CN113173912A - 泮托拉唑钠的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种泮托拉唑钠的合成方法及应用。所述的泮托拉唑钠是由5‑二氟甲氧基‑2‑硫基‑1H‑苯并咪唑先经过亚磺酰化，再与((3,4‑二甲氧基吡啶‑2‑基)甲基)硼酸进行Suzuki反应合成的。本发明所提供的泮托拉唑钠的合成方法可以有效地提高原料利用率，提高中间体收率，进而降低生产成本；同时该合成方法中所合成的中间体及终产品的纯化过程简单，进一步缩短工艺流程。本发明所提供的合成方法适用于合成泮托拉唑钠，所合成的泮托拉唑钠用于制备泮托拉唑钠注射剂。

Description

泮托拉唑钠的合成方法及应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种用于肠胃溃疡的药物合成方法及应用,具体地说是一种泮托拉唑钠的合成方法及应用。
背景技术
泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)，化学名：5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，是治疗消化性溃疡和急性胃粘膜病变所致出血的一种安全、有效的药物，对消化性溃疡和反流性食道炎有很高的治愈率。其注射用粉针剂由德国百克顿(Byk Gulden)药厂(现更名为武田药厂)率先研制成功，于1994年10月在南非首次上市，商品名为潘妥洛克。
中国专利CN201310025427.2描述一种泮托拉唑钠的药物组合物生产方法，所述的药物组合物中含有泮托拉唑钠、氯化钠和赋形剂。
中国专利CN201710050976.3公开了一种泮托拉唑钠生产工艺，它是以3,4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑为原料，在氢氧化钠水溶液中合成中间体IV，再在乙酸乙酯与次氯酸钠、氢氧化钠的混合溶液中合成泮托拉唑钠粗品V，再用丙酮重结晶。得产品泮托拉唑钠，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000011
虽然该方法工艺流程短，但是所用原料为盐类物质，在有机溶剂中溶解性较低，后处理过程中所产生的三废较多，对中间体及产物的纯化难度较大。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种泮托拉唑钠的合成方法，以达到提高原料溶解度和利用率，降低中间体及终产物的纯化难度的目的；
本发明还提供泮托拉唑钠的合成方法的一种应用。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种泮托拉唑钠的合成方法，所述合成方法为取5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至二氯甲烷中，加入过氧乙酸，得到中间体M；
取中间体M和((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸加入至有机溶剂中，加入碱性化合物和催化剂进行Suzuki反应，反毕后加入钠盐，即得泮托拉唑钠，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000021
作为本发明的限定，所述有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
作为本发明的另一种限定，所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾；
所述催化剂为1,1'-(双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯或四三苯基膦钯；
作为本发明的第三种限定，所述Suzuki反应在温度为50～80℃，时间为4～8h的条件下进行；
作为本发明的第四种限定，所述钠盐为碳酸氢钠、次氯酸钠或磷酸钠；
本发明还提供泮托拉唑钠的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成泮托拉唑钠；所述泮托拉唑钠用于制备泮托拉唑钠注射剂；
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
(1)本发明所提供的合成方法所用原料均能在有机溶剂中很好的溶解，增大了原料的反应浓度，使得反应能够更好的进行，从而提高了原料的利用率，进一步提高了中间体的收率；
(2)本发明所提供的合成方法所制备的中间体的纯化只需低温减压蒸馏后，即可用于后续Suzuki反应，而在Suzuki反应结束后，无需纯化直接加入钠盐即可得到终产物泮托拉唑钠，进一步简化了合成步骤，缩短了工艺流程；
综上所述，本发明所提供的泮托拉唑钠的合成方法可以有效地提高原料利用率，提高中间体收率，进而降低生产成本；同时该合成方法中所合成的中间体及终产品的纯化过程简单，进一步缩短工艺流程；
本发明所提供的合成方法适用于合成泮托拉唑钠，所合成的泮托拉唑钠用于制备泮托拉唑钠注射剂。
附图说明
下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。
图1为本发明实施例1所合成的泮托拉唑钠的HPLC。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种泮托拉唑钠A1的合成方法
本实施例提供一种泮托拉唑钠A1的合成方法，其合成方法包括以下步骤：
1)称取21.6g 5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至100ml二氯甲烷中，加入38g40％过氧乙酸，室温下持续搅拌1h进行亚磺酰化反应，TLC监测反应，原料点消失即为反应结束，将反应液在30℃减压浓缩至油状，即得21.3g中间体M1(收率为81％)，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000041
2)称取21.3g中间体M1与18.9g((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸溶于150ml四氢呋喃中，搅拌溶解，持续搅拌并加入12.7g碳酸钠，用氮气置换反应容器中的空气，置换三次，快速加入4.6g四三苯基膦钯后，升温至50℃并保温进行Suzuki反应4h，TLC监测反应结果，原料点消失即为反应结束，降温至室温，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液并持续搅拌0.5h，加入500ml乙酸乙酯继续搅拌0.5h，静置分层，保留有机相并浓缩至油状物，加入50ml70％乙醇并搅拌均匀，降温至5℃，静置析晶24h，冰浴下抽滤，滤饼无水乙醇淋洗，烘干，即得25.2g泮托拉唑钠A1(收率为78％)，取其中少量样品检测，通过高效液相色谱法(《中国药典》四部，通则0512)，测得其纯度为98.9％(HPLC见图1)，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000042
实施例2一种泮托拉唑钠A2的合成方法
本实施例提供一种泮托拉唑钠A2的合成方法，其合成方法包括以下步骤：
1)称取21.6g5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至100ml二氯甲烷中，加入38g40％过氧乙酸，室温下持续搅拌1h进行亚磺酰化反应，TLC监测反应，原料点消失即为反应结束，将反应液在30℃减压浓缩至油状，即得21g中间体M2(收率为80％)，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000051
2)称取21g中间体M2与18.9g((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸溶于150ml 1,4-二氧六环中，搅拌溶解，持续搅拌并加入21.6g碳酸钾，用氮气置换反应容器中的空气，置换三次，快速加入3g为1,1'-(双二苯基膦二茂铁)二氯化钯后，升温至60℃并保温进行Suzuki反应6h，TLC监测反应结果，原料点消失即为反应结束，降温至室温，加入40ml饱和次氯酸钠水溶液并持续搅拌0.5h，加入300ml乙酸乙酯继续搅拌1h，静置分层，保留有机相并浓缩至油状物，加入20ml70％乙醇并搅拌均匀，降温至-5℃，静置析晶24h，冰浴下抽滤，滤饼无水乙醇淋洗，烘干，即得23.7g泮托拉唑钠A2(收率为73％)，取其中少量样品检测，通过高效液相色谱法(《中国药典》四部，通则0512)，测得其纯度为99.3％，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000052
实施例3一种泮托拉唑钠A3的合成方法
本实施例提供一种泮托拉唑钠A3的合成方法，其合成方法包括以下步骤：
1)称取21.6g5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至100ml二氯甲烷中，加入38g40％过氧乙酸，室温下持续搅拌1h进行亚磺酰化反应，TLC监测反应，原料点消失即为反应结束，将反应液在30℃减压浓缩至油状，即得20.4g中间体M3(收率为79％)，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000061
2)称取20.4g中间体M3与22.7g((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸溶于150ml1,4-二氧六环中，搅拌溶解，持续搅拌并加入37.5g碳酸铯，用氮气置换反应容器中的空气，置换三次，快速加入2.2g为双(二亚芐基丙酮)钯后，升温至75℃并保温进行Suzuki反应5h，TLC监测反应结果，原料点消失即为反应结束，降温至室温，加入70ml饱和磷酸钠水溶液并持续搅拌0.5h，加入800ml乙酸乙酯继续搅拌0.2h，静置分层，保留有机相并浓缩至油状物，加入30ml70％乙醇并搅拌均匀，降温至0℃，静置析晶24h，冰浴下抽滤，滤饼无水乙醇淋洗，烘干，即得22.4g泮托拉唑钠A3(收率为70％)，取其中少量样品检测，通过高效液相色谱法(《中国药典》四部，通则0512)，测得其纯度为99.1％，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000062
实施例4一种泮托拉唑钠A4的合成方法
本实施例提供一种泮托拉唑钠A4的合成方法，其合成方法包括以下步骤：
1)称取21.6g5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至100ml二氯甲烷中，加入38g40％过氧乙酸，室温下持续搅拌1h进行亚磺酰化反应，TLC监测反应，原料点消失即为反应结束，将反应液在30℃减压浓缩至油状，即得21.2g中间体M4(收率为80％)，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000071
2)称取21.2g中间体M4与18.9g((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸溶于150ml1,4-二氧六环中，搅拌溶解，持续搅拌并加入37.5g磷酸钾，用氮气置换反应容器中的空气，置换三次，快速加入3g为双(二亚芐基丙酮)钯后，升温至80℃并保温进行Suzuki反应8h，TLC监测反应结果，原料点消失即为反应结束，降温至室温，加入60ml饱和磷酸钠水溶液并持续搅拌0.5h，加入1000ml乙酸乙酯继续搅拌0.5h，静置分层，保留有机相并浓缩至油状物，加入30ml70％乙醇并搅拌均匀，降温至5℃，静置析晶24h，冰浴下抽滤，滤饼无水乙醇淋洗，烘干，即得27.2g泮托拉唑钠A4(收率为74％)，取其中少量样品检测，通过高效液相色谱法(《中国药典》四部，通则0512)，测得其纯度为99.5％，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000072
实施例5一种泮托拉唑钠A5的合成方法
本实施例提供一种泮托拉唑钠A5的合成方法，其合成方法包括以下步骤：
1)称取21.6g5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至100ml二氯甲烷中，加入38g40％过氧乙酸，室温下持续搅拌1h进行亚磺酰化反应，TLC监测反应，原料点消失即为反应结束，将反应液在30℃减压浓缩至油状，即得21.2g中间体M5(收率为80％)，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000081
2)称取21.2g中间体M5与18.9g((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸溶于150ml1,4-二氧六环中，搅拌溶解，持续搅拌并加入20.7g碳酸铯和15.6g磷酸钠(碳酸铯和碳酸氢钠的重量比为2:3)，用氮气置换反应容器中的空气，置换三次，快速加入3g为双(二亚芐基丙酮)钯后，升温至80℃并保温进行Suzuki反应8h，TLC监测反应结果，原料点消失即为反应结束，降温至室温，加入1000ml乙酸乙酯继续搅拌0.5h，静置分层，保留有机相并浓缩至油状物，加入30ml70％乙醇并搅拌均匀，降温至5℃，静置析晶24h，冰浴下抽滤，滤饼无水乙醇淋洗，烘干，即得27.2g泮托拉唑钠A5(收率为83％)，取其中少量样品检测，通过高效液相色谱法(《中国药典》四部，通则0512)，测得其纯度为99.5％，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000082
实施例6一种泮托拉唑钠A6的合成方法
本实施例提供一种泮托拉唑钠A6的合成方法，其合成方法包括以下步骤：
1)称取21.6g5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至100ml二氯甲烷中，加入38g40％过氧乙酸，室温下持续搅拌1h进行亚磺酰化反应，TLC监测反应，原料点消失即为反应结束，将反应液在30℃减压浓缩至油状，即得21g中间体M6(收率为80％)，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000091
2)称取21g中间体M6与18.9g((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸溶于150ml 1,4-二氧六环中，搅拌溶解，持续搅拌并加入10.89g碳酸钾和2.92g次氯酸钠(碳酸钾和次氯酸钠的重量比为1:0.5)，用氮气置换反应容器中的空气，置换三次，快速加入3g为1,1'-(双二苯基膦二茂铁)二氯化钯后，升温至60℃并保温进行Suzuki反应6h，TLC监测反应结果，原料点消失即为反应结束，降温至室温，加入300ml乙酸乙酯继续搅拌1h，静置分层，保留有机相并浓缩至油状物，加入20ml70％乙醇并搅拌均匀，降温至-5℃，静置析晶24h，冰浴下抽滤，滤饼无水乙醇淋洗，烘干，即得25.3g泮托拉唑钠A6(收率为78％)，取其中少量样品检测，通过高效液相色谱法(《中国药典》四部，通则0512)，测得其纯度为99.3％，其反应式为：
Figure BDA0003015531450000092
对比例一种泮托拉唑钠D的合成方法
根据中国专利201710050976.3中提供的一种泮托拉唑钠生产工艺，合成泮托拉钠D，作为本发明的对比例。
其合成工艺为：
1)泮托拉唑钠中间体IV的合成
向反应釜中加入100ml水(溶剂)，搅拌下分次加入5g氢氧化钠(中和剂)，27～30℃搅拌溶解，加入22.3g起始反应物III(起始物料)，27～30℃搅拌溶解，控制滴加速度在2.0～2.9h内加入22gII(起始物料)的水溶液。II与III的反应是：起始物料III上的巯基上的氢被起始物料II取代，同时失去一分子氯化氢。滴加完毕后继续25～30℃搅拌反应3h，监测原料III基本反应完毕。离心，滤饼用纯化水分次洗涤，甩干，得到泮托拉唑硫醚湿品IV(固体)。湿品不必干燥直接投入下一步反应。
2)泮托拉唑钠粗品V的合成
200ml乙酸乙酯(有机溶剂，萃取剂)加入反应釜中，加入上步反应产物IV，0～10℃冷却，搅拌溶解完全。控制滴加速度2h内滴加完含有12g次氯酸钠(氧化剂)的混合溶液(氢氧化钠，溶于水中，再加入9～10％次氯酸钠溶液)至上述溶液中，滴完后继续搅拌反应5h。反应完后加入硫代硫酸钠(还原剂)溶液，搅拌20min，分液，水相再用300ml乙酸乙酯萃取(萃取剂，萃取产物泮托拉唑钠粗品V)，合并有机相。回收乙酸乙酯(ml)至尽。向残留物中加入丙酮，室温搅拌析晶，再冷却至0～10℃下搅拌析晶2h，离心，滤饼丙酮打浆洗涤，离心，得泮托拉唑钠粗品V，粗品不必干燥直接投入下一步精制。
3)粗品精制得泮托拉唑钠D
将100ml丙酮(有机溶剂)加入到反应釜中，加入上述粗品V，搅拌下将氢氧化钠溶液加入至上述悬浮溶液中(氢氧化钠溶于水中)，加入30g活性炭(吸附剂)，加热回流搅拌39min。趁热过滤，滤液转移至析晶釜中。搅拌下缓慢降温析出固体，室温搅拌2h，再降温至0～10℃继续搅拌5h。离心，液体蒸馏回收丙酮。结晶固体用丙酮打浆洗涤，离心。固体在55±2℃真空干燥19h，即得16.1g泮托拉唑钠D(总收率为38％，平均收率约为70％，根据高效液相色谱法(《中国药典》四部通则0512)测得纯度为98.4％)其反应式为：
Figure BDA0003015531450000111
实验例泮托拉唑钠的稳定性实验
本实验例的泮托拉唑钠的稳定性重点考察项目为性状、碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、不溶性微粒、可见异物、含量、有关物质、密封性进行检测。
检测条件：长期稳定性实验条件为25℃±2℃、相对湿度60％±10％；
检测标准及方法，见表2。
表1：泮托拉唑钠稳定性实验标准及方法
Figure BDA0003015531450000112
Figure BDA0003015531450000121
随机抽取上述应用例所制备的泮托拉唑钠15支进行长期稳定性实验，长期稳定性测试结果见表3。
表2：泮托拉唑钠长期稳定性实验结果
Figure BDA0003015531450000122
Figure BDA0003015531450000131
实验结果表明，泮托拉唑钠经25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件进行长期实验，经24个月考察，水分、总杂有所增加，有关物质单杂、含量均下降，其他各考察项目结果未发现有明显的变化趋势，长期实验结束各考察项目结果均符合规定。综上所述，长期稳定性实验考察至24个月，依据质量标准进行全检，各考察项目结果均符合规定，结果均符合国家食品药品监督管理总局标准YBH00752014及《中国药典》2015年版二部；说明产品工艺稳定，质量可控。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种泮托拉唑钠的合成方法，其特征在于：所述合成方法为取5-二氟甲氧基-2-硫基-1H-苯并咪唑加入至二氯甲烷中，加入过氧乙酸，得到中间体M；
取中间体M和((3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基)硼酸加入至有机溶剂中，加入碱性化合物和催化剂进行Suzuki反应，反应完毕后加入钠盐，即得泮托拉唑钠，其反应式为：
Figure FDA0003015531440000011
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑钠的合成方法，其特征在于：所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的至少一种；所述催化剂为1,1'-(双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯或四三苯基膦钯。
4.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑钠的合成方法，其特征在于：所述Suzuki反应在温度为50～80℃，时间为4～8h的条件下进行。
5.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑钠的合成方法，其特征在于：所述钠盐为碳酸氢钠、次氯酸钠或磷酸钠。
6.根据权利要求1～5中任意一所述的泮托拉唑钠的合成方法的一种应用，其特征在于：所述合成方法用于合成泮托拉唑钠；所述泮托拉唑钠用于制备泮托拉唑钠注射剂。
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