CN118021840A - 治疗神经退行性疾病的纳米酶及用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及治疗神经退行性疾病的纳米酶及用途。具体地，本公开有关包含Ir/Cu纳米酶的药物组合物、治疗神经退行性疾病或病症的方法，以及包含所述组合物的试剂盒。所述Ir/Cu纳米酶能压抑神经元细胞中的氧化应激并抑制α‑突触核蛋白的聚集。

Description

治疗神经退行性疾病的纳米酶及用途
技术领域
本公开有关包含Ir/Cu纳米酶的药物组合物、使用所述组合物的治疗方法，以及包含所述组合物的试剂盒。
背景技术
新兴证据显示氧化应激(oxidative stress)会诱导蛋白质聚集(例如，α-突触核蛋白、tau)，且后续的朊病毒样病理传播可为包括帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病的发病机制的重要驱动因素。因此，能够压抑神经元细胞中的氧化应激和抑制蛋白质聚集的化合物(例如，小分子、人工酶或无机物质)可为治疗神经退行性疾病提供潜在的候选者。
发明内容
提供对氧化应激具有强清除能力的Ir相关纳米酶、其于阻断例如致病性朊病毒样α-突触核蛋白和tau的致病性蛋白质聚集的用途，以及治疗神经退行性疾病(例如，帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD))的用途。
于一方面，所提供的是一种包含有效量的一种或更多的金属-纳米酶及药学上可接受的载体的药物组合物。所述纳米酶包含一种或更多的铜(Cu)组分和/或一种或更多的铱(Ir)组分。
优选地，所述金属-纳米酶包含Cu、Ir、IrCu、Ir3Cu、IrCu3或其组合。
所述金属-纳米酶可以颗粒或簇形成。所述金属-纳米酶的平均直径为1nm至10nm。优选地，所述金属-纳米酶的平均直径为3nm至5nm。
所述Cu组分和Ir组分之间的合适重量比为10:1至约1:10。
于一方面，提供一种治疗患有α-突触核蛋白病或易患α-突触核蛋白病的个体的方法，且所述方法包括向所述个体给药本文所述的药物组合物。
于一方面，本公开提供一种治疗或延缓蛋白质病的发作的方法，且所述方法包括给药本文所述的药物组合物。
于一方面，本公开提供一种抑制具有α-突触核蛋白病或有α-突触核蛋白病的风险的个体的细胞中的α-突触核蛋白的聚集的方法，且所述方法包括给药本文所述的药物组合物。
于一方面，提供一种抑制患有α-突触核蛋白病或有罹患α-突触核蛋白病的风险的个体的α-突触核蛋白的细胞间传递的方法，且所述方法包括给药本文所述的药物组合物。
于另一方面，本公开提供一种治疗具有α-突触核蛋白病或有α-突触核蛋白病的风险的个体的方法，且所述方法包括给药本文所述的药物组合物。
于另一方面，本公开提供一种治疗或延缓蛋白质病的发作的方法，包括给药本文所述的药物组合物。
于另一方面，提供一种抑制具有α-突触核蛋白病或有α-突触核蛋白病的风险的个体中的细胞中的α-突触核蛋白的聚集的方法，包括给药本文所述的药物组合物。
根据本公开的许多方面，所述个体具有或易患有帕金森病或者阿尔茨海默病。
于实施方案中，所述个体为哺乳动物。于一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
根据本公开的许多方面，通过给药包含一种或更多的铜(Cu)组分和/或一种或更多的铱(Ir)组分的所述金属-纳米酶，以抑制所述个体内的所述α-突触核蛋白的聚集。或者，以包含一种或更多的铜(Cu)组分和/或一种或更多的铱(Ir)组分的所述金属-纳米酶治疗所述个体中的神经元细胞。
亦提供一种包括本文所述的药物组合物及使用所述药物组合物的说明的药物试剂盒。
于适用或未特别声明的情况下，本文所述的任何实施方案预期能够与任何其他一个或更多实施方案组合，即使这些实施方案描述于本发明的不同方面。
这些和其他实施方案公开于以下具体实施方式中，或者为下列具体实施方式中显而易见且涵盖于其中。
附图说明
图1A至图1G显示Ir3Cu的TEM(图1A)和HRTEM(图1B)图像；Ir3Cu的HAADF-STEM图像(图1C)；Cu(图1D)；Ir(图1E)和Ir3Cu的重叠(图1F)的EDS元素映射图，以及一个颗粒的截面组成的线轮廓(图1G)。
图2A至图2E显示具有可控合金组成的IrCu的形成。Ir(图2A)、IrCu(图2B)和IrCu3(图2C)纳米酶的HRTEM图像，具有不同的Ir/Cu组成的Ir和IrCu的尺寸分布(图2D)和XRD图谱(图2E)。
图3A至图3I显示IrCu纳米酶清除RONS和自由基的抗氧化能力。(图3A)IrCu纳米酶模拟3种氧化还原酶(POD：过氧化物酶，SOD：超氧化物歧化酶，CAT：过氧化氢酶)和清除自由基的方案。(图3B)于H2O2存在下由POD样Ir3Cu NA所催化的TMB的紫外和可见光(UV-vis)光谱。不同组成的Ir和IrCu纳米酶的POD-样(图3C)、CAT-样(图3D)、SOD-样(图3E)的活性以及清除·OH(图3F)、DPPH·自由基(图3G)和ONOO-(图3H)的活性。(图3I)综合比较不同NP的抗氧化活性的雷达图。
图4A至图4H显示各种纳米酶对HEK-A53T-YFP细胞的α-突触核蛋白聚集的影响。(图4A至图4D)具有α-突触核蛋白PFF处理(图4C、图4D)或不具有α-突触核蛋白PFF处理(图4A、图4B)的HEK-A53T-YFP细胞的代表性图像和YFP荧光谱。(图4E)显示同时以α-突触核蛋白PFF和Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3的纳米酶处理的HEK-A53T-YFP细胞中α-突触核蛋白的表达的代表性图像。(图4F)于存在α-突触核蛋白PFF的情况下，以不同浓度的纳米酶处理后的具有聚集的α-突触核蛋白的病理性细胞百分比的量化。(图4G、图4H)显示Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3处理的HEK-A53T-YFP细胞的存活率的活/死染色的代表性图像和相对定量。使用于45℃加热5分钟的细胞作为活细胞和死细胞对照。比例尺＝50μm。
图5A至图5D显示各种纳米酶通过与α-Syn PFF结合并诱导聚集的α-突触核蛋白降解对HEK-A53T-YFP细胞的α-突触核蛋白聚集的抑制作用。具有聚集的α-突触核蛋白的病理性细胞的(图5A)代表性图像和(图5B)相对定量。首先混合α-突触核蛋白和Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3的纳米酶，接着处理至HEK-A53T-YFP细胞中。比例尺＝50μm。(图5C)于Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3的纳米酶处理3小时前，以α-突触核蛋白处理的HEK-A53T-YFP细胞的代表性图像。比例尺＝20μm。(图5D)YFP荧光的轮廓在(C)中以红色箭头表示。
图6A至图6D显示各种纳米酶对原代神经元的α-突触核蛋白PFF病理的影响。(图6A)以纳米酶和α-突触核蛋白PFF处理的原代神经元中NeuN(绿色)和磷酸化S129(pS129，红色)的代表性图像。(图6B)原代神经元中pS129的定量。同时以α-Syn PFF和Ir或Ir3Cu处理的原代神经元中NeuN数量的(图6C)代表性图像和(图6D)相对量化。比例尺＝50μm。
图7A至图7H显示纳米酶的ROS清除作用。(图7A)以α-突触核蛋白PFF和纳米酶处理的BV2细胞中ROS(绿色)的代表性图像。比例尺＝50μm。(图7B)用α-突触核蛋白PFF和纳米酶处理的BV2细胞中ROS的流式细胞术分析。(图7C、图7D)(图7C)DCF平均荧光强度(MFI)和(图7D)DCF+细胞百分比的相应定量。比例尺＝20μm。以α-突触核蛋白PFF和纳米酶处理的小胶质细胞中ROS荧光的(图7E)代表性图像和(图7F)相应定量。以α-突触核蛋白PFF和纳米酶处理的原代神经元中的ROS荧光的(图7G)代表性图像和(图7H)相应定量。比例尺＝50μm。
图8A至图8H显示纳米酶在脑中的富集以及纳米酶于体内对α-突触核蛋白PFF所诱导的病理的影响。HEK细胞所吸收的Cy5.5标记的Ir(红色)的(图8A)代表性图像和(图8B)Cy5.5荧光谱。鼻内注射Cy5.5标记的Ir后72小时，于脑中的(图8C)小鼠的IVIS成像和(图8D)Cy5.5荧光的相应定量。于组织中Cy5.5荧光的(图8E)组织IVIS成像和(图8F)相应定量。(图8G)鼻内给药Ir和Ir3Cu纳米酶(比例尺＝100μm)的α-突触核蛋白PFF处理的小鼠皮质中的病理性α-突触核蛋白(pS129，绿色)信号的图像和(图8H)pS129信号的相应定量。
图9A和图9B显示胃肠道中Cy5.5荧光IVIS成像及相应定量。图9A显示于Cy5.5标记的Ir纳米酶管饲(gavage)72小时后，胃肠道中Cy5.5荧光IVIS成像，且图9B显示于Cy5.5标记的Ir纳米酶管饲(gavage)72小时后，胃肠道中Cy5.5荧光的相应定量。
具体实施方式
以下通过实例给出详细描述，但不旨在将本发明仅限制于所描述的特定实施方案，可结合所附附图得到最佳理解。
本发明涉及重建软组织的方法中所用预反应及珠状复合材料，包含水凝胶和纳米结构。本发明还涉及一种包含珠状复合材料的软组织装置，其用于美容、重建和细胞疗法的细胞和组织递送。
本发明还涉及能募集、捕获、封装、结合和/或嵌入特定组织成分的复合材料，所述特定组织成分包括但不限于脂肪细胞、其他间充质细胞或间充质干细胞。本发明还涉及能募集、捕获、封装、结合和/或嵌入包括但不限于脂肪组织的特定组织的复合材料。本发明还涉及使用包含支架复合物(例如，软组织装置)的组合物修复或重建软组织损伤的方法，所述支架复合物包含共价连接至生物可降解纤维的生物材料。本发明于其他方面还涉及软组织重建所使用的组合物的制造方法，其中，所述组合物包含水凝胶和配置于其中的纳米结构。本发明于特定方面还涉及美容、重建和细胞疗法所使用的细胞和组织递送的组合物的制造方法。
以下为协助本领域技术人员实施本发明所提供的本发明的详细描述。本领域技术人员能于不脱离本发明的精神或范围下修改和更动本文所述的实施方案。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。本文的本发明的描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案且不旨在限制本发明。本文提及的所有出版物、专利申请案、专利、附图和其他参考文献均以其整体引用的方式明确并入本文中。
虽然与本文所述的相似或等效的任何方法和材料亦可实践或测试本发明，目前描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。以下参考文献为本领域技术人员提供本发明所使用的许多术语(除非本文另有定义)的一般定义，其整体通过引用并入本文中：Singleton等人，Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology(第2版，1994)；The Cambridge Dictionary ofScience and Technology(Walker编辑，1988)；The Glossary of Genetics，第5版，R.Rieger等人，(编辑),Springer Verlag(1991)；以及Hale&Marham,the Harper CollinsDictionary of Biology(1991)。通常，本文所述或固有的分子生物学方法的程序等等为本领域所使用的常见方法。所述的标准技术可见于参考手册中，例如，Sambrook等人，(2000,Molecular Cloning--A Laboratory Manual，第三版，Cold Spring HarborLaboratories)；以及Ausubel等人，(1994,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons，纽约)。
除非另外指明，以下术语可具有下列所赋予的定义。然而，应理解，本领域技术人员已知或理解的其他含义亦为可能的，且于本发明的范围内。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和示例仅是说明性的而不是限制性的。
定义
术语“一个”和“一种”为文章的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)。举例而言，“一个元素”是指一个元素或多于一个元素。
如本文所用，“约”可意指正或负小于1或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30或大于30％，取决于情况和本领域技术人员已知或可知的。
如本文所用的术语“纳米酶”指在生理或生物条件下具有生物催化活性的有机或无机物质，例如，酶。纳米酶的特征尤其在于其尺寸，例如，具有纳米范围内的平均直径，例如，小于约990nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约50nm、小于约30nm或小于约10nm，其中，所述直径于每个纳米酶表面上两个点的最大距离处测量的。于某些实施方案中，所述纳米酶可为球状或颗粒，其可聚集或由颗粒所形成簇状结构。如本文所用，“金属-纳米酶”是指其类酶催化活性来自于无机金属组分(例如，金属元素、类金属(metalloid)、金属合金等)的纳米酶。于某些实施方案中，所述金属-纳米酶可抑制或清除例如中枢神经系统或周围神经系统的神经组织或细胞生理条件下的活性氧(reactive oxygen species)的氧化应激。
如本文所指的突触核蛋白病(synucleinopathy，亦称为α-突触核蛋白病)包括以神经元、神经纤维或神经胶质细胞中的α-突触核蛋白聚集体的异常累积为特征的神经退行性疾病。其等特征为多巴胺能(dopaminergic)系统和中枢神经系统的其他区域的退化。突触核蛋白病在临床上表现为运动改变、认知损害、自主神经障碍(autonomousdysfunction)，于神经病理学上表现为α-突触核蛋白聚集体的形成，有时为路易体(LB)的形式。突触核蛋白病包括帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、阿尔茨海默病路易体变体、帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)合并症以及多系统萎缩(MSA)。
治疗活性是指在预防或治疗疾病中有用或可能有用的试剂的活性。筛选系统可为体外的、细胞的、动物的或人类的。尽管可能需要进一步测试以确定疾病的治疗中的实际预防或治疗效用，试剂可描述为具有治疗活性。
“个体”是指可给药本发明的方法和/或可给药本发明的药剂的生物体。个体可为包括人类的哺乳动物，或哺乳动物器官或哺乳动物细胞，包括人类器官和/或人类细胞。
“治疗”或“疗法”涵盖哺乳动物中疾病状态的治疗，包括：(a)预防所述疾病在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病但尚未诊断为患有所述疾病时；(b)抑制所述疾病状态，例如，阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，例如，导致疾病状态消退直到达到期望的终点。所述治疗还包括疾病症状的改善(例如，减轻疼痛或不适)，其中所述改善可直接影响或可不直接影响所述疾病(例如，病因、传播、表达等)。于一些实施方案中，所述治疗可不包括预防所述疾病状态。
可给药包含一种或更多治疗剂(例如，一种或更多金属-纳米酶)的药物组合物至个体，且所述药物组合物可包含常规的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
术语“药学上可接受的”是指合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物的组织而不具有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且具有相称的合理收益/风险比的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指可用于制备药物组合物的赋形剂或载体，所述药物组合物通常为安全的、无毒的，且于生物学上或其他方面均非不受欢迎的，并包括兽医用途及人类药物用途可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于无菌液体、水、缓冲盐水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、油、洗涤剂、悬浮剂、碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其合适混合物。
组合物
在一个方面，本公开提供一种包含有效量的一种或更多金属-纳米酶的药物组合物。所述金属-纳米酶可包括一种或更多铜(Cu)组分和/或一种或更多铱(Ir)组分。还提供所述金属-纳米酶。
铜组分包括至少包含铜元素的任何形式的材料(例如，元素、晶体、化合物、盐)。铱组分包括至少包括铱元素的任何形式的材料(例如，元素、晶体、化合物、盐)。于某些实施方案中，所述Cu组分和Ir组分可形成晶格结构(例如，Cu和Ir)或晶体簇。
于某些实施方案中，所述金属-纳米酶形成为颗粒或簇。所述颗粒或簇的尺寸(例如，直径)可由所述颗粒或簇上两点之间的距离所测量。于某些实施方案中，所述金属-纳米酶的平均直径为约1nm至约10nm、约2nm至约8nm、约3nm至约5nm或约4nm至5nm。
所述金属-纳米酶可具有规则或不规则的形状。举例而言，所述金属-纳米酶可具有不同半径的球形。或者，所述金属-纳米酶可具有不均匀的不规则形状。
于某些实施方案中，Cu-Ir组分包括Cu、Ir、IrCu、Ir3Cu、IrCu3或其组合。于某些实施方案中，所述金属-纳米酶包括选自Ir和Ir3Cu的至少一种。于某些实施方案中，所述金属-纳米酶包括选自Ir和Ir3Cu的至少一种。
于所述金属-纳米酶的某些实施方案中，所述Cu组分和Ir组分之间的重量比为约10:1至约1:10、约1:1至约1:10、约1:3至约1:10或约1:3至约1:5。于所述金属-纳米酶的某些实施方案中，所述Cu组分和Ir组分之间的重量比为约1:10、约1:9、约1:8、约1:7、约1:6、约1:5、约1:4、约1:3、约1:2或约1:1。于所述金属-纳米酶的某些实施方案中，所述Cu成分和Ir成分之间的重量比为约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或约1:1。
于所述金属-纳米酶的某些实施方案中，所述Cu组分和Ir组分之间的原子比为约10:1至约1:10、约1:1至约1:10、约1:3至约1:10或约1:3至约1:5。于所述金属-纳米酶的某些实施方案中，所述Cu组分和Ir组分之间的原子比为约1:10、约1:9、约1:8、约1:7、约1:6、约1:5、约1:4、约1:3、约1:2或约1:1。于所述金属-纳米酶的某些实施方案中，所述Cu成分和Ir成分之间的原子比为约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或约1:1。
于某些实施方案中，所述一种或更多金属-纳米酶不包括金属氧化物(例如，CuO、CuO2、Cu2O3、IrO、IrO2、Ir2O3等)。此外，于某些实施方案中，所述一种或更多金属-纳米酶不包括金属氮化物(例如，CuN、IrN等)。再者，于某些实施方案中，所述一种或更多金属-纳米酶不包括金属碳化物(例如，CuC、IrC等)。
药物组合物可以散装或剂量单位形式提供。配制为剂量单位形式的药物组合物对易于给药和剂量的均匀性特别有利。如本文所用，术语“剂量单位形式”是指适合作为待治疗对象的单位剂量的物理离散单位；每个单元含有预定量的活性化合物，其经计算可产生所欲治疗效果，以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格直接取决于且由活性化合物的独特特性和所欲达到的特定治疗效果所决定。剂量单位形式可为安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸(dragee)、片剂、胶囊、IV袋或气溶胶吸入器上的单泵。
在治疗应用中，所述剂量取决于药剂、接受的患者的年龄、体重和临床状况，和实施治疗的临床医生或执业医师的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素。通常，所述剂量应为治疗有效量。可通过已知的给药方案轻易地确定特定金属-纳米酶的最佳剂量。于某些疗法中，Ir/Cu试剂可以0.1μg/kg和100μg/kg个体体重的量作为每日剂量给药至个体，于一天中给药一次或多次。
在实施方案中，治疗的所述个体是男性或女性的人类。于某些方面，所述人类为成年人(至少16、18或21岁的年龄)或老年人(例如，至少65、70或75岁的年龄)。
所述药物组合物可采用任何合适的形式(例如，液体、气雾剂、溶液、吸入剂、雾剂、喷雾剂；或固体、粉末、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、贴片等)通过任何所需的途径给药(例如，肺的、吸入的、鼻内的、口服的、口腔的、舌下的、肠胃外的、皮下的、静脉内的、肌肉内的、腹膜内的、胸膜内的、鞘内的、经皮的、经粘膜的、直肠的等)。例如，本发明的药物组合物可为通过吸入或吹入(通过嘴或鼻)的气雾剂给药的水溶液或粉末的形式；口服给药的片剂或胶囊的形式；适合通过直接注射或添加到无菌输液中进行静脉输注给药的无菌水溶液或分散液的形式；或者经皮或经粘膜给药的乳液、霜、泡沫、贴片、悬浮液、溶液或栓剂的形式。
药物组合物可为口服可接受剂型的形式，包括但不限于胶囊、片剂、口腔形式(buccal form)、锭剂(troch)、口含锭(lozenge)和乳剂、水性悬浮液、分散液或溶液形式的口服液体。胶囊可含有本发明化合物与惰性填充剂和/或如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)的稀释剂、糖、人造甜味剂、如结晶和微晶纤维素的粉状纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。于实施方案中，所述药物组合物包含可注射形式。
药物组合物可为适合肠胃外给药的无菌水溶液或分散液的形式。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可为无菌水溶液或分散液的形式，适合通过直接注射或添加到无菌输注液中进行静脉输注给药，且包括含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适混合物，或一种或更多植物油的溶剂或分散介质。作为游离碱或药学上可接受的盐的本发明化合物的溶液或悬浮液可以于与表面活性剂适当混合的水中制备。以下提供合适的表面活性剂的实例。亦可于例如甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物制备分散液。
除了存在于制剂中的任何载体或稀释剂(例如，乳糖或甘露醇)以外，本发明的方法所使用的药物组合物还可包含一种或更多添加剂。所述一种或更多添加剂可包含一种或更多表面活性剂或由一种或更多表面活性剂所组成。表面活性剂通常具有一条或多条例如脂肪酸的长脂肪链，其使所述表面活性剂能够直接插入细胞的脂质结构中，以增强药物的渗透和吸收。
可轻易地制备适合和优选的包括Cu/Ir组分的金属-纳米酶。
使用方法
于一方面，所述治疗方法包括给药本文所述的药物组合物至个体。
于某些方面，所述方法包括治疗患有α-突触核蛋白病或易患α-突触核蛋白病的个体。
于某些方面，所述方法包括治疗或延迟蛋白质病的发作。
于某些方面，所述方法包括抑制患有α-突触核蛋白病或具有α-突触核蛋白病的风险的个体的细胞中的α-突触核蛋白的聚集。
于某些方面，所述方法包括于患有α-突触核蛋白病或具有患α-突触核蛋白病风险的个体中抑制α-突触核蛋白细胞间传递。
于某些方面，所述方法包括治疗患有或具有罹患α-突触核蛋白病的风险的个体。
于某些方面，所述方法包括治疗或延迟蛋白质病的发作。
于某些方面，所述方法包括抑制患有α-突触核蛋白病或有α-突触核蛋白病的风险的个体的细胞中的α-突触核蛋白的聚集。
优选地，所述个体患有或易患帕金森病或阿尔茨海默病。
于实施方案中，所述个体为哺乳动物。于一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。于一些实施方案中，所述哺乳动物并非人类。
特别地，通过给药包含一种或更多铜(Cu)组分和/或一种或更多铱(Ir)组分的金属-纳米酶以抑制所述个体中α-突触核蛋白的聚集。或者，以包含一种或更多铜(Cu)组分和/或一种或更多铱(Ir)组分的金属-纳米酶治疗所述个体中的神经元细胞。
此外，本公开提供治疗试剂盒，包括(a)包含一种或更多如本文所述的纳米酶的药物组合物和(b)使用所述药物组合物的说明。于实施方案中，所述试剂盒中的组合物适合递送(例如，局部注射或口服给药)至个体。此外，所述试剂盒可包括合适的涂药器，且所述涂药器可预先填充有所述药物组合物或以空的提供。
本发明还提供包含本发明的方法所用的包含药物组合物的包装和试剂盒。所述试剂盒可包括选自由瓶子、小瓶、安瓿、泡罩包装(blister pack)和注射器所组成群组的一个或更多个容器。所述试剂盒还可包括治疗和/或预防本发明的疾病、病状或病症的一种或更多说明书、一种或更多注射器、一种或更多涂药器或适用于回溶(reconstitute)本发明的药物组合物的无菌溶液。
虽然本文已经描述本发明的水凝胶/纳米结构复合材料的具体实例和用途，所述具体用途并无限制意味。本发明的水凝胶/纳米结构复合材料可用于通常用于已知水凝胶的任何应用，特别是可用于身体任何部位的软组织的修复和/或再生。
实施例
实施例1：具有清除RONS活性的IrCu纳米酶对于帕金森病的治疗
图1A至图1G显示具有3/1的Ir/Cu摩尔比的IrCu纳米酶(称为Ir3Cu)的TEM图像。Ir3Cu纳米酶良好地分散于水溶液中，具有由200个随机颗粒所计算的4.32±0.60nm的平均直径。高分辨率TEM(HRTEM)进一步指出部分单个颗粒中明确定义的晶格平面。计算的晶格间距为0.218nm，对应于(111)晶面的距离且位于Pt(0.222nm)和Cu(0.208nm)的数值之间。EDS元素映射和线轮廓验证颗粒中的Ir和Cu分布为原子混合物。这些结果表明Ir3Cu NPs的合金结构。
图2A至图2E显示Ir、IrCu和IrCu3的TEM图像。随着Cu的百分比自0增加至25％、50％、75％，发现：1)晶面(111)的d间距逐渐减小，2)平均尺寸增加，以及3)(111)的衍射峰于Ir(111)和Cu(111)之间的范围内移动至大2θ度。这些结果不仅证明IrCu合金的形成，亦表明通过改变Ir3+/Cu2+的进料摩尔比以微调IrCu的合金组成。
这些结果(图3A至图3I)证明IrCu纳米酶的多种酶样活性(POD-样、CAT-样和SOD-样活性)以及清除·OH、DPPH·和ONOO-的能力。IrCu纳米酶可消除ROS和RNS，显示具有优异的广谱抗氧化活性。IrCu纳米酶清除RONS和自由基的抗氧化活性高度依赖于合金组成和纳米酶浓度。整体而言，Ir和Ir3Cu显示最佳抗氧化能力。
纳米酶具有减少α-突触核蛋白(α-Syn)聚集的能力而无细胞毒性
HEK-A53T-YFP细胞可表达α-Syn与YFP荧光。表达的α-Syn于正常情况下均匀分散，与GFP的细胞内荧光分布一致(图4A、图B)。在α-Syn预形成原纤维(PFF)刺激后，细胞内α-Syn聚集，如GFP荧光簇(图4C、图4D)所证明。与单独的α-Syn PFF刺激相比，纳米酶的处理显着降低α-Syn聚集，反映于较少的GFP荧光簇(图4E、图4F)。此外，Ir和Ir3Cu表现出最好的抗聚集能力。为了测试纳米酶是否对细胞有毒性，使用活/死染色以检测细胞活力。以加热诱导的死亡细胞作为阳性对照。四种纳米酶相较于对照均未诱导细胞死亡(图4G、图4H)。
方法：依照先前公开的方法纯化重组小鼠α-Syn蛋白。通过搅拌7天制备α-Syn原纤维。以30％的振幅(Branson Digital Sonifier，Branson Ultrasonics，Danbury，CT，USA)超声处理所述原纤维1分钟(1秒开，1秒关)，以获得PFF。为了检测纳米酶减少α-Syn聚集的能力，以α-Syn PFF(5μg/mL)单独或同时以不同浓度(125μM、12.5μM和1.25μM)的Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3处理HEK-A53T-YFP细胞。12小时后，使所述细胞成像以检测α-Syn聚集体。为了测试细胞活力，以Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3(125μM)处理HEK-A53T-YFP细胞12小时。接着，使用LIVE/DEADTM Fixable Aqua Dead Cell Stain Kit染色所述细胞，以显示活细胞和死细胞。使用于水培养箱中以45℃加热5分钟的细胞作为具有较亮荧光的死细胞对照。
纳米酶具有结合α-Syn PFF及诱导α-Syn聚集体降解的能力
混合α-Syn PFF与Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3以促进其等之间的吸附。接着，将所述混合物处理至HEK-A53T-YFP细胞中。处理2天后，通过成像检测细胞中的α-Syn聚集体。结果，相较于单独的α-Syn PFF处理，预混合α-Syn PFF与纳米酶之后处理至细胞中显着减少α-Syn聚集的发生(图5A、图5B)。Ir纳米酶表现出最好的抗聚集功能。结果暗示纳米酶可与α-Syn PFF结合。为了检测纳米酶是否具有降解已经形成的聚集体的能力，于纳米酶处理前3小时使用α-Syn PFF刺激细胞。此间隔足以令细胞吸收α-Syn PFF。于纳米酶处理后的第2天，对细胞α-Syn聚集体进行成像。于单独的α-Syn PFF处理组中，发现α-Syn聚集体的轮廓为单个大峰。然而，于纳米酶处理后，α-Syn聚集体的分布于细胞中散布着小峰(图5C、图5D)。这些结果表明纳米酶具有降解α-Syn聚集体的潜力。
方法：为了测试纳米酶与α-Syn PFF的结合是否影响α-Syn聚集，混合纳米酶。将α-Syn PFF(5μg/mL)与Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3(125μM)混合在一起10分钟以促进其等之间的吸附，接着将混合物处理至HEK-A53T-YFP细胞中。在处理后的第2天，对所述细胞进行成像以测试聚集体的数量。为了检测纳米酶是否具有降解已经形成的聚集体的能力，于纳米酶处理前3小时使用α-Syn PFF(5μg/mL)刺激细胞(浓度为125μM的Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3)。2天后，拍摄细胞图像以检测α-Syn聚集体的概况。
纳米酶具有于原代神经元减少α-Syn的病理的能力，无神经毒性
检测纳米酶是否可减少由α-Syn PFF刺激所引起的病理。α-Syn PFF和Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3的纳米酶一起处理至原代神经元中。结果，作为帕金森病病理的典型病理标志物的pS129信号于纳米酶处理组中显着降低(图6A、图6B)。此外，纳米酶处理不具有神经毒性，如相较于对照不具有显著变化的NeuN(神经元核)染色数量所证明(图6C、图6D)。
方法：原代皮层神经元培养使用来自CD1小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME，USA)的胚胎期15.5天幼崽。神经元培养的板以0.2mg/mL聚-L-鸟氨酸涂覆1小时，接着以高压灭菌的milli-Q水洗涤3次。神经元培养使用Neurobasal培养基和B-27补充剂(ThermoFisher Scientific，Waltham，MA，USA)。于第7天以α-syn PFF(5μg/mL)和Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3(125μM)一起处理原代神经元。于处理后第7天，使用抗NeuN抗体(1:500，MAB377，Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)和抗α-突触核蛋白(pS129)抗体(1:1000，ab51253，Abcam，Cambridge，MA，USA)染色所述神经元。对于神经毒性测定，以Ir和Ir3Cu(125μM)的纳米酶和α-syn PFF(5μg/mL)处理所述神经元。于处理后第14天，以抗NeuN抗体染色所述神经元。
纳米酶具有于体外清除α-Syn PFF刺激所诱导的活性氧(ROS)的能力
BV2细胞、小胶质细胞和原代神经元于α-Syn PFF刺激后会产生ROS。所述纳米酶处理显着降低细胞中的ROS产生(图7A至图7H)。
方法：小胶质细胞培养使用来自CD1小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME，USA)的一日新生幼崽。使用α-Syn PFF(20μg/mL)和Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3(1.25μM)的纳米酶一起处理BV2和小胶质细胞。在处理后12小时，于37℃下添加CM-H2DCFDA(Thermo FisherScientific，Waltham，MA，USA)至细胞30分钟。通过成像或流式细胞仪检测细胞中的活性氧。为了检测原代神经元中的ROS，使用α-Syn PFF(5μg/mL)和Ir、Ir3Cu、IrCu或IrCu3(1.25μM)的纳米酶一起处理所述神经元2天，接着使用CM-H2DCFDA检测细胞ROS水平。
纳米酶于大脑中富集并减少α-Syn病理
使用Cy5.5荧光标记纳米酶并鼻内给药到C57BL/6j小鼠中。使用IVIS光谱光学成像检测纳米酶的分布。发现Ir纳米酶的大脑富集效果为18.6％(图8F)。接着，注射α-突触核蛋白PFF至纹状体中以诱导病理。于PFF处理两天后，每周一次鼻内给药所述Ir纳米酶至PFF处理的小鼠中。5周后，收集大脑以检测病理(pS129信号)。结果表明，Ir纳米酶处理具有很高的减少病理的能力(图8G、图8H)。
方法：使用Cy5.5 PEG巯基(Nanocs，New York，NY，USA)标记Ir纳米酶，于室温培育1小时。培育后，以Milli-Q水洗涤混合物，并于14000rpm离心20分钟纯化混合物。接着，添加所述Cy5.5标记的Ir纳米酶至HEK细胞中。之后通过成像检测纳米酶至细胞中的内化。为了检测纳米酶于小鼠中的分布，鼻内给药所述Cy5.5标记的纳米酶至小鼠。3天后，通过IVISSpectrum系统对小鼠进行成像。收集器官(脑、心脏、肝、脾、肺、肾)和血液进行成像。两个月大的C57BL/6J小鼠于纹状体接受2μL中5μg的α-Syn PFF的单次注射(+2.0mm内侧-外侧；+0.2mm前-后；+2.6mm前囟(bregma)背腹侧(dorsoventral))，使用具有附接至数位脑立体定位仪的30号针头的Hamilton注射器。PFF处理1天后，每周经鼻注射20μL具有10mM浓度的Ir或Ir3Cu纳米酶至小鼠中6次。6周后，收集小鼠大脑用于病理的免疫荧光研究。
实施例2：Ir纳米酶对病理性α-Syn从肠道至大脑的扩散的影响模拟帕金森病。
α-syn病理可通过迷走神经从胃肠道扩散到大脑中。已经证实Ir纳米酶鼻饲后可保留于胃肠道中。接着，将使用肠道PFF注射帕金森病(PD)模型以测试Ir纳米酶是否具有缓解α-Syn从肠道扩散到大脑的能力(图9A和图9B)。此外，研究纳米酶于体内的活性氧清除作用以及纳米酶对小胶质细胞活化的影响。
等效物
应理解，本文描述的详细实例和实施方案仅为出于例示目的的实施例，不应视为对本发明的限制。根据实施例的各种修改或改变将建议给本领域技术人员并包括于本申请的精神和范围内，且视为于所附权利要求的范围内。举例而言，可改变成分的相对量以优化所需的效果，可添加额外的成分，和/或可以类似的成分替代一种或多种所述的成分。有关系统、方法和过程的其他有利特征和功能为所附权利要求书中显而易见的。此外，本领域技术人员将认知到或者能够仅使用常规实验以确定本文描述的本发明的特定实施方案的许多等效物。所述等效物涵盖于本申请权利要求书中。

Claims (20)

1.一种包含有效量的一种或更多的金属-纳米酶的药物组合物，所述金属-纳米酶包含一种或更多的铜(Cu)组分和/或一种或更多的铱(Ir)组分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述金属-纳米酶包含Cu、Ir、IrCu、Ir3Cu、IrCu3或其组合。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述金属-纳米酶以颗粒或簇形成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述金属-纳米酶的平均直径为1nm至10nm。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述金属-纳米酶的平均直径为3nm至5nm。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述Cu组分和Ir组分之间的重量比为10:1至约1:10。
7.一种治疗患有α-突触核蛋白病或易患α-突触核蛋白病的个体的方法，包括向所述个体给药根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
8.一种治疗或延缓蛋白质病的发作的方法，包括向有其需要的个体给药根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
9.一种抑制具有α-突触核蛋白病或有α-突触核蛋白病的风险的个体的细胞中的α-突触核蛋白的聚集的方法，包括向有其需要的个体给药根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
10.一种抑制患有α-突触核蛋白病或有罹患α-突触核蛋白病的风险的个体的α-突触核蛋白的细胞间传递的方法，包括向有其需要的个体给药根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
11.一种治疗具有α-突触核蛋白病或有α-突触核蛋白病的风险的个体的方法，包括向有其需要的个体给药根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
12.一种治疗或延缓蛋白质病的发作的方法，包括向有其需要的个体给药根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
13.一种抑制具有α-突触核蛋白病或有α-突触核蛋白病的风险的个体中的细胞中的α-突触核蛋白的聚集的方法，包括向有其需要的个体给药根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。
14.根据权利要求7至13中任一项所述的方法，其中，所述个体具有或易患有帕金森病。
15.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中，所述个体具有或易患有阿尔茨海默病。
16.根据权利要求7至15中任一项所述的方法，其中，所述个体为哺乳动物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述哺乳动物为人类。
18.根据权利要求7至17中任一项所述的方法，其中，通过给药包含一种或更多的铜(Cu)组分和/或一种或更多的铱(Ir)组分的所述金属-纳米酶，以于所述个体中抑制α-突触核蛋白的聚集。
19.根据权利要求7至18中任一项所述的方法，其中，以包含一种或更多的铜(Cu)组分和/或一种或更多的铱(Ir)组分的所述金属-纳米酶治疗所述个体中的神经元细胞。
20.一种药物试剂盒，包括：
(a)根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，以及
(b)使用所述药物组合物的说明。
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