CN100478015C - 一种治疗过敏性鼻炎的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗过敏性鼻炎的中药组合物及该组合物的制备方法。本发明的中药组合物是由按下列配比的中药原料药材制成的中药复方制剂：黄芪8-11重量份，地龙4-7重量份，党参7-10重量份，五味子4-7重量份，麦冬4-6重量份，白术2-5重量份，防风3-6重量份，枸杞子5-8重量份。本发明的中药组合物具有补益肺脾，固表止鼽的功效；可用于肺脾气虚，卫表不固所引起的鼻塞，鼻痒，喷嚏频频，清涕如水等；以及过敏性鼻炎见上述证候者。

Description

一种治疗过敏性鼻炎的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗过敏性鼻炎的中药组合物，还涉及该中药组合物的制备方法。

背景技术

鼻炎是指鼻腔粘膜出现炎症，表现为充血或者水肿，患者经常会出现鼻塞，流清水涕，鼻痒，喉部不适，咳嗽等症状。由于机体对某种物质过敏而引起的鼻炎称做过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)，它是鼻炎的一种，并可以引起一系列过敏性症状出现。过敏性鼻炎已成为全球性的常见病多发病，属I型变态反应，其常有反复。虽然其初期多表现在鼻腔局部，随着病情的发展，常可诱发全身多种疾病。而该病又多发于西方发达国家，发病率在10～20％，有的地区甚至高达30％。近年来，本病在我国发病亦呈上升之势。许多学者认识到本病已经成为一国际性疾病。

目前西医多采用抗组织胺药物(如扑尔敏、新敏乐等)、肥大细胞稳定剂(如色甘酸钠眼液及口服药、曲尼斯特等)等制剂进行治疗。而该制剂常有嗜睡，用量逐渐增大等副作用，其疗效亦不十分满意。而且，目前世界上尚无一种用于治疗过敏性鼻炎的既无不良反应、疗效又确切而持久的药物。越来越多的西方学者已把注意力投向中医中药上。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种治疗过敏性鼻炎的中药组合物。

本发明的另一个目的是提供本发明中药组合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供本发明中药组合物用于治疗疾病的用途。

为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种治疗过敏性鼻炎的中药组合物，其特征在于，该中药组合物是由按下列配比的下述中药原料药材制成的中药复方制剂：

黄芪8-11重量份    地龙4-7重量份    党参7-10重量份

五味子4-7重量份   麦冬4-6重量份    白术2-5重量份

防风3-6重量份     枸杞子5-8重量份；

以及可任选添加的可中药用辅料(可删去)。制备本发明中药组合物的原料药的优选配方为：

黄芪8-10重量份    地龙5-7重量份    党参8-10重量份

五味子5-7重量份   麦冬4-5重量份    白术2-4重量份

防风3-5重量份     枸杞子5-7重量份；

更优选配方为：

黄芪9-10重量份    地龙5-6重量份    党参9-10重量份

五味子6-7重量份   麦冬4.5-5重量份  白术2.5-3重量份

防风3-4重量份     枸杞子5.5-6重量份。

本发明的另一个技术方案提供了本发明中药组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将黄芪、地龙、党参、五味子、麦冬、白术、防风、枸杞子共8味原料药按照上述配比一起加水蒸馏，所用的水量为所用8味原料药总重量的至少6倍，收集初蒸馏液，优选该步骤(1)在80摄氏度以上温度下进行至少0.5小时，更优选该步骤(1)在100摄氏度温度下进行1小时；

(2)对上述步骤(1)得到的初蒸馏液进行重蒸馏，收集重蒸馏液；

(3)向上述步骤(1)的残留物中再加入至少4倍量的水继续进行提取，将所得水提液浓缩制得水浸膏，向上述水浸膏中加入乙醇至含醇量达60-80wt％，并浓缩制得醇浸膏；以及

(4)将上述步骤(2)制得的重蒸馏液和步骤(3)的醇浸膏混匀，任选地加入辅料，经过适当制剂工艺制备即得本发明组合物。

在上述步骤(1)中，对所使用的水量没有太多限制，一般所用的水量为所用8味原料重量的6～15倍。如果所用的水量太少，则蒸馏提取不充分，但是如果用的水量太多，将会导致水的浪费并会延长蒸馏提取的时间。该步骤(1)优选在100摄氏度温度下进行1小时。

在上述步骤(2)中，所得到的重蒸馏液优选为初蒸馏液体积的1-10％。

在上述步骤(3)中，所述水提液优选是在60-70摄氏度下提取至少0.5小时、优选提取1.5小时得到的，所述水浸膏的密度一般控制在水密度的1-2倍，所述醇浸膏的密度一般是水密度的1-2倍。优选的是，所述水浸膏的密度是水密度的1.15倍，所述醇浸膏的密度是水密度的1.35倍。

为了提高提取的效率，在本发明中药组合物的制备方法中在将8味原料药加水蒸馏前，可以分别对这8味原料药进行拣选和破碎。

本发明提供的中药组合物具有补益肺脾，固表止鼽的功效。用于肺脾气虚，卫表不固所引起的鼻塞，鼻痒，喷嚏频频，清涕如水等；过敏性鼻炎见上述证候者。

本发明提供的中药组合物可以被制成各种剂型，例如，颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、胶囊、注射剂、滴剂、贴剂等剂型。制备这些剂型的方法和所用的助剂是本领域的技术人员已知的，例如，可参见《中药药剂学》(上海科学技术出版社，1986年11月出版)、《药用辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月出版)、《中国药典》2000年版一部(化学工业出版社，2000年1月出版)等。

对于本发明中药组合物的给药途径也没有过多的限制，例如可以通过口服、灌胃、注射、透皮、十二指肠给药、鼻内给药等方式。

本发明还提供了一种治疗过敏性鼻炎的方法，其特征在于，给需要治疗的患者施用有效剂量的本发明中药组合物。所述的过敏性鼻炎包括，例如花粉、粉尘、尘螨等引起的过敏性鼻炎。所述的患者包括人，也包括猫、狗等动物。所述的有效剂量会随患者的疾病严重程度、体重、体质、年龄、患病历史等因素有所变化。但是，医师或药剂师有能力为不同的患者确定出合适的服用量。例如，可在80～240mg/kg体重的范围内选择，优选在100-150mg/kg体重的范围内选择。

具体实施方式

实施例1

分别对黄芪、地龙、党参、五味子、麦冬、白术、防风、枸杞子共8味原料药进行拣选和破碎处理后，取黄芪900g、地龙600g、党参900g、五味子600g、麦冬450g、白术300g、防风300g、枸杞子600g置于动态罐中，加入6倍药材重量(4.65kg×6＝27.9kg)的饮用水，启动搅拌器，进行蒸馏，收集初蒸馏液，再对初蒸馏液进行重蒸馏，收集重蒸馏液，得14ml，冷藏备用。向上述步骤得到的水提液和药渣加入4倍药材重量(4.65kg×4＝18.6kg)的饮用水，于70摄氏度动态提取0.5小时，得到水提液，过滤，将该水提液的滤液减压浓缩至相对于水的密度1.15倍(60～70℃)，制得水浸膏，加入乙醇至含醇量达70wt％，静置24小时，滤过，回收滤液中的乙醇，并浓缩至相对于水的密度1.35倍(60～70℃)制得醇浸膏1kg。

实施例2

在上述1kg醇浸膏中加入可溶性淀粉250g、甘露醇250g、微粉硅胶100g，湿法制粒。上述的重蒸馏液14ml，加入20ml乙醇(浓度为95wt％)溶解，喷入上述颗粒中，制成1000g颗粒。

试验例1

(1)黄芪有效成分的检测

供试品溶液的制备：取实施例2制备的颗粒1.5g，加30ml甲醇超声30分钟，过滤，滤液浓缩至干，残渣加20ml水溶解，用水饱和正丁醇萃取5次，每次20ml，合并正丁醇液，用1％NaOH溶液洗涤三次，每次30ml，再用正丁醇饱和的水洗二次，每次30ml，回收正丁醇至干，残渣加甲醇溶解，并转移定容到5ml容量瓶中，加甲醇定容至刻度，摇匀，即得。

精密称取在五氧化二磷干燥器中干燥24小时的黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。

按照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)10℃下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显示相同的棕褐色斑点；365nm紫外光下显示相同的橙黄色荧光斑点。

按照高效液相色谱法(中华人民共和国药典2000年版一部附录VI D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(36∶64)为流动相；检测器为蒸发光散射检测器，理论塔板数按黄芪甲苷峰计算应不低于2500，分别精密吸取对照品溶液10μL和供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，测定。结果，每1g实施例2制得的颗粒含黄芪以黄芪甲苷(C₄₁H₆₈O₁₄)计，为0.2mg。

(2)地龙有效成分的检测

供试品溶液的制备：取实施例2制得的颗粒3g，加石油醚(30～60℃)100ml，索氏提取4小时，晾干后加95％乙醇100ml，再索氏提取6小时，浓缩至干，用2g硅胶(100～200目)拌样，挥干溶剂后加入装有8g硅胶的柱上(干法，Φ1.5×40cm，柱层析用硅胶100～200目)，用氯仿-乙酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)洗脱，收集25ml，回收溶剂至干，加入1ml无水乙醇溶解作为供试品溶液。

另取地龙对照药材3g，按照制备供试品同样的方法制成对照药材溶液。

按照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各4μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(2∶1∶0.3)为展开剂，展开，取出，充分晾干，喷以0.1％溴酚蓝乙醇溶液(微碱性)，在120℃加热至斑点显色清晰(约0.5小时)。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色斑点。

(3)枸杞子有效成分的检测

供试品溶液的制备：取实施例2制得的颗粒1g，加100ml乙酸乙酯，进行索氏提取4小时，回收至干，残渣加1ml甲醇溶解作为供试品溶液。

另取枸杞子对照药材1g，按照制备供试品同样的方法制成对照药材溶液。

按照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，分别吸取上述两种溶液10μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-氯仿-甲酸(9∶1∶1d)为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显示蓝色的荧光斑点。

试验例2

连续经口腔灌胃给药由实施例2制备的颗粒1、9、27g/(kg·d)7天，对组织胺13μg/kg所致纯系或远交系小鼠足水肿均有不同程度的抑制作用，对C57b1/6J小鼠足肿胀的抑制率分别为3.7％、36.8％、44.2％；对昆明种远交系小鼠足肿抑制率为28.9％、38.5％、58.5％；对组织胺所致豚鼠鼻腔毛细血管通透性升高的抑制率分别为45.0％、43.1％、71.9％；对组织胺致死豚鼠的死亡时间分别延长0.2、0.5、1.3分钟；延长率分别为7％、16.7％、43.3％，大剂量组延长显著(P＜0.05)；提示由实施例2制备的颗粒对组织胺所致过敏性炎症及血管通透性升高有对抗作用，且有一定的量效关系，连续经口腔灌胃给药由实施例2制备的颗粒0.8、1.6、3.2g/(kg·d)10天对1％卵蛋白致敏，0.3％雾化卵蛋白液所致豚鼠呼吸过敏性咳嗽次数的抑制率为36.9％、51.3％、56.3％均有显著的抑制作用，连续上述各种剂量的颗粒对10％TDI所致豚鼠的鼻超敏反应的抑制率分别为：6.5％、10％、17.6％大中剂量抑制鼻超敏反应显著。提示由实施例2制备的颗粒有一定抗变态反应和炎性介质作用，应是一种类似抗组织胺药物的中药复方制剂。

试验例3急性毒性试验

小鼠一次口服由实施例2制备的颗粒剂量相当于原生药材403.3g生药/kg，会造成动物自主活动减少、食欲下降、体重增长缓慢等反应，上述反应在两周内基本恢复，未造成动物死亡。说明小鼠口服上述颗粒的最大耐受量大于403.3g生药/kg(相当于建议临床施用剂量1.8g生药/kg的236倍，公斤体重计)。

大鼠一日口服实施例2制备的颗粒剂量相当于原生药材201.6g生药/kg，会造成动物自主活动减少、食欲下降等反应，上述反应均在两周内恢复，未造成动物死亡。说明大鼠口服五龙颗粒的最大耐受量大于201.6g生药/kg(相当于建议临床施用剂量1.8g生药/kg的118倍，公斤体重计)。

试验例4长期毒性试验

将80只SD大鼠分为4组，雌雄各半，分别灌服由实施例2制备的颗粒剂量相当于原生药材202、101、40g生药/(kg·d)三个剂量和生理盐水阴性对照组(等体积生理盐水)，连续30天。在末次给药后24小时，每组活杀大鼠12只，股动脉采血检查血常规、生化指标、作系统尸检，取13个脏器称重计算脏器系数，24个脏器作病检。剩余动物停药作恢复期观察15天，然后处死作如上全部指标检测。试验结果表明：

各剂量大鼠在灌服由实施例2制备的颗粒后食欲下降明显，饲料消耗量明显减少，体重明显降低，动物的行为活动基本正常。

血常规和生化指标结果显示，该药高剂量可导致大鼠红细胞增多、凝血度增加(RBC↑、PLT↑)。

脏器系数结果未见明显异常。

在恢复期，大鼠异常的临床指标均恢复正常，未见延迟性毒性。

本试验结果显示，大鼠长期口服上述颗粒202g生药/(kg·d)对凝血功能有一定的影响，无毒副反应的安全剂量为≥101g生药/(kg·d)。

大鼠灌服由实施例2制备的颗粒202、101、40g生药/(kg·d)三个剂量，连续30天，可造成动物在给药期出现体重下降，饲料消耗量降低等反应。血液学指标显示，高剂量可引起动物凝血功能增强(PLT↑)。对血液生化学指标没有明显影响。在恢复期，大鼠各项异常的指标基本恢复正常，未见延迟性毒性产生。

综上所述，大鼠长期口服由实施例2制备的颗粒202g生药/kg/d(相当于临床剂量的96倍)对凝血功能有一定的影响，但该副作用是可逆的，停药15天后即可恢复。无毒副反应的安全剂量为≥101g生药/kg/d(相当于建议临床施用剂量的48倍)。

尽管结合优选实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于上述实施例，应该理解，在本发明构思的引导下，本领域技术人员可进行各种修改和改进，所附权利要求概括了本发明的范围。

Claims (11)

1.一种治疗过敏性鼻炎的中药组合物，其特征在于，该中药组合物是由按下列配比的下述中药原料药材制成的中药复方制剂：

黄芪8-11重量份     地龙4-7重量份    党参7-10重量份

五味子4-7重量份    麦冬4-6重量份    白术2-5重量份

防风3-6重量份      枸杞子5-8重量份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其中所述原料药配比为：

黄芪8-10重量份     地龙5-7重量份    党参8-10重量份

五味子5-7重量份    麦冬4-5重量份    白术2-4重量份

防风3-5重量份     枸杞子5-7重量份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其中所述原料药配比为：

黄芪9-10重量份     地龙5-6重量份      党参9-10重量份

五味子6-7重量份    麦冬4.5-5重量份    白术2.5-3重量份

防风3-4重量份      枸杞子5.5-6重量份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的中药组合物，其制为颗粒剂、合剂、片剂、散剂、蜜丸、胶囊、注射剂、滴剂或贴剂。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其中采用下述原料药和试剂通过以下步骤制备1000g的颗粒剂：

步骤1：取黄芪900g、地龙600g、党参900g、五味子600g、麦冬450g、白术300g、防风300g、枸杞子600g，加入6倍药材重量的饮用水，进行搅拌蒸馏，收集初蒸馏液，再对初蒸馏液进行重蒸馏，得重蒸馏液14ml，冷藏备用；向由此得到的水提液和药渣加入4倍药材重量的饮用水，于70摄氏度提取0.5小时，得到水提液，过滤，将该水提液的滤液在60～70℃的温度下减压浓缩至相对于水的密度1.15倍，制得水浸膏，加入乙醇至含醇量达70重量％，静置24小时，滤过，回收滤液中的乙醇，并在60～70℃的温度下浓缩至相对于水的密度1.35倍制得醇浸膏1kg；以及

步骤2：在1kg所述醇浸膏中加入可溶性淀粉250g、甘露醇250g、微粉硅胶100g，湿法制粒；向14ml所述重蒸馏液中加入20ml浓度为95重量％的乙醇进行溶解，喷入湿法所制得粒中，制成1000g颗粒。

6.根据权利要求5所述的中药组合物，其中该中药组合物符合由以下检测方法所得到的结果：

(1)对黄芪有效成分的检测：

供试品溶液的制备：取所述步骤2制备的颗粒1.5g，加30ml甲醇超声30分钟，过滤，滤液浓缩至干，残渣加20ml水溶解，用水饱和正丁醇萃取5次，每次20ml，合并正丁醇液，用1％NaOH溶液洗涤三次，每次30ml，再用正丁醇饱和的水洗二次，每次30ml，回收正丁醇至干，残渣加甲醇溶解至5ml，即得；

对照品溶液的制备：精密称取干燥24小时的黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；

按照中国药典2000年版一部附录VI B中所述的薄层色谱法进行试验，吸取所制备的两种溶液各5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以混合比为13∶7∶2的氯仿-甲醇-水在10℃下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显示相同的棕褐色斑点，365nm紫外光下显示相同的橙黄色荧光斑点；

按照中华人民共和国药典2000年版一部附录VI D中所述的高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以混合比为36∶64的乙腈-水为流动相；检测器为蒸发光散射检测器，理论塔板数按黄芪甲苷峰计算应不低于2500，分别精密吸取对照品溶液10μL和供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，测定，结果，每1g由所述步骤2制得的颗粒含黄芪以黄芪甲苷计，为0.2mg；

(2)地龙有效成分的检测

供试品溶液的制备：取所述步骤2制得的颗粒3g，加30～60℃石油醚100ml，索氏提取4小时，晾干后加95％乙醇100ml，再索氏提取6小时，浓缩至干，用2g的100～200目的硅胶拌样，挥干溶剂后加入装有8g硅胶的柱上，然后用混合比为5∶4∶1的氯仿-乙酸乙酯-甲酸洗脱，收集25ml，回收溶剂至于，加入1ml无水乙醇溶解作为供试品溶液；

对照样品溶液的制备：另取地龙对照药材3g，按照制备供试品同样的方法制成对照药材溶液；

按照中国药典2000年版一部附录VI B中所述的薄层色谱法进行试验，吸取上述两种溶液各4μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以混合比为2∶1∶0.3的苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，充分晾干，喷以微碱性的0.1％溴酚蓝乙醇溶液，在120℃加热至斑点显色清晰，约0.5小时，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色斑点；

(3)枸杞子有效成分的检测

供试品溶液的制备：取所述步骤2制得的颗粒1g，加100ml乙酸乙酯，进行索氏提取4小时，回收至干，残渣加1ml甲醇溶解作为供试品溶液；

对照样品溶液的制备：另取枸杞子对照药材1g，按照制备供试品同样的方法制成对照药材溶液；

按照中国药典2000年版一部附录VI B中所述的薄层色谱法进行试验，分别吸取上述两种溶液10μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以混合比为9∶1∶1d的醋酸乙酯-氯仿-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显示蓝色的荧光斑点。

7.一种制备权利要求1-3任意一项所述的中药组合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将黄芪、地龙、党参、五味子、麦冬、白术、防风、枸杞子共8味原料药按照上述配比一起加水蒸馏，所用的水量为所用8味原料药总重量的至少6倍，收集初蒸馏液；

(2)对上述步骤(1)得到的初蒸馏液进行重蒸馏，收集重蒸馏液；

(3)向上述步骤(1)的残留物中再加入至少4倍量的水继续进行提取，将所得水提液浓缩制得水浸膏，向上述水浸膏中加入乙醇至含醇量达60-80wt％，并浓缩制得醇浸膏；以及

(4)将上述步骤(2)制得的重蒸馏液和步骤(3)的醇浸膏混匀，任选地加入辅料并进行制剂制备。

8.权利要求7所述的方法，其中步骤(1)在80摄氏度以上温度下进行至少0.5小时。

9.权利要求7所述的方法，其中步骤(2)所得到的重蒸馏液为初蒸馏液体积的1-10％。

10.权利要求7所述的方法，其中在步骤(3)中，所述水提液是在60-70摄氏度下提取至少0.5小时得到的，所述水浸膏的密度是水密度的1-2倍，所述醇浸膏的密度是水密度的1-2倍。

11.权利要求10所述的方法，其中所述水浸膏的密度是水密度的1.15倍，所述醇浸膏的密度是水密度的1.35倍。