CN102531918A - 一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法 - Google Patents
一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102531918A CN102531918A CN201210014462XA CN201210014462A CN102531918A CN 102531918 A CN102531918 A CN 102531918A CN 201210014462X A CN201210014462X A CN 201210014462XA CN 201210014462 A CN201210014462 A CN 201210014462A CN 102531918 A CN102531918 A CN 102531918A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trans
- reaction
- cyclohexanediamine
- dialkyl
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公布了一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法，属于化学领域。将环氧环己烷与烷基胺的水溶液密闭或者回流反应，在80-120oC反应1.5-5小时，得2-烷基氨基环己醇，将三苯基膦和2-烷基氨基环己醇和溶剂在冰浴下滴加DEAD或DIAD，温下反应5-20小时，得N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷，将N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷和烷基胺水溶液加入催化剂在100-120oC进行密闭或者回流反应，得反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺，将反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺溶于醇溶剂，加入0.5当量的酒石酸类拆分剂，拆分得到对映纯对称反式二烷基环己胺。
Description
技术领域
本发明涉及一种二烷基环己胺合成方法，特别涉及一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法，属于化学领域。
背景技术
对映纯对称反式二烷基环己胺是一类重要的化工原料，其结构如结构式所示：
其中，环己基1位和2位的构型可以是(1R,2R)，或者(1S,2S)，该类化合物用于合成手性试剂以及作为不对称催化的配体的重要中间体，也是重要的药物中间体。例如，Geon-Joong
Kim等人以对映纯对称反式二烷基环己胺为重要中间体合成了含有咪唑环结构的配体，马梦林等人以对映纯对称反式二烷基环己胺为重要中间体合成了一系列新型钌复合物，二者均用于芳香酮的不对称氢化，取得较好效果；对映纯对称反式二烷基环己胺与P(NMe2)3在苯或甲苯中加热得到一种试剂，用于测定各种醇类化合物的对映体过量；以对映纯对称反式二烷基环己胺为中间体，合成2-氨基噻唑酮类化合物，具有抑制11β-羟类固醇脱氧酶1型(11β-HSD1)的作用；以对映纯对称反式二烷基环己胺为中间体，合成氨苄基取代的环硫酮，具有β淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE）抑制作用；以CuI为催化剂，在对映纯对称反式二烷基环己胺的参与下，可发生吲哚的N-芳香化以及芳香卤代物的酰胺化，目前有多种合成对映纯对称反式二烷基环己胺的方法被报道：
1、文献J. Am. Chem. Soc. 2005, 127(12),
4120-4121 报道，反式-1,2-环己二胺与甲酸乙酯反应，得到氨基的酰化产物，随后用LiAlH4还原，得到反式二甲基环己胺。该方法采用了价格昂贵的易燃易爆的锂铝氢为还原剂，工业化困难；
2、文献Chin. Chem. Lett. 2011, 22(2),
155-158报道以对映纯反式-1,2-环己二胺与氯甲酸乙酯、乙酸酐或苯甲醛反应生成相应的中间体，再用LiAlH4还原，得到对映纯对称反式二烷基环己胺，这种方法目前使用最为广泛；
这种方法所用原料昂贵，还原反应进行不完全，副产物较多，导致分离困难，产率降低；
3、文献Tetrahedron Lett., 2002, 43(1),
155-158报道反式-1,2-环己二胺与苯基膦酰二氯生成二氮杂磷烷氧化物，随后用丁基锂和CH3I进行甲基化，在酸性条件下水解二氮杂磷烷氧化物，得到手性二烷基环己胺。该方法使用了BuLi，CH3I进行甲基化，试剂价格较高，操作条件苛刻；
4、文献Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68(1),
237-242报道反式-1,2-环己二胺与醛类反应，随后用NaBH4还原，得到反式二烷基环己胺。该方法没有对映纯反式二烷基环己胺的制备方法，并且会生成多烷基化的副产物；
5、美国专利US 4663343报道环氧环己烷与甲胺水溶液反应得到中间体2-甲基氨基环己醇，随后用氯磺酸成环，再用甲胺水溶液开环得到反式二甲基环己胺。该方法中所用氯磺酸对设备腐蚀严重，且没有对映纯反式二烷基环己胺的制备方法；
6、文献J. Org. Chem. 2003, 68, 5160-5167报道在LiClO4作用下，环氧环己烷在无水乙腈中和苄胺反应得到2-苄基氨基环己醇，随后用DEAD, PPh3环合，采用克氏蒸馏蒸出N-苄基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷，再以B(C6F5)3为催化剂，和苄胺反应得到反式-N,N’-二苄基-1,2环己二胺。该方法所用催化剂LiClO4，B(C6F5)3价格较贵，第二步反应后处理困难，且没有对映纯反式-N,N’-二苄基-1,2环己二胺的制备方法；
以上各方法都不同程度的存在制造和成本方面的缺陷。
发明内容
本发明为提供一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法，该方法简便，条件温和，易于操作，原料易得，成本低廉。
本发明所提供的一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法, 该产物具有以下结构式：
其中，环己基1位和2位的构型可以是(1R,2R)或者(1S,2S)，R可以为甲基或乙基或异丙基或苄基，包括以下步骤：
（a）将环氧环己烷与烷基胺的水溶液加入封管密闭反应，或者回流反应，得中间产物2-烷基氨基环己醇，过程式为：
其中R为甲基或乙基或异丙基或苄基，环氧环己烷与烷基胺的摩尔比范围为1:1—1:2.0，烷基胺与水的体积比范围为1:4—1:1，反应温度为80-120度，反应时间为1.5-5小时；
(b) 将三苯基膦和2-烷基氨基环己醇加入反应溶剂反应，所述的反应溶剂为THF（四氢呋喃）或CH2Cl2或甲苯或DMF（二甲基甲酰胺）或叔丁基甲基醚，得中间产物N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷，过程式为：
该步骤反应条件为：在冰浴下滴加DEAD或DIAD，升至室温，反应5-20小时，所述的三苯基膦：DEAD（或DIAD）：2-烷基氨基环己醇的摩尔比为1.2:1.2:1；
(c) 将N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷和烷基胺水溶液加入到封管中或圆形反应瓶中，再加入少量催化剂，进行封管密闭反应或者回流反应，得中间产物反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺，过程式为：
所述的烷基胺与步骤（a）的相同，所述的催化剂为NH4Cl或BF3-Et2O（三氟化硼---乙醚），反应温度为100-120 度，催化剂与N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷的摩尔比范围为2:100—10:100；
(d)将步骤（c）所得的反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺溶于醇溶剂，加入0.5当量的酒石酸类拆分剂，加热回流0.5-3小时，加热过程中有固体不断析出，冷却后将固体过滤，加入有机溶剂，搅拌下加入无机碱, 体系分层后，将有机层分出，用无水Na2SO4干燥，蒸干得到对映纯对称反式二烷基环己胺，过程式为：
所述的醇溶剂为甲醇或乙醇，所述的酒石酸类拆分剂为L-酒石酸（L-TA）或D-酒石酸（D-TA）或L-二苯甲酰酒石酸（L-DBTA）或D-二苯甲酰酒石酸（D-DBTA）或 L-对甲基二苯甲酰酒石酸 (L-DTTA)或D-对甲基二苯甲酰酒石酸 (D-DTTA)，所述的有机溶剂为二氯甲烷（CH2Cl2）或氯仿（CHCl3）或乙酸乙酯（CH3COOEt），所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠或氢氧化钾或氢氧化钠或氢化钠或氨水，其中步骤(a)中反应完成后，真空将未反应完的溶剂和原料蒸出，加入甲苯和水，真空干燥得浅黄色油状或固状2-烷基氨基环己醇；步骤(b)中反应5-20小时后蒸干溶剂，反应瓶中加入2mol/L的 HCl和有机溶剂萃取，所述萃取溶剂为CH2Cl2或CHCl3 ，将有机层弃去，水相加入碱调PH=9-10，加入有机溶剂提取，干燥后蒸干得到N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷；步骤(d)中外消旋反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺溶于醇溶剂，加入0.5当量L-TA或L-DBTA或L-DTTA进行拆分，得(1S,2S) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺, 母液再用0.5当量D-TA或D-DBTA或D-DTTA结晶，经后处理可得(1R,2R) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺；步骤(d)中外消旋反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺溶于醇溶剂，加入0.5当量D-TA或D-DBTA或D-DTTA进行拆分，得(1R,2R) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺, 母液再用0.5当量L-TA或L-DBTA或L-DTTA结晶，经后处理可得(1S,2S) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺。
本发明从环氧环己烷出发，经过简单的四步连续反应后得到两种对映纯对称反式环己二烷胺，整个过程，中间体无需纯化，可直接进入下一步反应，整个过程可以连续进行其中步骤a采用水作催化剂，反应完成后加入甲苯和水，产物直接进入下步反应；步骤b使用mitsunobu试剂，所用后处理相比其它制备方法非常简单易操作，步骤c在催化剂存在下再次实现开环，操作简便，反应条件温和，所得产物可直接进入下一步，步骤d只需0.5当量拆分试剂即可，母液还可以回收利用，本发明的方法具有以下特点适用性广，各步反应条件温和，后处理简便易行，避免了使用后处理困难的LiAlH4，拆分所用试剂廉价易得，且可以得到两种对映异构体，适合放大生产。
具体实施方式
为更好的理解本发明，提供以下实施例，本实施例只是为了更好的解释本发明，不构成对本发明的任何限制，无特殊说明，以下实施例中2N指2mol/L。
实施例1：对映纯N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备
第一步：2-甲基氨基环己醇(IIIa, R=CH3)的制备
将环氧环己烷（9.8g，0.1mol）和25-30%的甲胺水溶液（18.6g，0.15mol）加入封管，密封后加热至油浴温度为80˚C，反应5h。体系冷却后，减压蒸去溶剂，再加入甲苯后再次将溶剂旋干，干燥后，得到2-甲基氨基环己醇13g，收率100%;
第二步：N-甲基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷(IVa, R=CH3)的制备
将三苯基膦（31.44g，0.12mol）和2-甲基氨基环己醇（13g，0.1mol）加入反应瓶中，加入溶剂CH2Cl2，冰浴下慢慢滴加DEAD（22mL，0.12mol）的CH2Cl2溶液，升至室温，反应5小时。冷却后，体系中加入2N HCl提取两次，有机层弃去，合并水层，冰浴下滴加2N KOH调PH=9-10，加入CH2Cl2提取，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到N-甲基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷9.2g，收率83%;
第三步：反式-N,N’-二甲基-1,2环己二胺(Ia消旋体)的制备
将N-甲基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（22.2g，0.2mol）和25-30%的甲胺水溶液（37.2g，0.3mol）加入到封管中，再加入少量NH4Cl（0.53g，0.01mol）作催化剂，密封后加热至油浴温度为110 oC，反应5h，体系冷却后，真空将未反应完的溶剂和原料蒸出后得到反式-N,N’-二甲基-1,2环己二胺24.2g，收率85%。所得产物直接用于下一步;
第四步（A）：(1S,2S) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备
将第三步得到的反式-N,N’-二甲基-1,2环己二胺（14.2g，0.1mol）溶于乙醇（50mL），加入L-TA（7.5g，0.05mol），加热回流1小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，滤液留置待用，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CH2Cl2（50mL），搅拌下滴加2N KOH（30mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗无水Na2SO4干燥，蒸干得到低熔点固体(1S,2S) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺5.96g，收率42%（98.3% ee by HPLC）;
第四步（B）(1R,2R) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备
将第四步A中所得滤液加入D-TA（7.5g，0.05mol），加热回流1小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CH2Cl2（50mL），搅拌下滴加2N KOH（30mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到低熔点固体(1R,2R) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺6.11g，收率43%（99.2% ee by HPLC）。
实施例2: 对映纯N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备
第一步：2-甲基氨基环己醇(IIIa, R=CH3)的制备
将环氧环己烷（9.8g，0.1mol）和25-30%的甲胺水溶液（18.6g，0.15mol）加入封管，密封后加热至油浴温度为120˚C，反应1.5h。体系冷却后，减压蒸去溶剂，再加入甲苯后再次将溶剂旋干，干燥后，得到2-甲基氨基环己醇13g，收率100%;
第二步：N-甲基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷(IVa, R=CH3)的制备
将三苯基膦（31.44g，0.12mol）和2-甲基氨基环己醇（13g，0.1mol）加入反应瓶中，加入溶剂THF，冰浴下慢慢滴加DEAD（22mL，0.12mol）的CH2Cl2溶液，升至室温，反应6小时。冷却后，体系中加入2N HCl提取两次，有机层弃去，合并水层，冰浴下滴加2N KOH调PH=9-10，加入CH2Cl2提取，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到N-甲基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷9.2g，收率79%;
第三步：反式-N,N’-二甲基-1,2环己二胺(Ia消旋体)的制备
将N-甲基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（22.2g，0.2mol）和25-30%的甲胺水溶液（37.2g，0.3mol）加入到封管中，再加入少量BF3-Et2O（1.42g，0.01mol）作催化剂，密封后加热至油浴温度为100 oC，反应10h，体系冷却后，真空将未反应完的溶剂和原料蒸出后得到反式-N,N’-二甲基-1,2环己二胺23.3g，收率82%。所得产物直接用于下一步;
第四步（A）：(1R,2R) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备
将第三步得到的反式-N,N’-二甲基-1,2环己二胺（14.2g，0.1mol）溶于乙醇（50mL），加入D-TA（7.5g，0.05mol），加热回流1小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，滤液留置待用，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CH2Cl2（50mL），搅拌下滴加2N KOH（30mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到低熔点固体(1R,2R) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺5.76g，收率40%（98.1% ee by HPLC）;
第四步（B）：(1S,2S) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺的制备
将第四步A中所得滤液加入L-TA（7.5g，0.05mol），加热回流1小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CH2Cl2（50mL），搅拌下滴加2N KOH（30mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到低熔点固体(1S,2S) -N,N'-二甲基-1,2-环己二胺5.93g，收率42%（99.1% ee by HPLC）。
实施例 3:对映纯N,N'-二乙基-1,2-环己二胺的制备
第一步：2-乙基氨基环己醇(IIIb, R=CH2CH3)的制备
将环氧环己烷（9.8g，0.1mol）和70%的乙胺水溶液（12.9g，0.2mol）加入封管，密封后加热至油浴温度为100˚C，反应3.5h。体系冷却后，减压蒸干溶剂，再加入甲苯后再次将溶剂旋干，干燥后，得到2-乙基氨基环己醇14.3g，收率100%;
第二步：N-乙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷(IVb, R=CH2CH3)的制备
将三苯基膦（31.44g，0.12mol）和2-乙基氨基环己醇（14.3g，0.1mol）溶于叔丁基甲基醚，冰浴下慢慢滴加DIAD（23.8mL，0.12mol）的叔丁基甲基醚溶液，升至室温，反应12小时。冷却后，减压蒸去溶剂，体系中加入2N HCl和CH2Cl2萃取，有机层弃去，水层于冰浴下滴加2N KOH调PH=9-10，加入CHCl3提取，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到N-乙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷10.0g，收率80%;
第三步：反式-N,N’-二乙基-1,2环己二胺（Ib消旋体）的制备
将N-乙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（25.0g，0.2mol）和50%的乙胺水溶液（27g，0.3mol）加入到封管中，再加入少量NH4Cl（0.53g，0.01mol）作催化剂，密封后加热至油浴温度为110 oC，反应10h，体系冷却后，真空将未反应完的溶剂和原料蒸出，得到反式-N,N’-二乙基-1,2环己二胺。所得产物直接用于下一步;
第四步(A): (1S,2S) -N,N'-二乙基-1,2-环己二胺的制备
将第三步得到的反式-N,N’-二乙基-1,2环己二胺溶于甲醇（100mL），加入L-TA（15.0g，0.1mol），加热回流2小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，滤液留置待用，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下加入K2CO3，悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1S,2S) -N,N'-二乙基-1,2-环己二胺12.9g，两步收率38%（98.1% ee by HPLC）;
第四步(B): (1R,2R) -N,N'-二乙基-1,2-环己二胺的制备
将第四步中所得滤液加入D-TA（15g，0.1mol），加热回流2小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下加入K2CO3，悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1R,2R)-N,N'-二乙基-1,2-环己二胺13.8g，收率40%（98.9% ee by HPLC）。
实施例 4: 对映纯N,N'-二乙基-1,2-环己二胺的制备
第一步：2-乙基氨基环己醇(IIIb, R=CH2CH3)的制备
将环氧环己烷（9.8g，0.1mol）和70%的乙胺水溶液（12.9g，0.2mol）加入封管，密封后加热至油浴温度为100˚C，反应3h。体系冷却后，减压蒸干溶剂，再加入甲苯后再次将溶剂旋干，干燥后，得到2-乙基氨基环己醇14.3g，收率100%;
第二步：N-乙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷(IVb, R=CH2CH3)的制备
将三苯基膦（31.44g，0.12mol）和2-乙基氨基环己醇（14.3g，0.1mol）溶于THF，冰浴下慢慢滴加DEAD（22mL，0.12mol）的THF溶液，升至室温，反应15小时。冷却后，减压蒸去溶剂，体系中加入2N HCl和CH2Cl2萃取，有机层弃去，水层于冰浴下滴加2N KOH调PH=9-10，加入CHCl3提取，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到N-乙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷10.4g，收率84%;
第三步：反式-N,N’-二乙基-1,2环己二胺（Ib消旋体）的制备
将N-乙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（25.0g，0.2mol）和50%的乙胺水溶液（36g，0.4mol）加入到封管中，再加入少量NH4Cl（0.53g，0.01mol）作催化剂，密封后加热至油浴温度为110 oC，反应10h，体系冷却后，真空将未反应完的溶剂和原料蒸出，得到反式-N,N’-二乙基-1,2环己二胺。所得产物直接用于下一步;
第四步(A): (1R,2R) -N,N'-二乙基-1,2-环己二胺的制备
将第三步得到的反式-N,N’-二乙基-1,2环己二胺溶于甲醇（100mL），加入D-TA（15.0g，0.1mol），加热回流2小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，滤液留置待用，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下滴加2NKOH（60mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1R,2R) -N,N'-二乙基-1,2-环己二胺13.3g，两步收率39%（98.0% ee by HPLC）;
第四步(B): (1S,2S) -N,N'-二乙基-1,2-环己二胺的制备
将第四步中所得滤液加入L-TA（15g，0.1mol），加热回流2小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下滴加2N KOH（60mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1S,2S) -N,N'-二乙基-1,2-环己二胺13.9g，收率41%（98.6% ee by HPLC）。
实施例5: 对映纯N,N'-二异丙基-1,2-环己二胺的制备
第一步：2-异丙基氨基环己醇（IIIc，R=CH(CH3)2）的制备
将环氧环己烷（10.1ml，0.1mol）、异丙基胺（12.7ml，0.15mol）和10ml水加入反应瓶，加热至油浴温度为110˚C，反应4h。体系冷却后，减压蒸干溶剂，减压干燥后得到白色固体2-异丙基氨基环己醇16.0g，收率100%;
第二步：N-异丙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（IVc，R=CH(CH3)2）的制备
将三苯基膦（31.4g，0.12mol）和2-异丙基氨基环己醇（15.7g，0.1mol）溶于叔丁基甲基醚，冰浴下慢慢滴加DIAD（23.8mL，0.12mol）的叔丁基甲基醚溶液，升至室温，反应15小时。冷却后，减压蒸去溶剂，体系中加入2N HCl和CH2Cl2萃取，有机层弃去，水层于冰浴下滴加2N KOH调PH=9-10，加入CH2Cl2提取，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到N-异丙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷11.2g，收率81%;
第三步: 反式-N,N’-二异丙基-1,2环己二胺(Ic消旋体)的制备
将N-异丙基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（18.7g，0.1mol）、异丙基胺（12.7ml，0.15mol）和10ml水加入到封管中，再加入少量BF3-Et2O（0.284g，0.002mol）作催化剂，密封后加热至油浴温度为120 oC，反应5h，体系冷却后，真空将未反应完的原料和溶剂蒸出，得到反式-N,N’-二异丙基-1,2环己二胺。所得产物直接用于下一步;
第四步(A): (1R,2R) -N,N'-二异丙基-1,2-环己二胺的制备
将第三步得到的反式-N,N’-二异丙基-1,2环己二胺溶于乙醇（100mL），加入D-DBTA（18.8g，0.05mol），加热回流2小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，滤液留置待用，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下滴加2N KOH（50mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1R,2R) -N,N'-二异丙基-1,2-环己二胺7.3g，收率37%（98.5% ee by HPLC）;
第四步(B): (1S,2S) -N,N'-二异丙基-1,2-环己二胺的制备
将第四步中所得滤液加入L-DBTA（18.8g，0.05mol），加热回流3小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下滴加2N KOH（60mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1S,2S) -N,N'-二异丙基-1,2-环己二胺7.7g，收率39%（99.0% ee by HPLC）。
实施例6: 对映纯N,N'-二苄基-1,2-环己二胺的制备
第一步：2-苄基氨基环己醇（IIId，R=CH2C6H5）的制备
将环氧环己烷（10.1ml，0.1mol）、苯甲胺（10.9ml，0.1mol）和10ml水加入反应瓶，加热至油浴温度为110˚C，反应5h。体系冷却后，减压蒸干溶剂，减压干燥后得到白色固体2-苄氨基环己醇20.8g，收率100%;
第二步：N-苄基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（IVd，R=CH2C6H5）的制备
将三苯基膦（31.4g，0.12mol）和2-苄氨基环己醇（20.5g，0.1mol）溶于THF，冰浴下慢慢滴加DIAD（23.8mL，0.12mol）的THF溶液，升至室温，反应20小时。冷却后，减压蒸去溶剂，体系中加入2N HCl和CH2Cl2萃取，有机层弃去，水层于冰浴下滴加2NKOH调PH=9-10，加入CH2Cl2提取，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到N-苄基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷14.8g，收率79%;
第三步: 反式-N,N’-二苄基-1,2环己二胺(Id消旋体)的制备
将N-苄基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷（18.7g，0.1mol）、苯甲胺（10.9ml，0.1mol）和10ml水加入反应瓶，再加入少量NH4Cl（0.53g，0.01mol）作催化剂，加热至油浴温度为120 oC，反应6h，体系冷却后，真空将未反应完的原料和溶剂蒸出，得到反式-N,N’-二苄基-1,2环己二胺。所得产物用乙醇-水重结晶，干燥后得到产物25.6g，收率87%;
第四步(A): (1S,2S) -N,N'-二苄基-1,2-环己二胺的制备
将第三步得到的反式-N,N’-二苄基-1,2环己二胺（29.4g，0.1mol）溶于甲醇（100mL），加入L-DBTA（18.8g，0.05mol），加热回流4小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，滤液留置待用，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下滴加2N KOH（50mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1S,2S) -N,N'-二苄基-1,2-环己二胺10.7g，收率36%（98.0% ee by HPLC）;
第四步(B): (1R,2R) -N,N'-二苄基-1,2-环己二胺的制备
将第四步中所得滤液加入D-DBTA（18.8g，0.05mol），加热回流3小时，加热过程中有固体不断析出。冷却后过滤，所得滤饼转移至250ml反应瓶中，加入CHCl3（100mL），搅拌下滴加2N KOH（60mL）, 悬浮液逐渐变清。停止搅拌，体系分层，将有机层分出，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，蒸干得到固体(1R,2R) -N,N'-二苄基-1,2-环己二胺10.9g，收率37%（99.2% ee by HPLC）。
Claims (5)
1.一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法, 该产物具有以下结构式：
其中，环己基1位和2位的构型可以是(1R,2R)或者(1S,2S)，R可以为甲基或乙基或异丙基或苄基，其特征在于包括以下步骤：
（a）将环氧环己烷与烷基胺的水溶液加入封管密闭反应，或者回流反应，得中间产物2-烷基氨基环己醇，过程式为：
其中R为甲基或乙基或异丙基或苄基，环氧环己烷与烷基胺的摩尔比范围为1:1—1:2.0，烷基胺与水的体积比范围为1:4—1:1，反应温度为80-120度，反应时间为1.5-5小时；
(b) 将三苯基膦和2-烷基氨基环己醇加入反应溶剂反应，所述的反应溶剂为THF（四氢呋喃）或CH2Cl2或甲苯或DMF（二甲基甲酰胺）或叔丁基甲基醚，得中间产物N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷，过程式为：
该步骤反应条件为：在冰浴下滴加DEAD或DIAD，升至室温，反应5-20小时，所述的三苯基膦：DEAD（或DIAD）：2-烷基氨基环己醇的摩尔比为1.2:1.2:1；
(c) 将N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷和烷基胺水溶液加入到封管中或圆形反应瓶中，再加入少量催化剂，进行封管密闭反应或者回流反应，得中间产物反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺，过程式为：
所述的烷基胺与步骤（a）的相同，所述的催化剂为NH4Cl或BF3-Et2O（三氟化硼---乙醚），反应温度为100-120 度，催化剂与N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷的摩尔比范围为2:100—10:100；
(d)将步骤（c）所得的反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺溶于醇溶剂，加入0.5当量的酒石酸类拆分剂，加热回流0.5-3小时，加热过程中有固体不断析出，冷却后将固体过滤，加入有机溶剂，搅拌下加入无机碱, 体系分层后，将有机层分出，用无水Na2SO4干燥，蒸干得到对映纯对称反式二烷基环己胺，过程式为：
所述的醇溶剂为甲醇或乙醇，所述的酒石酸类拆分剂为L-酒石酸（L-TA）或D-酒石酸（D-TA）或L-二苯甲酰酒石酸（L-DBTA）或D-二苯甲酰酒石酸（D-DBTA）或 L-对甲基二苯甲酰酒石酸 (L-DTTA)或D-对甲基二苯甲酰酒石酸 (D-DTTA)，所述的有机溶剂为二氯甲烷（CH2Cl2）或氯仿（CHCl3）或乙酸乙酯（CH3COOEt），所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠或氢氧化钾或氢氧化钠或氢化钠或氨水。
2.根据权利要求1所述的一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法，其特征在于：步骤(a)反应完成后，真空将未反应完的溶剂和原料蒸出，加入甲苯和水，真空干燥得浅黄色油状或固状2-烷基氨基环己醇。
3.根据权利要求1所述的一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法，其特征在于：步骤(b)中反应5-20小时后蒸干溶剂，反应瓶中加入2mol/L的 HCl和有机溶剂萃取，所述萃取溶剂为CH2Cl2或CHCl3，将有机层弃去，水相加入碱调PH=9-10，加入有机溶剂提取，干燥后蒸干得到N-烷基-7-氮杂二环【4,1,0】庚烷。
4.根据权利要求1所述的一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法，其特征在于：步骤(d)中外消旋反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺溶于醇溶剂，加入0.5当量L-TA或L-DBTA或L-DTTA进行拆分，得(1S,2S) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺, 母液再用0.5当量D-TA或D-DBTA或D-DTTA结晶，经后处理可得(1R,2R) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺。
5.根据权利要求1所述的一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法，其特征在于：步骤(d)中外消旋反式-N,N’-二烷基-1,2环己二胺溶于醇溶剂，加入0.5当量D-TA或D-DBTA或D-DTTA进行拆分，得(1R,2R) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺, 母液再用0.5当量L-TA或L-DBTA或L-DTTA结晶，经后处理可得(1S,2S) -N,N'-二烷基-1,2-环己二胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210014462XA CN102531918B (zh) | 2012-01-18 | 2012-01-18 | 一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210014462XA CN102531918B (zh) | 2012-01-18 | 2012-01-18 | 一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102531918A true CN102531918A (zh) | 2012-07-04 |
| CN102531918B CN102531918B (zh) | 2013-10-02 |
Family
ID=46340103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210014462XA Expired - Fee Related CN102531918B (zh) | 2012-01-18 | 2012-01-18 | 一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102531918B (zh) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104557653A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 大连联化化学有限公司 | 7-甲基-氮杂-二环[4,1,0]庚烷的制备方法 |
| CN106631815A (zh) * | 2016-10-13 | 2017-05-10 | 上海瀚鸿科技股份有限公司 | 一种合成反式环己二胺的方法 |
| US10405547B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-09-10 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides as herbicides |
| US10442807B2 (en) | 2015-05-12 | 2019-10-15 | Fmc Corporation | Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides |
| US10582709B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-03-10 | Fmc Corporation | Butyrolactones as herbicides |
| US10654804B2 (en) | 2015-06-02 | 2020-05-19 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides and their use as herbicides |
| US10875838B2 (en) | 2017-03-21 | 2020-12-29 | Fmc Corporation | Pyrrolidinones and a process to prepare them |
| US10906873B2 (en) | 2015-05-29 | 2021-02-02 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides as herbicides |
| CN112645813A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 |
| US11019818B2 (en) | 2017-05-30 | 2021-06-01 | Fmc Corporation | Herbicidal 3-substituted lactams |
| US11178873B2 (en) | 2015-07-31 | 2021-11-23 | Fmc Corporation | Cyclic N-carboxamide compounds useful as herbicides |
| US11357230B2 (en) | 2017-05-30 | 2022-06-14 | Fmc Corporation | Herbicidal amides |
| US11498899B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-11-15 | Fmc Corporation | Nitrone herbicides |
| US11528906B2 (en) | 2013-12-03 | 2022-12-20 | Fmc Corporation | Pyrrolidinones as herbicides |
| US11919859B2 (en) | 2017-03-21 | 2024-03-05 | Fmc Corporation | Herbicidal mixture, composition and method |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI3077374T1 (sl) | 2013-12-03 | 2020-07-31 | Fmc Corporation | Pirolidinoni kot herbicidi |
| EP3164386B1 (en) | 2014-07-02 | 2020-10-07 | FMC Corporation | Piperidinone herbicides |
| US10227286B2 (en) | 2014-12-08 | 2019-03-12 | Fmc Corporation | 3-oxo-3-(arylamino)propanoates, a process for their preparation, and their use in preparing pyrrolidinones |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4098904A (en) * | 1976-11-12 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides |
| WO2003050154A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Catalytic carbonylation of three and four membered heterocycles |
-
2012
- 2012-01-18 CN CN201210014462XA patent/CN102531918B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4098904A (en) * | 1976-11-12 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides |
| WO2003050154A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Catalytic carbonylation of three and four membered heterocycles |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DARREN STEAD等: "A New Sparteine Surrogate for Asymmetric Deprotonation of N-Boc Pyrrolidine", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| IAIN D.G.WATSON等: "Ring-Opening Reactions of Nonactivated Aziridines Catalyzed by Tris(pentafluorophenyl)borane", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11528906B2 (en) | 2013-12-03 | 2022-12-20 | Fmc Corporation | Pyrrolidinones as herbicides |
| CN104557653A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 大连联化化学有限公司 | 7-甲基-氮杂-二环[4,1,0]庚烷的制备方法 |
| US10405547B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-09-10 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides as herbicides |
| US10582709B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-03-10 | Fmc Corporation | Butyrolactones as herbicides |
| US10442807B2 (en) | 2015-05-12 | 2019-10-15 | Fmc Corporation | Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides |
| US10906873B2 (en) | 2015-05-29 | 2021-02-02 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides as herbicides |
| US11787765B2 (en) | 2015-06-02 | 2023-10-17 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides and their use as herbicides |
| US11180453B2 (en) | 2015-06-02 | 2021-11-23 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides and their use as herbicides |
| US10654804B2 (en) | 2015-06-02 | 2020-05-19 | Fmc Corporation | Substituted cyclic amides and their use as herbicides |
| US11178873B2 (en) | 2015-07-31 | 2021-11-23 | Fmc Corporation | Cyclic N-carboxamide compounds useful as herbicides |
| CN106631815A (zh) * | 2016-10-13 | 2017-05-10 | 上海瀚鸿科技股份有限公司 | 一种合成反式环己二胺的方法 |
| US11498899B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-11-15 | Fmc Corporation | Nitrone herbicides |
| US10875838B2 (en) | 2017-03-21 | 2020-12-29 | Fmc Corporation | Pyrrolidinones and a process to prepare them |
| US11919859B2 (en) | 2017-03-21 | 2024-03-05 | Fmc Corporation | Herbicidal mixture, composition and method |
| US11560367B2 (en) | 2017-03-21 | 2023-01-24 | Fmc Corporation | Pyrrolidinones and a process to prepare them |
| US11357230B2 (en) | 2017-05-30 | 2022-06-14 | Fmc Corporation | Herbicidal amides |
| US11019818B2 (en) | 2017-05-30 | 2021-06-01 | Fmc Corporation | Herbicidal 3-substituted lactams |
| CN112645813B (zh) * | 2020-12-25 | 2023-05-05 | 安徽英特美科技有限公司 | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 |
| CN112645813A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102531918B (zh) | 2013-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102531918B (zh) | 一种对映纯对称反式二烷基环己胺的合成方法 | |
| CN106831441B (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
| CN101260062B (zh) | 一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法 | |
| KR100874835B1 (ko) | 사이클로헥산올 유도체의 제조 방법 | |
| CN102229538A (zh) | 一种达泊西汀的合成方法 | |
| CN104710402A (zh) | 一种二环己基冠醚的合成方法 | |
| CN114702402B (zh) | 一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN102010355B (zh) | (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 | |
| CN108299237B (zh) | 一种亚甲基丙二腈类化合物的合成方法 | |
| WO2017177715A1 (zh) | 一种手性二茂铁类p, p配体的制备方法 | |
| CN104211652B (zh) | 一种制备普乐沙福的方法 | |
| CN103787921B (zh) | 一种制备高光学纯度的反式1,2-环二胺的方法 | |
| CN109535006B (zh) | 一种制备盐酸西那卡塞中间体和方法 | |
| CN114989060A (zh) | 一种布立西坦的制备方法 | |
| CN111704577A (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
| CN108516942B (zh) | 一种左旋盐酸米那普仑的制备方法 | |
| CN116693406B (zh) | 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法 | |
| CN114524751B (zh) | 一类芳基腈类化合物及其制备方法 | |
| WO2023097697A1 (zh) | 一种合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二噁英-6-基)噁唑啉-2-酮的方法 | |
| CN114057713B (zh) | 一种合成(r)-沙美特罗中间体的方法 | |
| CN103073498A (zh) | (R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法 | |
| CN110627752A (zh) | 一种3-氨甲基四氢呋喃的制备方法 | |
| CN110803993B (zh) | 一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法 | |
| CN108299236B (zh) | 一种α-氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法 | |
| WO2008083708A1 (en) | Improved process for the preparation of phenethylamine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131002 Termination date: 20140118 |