HU212729B - Process for producing 3,3-diphenyl propyl amino derivate and pharmaceutical compositions containing such - Google Patents

Process for producing 3,3-diphenyl propyl amino derivate and pharmaceutical compositions containing such Download PDF

Info

Publication number
HU212729B
HU212729B HU891069A HU106989A HU212729B HU 212729 B HU212729 B HU 212729B HU 891069 A HU891069 A HU 891069A HU 106989 A HU106989 A HU 106989A HU 212729 B HU212729 B HU 212729B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
found
phenylpropylamine
yield
Prior art date
Application number
HU891069A
Other languages
English (en)
Other versions
HU891069D0 (en
HUT58040A (en
Inventor
Gunilla Glas
Nils Ake Joensson
Lembit Mikiver
Pinchas Moses
Lisbet Nilvebrant
Bengt Ake Sparf
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20371146&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU212729(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of HU891069D0 publication Critical patent/HU891069D0/hu
Publication of HUT58040A publication Critical patent/HUT58040A/hu
Publication of HU212729B publication Critical patent/HU212729B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, antikolinergiás hatású 3,3-difenil-propil-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása képezi.
A 215 499 sz. svéd szabadalmi leírás ismertet néhány 3,3-difenil-propilamint, amelyek kedvező hatásúak a szívre és a vérkeringésre. Ezek a gyógyhatású
3.3- difenil-propilaminok szekunder aminok. Ugyanez a svéd szabadalmi leírás néhány köztiterméket is bemutat, amelyek az amin nitrogénjén aromás szubsztituenseket tartalmazó tercier aminok. Sem a végtermékeken (szekunder aminok), sem a köztitermékeken (tercier aminok) nincs a fenil-csoportokon orto-helyzetű hidroxil vagy metoxi csoport; a szabadalmi igény kifejezetten csak méta- és para-szubsztituensekre vonatkozik.
Ismeretes, hogy a kereskedelmileg kapható gyógyhatású szer, a terodilin az (A) szerkezeti képlettel jellemezhető, antikolinergiás hatású, és jól felszívódik a szervezetben. Biológiai felezési ideje azonban igen hosszú, és mint többféle hatású szer, eközben más farmakológiai szerepet is játszik, így kalcium-antagonista, noradrenalin antagonista, antihisztamin tulajdonságú és erős hatással van a szívre is.
A 3 446 901 sz. USA-beli, valamint az 1 169 944 és 1 169 945 sz. brit szabadalmi leírások is 3,3-difenilpropilaminokkal foglalkoznak, amelyeknek gyógyászati készítményei depresszióellenes hatásúak. Ilyen az N,N-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propilamin, amely kémiai szerkezetét tekintve a legközelebbi hasonlóságot mutat a jelen találmány szerinti anyagokkal (lásd az összehasonlító próbákat a leírás végén). A 111 894 sz. dán szabadalmi leírás különleges eljárást mutat be egyes olyan difenil-alkil-aminok előállítására, amelyek hatással vannak a szívre és a vérkeringésre. Az itt szereplő vegyületek primer és szekunder aminok, és egyikükben sincs a fenil-gyűrűn orto-helyzetben sem hidroxil, sem alkoxi szubsztituens. A Chemical Abstracts 97, 120 105n (1982) leírásban szerepelnek olyan N-aril-alkil-izokinolinok, amelyekben lehet a fenil-gyűrűn orto-helyzetben hidroxil csoport. E vegyületek szimpatolitikus hatásúak, és az aromás szubsztituenseket a nitrogénatom hordozza.
A találmány célja olyan új típusú 3,3-difenil-propilaminok előállítása, amelyek antikolinergiás hatása jobb. elsősorban az említett egyéb rendszerekéhez képest és akut toxikusságuk szempontjából.
A találmány célja tehát az (1) általános képletű, új
3.3- difenil-propil-amin-származékok előállítása; ebben a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, metil- vagy metoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, metil- vagy metoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilvagy metoxicsoport,
X jelentése (2) általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-adamantil-csoport, mimellett az R5 és R6 szubsztituensekben együttesen legalább 3 szénatom van, vagy
R5 és R6 együtt egy 4-6 szénatomos alkilénláncot képez, amely négy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és adott esetben egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve.
Az (1) általános képletű vegyületek sókat is alkothatnak fiziológiailag elfogadható, szerves és szervetlen savakkal, így a találmány a szabad bázisokon kívül ezek savaddíciós sóit is magában foglalja. Ilyen sóképző sav lehet például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-fumarát és ezekhez hasonlók.
Ha az új vegyületek optikai izomereket alkothatnak, a találmány a racém keveréken kívül kiterjed az egyes enantiomerekre is önmagukban.
Az (1) általános képletben X helyén álló tercier amin-csoportok előnyös változatai az (a)-(f) képletűek, amelyek adott esetben egy vagy több hidroxilcsoportot is tartalmazhatnak.
Néhány példa az előnyös, (1) általános képletű vegyületekre;
- N,N-diizoporpil-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propilamin és ennek (+)-izomerje,
- N-metil-N-terc-butil-3-(2-hidroxi-fenil)-3-fenilpropilamin,
- N-metil-N-terc-butil-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-3-fenil-propilamin,
- N-metil-N-terc-butil-3-(2-hidroxi-fenil)-propilamin,
- N,N-diizopropil-3,3-bisz-(2-hidroxi-fenil)-propilamin,
- N,N-diizopropil-3-(2,5-dihidroxi-fenil)-3-fenilpropilamin,
- N-metil-N-terc-butil-3-(2,5-dihidroxi-fenil)-3-fenil-propilamin,
- N,N-diizopropil-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propilamin,
- N-[3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propil]-2,2,6,6-tetrametil-piperidin.
Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy
a) egy (3) általános képletű, reaktív észterezéssel előállított 3,3-difenil-propanol származékot, ahol az R’-R4 szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, az esetleges hidroxil csoportok védve lehetnek - előnyösen - metilezéssel vagy benzilezéssel, Y helyén pedig lecserélhető csoport, előnyösen halogén, alkil vagy aril-szulfonil-oxi csoport áll, reagáltatunk egy (4) általános képletű aminnal, amelyben X szubsztituens a fenti meghatározásnak felel meg; vagy
b) egy (5) általános képletű 3,3-difenil-propionamid származékot, amelyben az R’-R4 és X szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, az esetleges hidroxil csoportok pedig védve lehetnek, előnyösen komplex fém-hidriddel redukálunk; vagy
c) egy (7a) vagy (7b) általános képletű 3,3-difenilpropil-amin származékot - ahol R’, R2, R3, R4 és X
HU 212 729 B jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal és az adott esetben jelenlevő hidroxilcsoportok pedig védve is lehetnek, W helyén pedig hidroxilcsoport vagy halogénatom áll - redukálunk ; vagy
d) az X jelentésében R5 helyén metilcsoportot, R6 helyén pedig 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-adamantil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (6) általános képletű szekunder 3,3-difenil-propil-amin származékot - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és a vegyületben az esetleges hidroxilcsoportok védve lehetnek, Z helyén pedig a fenti meghatározások szerinti R6 szubsztituensek egyike állhat metilcsoport kivételével - N-metilezünk;
majd
- kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet fenilcsoporton halogénezzük,
- az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk;
- kívánt esetben a kapott, (I) általános képletnek megfelelő bázist fiziológiailag elfogadható savakkal savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy fordítva; és/vagy
- kívánt esetben az optikai izomerek kapott elegyét az egyedi enantiomerekre választjuk szét.
A fent leírt eljárási műveleteket önmagukban ismert módszerekkel és/vagy az alábbiakban ismertetett példák szerint, mindig a kívánt amino-csoportoknak és a benzolgyűrűkön lévő szubsztituenseknek megfelelően hajthatjuk végre.
A hidroxil-védőcsoportok eltávolítását például hidrogén-bromiddal, bór-tribromiddal való kezeléssel vagy katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre.
Az optikai izomerek elegyeinek szétválasztását egyedi enantiomerekre a királis savakkal alkotott sók frakcionált kristályosításával vagy királis oszlopon végzett kromatográfiás szétválasztással végezhetjük.
A (8) általános képletű vegyületek, amelyekben R’-R4 szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, valamint a megfelelő védett vegyületek (ha védett hidroxil csoportokat tartalmaznak) alkalmas köztitermékek például az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Ezek a vegyületek különféle, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy egy megfelelően helyettesített (9) általános képletű difenil-metánra valamely alkalmas bázis, például nárium-amid jelenlétében a (10) képletű etilénoxidot addicionáljuk.
A (8) általános képletű vegyületeket a megfelelő
3,3-difenil-propionsav származékok redukálásával is elő lehet állítani, előnyösen komplex fém-hidridek alkalmazásával.
A (8) általános képletű 3,3-difenil-propanolok kényelmesen átalakíthatok a megfelelő, (3) általános képletű, reaktívan észterezett származékokká önmagában ismert módszerrel, így a hidroxil csoport eltávolításával, pl. halogénatomra, alkil vagy aril-szulfonil-oxicsoportra való kicseréléssel.
Az (5) általános képletű 3,3-difenil-aminokat használjuk a (b) eljárás kiindulási anyagaiként. Ezek előállíthatók pl. a fent említett 3,3-difenil-propionsav származékok és a megfelelő amin reagáltatásával.
A (d) eljárás kiindulási anyagaiként használt szekunder aminok kényelmesen előállíthatók, ha H2N-Z általános képletű primer amint [amelyben Z jelentése egyezik a d) eljárásnál a (6) általános képletnél megadottal] reagáltatjuk a megfelelő, reaktívan észterezett
3,3-difenil-propanollal, az (a) eljárással analóg módon, vagy a megfelelő szekunder 3,3-difenil-propionamidok redukálásával, a (b) eljárás analógiájára.
Az említett szekunder aminok előállíthatók a (11) általános képletű, telítetlen hidroxi-aminok redukálásával, ahol R'-R4 és Z szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg. Ez végrehajtható egy lépésben, katalitikus hidrogénezéssel vagy a megfelelő telített hidroxi-amin redukciójával, előnyösen komplex fém-hidrid, így lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával, majd a hidroxilcsoport eltávolításával katalitikus redukció segítségével. Más módon eljárva, először a hidroxilcsoportot víz alakjában lehasítjuk, majd a képződött telítetlen amint redukáljuk.
A (11) általános képletű, telítetlen hidroxi-aminok kényelmesen előállíthatók úgy, hogy a (13) általános képletű benzofenon-származékhoz, amelyben az R1R4 szubsztituensek az előbbi meghatározásoknak felelnek meg, (12) általános képletű Schiff-bázist addícionálunk bázis, előnyösen lítiumorganikus bázis, így lítium-diizopropil-amid jelenlétében.
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy fiziológiailag elfogadható savval sóvá alakított formáit alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk át, így orális alkalmazásra, injekció formájába vagy hasonlóba, a szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal. Az ilyen, találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (1) általános képletű vegyületet vele összeférhető hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt tartalmazhatják, a szokásos szakmai ismeretek szerint . Hordozóként bármilyen iners anyag alkalmazható, akár szerves, akár szervetlen, amely alkalmas az emésztőrendszerbe, bőr alá vagy parenterálisan való bevitelre, így víz, zselatin, gumi arabicum, laktóz, mikrokristályos cellulóz, keményítő, nátriumkeményítő-glikolát, kalcium-hidrogén-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, kolloid, szilícium-dioxid és hasonlók. A készítmények ezenkívül más, gyógyászatilag aktív szereket is tartalmazhatnak, így stabilizátorokat, nedvesítőanyagokat, emulgeátorokat, illatosítószereket, puffereket és hasonlókat.
A találmány szerinti készítmények orális alkalmazásra lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, így tabletták, kapszulák, porok, szirupok, elixírek és hasonlók. Parenterális adagolásra lehetnek steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmazhatók kolin okozta rendellenességek, így kontrollálatlan vizeletcsurgás ellen. Mint ismeretes, az adagolás több tényezőtől függ, így a kiválasztott vegyület hatásosságától, a beadás módjától, a beteg életkorától és testsúlyától, állapota súlyosságától és hason3
HU 212 729 Β lóktól. A napi adag például 0,05 mg és 4 mg között változhat testsúlykilogrammoiiként, amely beadható egy vagy több részletben, egy-egy részlet hatóanyagtartalma 0,05 és 200 mg között mozoghat.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó példákkal mutatjuk be.
Általános megjegyzések
A ’H-NMR spektrumokat CDCl3-ban vettük fel, JEOL PMX60 spektrométertel. Egyes esetekben csak korlátozott számú csúcsot közlünk, amennyiben a jellemzéshez ezek elegendők.
A feltüntetett kitermelések legtöbbnyire olyan nyers termékekre vonatkoznak, amelyek kellő tisztaságúak a következő lépéshez való felhasználásra.
Oldószerekre vonatkozó rövidítések:
IPE = diizopropil-éter PÉT = petroléter éter = dietil-éter
Aminokra vonatkozó rövidítések:
IPA = diizopropil-amin TBA = terc-butil-amin
Az olvadáspontokat Koeflerb-lokkon határoztuk meg.
A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg.
A mosási lépésekhez vizet használunk, kivéve, ha másképp határozzuk meg.
I. példa
4-Fenil-3,4-dihidrokumarinok előállítása
a) 4-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-6-metil-3,4-dihidmkumarin (I)
96,0 g (0,5 mól) 2-metoxi-5-metil-fahéjsav, 108 g (1,0 mól) p-krezol, 200 ml tetralin és 20 g tömény kénsav elegyét lassan forrásig, 145-150 ’C-ig melegítjük. 1,5-2 óra eltelte után az elegyet lehűtjük, dietiléterben felvesszük, vízzel és nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 138 g (97%) nyers olaj marad vissza, amit acetonból két alkalommal átkristályosítunk. így a kívánt laktont fehér kristályos anyagként kapjuk, amely 126-127 C-on olvad. Elemanalízis a ClgHlgO, (282,3) összegképlet alapján: számított: C: 76,57%; H: 6,43%; 0:17,00%;
talált: C: 76,9%; H: 6,44%; 0:17,0%.
b) 6-Hidroxi-4-fenil-3,4-dihidrokumarint (II) hasonló módon állítunk elő 97%-os hozammal fahéjsavból és hidrokinonból. Op. 138 °C (IPE-éter). Elemanalízis a C|jH)2O3 (240,3) összegképlet alapján: számított: C: 76,57%; H: 6,43%; 0:17,00%;
talált: C: 76,4%; H:6,31%; 0:17,2%.
c) 4-(2-Metoxi-4-metil-fenil)-7-metil-3,4-dihidrokumaritü hasonlóan állítunk elő 2-metoxi-4-metil-fahéjsavból és m-krezolból. Hozam: 58%; op. 147— 148 °C (IPE-aceton).
Elemanalízis a ClgH]gO3 (282,3) összegképlet alapján: számított: C: 76,57%; H: 6,43%; 0:17,00%;
talált: C: 76,4%; H:6,31%; 0:17,2%.
g (0,32 mól) fenti laktont 500 ml metilén-dikloridban 115 g (0,46 mól) bór-tribromiddal 24 órán át visszafolyatás közben forralunk, az oldatot bepároljuk, a maradékot dietil-éterben felvesszük, az oldatot nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 80 g (93%) szirup marad vissza, amely állás közben kristályosodik. IPE-PET elegyből végzett kristályosítás eredményeként
d) 4-(2-Hidroxi-4-metil-fenil)-7-metil-3,4-dihidrokumarint (III) kapunk fehér kristályok formájában, op. 137 C.
Elemanalízis aCi7H16O3 (268,3) összegképlet alapján: számított: C: 76,10%; H:6,01%; 0:17,89%;
talált: C: 76,2%; H: 6,30%; O: 17,0%.
e) 8-Hidroxi-4-fenil-3,4-dihidrokumarint (IV) hasonló képpen kapunk fahéjsavból és katecholból, 18%os hozamban. Op. 136 °C (IPE).
Elemanalízis aC15Hi2O3 (240,2) összegképlet alapján: számított: C: 74,99%; H: 5,04%; O: 19,98%;
talált: C: 75,0%; H: 5,01%; 0:19,90%.
f) 4-(2-Metoxi-fenil)-3,4-dihidrokumarint (V) hasonló képpen állítunk elő metil-2-metoxi-cinnamátból és fenolból, 45%-os hozamban. A nyers reakcióelegyet metil-3-(4-hidroxi-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-propionát szennyezi. Ezen mellékterméket jéghideg nátrium-hidroxid-oldattal eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet olajként, kielégítő tisztaságban kapjuk ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
2. példa
3,3-Difenil-propionsav-észterek előállítása
a) Metil-3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-3-fenil-propionát (VI) g (0,327 mól) 7-metil-4-fenil-3,4-dihidrokumarin, 150 ml metanol, 150 ml aceton, 100 g (0,7 mól) metil-jodid és 55 g (0,4 mól) kálium-karbonát elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 86 g (92%) viszkózus olajat kapunk.
NMR: δ 6,6-7,2 (m, 8H); 4,9 (t, 1H), 3,8 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 3,0 (d, 2H); 2,2 (s, 3H).
b) Metil-3,3-bisz(2-metoxi-fenil)-propionátot (VII) hasonlóképpen kapunk az lf) példa szerinti (V) laktonból 96%-os hozamban, op. 84-87 “C (IPE). Elemanalízis a C]gH20O4 (300,4) összegképlet alapján: számított: C: 71,98%; H:6,71%; 0:21,3%;
talált: C:71,4%; H:6,67%; 0:21,6%.
c) Metil-3-[2,3-di(benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propionátot (VIII) hasonlóképpen állítunk elő kvantitatív hozamban az le) példa szerinti (IV) laktonból és benzilkloridból metanolban. A kálium-karbonát mellett a reakcióelegy egy kevés nátrium-jodidot is tartalmaz. Op. 72 ’C (IPE).
Elemanalízis a C30H2gO4 (452,5) összegképlet alapján: számított: C: 79,63%; H: 6,24%; O: 14,14%;
talált: C: 79,9%; H: 6,15%; O: 14,1%.
d) Metil-3-[2-(benzil-oxi)-fenil ]-3-fenil-propionátot (IX) hasonlóképpen állítunk elő 4-fenil-3,4-dihidrokumarinból és benzil-kloridból 81%-os hozamban, viszkózus olaj alakjában.
HU 212 729 Β
NMR: δ 7,2 (m, 14H); 4,9 (s, 2H, t, 1H); 3,5 (s, 3H);
3,0 (t, 2H).
d) Metil-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propionátot (X) hasonlóképpen kapunk 6-metil-4-fenil-3,4dihidrokumarinból, 96%-os hozamban.
NMR: δ 7,4 (m, 8H); 5,0 (t, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,7 (s,
3H); 3,2 (d, 2H); 2,4 (s, 3H).
f) Metil-3,3-bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)-propionátot (XI) hasonlóképpen kapunk kvantitatív hozamban az la) példa szerinti (I) laktonból és metil-jodidból. NMR: δ 6,6-7,1 (m, 6H); 5,1 (t, 1H); 3,7 (s, 6H); 3,5 (s, 3H); 3,0 (d, 2H); 2,2 (s, 6H).
g) Metil-3-[2,5-di(benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propionátot (XII) hasonlóképpen kapunk 90%-os hozamban az lb) példa szerinti (II) laktonból és benzil-kloridból. NMR: δ 6,8-7,4 (m, 18H); 5,0 (s, 4H, t, 1H); 3,7 (s,
3H); 3,1 (d,2H).
h) MetiI-3,3-bisz[2-(benzil-oxi)-4-metil-fenil]-pmpionátot (Xlll) hasonlóképpen kapunk 95%-os hozamban az ld) példa szerinti (III) laktonból és benzil-kloridból. Gázkromatográfiásán a termék homogén, és a tömegspektruma helyes molekulatömeget mutat.
i) Etil-3-(2,4-dimetoxi-feniI)-3-feniI-propionát (XIV) 88 g (0,5 mól) etil-cinnanmát, 276 g (2,0 mól) dimetil-rezorcin és 50 g tömény kénsav elegyét forró vízfürdőn 2 órán át keverjük, majd az összes illékony anyagot vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat dietil-éterben felvesszük, az oldatot nátrium-karbonátoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 101 g (64%) cím szerinti észtert kapunk viszkózus olaj formájában.
NMR: δ 6,4-7,2 (m, 8H); 4,9 (t, 1H); 4,0 (q, 2H); 3,7 (s, 6H);3,0(d, 2H); 1,1 (t, 3H).
j) Metil-3,3-bisz(2,4-dimetoxi-fenil)-propionátot (XV) hasonlóképpen állítunk elő metil-2,4-dimetoxicinnamátból és dimetil-rezorcinból. Az így kapott termék kb. 23% dimetil-rezorcint tartalmaz. A következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
k) Metil-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-fenil-propionát 435 g (1,68 mól) T. Manimaran és V. T. Ramakrishnan által az Ind. J. Chem. B 18 (1979) 328 irodalmi helyen leírt módon előállított 6-klór-4-fenil-3,4-dihidrokumarint 140 g (3,5 mól) nátrium-hidroxid 500 ml vízzel készült forró oldatához adunk. Az oldatot 25 ’C-ra hűtjük, és 442 g (3,5 mól) dimetil-szulfátot csepegtetünk hozzá 1 óra alatt, keverés és 25-35 ’C-ra való hűtés közben. Az elegyet még 2 órán át keverjük, majd 100 g nátrium-hidroxid 500 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és addig keverjük az elegyet, amíg tiszta oldatot kapunk. Ehhez a metoxisav kicsapására feleslegben vett mennyiségű tömény sósavat adunk. A metoxi-sav olaj alakjában elkülönül, majd lassan kristályosodik. Kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 2-Propanolból való kristályosítás eredményeként 455 g színtelen kristályos 3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-fenil-propionsavat kapunk, amely 144 ’C-on olvad.
291 g (1,0 mól) fenti sav, 1 liter metanol és 50 g tömény kénsav elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterben felvesszük, vízzel és nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 300 g (100%) nyers olaj marad vissza, amelyet IPE-ből átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyagként kapjuk, op. 65-66 ’C.
Elemanalízis a C|7H|7C1O3 (304,8) összegképlet alapján:
számított: C: 67,0%; H: 5,62%; Cl: 11,63%;
talált: C:68,l%; H: 5,82%; Cl: 11,7%.
3. példa
3,3-Difenil-propanolok előállítása
3-(2-Metoxi-4-metil-fenil)-3-fenil-propanol (XVI) g (0,295 mól) 2a) példa szerinti (VI) észter 150 ml száraz dietil-éterrel készült oldatát 11,3 g (0,295 mól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml száraz dietiléterrel készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, azután először 11 g víz óvatos adagolásával elbontjuk, majd 15%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá addig, amíg fehér szemcsés csapadék képződik. A keveréket szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 71 g (91%) olaj marad vissza, amely állás közben kristályosodik. IPE-PET elegyből végzett átkristályosítás után fehér kristályos anyagot kapunk, amely 83 ’C-on olvad.
Elemanalízis a C17H20O2 (256,4) összegképlet alapján: számított: C: 79,65%; H: 7,88%; O: 12,48%;
talált: C: 79,4%; H: 7,89%; 0:12,7%.
b) 3,3-Bisz(2-metoxi-fenil)-propanolt (XVII) hasonlóképpen kapunk kvantitatív hozamban, viszkózus olajként a 2b) példa szerinti (VII) észterből.
c) 3-[2,3-Di(benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propanolt (XVIII) hasonlóképpen kapunk 96%-os hozamban, viszkózus olajként a 2c) példa szerinti (VIII) észterből.
d) 3-[2-(Benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propanolt (XIX) hasonlóképpen kapunk olaj alakjában, 78%-os hozammal a 2d) példa szerinti (IX) észterből.
e) 3-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propanolt (XX) hasonlóképpen kapunk olaj alakjában, kvantitatív hozamban, a 2e) példa szerinti (X) észterből.
f) 3,3-Bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)-propanolt (XXI) hasonlóképpen kapunk 98%-os hozamban a 2f) példa szerinti (XI) észterből. Op. 89 ’C (IPE).
Elemanalízis a C|9H24O3 (300,4) összegképlet alapján: számított: C: 75,97%; H: 8,05%; 0:15,98%;
talált: C: 75,9%; H: 8,02%; 0:16,1%.
g) 3-[2,5-Di(benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propanolt (XXII) hasonlóképpen kapunk 88%-os hozamban a 2g) példa szerinti (XII) észterből. Op. 78 ’C (IPE). Elemanalízis a C29H2gO3 (424,5) összegképlet alapján: számított: C: 82,05%; H: 6,65%; 0:11,31%;
talált: C: 82,0%; H: 6,62%; 0:11,2%.
h) 3,3-Bisz[2-(benzil-oxi)-4-metil-fenil]-propanolt (XXIII) hasonlóképpen kapunk olaj formájában, 93%os hozamban a 2h) példa szerinti (XIII) észterből.
i) 3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-fenil-propanolt (XXIV) aranyszínű olajként, 92%-os hozamban kapunk a 2i) példa szerinti (XIV) észterből.
HU 212 729 Β
NMR: δ 6,5-7,2 (m, 8H); 4,5 (t, 1H); 3,8 (s, 6H); 3,6 (m, 2H); 2,0-2,6 (m, 3H).
j) 3,3-Bisz(2,4-Dimetoxi-fenil)-propanolt (XXV) hasonlóképpen kapunk a 2j) példa szerinti (XV) szennyezett észterből. Az NMR-spektrum szerint a termék kb. 20% dimetil-rezorcint tartalmaz.
k) 3-(4-Fluor-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-propanol (XXVI) 93,5 g (0,5 mól) o-bróm-anizolból és 12 g (0,5 mól) magnéziumból 100 ml száraz dietil-éterben a szokásos módon Grignard-reagenst készítünk. 62 g (0,5 mól) p-fluor-benzaldehid 100 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük az oldathoz. Kb. 1 óra eltelte után az elegyet ammónium-kloriddal megbontjuk, és feldolgozzuk. 100,6 g (87%) 4-fluor-2’-metoxi-difenil-metanolt kapunk. A terméket IPE-PET elegyből átkristályosítjuk, a fehér kristályok 88 ’C-on olvadnak.
Elemanalízis a C|4H13FO2 (232,3) összegképlet alapján:
számított: C: 72,40%; H: 5,64%;
talált: C: 72,9%; H: 5,75%.
46,2 g (0,2 mól) fenti karbinolt 600 ml etanolban 4 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Mintegy 5-6 óra alatt a reakció teljesen végbemegy, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. 40 g (93%) 4-fluor-2’-metoxi-difenil-metánt kapunk áttetsző olaj alakjában.
NMR: δ 6,8-7,2 (m, 8H); 4,0 (s, 2H); 3,8 (s, 3H).
g (0,33 mól) fenti metán-származékot 100 ml dietil-éterben 8,5 g (0,37 mól) nátriumból kb. 300 ml ammóniában in situ előállított nátrium-amid-oldathoz adunk. Kb. 1 óra eltelte után 17,5 g (0,395 mól) etilénoxid 75 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük a fenti elegyhez. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd levegőárammal az ammónia nagy részét eltávolítjuk. Ezután szilárd ammónium-kloridot, majd vizet adunk a maradékhoz. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és 2N sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 81,5 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 61 ’C-on (IPEPET) olvad.
Elemanalízis a C|6H17FO2 (260,3) összegképlet alapján:
számított: C: 73,82%; H: 6,58%;
talált: C: 74,1%; H: 6,77%.
/) 3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-3-fenil-propanol
91,5 g (0,3 mól) 2k) példa szerinti észter 500 ml száraz dietil-éterrel készült oldatát nitrogén alatt 11,4 g (0,3 mól) lítium-alumínium-hidrid és 200 ml száraz dietil-éter elegyéhez csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 11 g víz és 11 g 15%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk. Feldolgozás után 72,5 g (87,5%) színtelen olajat különítünk el. IPE-ből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyagként kapjuk, amely 80 °C-on olvad.
Elemanalízis a CI6HI7C1O2 (276,8) összegképlet alapján:
számított: C: 69,43%; H:6,19%; Cl: 12,81%;
talált: C: 70,1%; H: 6,44%; Cl: 12,9%.
4. példa
3,3-Difenil-propil-p-toluolszulfonátok előállítása
a) 3,3-ΒΪ5ζ(2-ηΐ€ΐοχί-/εηϊΙ)-ρπ>ρίΙ-ρ-ίοΙαοΐ3ΖΜΐ/οnát (XXVII) g (0,128 mól) 3b) példa szerinti (XVII) propanol, 100 ml kloroform és 30 ml piridin elegyét kb. -10 ’C-ra hűtjük, és 29 g (0,15 mól) p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben, kb. +5 ’C-on állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist vízzel és hideg 2N sósavval mossuk, szárítjuk, majd az oldószert 50 ’C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. Kvantitatív hozamban egy nyers olaj marad vissza, amelyet IPE-ből átkristályosítunk, így fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek alacsony és határozatlan az olvadáspontja. Elemanalízis a C24H26O5S (426,5) összegképlet alapján:
számított: C: 67,58%; H:6,14%; S: 7,52%;
talált: C: 66,8%; H: 6,22%; S: 7,76%.
b) 3-(2-Metoxi-4-metil-fenil)-3-fenil-propil-p-toluol-szulfonátot (XXXI) kvantitatív hozamban kapunk a 3a) példa szerinti (XVI) propanolból.
c) 3-[2,3-(Dibenzil-oxi)-fenill-3-fenil-propil-p-toluol-szulfonátot (XXVIII) hasonlóképpen kapunk sűrű olaj formájában, 88%os hozamban a 3c) példa szerinti (XVIII) propanolból.
d) 3-[2-(Benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propil-p-toluolszulfonátot (XXIX) hasonlóképpen kapunk 98%-os hozamban a 3d) példa szerinti (XIX) propanolból.
e) 3-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-p-toluol-szulfonátot (XXX) kvantitatív hozamban kapunk a 3e) példa szerinti (XX) propanolból. Op. 64 ’C (IPEPET).
Elemanalízis a C23H24O4S (396,5) összegképlet alapján:
számított: C: 69,67%; H: 6,10%; S: 8,09%;
talált: C: 69,8%; H: 6,20%; S: 7,85%.
f) 3,3-Bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)-propil-p-toluolszulfonátot (XXXII) kvantitatív hozamban kapunk a 3f) példa szerinti (XXI) propanolból. Op. 117 ’C (acetonPET).
Elemanalízis a C26H30O5S (454,5) összegképlet alapján:
számított: C: 68,7%; H: 6,65%; S: 7,05%;
talált: C: 68,8%; H: 6,66%; S:7,U%.
g) 3-l2,5-Di(betizil-oxi)-fenil]-3-fenil-propil-p-toluolszulfonátot (XXXIII) hasonlóképpen kapunk kvantitatív hozamban a 3g) példa szerinti (XXII) propanolból.
h) 3,3-Biszl2-(benzil-oxi)-4-nietil-fenil]-ptOpil-ptoluolszulfonátot (XXXIV) hasonlóképpen kapunk 86%-os hozamban a 3h) példa szerinti (XXIII) propanolból.
i) 3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-fenil-propil-p-toluolszulfonátot (XXXV) hasonlóképpen kapunk 96%-os hozamban a 3i) példa szerinti (XXIV) propanolból.
j) 3,3-Bisz(2,4-dimetoxi-fenil)-propil-p-toluolszulfonátot (XXXVI) hasonlóképpen kapunk a 3j) példa szerinti (XXV) propanolból. A terméket dimetil-rezorcin szennyezi.
HU 212 729 Β
k) 3-(4-Fluor-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-propil-p-toluolszulfonátot (XXXVII) hasonlóképpen kapunk 88%os hozamban a 3k) példa szerinti (XXVI) propanolból. Op. 67 ’C (IPE).
Elemanalízis a C2,H23FO4S (414,5) összegképlet alapján:
számított: C: 66,65%; H: 5,59%; S: 7,74%;
talált: C:67,l%; H: 5,69%; S: 7,78%.
l) 3-(2-Metoxi-feni[)-3-fenil-propil-p-toluolszulfonát (XLVIII)
1080 g (10 mól) anizol, 216 g (2 mól) benzil-alkohol és 40 g p-toluolszulfonsav elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk egy vízleválasztóval ellátott készülékben. Az anizol feleslegét azután ledesztilláljuk, az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, vízzel és nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és ffakcionáltan desztilláljuk. így 304 g (77%) halványsárga olajat kapunk, amely 53 Pa nyomáson 115-118 ’C-on forr. Az NMR-spektrum alapján a termék o-metoxi- és pmetoxi-difenil-metán 1:1 arányú keveréke. Ezt az anyagot etilén-oxiddal a megfelelő propanolok keverékévé alakítjuk, amint azt a 3k) példában a (XXVI) propanol előállítására leírtuk. Ezt a propanolelegyet azután a fentebb leírt módon a p-toluolszulfonátok keverékévé alakítjuk át, amelyből a cím szerinti vegyületet 35%-os hozamban különítjük el IPE-ből végzett kétszeri átkristályosítással. Op. 108 ’C.
Elemanalízis a C23H24O4S (396,5) összegképlet alapján:
számított: C: 69,67%; H:6,10%; S: 8,09%;
talált: C: 69,3%; H: 6,00%; S: 8,17%.
m) 3-(5-KIór-2-metoxi-fenil)-3-fenil-propil-p-toluolszulfonát g (0,24 mól) 31) példa szerinti alkohol, 300 ml kloroform és 75 ml piridin elegyéhez részletekben 55 g (0,29 mól) hideg p-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 18 órán át 5 ’C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban, 50 ’C alatti hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük. Vízzel és 2N sósavval mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 100 g (97%) szalmasárga szirup marad vissza. IPE-ből végzett átkristályosítás eredményeként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 89-90 ’C-on olvad. Elemanalízis a C2,H23C1O4S (430,96) összegképlet alapján:
számított:
C: 64,10%; H: 5,38%; S: 7,44%; Cl: 8,23%;
talált:
C: 64,4%; H: 5,45%; S: 7,04%; Cl: 8,17%.
5. példa
Tercier 3,3-difenil-propil-aminok előállítása
a) N,N-Diizopropil-3,3-bisz(2-metoxi-fenilfipropilamin (XXXVIII) és hidrogén-oxalátja
42,6 g (0,1 mól) 4a) példa szerinti (XXVII) tozilát,
100 ml acetonitril és 100 g (1,0 mól) diizopropil-amin elegyét nyomásálló lombikban 80 ’C-on 4-6 napon át melegítjük. Ezután az illékony anyagokat lepároljuk, a maradékot feleslegben vett 2N nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd 2N sósavval extraháljuk. Ezt az extraktumot dietil-éterrel mossuk, meglúgosítjuk, dietil-éteiTel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szántjuk, derítjük, szűrjük ás bepároljuk. 24,0 g (68%) nyers olaj marad vissza. Ezt az olajat oxálsavas sóvá alakítjuk úgy, hogy a bázis acetonos oldatához 1 mól ekvivalens oxálsav acetonos oldatát adjuk. Op. 160-161 C (aceton).
Elemanalízis a C25H3JNO6 (445,6) összegképlet alapján:
számított:
C: 67,39%; H: 7,92%; N: 3,14%;O: 21,55%; talált:
C: 67,2%; H: 8,22%; N: 2,94%; O: 21,9%.
b) N,N-Diizopropil-3-[2,3-di(benzil-oxi)-fenil]-3fenil-propil-atnin (XXXIX)
A szabad bázist ugyanilyen módon kapjuk 75%-os hozammal a 4c) példa szerinti (XXVIII) tozilátból. NMR: δ 6,9-7,2 (m, 18H); 5,0 (s, 4H); 0,9 (d, 12H).
c) N,N-Diizopropil-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin (XL) és hidrogén-fumarátja
A szabad bázist 69%-os hozammal kapjuk a 4e) példa szerinti (XXX) tozilátból. A szokásos fumársavas sóvá alakítjuk. Op. 176 ’C (aceton).
Elemanalízis a C27H37NO5 (455,7) összegképlet alapján:
számított:
C: 71,17%; H: 8,20%; N: 3,07%; 0:17,6%;
talált:
C: 71,3%; H: 8,27%; N: 3,04%; 0:17,9%.
d) N,N-Diizopropil-3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin (XLI) és hidrogén-fumarátja
A szabad bázist 25%-os hozamban kapjuk a 4b) példa szerinti (XXXI) tozilátból. A fumársavas só olvadáspontja 147-148 ’C (aceton).
Elemanalízis a C27H37NO5 (455,7) összegképlet alapján:
számított:
C: 71,17%; H: 8,20%; N: 3,07% 0:17,6%;
talált:
C: 71,3%; H:8,14%; N: 3,00%; 0:17,6%.
e) N,N-Diizopropil-3,3-bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)-propil-amin (XLII) és hidrokloridja
A szabad bázist 78%-os hozamban kapjuk a 4f) példa szerinti (XXXII) tozilátból. Ezt dietil-éteres hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk a szokásos módon. Op. 163-164 ’C (aceton-éter).
Elemanalízis a C2jH3gNO2CI (420,1) összegképlet alapján:
számított: C: 71,49%; H: 9,12%; N: 3,33%;
0:7,61%; Cl: 8,44%;
talált: C:71,6%; H: 9,08%; N: 3,27%;
O: 7,93%; Cl: 8,36%.
HU 212 729 Β
f) N,N-Diizopropil-3-[2,5-di(benzil-oxi)-fenil 1-3-fenil-propil-amin (XLIIÍ)
A szabad bázist 70%-os hozamban kapjuk a 4g) példa szerinti (XXXIII) tozilátból.
NMR: δ 6,6-7,2 (m, 18H); 5,0 (s, 4H); 4,5 (t, 1H); 1,0 (d, 12H).
g) N,N-Diizopropil-3,3-biszí2-(benzil-oxi)-4-metilfenil]-propil-amin (XLIV)
A szabad bázist 62%-os hozamban kapjuk a 4h) példa szerinti (XXXIV) tozilátból.
NMR: δ 6,8-7,2 (m, 16H); 4,8 (s, 4H, t, 1H); 0,9 (d,
12H).
h) N,N-Diizopropil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-fenilpropil-amin (XLV)
A szabad bázist 56%-os hozamban kapjuk a 4i) példa szerinti tozilátból.
NMR: δ 6,5-7,3 (m, 8H); 4,4 (t. 1H); 3,8 (s, 6H): 1,0 (d, 12H).
i) N,N-Diizopropil-3,3-bisz(2,4-dinietoxi-fenil)-propil-amin (XLVI)
A szabad bázist 34%-os hozamban kapjuk a 4j) példa szerinti (XXXVI) tozilátból.
NMR: δ 6,5-7,3 (m, 6H); 4,6 (t, 1H); 3,9 (s, 12H); 1,0 (d, 12H).
j) N,N-Diizopropil-3-(4-fluor-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-propil-amin (XLVII)
A szabad bázist 71%-os hozamban kapjuk a 4k) példa szerinti (XXXVII) tozilátból.
k) N,N-Diizopropil-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propil-amin (XLIX) és hidrogén-fumarátja
A szabad bázist 86%-os hozamban kapjuk a 41) példa szerinti (XLVIII) ozilátból, majd a szokásos módon fumársavas sóvá alakítjuk. Op. 134-136 °C (aceton-IPE) vagy 163-164 'C (metanol).
Elemanalízis a C26H36NO5 (441,6) összegképlet alapján: számított:
C: 70.72%; H: 7,99%; N: 3,28%; 0:18,12%;
talált:
C: 70,8%; H: 7,93%; N: 3,28%; 0:18,1%.
/) N-[3-(2-Metoxi-fenil)-3-fenil-propil]-2,2,6,6-tetrametil-piperidin (LXIV)
Ezt a vegyületet ugyanígy kapjuk, 54%-os hozamban a 41) példa szerinti (XLVIII) tozilátból és 2,2,6,6tetrametil-piperidinből. Op. 100 °C (IPE).
Elemanalízis a C25H35NO (365,6) összegképlet alapján:
számított: C: 82,14%; H: 9,65%; N: 3,83%;
talált: C: 82,0%; H: 9,62%; N: 3,57%.
nt) N,N-Diizopropil-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-fenil-propil-amin
43,1 g (0,1 mól) 4m) példa szerinti tozilátot 4 napon át 50 g (0,5 mól) diizopropil-aminnal 100 ml acetonitrilben 80 °C-on melegítünk. így 23 g (64%) nyers cím szerinti vegyületet kapunk, amely gázkromatográfiásán vizsgálva legalább 93%-os tisztaságú.
n) N-l3-[2-(Benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propil}2,2,5,5-tetrametil-pirrolidin
Ezt a vegyületet hasonlóképpen állítjuk elő a 4d) példa szerinti (XXIX) tozilátból és 2,2,5,5-tetrametiI-pirroIídinből. A terméket ragadós olajként kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk a hidroxi-analógjává [9ab) példa].
o) N-(3-[2-(Benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propil}-4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin
Ezt a vegyületet hasonlóképpen állítjuk elő a 4d) példa szerinti (XXIX) tozilátból és 4-hidroxi-2,2,6,6tetrametil-piperidinből. A terméket ragadós olaj formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk a hidroxivegyületté [9ac) példa].
p) N-(2-Hidroxi-I, I, -dimetil-etil)-3-[2-(benzil-oxi)fenil ]-3-fenil-propil-amin
Ezt a vegyületet hasonlóképpen állítjuk elő a 4d) példa szerinti (XXIX) tozilátból és 2-amino-2-metilpropanolból. A szilárd termék diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 103 °C-on olvad. Kiindulási anyagként használjuk a 7p) példában.
Elemanalízis a C26H3INO2 (389,5) összegképlet alapján: számított:
C: 80,17%; H: 8,02%; N: 3,60%; O: 8,22%;
talált:
C: 80,0%; H: 8,09%; N: 3,69%; 0:8,51%.
q) N-(I-Adamantil)-3-[2-(benzil-oxi)-fenil]-3-fenilpropil-amin
Ezt a vegyületet hasonlóképpen állítjuk elő a 4d) példa szerinti (XXIX) tozilátból és 1-amino-adamantánból. A 7q) példában kiindulási anyagként használjuk. A hidroklorid-szemihidrátja, amelyet acetonitrilben állítunk elő, 225 °C-on olvad.
Elemanalízis a C32H37NO HC1 1/2 H2O (497,1) összegképlet alapján:
számított: C: 77,31%; H: 7,91%; N: 2,82%;
0:4,83%; Cl: 7,13%;
talált: C: 77,3%; H: 8,23%; N: 2,65%;
0:5,04%; Cl: 7,14%.
6. példa
Szekunder 3,3-difenil-propil-aminok előállítása
a) N-(tere-Butil)-3,3-bisz(2-metoxi-fenilfpropilamin (L) és hidrogén-oxalátja A 4a) példa szerinti (XXVII) tozilátot terc-butilamin nagy feleslegével melegítjük az 5. példában leírt módon, így a szabad bázist 78%-os hozamban kapjuk, majd a szokásos módon oxálsavas sóvá alakítjuk. Op. 135-136 °C (aceton-éter).
Elemanalízis a C23H3,NO6 (417,5) összegképlet alapján: számított:
C: 66,17%; H: 7,48%; N: 3,36%; 0:22,99% talált:
C: 65,6%; H:7,31%; N: 3,36%; 0:23,4%.
HU 212 729 Β
b) N-(terc-Butil)-3-[2,3-di(benzii-oxi)-fenil]-3-fenil-propil-amin (LI) és hidrokloridja
A szabad bázist 78%-os hozamban kapjuk a 4c) példa szerinti (XXVIII) tozilátból. A hidrokloridsó 184-185 ’C-on olvad (aceton-metanol-IPE). Elemanalízis a C33H38NO2C1 (516,1) összegképlet alapján:
számított: C: 76,79%; H: 7,42%; N: 2,71%;
O: 6,20%; Cl: 6,87%;
talált: C: 76,3%; H: 7,30%; N: 2,72%;
0:6,42%; Cl: 6,81%.
c) N-(terc-Butil)-3-[2-(benzil-oxi)-fenil]-3-fenilpropil-amin (LII) és hidrogén-oxalátja
A szabad bázist 84%-os hozamban kapjuk a 4d) példa szerinti (XXIX) tozilátból. Az oxálsavas só olvadáspontja 198 ’C (aceton-éter).
Elemanalízis a C28H33NO5 (463,6) összegképlet alapján:
számított: C: 72,54%; H:7,18%; N: 3,02%;
talált: C:71,8%; H: 7,13%; N: 2,95%.
d) N-(terc-Butil)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenilpropil-amin (Lili) és hidrokloridja
A szabad bázist 90%-os hozamban kapjuk a 4e) példa szerinti (XXX) tozilátból. Éteres hidrogén-kloriddal való kezelés hatására némiképp higroszkópos só képződik, amely feltehetően 1/4 molekula vizet tartalmaz. Op. 171 ’C (etanol-éter).
Elemanalízis a C2iH29NO HCI · 1/4 H2O (352,5) összegképlet alapján:
számított: C: 71,55%; H: 8,74%; N: 3,97%;
0:5,67%; Cl: 10,06%;
talált: C: 71,8%; H: 8,72%; N: 4,05%;
0:5,57%; Cl: 10,1%.
e) N-(terc-Butil)-3-(2-metoxi-4-metil-fenil)-3-fenilpropil-amin (LIV) és hidrokloridja
A szabad bázist kvantitatív hozamban kapjuk a 4b) példa szerinti (XXXI) tozilátból. A hidrokloridsó olvadáspontja 138-139 ’C (metanol-izopropanol). 3/4 mól vizet tartalmaz.
Elemanalízis a C2|H30NOC1 · 3/4H2O (361,5) összegképlet alapján:
számított:
C: 69,77%; H: 8,80%; N: 3,88%; Cl: 9,81%;
talált:
C: 69,8%; H: 8,76%; N: 3,93%; Cl: 9,75%.
f) N-(terc-Butil)-3,3-bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)propil-amín (LV) és hidrokloridja
A szabad bázist kvantitatív hozamban kapjuk a 4f) példa szerinti (XXXII) tozilátból. A hidrokloridsó olvadáspontja 242 ’C (aceton).
Elemanalízis a C23H34NOCI (392,0) összegképlet alapján:
számított:
C: 70,47%; H: 8,74%; N: 3,57%; Cl: 9,05%;
talált:
C: 70,2%; H:8,81%; N: 3,46%; Cl: 8,99%.
g) N-(terc-Butil)-3-[2,5-di(benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propil-amin (LVI) és hidrokloridja
A szabad bázist 85%-os hozamban kapjuk a 4g) példa szerinti (XXXIII) tozilátból. A hidrogén-kloridsó olvadáspontja 188 ’C (etanol-éter).
Elemanalízis a C33H38NO2C1 (516,1) összegképlet alapján: számított: C: 76,79%; H: 7,42%; N:2,71%;
O: 6,20%; Cl: 6,87%;
talált: C: 77,2%; H: 7,50%; N: 2,64%;
O: 6,53%; Cl: 6,85%.
h) N-(terc-Butil)-3,3-bisz[2-( benzil-oxi)-4-metil-fenil]-propil-amin (LVII) és hidrokloridja
A szabad bázist 94%-os hozamban kapjuk a 4h) példa szerinti (XXXIV) tozilátból. A hidroklordsó olvadáspontja 210 ’C (aceton-éter).
Elemanalízis a C35H42NO2C1 (544,2) összegképlet alapján:
számított: C: 77,25%; H: 7,78%; N: 2,57%;
O: 5,89%; Cl: 6,52%;
talált: C: 77,6%; H: 7,82%; N: 2,35%;
O: 6,08%; Cl: 6,55%.
i) N-(terc-Butil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-fenil-propil-amin (LVIII) és hidrokloridja
A szabad bázist 84%-os hozamban kapjuk a 4i) példa szerinti (XXXV) tozilátból. Ahidrogén-klorid-só olvadáspontja 196 ’C (aceton-etanol-éter).
Elemanalízis a C2iH30NO2C1 (363,9) összegképlet alapján:
számított: C: 69,31%; H:8,31%; N: 3,85%;
O: 8,79%; Cl: 9,74%;
talált: C: 69,3%; H: 8,44%; N: 3,80%;
0:8,89%; Cl: 9,81%.
j) N-(terc-Butil)-3,3-bisz(2,4-dimetoxi-fenil)-propilamin (LIX) és hidrokloridja
A szabad bázist 60%-os hozamban kapjuk a 4j) példa szerinti (XXXVI) tozilátból. A hidrogén-kloridsó olvadáspontja 251 ’C (metanol-aceton).
Elemanalízis a C23H34NO4C1 (424,0) összegképlet alapján:
számított: C: 65,15%; H: 8,08%; N: 3,30%;
0:15,09%; Cl: 8,36%;
talált: C: 64,5%; H: 8,06%; N: 3,57%;
0:15,3%; Cl: 8,67%.
k) N-(terc-Butil)-3-(4-fluor-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-propil-amin (LX) és hidrokloridja
A szabad bázist 89%-os hozamban kapjuk a 4k) példa szerinti (XXXVII) tozilátból. A hidrokloridsó olvadáspontja 194 ’C (etanol-aceton).
Elemanalízis a C2oH27NOFCl (351,9) összegképlet alapján:
számított:
C: 68,26%; H: 7,73%; N: 3,98%; Cl: 10,08% talált:
C: 68,9%; H: 7,97%; N:4,01%; Cl: 9,69%.
HU 212 729 Β
l) N-(tere-Butil)-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propilamin (LXI) és hidrokloridja
A szabad bázist 88%-os hozamban kapjuk a 41) példa szerinti (XLVIII) tozilátból. A hidrokloridsó 205 C-on olvad.
Elemanalízis a C2oH28NOC1 (333,9) összegképlet alapján:
számított:
C: 71,94%; H: 8,45%; N: 4,20%; 0:4,79%;
talált:
C:71,9%; H: 8,44%; N: 4,67%; 0:4,79%.
m) N-(l,]-Dimetil-pmpil)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin (LXI1) és hidrokloridja
A szabad bázist 95%-os hozamban kapjuk a 4e) példa szerinti (XXX) tozilátból és terc-amil-aminból. A hidrokloridsó olvadáspontja 188-189 °C (etanol-aceton).
Elemanalízis a C22H32NOC1 (362,0) összegképlet alapján:
számított: C: 73,00%; H: 8,91%; N: 3,87%;
O: 4,42%; Cl: 9,80%;
talált: C: 73,4%; H: 8,98%; N: 3,83%;
0:4,61%; Cl: 9,51%.
η) N-( 1,]-Dimetil-propil)-3,3-bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)-propil-amin (LXIJI) és hidrokloridja A szabad bázist 94%-os hozamban kapjuk a 4f) példa szerinti (XXXII) tozilátból és terc-amil-aminból. A hidrokloridsó olvadáspontja 210 °C (etanol-aceton).
Elemanalízis a C24H36NO2C1 (406,0) összegképlet
alapján:
számított: C: 71,00%; H: 8,94%; N: 3,45%;
O: 7,88%; Cl: 8,73%;
talált: C: 71,1%; H:9,01%; N: 3,60%;
O: 7,92%; Cl: 8,73%.
o) N-(terc-Butil)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-feniT propil-amin
43,1 g (0,1 mól) 4m) példa szerinti tozilátot 100 ml acetonitrilben 37 g (0,5 mól) terc-butil-aminnal nyomásálló lombikban 4 napon át 80 'C-on melegítünk. A szokásos feldolgozás után 32 g (100%) nyers cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist dietil-éter és aceton elegyében dietil-éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, így a hidrokloridsót kapjuk, amely 216-218 °C-on olvad.
Elemanalízis a C20H26CINO HCI (368,36) összegképlet alapján:
számított:
C: 65,21%; H: 7,39%; N: 3,80%; Cl: 19,25%;
talált:
C: 65,1%; H: 7,39%; N: 3,90%; Cl: 18,7%.
7. példa
Tercier 3,3-difenil-propil-aminok előállítása szekunder amiltokból
a) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenilpropil-amin (LXV) és hidrokloridja
29,7 g (0,1 mól) 61) példa szerinti (LXI) szekunder amin, 13,8 g (0,3 mól) hangyasav és 12,5 g (0,12 mól) 37%-os formaldehid-oldat elegyét 18-24 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 29,3 g (94%) nyers olaj marad vissza. A hidrogén-klorid-sót dietil-éteres hidrogén-kloriddal állítjuk elő a szokásos módon. Op. 199 'C.
Elemanalízis a C21H30NOC1 (347,9) összegképlet alapján:
számított:
C: 72,49%; H: 8,69%; N: 4,03%; Cl: 10,19%;
talált:
C: 71,9%; H: 8,79%; N: 4,23%; Cl: 10,1%.
b) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propiTamin (LXVI) és hidrokloridja A szabad bázist ugyanilyen módon kapjuk 89%-os hozammal a 6d) példa szerinti (Lili) aminból. A hidrokloridsó olvadáspontja 161 °C (aceton).
Elemanalízis a C22H32NOC1 (362,0) összegképlet alapján:
számított:
H: 8,91%; N: 3,87%; O: 4,42%;
Cl: 9,08%;
C: 73,0%; H: 8,96%; N: 3,94%;
O: 4,59%; Cl: 9,77%.
c) N-Metil-N-(terc-butil)-3,3-bisz(2-metoxi-fenil)propil-amin (LXVI!) és hidrokloridja
A szabad bázist 96%-os hozamban kapjuk a 6a) példa szerinti (L) aminból. A hidrokloridsó olvadáspontja 187-190 °C (aceton-éter).
Elemanalízis a C22H33NOC1 (378,0) összegképlet alapján:
számított: C: 69,91%; H: 8,54%; N:3,71%;
O: 8,47%; Cl: 9,38%;
talált: C: 69,9%; H; 8,56%; N; 3,53%;
O: 8,93%; Cl: 8,92%.
d) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-metoxi-4-metil-feniI)-3-fenil-propil-amin (LXV1II)
A szabad bázist 96%-os hozamban kapjuk a 6e) példa szerinti (LIV) aminból. Op. 64 °C (IPE). Elemanalízis a C22H3,NO (325,5) összegképlet alapján:
számított:
C: 81,17%; H: 9,60%; N: 4,30%; 0:4,92%;
talált:
C:81,0%; H: 9,83%; N:4,15%; 0:5,03%.
e) N-Metil-N-(terc-butil)-3,3-bisz(2-metoxi-5-metilfenil)-propiTamin (LX1X)
A szabad bázist 97%-os hozamban kapjuk a 6f) példa szerinti (LV) aminból. Op. 95 °C (IPE). Elemanalízis a C24H35NO2 (370,0) összegképlet alapján: számított:
C: 78,00%; H: 9,55%; N: 3,79%; 0:8,66%;
talált:
C:78,l%; H: 9,57%; N: 3,70%; 0:8,80%.
HU 212 729 Β
f) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(4-fluor-fenil)-3-(2-metoxi-fenilfipropil-amin (LXX) és hidrokloridja
A szabad bázist 82%-os hozamban kapjuk a 6k) példa szerinti (LX) aminból. A hidrokloridsó olvadáspontja 218 °C (etanol-aceton).
Elemanalízis a C2iH29NOClF (365,9) összegképlet alapján:
számított:
C: 68,93%; H: 7,99%; N: 3,83%; Cl: 9,69%;
talált:
C: 69,0%; H: 7,97%; N: 3,70%; Cl: 9,60%.
g) N-(],]-Dimetil-propil)-N-metil-3-(2-metoxi-5metil-fenil)-3-fenil-prOpil-amin (LXX1) és hidrokloridja
A szabad bázist 98%-os hozamban kapjuk a 6m) példa szerinti (LXI1) aminból. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 176-177 ’C (aceton).
Elemanalízis a C^H^NOCl (376,0) összegképlet alapján: számított:
C: 73,47%; H:9,ll%; N: 3,73%; Cl: 9,43%;
talált:
C: 73,4%; H: 9,15%; N: 3,73%; Cl: 9,41%.
h) N-(l.l-Dimetil-propil)-N-meti!-3,3-bisz(2-metoxi-5-metil-fenil)-propil-amin (LXXll) és hidrokloridja
A szabad bázist 89%-os hozamban kapjuk a 6n) példa szerinti (LXIH) aminból. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 147 ’C (aceton-éter).
Elemanalízis a C25H37NO2C1 (420,1) összegképlet alapján:
számított: C: 71,49%; H:9,12%; N: 3,34%;
O: 7,62%; Cl: 8,44%;
talált: C: 70,8%; H: 9,20%; N: 3,63%;
O: 7,74%; Cl: 8,42%.
i) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3fenil-propil-amin (LXXIII)
Ezt a vegyületet kvantitatív hozamban, olajként kapjuk a 6i) példa szerinti (LVIII) aminból.
NMR: δ 6,5-7,3 (m, 8H); 4,3 (t, 1H); 3,8 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 1,0 (s, 9H).
j) N-Metil-N-( terc-butil)-3-[2,3-di( benzil-oxi fifenil j-3-fenil-propil-amin (LXXIV)
Ezt a vegyületet olajként, 95%-os hozamban kapjuk a 6g) példa szerinti (LVI) aminból.
k) N-Metil-N-(terc-butilfi3,3-bisz[2-(benzil-oxifi4metil-fenilj-propil-aniin (LXXV) és hidrokloridja
A szabad bázist 92%-os hozamban kapjuk a 6k) példa szerinti (LVII) aminból. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 170-171 °C (aceton-éter).
Elemanalízis a C^H^NC^Cl (558,2) összegképlet alapján:
számított: C: 77,46%; H: 7,95%; N: 2,51%;
O: 5,73%; Cl: 6,35%;
talált: C: 77,6%; H: 7,86%; N: 2,42%;
0:5,89%; Cl: 6,31%.
l) N-Metil-N-(terc-butil)-3,3-bisz(2,4-dimetoxi-fenilfipropil-amin (LXXVI) és hidrokloridja
A szabad bázist 96%-os hozamban kapjuk a 6j) példa szerinti (LIX) aminból. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 180-190 ’C, és a vegyület feltehetően 1/4 mól vizet tartalmaz.
Elemanalízis a C24H36NO4C1 · 1/4H2O (447,0) összegképlet alapján:
számított: C: 64,48%; H: 8,34%; N: 3,13%;
0:16,11%; 0:7,93%;
talált: C: 64,5%; H: 8,27%; N: 3,02%;
O: 16,2%; Cl: 8,19%.
m) N-Metil-N-( terc-butil fi 3-[2,3-di( benzil-oxi fifenil ]-3-fenil-propil-amin (LXXVII)
Ezt a vegyületet olajként, 98%-os hozamban kapjuk a 6b) példa szerinti (LI) aminból.
NMR: δ 6,9-7,3 (m, 18H); 2,1 (s, 3H); 1,0 (s, 9H).
n) N-Metil-N-(terc-butilfi3-[2-(benzil-oxififenil]-3fenil-propil-amin (LXXVI1I)
Ezt a vegyületet olajként, 97%-os hozamban kapjuk a 6c) példa szerinti (LII) aminból.
NMR: δ 6,9-7,3 (m, 14H); 5,0 (s, 4H); 4,5 (t, 1H); 2,2 (s, 3H); 0,9 (s, 9H).
o) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(5-klór-2-metoxi-fenilfi
3-fenil-propil-amin
25,3 g (0,076 mól) 6o) példa szerinti szekunder amint 18 órán át 9,2 g (0,2 mól) hangyasavval és 8,5 g (0,1 mól) 35%-os formaldehid-oldattal forralunk viszszafolyatás közben. A feldolgozás után 25,6 g (97,5%) nyers bázist kapunk. Ezt acetonban oldjuk, ekvimoláris mennyiségű oxálsav acetonos oldatát adjuk hozzá. A cím szerinti vegyület hidrogén-oxalátja beige színű kristályok formájában válik ki, op. 165 ’C.
Elemanalízis a C2lH2gCINO C2H2O4 (436,0) összegképlet alapján:
számított:
C: 63,37%; H: 6,94%; N:3,21%; Cl: 8,13%;
talált:
C: 62,7%; H: 6,83%; N: 3,10%; Cl: 7,97%.
p) N-(2-Hidroxi-l, I-dimetil-etilfiN-metil-3-[2(benzil-oxi)-fenil]-3-fenil-propil-amin
Ezt a vegyületet hasonlóképpen állítjuk elő az 5p) példa szerinti vegyületből. Ragadós olajként kapjuk, amelyet a 9ad) példa szerinti szabad hidroxi-vegyületté alakítunk.
q) N-( 1 -Adamantil)-N-metil-3-[2-(benzil-oxi)-fenil ]-3-fenil-propil-amin
Ezt a vegyületet az 5q) példa szerinti vegyületből állítjuk elő. Ragadós olajként kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a 9ae) példa szerinti szabad hidroxivegyületté alakítunk.
8. példa
Előállítás olefines prekurzorokból
a) N-(terc-Butil)-3-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-hidmxi3-fenil-propil-amin (LXXIX)
10,1 g (0,1 mól) diizopropil-amin 100 ml száraz diell
HU 212 729 Β til-éterrel készült oldatát -10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 65 ml (0,1 mól) hexános butil-lítium-oldatot adunk, és az elegyet -10 ’C-on 20 percig leverjük. Ezután 10 g (0,1 mól) N-etilidén-terc-butil-amin 100 ml száraz dietiléterrel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést 0 ’C-on még 20 percig folytatjuk. -30 ’C-ra való hűtés után
24,1 g(0,l mól) 2,6-dimetoxi-benzofenon 100 ml száraz dietil-éterrel készült és 30 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatát adjuk a fenti elegyhez, és környezeti hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízzel hidrolizáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 32 g (94%) N-[3-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-3-fenil-propilidén]-terc-butil-amint kapunk olaj alakjában.
Ezt az olajat 250 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldatot -5 ’C-ra hűtjük, és 5,7 g (0,15 mól) nátriumbór-hidridet adunk hozzá részletekben. Az elegyet 0 ’C-on 0,5 órán át, majd környezeti hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószer nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel kezeljük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, és 2N sósavval extraháljuk. Az extraktumot dietil-éterrel mossuk, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. 30 g cím szerinti amint kapunk.
Úgy tűnik, hogy a hidrokloridsó, amelynek olvadáspontja 203-204 ’C (aceton-éter), 1/4 mól vizet tartalmaz.
Elemanalízis a C2,H29NO3 · HC1 1/4H2O (384,5) összegképlet alapján:
számított:
C: 65,60%; H:8,01%; N: 3,64%; 0:13,52%;
talált:
C:65,9%; H:8,ll%; N: 3,64%; 0:13,7%.
b) N-(terc-Butil)-3-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-fenil-2propén-]-amin (LXXX) g (0,061 mól) fenti, a) lépésben előállított amint 20 ml (0,126 mól) 6,3 N kénsavhoz adunk. Az elegyet forró vízfürdőn 2 órán át keverjük, majd hűtjük, meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 17,8 g (90%) cím szerinti olefint kapunk áttetsző olaj alakjában. A hidrogénklorid-só 220-222 ’C-on olvad, és 1/4 mól vizet tartalmaz.
Elemanalízis a C2)H27NO2 · HC1 · 1/4H2O összegképlet alapján:
számított: C: 68,82%; H: 7,86%; N: 3,82%;
O: 9,82%; Cl; 9,68%;
talált: C: 68,8%; H: 7,89%; N: 3,92%;
0:9,81%; Cl: 9,44%.
c) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2,6-dimetoxi-fenil)-3fenil-propil-amin (LXXXI) és hidrogén-fumarátja
16,3 g (0,05 mól) b) lépésben előállított olefines amint 250 ml, 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó metanolban, környezeti hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet celiten át szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, így 16,3 g (100%) N-(terc-butil)-3-(2,6-dimetoxi-fenil)-3-fenilpropil-amint kapunk. A hidrokloridsó olvadáspontja 244 ’C (etanol).
Elemanalízis a C2]H29NO2 · HC1 (363,9) összegképlet alapján:
számított: C: 69,31%; H: 8,31%; N: 3,85%;
O: 8,79%; Cl: 9,74%;
talált: C: 69,3%; H: 8,29%; N: 3,83%;
O: 9,27%; Cl: 9,75%.
A fenti szekunder amint mint szabad bázist formaldehid-hangyasav elegyével a 7. példában leírt módon metilezzük, így 96%-os hozamban tercier amint kapunk. A fumársavas só olvadáspontja 185-190 ’C (aceton). Elemanalízis a C26H35NO6 (457,6) összegképlet alapján:
számított:
C: 68,25%; H:7,71%; N: 3,06%; 0:20,95%;
talált:
C: 67,8%; H: 7,59%; N: 3,05%; 0:21,6%.
9. példa
Az O-védőcsoportok eltávolítása
a) N,N-Diizopropil-3-(2-hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amin (LXXXIl) és hidrokloridja
20,8 g (0,064 mól) 5k) példa szerinti (XLIX) amint
150 ml metilén-dikloridban 0 ’C alá hűtünk. 64 ml (0,064 mól) IN metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot csepegtetünk hozzá, és azután az oldatot hűtőszekrényben (5 ’C) tartjuk 2-5 napig. Az illékony anyagokat 50 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék szirupot meglúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Viszkózus szirupot kapunk. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 222 ’C (metanol-éter), a hozam 31%.
Elemanalízis a C21H29NO HC1 (347,9) összegképlet
alapján: számított: C: 72,49%; H: 8,69%; N: 4,03%;
O: 4,60%; Cl: 10,19%;
talált: C: 72,0%; H: 8,72%; N: 3,74%;
O: 5,06%; Cl: 10,3%.
A következő vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
b) N-[3-(2-Hidroxi-fenil)-3-fenil-propilj-2,2,6,6tetrametil-piperidin (LXXXIIJ) és hidrogén-fumarátja
Az 51) példa szerinti (LXIV) aminból, a nyers hozam 78%. A fumársavas só olvadáspontja határozatlan. Elemanalízis a C28H37O5 (467,6) összegképlet alapján: számított:
C:71,9%; H:7,91%; N: 3,00%; 0:17,1%;
talált:
C:71,8%; H:8,41%; N:3,01% 0:16,6%.
c) N,N-Diizopropil-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin (LXXXIV) és hidrokloridja
Az 5c) példa szerinti (XL) aminból a nyers hozam 85%, a hidrogén-klorid-só olvadáspontja 209-210 ’C (aceton-éter).
Elemanalízis a C22H3|NO HC1 · 1/4H2O (366,5) öszszegképlet alapján:
HU 212 729 Β számított: C: 72,09%; H: 8,95%; N: 3,82%;
O: 5,46%; Cl: 9,67%;
talált: C: 72,3%; H: 8,95%; N: 3,71%;
0:5,68%; Cl: 9,61%.
d) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propiI-amin (LXXXV) és hidrokloridja A 7b) példa szerinti (LXVI) aminból a nyers hozam
100%, a hidrogén-klorid-só olvadáspontja >260 ’C (etanol).
Elemanalízis a C2|H29NO HC1 (347,4) összegképlet alapján:
számított:
C: 72,49%; H: 8,69%; N: 4,03%; Cl: 10,19%;
talált:
C: 72,7%; H: 8,58%; N: 3,81%; Cl: 10,95%.
számított:
C: 70,47%; H: 8,74%; N: 3,57%; Cl: 9,05%;
talált:
C: 70,6%; H: 8,78%; N:3,71%; Cl: 8,93%.
í) N-Metil-N-(terc-butil)-3,3-bisz(2-hidroxi-5-metilfenil)-propil-amin (XC) és hidrokloridja A 7e) példa szerinti (LXIX) aminból. A nyers hozam 79%, op. 199-201 ’C (IPE). A hidrokloridsó olva10 dáspontja 220’C (aceton).
Elemanalízis a C22H3lNO2 · HCl (378,0) összegképlet alapján:
számított: C: 69,91%; H: 8,54%; N:3,71%;
O: 8,47%; Cl: 9,38%;
talált: C: 69,9%; H: 8,70%; N: 3,75%;
0:8,81%; Cl: 9,15%.
e) N,N-Diizopropil-3,3-bisz(2-hidroxi-fenil)-propilamin (LXXXVI) és hidrokloridja
Az 5a) példa szerinti (XXXVIII) aminból a nyers hozam 57%, a hidrogén-klorid-só olvadáspontja 257 °C (etanol-éter).
Elemanalízis a C2iH29NO2 alapján:
HCl (363,9) összegképlet számított:
talált:
C: 69,31%; O: 8,79%; C: 69,3%; O: 9,23%;
H: 8,31%; Cl: 9,74%; H: 8,37%; Cl: 9,40%.
N: 3,85%; 25
N: 3,95%;
fi N-Metil-N-(terc-butil)-3,3-bisz(2-hidroxi-fenil)- 30 propil-amin (LXXXVJ1) és hidrokloridja A 7c) példa szerinti (LXXVII) aminból. A nyers hozam 100%. Op. 190 ’C, a hidrokloridsó olvadáspontja 252 °C (etanol).
Elemanalízis a C2oH27N02 HCl (349,9) összegképlet 35 alapján:
számított:
C: 68,65%; H: 8,06%; N: 4,00%; Cl: 10,13%;
talált:
C:64,8%; H: 8,06%; N:4,17%; Cl: 9,59%. 40
j) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-hidroxi-4-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin (XC!) és hidrokloridja
A 7d) példa szerinti (LXVIII) aminból. A nyers hozam 100%. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 240 ’C (etanol).
Elemanalízis a C21 H^O HCl (347,9) összegképlet alapján: számított: C: 72,49%; H: 8,69%; N: 4,03%;
0:4,60%; Cl: 10,19%;
talált: C: 72,5%; H: 8,75%; N: 4,06%;
0:4,90%; Cl: 10,1%.
k) N,N-Diizopropil-3-(4-fluor-fenil)-3-(hidroxi-fenil)-propil-amin (XCII) és hidrokloridja
Az 5j) példa szerinti (XLVII) aminból. A nyers hozam 72%. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 183 ’C (aceton-etanol).
Elemanalízis a C2iH27FNO HCl (364,9) összegképlet alapján:
számított: C: 69,12%; H: 7,73%; 0:3,83%;
talált: C:69,l%; H: 8,09%; N: 3,82%.
g) N,N-Diizopropil-3-(2-hidroxi-4-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin (LXXXVIII) és hidrokloridja Az 5d) példa szerinti (XLI) aminból. A nyers hozam 90%. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 217 ’C 45 (etanol).
Elemanalízis a C22H3iNO HCl · 1/4H2O (366,5) öszszegképlet alapján:
számított: C: 72,09%; H: 8,96%; N: 3,82%;
0:5,46%; Cl: 9,67%; 50 talált: C: 72,3%; H:8,91%; N: 3,93%;
O: 5,27%; Cl: 9,46%.
/) N,N-Diizopropil-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-3-fenilpropil-amin (XCIII) és hidrokloridja
Az 5h) példa szerinti (XLV) aminból. A nyers hozam 31%. A hidrogén-klorid olvadáspontja 205210 °C (etanol-aceton-éter).
Elemanalízis a Q, HxNK^ HCl (363,9) összegképlet alapján:
számított:
talált:
C: 69,31%; O: 8,79%; C: 69,5%; O: 8,91%;
H: 8,31%; Cl: 9,74%; H: 8,33%; Cl: 9,87%.
N: 3,85%;
N; 3,72%;
h) N,N-Diizopropil-3,3-bisz(2-hidroxi-5-metil-fenil)-propil-amin (LXXXIX) és hidrokloridja 55
Az 5e) példa szerinti (XLII) aminból. A nyers hozam 93%, op. 166 °C. A hidrokloridsó olvadáspontja 220 ’C (etanol).
Elemanalízis a C23H33NO2 · HCl (392,0) összegképlet alapján: 60
m) N-(LJ-Dimetil-propil)-N-metil-3,3-bisz(2-hidroxi5-metil-fenil)-propil-amin (XCIV) és hidrokloridja A 7h) példa szerinti (LXXII) aminból. A nyers hozam 100%, op. 190-195 ’C. A hidrokloridsó olvadáspontja 235-240 ’C (etanol-aceton-éter). Elemanalízis a C23H33NO2 · HCl (392,0) összegképlet alapján:
számított: C: 70,47%; H: 8,74%; N: 3,57%;
0:8,16%; Cl: 9,05%;
talált: C: 70,0%; H: 8,96%; N: 3,54%;
0:8,11%; Cl: 9,19%.
HU 212 729 Β
n) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-3fenil-propil-amin (XCV) és hidrobromtdja
A 7i) példa szerinti (LXXIII) aminból. A nyers hozam 78%, op. 260 ’C. A hidrogén-bromid olvadáspontja >260 °C (etanol).
Elemanalízis a QqHisNC^ HBr (394,4) összegképlet alapján: számított: C: 60,9%; H:7,16%; N: 3,55%;
0:8,11%; Br: 20,27%;
talált: C: 60,8%; H:7,18%; N: 3,29%;
O: 8,38%; Br: 20,2%.
o) N,N-Diizopropil-3,3-bisz(2,4-dihidroxi-fenil)propil-amin (XCVI) és hidrokloridja
Az 5i) példa szerinti (XLVI) aminból. A hidrokloridsó amorf barna por, amely nem ad kielégítő elemanalízis eredményt a tökéletlen égés miatt.
p) N-Metil-N-(terc-butil)-3,3-bisz(2,4-dihidroxi-fenil)-propil-amin (XCVII) és hidrokloridja
A 71) példa szerinti (LXXVI) aminból. A nyers hozam 87%, op. 260 ’C. A hidrogén-klorid-só nem ad kielégítő elemanalízis eredményt a tökéletlen égés miatt.
q) N,N-Diizopropil-3-(2.5-dihidroxi-fenii)-3-fenilpropil-amin (XCV11I) és hidrokloridja
32,0 g (0,063 mól) szabad bázis formában levő 5f) példa szerinti (XLIII) amint 500 ml metanolban, 5 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, környezeti hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. 2 óra alatt a reakció teljesen végbemegy. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot acetonban oldjuk, és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, így 19,8 g (87%) nyers sót kapunk, amely 260 ’C-on olvad. Metanolból végzett átkristályosításkor fehér kristályok képződnek, op. 260 ’C.
Elemanalízis a C2IH29NO2 HCI 1/4H2O (368,6) összegképlet alapján:
számított: C: 68,44%; H: 8,36%; N: 3,80%;
O: 9,77%; Cl: 9,62%;
talált: C: 68,4%; H: 8,40%; N: 3,60%;
O: 10,3%; Cl: 9,42%.
A következő vegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő.
r) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2.5-dihidroxi-fenil)-3fenil-propil-amin (XCIX) és hidrokloridja
A 7j) példa szerinti (LXXIV) aminból. A nyers hozam 90%. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja >270 °C (metanol-víz).
Elemanalízis a C20H27NO2 HCI (349,9) összegképlet alapján:
számított: C: 68,65%; H: 8,06%; N: 4,00%;
0:9,14%; Cl: 10,13%;
talált: C: 68,9%; H: 8,02%; N: 3,93%;
O: 9,60%; Cl: 10,5%.
s) N,N-Diizopropil-3,3-bisz(2-hidroxi-4-melil-fenil)-propil-amin (C) és hidrokloridja
Az 5g) példa szerinti (XLIV) aminból. A nyers hozam 100%. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 253 ’C (metanol-éter).
Elemanalízis a C23H33NO2 HCI (392,0) összegképlet alapján:
számított: C: 70,47%; H: 8,74%; N: 3,57%;
0:8,16%; Cl: 9,05%;
talált: C: 70,5%; H: 8,74%; N: 3,55%;
O: 8,47%; Cl: 8,03%.
t) N-Metil-N-(terc-butil)-3,3-bisz(2-hidroxi-4-metilfenil)-propil-amin (Cl) és hidrokloridja
A 7k) példa szerinti (LXXV) aminból. A nyers hozam 97%, sárga por. A hidrogén-klorid olvadáspontja 260 ’C (metanol-aceton).
Elemanalízis a C22H3|NO2 HCI (378,0) összegképlet alapján:
számított: C: 69,91%; H: 8,54%; N:3,71%;
O: 8,47%; Cl: 9,38%;
talált: C: 69,9%; H: 8,68%; N: 3,67%;
O: 8,85%; Cl: 9,24%.
u) N,N-Diizopropil-3-(2,3-dihidroxi-fenil)-3-fenilpropil-amin (Cll) és hidrokloridja
Az 5b) példa szerinti (XXXIX) aminból. A nyers hozam 100%. A hidrogén-klorid olvadáspontja 174— 176 ’C (aceton).
Elemanalízis a C2)H29NO2 HCI (363,9) összegképlet alapján:
számított: C: 69,31%; H: 8,31%; N: 3,85%;
O: 8,79%; Cl: 9,74%;
talált: C: 69,5%; H: 8,33%; N: 3,66%;
0:9,37%; Cl: 9,63%.
m) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2,3-dihidroxi-fenil)-3fenil-propil-amin (Cili) és hidrokloridja A 7m) példa szerinti (LXXVII) aminból. A nyers hozam 100%, fehér por. A hidrokloridsó olvadáspontja lassú melegítés mellett 209-210 ’C (metanol-aceton). Elemanalízis a C20H27NO2 HCI 1/4H2O (358,9) összegképlet alapján:
számított: C: 66,92%; H: 8,14%; N: 3,90%;
0:11,14%; Cl: 9,88%;
talált: C: 66,9%; H: 8,12%; N: 3,76%;
0:11,8%; Cl: 9,74%.
x) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amin (CIV) és hidrokloridja
A 7n) példa szerinti (LXXVIII) aminból. A nyers hozam 100%. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 255 °C (aceton-éter).
Elemanalízis a C20H27NO · HCI (333,9) összegképlet alapján:
számított:
C: 71,94%; H: 8,45%; N: 4,20%; Cl: 10,62%;
talált:
C:71,9%; H: 8,43%; N:4,01%; Cl: 10,5%.
y) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2,6-dihidroxi-fenil)-3fenil-propil-amin (CV) és hidrokloridja
A 8c) példa szerinti (LXXXI) aminból, bór-tribromiddal, alacsony hozamban. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 170 ’C (etanol-éter).
HU 212 729 Β
Elemanalízis a C20H27NO2 · HC1 · 1/2H2O (358,9) összegképlet alapján:
számított: C: 66,93%; H: 8,14%; N: 3,40%;
0:11,14%; Cl: 9,87%;
talált: C:67,4%; H: 8,28%; N: 3,63%;
O: 10,9%; Cl: 9,99%.
z) N,N-Diizopropil-3-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amin
11,7 g (0,032 mól) 5m) példa szerinti bázist 7,6 g (0,096 mól) piridinnel és 13 g tömény sósavval reagáltatunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot olajfürdőben 205-215 °C-on 1,5 órán át melegítjük. Az olvadékot valamennyire lehűtjük, vizet adunk hozzá, és forró vízfürdőben digeráljuk, majd lehűtjük. 2N sósavat adunk az elegyhez, a sót kiszűrjük, 2N sósavval mossuk, így 11,0 g (90%) fehér sót kapunk, amely 200 ’C-on olvad. Acetonból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja 202-203 ’C.
Elemanalízis a C2|H2gNO · HC1 (382,4) összegképlet alapján:
számított:
C: 65,96%; H: 7,64%; N: 3,66%; Cl: 18,54%;
talált:
C: 66,0%; H: 7,88%; N: 3,63%; Cl: 18,3%.
aa) N-Metil-N-(terc-Butil)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amin
10,5 g (0,03 mól) 7o) példa szerinti szabad bázist 7,0 g (0,09 mól) piridinnel és 12 g tömény sósavval reagáltatunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 205-215 ’C-os olajfürdőben 1,5 órán át melegítjük. Az olvadékot kissé lehűtjük, 2N nátrium-hidroxidot adunk feleslegben hozzá, az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 7,5 g (88%) nyers szirup marad vissza. Ezt dietil-éterben oldjuk, és éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, így 8 g (83%) hidrokloridsót kapunk. Aceton és 2N sósav elegyéből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület hidrogén-kloridja 260 °C-on olvad. Elemanalízis a C20H26NO HC1 (368,4) összegképlet alapján:
számított:
C: 65,21%; H: 7,39%; N: 3,80%; Cl: 19,25%;
talált:
C: 65,0%; H: 7,30%; N: 3,73%; Cl: 18,9%.
ab) N-[3-(2-Hidroxi-fenil)-3-fenil-propil]-2,2,5,5tetrametil-pirrolidin
Az 5n) példa szerinti nyers amint a 9q) példában leírt módon hidrogenolizáljuk. A szabad amint olaj alakjában kapjuk, majd hidrokloriddá alakítjuk, és 2propanolból kristályosítjuk. Op. 250 ’C.
Elemanalízis a C^HjjNO HC1 (374,0) összegképlet alapján:
számított: C: 73,86%; H: 8,63%; N: 3,75%;
O: 4,28%; Cl: 9,48%;
talált: C: 73,8%; H:8,71%; N: 3,59%;
O: 4,80%; Cl: 9,45%.
ac) N-[3-(2-Hidroxi-fenil)-3-fenil-propil]-4-hidmxi-2,2,6,6-tetrametil-piperidin
Az 5o) példa szerinti benzil-oxi-vegyületet a 9q) példában leírt módon hidrogenolizáljuk. A szabad bázist hidroklorid-szemihidráttá alakítjuk, majd acetonból kristályosítjuk. A vegyület bomlás közben kb. 150 C-on olvad.
Elemanalízis a C24H33NO2 · HC1 1/2H2O (413,0) összegképlet alapján:
számított: C: 69,79%; H: 8,54%; N: 3,39%;
0:9,68%; Cl: 8,58%;
talált: C: 70,0%; H: 8,67%; N: 3,47%;
0:9,98%; Cl: 8,13%.
ad) N-(2-Hidroxi-l,l-dimetil-etil)-N-metil-3-(2hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amin
A 7p) példa szerinti benzil-oxi-vegyületet a 9q) példában leírt módon hidrogenolizáljuk. A szabad hidroxi-amint üveges tömegként kapjuk, majd hidrokloriddá alakítjuk, amely etanolból dietil-éterrel kicsapva amorf szilárd formában válik ki.
Elemanalízis a C20H27NO2 HC1 (349,9) összegképlet alapján:
számított: C: 68,65%; H: 8,06%; N: 4,00%;
0:9,15%; Cl: 10,13%;
talált: C: 68,25%; H: 8,18%; N: 3,98%;
0:9,12%; Cl: 10,0%.
ae) N-( 1 -Adamantil)-N-metil-3-(2-hidroxi-fenil)-3fenil-propil-amin
A 7q) példa szerinti benzil-oxi-vegyületet a 9q) példában leírt módon hidrogenolizáljuk. A szabad hidroxi-amint üveges tömegként kapjuk. Vízmentes dietiléterben oldjuk, és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat feleslegével kezeljük. A hidroklorid por alakjában válik ki, és bomlás közben kb. 220 ’C-on olvad.
Elemanalízis a C26H33NO HC1 (412,0) összegképlet alapján:
számított: C: 75,79%; H: 8,32%; N: 3,40%;
0:3,88%; Cl: 8,61%;
talált: C: 75,3%; H: 8,01%; N: 3,22%;
O: 3,45%; Cl: 8,96%.
10. példa
Amidok redukciója
a) N,N-Diizopnopil-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-amin
12,8 g (0,05 mól) 3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propionsavat (J. D. Simpson és H. Stephen, J. Chem. Soc. 1956, 1382) és 50 ml tionil-kloridot vízfürdőn 3 órán át melegítünk. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers 3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propionil-kloridot 50 ml metilén-dikloridban oldjuk, és cseppenként
20,2 g (0,20 mól) diizopropil-amin 200 ml metilén-dikloriddal készült oldatához csepegtetjük kb. 0 ’C-on. Az oldatot 2 órán át állni hagyjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel kezeljük. A szilárd terméket, amely N,N-diizopropil-3-(2-metoxi15
HU 212 729 Β
5-metil-fenil)-3-fenil-propionamid, kiszűrjük, megszánjuk, és kis részletekben 6,0 g (0,16 mól) lítium-alumínium-hidrid 700 ml száraz dietil-éterrel készült szuszpenziójához adjuk keverés közben. A hidrid feleslegét víz óvatos adagolásával elbontjuk, a dietil-éteres réteget elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot feleslegben vett mennyiségű fumársav dietil-éteres oldatához adjuk. A kivált sót összegyűjtjük, és 2-propanolból kristályosítjuk. A hidrogén-fumarát 176 ’C-on olvad.
b) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-amint hasonlóképpen állítunk elő. A hidrokloridja 161 ’C-on olvad.
11. példa
a) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)3- fenil-propil-amin
7.1 g (0,10 mól) klór 500 ml ecetsavval készült oldatát cseppenként 29,7 g (0,10 mól) N-metil-N-(tercbutil)-3-(2-hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amin 200 ml ecetsavval készült oldatához adjuk keverés közben. 2 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó nyers hidrokloridol 2-propanolból kristályosítjuk. Op. 260 ’C.
b) N.N-Diizopropi!-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-aminl hasonlóképpen állítunk elő. A hidrokloridja 202-3 ’C-on olvad.
12. példa
A (+)- és (-)-enantionterek elválasztása
31.1 g (0,10 mól) (±)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amint 300 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 15,0 g (0,10 mól) L(+)-borkősav 400 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet forró vízfürdőn néhány percig melegítjük, és a főoldat egy kis mintájából hűtéssel és kaparással kapott kristállyal beoltjuk. Az elegyet kb. 4 ’C-on tartjuk egy éjszakán át, ezután a kristályos csapadékot kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, és etanolból több alkalommal átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta (-)-N,N-diizopropil-3-(2hidroxi-fenil)-3-fenil-propil-amin-hidrogén-L-(+)-tartarát [cx]c? értéke -10,6’ (c = 5%, metanol). A szabad amim a vizes oldat lúgosításával, majd dietil-éteres extrakciójával, szárítással és az oldószer lepárlásával kapjuk. Ragadós olaj, [a]□ = -5,4° (c = 5%, metanol).
(+)-N,N-Diizopropil-3-(2-hidroxi-fenil)-3-fenilpropil-amint hasonlóképpen állítunk elő D-(-)-borkősavval. A hidrogén-D-(-)-tartarát [α]ρ értéke +10,0° (c = 5%, metanol). A szabad amin [α]β értéke +5,6° (c = 5%, metanol).
13. példa (Az I. péláa folytatása)
4- Fenil-3,4-dihidrokumarinok előállítása
g) 4-(2-Metoxi-fenil)-6-metil-3,4-dihidrokumarin (CVI)
178 g (l.Omól) 2-metoxi-fahéjsav, 108 g (l,0mól)pkrezol és 47,5 g (0,25 mól) p-toluolszulfonsav-monohodrát elegyét forró vízfürdőn kb. 2 órán át keverjük.
ezalatt a rendszert vízsugárszivattyúval tartjuk összekapcsolva a képződött víz eltávolítására. A szilárd anyagot összetörjük, és vízzel mossuk. A darabos anyagot ezután nagy térfogatú telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, amely mintegy 10% acetont tartalmaz. A terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk, és acetonból átkristályosítjuk. 167 g (62,5%) kívánt laktont kapunk fehér kristályos anyag formájában, amely 140 ’C-on olvad. Elemanalízis a C17H)6C>3 (268,3) összegképlet alapján; számított: C: 76,10%; H:6,01%; 0:17,89% talált: C; 76,0%; H: 5,97%; O: 17,9%.
h) 6-Klór-4-(2-metoxi-fenil)-3,4-dihidmkumarint (CV11) hasonlóképpen állítunk elő 49%-os hozamban, 2-metoxi-fahéjsavból és p-klór-fenolból. A reakcióhőmérséklet ez esetben 130 ’C. Op. 172-173 C (aceton).
14. példa (A 2. példa folytatása)
3.3- Difenil-propionsav-észterek előállítása
l) Metil-3-(2-metoxi-fenil)-3-(2-metoxi-5-metil-fenilfpmpionátot (CVII/) a 13g) példa szerinti (CVI) laktonból 75%-os hozamban, olaj formájában kapunk a 2a) példában a (VI) észter előállítására leírt módon.
m) Metil-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(2-metoxi-fenilfpropionátot (C1X) ugyanilyen módon, 97%-os hozamban kapunk a 13. példa szerinti (CVII) laktonból.
15. példa (A 3. példa folytatása)
3.3- Difenil-propanolok előállítása
m) 3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)propanolt (CX) 84%-os hozamban kapunk a 14m) példa szerinti (CIX) észterből a 3a) példában a (XVI) propanol előállítására leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy a redukciót toluolban, és lítium-alumínium-hidrid helyett 10%-os moláris feleslegben vett 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel (SMEAH) végezzük. Op. 70-72 ’C (IPE).
n) 3-(2-Metoxi-fenil)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-propanolt (CXI) hasonlóképpen kapunk, kvantitatív hozamban a 141) példa szerinti (CVII) észterből. A tennék aranyszínű olaj, gázkromatográfiásán vizsgálva 89%-os tisztaságú.
16. példa (A 4. példa folytatása)
3.3- Difenil-propil-p-toluolszulfonátok előállítása
n) 3-(2-Metoxi-fenil)-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)propil-p-toluolszulfonátot (CXI1) a 15n) példa szerinti (CXI) propanolból ugyanolyan módon állítunk elő, mint (XXVII) tozilátot a 4a) példában, kloroform helyett metilén-dikloridot használva oldószerként. Hozam 100%, op. 101 ’C (éter-IPE).
Elemanalízis a C25H26O5S (440,57) összegképlet alapján: számított: C: 68,16%; H:6,41%; S: 7,28%;
talált: C: 68,3%; H:6,51%; S: 7,20%.
HU 212 729 Β
o) 3-(5-Klór-2-metoxi-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-propil-p-toluolszulfonátot (CXIII) hasonlóképpen állítunk elő, kvantitatív hozamban a 15m) példa szerinti (CX) propanolból. Op. 97-98 ’C (aceton-IPE).
Elemanalízis a C24H25C1O5S (460,92) összegképlet alapján:
számított:
C: 62,54%; H: 5,47%; S: 6,94%; Cl: 7,69%;
talált:
C: 63,0%; H: 5,65%; S: 6,95%; Cl: 7,70%.
17. példa (Az 5. példa folytatása)
Tercier 3,3-difenil-propil-aminok előállítása
r) N,N-Diizopropil-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(2metoxi-fenil)-propil-amint (CX1V) 94%-os hozamban, olaj formájában kapunk a 16o) példa szerinti (CXIII) tozilátból, az 5a) példa szerinti (XXXVIII) aminra leírt módon. Gázkromatográfiásán a tisztaság = 99,9%.
s) N,N-Diizopropil-3-(2-metoxi-fenil)-3-(2-metoxi5-metiI-fenil)-propil-amint (CXV) ugyanilyen módon, 49%-os hozamban kapunk a 16n) példa szerinti (CXII) tozilátból. Szilikagél 60-ból készült oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után, amelyhez eluálószerként könnyű benzint használunk, a terméket olajként kapjuk, ennek tisztasága gázkromatográfiás vizsgálat alapján 100%-os.
t) N-[2-(Benzil-oxi)-5-etil-3 -fenil]-2,2,5,5-tetrametil-pirrolidint (CXV1) 3-[2-(benzil-oxi)-5-metil]-3fenil-propil-tozilátból és 2,2,5,5-tetrametil-pirrolidinből állítunk elő az 5a) példában adott útmutatásokat követve. A terméket ragadós olaj alakjában kapjuk, amelyet a 20aj) példában leírt módon szabad hidroxivegyületté alakítunk.
18. példa (A 6. példa folytatása)
Szekunder 3,3-difenil-propil-aminok előállítása
p) N-( tere-Butil )-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-propil-amint (CXVII) kvantitatív hozamban állítunk elő a 16o) példa szerinti (CXIII) tozilátból, a 6a) példában az (L) aminra leírt módon. A hidrokloridsó olvadáspontja >260 ’C.
Elemanalízis a C2]H28C1NO2 HC1 (398,38) öszszegképlet alapján: számított:
C: 63,3%; H: 7,43%; N: 3,52%; Cl: 17,80%;
talált:
C: 63,2%; H: 7,46%; N: 3,49%; Cl: 17,4%.
q) N-(terc-Butil)-3-(2-metoxi-fenil)-3-(2-metoxi5-metil-fenil)-propil-amint (CXVIII) hasonlóképpen kapunk 89%-os hozamban a 16n) példa szerinti (CXII) tozilátból. A hidrokloridsó olvadáspontja 225 ’C.
Elemanalízis:
számított: C: 69,91%; H: 8,54%; N:3,71%;
Cl: 9,38%; 0:8,47%;
talált: C: 69,8%; H: 8,73%; N: 3,60%;
Cl: 9,45%; 0:8,79%.
19. példa (A 7. példa folytatása)
Tercier 3,3-difenil-propil-aminok előállítása szekunder aminokból
r) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(5-klór-2-metoxi-fenil)3-(2-meloxi-fenil)-propil-amint (CXIX) 89%-os hozamban állítunk elő a 18p) példa szerinti (CXVII) aminból, a 7a) példában a (LXI) aminra leírt módon. A hidrogén-klorid-sót a szabad bázis acetonos oldatának hidrogén-ki őri dós kezelésével kapjuk. Op. 130 ’C. Elemanalízis a C22H30ClO2N HC1 H2O (430,42) összegképlet alapján:
számított:
C: 61,39%; H: 7,74%; N: 3,25%; Cl: 16,47%;
talált:
C: 62,0%; H: 7,93%; N: 3,26%; Cl: 16,5%.
s) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-metoxi-fenil )-3-(2metoxi-5-metil-fenil)-pmpil-amint (CXX) hasonlóképpen állítunk elő 98%-os hozamban a 18q) példa szerinti (CXVIII) aminból. A szabad bázis (olaj) tisztasága gázkromatográfiásán 96%.
20. példa (A 9. példa folytatása)
O-védőcsoportok eltávolítása af) N,N-DiizopropiT3-(2-hidroxi-fenil)-3-(2-hidroxi-5-meti!-fenil)-propiTamin (CXX1)
26,5 g (0,072 mól) 17s) példa szerinti (CXV) amint metanolban tömény sósav kis feleslegével kezelünk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk,
25,4 g (0,22 mól) piridínium-kloridot adunk hozzá, és
1,5 órán át 200-205 ’C-on melegítjük. Ezután kb. 80 ’C-ra hűtjük, 20 g acetont, majd kevés vizet adunk hozzá. A sót kiszűrjük, híg sósavval mossuk, és szárítjuk. Abszolút etanol/éter elegyből végzett átkristályosítással 17,5 g (64,3%) fehér sót kapunk, amelynek olvadáspontja >250 ’C. A tisztaság gázkromatográfiásán 100%.
Elemanalízis a C22H3INO2 HC1 (377,97) összegképlet alapján:
számított: C: 69,91%; H: 8,54%; N:3,71%;
O: 8,47%; Cl: 9,38%;
talált: C: 69,8%; H: 8,65%; N: 3,57%;
0:8,76%; Cl: 9,51%.
ag) N,N-Diizopropil-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-3(2-hidroxi-fenil)-propil-aminl (CXXII) ugyanilyen módon állítunk elő 37%-os hozamban a 17r) példa szerinti (CXIV) aminból. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 214 ’C (etanol).
Elemanalízis a C2|H28NO2 · HC1 (398,38) összegképlet alapján:
számított: C: 63,31%; H: 7,34%; N: 3,52%;
0:8,03%; Cl: 17,80%;
talált: C:63,l%; H: 7,34%; N: 3,40%;
0:8,15%; Cl: 17,8%.
HU 212 729 Β ah) N-Metil-N-(terc-butil)-3-(2-hidroxi-fenil)-3-(2hidroxi-5-metil-fenil)-propil-amint (CXXI1I) ugyanilyen módon állítunk elő 30%-os hozamban a 19s) példa szerinti (CXX) aminból. A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 240 °C (aceton).
Elemanalízis a C21H29NO2 HC1 (363,94) összegképlet alapján:
számított:
C: 69,3%; H: 8,31%; N: 3,58%; Cl: 9,74%;
talált:
C: 69,0%; H: 8,55%; N: 3,65%; Cl: 9,76%.
ai) N-Metil-N-( terc-butil )-3-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-propil-amint (CXXIV) ugyanilyen módon állítunk elő a 19r) példa szerinti (CXIX) aminból. Op. >250 ‘C.
Elemanalízis a C20H26ClNO2 HC1 (384,36) összegképlet alapján:
számított:
C: 62,50%; H: 7,08%; N: 3,65%; Cl: 18,45%;
talált:
C: 62,5%; H: 7,09%; N: 3,63%; Cl: 18,4%.
ak) N-[3-(2-Hidroxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil]2,2,5,5-tetrametil-pirrolidint (CXXV) úgy állítunk elő, hogy a 17t) példa szerinti (CXVI) O-benzilezett amint a 9q) példában leírt módon hidrogenolizáljuk. A hidroklorid 240 °C-on olvad.
Elemanalízis a C24H24C1NO (388,0) összegképlet alapján: számított:
C: 74,29%; H: 8,83%; N:3,61%; Cl: 19,14%;
talált:
C: 73,9%; H: 8,90%; N: 3,52%; Cl: 9,48%.
21. példa (A 10. példa folytatása)
Amidok redukciója
N.N-Diizopropil-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenilpropionamin
N,N-Diizopropil-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propio naminot opálos sárga olajként, kvantitatív hozamban kapunk 3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propionsavból a 10a) példa szerinti amidra leírt módon. 27 g (0,08 mól) ilyen amidot 50 g toluolban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 50 g (0,17 mól) 3,4 mólos toluolos SMEAH oldathoz csepegtetjük, amelyet előzőleg azonos tömegű toluollal hígítottunk. Az elegyet 60-70 ’Con 2 órán át keverjük, majd hűtjük, és 2N nátrium-hidroxid-oldat feleslegével kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és 2N sósavval extraháljuk. A savas extraktumot dietil-éterrel mossuk, meglúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk.
17,1 g (66%) szabad bázis marad vissza, amelyet 75 ml acetonban oldunk, és 6,6 g fumársav metanolos oldatával kezelünk. 20 g fumársavas sót kapunk, amely 163— 164 ’C-on olvad.
Elemanalízis a C22H3|ON · C4H4O4 (441,58) összegképlet alapján.
számított:
C: 70,72%; H: 7,99%; N: 3,17%; 0:18,12%;
talált:
C: 70.7%; H: 7,96%; N:3,13%; 0:18,0%.
22. példa
A (+)- és (-)-enantiomerek elválasztása (+)-N,N-Diizopropil-3-( 2-hidroxi-5-metil-fenil)-3fenil-propil-amin-hidrogén-tartarát
48,8 g (0,15 mól) 9g) példa szerinti (LXXXVIH) racém amint 500 ml 95%-os etanolban oldunk, és az oldatot 22,5 g (0,15 mól) L(+)-borkősav 500 ml etanollal készük oldatával elegyítjük, majd egy éjszakán át +4 ’C-on állni hagyjuk. A kivált sót szűréssel összegyűjtjük, és etanollal és dietil-éterrel mossuk. A nyers só hozama 34,3 g, [a]2546 értéke +29,5’ (c = 5%, metanol). Etanolból végzett átkristályosítás után 21,8 g sót kapunk, amelynek [ot] 5T értéke +36,0’.
Elemanalízis a C26H37NO7 összegképlet alapján: számított:
C: 65,66%; H: 7,84%; N: 2,95%; 0:23,55%;
talált:
C: 65,9%; H; 8,06%; N: 2,90%; 0:23,5%.
(-)-N,N-Diizopropil-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-3fenil-propil-amin-hidrogén-D(-)-tartarátol hasonlóképpen állítunk elő D(-)-borkősavval. [a] j = -35,8°. Elemanalízis:
talált:
C: 65,6%; H: 8,00%; N: 2,83%; 0:23,6%.
A találmány szerinti vegyületek közül néhányat megvizsgáltunk antikolinerg, anti-noradrenalin és antikalcium hatás, toxicitás és a szívverésre gyakorolt hatás szempontjából. A vizsgálati eljárásokat az alábbiakban írjuk le, és az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. Összehasonlítás céljából megvizsgáltuk a kereskedelemben kapható terodilint és egy szerkezetileg hasonló vegyületet, az N,N-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propil-amint, amelyet az USA 3 446 901, GB-A-1 169 944 és BG-A1 169 945 szabadalmi iratokban antidepresszánsként ismertettek. A vizsgálati eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek felülmúlják az ismert vegyületeket, különösen a kívánt antikolinerg hatás és a nemkívánatos mellékhatások közötti szelektivitás vonatkozásában.
a) Antikolinerg hatás izolált húgyhólyagon
250-350 g testtömegű hím tengerimalacokat fejükre mért ütéssel leöltünk, és kivéreztettünk. Húgyhólyagokat gyorsan eltávolítottuk, és Na+-Krebs fürdőbe helyeztük, és ebben tartottuk az egész boncolási eljárás során. A hólyagokat megszabadítottuk a rátapadt zsírtól és kötőszövetektől, majd felnyitottuk kétoldali bemetszéssel az aljától a tetejéig. Ollóval gondosan eltávolítottuk a nyálkahártyái. Négy, mintegy 3-5 mm hosszú csíkot vágtunk ki a hosszanti izomrostokkal párhuzamosan a hólyag mindkét feléből.
A hőlyagc síkokat azonnal belehelyeztük függőlegesen 5 ml olyan szövetfürdőbe, amely Na+-Krebs oldatot tartalmazott, és a fürdőt folyamatosan karbogén gázzal levegőztettük, hogy a pH-ja 7,4 körüli érték maradjon. A 37 ’C-os hőmérsékletet egy Lauda MS3 termosztát keringető szabályozta. A preparátumokat két horog közé helyeztük, ezek egyike egy Grass Instruments által gyártott FTO3 erőátalakítóhoz csatlako18
HU 212 729 B zot. A preparátumok izomer tenzióját Grass poligráffal (model 79D) regisztráltuk. A nyugalmi feszültség kb. 5 mN volt. A csíkokat legalább 45 percig hagytuk stabilizálódni. Ez idő alatt a nyugalmi feszültséget 5 mNra állítottuk be, és a preparátumokat ismételten mostuk.
Az előkísérletekben koncentráció - hatás görbéket vettünk fel karbachollal (karbamil-kolin-kloriddal), annak érdekében, hogy meghatározzuk a megfelelő agonista koncentrációt az antagonistával végzett gátlási vizsgálatokhoz. 3 x 1CF6 karbachol koncentrációt választottunk, amely a maximálisnál kisebb (70%) összehúzódási választ adott. A gátlási vizsgálatokban a csíkokat minden 15 percben 3 x ΙΟ-6 M karbachollal érintkeztettük. A csíkokat három alkalommal mostuk minden agonista hozzáadása után. Ezt az eljárást addig ismételtük, amíg reprodukálható összehúzódási választ kaptunk. Három egymást követő összehúzódást, amennyiben az eltérés kb. 10%-os volt, reprodukálhatónak fogadtunk el.
Először minden antagonistát 106 M koncentrációban vizsgáltunk különböző tengerimalacokból származó két hólyagcsíkon. Amikor a 3 x 10'6 M karbachollal reprodukálható választ kaptunk, a csíkokat az antagonistával 15 percig inkubáltuk a következő karbachol hozzáadása előtt. Ha az antagonista a karbacholra adott választ 50%-nál nagyobb mértékben gátolta, akkor a teljes koncentráció - gátlás görbét is felvettük. A teljes gátlási görbék felvételekor a csíkokat 60 percig inkubáltuk egy meghatározott antagonista koncentráció mellett, a karbachol következő hozzáadása előtt. Az antagonisták hatását a kezdeti, agonista által indukált összehúzódások középértékének %-os gátlásaként számítottuk. A koncentráció - gátlás görbék elkészítéséhez az antagonistákat 6-8 koncentrációban vizsgáltuk, és mindegyik koncentrációhoz új hólyag-preparátumot használtunk, azaz a csíkokat csak egyszer tettük ki antagonista hatásának, majd kidobtuk.
b) Noradrenalin- és kalcium-antagonista hatás a portális vénán
Izolált patkány portális véna készítése Állatok: hím albínó patkányok, testtömeg kb. 200 g Fürdőtérfogat: 5 ml
Puffer: K. E. Andersson által módosított
Na+-Krebs
Hőmérséklet: 37 °C
Gáz: karbogén (93,5% O2 + 6,5% CO2)
Izomtónus: 0,5 g
A patkányt a nyakára mért ütéssel leültük, majd lefejeztük. A hasüregét felnyitottuk, a vénát zsírmentesen kimetszettük, hosszirányban felvágtuk, és szervfürdőbe helyeztük. Az izometriás tenzió változásait egy erőelmozdulás átalakító segítségével regisztráltuk, amely erősítőhöz és író oszcillográfhoz csatlakozott.
Noradrenalin-antagonizmus portális vénán Dózisok: noradrenalin 3 x 10-7 M
A választott dózisok kb. a maximális 70%-ának megfelelő választ adtak. Az agonistát 10 perces időközönként adtuk a fürdőhöz. Amikor reprodukálható összehúzódásokat kaptunk, a vizsgálandó anyag egy meghatározott koncentrációját adtuk a fürdőhöz. 10 perces inkubálási idő után történt a noradrenalin hozzáadása. A vizsgálandó anyag következő koncentrációját akkor adagoltuk, amikor az agonista eredeti válaszát kaptuk.
Az anyag antagonista hatását az agonista három egymást követő válaszának középértékére vonatkoztatott százalékos gátlásként fejeztük ki.
Ca-antagonista hatás portális vénán mM K+-oldatot adtunk a Krebs-pufferhez a véna spontán miogén hatásának stabilizálására. Az izomösszehúzódások amplitúdóját mérjük. A vizsgálandó anyagot kumulatív dózisokban addig adtuk a fürdőhöz, amíg teljes gátlást kaptunk.
c) Hisztamin-antagonizmus izolált ileumon Izolált tengerimalac ileum készítése
Állatok: mindkét nemhez tartozó tengeri malacok, testtömeg kb. 350 g
Fiirdőtérfogat: 5 ml
Puffer: K. E. Andersson által módosított
Na+-Krebs
Hőmérséklet: 37 °C
Gáz: karbogén (93,5% O2 + 6,5% CO2)
Izomtónus: 0,5 g
A tengerimalacot a nyakára mért ütéssel leöltük, majd lefejeztük. Felnyitottuk a hasüreget, és a csípőbeléből - a csípőbél és a vakbél csatlakozása fölött kb. 15 cm-rel mintegy 2 cm-t kivágtunk. A kivágott ileumdarabot pufferrel mostuk, és szervfutdőbe helyeztük. Az izometriás feszültség változásait erő-elmozdulás átalakítóval regisztráltuk, amely erősítőhöz és író oszcillográfhoz csatlakozott. Dózis: 3 x 10“7 M hisztamin
A kiválasztott hisztamin dózis a maximális válasz mintegy 70%-át adja. Az agonistát 3 perces időközönként adtuk a fürdőhöz. Amikor reprodukálható összehúzódásokat kaptunk, a vizsgálandó anyag egy meghatározott koncentrációját adtuk a fürdőhöz. 2-10 perces inkubálás után hisztaminnal egy új összehúzódást indukáltunk. A vizsgálandó anyag következő koncentrációját akkor adtuk a fürdőhöz, amikor az agonista eredeti válaszát kaptuk.
A vizsgálandó anyag agonista hatását három egymást követő hisztamin dózis válasz középértékére vonatkoztatott százalékos gátlásként számítottuk.
d) Akut toxicitás egérben
A vizsgálandó antagonistákat 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban oldottuk. Azt az anyagot, amelyik 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban nem oldódott, kétszeres mennyiségű desztillált vízben oldottuk. Az oldatokat a kísérlet napján készítettük.
Eljárás g testtömegű fehér hím egereket egértartókba helyeztünk. A vizsgált vegyületeket intravénásán bólus dózisokban, a négy farokvéna egyikébe injektáltuk, 0,01 ml/g egér térfogatban. Mindegyik anyagkoncentrációt négy egérből álló csoportnak adtuk. Az antagonistákból 4-5 különböző koncentrációt készítettünk és vizsgáltunk.
Az akut letális dózis (LD2 () az antikolinerg hatóanyag azon legkisebb koncentrációja, amelynek hatá60
HU 212 729 Β sára 4 vizsgált egérből a bólusz intravénás beadását követően 5 percen belül 4 elpusztult.
LD50-tartomány: az LDjQ-tartomány azon legmagasabb dózis, amelynek hatására 4 egér túléli a kísérletet és azon legalacsonyabb dózis között van, amelynek 5 hatására 4 egér elpusztul a bólusz-dózis intravénás beadását követő 5 percen belül.
e) Eszméletnél levő patkányok szívritmusára gyakorolt hatás
Az állatokat éterrel enyhén narkotizáltuk, és a farokvénába egy infúziós kanült vezettünk. A még alvó patkányokat egy durva, valamelyest rugalmas hálóból készült egyszerű szerkezetbe helyeztük, amely a patkányt egy állandó helyzetben rögzítette. A végtagokra elektródokat csatoltunk, és ezeket egy EKG-pulzus előerősítőhöz és egy Grass-poligráfhoz kapcsoltuk. Az EKG felvételével a szívritmust meghatározhattuk.
Addig semmilyen anyagot nem adtunk az állatnak, amíg az vissza nem nyerte eszméletét, és szívritmusa legalább 15 percig állandó nem maradt.
Az anyagokat intravénásán, az infúziós kanülön át adtuk be, és fiziológiás sóoldattal utánamostuk.
Az EKG-t 0,25, 0,5, 1, 2, 3 és 5 percenként vettük fel az injektálás befejezését követően, és minden 5 percben addig, amíg az eredeti szívritmus be nem állt.
]. táblázat
Anyag Antikolinerg hatás IC50 (M) Anti-nor- adrenalin hatás IC50 (M) Anti-Ca hatás IC50 (M) Anti-hisztamin hatás IC50 (M) Akut toxicitás i.v. mg/kg Letális dózis mg/kg Hatás a szívritmusra Küszöbdózis mg/kg
G, íH>z JCCH-CU,-CH-N Ql Kc(cu3)3 Terodilin (ismert vegyület) 5,2 X 1(T7 2,4 X KT6 ΙΟ’5 4x KT6 15-20 20 1-3
U 2 XCHj GB-A-1.169.944 (antidepresszáns) 1,2 X ΚΓ6 4,4 X 10-6 2,1 X ΙΟ’5 3,7 x 10’7 10-15 15
O'°H xCci1-CH,-CH,-N O 2 2 ^ch(ch3)2 Racemát 1.8 X ΚΓ8 10’5 1,5 X ΙΟ'5 7x 10’6 10-20 20 1-3
la 1. vegyület (+)-izomerje 1,8 X 1CT8
Ibi. vegyület (-)-izomerje 1,4 x KT8
q*ch3 ^c(ch3)3 2 j>ch-cii,-ch,-n 0 2 2 1,5 x ΚΓ7 3,5 X ΙΟ6 9 X ΙΟ6 10-20 20
q^och3 /Ch(ch3). Qf 2 2 xch(ch3). 2,4 X ΙΟ’7 3,6 x KT6 >1(T4 3-10 10
* úr°H ,ch(ch.)2 0 22 xch(ch3)2 1,5 X 10~8 5,5 X 1CT6 6X ΙΟ-6 ΙΟ-5 30-40 40
4a. 4. tartarát (+)-izomerje 1,3 X KT8 6,5 X 10-6 10-20 20
4b. 4. tartarát (-)-izomerje 1,3 X KT6 6x 10-6 10-20 20
3 O;OH /c(ch?3 O'C,,’CH2-c^-nxc„i 'oh 3 4,9 X 10“9 3,8 X 10’5 3x 10~5 ΙΟ'5 30-45 45 1-3
;,θ'α°Η aCH-CH2-CH2-N^ 2,0 x 10'7 3x ΙΟ5 6,5 X ΙΟ’5 1,3 x ΙΟ-5 >20 >20
HU 212 729 Β
Anyag Antikolinerg hatás IC50(M) Anti-noradrenalin hatás IC50 (M) Anti-Ca hatás 1C5O(M) Anti-hisztamin hatás IC50 (M) Akut toxicitás i.v. mg/kg Letális dózis mg/kg Hatás a szívritmusra Küszöbdózis mg/kg
7 Ζηκη3,2 ho0^h-ch2-ch2-Nxch(ch^ 1,9 x ΚΓ8 5x KT5 6,5 X 10“5 3x ícr6 30-50 50
8 jCX /CÍCHr’j 3,1 x KT® 5x 10~5 >5 x 10'5 7x KT6 >6 >6
CK° ’ O'CHCHrCH2-NNCHj 1,6x 10~® 5x 1CT5 2,5 x ΙΟ’5 1,2 x KT6 20
θ-ocHj 10 TCH-CH2-CH2-Np 6,2 x 10-® 4x 1CT6 7X 10“* 2,5 x 10~6
ΛαΟΗ zcm(c-3>2 11 ,ZvCH-CH,-CH,-N LJJ 22 sch<ch3)2 1,0 x KT8 5,5 X 10~6 ΙΟ’5 2,5 X KT6 10-20 20
ζζ z C(CH3>2 12 no CH-CH,-CH,-N. 0' c 3 4,7 X 10“7 2,3 x ΙΟ'5 8,0 x 10~6 15-30 30
Q-°<< /αΙ(ΟΗ3)2 ζΧη„ 2 2 >α.(αφ2 9,0 X 10*9 3x ΙΟ’5 1,5 x 105 2x ΙΟ'5 . 5-10 10
ponensekkel összekeverjük, majd őröljük. A kapott keverékhez azután a 4. és 5. összetevőt is hozzákeverjük, majd megfelelő méretű kapszulákba töltjük.
A) példa
Tabletták előállítása
Összetevők: mg/tabletta
1. Az 1. táblázat 1. vegyülete 2,0
2. Cellulóz, mikrokristályos 57,0
3. Kalcium-hidrogén-foszfát 15,0
4. Nátrium-keményítő-glikolát 5,0
5. Szilícium-dioxid, kolloidális 0,25
6. Magnézium-sztearát 0,75 80,0 mg
Az I. táblázat szerinti 1. vegyületet a 2., 3., 4. és 5. összetevőkkel kb. 10 percig keverjük. Ezután a magnézium-sztearátot adjuk hozzá, és a keveréket további 5 percig keverjük, majd filmbevonatú vagy anélküli tablettákká préseljük.
B) példa
Kapszulák előállítása
Összetevők: mg/kapszula
1. Az 1. táblázat 1. vegyülete 2
2. Laktóz 186
3. Kukoriakeményítő 20
4. Talkum 15
5. Magnézium-sztearát 2
225
Az I. táblázat szerinti 1. vegyületet a 2. és 3. kom-

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű 3,3-difenil-propilaminok - ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, metil- vagy metoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, metil- vagy metoxicsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilvagy metoxicsoport,
    X jelentése (2) általános képletű csoport, amelyben
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
    R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-adamantil-csoport, mimellett az R5 és R6 szubsztituensekben együttesen legalább 3 szénatom van, vagy
    R5 és R6 együtt egy 4-6 szénatomos alkilénláncot képez, amely négy 1-4 szénatomos alkilcso21
    HU 212 729 Β porttal és adott esetben egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve és fiziológiai szempontból elfogadható savakkal képezett savaddíciós sóik, valamint optikai izomerek alakjában is létező vegyületek esetében racém elegyeik és enantiomer alakjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (3) általános képletű 3,3-difenil-propanol származékot - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Y egy lecserélhető csoportot képvisel, és a vegyületben az esetleges hidroxilcsoportok védve lehetnek - egy (4) általános képletű aminnal - ahol X jelentése egyezik a tárgyi körben megadotttal - reagáltatunk; vagy
    b) egy (5) általános képletű 3,3-difenil-propionamid származékot - a képletben R1, R2, R3, R4 és X jelentése egyezik a tárgyi körben megadotttal és a vegyületben az esetleges hidroxilcsoportok védve lehetnek - redukálunk; vagy
    c) egy (7a) vagy (7b) általános képletű 3,3-difenilpropil-amin származékot - ahol R1, R2, R3, R4 és X jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal és az adott esetben jelenlevő hidroxilcsoportok pedig védve is lehetnek, W helyén pedig hidroxilcsoport vagy halogénatom áll - redukálunk; vagy
    d) az X jelentésében R5 helyén metilcsoport, R6 helyén pedig 2-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-adamantil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (6) általános képletű szekunder 3,3-difenil-propil-amin származékot - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadotttal, és a vegyületben az esetleges hidroxilcsoportok védve lehetnek, Z helyén pedig a fenti meghatározások szerinti R6 szubsztituensek egyike állhat metilcsoport kivételével - N-metilezünk;
    majd
    - kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet fenilcsoporton halogénezzük,
    - az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk;
    - kívánt esetben a kapott, (I) általános képletnek megfelelő bázist fiziológiailag elfogadható savakkal savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy fordítva; és/vagy
    - kívánt esetben az optikai izomerek kapott elegyét az egyedi enantiomerekre választjuk szét.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű 3,3-difenil-propil-amin származékok előállítására, amelyekben X jelentésénél az R5 és R6 szubsztituensek egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak vagy az R6 adamantilcsoportot tartalmaz, mimellett az R5 és R6 szubsztituensekben együttesen legalább 3, előnyösen legalább 4 szénatom van, R*. R2, R3 és R4 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentésénél az R5 és R6 szubsztituensek együtt egy 4-6 szénatomos, négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkilénláncot képeznek, R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,3-difenil-propil-aminok származékok előállítására, amelyekben X jelentésénél az R5 és R6 szubsztituensek közül legalább az egyik elágazó szénláncú, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti 3,3-difenil-propil-amin származékok előállítására, amelyekben X szubsztituensként az (a)-(f) képletű csoportok valamelyike szerepel vagy az (a)-(e) csoportok valamelyike legalább egy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alább felsorolt vegyületek, azok fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sóinak, adott esetben racemátjainak, illetve egyedi enantiomerjeinek előállítására;
    - N,N-diiozporpil-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propilamin és ennek (+)-izomerje,
    - N-metil-N-terc-butil-3-(2-hidroxi-fenil)-3-fenilpropilamin,
    - N-metil-N-terc-butil-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-3-fenil-propilamin,
    - N-metil-N-terc-butil-3-(2-hidroxi-fenil)-propilamin,
    - N,N-diizopropil-3,3-bisz-(2-hidroxi-fenil)-propilamin,
    - N,N-diizopropil-3-(2,5-dihidroxi-fenil)-3-fenil-propilamin,
    - N-metil-N-terc-butil-3-(2,5-dihidroxi-fenil)-3-fenil-propilamin,
    - N,N-diizopropil-3-(2-metoxi-feniI)-3-fenil-propilamin,
    - N-[3-(2-metoxi-fenil)-3-fenil-propil]-2,2,6,6-tetrametil-piperidin, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított, (1) általános képletű 3,3-difenil-propil-amin származékot, amelynek a képletében R1, R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU891069A 1988-01-22 1989-01-20 Process for producing 3,3-diphenyl propyl amino derivate and pharmaceutical compositions containing such HU212729B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8800207A SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Nya aminer, deras anvendning och framstellning

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU891069D0 HU891069D0 (en) 1991-11-28
HUT58040A HUT58040A (en) 1992-01-28
HU212729B true HU212729B (en) 1996-10-28

Family

ID=20371146

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891069A HU212729B (en) 1988-01-22 1989-01-20 Process for producing 3,3-diphenyl propyl amino derivate and pharmaceutical compositions containing such
HU94P/P00053P HU210603A9 (en) 1988-01-22 1994-12-15 New amines, their use and preparation

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU94P/P00053P HU210603A9 (en) 1988-01-22 1994-12-15 New amines, their use and preparation

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0325571B1 (hu)
JP (1) JP2664503B2 (hu)
AT (1) ATE65990T1 (hu)
AU (1) AU635493B2 (hu)
CA (1) CA1340223C (hu)
DE (2) DE68900180D1 (hu)
DK (1) DK172103B1 (hu)
ES (1) ES2029384T4 (hu)
FI (1) FI109900B (hu)
GR (1) GR3002854T3 (hu)
HK (1) HK64494A (hu)
HU (2) HU212729B (hu)
LU (1) LU90259I2 (hu)
NL (1) NL980020I2 (hu)
NO (2) NO173496C (hu)
SE (1) SE8800207D0 (hu)
WO (1) WO1989006644A1 (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
ZA969363B (en) 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
JP2000515525A (ja) * 1996-07-19 2000-11-21 アベーグ，グンナー 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
PT1039882E (pt) 1998-08-27 2011-01-03 Pfizer Health Ab Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
EP1441706A2 (en) * 2001-11-05 2004-08-04 Pharmacia &amp; Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
CA2492121A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002368152A1 (en) 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1545508A4 (en) * 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS
ATE423769T1 (de) 2002-08-23 2009-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6- disubstituierte azabicyclo 3.1.0 hexanderivate als muscarinrezeptorantagonisten
EP2177511A2 (en) 2002-12-10 2010-04-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
EP1581522B1 (en) 2002-12-23 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7465751B2 (en) 2002-12-23 2008-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
PL377995A1 (pl) 2003-01-22 2006-02-20 Pfizer Health Ab Zmniejszona dawka tolterodyny i innych środków przeciwmuskarynowych do leczenia zaburzeń układu moczowego
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2004218178A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Ranbaxy Laboratories Limited 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof
WO2004089281A2 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of tolterodine tartrate
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003214535B2 (en) 2003-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003223010A1 (en) 2003-04-10 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
EP1620389A1 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity
EP1633695B1 (en) * 2003-05-23 2012-02-15 Bridge Pharma, Inc. Smooth muscle spasmolytic agents
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
KR101154023B1 (ko) * 2003-12-24 2012-06-07 씨아이피엘에이 엘티디. 톨테로딘, 그 조성물 및 용도, 그리고 그 제조방법
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
US20080045602A1 (en) * 2004-12-24 2008-02-21 Casar Renata T Process for Preparation of 3-(2-Hydroxy-5Methylphenyl)-N, N-Disopropyl-3-Phenylpropylamine
ITMI20050249A1 (it) 2005-02-18 2006-08-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di tolterodina
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
TW200733975A (en) * 2005-12-20 2007-09-16 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combination for the treatment of luts
ITMI20060110A1 (it) * 2006-01-24 2007-07-25 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di tolterodina
MEP9608A (en) 2006-03-20 2010-06-10 Pfizer Ltd Amine derivatives
EP2027103B1 (en) 2006-06-12 2014-02-26 UCB Pharma GmbH New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
WO2007147547A1 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-n-alkyl-3-phenylpropylamines
CZ302585B6 (cs) * 2007-02-26 2011-07-20 Zentiva, A. S. Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou
EA016325B1 (ru) * 2006-08-09 2012-04-30 Зентива, К.С. Способ получения кристаллического (r)-толтеродина тартрата
ITMI20082055A1 (it) * 2008-11-19 2009-02-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera
KR20120014583A (ko) * 2009-05-11 2012-02-17 라티오팜 게엠베하 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘
IL210279A0 (en) 2009-12-25 2011-03-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
CN102329244A (zh) * 2010-07-13 2012-01-25 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种rs-托特罗定的制备方法及中间体化合物
ITMI20110410A1 (it) * 2011-03-15 2012-09-16 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina l-tartrato di forma cristallina definita
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CN110372571B (zh) 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
WO2022256480A1 (en) * 2021-06-03 2022-12-08 Conagen Inc. Arylcoumarin synthesis with azeotropic removal of water

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK111894A (hu) * 1962-11-15
GB1169944A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3002854T3 (en) 1993-01-25
FI903688A0 (fi) 1990-07-20
AU2932989A (en) 1989-08-11
HU210603A9 (en) 1995-05-29
ES2029384T3 (es) 1992-08-01
EP0325571B1 (en) 1991-08-07
WO1989006644A1 (en) 1989-07-27
AU635493B2 (en) 1993-03-25
HU891069D0 (en) 1991-11-28
ATE65990T1 (de) 1991-08-15
HUT58040A (en) 1992-01-28
DK172590D0 (da) 1990-07-19
NL980020I1 (nl) 1998-09-01
NO173496C (no) 1993-12-22
EP0354234A1 (en) 1990-02-14
NO1998023I1 (no) 1998-10-20
NL980020I2 (nl) 1999-02-01
EP0325571A1 (en) 1989-07-26
LU90259I2 (fr) 1998-09-16
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22
NO903085L (no) 1990-07-11
FI109900B (fi) 2002-10-31
DK172103B1 (da) 1997-10-27
CA1340223C (en) 1998-12-15
JPH03503163A (ja) 1991-07-18
NO903085D0 (no) 1990-07-11
DE68900180D1 (de) 1991-09-12
JP2664503B2 (ja) 1997-10-15
HK64494A (en) 1994-07-15
ES2029384T4 (es) 2011-05-30
DE19875024I2 (de) 2002-09-26
DK172590A (da) 1990-07-19
NO173496B (no) 1993-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212729B (en) Process for producing 3,3-diphenyl propyl amino derivate and pharmaceutical compositions containing such
US5382600A (en) 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
JP4846552B2 (ja) １−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法
HU225960B1 (en) Amine compounds, their production and use
NZ204901A (en) N-(2-phenyl-2-hydrocarbyloxyethyl)-n-(omega-phenylalkyl)amines
JP2003506426A (ja) 置換された２−ジアルキルアミノアルキルビフェニル誘導体
CZ210694A3 (en) Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon
IE50674B1 (en) Phenyl-azacycloakanes
US5807897A (en) Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof
FI87068C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aminoalkoholer
NZ222382A (en) Diazole derivatives and pharmaceutical compositions
EP0076669A1 (en) Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation
EP0106486A2 (en) Improvements in or relating to novel octahydrobenz(f)isoquinolines
US4605654A (en) 2-(arylalkyloxymethyl)morpholines and the central nervous system compositions
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
US5405872A (en) Anti-hypertensive tetralins
CH660728A5 (fr) Medicaments appartenant a la famille des derives de 2-amino-1-(methoxyphenyl)-1-ethanol.
EP0405344B1 (en) 2-amino-1,2,3,4,-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20010031699A (ko) 약제로서의 비페닐 유도체
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
CA2417361C (en) New phenyl- and phenylalkyl-substituted ethanolamines and ethylenediamines
FR2571965A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine.
EP0365093A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
FR2460668A1 (fr) Derives de 2-amino-1-phenyl-1-ethanol, utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: PHARMACIA AB., SE