KR100570472B1 - 트리포스젠을 이용한 에스테르 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약품, 농약 등의 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 완제품을 합성하는 과정에서 중간체로 유용한 에스터(ester)유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다. 이 새로운 방법은 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphehylphosphine) 존재 하에서 알코올유도체와 반응시키는 방법을 이용하여 카르복실산 유도체로부터 에스터(ester)유도체를 직접 제조할 수 있는 산업적 가치가 매우 큰 방법이다.
카르복실산(carboxylic acid), 에스터(ester), 트리포스젠(triphosgene), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)

Description

트리포스젠을 이용한 에스테르 제조방법 {Process for the preparation of ester derivatives by using triphosgene}
본 발명은 의약품, 농약 등의 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 전합성 과정에서 중간체로 유용한 일반식 ( I )으로 표시되는 에스터(ester)유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법에 관한 것으로, 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphehylphosphine) 존재 하에서 알코올유도체와 직접 반응을 시키는 방법을 이용하여 카르복실산 유도체로부터 에스터(ester)유도체를 직접 제조하는 새로운 방법이다.
Figure 112004027385575-pat00001
상기식에서 R은 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R1은 각각 독립적으로 알킬, 치환알킬, 아릴, 치환아릴기를 나타낸다.
본 발명은 일반적으로 반응성이 현저하게 떨어지는 것으로 알려진 카르복실산으로부터 직접 에스터(ester)유도체를 얻는 방법에 관한 것으로, 전체 합성공정이 간단하고 상압, 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키고 또한 지금까지의 다른 합성방법들에서 사용한 카르복실기를 활성화시키기 위한 새로운 중간체의 합성이 필요 없을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 에스터(ester)유도체의 새로운 합성 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
여러 가지 유용한 화합물을 합성하는 과정에서 필요한 중간체로서의 에스터(ester)유도체 합성방법은 여러 방법이 알려져 있다. Saigo등은 1977년 Bulletin of the Chemical Society of Japan 50권 7호 1863쪽에 발표한 논문에서 카르복실산을 2-할로피리디니움염(2-halopyridinium salt)과 반응시켜 카르복실산을 활성화시킨 후에 알코올유도체와 환류 시키면서 반응시킴으로써 에스터(ester)유도체를 합성하였다. 그러나 이 합성방법은 상온에서 반응시킬 수가 없고 높은 온도에서 환류를 시켜야만 생성물이 얻어지는 단점이 있다. Hessner등은 1978년 Tetrahedron lett. 46권 4475쪽에 발표한 논문에서 카르복실산을 활성화시키기 위해서 디시클로헥실카보디이미드(N,N-dicyclohexylcarbodiimide,DCC)와 촉매인 4-피롤리디노피리딘(4-pyrrolidinopyridine)을 CH2Cl2 용매에 가하고 알코올유도체들과 상온에서 반응시켜 에스터(ester)유도체를 얻었다. 이 경우 부산물로서 함께 생성되는 디시클로헥실유레아(N,N-dicyclohexyl urea)는 생성물로부터 쉽게 제거하기가 어려운 문제점이 있다. Ziegler등은 앞의 합성방법을 개선하였는데 1979년 Synthetic Communications 9권 6호의 539쪽에 발표한 논문에서 4-피롤리디노피리딘(4-pyrrolidinopyridine)대신에 디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine , DMAP)을 투입하는 방법으로 카르복실산을 좀 더 효율적으로 활성화시킨 후에 알코올유도체를 반응시켜 에스터(ester)유도체를 얻었지만 역시 부산물인 디시클로헥실유레아(N,N-dicyclohexyl urea)가 얻어져서 생성물로부터 쉽게 제거할 수가 없었다. Yamaguchi등은 1979년 Bulletin of the Chemical Society of Japan 52권 7호 1989쪽에서 카르복실산 유도체를 중간체인 트리클로로벤조일클로라이드(2,4,6-trichlorobenzoyl chloride)와 반응시켜 무수물(2,4,6-trichlorobenzoic anhydride)로 전환한 후에 다시 알코올유도체와 반응시켜 에스터(ester)유도체를 얻었지만 중간체를 얻기 위해서는 상온에서 80시간을 교반하여야만 생성물을 얻을 수 있다는 단점이 있다. Bryson등은 2001년 Tetrahedron Letters 42권 3959쪽에 발표한 논문에서 카르복실산 유도체를 - 78 oC에서 삼염화보론(boron trichloride) 존재에서 알코올유도체와 반응시켜 에스터(ester)유도체를 얻었다. 그러나 이 방법은 - 78 oC와 같은 매우 낮은 온도에서 반응을 시켜야 될 뿐만 아니라 알코올기가 치환된 카르복실산의 경우에 24 % 내지 26 %의 상당히 낮은 수율로 에스터(ester)유도체들이 얻어지는 단점이 있다. Wu등은 2003년 Tetrahedron Letters 44권 331쪽에서 카르복실산을 활성화시키기 위해서 세륨암모늄니트레이트(cerium (IV) ammonium nitrate, CAN)를 가하고 알코올유도체들과 상온에서 2시간 동안 반응시켜 에스터(ester)유도체를 얻을 수 있었다. 그러나 이 합성 방법에서는 3차부틸알콜(tert-butanol)과 같이 입체적으로 복잡한 알코올유도체를 이용하여 반응시킬 경우에는 에스터(ester)유도체가 생성되지 않는 문제점이 있다. Jenner등은 2003년 Tetrahedron Letters 44권 1391쪽에서 카르복실산 유도체와 알코올유도체를 촉매인 디페닐암모늄트리플레이트(diphenylammonium triflate,fluorous media) 존재하에서 카르복실산 유도체와 알코올유도체를 반응시켜 에스터(ester)유도체를 합성하였지만 상당히 낮은 수율로 생성물이 얻어지는 단점이 있다. Tanabe등은 2003년 Tetrahedron Letters 59권 5337쪽에서 디메틸설파모일클로라이드(dimethylsulfamoyl chloride, Me2NSO2Cl)와 디메틸아민(N,N-dimethylamines) 존재 하에서 카르복실산 유도체와 알코올유도체를 반응시켜 에스터(ester)유도체를 합성하였다. 그러나 이 합성 방법에서도 3차부틸알콜(tert-butanol)과 피발산(pivalic acid)과 같이 입체적으로 복잡한 알코올유도체를 이용하여 반응시킬 경우에는 에스터(ester)유도체가 아주 소량만이 생성물로 얻어지는 문제점이 있다.
이와 같이 종래의 알려진 카르복실산유도체로 부터 직접 에스터(ester)유도체를 합성하는 방법들은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화시키기 위해 격렬한 조건에서 또 다른 중간체를 합성하여 알코올유도체와 반응시키거나, 또는 카르복실기의 반응성을 높이기 위해 먼저 카르복실산을 활성화 시킨 중간체를 합성한 후 알코올유도체와 반응시켜 에스터(ester)유도체를 합성하였다. 그러나 이러한 종래의 합성방법들에서는 목적하는 생성물외에 함께 생성되는 부산물의 분리문제가 발생되며, 다단계 반응을 거쳐야 하기 때문에 제조공정 시간이 길어지고 전체수율도 낮아지는 등 산업적인 이용에는 한계가 있는 바람직하지 못한 방법들이다. 본 발명자들은 상기와 같은 문제점들을 예의 주시하면서 바람직한 제조법 확립을 위해 노력을 경주해온 결과, 간결한 1단계 반응이면서 상압, 실온근처의 온화한 조건에서 짧은 시간 내에 카르복실산 유도체를 직접 알코올유도체와 반응시켜 부산물 생성 없이 에스터(ester)유도체를 합성할 수 있는 새로운 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 의약품, 농약 등의 정밀화학 물질의 중간체 또는 천연물질의 완제품을 합성하는 과정에서 중간체로 유용한 일반식 ( I )으로 표시되는 에스터(ester)유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphehylphosphine) 존재 하에서 알코올유도체와 직접 반응을 시키는 방법을 이용하여 카르복실산 유도체로부터 에스터(ester)유도체를 직접 제조하는 새로운 방법이다.
Figure 112004027385575-pat00002
상기식에서 R은 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬, 치환알킬, 아릴, 치환아릴기를 나타낸다.
본 발명에서 사용하는 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)은 반응성이 떨어지는 카르복실기를 활성화 시키는 역할을 하며, 트리포스젠(triphosgene)은 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 0.50몰배 내지 1.00몰배를 사용하고 트리페닐포스핀(tripenylphosphine)은 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 1.0 몰배 내지 1.2몰배를 사용한다. 알코올유도체는 1차 알코올을 사용하며, 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 1.2 내지 2.0 몰배, 바람직하게는 1.2 내지 1.5몰배를 사용한다. 추정 메카니즘상 발생되는 염화수소산(HCl)을 중화하기 위해 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 사용하고, 반응온도는 0 내지 45 oC, 바람직하게는 0 내지 25 oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등과 같은 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.
0 내지 5 oC에서 디클로로메탄에 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)을 첨가하여 5분정도 교반하여 PPh3Cl2를 형성한 후에 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체와 트리에틸아민(triethylamine)을 투입하고 교반하면 카르복실기의 반응성이 증가된 에시드클로라이드(acid chloride)형태의 중간체가 형성되며, 알코올유도체를 투입하고 실온으로 자연 승온하면서 교반해주면 결합전자들의 이동 및 재구성을 거쳐 목적하는 일반식 ( I )의 에스터(ester)유도체를 얻을 수 있다.
본 발명에서 카르복실산의 활성화 시약으로 사용한 트리포스젠(triphosgene)은 Burk등이 1993년 Tetrahedron Letters 34권 3호의 395쪽에 발표한 바와 같이 1,3-사이클릭디올(1,3-cyclic diol)로부터 사이클릭카보네이트(cyclic carbonate)합성 시약으로 사용 하거나, Runqiu등이 2000년 J. Organometallic Chem. 604권 287쪽에서 발표한 바와 페로센카르복실산(ferrocene carboxylic acid)으로부터 페로세노일클로라이드(ferrocenoyl chloride)를 제조 하는 시약으로 사용되었고, 2003년에 Alkhathlan이 Tetrahedron 59권 8163쪽에 발표한 바와 같이 2-히드록시아세토페논하이드라존(2-hydroxyacetophenone hydrazone)으로부터 벤족사지논(benzoxazinone)유도체를 합성 시 탈수반응 및 고리화 반응에 주로 사용되던 시약으로, 카르복실산을 활성화시켜 에스터(ester)유도체를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인, 개발되었다. 이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한 되는 것은 아니다.
실시예 1.
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole), 트리포스젠(triphosgene) 296 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 그리고 벤조산(benzoic acid) 244 mg(2.0 mmole)과 트리에틸아민(triethylamine) 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, 1-부틸알콜(butan-1-ol) 148 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 얇은막크로마토그라피(TLC)로 벤조산(benzoic acid)이 완벽하게 에스터(ester)유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관(short path) 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 에스터(ester)를 170 mg 얻었다(수율 95.5%).
실시예 2
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole), 트리포스젠(triphosgene) 296 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 그리고 4-니트로벤조산(4-nitro-benzoic acid) 334 mg(2.0 mmole)과 트리에틸아민(triethylamine) 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, 벤질알콜(benzyl alcohol) 216 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 얇은막크로마토그라피(TLC)로 4-니트로벤조산(4-nitro-benzoic acid)이 완벽하게 에스터(ester)유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관(short path) 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 에스터(ester)를 486 mg 얻었다(수율 94.5%).
실시예3
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole), 트리포스젠(triphosgene) 296 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 그리고 페닐초산(phenyl acetic acid) 272 mg(2.0 mmole)과 트리에틸아민(triethylamine) 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, 2-옥틸알콜(octan-2-ol) 260 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 얇은막크로마토그라피(TLC)로 페닐초산(phenyl acetic acid)가 완벽하게 에스터(ester)유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관(short path) 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 에스터(ester)를 480 mg 얻었다(수율 96.8%).
실시예4
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole), 트리포스젠(triphosgene) 296 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 그리고 데칸산(decanoic acid) 344 mg(2.0 mmole)과 트리에틸아민(triethylamine) 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, 벤질알콜(benzyl alcohol)216 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 얇은막크로마토그라피(TLC)로 데칸산(decanoic acid)이 완벽하게 에스터(ester)유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관(short path)실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 에스터(ester)를 494 mg 얻었다(수율 94.3%).
실시예5
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole), 트리포스젠(triphosgene) 296 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 그리고 시클로헥산카르복실산(cyclohexanecarboxylic acid) 256 mg(2.0 mmole)과 트리에틸아민(triethylamine) 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, 2-페닐에탄올(2-phenyl-ethanol) 244 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 얇은막크로마토그라피(TLC)로 시클로헥산카르복실산(cyclohexanecarboxylic acid)이 완벽하게 에스터(ester)유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관(short path) 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 에스터(ester)를 441 mg 얻었다(수율 95.0%).
실시예 6
30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 15mL을 넣고 얼음수조(ice-bath)에서 0내지 5 oC로 냉각시키고 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 524 mg(2.0 mmole), 트리포스젠(triphosgene) 296 mg(1.0 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 그리고 4-클로로벤조산(4-chloro-benzoic acid) 314 mg(2.0 mmole)과 트리에틸아민(triethylamine) 607 mg(6.0 mmole)을 투입하고 20분간 교반한 후, 시클로헥산올(cyclohexanol) 200 mg(2.0 mmole)을 투입한 후 얼음수조(ice-bath)를 제거하여 실온으로 자연 승온시키면서 교반, 반응시키면 약 1시간 후 얇은막크로마토그라피(TLC)로 4-클로로벤조산(4-chloro-benzoic acid)이 완벽하게 에스터(ester)유도체로 전환된 것을 확인할 수 있다. 고체로 생성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 짧은관(short path) 실리카겔 필터로 여과하여 제거하고 여액의 용매를 감압, 증류 제거하여 목적 화합물인 에스터(ester)를 456 mg 얻었다(수율 95.4%).
카르복실산유도체로부터 에스터(ester)유도체를 합성하는 종래의 알려진 방법들은 대부분 반응성이 떨어지는 카르복실산유도체와 알코올유도체를 산 촉매하에서 격렬한 조건에서 가열하거나 다른 중간체를 합성하여 알코올유도체와 반응시키고 또는 카르복실기의 반응성을 높이기 위해 먼저 카르복실산과 결합된 중간체를 합성한 후 이 중간체를 알코올유도체와 반응시켜 에스터(ester)유도체를 합성하였다. 그러나 이러한 종래의 합성방법들에서는 목하는 생성물과 함께 생성되는 부산물의 분리문제가 발생되며, 다단계 반응을 거쳐야 하기 때문에 제조공정 시간이 길어지고 전체수율도 낮아지는 등 산업적인 이용에는 한계가 있는 바람직하지 못한 방법들이었다. 이에 비해 본 발명은 간결한 1단계 반응처럼 진행시킬 수 있으며 상압, 실온 근처의 온화한 조건에서 짧은 시간 내에 카르복실산 유도체를 직접 알코올유도체와 반응시켜 부산물 생성 없이 에스터(ester)유도체를 합성할 수 있다는 장점이 있다. 뿐만 아니라 전체 합성공정이 간단하고 짧은 시간에 반응을 완결 시켜 에스터(ester)유도체를 합성할 수가 있고, 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수하다는 잇점들이 있다. 따라서 산업화를 할때 기존의 다른 방법들에 비해 환경문제를 일으키지 않으면서 목적 화합물을 쉽게 분리, 정제할 수가 있어 산업화할 경우 경제성 제고에 크게 기여할 것으로 판단된다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (II)의 카르복실산(carboxylic acid)유도체를 트리포스젠(triphosgene)과 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)존재 하에서 알코올유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 ( I )의 에스터(ester)유도체 제조방법.
    Figure 112006016582002-pat00003
    상기식에서 R은 탄소수 1 내지 20의 알킬 및 치환 알킬기, 또는 아릴 및 치환 아릴기를 나타내고, R1은 각각 독립적으로 알킬, 치환알킬, 아릴, 치환아릴기를 나타낸다.
  2. 제1항에서 트리포스젠(triphosgene)을 일반식 ( II )의 카르복실산 유도체 대비 0.50몰배 내지 1.00몰배를 사용하여 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 ( I )의 에스터(ester)유도체 제조방법.
  3. 제1항에서 반응온도를 0 내지 45 oC로 하는 것을 특징으로 하는 일반식 ( I )의 에스터(ester)유도체 제조방법
KR1020040047533A 2004-06-24 2004-06-24 트리포스젠을 이용한 에스테르 제조방법 KR100570472B1 (ko)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366102A (en) 1980-05-22 1982-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of chloroformic acid aryl esters
US4764310A (en) 1985-10-09 1988-08-16 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of aromatic carboxylic acid chlorides
US5610314A (en) 1995-04-03 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dioxolenone derivatives used for making prodrug esters and intermediates

Patent Citations (3)

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