EA030015B1 - НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГЕМИНАПАДИЗИЛАТА 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-(R)-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны новые кристаллические полиморфные формы геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она. В изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие указанные кристаллические полиморфные формы, способы их применения для лечения респираторных заболеваний, связанных с активностью β2 адренергического рецептора, и способ получения таких кристаллических полиморфных форм.

Description

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные кристаллические полиморфные формы, к способам их применения для лечения респираторных заболеваний, связанных с активностью β2 адренергического рецептора.

Уровень техники

5-(2-{ [6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил] амино }-1 (К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1 Н)он (соединение I), являющийся активным агонистом β2 адренергического рецептора, впервые раскрыт в АО 2006/122788. Это соединение описывается следующей химической формулой:

Кристаллические соли нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (геминападизилаты) и 5-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она описаны в АО 2008/095720. Кристаллический геминападизилат соединения (I) (ниже в настоящем изобретении называющийся полиморфной формой α-типа) идентифицирован с помощью порошковой рентгенографии, ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ). Это соединение описывается следующей химической формулой:

В АО 2010/102831 описан улучшенный способ получения геминападизилата соединения формулы (I). В частности, геминападизилат получают по однореакторной методике без выделения указанного соединения формулы (I). После завершения гидрирования 8-(бензилокси)-5-((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она и удаления катализатора из реакционной смеси к реакционной смеси добавляют раствор тетрагидрата нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты в смеси метанол/уксусная кислота (2:1). Этот способ приводит к образованию полиморфной формы αтипа, раскрытой ранее в АО 2008/095720.

При применении для лечения легочных или респираторных нарушений это соединение, использующееся в качестве активного агониста β2 адренергического рецептора, предпочтительно вводят непосредственно в дыхательные пути посредством ингаляции. Для введения терапевтических средств путем ингаляции разработано несколько типов фармацевтических устройств для ингаляции, включая ингаляторы для сухих порошков (ИСП), мерные дозирующие ингаляторы (МДИ) и ингаляторы типа небулайзера.

Ингаляторы для сухих порошков являются хорошо известными устройствами для введения фармацевтически активных средств в дыхательные пути. Они являются особенно подходящими при использовании для введения активных средств при лечении респираторных заболеваний, таких как астма, ХОЗЛ, эмфизема и т.п. Поскольку лекарственное средство воздействует непосредственно на орган-мишень, следует использовать меньшие количества активного ингредиента.

Сухие порошкообразные препараты обычно содержат фармацевтически активное средство и избыток фармацевтически приемлемого инертного наполнителя или носителя. Эффективность ингалятора для сухих порошков связана со степенью осаждения лекарственного средства в легких, которая, в свою очередь, зависит от лекарственного препарата и использующегося устройства. Для того чтобы лекарственное средство достигло низших дыхательных путей, его необходимо вводить в виде тонкоизмельченных частиц, обладающих аэродинамическим диаметром, равным менее 5 мкм.

Доза мелкодисперсных частиц (ДМЧ) лекарственного средства, вводимого с помощью ингалятора для сухих порошков, является мерой количества лекарственного средства, выпущенного после одного срабатывания ИСП, обладающего размером частиц, которые можно эффективно доставить (т.е. обладающих аэродинамическим диаметром, равным не более 5 мкм). Фракция мелкодисперсных частиц (ФМЧ) означает выраженную в процентах (%) ДМЧ, содержащуюся в выпущенной дозе. Очевидно, что желательно большое значение ФМЧ, поскольку при этом большее количество лекарственного средства сможет попасть в легкие, где оно может быть эффективно, и поэтому для обеспечения оптимальной дозы лекарственного средства требуется меньшее количество лекарственного средства.

- 1 030015

Для увеличения фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ) во время приготовления сухих порошкообразных препаратов широко использовали прибавление дополнительного материала. Впервые это описано в заявке РСТ №νθ 87/05213, в которой описано получение инертного наполнителя (лактозы), содержащего смазывающее вещество, такое как стеарат магния или бензоат натрия.

В νθ 96/23485 описано приготовление сухого порошкообразного препарата, содержащего добавочные материалы, выбранные из группы, включающей аминокислоты, фосфолипиды или поверхностноактивные вещества, для содействия выделению обладающих малым размером частиц активного ингредиента, приводящему к увеличению фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ).

В И8 6645466 описано применение стеарата магния в сухих порошкообразных препаратах для ингаляции с целью улучшения стабильности сухого порошкообразного препарата к воздействию влаги и, таким образом, поддержания значения ФМЧ в случае, если препарат исследовали при более высокой относительной влажности.

В νθ 2005/041922 описано применение физиологически приемлемого фосфата металла, такого как гидрофосфат кальция, вместо стеарата магния, в сухих порошкообразных препаратах, что увеличивало ФМЧ.

В νθ 2009/061273 описаны сухие порошкообразные препараты, содержащие определенные производные аскорбиновой кислоты. Установлено, что присутствие такого добавочного материала обеспечивает хорошую эффективность ингаляции вследствие увеличения ФМЧ.

Несмотря на то что задача увеличения ФМЧ, по-видимому, решена с помощью добавления к препарату определенных добавочных материалов, в данной области техники хорошо известно, что добавление дополнительных ингредиентов приводит значительному усложнению производства. Например, описаны некоторые затруднения при смешивании трехкомпонентных систем, такие как агломерация, сегрегация или сложность обеспечения однородности лекарственного средства, в особенности, если к лекарственному средству добавляют мелкодисперсный инертный наполнитель, вследствие низкой адгезии к поверхности крупных частиц носителя. Кроме того, могут понадобиться дополнительные этапы исследования для получения разрешения контролирующего органа на использование нового ингредиента для введения путем ингаляции.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что новые кристаллические полиморфные формы геминападизилата соединения I обладают более значительной фракцией мелкодисперсных частиц (ФМЧ), чем стандартная полиморфная форма α-типа, при сохранении кристалличности, гигроскопичности и стабильности. Хорошие характеристики при ингаляции новых кристаллических полиморфных форм, содержащихся в сухих порошкообразных препаратах, обеспечиваются без присутствия какоголибо дополнительного материала.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (соединение I) и к способу их получения.

В частности, настоящее изобретение относится к двум кристаллическим полиморфным формам геминападизилата соединения (I), а именно, безводной форме (ниже в настоящем изобретении называющаяся полиморфной формой β-типа) и форме гемигидрата (ниже в настоящем изобретении называющаяся полиморфной формой гидрата).

Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной форме геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она, которая представляет собой (ί) полиморфную форму гидрата или (ίί) полиморфную форму βтипа, которую можно получить путем сушки указанной полиморфной формой гидрата, где: полиморфная форма гидрата обладает:

a) порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей пики при 13,3, 16,1 и 19,2° 2Θ (±0,1° 2Θ); и

b) полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) диаграммой, содержащей первую эндотерму в диапазоне 75-120°С (±5°С) и вторую эндотерму с началом при 190°С (±1°С), а полиморфная форма β-типа обладает:

a) порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей пики при 19,1, 19,7 и 22,8° 2Θ (±0,1° 2Θ); и

b) полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) диаграммой, содержащей эндотерму с началом при 190°С (±1°С).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей полиморфную форму соли, предлагаемую в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, содержащим полиморфную форму соли, предлагаемую в настоящем изобретении, и один или большее количество других терапевтических средств, и к фармацевтическим композициям включающим такие комбинации.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения у млекопитающего заболевания или патологического состояния легких, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, включающему введение млекопитающему

- 2 030015

полиморфной формы соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации полиморфной формы соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или большим количеством других терапевтических средств.

Настоящее изобретение также относится к полиморфной форме соли, предлагаемой в настоящем изобретении, описанной в настоящем изобретении, предназначенной для применения в лекарственной терапии, а также к применению полиморфной формы соли, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления препарата или лекарственного средства, предназначенного для лечения у млекопитающего заболевания или патологического состояния легких, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма (ПРРГ) полиморфной формы β-типа геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложена интенсивность (импульсы). По оси X отложены значения 2-тэта (°);

на фиг. 2 - диаграмма ДСК полиморфной формы β-типа геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложена мощность (Вт). По оси X отложена температура (°С);

на фиг. 3 - диаграмма ТГА полиморфной формы β-типа геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложена масса (%). По оси X отложена температура (°С);

на фиг. 4 - спектр ИК-ФС (инфракрасная Фурье-спектроскопия) полиморфной формы β-типа геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложено пропускание (%). По оси X отложено волновое число (см^-1);

на фиг. 5 - порошковая рентгенограмма (ПРРГ) полиморфной формы гидрата геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, т.е. гемигидрата, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложена интенсивность (импульсы). По оси X отложены значения 2-тэта (°);

на фиг. 6 - диаграмма ДСК полиморфной формы гидрата геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, т.е. гемигидрата, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложена мощность (Вт). По оси X отложена температура (°С);

на фиг. 7 - диаграмма ТГА полиморфной формы гидрата геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, т.е. гемигидрата, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложена масса (%). По оси X отложена температура (°С);

на фиг. 8 - спектр ИК-ФС полиморфной формы гидрата геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, т.е. гемигидрата, предлагаемой в настоящем изобретении. По оси Υ отложено пропускание (%). По оси X отложено волновое число (см^-1);

на фиг. 9 - порошковая рентгенограмма (ПРРГ) образцов полиморфных форм α-типа, β-типа и гидрата геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она. По оси Υ отложена интенсивность (импульсы). По оси X отложены значения 2-тэта (°).

Подробное описание изобретения

При описании солей, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями.

Термин "полиморфизм" означает способность соединения кристаллизоваться более чем в одной отдельной кристаллической форме. Полиморфные формы обладают одинаковой химической структурой, но часто обладают совершенно разными физико-химическими характеристиками, полиморфные формы включают энантиотропные полиморфные формы и монотропные полиморфные формы.

Термин "аморфный" означает твердое вещество с неупорядоченной структурой, которая может образоваться в ходе приготовления лекарственного вещества (на стадии кристаллизации, сушки и размола) или готового лекарственного средства (грануляция, прессование). Порошковая рентгенограмма аморфного твердого вещества не содержит узких пиков.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для проведения лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.

Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает лечение заболевания или патологического состояния у человека, которое включает:

(а) предупреждение возникновения заболевания или патологического состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;

- 3 030015

(b) облегчение протекания заболевания или патологического состояния, т.е. стимулирование регрессии заболевания или патологического состояния у пациента;

(c) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление развития заболевания или патологического состояния у пациента; или

(ά) ослабление симптомов заболевания или патологического состояния у пациента.

Выражение "заболевание или патологическое состояние легких, связанное с активностью β2 адренергического рецептора" включает все заболевания и/или патологические состояния легких, для которых известно в настоящее время или для которых в будущем будет установлено, что они связаны с активностью β2 адренергического рецептора. Такие патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, заболевания легких, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (включая хронический бронхит и эмфизему).

Полиморфную форму β-типа обычно можно получить путем сушки полиморфной формы гидрата, предлагаемой в настоящем изобретении, при 105°С в течение 20 ч, предпочтительно в вакууме.

Полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей один или большее количество дополнительных пиков при 13,5,

19.7, 20,3, 22,8, 23,8 и 24,2° 2Θ (±0,1° 2θ). Предпочтительно, если содержатся два или большее количество таких пиков, более предпочтительно три или большее количество, более предпочтительно четыре.

Предпочтительно, если полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей один или большее количество дополнительных пиков при 10,0, 11,6, 12,7, 13,5, 14,5, 16,1, 19,7, 20,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,2, 25,8, 27,1, 27,7, 29,2 и 39,4° 2Θ (±0,1° 2θ). Предпочтительно, если содержатся два или большее количество таких пиков, более предпочтительно три или большее количество, более предпочтительно четыре или большее количество, более предпочтительно пять или большее количество, более предпочтительно десять или большее количество. Наиболее предпочтительно, если содержатся все такие пики.

Таким образом, особенно предпочтительно, если полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей пики при 10,0, 11,6,

12.7, 13,5, 14,5, 16,1, 19,1, 19,7, 20,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,2, 25,8, 27,1, 27,7, 29,2 и 39,4° 2Θ (±0,1° 2Θ).

Также особенно предпочтительно, если полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем

изобретении, обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей пики при 11,6, 14,5, 16,1, 19,1, 20,3, 22,0, 24,2, 27,1 и 29,2° 2Θ (±0,1° 2Θ).

Обычно наблюдающийся для полиморфной формы β-типа пик при 19,7° 2Θ (±0,1° 2Θ) является наиболее интенсивным. Предпочтительно, если интенсивность пика при 19,7° 2Θ (±0,1° 2Θ) по меньшей мере на 25% больше интенсивности следующего наиболее интенсивного пика.

Предпочтительно, если для полиморфной формы β-типа наблюдается пик при 13,5° 2Θ (±0,1° 2Θ). Предпочтительно, если для полиморфной формы β-типа не наблюдается пик при 13,6° 2Θ (±0,1° 2Θ). Более предпочтительно, если для полиморфной формы β-типа наблюдается пик при 13,5° 2Θ (±0,1° 2Θ) и не наблюдается пик при 13,6° 2Θ (±0,1° 2Θ).

Полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно обладает полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) диаграммой, содержащей эндотерму с началом при 190°С (±1°С). Эндотерма является узкой эндотермой. Предпочтительно, если начало эндотермы находится при 190°С (±0,5°С), более предпочтительно при 190,2°С (±0,1°С). Обычно максимум эндотермы находится при 196°С (±1°С). Предпочтительно, если максимум находится при 196°С (±0,5°С), более предпочтительно при 196,3°С (±0,1°С).

Полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно обладает инфракрасным спектром, содержащим полосы поглощения при 1650, 1185, 1031 и 764 см^-1 (±1 см^-1).

Предпочтительно, если полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает инфракрасным спектром, содержащим одну или большее количество дополнительных полос поглощения при 1451, 1273, 834 и 698 см^-1 (±1 см^-1). Предпочтительно, если содержатся две или большее количество таких полос, более предпочтительно три или большее количество. Наиболее предпочтительно, если содержатся все такие полосы.

Более предпочтительно, если полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает инфракрасным спектром, содержащим одну или большее количество дополнительных полос поглощения при 3396, 3126, 2915, 2850, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1125, 1099, 1047, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 734, 698 и 663 см^-1 (±1 см^-1). Предпочтительно, если содержатся пять или большее количество таких полос, более предпочтительно десять или большее количество, более предпочтительно пятнадцать или большее количество, более предпочтительно двадцать или большее количество, более предпочтительно двадцать пять или большее количество. Наиболее предпочтительно, если содержатся все такие полосы.

Таким образом, особенно предпочтительно, если полиморфная форма β-типа, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает инфракрасным спектром, содержащим полосы поглощения при 3396,

- 4 030015

3126, 2915, 2850, 1650, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1185, 1125, 1099, 1047, 1031, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 764, 734, 698 и 663 см^-1 (±1 см^-1).

Наиболее предпочтительно, если полиморфная форма β-типа обладает:

a) порошковой рентгенограммой (ПРРГ), в основном соответствующей фиг. 1, и

b) диаграммой ДСК, в основном соответствующей фиг. 2.

Полиморфная форма гидрата представляет собой гемигидрат. Полиморфную форму гидрата обычно можно получить путем:

a) добавления раствора тетрагидрата нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты в смеси метанол/уксусная кислота (1:1) к раствору 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она в смеси метанол/уксусная кислота (1:1),

b) перемешивания реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и предоставления реакционной смеси возможности охладиться до 20-25°С, затем перемешивания при комнатной температуре, предпочтительно при 20-25°С, в течение 20 ч,

c) выделения, фильтрования и промывки метанолом и сушки, предпочтительно в вакууме при 50°С.

Полиморфная форма гидрата обычно обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей

один или большее количество дополнительных пиков при 12,7, 19,6, 20,2, 22,7, 23,1, 24,2 и 27,7° 2Θ (±0,1° 2Θ). Предпочтительно, если содержатся два или большее количество таких пиков, более предпочтительно три или большее количество, более предпочтительно четыре или большее количество. Наиболее предпочтительно, если содержатся все такие пики.

Предпочтительно, если полиморфная форма гидрата обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей один или большее количество дополнительных пиков при 9,9, 11,5, 12,7, 14,4, 15,2, 19,6, 20,2, 21,9, 22,7, 23,1, 24,2, 25,6, 26,98, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 и 37,0° 2Θ (±0,1° 2Θ). Предпочтительно, если содержатся два или большее количество таких пиков, более предпочтительно три или большее количество, более предпочтительно четыре или большее количество, более предпочтительно пять или большее количество, более предпочтительно десять или большее количество, более предпочтительно пятнадцать или большее количество. Наиболее предпочтительно, если содержатся все такие пики.

Таким образом, особенно предпочтительно, если полиморфная форма гидрата обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей пики при 9,9, 11,5, 12,7, 13,3, 14,4, 15,2, 16,1, 16,7, 19,2, 19,6, 20,2,

21.9, 22,7, 23,1, 24,2, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 и 37,0° 2Θ (±0,1° 2Θ).

Также особенно предпочтительно, если полиморфная форма гидрата обладает порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей пики при 11,5, 13,3, 14,4, 16,1, 16,7, 19,2, 20,2, 21,9, 23,1, 24,2, 25,6, 27,0,

28.9, 30,5, 31,7, 33,4 и 37,0° 2Θ (±0,1° 2Θ).

Обычно наблюдающийся для полиморфной формы гидрата пик при 19,6° 2Θ (±0,1° 2Θ) является наиболее интенсивным. Предпочтительно, если интенсивность пика при 19,6° 2Θ (±0,1° 2Θ) по меньшей мере на 10% больше интенсивности следующего наиболее интенсивного пика.

Предпочтительно, если для полиморфной формы гидрата наблюдается пик при 13,4° 2Θ (±0,1° 2Θ). Предпочтительно, если для полиморфной формы гидрата не наблюдается пик при 13,6° 2Θ (±0,1° 2Θ). Более предпочтительно, если для полиморфной формы гидрата наблюдается пик при 13,4° 2Θ (±0,1° 2Θ) и не наблюдается пик при 13,6° 2Θ (±0,1° 2Θ).

Полиморфная форма гидрата обычно обладает полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) диаграммой, содержащей первую эндотерму в диапазоне 75-120°С (±5°С) и вторую эндотерму с началом при 190°С (±1°С).

Первая эндотерма полиморфной формы гидрата является широкой эндотермой. Предпочтительно, если ее начало находится при 73°С (±1°С). Предпочтительно, если максимум первой эндотермы находится при 95°С (±1°С).

Вторая эндотерма полиморфной формы гидрата является узкой эндотермой. Предпочтительно, если начало второй эндотермы находится при 190°С (±0,5°С), более предпочтительно при 190,4°С (±0,1°С). Обычно максимум эндотермы находится при 196°С (±1°С). Предпочтительно, если максимум находится при 196°С (±0,5°С), более предпочтительно при 196,3°С (±0,1°С).

Полиморфная форма гидрата, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает инфракрасным спектром, содержащим полосы поглощения при 1637, 1185, 1030 и 776 см^-1 (±1 см^-1).

Предпочтительно, если полиморфная форма гидрата, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает инфракрасным спектром, содержащим одну или большее количество дополнительных полос поглощения при 1456, 1271 и 819 см^-1 (±1 см^-1). Предпочтительно, если содержатся две или большее количество таких полос. Более предпочтительно, если содержатся все такие полосы.

Более предпочтительно, если полиморфная форма гидрата, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает инфракрасным спектром, содержащим одну или большее количество дополнительных полос поглощения при 3396, 3342, 3129, 2914, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 735, 725, 691, 685 и 662 см^-1 (±1 см^-1). Предпочтительно, если содержатся пять или большее количество таких полос, более предпочтительно

- 5 030015

десять или большее количество, более предпочтительно пятнадцать или большее количество, более предпочтительно двадцать или большее количество, более предпочтительно двадцать пять или большее количество. Наиболее предпочтительно, если содержатся все такие полосы.

Таким образом, особенно предпочтительно, если полиморфная форма гидрата, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает инфракрасным спектром, содержащим полосы поглощения при 3396, 3342, 3129, 2914, 1637, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1185, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1030, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 776, 735, 725, 691, 685 и 662 см^-1 (±1 см^-1).

Наиболее предпочтительно, если полиморфная форма гидрата обладает:

a) порошковой рентгенограммой (ПРРГ), в основном соответствующей фиг. 5, и/или

b) диаграммой ДСК, в основном соответствующей фиг. 6.

По данным термогравиметрического анализа разложение полиморфной формы β-типа обычно начинается при 200°С (±5°С, предпочтительно ±2°С). По данным термогравиметрического анализа разложение полиморфной формы гидрата обычно начинается при 200°С (±5°С, предпочтительно ±2°С). Начало разложения можно определить на основании уменьшения массы образца полиморфной формы, как это описано в примерах. Термогравиметрический анализ (ТГА) можно провести с использованием любых подходящих прибора и методики. Обычно используют ΤΟΆ-δΌΤΆ-851 Мей1ег-То1ебо, предпочтительно так, как описано ниже в примерах.

Анализ с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) можно провести с использованием любых подходящих прибора и методики. Обычно ПРРГ проводят на порошковом рентгеновском дифрактометре Вгискег, модель Ό2 Рйазег, с источником излучения Си, предпочтительно так, как описано ниже в примерах.

Анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) можно провести можно провести с использованием любых подходящих прибора и методики. Обычно анализ с помощью ДСК проводят с использованием О8С-821 Мей1ег-То1ебо, предпочтительно так, как описано ниже в примерах.

Анализ с помощью инфракрасной спектроскопии можно провести с использованием любых подходящих прибора и методики. Обычно анализ с помощью инфракрасной спектроскопии проводят с использованием спектрометра №со1е! 710 ΡΤ-ΙΚ, предпочтительно так, как описано ниже в примерах.

Для исключения сомнений отметим, что термин "соединение I" означает 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он в форме свободного основания, обладающий следующей химической структурой:

Термин "геминападизилат соединения (I)" означает геминападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, обладающий следующей химической структурой:

Термин "кристаллическая полиморфная форма α-типа" или "полиморфная форма α-типа" означает геминападизилат соединения (I), раскрытый и охарактеризованный в опубликованных заявках на патенты №№О 2008/095720 и \ΥΟ 2010/102831.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую полиморфную форму β-типа геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую полиморфную форму гидрата геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, т.е. гемигидрата, в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

Полиморфные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, являются стабильными и, таким образом, сохраняют свою полиморфную структуру в ходе получения и приготовления фармацевтической

- 6 030015

композиции.

Обычно используют такой носитель, как, например, моно-, ди- или полисахарид или гидроксисахар, такой как лактоза, маннит или глюкоза. Предпочтительно, если лактозой, использующейся в качестве носителя в настоящем изобретении, является моногидрат альфа-лактозы. В качестве носителя можно использовать подходящие имеющиеся в продаже лактозы. Такие лактозы можно приобрести у фирм ΌΜν 1йетпасюпа1 (Кекрйоке СК.-001, Кекрйоке 8У-001, Кекрйоке 8У-003 или их смеси), Медд1е (Сар§и1ас 60, 1пЬа1ас 70, 1пЬа1ас 120, 1пНа1ас 230, Сар§и1ас 60 ΙΝΗ, 8отЬо1ас 400 или их смеси) и Вогси1о Эото (Ьас1оНа1е 100-200, Ьас1оНа1е 200-300 и Ьас1оНа1е 100-300 или их смеси).

Также носитель может представлять собой смесь носителей разных типов, обладающих разными размерами частиц. Например, в препарате может содержаться смесь мелкозернистого носителя и крупнозернистого носителя, где средний размер частиц мелкозернистого носителя ниже среднего размера частиц крупнозернистого носителя. Предпочтительно, если мелкозернистый носитель может обладать средним размером частиц, находящимся в диапазоне 1-50 мкм, предпочтительно 2-20 мкм, более предпочтительно 5-15 мкм. Крупнозернистый носитель может обладать средним размером частиц, находящимся в диапазоне 20-1000 мкм, предпочтительно 50-500 мкм, более предпочтительно 90-400 мкм, наиболее предпочтительно, 150-300 мкм. Содержание мелкозернистого носителя в пересчете на содержание крупнозернистого носителя может меняться и составлять от 1 до 10%, предпочтительно от 3 до 6%, например, 5 мас.% полного количества крупнозернистого носителя.

Указанные частицы лактозы, предназначенные для применения в препаратах, предлагаемых в настоящем изобретении, представляют собой смесь крупнозернистой лактозы, обладающей значением ά₁₀, равным 90-160 мкм, значением б₅₀, равным 170-270 мкм, и значением ά₉₀, равным 290-400 мкм, и мелкозернистой лактозы, обладающей значением ά₁₀, равным 2-4 мкм, значением б₅₀, равным 7-10 мкм, и значением ά₉₀, равным 15-24 мкм.

Отношение массы частиц лактозы к массе активного ингредиента, предлагаемого в настоящем изобретении, зависит от типа использующегося ингалятора, но обычно оно составляет, например, от 800:1 до 40000:1, например от 1600:1 до 20000:1, например 3000-8000:1.

Активный ингредиент, предлагаемый в настоящем изобретении, можно вводить в форме сухого порошкообразного препарата в смеси с лактозой при отношении массы активного ингредиента к массе лактозы, составляющем от 1:20000 до 1:1600, где частицы активного ингредиента обладают средним диаметром, равным от 1,5 до 5 мкм, например диаметром, равным менее 3 мкм, и частицы лактозы обладают значением ά₁₀, равным 90-160 мкм, значением б₅₀, равным 170-270 мкм, и значением ά₉₀, равным 290-400 мкм. Указанные частицы лактозы необязательно смешаны с частицами мелкозернистой лактозы, обладающими значением ά₁₀, равным 2-4 мкм, значением б₅₀, равным 7-10 мкм, и значением ά₉₀, равным 15-24 мкм.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, приготовлена для введения путем ингаляции. Кроме того, предпочтительно, если фармацевтическая композиция содержит менее 0,1 мас.% добавочного материала, предназначенного для увеличения фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ), наиболее предпочтительно менее 0,01 мас.%. Таким образом, наиболее предпочтительно, если указанный добавочный материал не содержится или в основном не содержится в фармацевтической композиции.

Добавочные материалы, предназначенные для увеличения фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ), хорошо известны специалисту в данной области техники. Подходящие добавочные материалы описаны в \\'О 87/05213, \\'О 96/23485, И8 6645466, \\'О 2005/041922 и \\'О 2009/061273. Так, добавочным материалом обычно является смазывающее вещество (например, стеарат магния или бензоат натрия), аминокислота, фосфолипид, поверхностно-активное вещество, фосфат металла (такой как гидрофосфат кальция) или производное аскорбиновой кислоты.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или большее количество других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительно, если другие терапевтические средства выбраны из группы, включающей кортикостероид, антихолинергическое средство и ингибитор ΡΌΕ4.

Кристаллические полиморфные формы β-типа и полиморфные формы гидрата, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше в настоящем изобретении, также можно объединять с одним или большим количеством других терапевтических средств, предпочтительно с одним или большим количество лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства и ингибиторы ΡΌΕ4.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения у млекопитающего заболевания или патологического состояния, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, способ включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей кристаллические полиморфные формы, определенные в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Особенно важно, что способ применим для лечения заболевания или патологического состояния, которым является заболевание легких, предпочтительно астма или хроническое обструктивное заболевание легких.

- 7 030015

В частности, способ лечения заболевания или патологического состояния легких включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве и одного или большего количества других терапевтически активных средств, таких как кортикостероид, антихолинергическое средство или ингибитор ΡΌΕ4, в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение также относится к применению кристаллической полиморфной формы βтипа и/или гидрата, определенной в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния легких у млекопитающего. Млекопитающим предпочтительно является человек. Особенно важными заболеваниями или патологическими состояниями легких являются астма или хроническое обструктивное заболевание легких.

Настоящее изобретение также относится к кристаллической полиморфной формы β-типа и/или гидрата, определенной в настоящем изобретении, предназначенной для применения для лечения заболевания или патологического состояния легких у млекопитающего. Млекопитающим предпочтительно является человек. Особенно важными заболеваниями или патологическими состояниями легких являются астма или хроническое обструктивное заболевание легких.

Общие методики синтеза.

Кристаллические полиморфные формы β-типа и гидрата, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием методик и процедур, описанных в настоящем изобретении, или с использованием аналогичных методик и процедур. Должно быть понятно, что, если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давления и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации.

Способы получения полиморфных кристаллических форм, предлагаемых в настоящем изобретении, являются другими вариантами осуществления настоящего изобретения и иллюстрируются приведенными ниже методиками.

Кристаллические соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из 5-(2-{[6(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она и нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (также известной, как кислота Армстронга) или из ее тетрагидрата. Нафталин-1,5-дисульфоновая кислота и ее тетрагидрат имеются в продаже и их можно приобрести, например, у фирмы ЛИпсН.

Примеры

Общие положения. Реагенты, исходные вещества и растворители приобретали у поставщиков и использовали в том виде, в котором они были получены.

Пример 1. Кристаллический гемигидрат геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, (кристаллическая полиморфная форма гидрата).

К раствору 13,9 г 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она в виде свободного основания в 304 мл метанола и 304 мл уксусной кислоты медленно добавляли раствор 6,0 г тетрагидрата нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты в 52 мл смеси метанол/уксусная кислота (1:1). Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и затем медленно охлаждали до 20/25°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение еще 20 ч. Полученный осадок выделяли фильтрованием, промывали метанолом и сушили в вакууме при 50°С. (Выход полиморфной формы гидрата 91%).

Пример 2. Кристаллический геминападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (кристаллическая полиморфная форма β-типа).

Кристаллическую полиморфную форму гидрата, полученную в примере 1, сушили в вакууме при 105°С в течение 24 ч и получали безводную полиморфную форму β-типа (выход 99,8%).

Пример 3. Фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая полиморфную форму соли соединения (I) и носитель.

Способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей полиморфную форму соли соединения (I) (α-типа, β-типа или гидрата) и носитель, следующий:

1) 20 мас.% лактозы, использующейся в качестве носителя, перемешивали с одной полиморфной формой (α-типа, β-типа или гидрата). Полученную смесь просеивали и повторно перемешивали;

2) . оставшиеся 80 мас.% лактоза просеивали и добавляли к смеси, полученной на стадии 1. Всю смесь перемешивали, просеивали и повторно перемешивали и получали конечную порошкообразную смесь для ингаляции.

Если используют лактозы двух разных типов, например, крупнозернистую лактозу и мелкозернистую лактозу, определенные выше, то перед добавлением полиморфной формы соли, предлагаемой в настоящем изобретении, лактозы этих типов предварительно смешивают и перемешивают так, как опи- 8 030015

сано выше.

Исследование аэродинамических характеристик мелкодисперсных частиц (ДМЧ<5 мкм) порошкообразной композиции для ингаляции проводили в комбинации с ингалятором Оепиаи®. Рассчитывали величину фракции мелкодисперсных частиц в трех препаратах на основе принципов исследования аэродинамических характеристик мелкодисперсных частиц в соответствии с действующей Европейской Фармакопеей (РЕ. Еиг. СЕар1ег 2.9.18) и ФСША (Фармакопея США) <601> путем анализа с помощью аэродинамического импактора с использованием модифицированного каскадного импактора Андерсена (КИА), конфигурация: скорость потока 60 л/мин, включая пресепаратор, ступени -1, -0 и ступени 1-7 (ступени с фильтром). Содержание активного ингредиента на каждой ступени импактора определяли с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).

Дозу мелкодисперсных частиц (ДМЧ<5 мкм) в дозе рассчитывали в соответствии с РЕ. Еиг. СЕар1ег 2.9.18, и ФСША <601>, с помощью двухточечной линейной интерполяции. Двухточечную линейную интерполяции проводили между ступенями с учетом эффективного отсекаемого диаметра, который включал метку при 5 мкм.

Для получения дозы мелкодисперсных частиц определяли выраженное в процентах суммарное значение (значение у), при котором зависимость данных пересекает метку при 5 мкм. Чтобы получить дозу мелкодисперсных частиц, частиц размером <5 мкм в 1 мкг найденное выраженное в процентах суммарное значение необходимо умножить на сумму масс активного ингредиента в дозе на ступенях -1-7 (фильтр).

где ДМЧ - доза мелкодисперсных частиц, <5 мкм, активного ингредиента в дозе [мкг];

у_дмч - значение у, выраженной в процентах суммарная масса частиц размером 5 мкм, рассчитанное с

помощью двухточечной линейной интерполяции [%];

Е - сумма масс на ступенях -1-7 (фильтр)/доза [мкг].

Фракция мелкодисперсных частиц (ФМЧ) означает выраженную в процентах ДМЧ, содержащуюся в выпущенной дозе, и ее рассчитывают следующим образом:

ФМЧ [%] = (ДМЧ [мкг]/полная сумма[мкг])* 100

где полная сумма - количество лекарственного вещества в соответствующем импакторе (адаптерфильтр).

Результаты, полученные при определении величины ФМЧ, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Препарат	ФМЧ (%)
Сравнительный пример (полиморфная форма α-типа, раскрытая в АО 2008/095720)	42,2
Полиморфная форма β-типа	49,3
Полиморфная форма гидрата	49,8

Как можно видеть из таблицы, фракция мелкодисперсных частиц увеличивалась примерно на 17% по сравнению со сравнительным примером (полиморфная форма α-типа). Увеличение ФМЧ обеспечивается без добавления какого-либо дополнительного материала. Этот результат обеспечивает более простое приготовление сухого порошкообразного препарата и обеспечивает попадание в легкие большего количества вводимого лекарственного средства. Этот результат означает, что для обеспечения оптимальной дозы лекарственного средства необходимо меньшее количество лекарственного средства и поэтому обеспечивается лучшая эффективность ингаляции, предназначенной для применения для лечения респираторных заболеваний.

Характеристики.

Ниже приведены характеристики, полученные для кристаллических полиморфных форм β-типа и гидрата (соединения примера 1 и примера 2 соответственно).

Порошковая рентгенография (ПРРГ).

Анализ с помощью порошковой рентгенографии (ПРРГ) проводили с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра Вгискег, модель Ό2 РЕазег, с источником излучения Си. В методике проводят измерения в диапазоне от 5 до 40° 2-тэта с шагом в 0,01° 2-тэта и на каждом шаге данные накапливают в течение 0,4 с использованием детектора Ьупхеуе.

Кристаллическая полиморфная форма β-типа.

ПРРГ кристаллической полиморфной формы β-типа представлена на фиг. 1 и сводка значений углов и относительных интенсивностей на ПРРГ приведена в табл. 2. Относительные интенсивности обозначены следующим образом: 8 - интенсивная, М - средней интенсивности, А - слабая, У8 - очень интенсивная и СА - очень слабая.

- 9 030015

Таблица 2

Кристаллическая полиморфная форма гидрата.

ПРРГ кристаллической полиморфной формы гидрата представлена на фиг. 5 и сводка значений углов и относительных интенсивностей на ПРРГ приведена в табл. 3. Относительные интенсивности обозначены следующим образом: 8 - интенсивная, М - средней интенсивности, У - слабая, У8 - очень интенсивная и УУ - очень слабая.

Таблица 3

На фиг. 9 представлена порошковая рентгенограмма (ПРРГ) образцов полиморфных форм α-типа, β-типа гидрата геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. Как можно видеть из чертежа, все эти три типа полиморфных форм можно однозначно идентифицировать и, таким образом, легко отличить друг от друга.

Сводка значений углов и относительных интенсивностей на ПРРГ для кристаллической полиморфной формы α-типа приведена в табл. 5. Относительные интенсивности обозначены следующим образом: 8 - интенсивная, М - средней интенсивности, У - слабая, У8 - очень интенсивная и УУ - очень слабая.

- 10 030015

Таблица 5

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

Анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводили с использованием И8С-821 Мей1ег-То1ебо, серийный номер 5117423874. Образцы отвешивали в алюминиевую чашку, на образец помещали алюминиевую крышку и его уплотняли латунным стержнем. Образцы приводили в равновесие при 25°С и нагревали до 300°С со скоростью 10°С/мин. Прибор калибровали с использованием индиевого и цинкового стандартов.

Кристаллическая полиморфная форма β-типа.

На фиг. 2 представлена диаграмма ДСК полиморфной формы β-типа. Образец характеризуется эндотермой с началом примерно при 190°С и до разложения не происходит никаких изменений. Это показывает, что образец не превращается в какие-либо другие полиморфные формы.

Кристаллическая форма полиморфной формы гидрата.

На фиг. 5 представлена диаграмма ДСК полиморфной формы гидрата. Образец характеризуется эндотермой в диапазоне 75-120°С вследствие потери воды. Вторая эндотерма с началом примерно при 190°С соответствует разложению.

Термогравиметрический анализ.

Термогравиметрический анализ (ТГА) проводили с использованием ΤΟΑ-8ΏΤΑ-851 Мей1ег-То1ебо, серийный номер 5118408555. Образцы помешали в тарированную алюминиевую чашку и затем помещали в платиновый тигель. Образцы нагревали от 30 до 350°С при скорости 10°С/мин. Прибор калибровали с использованием индиевого и алюминиевого стандартов.

Кристаллическая форма полиморфной формы β-типа.

На фиг. 3 представлена диаграмма ТГА полиморфной формы β-типа. Не происходит потери массы образца до разложения примерно при 200°С.

Кристаллическая форма полиморфной формы гидрата.

На фиг. 6 представлена диаграмма ТГА полиморфной формы гидрата. Образец характеризуется потерей массы, составляющей примерно 1,3%, при 100°С вследствие дегидратации (что соответствует 1/2 молекулы воды). В заключение, при температуре около 200°С начинается потеря массы образца вследствие разложения.

Инфракрасный спектр.

Инфракрасный спектр получали с использованием спектрометра ИК-ФС №ео1е! 710 при разрешении, равном 2 см^-1. Данные измерений оцифровывали с шагом 1 см^-1.

Кристаллическая форма полиморфной форма β-типа.

На фиг. 4 представлен спектр ИК полиморфной формы β-типа. Положения пиков являются следующими: 3396, 3126, 2915, 2850, 1650, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1185, 1125, 1099, 1047, 1031, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 764, 734, 698 и 663 см’¹.

Кристаллическая форма полиморфной формы гидрата.

На фиг. 8 представлен спектр ИК полиморфной формы гидрата. Положения пиков являются следующими: 3396, 3342, 3129, 2914, 1637, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1185, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1030, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 776, 735, 725, 691, 685 и

662 см^-1.

- 11 030015

Фармацевтические композиции.

Фармацевтические композиции обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике. Все методики включают стадию объединения активного ингредиента (ингредиентов) с носителем. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими типами носителей и при необходимости формования продукта в требующийся препарат.

Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или картриджах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно препараты содержат порошкообразную смесь для ингаляции соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы.

Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 1 до 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может содержаться в них без инертных наполнителей.

Упаковка препарата может быть применимой для выдачи одной или нескольких доз. В случае выдачи нескольких доз композиция может быть предварительно дозирована или дозироваться во время использования. В связи с этим ингаляторы для сухих порошков разделяют на три группы: (а) содержащие одну разовую дозу, (Ь) содержащие несколько разовых доз и (с) многодозовые устройства.

В случае ингаляторов первого типа разовые дозы отвешены и помещены изготовителем в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой капсулы из твердого желатина. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробочки или упаковки и вставить в приемную часть ингалятора. Затем капсулу необходимо вскрыть или прорезать с помощью стержней или режущих пластин, чтобы во время ингаляции часть вдыхаемого потока воздуха прошла через капсулу и захватила порошок или вывела порошок из капсулы через эти отверстия за счет центробежной силы. После ингаляции пустую капсулу следует удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы ингалятор необходимо разбирать и для некоторых пациентов эта операция может быть затруднительной и неприятной.

Другими недостатками, связанными с использованием капсул из твердого желатина для ингаляции, являются (а) плохая защита от поступления влаги из воздуха окружающей среды, (Ь) трудность вскрытия или разрезания капсулы, если она ранее находилась в среде с предельными значениями относительной влажности, что приводит к ее разрушению или растрескиванию, и (с) возможное вдыхание кусочков капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов, в которых используются капсулы, имеются данные о неполном извлечении содержимого (например, МеПеп с1 а1., 1997).

Некоторые капсульные ингаляторы содержат магазин, из которого отдельные капсулы можно направить в приемную часть ингалятора, в которой происходит вскрытие и извлечение средства, как это описано в \νϋ 92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат поворачивающиеся магазины с камерами для капсул, которые для извлечения дозы можно расположить на пути потока воздуха (описаны, например, νθ 91/02558 и ОВ 2242134). Вместе с блистерными ингаляторами они относятся к типу ингаляторов, содержащих несколько разовых доз, в которых содержится ограниченное количество разовых доз, закрепленных на диске или ленте.

Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от воздействия влаги, чем капсульные ингаляторы. Порошок становится доступным после прорезания защитного слоя или фольги блистера или отслаивания защитной фольги. Если вместо диска используют блистерную ленту, то количество доз можно увеличить, но пациенту неудобно заменять использованную ленту. Поэтому такие устройства часто являются одноразовыми и содержат дозирующую систему и устройство для перемещения ленты и вскрытия сегментов блистера.

Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренные количества порошкообразной композиции. Они содержат относительно большой контейнер и дозирующее устройство, которым управляет пациент. Контейнер содержит много доз, которые по отдельности отделяются от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные дозирующие устройства, включая вращающиеся мембраны (описаны, например, в ЕР 0069715) или диски (описаны, например, в ОВ 2041763; ЕР 0424790; ΌΕ 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (описаны, например, в ЕР 0166294; ОВ 2165159 и νθ 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (описаны, например, в νθ 92/00771), все они содержат полости, которые должны заполниться порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах имеются скользящие мерные заслонки (описаны, например, в И8 5201308 и νθ 97/00703) или мерные плунжеры с центральными или периферийными углублениями для отбора определенного объема порошка из контейнера в раздаточную камеру или в воздуховод (описаны, например, в ЕР 0505321, νθ 92/04068 и νθ 92/04928) или скользящие мерные заслонки, такие как Оепиац® (ранее называвшиеся Νονοΐί/ег 3Ό2ΡΕ), которые описаны в следующих заявках на патенты №νθ 97/000703, νθ 03/000325

- 12 030015

и νθ 2006/008027.

Одной из главных задач при конструировании многодозовых ингаляторов является воспроизводимое дозирование.

Порошкообразный препарат должен обладать хорошей и стабильной сыпучестью, поскольку заполнение отмеряющих дозы емкостей или полостей происходит в основном под действием силы тяжести.

Для перезаправляемых однодозовых и многодозовых ингаляторов точность и воспроизводимость дозирования может быть гарантирована изготовителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз и количество заправок для загрузки препарата обычно меньше.

Поскольку в многодозовых устройствах вдуваемый поток воздуха часто проходит через отмеряющую дозу полость и поскольку в массивных и жестких измеряющих системах многодозовых ингаляторов этот вдуваемый поток воздуха не обеспечивает перемешивания, порошкообразная масса просто извлекается из полости и при ее выбросе происходит лишь незначительная дезагломерация.

Поэтому необходимы независимые средства дезагломерации. Однако на практике они не всегда включены в конструкцию ингалятора. Вследствие наличия в многодозовых устройствах большого количества доз средства дезагломерации должны свести к минимуму налипание порошка на внутренние стенки воздуховодов и/или должна быть возможной регулярная очистка этих частей, не влияющие на дозы, оставшиеся в устройстве. В некоторых многодозовых ингаляторах используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, которые можно заменить после выдачи установленного количества доз (например, νθ 97/000703). Для таких многодозовых ингаляторов многократного применения, в которых используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, требования по исключению накопления лекарственного средства являются даже более строгими.

Наряду с введением с помощью ингаляторов для сухих порошков композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с помощью аэрозолей, с использованием газов-пропеллентов или с помощью, так называемых атомизаторов, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Преимуществом этих атомизаторов является то, что при использовании газов-пропеллентов их них можно выдать все содержимое. Таким атомизатором является Рехрппа!®. который описан, например, в заявках на патенты РСТ №νθ 91/14468 и νθ 97/12687, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Предпочтительно, чтобы лекарственные средства, предназначенные для введения путем ингаляции, обладали определенным размером частиц. Размер частиц, оптимальный для введения путем ингаляции в бронхи, обычно равен 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы размером более 20 мкм обычно являются слишком крупными для введения в мелкие воздушные пути. Для образования частиц такой величины размер полученных частиц активного ингредиента можно уменьшить обычным образом, например путем микронизации. Необходимую фракцию можно отделить путем воздушной сепарации или просеивания. Предпочтительно, чтобы частицы были кристаллическими.

Наряду с введением с помощью ингаляторов для сухих порошков композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с помощью аэрозолей, с использованием газов-пропеллентов или с помощью, так называемых атомизаторов, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Такие атомизаторы описаны, например, в νθ 91/14468 и νθ 97/12687.

Хорошей воспроизводимости дозы микронизированных порошков добиться затруднительно вследствие их плохой сыпучести и чрезвычайно высокой склонности к агломерации. Для повышения эффективности сухих порошкообразных композиций необходимо, чтобы частицы внутри ингалятора были крупными, но становились мелкими при попадании в дыхательные пути. Поэтому обычно используют инертный наполнитель, такой как лактоза или глюкоза. Размер частиц инертного наполнителя обычно намного больше, чем у частиц вдыхаемого лекарственного средства. Если инертным наполнителем является лактоза, то обычно она будет содержаться в виде размолотой лактозы, предпочтительно в виде кристаллического гемигидрата альфа-лактозы.

Находящиеся под давлением аэрозольные композиции обычно помещают в емкости, снабженные клапаном, предпочтительно дозирующим клапаном.

Емкости необязательно могут быть покрыты пластмассой, например, полимером фторированного углеводорода, как это описано в νθ 96/32150. Емкости снабжены пусковым устройством для трансбуккального введения.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут содержать одно или большее количество других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве, для которых известно, что они применимы для лечения респираторных нарушений, таких как ингибиторы ΡΌΕ4, кортикостероиды и/или антихолинергетики.

Разумеется, количество каждого активного ингредиента, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта, будет меняться в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, подвергающегося лечению субъекта и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболева- 13 030015

ния.

Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, так чтобы проявилась необходимая активность. Активные ингредиенты предпочтительно вводить 1 или 2 раза в сутки, наиболее предпочтительно 1 раз в сутки.

Примерами подходящих ингибиторов РЭЕ4, которые можно объединять с в2-агонистами, являются бенафентриндималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверингидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, ревамиласт, рономиласт, (К)(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (СЭР-840), М-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (С8К-842470), 9-(2-фторбензил)-И6-метил-2-(трифторметил)аденин (ЫС8-613), М-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5карбоксамид (Э-4418), 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурингидрохлорид (У-11294А), 6-[3-(М,М-диметилкарбамоил)-фенилсульфонил]-4-(3-метоксифениламино)-8метилхинолин-3 -карбоксамидгидрохлорид (С8К-256066), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он (Т-440), (-)-транс-2-[3'-[3-(М-циклопропилкарбамоил)-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 -ил] -3 -фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота, МК-0873, СЭС-801, С8К-356278, ТА-7906, СР-80633, КРЬ-554, ΝΚ-616, СРЭ-1116, Э4396, иК-500001, БЬХ-914, 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, 5(8)-[3-(циклопентилокси)-4метоксифенил]-3(8)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (!РЬ-455903). ΟΝΟ-6126 (ЕшКекрй. 1. 2003,

22(8ирр1. 45): АЬк! 2557) и соединения, заявленные в заявках на патенты РСТ № АО 03/097613, АО 2004/058729, АО 2005/049581, АО 2005/123693, АО 2005/123692 и АО 2010/069504.

Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно объединять с β2агонистами, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазонацетат, дексаметазонципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредонацетат, будезонид, беклометазондипропионат, гидрокортизон, триамцинолонацетонид, флуоцинолонацетонид, флуоцинонид, клокортолонпивалат, метилпреднизолонацепонат, дексаметазонпальмитоат, типредан, гидрокортизонацепонат, предникарбат, алклометазондипропионат, галометазон, метилпреднизолонсулептанат, мометазон, мометазонфуроат, римексолон, преднизолонфарнезилат, циклезонид, бутиксокортпропионат, К8-85095, ССР-13774,

СА-250495, дельтакортизон, NΟ-преднизолон, NΟ-будезонид, этипреднолдихлорацетат, фАЕ-397, 7-бета-ΟН-ΕΡIА, КРК-106541, депродонпропионат, флутиказон, флутиказонпропионат, флутиказонфуроат, галобетазолпропионат, лотепреднолэтабонат, бетаметазонбутиратпропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазонфосфат натрия, триамцинолон, бетаметазон-17-валерат, бетаметазон, бетаметазондипропионат, 21-хлор-11-бета-гидрокси-17-альфа-[2-(метилсульфанил)ацетокси]-4-прегнен-3,20-дион, дезизобутирилциклезонид, гидрокортизонацетат, гидрокортизонсукцинат натрия, преднизолонфосфат натрия и гидрокортизонпробутат, преднизолонметасульфобензоат натрия и клобетазолпропионат.

Примерами подходящих антагонистов М3 (антихолинергетиков), которые можно объединять с β2агонистами, являются соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, замифенацин, реватропат, эспатропат, даротропийбромид, СЕ923, №С-14695, ВЕА-2108, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3 -феноксипропил)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана (предпочтительно соли аклидиния, более предпочтительно аклидинийбромид), соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли эндо-8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислоты (ЭАИ-5884), 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-циклобутил-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-он (№С-14695), Ν[ 1 -(6-аминопиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил] -2(К)-[3,3-дифтор-1(К)-циклопентил] -2-гидрокси-2фенилацетамид (1-10413 5), 2(К)-циклопентил-2-гидрокси-Н-[1 -[4(8)-метилгексил]пиперидин-4-ил] -2фенилацетамид (1-106366), 2(К)-циклопентил-2-гидрокси-Н-[1-(4-метил-3-пентенил)-4-пиперидинил]-2фенилацетамид (1-104129), 1-[4-(2-аминоэтил)пиперидин-1 -ил] -2(К)-[3,3-дифторциклопент-1 (К)-ил] -2гидрокси-2-фенилэтан-1-он (Вапуи-280634), ^Щ-[2-Щ-[1-(циклогексилметил)пиперидин-3(К)илметил]карбамоил]этил]карбамоилметил]-3,3,3-трифенилпропионамид (Вапуи СРТР), 4-(3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиниловый эфир 2(К)-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (КапЬаху 364057), 3(К)-[4,4-бис(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-[2-оксо-2-(3тиенил)этил]пирролидиниййодид, Ν-[1-(3 -гидроксибензил)-1 -метилпиперидиний-3(8)-ил] -N-[N-[4(изопропоксикарбонил)фенил] карбамоил] -Ь-тирозинамидтрифторацетат, и СВ -101333, выпускающийся фирмой Мегск ОгМ3, соли 7-эндо-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9азониатрицикло[3.3.1.0(2,4)]нонана, 3(К)-[4,4-бис(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1(2-фенилэтил)пирролидиниййодид, транс-4-[2-[гидрокси-2,2-(дитиен-2-ил)ацэтокси]-1-метил-1-(2феноксиэтил)пиперидинийбромид, выпускающийся фирмой ΝονηΠίδ (412682), соли 7-(2,2дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонана, соли 7-гидрокси7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонанового эфира 9-метил-9Н-флуорен-9карбоновой кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереои- 14 030015

зомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами. Из солей предпочтительными являются хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонаты.

Фармацевтическая композиция обычно может содержать кристаллическую полиморфную форму, определенную выше, и одно или большее количество дополнительных терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве, выбранных из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонпропионат, флутиказонфуроат, соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (предпочтительно соли аклидиния, предпочтительно аклидинийбромид), соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках на патенты РСТ №УО 03/097613, УО 2004/058729, УО 2005/049581, УО 2005/123693 и УО 2005/123692.

Т.е. композиция может содержать кортикостероид и кристаллическую полиморфную форму β-типа и/или гидрата. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются выбранные из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонфуроат и флутиказонпропионат.

Также композиция может содержать антихолинергическое средство и кристаллическую полиморфную форму β-типа и/или гидрата. Особенно предпочтительными антихолинергическими средствами являются выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1-(2-фенилэтил)3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Композиция может дополнительно содержать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонфуроат и флутиказонпропионат.

Кроме того, композиция может содержать ингибитор ΡΌΕ4 и кристаллическую полиморфную форму β-типа и/или гидрата. Особенно предпочтительными ингибиторами ΡΌΕ4 являются выбранные из группы, включающей ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках на патенты РСТ №УО 03/097613, УО 2004/058729, УО 2005/049581, УО 2005/123693 и УО 2005/123692. Композиция может дополнительно содержать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонфуроат и флутиказонпропионат. В дополнение к соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и ингибитору ΡΌΕ4 композиция или комбинация может дополнительно содержать антихолинергическое средство, выбранное из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.

Предпочтительно, если композиция содержит кристаллическую полиморфную форму β-типа и/или гидрата и соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана в терапевтически эффективном количестве. Композиция необязательно может дополнительно содержать кортикостероид и/или ингибитор ΡΌΕ4.

Предпочтительно, если композиция содержит кристаллическую полиморфную форму β-типа и/или гидрата и мометазонфуроат в терапевтически эффективном количестве. Композиция необязательно может дополнительно содержать антихолинергетик и/или ингибитор ΡΌΕ4.

Предпочтительно, если композиция содержит кристаллическую полиморфную форму β-типа и/или гидрата, кортикостероид, антихолинергическое средство и ингибитор ΡΌΕ4.

Кристаллические полиморфные соли, предлагаемые в настоящем изобретении, и комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения респираторных заболеваний в случаях, когда можно ожидать, что применение бронхорасширяющих средств приведет к благоприятному эффекту, например астмы, острого или хронического бронхита, эмфиземы или хроническое обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Активные кристаллические полиморфные соли, содержащиеся в комбинации, т.е. β2-агонисты, предлагаемые в настоящем изобретении, и ингибиторы ΡΌΕ4, кортикостероиды или глюкокортикоиды и/или антихолинергетики можно вводить совместно в одной фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одним и тем же или разными путями.

Подразумевается, что все активные средства вводятся одновременно или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое (другие) - позднее в течение дня. В другом варианте одно или два активных средства можно принимать два раза в день, а другое (другие) - один раз в день, в то же время, когда один раз вводят средство, принимаемое два раза в день, или по отдельности. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все эти активные средства принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные средства вводить в виде смеси.

Композиции активных веществ, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде композиций для ингаляции, применяющихся с помощью ингаляторов, предпочтительно ингаляторов для сухих порошков; однако возможна любая другая форма парентерального или перорального вве- 15 030015

дения. В настоящем изобретении введение ингаляционной композиции является предпочтительно формой введения, в особенности для лечения обструктивных заболеваний легких или для лечения астмы.

Дополнительные носители, подходящие для препаратов активных солей, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны в публикации КешшдЩп: ТЬе Зшепсе аиб РгасЬсе οί РЬагшасу, 20¹¹' Εάίίίοη, Εΐρρΐηοοίί ^йЬатз & ^йкшз, РЬйабе1рЬ1а, Ра., 2000. Приведенные ниже неограничивающие примеры иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении. Пример препарата 1 (картридж из желатина для ингаляции).__

Ингредиент	Количество
Нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (микронизированный)	0,2 мг
Лактоза	25 мг

Пример препарата 2 (препарат для ингаляции с помощью ИСП).

Ингредиент	Количество
Нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (микронизированный)	15 мг
Лактоза	3000 мг

Пример препарата 3 (препарат для ингаляции с помощью ИСП).

Ингредиент	Количество
Нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-	15 мг
1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (микронизированный)
Бромид 3(К)-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана	100 мг
Лактоза	3000 мг

Пример препарата 4 (препарат для ингаляции с помощью ИСП).

Ингредиент	Количество
Нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (микронизированный)	15 мг
Мометазонфуроат	400 мг
Лактоза	3000 мг

Пример препарата 5 (препарат для ингаляции с помощью ИСП).

Ингредиент	Количество
Нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (микронизированный)	15 мг
Бромид 3(К)-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана	100 мг
Мометазонфуроат	400 мг
Лактоза	3000 мг

Пример препарата 6 (препарат для ингаляции с помощью МДИ).

Ингредиент	Количество
Нападизилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (микронизированный)	10 г
1,1,1,2,3,3,3-Г ептафтор-н-пропан	сколько требуется до 200 мл

- 16 030015

Claims (5)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Кристаллическая полиморфная форма геминападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, которая представляет собой полиморфную форму гидрата, которая обладает:

   a) порошковой рентгенограммой (ПРРГ), содержащей пики при 13,3, 16,1 и 19,2° 2Θ (±0,1° 2Θ); и

   b) полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) диаграммой, содержащей первую эндотерму в диапазоне 75-120°С (±5°С) и вторую эндотерму с началом при 190°С (±1°С).
2. 2. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, которую получают путем:

   a) добавления раствора тетрагидрата нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты в смеси метанол/уксусная кислота (1:1) к раствору 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(К)гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она в смеси метанол/уксусная кислота (1:1),

   b) перемешивания реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и предоставления реакционной смеси возможности охладиться до 20-25°С, затем перемешивания при комнатной температуре, предпочтительно при 20-25°С, в течение 20 ч,

   c) выделения, фильтрования и промывки метанолом и сушки, предпочтительно в вакууме при 50°С.
3. 3. Кристаллическая полиморфная форма по п.1 или 2, в которой порошковая рентгенограмма (ПРРГ) дополнительно содержит один или большее количество пиков при 9,9, 11,5, 12,7, 14,4, 15,2, 16,7,

   19.6, 20,2, 21,9, 22,7, 23,1, 24,2, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 и 37,0° 2Θ (±0,1° 2Θ).
4. 4. Кристаллическая полиморфная форма по любому из предыдущих пунктов, в которой порошковая рентгенограмма (ПРРГ) содержит пики при 9,9, 11,5, 12,7, 13,3, 14,4, 15,2, 16,1, 16,7, 19,2, 19,6, 20,2, 21,9,

   22.7, 23,1, 24,2, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 и 37,0° 2Θ (±0,1° 2Θ).
5. 5. Кристаллическая полиморфная форма по любому из предыдущих пунктов, которая обладает:

   a) порошковой рентгенограммой (ПРРГ), в основном соответствующей