JP3576267B2 - アミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式
【０００２】
【化３】
【０００３】
（式中、Ａは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は水酸基、芳香族炭化水素基で置換されたアルコキシ基、芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基又はジエチルカルバモイルオキシ基で置換されていてもよく、Ｒ1 は水素原子；ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、若しくは無置換のアミノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基、Ｒ2 はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、無置換のアミノ基、４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル基、４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ基、４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル基若しくは４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基であり、さらにＲ1 とＲ2 とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の環状アミノ基を形成することができ、該４〜７員の環状アミノ基は芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルキル基；無置換のアルキル基；芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基；無置換のアルコキシ基；又はハロゲン原子で置換基されていてもよい。）で表されるアミド誘導体の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
オルト位に水酸基の置換した芳香族アミド化合物は、医薬品、農薬又はその原料として用いられている。従来、これら芳香族アミド化合物の製造法として、対応するオルトヒドロキシ芳香族カルボン酸化合物の水酸基を保護した後、酸ハライド、活性エステル或いは混合酸無水物を経由し、アミン化合物と反応させて、最終的に脱保護する方法が広く用いられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような製造法においては、煩雑な操作を必要とし工程数が長く、且つ不安定な中間体を経由するため副生物が多い等工業的な製造法としては、満足できるものではなく、新たな収率の高い簡便な製造法が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究した結果、一般式
【０００７】
【化４】
【０００８】
（式中、Ａは前記と同じであり、Ｒ３ 及びＲ４ はフェニル基若しくはアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と一般式
【０００９】
ＨＮ（Ｒ１ ）Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１及びＲ２ は前記と同じである。）で表されるアミン誘導体とを反応させることからなる前記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体の製造方法を見い出し本発明を完成した。この方法は、保護した水酸基の脱保護反応を必要としない新規アミド誘導体の製造方法である。
【００１０】
本発明は、前記一般式（ＩＩ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを溶媒中で反応させて、前記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を製造するものである。
この反応に用いる前記一般式（ＩＩ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、例えば一般式
【００１１】
【化５】
【００１２】
（式中、Ａ、Ｒ４ は前記と同じである。）で表されるカルボン酸化合物と一般式
Ｒ３ −ＯＨ （Ｖ）
（式中、Ｒ３ は前記と同じである。）で表されるアルコール化合物とを酸無水物の存在下反応させることにより製造することができる化合物である。
【００１３】
本反応に用いる前記一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸化合物において、Ａとしては、例えばベンゼン、ナフタレン等の芳香族炭化水素基、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族複素環基を挙げることができる。さらにこの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基には置換基を有していてもよく、例えば水酸基、置換又は無置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイルオキシ基等を挙げることができる。この炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。また、このアルコキシ基への置換基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。アシルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等を挙げることができる。またアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。さらに置換カルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基等を挙げることができる。
【００１４】
またＲ４ は、フェニル基若しくは炭素数 １ 〜６のアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。さらに芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、前記Ａと同じ基を挙げることができる。
【００１５】
本反応に用いる前記一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸化合物は、サリチル酸化合物、オルト位に水酸基の置換したナフトエ酸化合物等を原料として当業者には周知の方法を組み合わせることにより容易に製造することができる化合物である。この化合物としては、例えばアセチルサリチル酸、２，３−ジアセトキシ安息香酸、２，４−ジアセトキシ安息香酸、２，５−ジアセトキシ安息香酸、２−アセトキシ−３−メトキシ安息香酸、３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−５−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−ナフトエ酸、３，７−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，４−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，６−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，８−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−５−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−５−メトキシ−２−ナフトエ酸、２−アセトキシ−３−フランカルボン酸、２−アセトキシ−３−チオフェンカルボン酸、２−アセトキシ−３−ピリジンカルボン酸等を挙げることができる。
【００１６】
また前記一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物において、Ｒ３ はフェニル基若しくは炭素数 １ 〜６のアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。このアルキル基としては前記Ｒ４ と同じアルキル基を挙げることができる。さらに、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環基としては、前記Ａと同じ基である。
【００１７】
本反応に用いる前記一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物としては、工業的にも入手容易な化合物であり、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ベンジルアルコール、２−フェニルエタノール、フェノール、１−ナフトール、２−ナフトール等を挙げることができる。
【００１８】
前記一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸化合物と前記一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物との反応は酸無水物の存在下に行い、この酸無水物としては例えば無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水プロピオン酸、無水フェニル酢酸等を用いることができる。反応は不活性溶媒中で行うことが好ましく、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等を単独又は混合して用いることができる。反応は−７８℃〜２００℃で行うことができるが、効率良く行うには０℃〜１００℃で行うことが好ましい。
【００１９】
一方、本発明に用いる前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体は、Ｒ１が水素原子；ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、置換若しくは無置換のアミノ基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基若しくはアルキルチオ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基である。このアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。さらにアルキル基への置換基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基、置換又は無置換のアミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基等を挙げることができる。又、Ｒ２ はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、置換若しくは無置換のアミノ基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基若しくはアルキルチオ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基であり、前記Ｒ１ と同じ置換又は無置換のアルキル基を挙げることができる。さらにＲ１ とＲ２ とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の置換又は無置換の環状アミノ基を形成することができる。この環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、１−パーヒドロアゼピニル基等を挙げることができる。さらにこの環状アミノ基への置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることができる。この炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基には置換基を有していてもよく、例えばフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基を挙げることができる。
【００２０】
この前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体としては、工業的にも入手が容易な化合物であり、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、２−フェニルエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロアゼピン等を挙げることができる。また、本発明により抗アレルギー剤を製造するには、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体として、例えば特開平４−３６４１５６号に記載の方法により製造される例えば２−〔４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル〕エチルアミン、２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ〕エチルアミン、２−〔４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル〕エチルアミン、２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチルアミン等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体との反応は、両者を溶媒中で混合することにより行うことができる。反応を行うにあたっては不活性溶媒中で行うことが望ましく、例えばアセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等を単独又は混合して用いることができる。
【００２２】
反応は、通常−７８℃〜２００℃で行うことができるが、効率よく反応を行うには０℃〜１００℃で行うことが好ましい。尚本反応を行うには無水条件下でかつ不活性ガス、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下で反応を行うことが目的物を収率よく得るためには好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【００２４】
参考例１
２−メチル−２−フェノキシ−１，３−ベンゾ［ｄ］−ジオキサン−４−オン
【００２５】
【化６】
【００２６】
窒素気流下アセチルサリチル酸６３０ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．７１ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、室温でフェノール５１５ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し２−メチル−２−フェノキシ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−４−オン１．３３ｇ（収率８０％）を得た。
【００２７】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７６０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９１（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋ ），１６３，１２１
【００２８】
参考例２
９−アセトキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００２９】
【化７】
【００３０】
窒素気流下３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸１ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．５４ｍｌ（３．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、フェノール３６０ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−アセトキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン１．０ｇ（収率７９％）を得た。
【００３１】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７５６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋ ），２７１，２２９，２２８，１８７
融点（℃）：１５６−１５７
【００３２】
参考例３
９−アセトキシ−２−メチル−２−ベンジルオキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００３３】
【化８】
【００３４】
窒素気流下３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸１ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．５４ｍｌ（３．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール３７６ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−アセトキシ−２−メチル−２−ベンジルオキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン２２３ｍｇ（収率１８％）を得た。
【００３５】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７５８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋ ），２７１，２２８，１８６
融点（℃）：１５５−１５６
【００３６】
参考例４
９−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００３７】
【化９】
【００３８】
参考例２で製造した９−アセトキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に室温でピペリジン０．０３ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン７８ｍｇ（収率８８％）を得た。
【００３９】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２９６，１７２６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋ ），２８０，２２９，１８６
【００４０】
参考例５
２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメトキシ）−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００４１】
【化１０】
【００４２】
窒素気流下参考例４で製造した９−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オンのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に室温でトリフェニルフォスフィン４４６ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ピリジンメタノール１８０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアザジカルボキシラート０．３４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を順次加え、５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメトキシ）−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン５５８ｍｇ（収率８７％）を得た。
【００４３】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７５８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋ ），３７１，３２０，２７７，１８５
融点（℃）：１７１−１７２
【００４４】
実施例１
Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【００４５】
【化１１】
【００４６】
窒素気流下参考例１で製造した２−メチル−２−フェノキシ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−４−オン３００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に室温で２−フェニルエチルアミン２８４ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＮ−（２−フェニル）エチル−２−ヒドロキシベンズアミド２８３ｍｇ（収率９９％）を得た。
【００４７】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３８０，１６４０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），７．２３−７．４２（６Ｈ，ｍ），１２．３２（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋ ），１２１
融点（℃）：９３−９４
【００４８】
実施例２
Ｎ−［２−［４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ］エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド
【００４９】
【化１２】
【００５０】
窒素気流下参考例５で製造した２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン２２６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に室温で１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキシピペリジン４２０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＮ−［２−［４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ］エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド３４４ｍｇ（収率９１％）を得た。
【００５１】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６６０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９−７．４２（１４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００５２】
【発明の効果】
本発明の方法は、原料化合物を溶媒中で反応させることにより目的とするアミド誘導体を収率よく製造することができる。さらに、この方法は副生物の生成も少なく、反応後の生成物の精製も容易な製造法である。
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式
【０００２】
【化３】
（式中、Ａは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は水酸基、芳香族炭化水素基で置換されたアルコキシ基、芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基、アルコキシ基で置換されたアルコキシ基、無置換のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基又はジエチルカルバモイルオキシ基で置換されていてもよく、Ｒ1 は水素原子；ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、若しくは無置換のアミノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基、Ｒ2 はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、無置換のアミノ基、４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル基、４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ基、４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル基若しくは４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基であり、さらにＲ1 とＲ2 とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の環状アミノ基を形成することができ、該４〜７員の環状アミノ基は芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルキル基；無置換のアルキル基；芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基で置換されたアルコキシ基；無置換のアルコキシ基；又はハロゲン原子で置換基されていてもよい。）で表されるアミド誘導体の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
オルト位に水酸基の置換した芳香族アミド化合物は、医薬品、農薬又はその原料として用いられている。従来、これら芳香族アミド化合物の製造法として、対応するオルトヒドロキシ芳香族カルボン酸化合物の水酸基を保護した後、酸ハライド、活性エステル或いは混合酸無水物を経由し、アミン化合物と反応させて、最終的に脱保護する方法が広く用いられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような製造法においては、煩雑な操作を必要とし工程数が長く、且つ不安定な中間体を経由するため副生物が多い等工業的な製造法としては、満足できるものではなく、新たな収率の高い簡便な製造法が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究した結果、一般式
【０００７】
【化４】
（式中、Ａは前記と同じであり、Ｒ３ 及びＲ４ はフェニル基若しくはアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と一般式
【０００９】
ＨＮ（Ｒ１ ）Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１及びＲ２ は前記と同じである。）で表されるアミン誘導体とを反応させることからなる前記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体の製造方法を見い出し本発明を完成した。この方法は、保護した水酸基の脱保護反応を必要としない新規アミド誘導体の製造方法である。
【００１０】
本発明は、前記一般式（ＩＩ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを溶媒中で反応させて、前記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を製造するものである。
この反応に用いる前記一般式（ＩＩ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、例えば一般式
【００１１】
【化５】
（式中、Ａ、Ｒ４ は前記と同じである。）で表されるカルボン酸化合物と一般式
Ｒ３ −ＯＨ （Ｖ）
（式中、Ｒ３ は前記と同じである。）で表されるアルコール化合物とを酸無水物の存在下反応させることにより製造することができる化合物である。
【００１３】
本反応に用いる前記一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸化合物において、Ａとしては、例えばベンゼン、ナフタレン等の芳香族炭化水素基、フラン、チオフェン、ピリジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族複素環基を挙げることができる。さらにこの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基には置換基を有していてもよく、例えば水酸基、置換又は無置換の炭素数１〜６のアルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイルオキシ基等を挙げることができる。この炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。また、このアルコキシ基への置換基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。アシルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等を挙げることができる。またアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。さらに置換カルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基等を挙げることができる。
【００１４】
またＲ４ は、フェニル基若しくは炭素数 １ 〜６のアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。さらに芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、前記Ａと同じ基を挙げることができる。
【００１５】
本反応に用いる前記一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸化合物は、サリチル酸化合物、オルト位に水酸基の置換したナフトエ酸化合物等を原料として当業者には周知の方法を組み合わせることにより容易に製造することができる化合物である。この化合物としては、例えばアセチルサリチル酸、２，３−ジアセトキシ安息香酸、２，４−ジアセトキシ安息香酸、２，５−ジアセトキシ安息香酸、２−アセトキシ−３−メトキシ安息香酸、３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−５−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−ナフトエ酸、３，７−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，４−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，６−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，８−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−５−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸、３−アセトキシ−５−メトキシ−２−ナフトエ酸、２−アセトキシ−３−フランカルボン酸、２−アセトキシ−３−チオフェンカルボン酸、２−アセトキシ−３−ピリジンカルボン酸等を挙げることができる。
【００１６】
また前記一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物において、Ｒ３ はフェニル基若しくは炭素数 １ 〜６のアルコキシ基で置換されたアルキル基、無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。このアルキル基としては前記Ｒ４ と同じアルキル基を挙げることができる。さらに、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環基としては、前記Ａと同じ基である。
【００１７】
本反応に用いる前記一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物としては、工業的にも入手容易な化合物であり、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ベンジルアルコール、２−フェニルエタノール、フェノール、１−ナフトール、２−ナフトール等を挙げることができる。
【００１８】
前記一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸化合物と前記一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物との反応は酸無水物の存在下に行い、この酸無水物としては例えば無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水プロピオン酸、無水フェニル酢酸等を用いることができる。反応は不活性溶媒中で行うことが好ましく、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等を単独又は混合して用いることができる。反応は−７８℃〜２００℃で行うことができるが、効率良く行うには０℃〜１００℃で行うことが好ましい。
【００１９】
一方、本発明に用いる前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体は、Ｒ１が水素原子；ハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、置換若しくは無置換のアミノ基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基若しくはアルキルチオ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基である。このアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。さらにアルキル基への置換基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基、置換又は無置換のアミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基等を挙げることができる。又、Ｒ２ はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、置換若しくは無置換のアミノ基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基若しくはアルキルチオ基で置換されたアルキル基；又は無置換のアルキル基であり、前記Ｒ１ と同じ置換又は無置換のアルキル基を挙げることができる。さらにＲ１ とＲ２ とは結合している窒素原子と一体になり結合して４〜７員の置換又は無置換の環状アミノ基を形成することができる。この環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、１−パーヒドロアゼピニル基等を挙げることができる。さらにこの環状アミノ基への置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることができる。この炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基には置換基を有していてもよく、例えばフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基を挙げることができる。
【００２０】
この前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体としては、工業的にも入手が容易な化合物であり、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、２−フェニルエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロアゼピン等を挙げることができる。また、本発明により抗アレルギー剤を製造するには、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体として、例えば特開平４−３６４１５６号に記載の方法により製造される例えば２−〔４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル〕エチルアミン、２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ〕エチルアミン、２−〔４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル〕エチルアミン、２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチルアミン等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体との反応は、両者を溶媒中で混合することにより行うことができる。反応を行うにあたっては不活性溶媒中で行うことが望ましく、例えばアセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等を単独又は混合して用いることができる。
【００２２】
反応は、通常−７８℃〜２００℃で行うことができるが、効率よく反応を行うには０℃〜１００℃で行うことが好ましい。尚本反応を行うには無水条件下でかつ不活性ガス、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下で反応を行うことが目的物を収率よく得るためには好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【００２４】
参考例１
２−メチル−２−フェノキシ−１，３−ベンゾ［ｄ］−ジオキサン−４−オン
【００２５】
【化６】
窒素気流下アセチルサリチル酸６３０ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．７１ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、室温でフェノール５１５ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し２−メチル−２−フェノキシ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−４−オン１．３３ｇ（収率８０％）を得た。
【００２７】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７６０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９１（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋ ），１６３，１２１
【００２８】
参考例２
９−アセトキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００２９】
【化７】
窒素気流下３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸１ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．５４ｍｌ（３．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、フェノール３６０ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−アセトキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン１．０ｇ（収率７９％）を得た。
【００３１】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７５６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋ ），２７１，２２９，２２８，１８７
融点（℃）：１５６−１５７
【００３２】
参考例３
９−アセトキシ−２−メチル−２−ベンジルオキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００３３】
【化８】
窒素気流下３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸１ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．５４ｍｌ（３．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール３７６ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−アセトキシ−２−メチル−２−ベンジルオキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン２２３ｍｇ（収率１８％）を得た。
【００３５】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７５８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋ ），２７１，２２８，１８６
融点（℃）：１５５−１５６
【００３６】
参考例４
９−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００３７】
【化９】
参考例２で製造した９−アセトキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に室温でピペリジン０．０３ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン７８ｍｇ（収率８８％）を得た。
【００３９】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２９６，１７２６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋ ），２８０，２２９，１８６
【００４０】
参考例５
２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメトキシ）−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン
【００４１】
【化１０】
窒素気流下参考例４で製造した９−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オンのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に室温でトリフェニルフォスフィン４４６ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ピリジンメタノール１８０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアザジカルボキシラート０．３４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を順次加え、５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメトキシ）−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン５５８ｍｇ（収率８７％）を得た。
【００４３】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７５８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋ ），３７１，３２０，２７７，１８５
融点（℃）：１７１−１７２
【００４４】
実施例１
Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【００４５】
【化１１】
窒素気流下参考例１で製造した２−メチル−２−フェノキシ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−４−オン３００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に室温で２−フェニルエチルアミン２８４ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＮ−（２−フェニル）エチル−２−ヒドロキシベンズアミド２８３ｍｇ（収率９９％）を得た。
【００４７】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３８０，１６４０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），７．２３−７．４２（６Ｈ，ｍ），１２．３２（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋ ），１２１
融点（℃）：９３−９４
【００４８】
実施例２
Ｎ−［２−［４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ］エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド
【００４９】
【化１２】
窒素気流下参考例５で製造した２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン２２６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に室温で１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキシピペリジン４２０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＮ−［２−［４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ］エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド３４４ｍｇ（収率９１％）を得た。
【００５１】
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１６６０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３ ）：１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９−７．４２（１４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００５２】
【発明の効果】
本発明の方法は、原料化合物を溶媒中で反応させることにより目的とするアミド誘導体を収率よく製造することができる。さらに、この方法は副生物の生成も少なく、反応後の生成物の精製も容易な製造法である。
Claims (4)
- 一般式
ＨＮ（Ｒ1 ）Ｒ2
で表されるアミン誘導体とを反応させることからなる一般式
- Ａで表わされる芳香族炭化水素基がフェニル基又はナフチル基である請求項１記載の製造方法。
- Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 はハロゲン原子、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、無置換のアミノ基、４−（２−チエニルメチルチオ）エチル−１−ピペラジニル基、４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ基、４−（フルフリルチオ）エチル−１−ピペラジニル基若しくは４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ基で置換されたアルキル基、又は無置換のアルキル基である請求項１記載の製造方法。
- Ｒ3 が芳香族炭化水素基であり、Ｒ4 が無置換のアルキル基である請求項１記載の製造方法。
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| JP12456695A JP3576267B2 (ja) | 1995-04-26 | 1995-04-26 | アミド誘導体の製造方法 |
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| JPH08295656A JPH08295656A (ja) | 1996-11-12 |
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| JP (1) | JP3576267B2 (ja) |
-
1995
- 1995-04-26 JP JP12456695A patent/JP3576267B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JPH08295656A (ja) | 1996-11-12 |
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