CN107417674A - 一种吡贝地尔的提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种新的提纯吡贝地尔的方法，包括如下步骤：将反应吡贝地尔粗品在有机相、水相或混合相中成盐，对所得到的盐进行精制提纯，再将精制得到的盐在水相、有机相或混合相中游离，得到提纯后的吡贝地尔。此前未见有吡贝地尔采用该提纯方法的报道。相比传统吡贝地尔的精制工艺，该方法能够有效提高相关杂质的去除效果，可以得到高纯吡啶地儿成品。

Description

一种吡贝地尔的提纯方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种全新的提纯吡贝地尔的方法。
背景技术
吡贝地尔化学名为2-[4-(3,4亚甲二氧基苯甲基)]哌嗪-1-基嘧啶，是由法国施维雅药厂开发的一种缓释型多巴胺受体激动药。作用于D2、D3受体，通过提高多巴胺受体的兴性而恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡，临床上用于帕金森病(PD)的治疗。吡贝地尔药和联合左旋多巴应用不但可以很好地改善早PD患者运动功能，并能显著减少左旋多巴治疗引起的异动症。与左旋多巴相比，应用多巴胺体激动剂较少出现运动并发症。
Lebrun等对溴隐停、罗平尼罗、培高利特、普拉克索和吡贝尔进行了比较，认为吡贝地尔可选择性强，能用于帕金森病的各个阶段。其安全性好，给药方案简单，是目前治疗帕金森病的首选药。
目前的文献介绍的精制方法主要是采用75％乙醇打浆，乙醇进行重结晶精制，该方法效率低，纯化效果有限。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明公开一种新的吡贝地尔的提纯方法，该方法效率高，纯化效果好，适应于规模化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种吡贝地尔的提纯方法，包括如下步骤：
(1)将吡贝地儿粗品在水相、有机相或混合相中成盐；
(2)将步骤(1)所得到的盐在水相、有机相或混合相中进行精制；
(3)精制得到的盐在水相、有机相或混合相中进行游离，得到提纯后的吡贝地尔。
步骤(1)中所述的盐为硫酸盐、盐酸盐或醋酸盐。
步骤(1)中所述的成盐过程为加入硫酸、盐酸或醋酸。
步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)中所述的有机相为醇、醚或酮等溶剂中的一种或几种。
步骤(2)中所述的精制方法为打浆或重结晶。
步骤(3)中所述的游离方法为加入碱，所述的碱为有机碱或无机碱。
步骤(3)中所述碱优选为氨水或三乙胺。
步骤(3)中所述的所有机相为醇、酮、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或四氯化碳中的一种或几种。
步骤(1)至步骤(3)可循环实施至少一次以进一步提高纯度。
本发明采用将吡贝地尔粗品在有机溶剂或水相下成盐，盐进行精制提纯，再游离回吡贝地儿的全新提纯工艺，此前未见有吡贝地尔采用该提纯方法的报道。相比传统吡贝地尔的精制工艺，本发明所述方法能有效提高相关杂质的去除效果，可以得到高纯吡啶地儿成品。本发明是采用先将吡贝地儿成盐，再精制和游离的思路，不限于本发明所列举的实例，凡采用该一步法思路的其他改进工艺，均落在本专利的保护范围。
本发明的有益效果在于：本发明采用将反应生成的吡贝地尔在有机溶剂或水相下成盐，盐进行精制提纯，再游离回吡贝地儿的全新提纯工艺，此前未见有吡贝地尔采用该提纯方法的报道。相比传统吡贝地尔的精制工艺，有效提高相关杂质的去除效果，可以得到高纯吡啶地儿成品。
具体实施方式
实施例1
对比实施例
1吡呗弟尔粗品制备
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，搅拌下冷却到室温，过滤，回收母液，滤饼中加入100ml水打浆，抽滤，再加50ml水洗涤滤饼。50℃烘干，得吡贝地尔粗品71.5g，HPLC分析含量98％。收率79％
2吡呗弟尔粗品精制
将71.5g吡贝地尔粗品、1活性炭、220ml无水乙醇加入到500ml单口瓶中，加热到回流温度，保温0.5小时，热过滤去除活性炭，滤液在搅拌下冷却到0～5℃结晶，得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到63.7g的吡贝地尔一次结晶成品，HPLC分析含量99.08％。精制收率90％。
3二次精制
将63.7g吡贝地尔粗品、190ml无水乙醇加入到500ml单口瓶中，加热到回流温度，保温0.5小时，搅拌下冷却到0～5℃结晶，得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到55.9g的吡贝地尔二次结晶成品，HPLC分析含量99.44％。精制收率88％
4三次精制
将55.9g吡贝地尔粗品、168无水乙醇加入到500ml单口瓶中，加热到回流温度，保温0.5小时，搅拌下冷却到0～5℃得到白色晶状固体。过滤，用少量无水乙醇漂洗，烘干，得到49.7g的吡贝地尔三次结晶成品，HPLC分析含量99.54％。精制收率89％。
实施例2
1吡呗弟尔粗品制备
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，搅拌下冷却到室温，过滤，回收母液，滤饼中加入100ml水打浆，抽滤，再加50ml水洗涤滤饼。50℃烘干，得吡贝地尔粗品73g，HPLC分析含量98.3％。收率80.6％
2成盐
将吡贝地儿粗品73g，水180ml，乙醇72ml加热回流，流加盐酸50ml，中途会析出盐酸盐产品，加完，回流1小时，冷却到室温，过滤，得到盐粗品潮品84g，纯度99.4％。
3精制
将潮品盐84g，水180ml，乙醇72ml加入反应瓶中，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到0～5℃，抽滤，洗涤，烘干，得到盐精制品干品61.3g，纯度99.91％。成盐及精制总收率76％
4游离
将精制盐61.3g，53ml水，120ml二氯甲烷，加入反应瓶中，加入23ml氨水，回流保温1小时，冷却到室温，分出水相，有机相用水洗涤一次，再次分出有机相，浓缩至干，得到高纯吡贝地儿成品53g，纯度99.92％，游离收率96.8％。
实施例3
1吡呗弟尔粗品制备和成盐
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，浓缩至干，加入水100ml打浆，抽滤，粗品加入200ml乙醇和30％含量异丙醇氯化氢溶液80ml，加热回流，保温0.5小时。冷却到0～5℃，析出固体，过滤，乙醇洗涤，烘干，得到盐粗品82.2g,纯度96.7％,收率85％。
2精制
将粗品盐82.2g，水180ml，乙醇72ml加入反应瓶中，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到0～5℃，抽滤，潮品再次加入180ml和72ml乙醇，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到0～5℃，抽滤，烘干，得到盐精制品干品68.9g，纯度99.8％，收率86.5％。
3游离
将精制盐68.9g，60ml水，140ml氯仿，加入反应瓶中，加入26ml氨水，回流保温1小时，冷却到室温，分出水相，有机相用水洗涤一次，再次分出有机相，浓缩至干，得到高纯吡贝地儿成品58.4g，纯度99.85％，游离收率95％。
实施例4
1吡呗弟尔粗品制备和成盐
将50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml异丙醇投入100ml三口反应瓶中，室温搅拌下滴加58g胡椒基氯，在30分钟内滴完，加热到50℃，保温5小时，浓缩至干，加入水100ml打浆，抽滤，粗品加入乙醇200ml，醋酸27ml，加热回流，保温0.5小时。冷却到0～5℃，析出固体，过滤，乙醇洗涤，烘干，得到醋酸盐盐粗品51g，纯度98.8％，收率46％。
2精制
将醋酸盐51g，250ml水加入反应瓶中，加热回流1小时，搅拌打浆，冷却到室温，抽滤，洗涤，得到盐精制品，过滤，烘干，得到盐45.5g，收率90％，纯度99.7％。
3游离
将精制盐45.5g，45ml水，100ml乙醇，加入反应瓶中，加入18ml氨水，回流保温1小时，减压浓缩乙醇至内温100℃，冷却到室温，过滤，得到高纯吡贝地儿成品36.3g，纯度99.8％，游离收率96％。
实施例5
本实施例5与实施例2的区别仅在于，步骤2成盐过程中，将所加入的乙醇替换为等体积的水，成盐时所加入的盐酸更换为硫酸，盐精制的方法为重结晶，游离步骤中所加入的氨水更换为三乙胺，溶剂更换为四氢呋喃。
实施例6
本实施例6与实施例2的区别仅在于，步骤2成盐过程中，将所加入的乙醇替换为等体积的乙醚，游离步骤中的溶剂更换为四氯化碳。
实施例7
本实施例7与实施例2的区别仅在于，步骤2成盐过程中，将所加入的乙醇替换为等体积的丙酮，游离步骤中的溶剂更换为丙酮。
实施例8
本实施例8与实施例2的区别仅在于，游离步骤中的溶剂更换为水。
实施例9
本实施例9与实施例2的区别仅在于，游离步骤中的溶剂更换为2:1体积比的乙醇-水。
对比实例，采用乙醇精制工艺，主峰后的杂质难以去除，多次精制也难以到达0.1％以下，采用本专利的新的精制工艺，未知杂质能控制在0.1％以下，且实例2和3收率相比乙醇精制相差不大。采用醋酸成盐，由于醋酸盐溶解度相对较大，造成成盐收率偏低，但最终成品纯度同样符合要求。

Claims (9)

1.一种吡贝地尔的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将吡贝地儿粗品在水相、有机相或混合相中成盐；
(2)将步骤(1)所得到的盐在水相、有机相或混合相中进行精制；
(3)精制得到的盐在水相、有机相或混合相中进行游离，得到提纯后的吡贝地尔。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的盐为硫酸盐、盐酸盐或醋酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的成盐过程为加入硫酸、盐酸或醋酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)或步骤(2)中所述的有机相为醇、醚或酮中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的所有机相为醇、酮、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或四氯化碳中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的精制方法为打浆或重结晶。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的游离方法为加入碱，所述的碱为有机碱或无机碱。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱优选为氨水或三乙胺。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)至步骤(3)循环实施至少一次。
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