KR20160008523A - 종양 독성과 mri를 위한 표적화 콜롤 - Google Patents

종양 독성과 mri를 위한 표적화 콜롤 Download PDF

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KR20160008523A
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라일 케이. 메디나-카우웨
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세다르스-신나이 메디칼 센터
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Abstract

표적화된 콜롤 나노입자; 그리고 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에서 개시된다. 표적화된 콜롤 나노입자; 그리고 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 또한 개시된다. 개체에서 질환을 영상하는 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고; 효과량의 표적화된 콜롤 나노입자를 개체에 투여하고; 그리고 개체에서 상기 질환을 영상하는 것을 포함한다. 이에 더하여, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고; 그리고 치료적으로 효과적인 용량의 표적화된 콜롤 나노입자를 개체에 투여하는 것을 포함한다.

Description

종양 독성과 MRI를 위한 표적화 콜롤{TARGETING CORROLES FOR TUMOR TOXICITY AND MRI}
관련된 출원
본 출원은 2013년 5월 8일자 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 61/821,106에 우선권을 주장하고, 도면을 비롯한 이의 전체 개시는 본원에 참조로서 편입된다.
연방 정부의 지원을 받은 연구에 관한 진술
U.S. 정부는 본 발명에서 불입필 라이선스를 갖고, 그리고 National Institutes of Health에 의해 수여된 보조금 번호 CA 129822와 CA 140995, 그리고 National Center for Advancing Translational Sciences에 의해 수여된 보조금 번호 UL1TR000124의 조건에 의해 명시된 바와 같이, 제한된 상황에서 특허권자에게 합리적인 조건에서 타인에게 라이선스를 인가하도록 요구할 수 있는 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 암의 치료 및 영상 기술에 관계한다.
배경
본 명세서에서 모든 간행물은 마치 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 편입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것처럼 본원에 참조로서 편입된다. 다음 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공된 정보 중에서 어느 것도 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명에 유관한 것으로 인정되지 않고, 또는 구체적으로 또는 함축적으로 참조된 임의의 간행물이 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
포르피린 및 관련된 대환식 화합물에 의한 암 치료는 수십 년 동안 광범위하게 조사된 반면, 콜롤의 치료 잠재력은 단지 최근에야 개시되었다. 술폰화된 콜롤은 수용성 (amphipolar) 대환식 화합물인데, 이의 Fe(III)와 Mn(III) 착물은 다양한 유관한 질환에 관련된 반응성 산소와 질소 종의 분해를 위한 강한 활성 촉매제이다. 또한 주목할 점은 Ga(III)와 Al(III) 유도체가 상대적으로 긴 파장에서 강렬하게 형광이라는 발견이다. 이들 금속 착물이 시험관내와 생체내에서 혈청 단백질과의 공동흡수, 또는 이들에 비공유 부착을 통한 세포내섭취를 겪을 수 있지만, 이들은 막-용해성 분자에 의한 촉진 없이 세포막을 침투할 수 없다. 따라서, 독성 콜롤, 예를 들면, Ga(III) 유도체는 약리학적 분량에서 안전하지만, 시토졸을 돌파하도록 허용될 때 세포를 사멸시킬 수 있다.
발명의 요약
표적화된 콜롤 나노입자; 그리고 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에서 개시된다. 표적화된 콜롤 나노입자; 그리고 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 또한 개시된다. 게다가, 개체에서 질환을 영상하는 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고; 효과량의 표적화된 콜롤 나노입자를 개체에 투여하고; 그리고 개체에서 질환을 영상하는 것을 포함한다. 이에 더하여, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고; 그리고 치료적으로 효과적인 용량의 표적화된 콜롤 나노입자를 개체에 투여하는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명
예시적인 구체예가 참조된 도면에서 예시된다. 본원에서 개시된 구체예와 도면은 제한하기 보다는 예시적인 것으로 고려되는 것으로 의도된다.
도면 1은 본원에서 구체예에 따라, Mn, Fe, 그리고 Ga 콜롤의 Tl 이완 시간을 계측하는 것을 묘사한다. 상이한 농도의 각 콜롤이 제조되고 Tl 이완 시간에 대해 원지 (마이크로퓨즈 튜브에서) 계측되었다.
도면 2는 본원에서 구체예에 따라, HerMn의 어셈블리를 묘사한다.
도면 3은 본원에서 구체예에 따라, HerMn의 종양-독성을 묘사한다. HerMn은 인간 HER2+ 암 세포의 양측성 옆구리 종양을 보유하는 암컷 누드 생쥐의 꼬리 정맥내로 주사되었다 (주사마다 5 nmoles). 생쥐는 7 일 동안 매일 주사, l x/일을 투여받았고, 이때 종양은 규칙적인 기초에서 캘리퍼스를 이용하여 체적을 계측함으로써 성장에 대해 모니터링되었다. 대조 주사는 동등한 분량의 표적화되지 않은 콜롤 (S2Mn), HerPBKl0, 그리고 운반제 단독 (식염수)을 포함하였다. A, 처리된 생쥐로부터 종양 체적의 성장 플롯. N = 표본당 6-8개 종양. B, 식염수 (왼쪽 생쥐) 또는 HerMn (오른쪽 생쥐)으로 처리된 생쥐. 화살표는 종양을 가리킨다. C, 마지막 주사의 일자 (0 일자) 및 30 일 후 (30 일자)에 HerMn-처리된 생쥐로부터 종양의 MRI. 종양은 화살표에 의해 표시된다. MRI는 조영제의 이용 없이 종양 체적을 보여준다.
도면 4는 본원에서 구체예에 따라, 생체내에서 S2Mn의 T1 시간 감소와 MRI 조영을 묘사한다. 인간 HER2+ 종양의 양측성 옆구리 이종이식편을 보유하는 암컷 누드 생쥐는 지정된 분량에서 S2Mn 또는 식염수의 종양내 주사를 투여받았다. A, 살아있는 생쥐의 종양으로부터 획득된 T1이완 시간 치수. B, HerMn (1 mmole) 또는 식염수의 주사 전에 (왼쪽 이미지) 및 후에 (오른쪽 이미지) 살아있는 생쥐에서 종양의 MRI (각각, 왼쪽과 오른쪽 화살표에 의해 지시됨).
발명의 상세한 설명
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 마치 완전히 진술된 것처럼 전체적으로 참조로서 편입된다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001); March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 5th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001); 그리고 Sambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2001)는 본 출원에서 이용된 많은 용어에 대한 전반적인 보도를 당업자에게 제공한다. 당업자는 발명의 실시에 이용될 수 있는, 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 또는 동등한 많은 방법과 재료를 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 설명된 방법과 재료에 결코 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 손상, 병리 또는 질환의 치료, 경감 또는 개선에서 성공의 임의의 증인을 포함하는 것으로 이해되어야 하다. 이것은 증상의 감소, 관해, 축소, 변성 또는 감퇴의 속도에서 늦춤, 변성의 최종점을 덜 심신쇠약성으로 만듦; 환자의 신체적 또는 정신적 행복의 향상; 또는 질환 개시의 예방과 같은 파라미터를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 영상과 종양 검출 둘 모두뿐만 아니라 종양 치료를 할 수 있는 종양-표적화된 단백질-기초된 나노입자가 본원에서 개시된다. 한 구체예에서, 나노입자는 금속화된 콜롤, 구체적으로 망간 (Mn), 철 (Fe), 또는 갈륨 (Ga), 그리고 HerPBK10 분자의 조합이고, 각각 HerMn, HerFe, 또는 HerGa 나노입자를 유발한다. 본원에서 더욱 개시된 바와 같이, 연구는 HerGa가 종양이 피부 아래 수 센티미터 이내에 국부화될 때에만 종양 검출을 허용하고, 그리고 따라서, 종양 검출을 위한 HerGa의 용법이 MRI보다 더욱 진전된 영상 방법론을 필요로 할 수 있다는 것을 증명하였다. 연구는 또한, HerMn이 HerFe와 비교하여, MRI에 대한 영상 작용제로서 더욱 큰 잠재력을 전시한다는 것을 증명하였다. 추가 연구는 HerMn에 집중하였고, HerMn이 MRI에 대한 적합한 영상 작용제일 뿐만 아니라, 생체내에서 종양 성장의 유의미한 저해를 전시한다는 것을 발견하였다.
HerPBK10은 당분야에서, 예를 들면, U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2012/0004181 A1, 구체적으로 단락 [0063]에서 규정되고 설명된다. 이러한 공개의 전체 개시, 그리고 구체적으로 인용된 단락은 본원에 참조로서 편입된다.
한 구체예에서, 종양 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 치료적으로 효과적인 용량의 조성물을 개체에 투여함으로써, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 다른 구체예에서, 종양 표적화된 콜롤 나노입자는 망간 (Mn), 철 (Fe), 및/또는 갈륨 (Ga)을 포함한다. 다른 구체예에서, 나노입자는 콜롤 화합물과 HerPBK10 분자의 조합이다. 다른 구체예에서, 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa이다.
다른 구체예에서, 종양 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 그리고 효과적인 용량의 상기 조성물을 개체에 투여함으로써, 개체에서 암을 영상하는 방법이 본원에서 개시된다. 다른 구체예에서, 종양 표적화된 콜롤 나노입자는 망간 (Mn), 철 (Fe), 및/또는 갈륨 (Ga)을 포함한다. 다른 구체예에서, 나노입자는 콜롤 화합물과 HerPBK10 분자의 조합이다. 다른 구체예에서, 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa이다. 다른 구체예에서, 영상은 MRI에 의해 수행된다.
다른 구체예에서, 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 효과적인 용량의 상기 조성물을 개체에 투여하고, 그리고 상기 개체의 영상에 기초하여 질환을 진단함으로써, 개체에서 질환을 영상하고 진단하는 방법이 본원에서 개시된다. 다른 구체예에서, 표적화된 콜롤 나노입자는 망간 (Mn), 철 (Fe), 및/또는 갈륨 (Ga)을 포함한다. 다른 구체예에서, 나노입자는 콜롤 화합물과 HerPBK10 분자의 조합이다. 다른 구체예에서, 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa이다. 다른 구체예에서, 영상은 MRI에 의해 수행된다.
다른 구체예에서, 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 효과적인 용량의 상기 조성물을 개체에 투여하고, 그리고 상기 개체를 영상하고 치료함으로써, 개체에서 질환을 영상하고 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 다른 구체예에서, 표적화된 콜롤 나노입자는 망간 (Mn), 철 (Fe), 및/또는 갈륨 (Ga)을 포함한다. 다른 구체예에서, 나노입자는 콜롤 화합물과 HerPBK10 분자의 조합이다. 다른 구체예에서, 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa이다. 다른 구체예에서, 영상은 MRI에 의해 수행된다.
한 구체예에서, 표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물이 본원에서 개시된다. 다른 구체예에서, 표적화된 콜롤 나노입자는 망간 (Mn), 철 (Fe), 및/또는 갈륨 (Ga)을 포함한다. 다른 구체예에서, 나노입자는 콜롤 화합물과 HerPBK10 분자의 조합이다. 다른 구체예에서, 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa이다. 다른 구체예에서, 영상은 MRI에 의해 수행된다.
다양한 구체예에서, 치료 효과량의 표적화된 콜롤 나노입자와 함께, 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 개시된다. "제약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 그리고 바람직한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 그리고 수의학적 이용뿐만 아니라 인간 제약학적 이용을 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 이런 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는, 에어로졸 조성물의 경우에, 가스일 수 있다.
다양한 구체예에서, 제약학적 조성물은 임의의 투여 루트를 통한 전달을 위해 조제될 수 있다. "투여 루트"는 에어로졸, 코, 경구, 경점막, 경피 또는 비경구가 포함되지만 이들에 한정되지 않는, 당분야에서 공지된 임의의 투여 경로를 지칭할 수 있다. "비경구"는 안와내, 주입, 동맥내, 관절내, 심장내, 피내, 근육내, 복막내, 폐내, 척주내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 정맥내, 거미막하, 피막하, 피하, 경점막, 또는 경기관을 비롯하여, 주사와 일반적으로 연관되는 투여 루트를 지칭한다. 비경구 루트를 통해, 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태이거나, 또는 동결건조된 분말일 수 있다.
본원에서 개시된 제약학적 조성물은 또한, 임의의 제약학적으로 허용되는 담체를 내포할 수 있다. "제약학적으로 허용되는 담체"는 본원에서 이용된 바와 같이, 관심되는 화합물을 신체의 한 조직, 장기, 또는 부분으로부터 신체의 다른 조직, 장기, 또는 부분으로 운반하거나 또는 수송하는데 관련되는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 운반제를 지칭한다. 가령, 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 피막화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 담체의 각 성분은 제제의 다른 성분과 양립성이어야 한다는 점에서, "제약학적으로 허용가능"해야 한다. 각 성분은 또한, 자신이 접촉할 지도 모르는 임의의 조직 또는 장기와 접촉하여 이용에 적합해야 하는데, 이것은 각 성분이 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 이의 치료적 이익을 과도하게 능가하는 임의의 다른 합병증의 위험을 수반하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
제약학적 조성물은 또한, 경구 투여를 위해 유제 또는 시럽에서 피포되거나, 정제화되거나 또는 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체가 조성물을 증강하거나 또는 안정시키고, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 글리세린, 식염수, 알코올과 물을 포함한다. 고체 담체는 전분, 락토오스, 황산칼슘, 이수화물, 백토, 마그네슘 스테아르산염 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한, 단독으로 또는 왁스와 함께, 지속된 방출 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다.
제약학적 제조물은 정제 형태의 경우에 분쇄, 혼합, 과립화, 그리고 필요할 때, 압착; 또는 경성 젤라틴 캡슐 형태의 경우에 분쇄, 혼합과 충전을 수반하는 약학의 전통적인 기술에 따라 만들어진다. 액체 담체가 이용될 때, 제조물은 시럽, 엘릭시르, 유제 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 이런 액체 제제는 직접적으로 p.o. 투여되거나 또는 연성 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다.
제약학적 조성물은 치료 효과량으로 전달될 수 있다. 정확한 치료 효과량은 소정의 개체에서 치료의 효력의 면에서 가장 효과적인 결과를 산출할 조성물의 양이다. 이러한 양은 치료 화합물의 특징 (활성, 약물동력학, 약력학, 그리고 생체이용률 포함), 개체의 생리학적 상태 (연령, 성별, 질환 유형과 시기, 전반적인 신체 상태, 제공된 용량에 대한 반응성, 그리고 약제의 유형 포함), 제제에서 제약학적으로 허용되는 담체 또는 담체들의 성격, 그리고 투여 루트가 포함되지만 이들에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 변할 것이다. 임상 분야와 약리학 분야에서 숙련자는 일과적인 실험을 통해, 예를 들면, 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 모니터링하고 이에 따라 용량을 조정함으로써, 치료 효과량을 결정할 수 있을 것이다. 추가 보도를 위해, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)를 참조한다.
효과적인 표적화된 콜롤 나노입자의 전형적인 용량은 공지된 치료 화합물이 이용되는 경우에 제조업체에 의해 권장되고, 그리고 또한, 동물 모델에서 시험관내 반응 또는 반응들에 의해 당업자에게 지시된 바와 같은 범위 안에 있을 수 있다. 이런 용량은 전형적으로, 유관한 생물학적 활성을 상실하지 않으면서 농도 또는 양에서 약 1 크기 자릿수까지 감소될 수 있다. 따라서, 실제 용량은 앞서 설명된 바와 같이, 주치의의 판단, 환자의 상태, 그리고 예로서, 유관한 일차 배양 세포 또는 조직배양된 조직 표본, 예를 들면, 생검된 악성 종양의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모델에서 관찰된 반응에 기초된 치료 방법의 유용성에 의존할 것이다.
앞서 설명된 다양한 방법과 기술은 본 발명을 실행하기 위한 다수의 방식을 제공한다. 당연히, 설명된 모든 목적 또는 이점이 본원에서 설명된 임의의 특정 구체예에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아닌 것으로 이해된다. 따라서, 예로서, 당업자는 이들 방법이 본원에서 교시되거나 또는 제안될 수 있는 바와 같이 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하는 것은 아니지만, 본원에서 교시된 바와 같은 한 가지 이점 또는 일군의 이점을 달성하거나 또는 최적화하는 방식으로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다양한 유리하고 불리한 대안이 본원에서 언급된다. 일부 바람직한 구체예는 한 가지, 다른 또는 여러 유리한 특질을 특정적으로 포함하고, 반면 다른 구체예는 한 가지, 다른 또는 여러 불리한 특질을 특정적으로 배제하고, 반면 또 다른 구체예는 한 가지, 다른 또는 여러 유리한 특질의 포함에 의해 현재의 불리한 특질을 특정적으로 경감하는 것으로 이해된다.
게다가, 당업자는 상이한 구체예로부터 다양한 특질의 적용가능성을 인식할 것이다. 유사하게, 상기 논의된 다양한 원소, 특질과 단계뿐만 아니라 각각의 이런 원소, 특질 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물이 본원에서 설명된 원리에 따른 방법을 수행하기 위해 당업자에 의해 혼합되고 정합될 수 있다. 다양한 원소, 특질, 그리고 단계 사이에서, 일부는 다양한 구체예에서 특정적으로 포함되고, 그리고 다른 것들은 특정적으로 배제될 것이다.
비록 본 발명이 일정한 구체예와 실례의 문맥에서 개시되긴 했지만, 본 발명의 구체예는 특정적으로 개시된 구체예를 넘어 다른 대안적 구체예 및/또는 용도와 변형 및 이들의 등가물까지 미치는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
많은 변이와 대안적 원소가 본 발명의 구체예에서 개시되었다. 더욱 많은 변이와 대체 원소가 당업자에게 명백할 것이다. 이들 변이 사이에는 제한 없이, 발명 조성물에 대한 성분 모듈, 그리고 이것으로 진단되거나, 예측되거나 또는 치료될 수 있는 질환 및 다른 임상적 상태의 선별이 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예는 이들 변이 또는 원소 중에서 한 가지를 특정적으로 포함하거나 또는 배제할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 일정한 구체예를 설명하고 청구하는데 이용된 성분, 성질, 예를 들면, 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 숫자는 일부 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 구체예에서, 서면 명세서 및 첨부된 청구항에서 진술된 수치 파라미터는 특정 구체예에 의해 획득이 추구되는 원하는 성질에 따라 변할 수 있는 근사이다. 일부 구체예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자 자리수의 숫자에 비추어, 그리고 일상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구체예의 광범위한 범위를 진술하는 수치 범위와 파라미터가 근사임에도 불구하고, 특정한 실례에서 진술된 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구체예에서 제공된 수치 값은 그들의 개별 시험 계측에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 일정한 오차를 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 특정 구체예를 설명하는 문맥에서 (특히, 다음 청구항의 문맥에서) 이용된 용어 "a," "an" "the" 및 유사한 지시대상은 단수와 복수 둘 모두를 커버하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지, 상기 범위 내에 속하는 각 별개 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않으면, 각 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서 내로 통합된다. 본원에서 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 만약 그렇지 않으면 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않으면, 임의의 적절한 순서에서 수행될 수 있다. 본원에서 일정한 구체예에 대하여 제공된 임의의 모든 실례, 또는 예시적인 언어 (가령, "예를 들면")의 이용은 본 발명을 단지 더욱 효과적으로 조명하기 위한 것으로만 의도되고, 그리고 만약 그렇지 않으면 청구되는 발명의 범위에 제한을 제기하지 않는다. 명세서 내에 어떤 언어도 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 원소를 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 개시된 발명의 대안적 원소 또는 구체예의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 원소와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 또는 그 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허성의 이유로, 그룹 내에 포함되거나, 또는 그룹으로부터 제외될 수 있다. 임의의 이런 포함 또는 제외가 발생할 때, 명세서는 본원에서 변형된 그룹을 내포하고, 따라서 첨부된 청구항에서 이용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 실현하는 것으로 간주된다.
본 발명을 실행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최적 방식을 비롯하여, 본 발명의 바람직한 구체예가 본원에서 설명된다. 이들 바람직한 구체예에서 변이는 전술한 설명을 읽어보면, 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자는 타당하면 이런 변형을 이용할 수 있고, 그리고 본 발명은 본원에서 특정적으로 설명된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 예기된다. 따라서, 본 발명의 많은 구체예는 근거 법률에 의해 허용되면, 여기에 청부된 청구항에서 언급된 요부의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 게다가, 모든 가능한 변이에서 상기-설명된 원소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되지 않으면 또는 문맥에 의해 달리 명백하게 부인되지 않으면 본 발명에 의해 포괄된다.
게다가, 명세서 전반에서 다양한 특허와 인쇄 간행물이 인용되었다. 상기 인용된 참고문헌과 인쇄 간행물 각각은 전체적으로 본원에서 참조로서 개별적으로 편입된다.
끝으로, 본원에서 개시된 발명의 구체예는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해된다. 이용될 수 있는 다른 변형은 발명의 범위 내에 있을 수 있다. 따라서, 실례로서, 하지만 제한 없이, 본 발명의 대안적 형상이 본원에서 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 구체예는 도시되고 설명된 바와 정확하게 일치하는 구체예에 한정되지 않는다.
실시예
다음 실시예는 청구된 발명을 더욱 효과적으로 예증하기 위해 제공되고, 그리고 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특정한 물질이 언급된 한도에서, 이것은 단지 예시를 목적으로 하고 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 독창력의 실시 없이, 그리고 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서, 동등한 수단 또는 반응물질을 개발할 수 있다.
실시예 1
Mn-콜롤은 시험관내에서 가장 높은 Tl 이완 시간을 보여준다.
본 발명자들은 만약 있다면 어떤 것이 MRI를 위한 조영제로서 잠재력을 전시하는 지를 결정하기 위해 콜롤의 초기 패널을 사정하였다. 이것을 결정하기 위해, 본 발명자들은 시험관내 조건 하에, 증가하는 농도에서 각각의 Tl 시간 감소를 계측하였다. 계측된 3가지 콜롤 (갈륨, 철, 그리고 망간 - 금속화된 화합물) 중에서, Mn 콜롤, S2Mn이 가장 큰 Tl 시간 단축을 전시하였다 (도면 1). 차후 연구는 이런 이유로, 상기 화합물을 이용하여 수행되었다.
실시예 2
표적화된 Mn-콜롤, HerMn은 생체내에서 종양을 사멸시킨다.
본 발명자들은 S2Mn이 표적화 단백질, HerPBKl0에 의해 전달될 때 종양에 독성인지를 조사하였다. S2Mn과 HerPBKl0 사이에 비공유 상호작용으로부터 발생하는 입자 (HerMn으로 불림; 도면 2)가 인간 HER2+ 암의 생체내 이종이식편 생쥐 모델에서 종양-표적화된 독성에 대해 검사되었다. 우리는 주사마다 5 nmole에서 HerMn 또는 동등한 분량의 S2Mn 단독, HerPBKl0 단독, 그리고 식염수를 7 일 동안 매일 꼬리 정맥 주사를 통해 전달하고, 그리고 최종 주사 이후에 25 일 동안 종양 성장을 모니터링하였다. 본 연구는 HerMn이 생체내에서 종양 성장 제거를 유발할 수 있는 반면, 개별 성분은 그렇지 못하다는 것을 보여주었다 (도면 3).
실시예 3
S2Mn은 생체내에서 Tl 시간 단축 및 MRI 조영을 전시한다.
S2Mn이 MRI에 의한 조영을 전시하는 지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 주사마다 상이한 분량에서 종양내 주사 후 생체내에서 S2Mn의 T1 시간 단축을 계측하였다. 종양에서 100 umole S2Mn의 축적은 대측의 종양 내로 주사된 동등 부피의 식염수와 비교하여 T1 시간 단축에서 유의미한 차이를 산출하였다 (도면 4A). 하지만, 1 mmole S2Mn은 배경 조직 신호로부터 더욱 우수하게 식별될 수 있는 더욱 우수한 T1 시간 감소를 발생시켰고 (도면 4A), 그리고 MRI에 의한 검출가능한 조영을 유사하게 산출하였다 (도면 4B).
종합하면, 이들 조사 결과는 HerMn이 표적화된 종양 사멸 및 MRI에 의한 검출 둘 모두를 위한 실행가능한 작용제라는 것을 증명한다. 이들 조사 결과는 장래 임상적 적용을 향한 HerMn의 변용을 뒷받침한다.
실시예 4
개요
본원에서 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 동시적 종양 검출과 치료를 할 수 있는 종양-표적화된 단백질-기초된 나노입자를 개발하였다. 한 구체예에서, 나노입자는 재조합 종양-표적화된 세포 침투 단백질 (HerPBKl0) 및 수용성 술폰화된 콜롤의 비공유 어셈블리에 의해 형성되고, 10-20 nm 직경의 원형 바이러스-유사 입자를 형성한다. HerPBKl0은 종양 표적화 및 세포막 침투를 용이하게 하는 반면, 콜롤은 단백질에 비공유적으로 결합하고 검출과 세포독성을 할 수 있게 한다. 본 발명자들은 HerPBKl0에 의한 갈륨-금속화된 콜롤의 전달 (복합체, HerGa를 유발)이 HER2+ 종양을 선별적으로 사멸시키면서 종양-표적화를 추적하는 강렬한 적색 형광을 방출할 수 있다는 것을 증명하였다. 하지만, HerGa를 이용한 종양 검출은 종양이 피부 아래 수 센티미터 이내에 국지화될 때에만 허용되는데, 그 이유는 광의 투과 심도가 수 센티미터로 제한되기 때문이다. 따라서, 클리닉에서 종양 검출을 위한 HerGa의 용법은 내시경 기술을 비롯한 더욱 진전된 영상 방법론을 필요로 할 수 있다. 본원에서 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 HerPBKl0와 합동될 때, HerGa만큼 세포독성이지만, 임상적으로 유관한 장치, 예를 들면, MRI를 이용한 검출을 할 수 있게 할 만큼 충분한 조영 성질을 보유하는 대안적 금속화된 콜롤이 이용될 수 있는 지를 탐구하였다. 본 발명자들은 망간 (Mn)과 철 (Fe) 콜롤을 운반하는 종양-표적화된 입자 (각각, HerMn 또는 HerFe)가 생체내에서 HER2+ 종양 세포에 표적화된-독성을 지속하면서 MRI에 대한 충분한 조영을 보유하는 지를 조사하였다.
본 발명의 다양한 구체예가 상세한 설명에서 전술된다. 이들 설명이 상기 구체예를 직접적으로 설명하긴 하지만, 당업자는 본원에서 도시되고 설명된 특정한 구체예에 대한 변형 및/또는 변이를 생각할 수 있을 것으로 이해된다. 이러한 설명의 범위 안에 들어가는 임의의 이런 변형 또는 변이 역시 그 안에 포함되는 것으로 의도된다. 특정적으로 언급되지 않으면, 본 발명자들의 의도는 본 명세서와 청구항에서 단어와 관용구가 적용가능한 분야(들)에서 당업자에게 일상적이고 익숙한 의미로서 제공된다는 것이다.
본 출원을 제출하는 시점에서 출원인에게 공지된 본 발명의 다양한 구체예의 전술한 설명은 예시와 설명의 목적으로 제공되었고 의도된다. 현재의 설명은 완전한 것으로 또는 본 발명을 개시된 정확한 형태로 한정하는 것으로 의도되지 않고, 그리고 많은 변형과 변이가 상기 교시에 비추어 가능하다. 설명된 이들 구체예는 본 발명의 원리 및 이의 실질적인 적용을 설명하고, 그리고 당분야에서 숙련된 타인이 다양한 구체예에서 및 예기된 특정 이용에 맞게 적합된 다양한 변형으로 본 발명을 활용할 수 있게 하는 역할을 한다. 이런 이유로, 본 발명은 발명을 실행하기 위해 개시된 특정 구체예에 한정되지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 구체예가 도시되고 설명되긴 했지만, 본원에서 교시에 기초하여, 변화와 변형이 본 발명 및 이의 더욱 넓은 양상으로부터 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있고, 그리고 이런 이유로, 첨부된 청구항이 본 발명의 진정한 사상과 범위 안에 있는 모든 이런 변화와 변형을 그들의 범위 내에 포괄한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 전반적으로, 본원에서 이용된 용어는 일반적으로, "개방성" 용어로서 의도되는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다 (가령, 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이들에 한정되지 않는" 것으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "최소한 갖는" 것으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이들에 한정되지 않는다"는 것으로 해석되어야 하고, 기타 등등이다).

Claims (15)

  1. 개체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 그리고
    치료적으로 효과적인 용량의 표적화된 콜롤 나노입자를 개체에 투여하는 단계.
  2. 청구항 1에 있어서, 표적화된 콜롤 나노입자는 망간 (Mn), 철 (Fe), 및/또는 갈륨 (Ga)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 나노입자는 콜롤 화합물과 HerPBK10 분자의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 개체에서 질환을 영상하는 방법에 있어서, 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    표적화된 콜롤 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
    효과량의 표적화된 콜롤 나노입자를 개체에 투여하는 단계; 그리고
    개체에서 질환을 영상하는 단계.
  6. 청구항 5에 있어서, 표적화된 콜롤 나노입자는 망간 (Mn), 철 (Fe), 및/또는 갈륨 (Ga)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 나노입자는 콜롤 화합물과 HerPBK10 분자의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 5에 있어서, 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 5에 있어서, MRI가 질환을 영상하는데 이용된 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 5에 있어서, 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 표적화된 콜롤 나노입자; 그리고 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 표적화된 콜롤 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 표적화된 콜롤 나노입자는 종양 세포 유형에 표적화된 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 11에 있어서, 표적화된 콜롤 나노입자는 HerMn, HerFe, 또는 HerGa인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 11에 있어서, 표적화된 콜롤 나노입자는 종양 세포 유형에 표적화된 것을 특징으로 하는 방법.
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