KR100619435B1

KR100619435B1 - 아마이드의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR100619435B1
Application number: KR20040047550A
Authority: KR
Inventors: 한기종; 이학영; 김미수
Original assignee: 한기종
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2006-09-08
Also published as: KR20050122448A

Abstract

본 발명은 의, 농약 등의 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 합성 과정에서 중간체로 유용하게 이용되는 amide 유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것으로, 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene) 과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 존재 하에서 1차 또는 2차 아민(amine)과 반응시키는 방법을 이용하여 카르복실산 유도체로부터 직접 아마이드(amide )유도체를 제조하는 새로운 방법이다.

카르복실산(carboxylic acid), 아마이드(amide), 트리포tm젠(triphosgene), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)

Description

아마이드의 새로운 제조방법 {Novel process for the preparation of amide derivatives}

본 발명은 의, 농약등의 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 합성 과정에서 중간체로 유용하게 이용되는 일반식 ( I )으로 표시되는 아마이드(amide) 유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법으로, 일반식 (II)로 표시되는 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene) 과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 존재 하에서 1차 또는 2차 아민(amine)과 반응시키는 방법으로 카르복실산 유도체로부터 아마이드(amide)유도체를 직접 제조하는 새로운 방법이다.

상기식에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고 R¹ 과 R²는 서로 같거나 다르게 수소 , 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타낸다.

본 발명은 지금까지의 아마이드(amide)유도체 합성방법에 대한 통념을 깨트리는 획기적인 새로운 합성기술로서 반응성이 현저하게 떨어지는 것으로 알려진 카르복실산으로부터 직접 아마이드(amide)유도체를 얻는 방법으로, 전체 합성공정이 간단하고 상압, 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키고 또한 지금까지의 합성방법들에서 사용한 카르복실기를 활성화시키기 위한 새로운 중간체의 합성단계가 불필요 할뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 아마이드 유도체의 직접 합성 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

Weinreb등이 1981년 Tetrahedron Letters 22권 3815쪽에 발표한 논문에서 아마이드유도체를 아실(acyl)기 도입 시약으로 유용함을 발표한 이후 이 아마이드유도체를 그리냐드(Grignard)시약, 또는 유기리튬(organolithium) 시약과 반응하여 부산물 생성 없이 케톤(ketone)유도체를 합성할 수 있는 유용한 중간체로서 유용하다는 것을 인식하게 되었다. 그 예로서, Woller등은 1997년 J. Am. Chem. Soc. 119권 3824쪽에 발표한 논문에 보였듯이 천연물질의 합성 과정에서 아마이드를 아실화(acylation) 반응에 의해 새로운 기능기들을 도입하고 적절한 후속 반응을 거쳐 목표화합물의 구조에 접근해가는 합성 중간체로 사용하였으며, Chrisman등은 1999년 Tetrahedron Letters 40권 7889쪽에 발표한 논문에 설명했듯이 아마이드유도체를 직접 포밀화(formylation) 시약으로 사용하여 합성하였고, George등은 2000년 J. Am. Chem. Soc. 122권 11995에 발표한 논문에 보였듯이 아마이드의 환원제에 대한 반응 선택성을 이용해서 알데히드(aldehyde)를 도입하는 시약으로도 사용하였다. 이렇게 여러 유용한 화합물을 합성할 수 있는 중간체로서의 아마이드유도체는 여러 가지 합성 방법들이 보고 되어 있다. Weinreb등은 1977년 Tetrahedron Letters 18권 4171쪽에 발표한 논문에서 보였듯이 트렌스아민화(transamination) 반응에 의해서 Weinreb amide를 합성 하였다. 그 후, Weinreb amide에 대한 유용성이 인식 되면서 새로운 합성 방법들이 많이 발표되었다. 반응성이 떨어지는 카르복실산 유도체로부터 아마이드유도체를 합성하는 방법으로 1971년에 Barstow등은 J. Org. Chem. 36권 1305쪽에 발표한 논문에서 트리페닐포스핀과 사블롬화탄소(CBr₄)를 THF 용매 내에서 리플럭스(reflux) 반응시켜 포스포니움염(phosphonium salt)을 생성시킨 후 카르복실산과 아민유도체를 반응시켜 아마이드유도체를 얻었다. 이 경우 2단계 반응으로 첫 단계가 비교적 격렬한 반응조건이고 부산물로서 할로포름과 트리페닐포스파이트(triphenylphosphite)가 함께 생성되는 문제점이 있다. 아마이드유도체가 합성 중간체로서 유용하다는 것이 인식되면서 더 효율적인 합성법을 찾는 노력이 행해졌다. Einhorn등은 앞의 Barstow등이 사용한 방법을 개선하여 1990년 Synthetic Communications 20권 8호의 1105쪽의 논문에 발표했듯이 트리페닐포스핀을 나중에 투입하는 방법으로 포스포니움염(phosphonium salt)을 생성시켜 카르복실산과 아민유도체를 반응시켜 아마이드유도체를 얻었지만 역시 부산물이 생성되고 수율도 낮았다. Konrad Sandhoff등은 1992년 Tetrahedron 48권 28호 5855쪽에 발표한 논문에서 천연물 유사체 합성과정 중, 카르복실산 유도체를 히드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotrizole)과 DCC(dicyclohexylcarbodiimide) 및 에틸디이소프로필아민(ethyldiisopropylamine) 존재 하에 디메틸히드록실아민(N,O-dimethylhydroxylamine)과 반응시켜 아마이드유도체를 얻었다. Sibi등은 1995년 Synthetic Communications 25권 8호 1255쪽에서 Mukayama등이 베타락탐 합성시 사용했던 클로로메틸피리디니움염(2-chloro-1-methylpyridinium iodide)을 사용하여 염화메틸렌(methylene chloride)용매 하에서 카르복실산 유도체와 디메틸히드록실아민(N,O-dimethylhydroxylamine)을 7시간 정도 리플럭스(reflux)시켜 아마이드유도체를 얻었는데 이 경우는 부산물로서 피리돈(pyridone)이 당량 비만큼 생성되는 문제점이 있다. Kessler등은 1998년 Tetrahedron Letters 39권 253쪽에서 무수폴리인산(polyphosphoric acid anhydride)과 메틸모폴린(N-methylmorpholine)존재 하에서 카르복실산 유도체와 디메틸히드록실아민(N,O-dimethylhydroxylamine)을 반응시켜 아마이드유도체를 합성하였다. Singh등은 1999년 Synthetic Communications 29권 8호 3215쪽에 발표한 논문에서 카르복실산을 피발로일클로라이드(pivaloyl chloride)와 반응시켜 입체 방해효과를 줄 수 있는 무수물을 제조한 후에 디메틸히드록실아민(N,O-dimethylhydroxylamine)과 반응시킴으로써 아마이드유도체를 합성하였다. Georg등은 2000년 Organic Letters 2권 25호 4091쪽에서 카르복실산 유도체를 산불화물(acid fluoride)로 전환한 후에 다시 아민과 반응시켜 아마이드유도체를 얻었다. Taddle등은 2001년 J. Org. Chem. 66권 2534쪽에서 트리아진(2-chloro-4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazine)을 사용하여 카르복실산 유도체를 활성화시킨 중간체를 얻은 후, 이것을 아민과 반응시켜 아마이드유도체를 얻는 2단계 반응으로 목적화합물을 얻었다.

이와 같이 종래의 알려진 카르복실산유도체로 부터 직접 아마이드유도체를 합성하는 방법들은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화시키기 위해 격렬한 조건에서 또 다른 중간체를 합성하여 아민과 반응시키거나, 또는 카르복실기의 반응성을 높이기 위해 먼저 카르복실산을 활성화 시킨 중간체를 합성한 후 아민과 반응시켜 아마이드유도체를 합성하였다. 그러나 이러한 종래의 합성방법들에서는 목적하는 생성물외에 함께 생성되는 부산물의 분리문제가 발생되며, 다단계 반응을 거쳐야 하기 때문에 제조공정 처리시간이 길어지고 전체수율도 낮아지는 등 산업적인 이용에는 한계가 있는 바람직하지 못한 방법들이었다. 본 발명자들은 상기와 같은 문제점들을 개선하여 바람직한 제조법 확립을 위해 노력을 경주해온 결과, 간결한 1단계 반응의 단순공정이면서 상압, 실온근처의 온화한 조건에서 짧은 시간 내에 카르복실산 유도체를 직접 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 부산물 생성 없이 아마이드유도체를 합성할 수 있는 새로운 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 의약, 농약등의 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 합성 과정에서 중간체로 유용한 일반식 ( I )으로 표시되는 아마이드유도체의 새로운 제조방법으로, 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene) 과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 존재 하에서 1차 또는 2차 아민(amine)과 반응시키는 방법으로 카르복실산 유도체로부터 아마이드(amide)유도체를 직접 제조하는 새로운 방법이다.

상기식에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R¹ 과 R²는 서로 같거나 다르게 수소 , 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타낸다.

본 발명에서 사용하는 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화 시키는 역할을 하며, 트리포스젠(triphosgene)은 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 0.3몰배 내지 1.00몰배, 바람직하게는 0.3몰배 내지 0.5몰배를 사용하고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)은 1.0 몰배를 사용한다. 1차 또는 2차 아민은 상업화 되어 있는 중성형태 또는 HCl salt 형태로 사용하며, 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 1.0 내지 2.0 몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.2몰배를 사용한다. 1차 또는 2차 아민(amine)의 HCl salt 형태를 사용하는 경우 중화시키기 위해서, 그리고 메카니즘상 발생되는 HCl을 중화하기 위해 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 사용하며, 반응온도는 0 내지 45 ^oC, 바람직하게는 0 내지 25 ^oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 반응메카니즘을 기본으로 하여 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.

0 내지 5 ^oC에서 디클로로메탄에 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)을 첨가하여 5분정도 교반시켜 트리페닐포스피니움디클로라이드(PPh₃Cl₂)를 형성시킨 후에 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체를 투입하고 교반하면 카르복실기의 반응성이 증가된 산염화물(acid chloride)형태의 중간체가 형성되며, 여기에 1차 또는 2차 아민(amine) 과 트리에틸아민을 투입하고 실온으로 자연 승온하면서 교반해주면 결합전자들의 이동 및 재구성을 거쳐 목적하는 일반식 ( I )의 아마이드(amide)유도체를 얻을 수 있다.

본 발명에서 카르복실산의 활성화 시약으로 사용한 트리포스젠(triphosgene)은 Burk등이 1993년 Tetrahedron Letters 34권 3호의 395쪽에 발표한 바와 같이 고리형디올(1,3-cyclic diol)로부터 고리형카보네이트(cyclic carbonate)합성 시약으로 사용 하거나, Runqiu등이 2000년 J. Organometallic Chem. 604권 287쪽에서 발표한 바와 페로센카복실릭에시드(ferrocene carboxylic acid)로부터 페로세노일클로라이드(ferrocenoyl chloride)를 제조 하는 시약으로 사용되었고, 2003년에 Alkhathlan이 Tetrahedron 59권 8163쪽에 발표한 바와 같이 하이드라존(2-hydroxyacetophenone hydrazone)으로부터 벤족사진(benzoxazinone)유도체를 합성 시 탈수반응 및 고리화 반응에 주로 사용되던 시약으로, 카르복실산을 활성화시켜 아마이드(amide)유도체를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인, 개발되었다. 이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한 되는 것은 아니다.

실시예 1.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL를 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨다. 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole)과 트리포스젠(triphosgene) 196 mg(0.66 mmole)을 가하고 5분동안 교반한 후 벤조산(benzoic acid) 244 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmloe)을 투입하여 20분 동안 교반한다. 아닐린(aniline) 186.3 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키며 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 벤조산(benzoic acid)이 완벽하게 아마이드유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관 실리카겔필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 아마이드를 370 mg 얻었다(수율 93.7%).

실시예 2

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL를 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨다. 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole)과 트리포스젠(triphosgene) 196 mg(0.66 mmole)을 가하고 5분동안 교반한 후 p-toluic acid 272 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmloe)을 투입하여 20분 동안 교반한다. 메틸아닐린(N-methylaniline) 214.3 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키며 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 p-toluic acid가 완벽하게 아마이드유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 아마이드를 402 mg 얻었다(수율 95.1%).

실시예3

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL를 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨다. 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole)과 트리포스젠(triphosgene) 196 mg(0.66 mmole)을 가하고 5분동안 교반한 후 2,4-dinitrobenzoic acid 426 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmloe)을 투입하여 20분동안 교반한다. 사이클로헥실아민(cyclohexylamine) 198.3 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키며 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 산이 완벽하게 아마이드유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 아마이드를 550 mg 얻었다(수율 94.0%).

실시예4

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL를 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨다. 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole)과 트리포스젠(triphosgene) 196 mg(0.66 mmole)을 가하고 5분동안 교반한 후 4-nitrobenzoic acid 334 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmloe)을 투입하여 20분동안 교반한다. 아닐린(aniline) 186.3 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키며 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 산이 완벽하게 아마이드유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 아마이드를 459 mg 얻었다(수율 94.9%).

실시예5

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL를 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨다. triphenylphosphine 524 mg(2.0 mmole)과 triphosgene 196 mg(0.66 mmole)을 가하고 5분동안 교반한 후 4-chlorobenzoic acid 341 mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmloe)을 투입하여 20분동안 교반한다. N-methylaniline 214.3 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 acid가 완벽하게 amide유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 short path 실리카겔 filter로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 amide를 465 mg 얻었다(수율 94.7%).

실시예 6

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL를 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨다. 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole)과 트리포스젠(triphosgene) 196 mg(0.66 mmole)을 가하고 5분동안 교반한 후 p-toluic acid 272.3mg(2.0 mmole)과 triethylamine 607 mg(6.0 mmloe)을 투입하여 20분동안 교반한다. 부틸아민 146.3 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온시키며 교반, 반응시키면 약 1시간 후 TLC로 산이 완벽하게 아마이드유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 아마이드를 359 mg 얻었다(수율 93.8%).

카르복실산유도체로부터 직접 아마이드(amide)유도체를 합성하는 종래의 알려진 방법들은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화시키기 위해 격렬한 조건에서 또 다른 중간체를 합성하여 아민과 반응시키거나, 또는 카르복실기의 반응성을 높이기 위해 먼저 카르복실산과 결합된 중간체를 합성한 후, 이 중간체를 아민과 반응시켜 아마이드유도체를 합성하였다. 그러나 이러한 종래의 합성방법들에서는 목적하는 생성물과 함께 생성되는 부산물의 분리문제가 발생되며, 다단계 반응을 거쳐야 하기 때문에 제조공정 시간이 길어지고 전체수율도 낮아지는 등 산업적인 이용에는 한계가 있는 바람직하지 못한 방법들이었다. 이에 비해 본 발명은 1단계의 단순 반응이면서 상압, 실온 근처의 온화한 조건에서 짧은 시간 내에 카르복실산 유도체를 직접1차 또는 2차 아민과 반응시켜 부산물 생성 없이 아마이드유도체를 합성할 수 있는 새로운 방법으로, 전체 합성공정이 간단하고 짧은 시간에 반응을 완결 시킬 수 있다는 장점이 있다. 뿐만 아니라, 이 새로운 아마이드 유도체의 합성 방법은 부산물도 거의 생성되지 않을 뿐만 아니라 반응의 신뢰성 및 재현성이 매우 우수하여 산업화시 종래의 방법들에 비해 환경문제를 일으키지 않으면서 목적화합물을 분리하고, 정제 비용도 크게 절감할 수 있으므로 경제성 향상에 크게 기여할 것으로 판단된다.

Claims

하기 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 존재 하에서 1차 또는 2차 아민(amine)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 ( I )의 아마이드(amide)유도체 제조방법.

상기식에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R¹ 과 R²는 서로 같거나 다르게 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타낸다.
제1항에서 트리포스젠(triphosgene)을 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 0.33몰배 내지 1.00몰배를 사용하여 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 ( I )의 아마이드(amide)유도체 제조방법.
제1항에서 반응온도를 0 내지 45 ^oC로 하는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 아마이드(amide)유도체 제조방법.