JPH08295656A - アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ａは置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又
は芳香族複素環基、Ｒ³は置換若しくは無置換のアルキ
ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、Ｒ
⁴ は置換又は無置換のアルキル基である。）で表される
１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と一般式 ＨＮ（Ｒ¹ ）Ｒ² （III) （式中、Ｒ¹ は水素原子又は置換若しくは無置換のアル
キル基、Ｒ² は置換又は無置換のアルキル基であり、さ
らにＲ¹ とＲ² とは結合している窒素原子と一体になり
結合して４〜７員の置換又は無置換の環状アミノ基を形
成することができる。）で表されるアミン誘導体とを反
応させることからなる前記一般式 【化２】 （式中、Ａ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じである。）で表
されるアミド誘導体の製造方法である。 【効果】 この方法は、原料化合物を溶媒中で反応させ
ることにより目的とするアミド誘導体を収率よく製造す
ることができる。さらに、この方法は副生物の生成も少
なく、反応後の生成物の精製も容易な製造法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、Ａは置換若しくは無置換の芳香族
炭化水素基又は芳香族複素環基、Ｒ¹は水素原子又は置
換若しくは無置換のアルキル基、Ｒ² は置換又は無置換
のアルキル基であり、さらにＲ¹ とＲ² とは結合してい
る窒素原子と一体になり結合して４〜７員の置換又は無
置換の環状アミノ基を形成することができる。）で表さ
れるアミド誘導体の製造方法に関する。

【０００４】

【従来の技術】オルト位に水酸基の置換した芳香族アミ
ド化合物は、医薬品、農薬又はその原料として用いられ
ている。従来、これら芳香族アミド化合物の製造法とし
て、対応するオルトヒドロキシ芳香族カルボン酸化合物
の水酸基を保護した後、酸ハライド、活性エステル或い
は混合酸無水物を経由し、アミン化合物と反応させて、
最終的に脱保護する方法が広く用いられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このような製造法にお
いては、煩雑な操作を必要とし工程数が長く、且つ不安
定な中間体を経由するため副生物が多い等工業的な製造
法としては、満足できるものではなく、新たな収率の高
い簡便な製造法が求められていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意研究し
た結果、一般式

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ａは置換若しくは無置換の芳香族
炭化水素基又は芳香族複素環基、Ｒ³は置換若しくは無
置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環
基であり、Ｒ⁴ は置換又は無置換のアルキル基であ
る。）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体
と一般式

【０００９】ＨＮ（Ｒ¹ ）Ｒ² （III) （式中、Ｒ¹ は水素原子又は置換若しくは無置換のアル
キル基、Ｒ² は置換又は無置換のアルキル基であり、さ
らにＲ¹ とＲ² とは結合している窒素原子と一体になり
結合して４〜７員の置換又は無置換の環状アミノ基を形
成することができる。）で表されるアミン誘導体とを反
応させることからなる前記一般式（Ｉ）で表されるアミ
ド誘導体の製造方法を見い出し本発明を完成した。この
方法は、保護した水酸基の脱保護反応を必要としない新
規アミド誘導体の製造方法である。

【００１０】本発明は、前記一般式（II）で表される
１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（II
I)で表されるアミン誘導体とを溶媒中で反応させて、前
記一般式（Ｉ）で表されるアミド誘導体を製造するもの
である。この反応に用いる前記一般式（II）で表される
１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、例えば一般式

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ａ、Ｒ⁴ は前記と同じである。）
で表されるカルボン酸化合物と一般式 Ｒ³ −ＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒ³ は前記と同じである。）で表されるアルコ
ール化合物とを酸無水物の存在下反応させることにより
製造することができる化合物である。

【００１３】本反応に用いる前記一般式（IV）で表され
るカルボン酸化合物において、Ａとしては、例えばベン
ゼン、ナフタレン等の芳香族炭化水素基、フラン、チオ
フェン、ピリジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族
複素環基を挙げることができる。さらにこの芳香族炭化
水素基又は芳香族複素環基には置換基を有していてもよ
く、例えば水酸基、置換又は無置換の炭素数１〜６のア
ルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル
基、置換カルバモイルオキシ基等を挙げることができ
る。この炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げるこ
とができる。また、このアルコキシ基への置換基として
は、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル
基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基
等の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコ
キシ基を挙げることができる。アシルオキシ基として
は、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、
ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ベンゾイルオキ
シ基、トルオイルオキシ基、フロイル基、テノイル基、
ニコチノイル基、イソニコチノイル基等を挙げることが
できる。またアルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基等を挙げることができる。さらに置
換カルバモイルオキシ基としては、例えばメチルカルバ
モイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピ
ルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ
基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモ
イルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチ
ルカルバモイルオキシ基等を挙げることができる。

【００１４】またＲ⁴ は、置換若しくは無置換のアルキ
ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。ア
ルキル基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基で
あり、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。このア
ルキル基には置換基を有していてもよく、例えばフェニ
ル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等を挙げることがで
きる。さらに芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、
前記Ａと同じ基を挙げることができる。

【００１５】本反応に用いる前記一般式（IV）で表され
るカルボン酸化合物は、サリチル酸化合物、オルト位に
水酸基の置換したナフトエ酸化合物等を原料として当業
者には周知の方法を組み合わせることにより容易に製造
することができる化合物である。この化合物としては、
例えばアセチルサリチル酸、２，３−ジアセトキシ安息
香酸、２，４−ジアセトキシ安息香酸、２，５−ジアセ
トキシ安息香酸、２−アセトキシ−３−メトキシ安息香
酸、３，５−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３−アセ
トキシ−５−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−ナフ
トエ酸、３，７−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，
４−ジアセトキシ−２−ナフトエ酸、３，６−ジアセト
キシ−２−ナフトエ酸、３，８−ジアセトキシ−２−ナ
フトエ酸、３−アセトキシ−５−ベンジルオキシ−２−
ナフトエ酸、３−アセトキシ−５−メトキシ−２−ナフ
トエ酸、２−アセトキシ−３−フランカルボン酸、２−
アセトキシ−３−チオフェンカルボン酸、２−アセトキ
シ−３−ピリジンカルボン酸等を挙げることができる。

【００１６】また前記一般式（Ｖ）で表されるアルコー
ル化合物において、Ｒ³ は置換若しくは無置換のアルキ
ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。こ
のアルキル基としては前記Ｒ⁴ と同じアルキル基を挙げ
ることができる。さらに、芳香族炭化水素基及び芳香族
複素環基としては、前記Ａと同じ基である。

【００１７】本反応に用いる前記一般式（Ｖ）で表され
るアルコール化合物としては、工業的にも入手容易な化
合物であり、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ベン
ジルアルコール、２−フェニルエタノール、フェノー
ル、１−ナフトール、２−ナフトール等を挙げることが
できる。

【００１８】前記一般式（IV）で表されるカルボン酸化
合物と前記一般式（Ｖ）で表されるアルコール化合物と
の反応は酸無水物の存在下に行い、この酸無水物として
は例えば無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリク
ロロ酢酸、無水プロピオン酸、無水フェニル酢酸等を用
いることができる。反応は不活性溶媒中で行うことが好
ましく、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等
のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、アセトニトリル、
プロピオニトリル等のニトリル類等を単独又は混合して
用いることができる。反応は−７８℃〜２００℃で行う
ことができるが、効率良く行うには０℃〜１００℃で行
うことが好ましい。

【００１９】一方、本発明に用いる前記一般式（III)で
表されるアミン誘導体は、Ｒ¹ が水素原子又は置換若し
くは無置換のアルキル基である。このアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキ
ル基を挙げることができる。さらにアルキル基への置換
基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原
子、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フ
リル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキ
ノリル基等の芳香族複素環基、置換又は無置換のアミノ
基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、メルカプト
基、炭素数１〜６のアルキルチオ基等を挙げることがで
きる。又、Ｒ² は置換又は無置換のアルキル基であり、
前記Ｒ¹と同じ置換又は無置換のアルキル基を挙げるこ
とができる。さらにＲ¹ とＲ² とは結合している窒素原
子と一体になり結合して４〜７員の置換又は無置換の環
状アミノ基を形成することができる。この環状アミノ基
としては、例えば１−アゼチジニル基、１−ピロリジニ
ル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、１−パーヒドロア
ゼピニル基等を挙げることができる。さらにこの環状ア
ミノ基への置換基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘ
キシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることがで
きる。この炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６
のアルコキシ基には置換基を有していてもよく、例えば
フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル
基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリ
ル基等の芳香族複素環基を挙げることができる。

【００２０】この前記一般式（III)で表されるアミン誘
導体としては、工業的にも入手が容易な化合物であり、
例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シク
ロヘキシルアミン、ベンジルアミン、２−フェニルエチ
ルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピ
ルアミン、ジブチルアミン、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロアゼピン等を挙げ
ることができる。また、本発明により抗アレルギー剤を
製造するには、前記一般式（III)で表されるアミン誘導
体として、例えば特開平４−３６４１５６号に記載の方
法により製造される例えば２−〔４−（２−チエニルメ
チルチオ）エチル−１−ピペラジニル〕エチルアミン、
２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペラジノ〕エチ
ルアミン、２−〔４−（フルフリルチオ）エチル−１−
ピペラジニル〕エチルアミン、２−〔４−（ベンズヒド
リルオキシ）ピペリジノ〕エチルアミン等を挙げること
ができる。

【００２１】本発明の前記一般式（II）で表される１，
３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（III)で
表されるアミン誘導体との反応は、両者を溶媒中で混合
することにより行うことができる。反応を行うにあたっ
ては不活性溶媒中で行うことが望ましく、例えばアセト
ニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジグライム等
のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類等を単独又は混合して用いることができる。

【００２２】反応は、通常−７８℃〜２００℃で行うこ
とができるが、効率よく反応を行うには０℃〜１００℃
で行うことが好ましい。尚本反応を行うには無水条件下
でかつ不活性ガス、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の
雰囲気下で反応を行うことが目的物を収率よく得るため
には好ましい。

【００２３】

【実施例】以下、参考例及び実施例により本発明を更に
詳細に説明する。

【００２４】参考例１ ２−メチル−２−フェノキシ−１，３−ベンゾ［ｄ］−
ジオキサン−４−オン

【００２５】

【化６】

【００２６】窒素気流下アセチルサリチル酸６３０ｍｇ
（４．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．７１ｍｌ
（５．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌し
た。次いで、室温でフェノール５１５ｍｇ（５．４７ｍ
ｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応終了
後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）
し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し２−メチル−２−フェノ
キシ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン−４−オン
１．３３ｇ（収率８０％）を得た。

【００２７】ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７６０ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：１．９１（３Ｈ，ｓ），
７．０７−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ⁺ ），１６３，
１２１

【００２８】参考例２ ９−アセトキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト
［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン

【００２９】

【化７】

【００３０】窒素気流下３，５−ジアセトキシ−２−ナ
フトエ酸１ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．
５４ｍｌ（３．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分
間撹拌した。次いで、フェノール３６０ｍｇ（３．８２
ｍｍｏｌ）を室温で加え５０℃で５時間撹拌した。反応
終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３
回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し９−アセトキシ−２
−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−
１，３−ジオキサン−４−オン１．０ｇ（収率７９％）
を得た。

【００３１】ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７５６ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），
２．４９（３Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（３Ｈ，
ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），７．５
１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
８．７０（１Ｈ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ⁺ ），２７１，
２２９，２２８，１８７ 融点（℃）：１５６−１５７

【００３２】参考例３ ９−アセトキシ−２−メチル−２−ベンジルオキシ−ナ
フト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン

【００３３】

【化８】

【００３４】窒素気流下３，５−ジアセトキシ−２−ナ
フトエ酸１ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸０．
５４ｍｌ（３．８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分
間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール３７６ｍｇ
（３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で５時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−ア
セトキシ−２−メチル−２−ベンジルオキシ−ナフト
［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン２２３
ｍｇ（収率１８％）を得た。

【００３５】ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７５８ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．１８−７．３０（５Ｈ，
ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３７８（Ｍ⁺ ），２７１，
２２８，１８６ 融点（℃）：１５５−１５６

【００３６】参考例４ ９−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト
［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン

【００３７】

【化９】

【００３８】参考例２で製造した９−アセトキシ−２−
メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−ｅ］−１，
３−ジオキサン−４−オン１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に室温でピペリジン
０．０３ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌
した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
で抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し９−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，
３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン７８ｍｇ（収
率８８％）を得た。

【００３９】ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３２９６，１７
２６ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），
５．３６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２５−
７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ⁺ ），２８０，
２２９，１８６

【００４０】参考例５ ２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメト
キシ）−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−
４−オン

【００４１】

【化１０】

【００４２】窒素気流下参考例４で製造した９−ヒドロ
キシ−２−メチル−２−フェノキシ−ナフト［２，３−
ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オンのテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌ溶液に室温でトリフェニルフォスフィン４
４６ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）、ピリジンメタノール１８
０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアザジカ
ルボキシラート０．３４ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）を順次
加え、５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し２−メチル−２−フェノキシ−９−（３−ピリ
ジルメトキシ）−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−ジオ
キサン−４−オン５５８ｍｇ（収率８７％）を得た。

【００４３】ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１７５８ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），
５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），７．１０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２５−
７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，
ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ，
２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，
ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ），
８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４３１（Ｍ⁺ ），３７１，
３２０，２７７，１８５ 融点（℃）：１７１−１７２

【００４４】実施例１ Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシベンズア
ミド

【００４５】

【化１１】

【００４６】窒素気流下参考例１で製造した２−メチル
−２−フェノキシ−ベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキサン
−４−オン３００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル１０ｍｌ溶液に室温で２−フェニルエチルアミン
２８４ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還
流した。反応終了後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルで抽出（３回）し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しＮ−
（２−フェニル）エチル−２−ヒドロキシベンズアミド
２８３ｍｇ（収率９９％）を得た。

【００４７】ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３８０，１６
４０ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈ
ｚ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７９（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈｚ），６．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈｚ），７．２３−７．４２（６Ｈ，ｍ），１
２．３２（１Ｈ，ｓ） 質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ ２４１（Ｍ⁺ ），１２１ 融点（℃）：９３−９４

【００４８】実施例２ Ｎ−［２−［４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジ
ノ］エチル］−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメ
トキシ）−２−ナフタミド

【００４９】

【化１２】

【００５０】窒素気流下参考例５で製造した２−メチル
−２−フェノキシ−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフ
ト［２，３−ｅ］−１，３−ジオキサン−４−オン２２
６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ
溶液に室温で１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒ
ドリルオキシピペリジン４２０ｍｇ（１．３５ｍｍｏ
ｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルで抽出（３回）し、有機層
を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しＮ−［２−［４−（ベンズヒドリル
オキシ）ピペリジノ］エチル］−３−ヒドロキシ−５−
（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド３４４ｍｇ
（収率９１％）を得た。

【００５１】ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６６０ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）：１．７０−１．８５（２
Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１８
−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３７−
３．５７（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．５
４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１９−７．４２（１４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，
ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９４
（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００５２】

【発明の効果】本発明の方法は、原料化合物を溶媒中で
反応させることにより目的とするアミド誘導体を収率よ
く製造することができる。さらに、この方法は副生物の
生成も少なく、反応後の生成物の精製も容易な製造法で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と一般
   式 ＨＮ（Ｒ¹ ）Ｒ² で表されるアミン誘導体とを反応させることからなる一
   般式 【化２】 で表されるアミド誘導体の製造方法（式中、Ａは置換若
   しくは無置換の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基、
   Ｒ¹ は水素原子又は置換若しくは無置換のアルキル基、
   Ｒ² は置換又は無置換のアルキル基であり、さらにＲ¹
   とＲ² とは結合している窒素原子と一体になり結合して
   ４〜７員の置換又は無置換の環状アミノ基を形成するこ
   とができ、Ｒ³ 及びＲ⁴ は置換若しくは無置換のアルキ
   ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であ
   る。）。
2. 【請求項２】 Ａで表される芳香族炭化水素基がフェニ
   ル基又はナフチル基である請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ 及びＲ² が置換若しくは無置換の炭
   素数１〜６のアルキル基である請求項１記載の製造方
   法。
4. 【請求項４】 Ｒ³ 及びＲ⁴ で表されるアルキル基が置
   換又は無置換の炭素数１〜６のアルキル基である請求項
   １記載の製造方法。
5. 【請求項５】 Ｒ³ 及びＲ⁴ で表される芳香族炭化水素
   基がフェニル基又はナフチル基である請求項１記載の製
   造方法。
6. 【請求項６】 Ｒ³ 及びＲ⁴ で表される芳香族複素環基
   がフリル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基又は
   イソキノリル基である請求項１記載の製造方法。