CN101961308A - 一种醋丙甲泼尼龙乳膏制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋丙甲泼尼龙乳膏制剂，其特征在于它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成，其中油相乳化剂HLB值1.0-4.0，油相乳化剂占乳膏重量2％-8％，水相乳化剂HLB值15-18，水相乳化剂占乳膏重量3％-9％。本发明乳膏制剂具有很好的稳定性和释放度。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种醋丙甲泼尼龙乳膏制剂。
背景技术
醋丙甲泼尼龙，化学名称：21-乙酰氧基-11β-羟基-6α-甲基-17-丙酰基氧基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，临床用于治疗治疗成人、儿童湿疹和牛皮癣。
湿疹是一种常见的炎症性变态反应性皮肤病，湿疹的主要症状为剧烈瘙痒。急性湿疹的损害为红斑、丘疹、水疱、渗液等，自觉灼热和瘙痒。日久或经治疗后急性炎症减轻，皮损干燥、结痂，进入亚急性期。慢性湿疹可由急性、亚急性阶段反复发作经久不愈所致，也可一开始就表现为慢性，损害表现主要为皮肤增厚、表面粗糙、伴色素沉着。小儿尤为多见，占皮肤科初诊病例的10％-30％。0～6岁儿童发病率为3％，受困扰者高达230万～300万，而且此病发病率呈持续上升趋势(过去三十年里增加了2-3倍)，正在成为主要的公共健康问题之一。自1952年Sulzberger等首次发现局部应用氢化考的松软膏治疗某些皮肤病有效以后，近半个世纪以来，这类药物的发展很快，随着对皮质类固醇激素构效关系的研究与认识，对皮质类固醇激素类似物侧链的成功改造、结构中卤素基团的引入，以及赋形剂和剂型的不断发展，大量的各种局部外用皮质激素药物陆续上市。目前，外用皮质类固醇激素(以下简称激素)已成为皮肤病治疗领域中的重要武器之一，用于治疗皮炎、湿疹及各种瘙痒性皮肤病。其应用最为广泛，已几乎到了无日不用的地步。其优点为疗效好，使用方便，无色无味，不会引起局部疼痛，一般不引起耐药性，较少引起习惯性，极少产生过敏现象(基质引起者除外)，并能与一些常用的局部药物合用等。醋丙甲泼尼龙是新合成的一种局部使用强效而无全身性副作用的皮质类固醇激素，其结构的最佳改良之处为：①6α-甲基具有高度的内在活性(抗炎、抗过敏活性)；②其结构中21位醋酸，17α位丙酸二酯具有良好的穿透角质层的作用；③C9位无卤族基团，故其局部作用与全身影响是高度分离的。与同类药物比较，醋丙甲泼尼龙乳膏具有以下优势：①使用方便，一天一次即可，其他药物一天两次或更多次；②本品是一种新型的强效外用皮质类固醇激素类药物，其疗效优于已知的皮质类固醇激素药物，且是无卤族基团的高效皮质类固醇；③本品临床应用后耐受性良好，副作用轻，外用不会引起全身性副作用，可用于儿童。
乳膏剂是指油相与水相借乳化剂的作用而形成的半固体外用制剂。乳膏剂的研究与原料药物理化学性质和药用基质的使用具有密切关系，特别是乳化剂的应用，乳膏剂中乳化剂是至关重要的辅料，因此，在乳膏剂研发过程中，乳化剂的研究成为重中之重。中国专利(申请号200710060219.0)公开了一种醋丙甲泼尼龙乳膏，该专利没有充分考虑乳化剂的作用，将不溶于水醋丙甲泼尼龙通过增溶剂制备成混悬液，再溶于水相和油相的基质中，醋丙甲泼尼龙在基质中没有成为分子状态，不利于药物的吸收。
发明内容
基于上述原因，本院科研人员通过长期的创造性的研究，根据醋丙甲泼尼龙物理和化学性质，发现醋丙甲泼尼龙乳膏剂与乳化剂HLB值和用量息息相关，在油相中使用合适的乳化剂及用量使油相基质均匀分布，加入醋丙甲泼尼龙使其以分子状态均匀分布，再使用合适水相乳化剂及用量将两相介质混合均匀，使其稳定且不易“破相”，通过上述乳化剂的研究开发，使醋丙甲泼尼龙乳膏具有很好的释放度，更易透过皮肤。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值1.0-4.0，油相乳化剂占乳膏重量2％-8％，水相乳化剂HLB值15-18，水相乳化剂占乳膏重量3％-9％。
其中优选油相乳化剂HLB值1.0-2.0。
其中优选油相乳化剂占乳膏重量3％-6％。
其中优选水相乳化剂HLB值为15-17。
其中优选水相乳化剂占乳膏重量4％-6％。
本发明所述HLB定义为：HLB值(Hydrophile-Lipophile Balance Number)称亲水疏水平衡值，也称水油度。它既与表面活性剂的亲水亲油性有关，又与表面活性剂的表面(界面)张力、界面上的吸附性、乳化性及乳状液稳定性、分散性、溶解性、去污性等基本性能有关，还与表面活性剂的应用性能有关。
一种醋丙甲泼尼龙乳膏的制备方法包括但不限于下述：取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至60℃-80℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至60℃-80℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温60℃-80℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
其中优选搅拌加热至70℃。
其中优选恒温70℃。
本发明所述HLB值为1.0-4.0的油相乳化剂包括但不限于下述及今后技术发展新产生的乳化剂：油酸、失水山梨醇三油酸酯非离子、失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇三硬脂酸酯、、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、丙二醇脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇4.5油酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟基化羊毛脂、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、硬脂等。
本发明所述HLB值为15-18的水相乳化剂包括但不限于下述及今后技术发展新产生的乳化剂：聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20EO)油醇醚、聚氧乙烯(20EO)甲基葡萄糖苷倍半油酸酯、聚氧乙烯(16EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(25EO)羊毛醇醚、聚氧乙烯(9EO)乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十八醇、聚氧乙烯油醇、聚氧乙烯脂肪醇、聚乙二醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、油酸钠、聚氧乙烯-(40)硬脂酸酯。
本发明所述油相基质和水相基质包括但不限于现有技术即药剂学上常用的乳膏基质及今后技术发展产生的新的基质。
一、释放度的测定
1、释放度测定方法
采用琼脂扩散法
以琼脂凝胶为扩散介质，将软膏剂涂在含有指示剂的凝胶表面，放置一定时间，通过测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物从基质中释放的速度。扩散距离与时间关系可用Lockie经验式Y2＝KX表示，式中Y为扩散距离(mm)，X为扩散时间(h)，K为扩散系数(mm2/h)，以不同时间呈色区的高度的平方对扩散时间作图，应为一条通过原点的直线，此立线抖率为K，K值能反映软有基质释药能力的大小。实验中琼脂中加入10％氢氧化钠溶液与氯化三苯四氮唑试液。
2、不同制剂的溶出度比较
方案1：本发明醋丙甲泼尼龙乳膏。
方案2：国外上市醋丙甲泼尼龙乳膏。
方案3：中国专利200710060219.0醋丙甲泼尼龙乳膏。
实验方法：按照上述溶出度测定方法进行检测，实验结果见表1。
表1不同制剂的溶出度
实验结论：上述释放度检测分析结果表明，本发明制软膏剂释放度最好，而公开的中国专利的软膏剂的释放度最差，说明该制剂没有进行深入的研究，特别是对释放度的研究。
二、稳定性研究
按照《中国药典》2005年版二部软膏制剂的稳定性考察方法，对本发明醋丙甲泼尼龙乳膏、国外上市醋丙甲泼尼龙乳膏、中国专利200710060219.0醋丙甲泼尼龙乳膏进行加速稳定性考察，主要对有关物质进行检测，检测方法按照专利200710060219.0公开方法进行检测分析，实验结果见表2：
表2不同乳膏制剂稳定性考察
结论：上述实验表明，本发明乳膏剂在加速实验中最为稳定，充分说明本发明乳膏剂具有科学意义。
三、处方筛选及工艺研究过程
通过实验，确定乳化剂的种类和用量范围及，结合以下5方面对处方进行综合指标评价。
1、外观性状：观察室温下各处方样品的色泽、粘稠度、涂展性、细腻感等。
2、粒度：取各处方样品，直接涂在载玻片上覆以盖玻片，采用光学显微镜观察乳膏颗粒大小、分散均匀程度。
3、离心实验：取各处方样品5g，以3500r/min，离心30min、60min，考察各处方样品有无分层现象。
4、不同温度影响实验：取各处方样品10g，置40℃恒温箱内和4℃冰箱内5d，恢复室温后观察乳膏的外观性状。
处方1
规格：10g:10mg
| 醋丙甲泼尼龙 | 0.1g |
| 油相基质 | 13g |
| 油相乳化剂(HLB＝1.0) | 2.0g |
| 水相基质(不包括水) | 18.04g |
| 水相乳化剂(HLB＝15.0) | 3.0g |
| 注射用水至 | 100.0g |
| 共制 | 10支 |
制备工艺：取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至60℃-80℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至60℃-80℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温60℃-80℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
表3处方1结果
处方2
规格：10g:10mg
| 醋丙甲泼尼龙 | 0.1g |
| 油相基质 | 19g |
| 油相乳化剂(HLB＝4.0) | 8.0g |
| 水相基质(不包括水) | 29g |
| 水相乳化剂(HLB＝18.0) | 9.0g |
| 注射用水至 | 100.0g |
| 共制 | 10支 |
制备工艺同实验1
表4处方2结果
处方3
规格：10g:10mg
| 醋丙甲泼尼龙 | 0.1g |
| 油相基质 | 15g |
| 油相乳化剂(HLB＝1.8) | 3.0g |
| 水相基质(不包括水) | 20g |
| 水相乳化剂(HLB＝16.3) | 4.0g |
| 注射用水至 | 100.0g |
| 共制 | 10支 |
制备工艺同实验1
表5处方3结果
处方4
规格：10g:10mg
| 醋丙甲泼尼龙 | 0.1g |
| 油相基质 | 15g |
| 油相乳化剂(HLB＝2.6) | 5.0g |
| 水相基质(不包括水) | 22g |
| 水相乳化剂(HLB＝16.9) | 6.0g |
| 注射用水至 | 100.0g |
| 共制 | 10支 |
制备工艺同实验1
表6处方4结果
处方5
规格：10g:10mg
| 醋丙甲泼尼龙 | 0.1g |
| 油相基质 | 17g |
| 油相乳化剂(HLB＝3.7) | 7.5g |
| 水相基质(不包括水) | 29g |
| 水相乳化剂(HLB＝17.9) | 8.5g |
| 注射用水至 | 100.0g |
| 共制 | 10支 |
制备工艺同实验1
表7处方5结果
注：上述实验是多次实验中的代表性实验。
注：按照上述实验方法，筛选其他固体制剂的处方，实验结果与上述实验结果相近。
结论：通过上述一、二、三实验，我们得到：
1、本发明乳膏剂具有较好的释放度、稳定性等，是在选择合适的油相乳化剂(即合适HLB值)和合适用量、选择合适的水相乳化剂(即合适HLB值)和合适用量前提条件下得到的，二者缺一不可，形成有机的结合，共同将原料、油相基质和水相基质组合成质量优秀的制剂。
2、一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值1.0-4.0，油相乳化剂占乳膏重量2％-8％，水相乳化剂HLB值15-18，水相乳化剂占乳膏重量3％-9％。其中优选油相乳化剂HLB值1.0-2.0。其中优选油相乳化剂占乳膏重量3％-6％。其中优选水相乳化剂HLB值为15-17。
其中优选水相乳化剂占乳膏重量4％-6％。
四、制备实施例
实施例1
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值1.0，油相乳化剂占乳膏重量2％，水相乳化剂HLB值15，水相乳化剂占乳膏重量3％。
实施例2
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值4.0，油相乳化剂占乳膏重量8％，水相乳化剂HLB值18，水相乳化剂占乳膏重量9％。
实施例3
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值2.7，油相乳化剂占乳膏重量4.5％，水相乳化剂HLB值15.3，水相乳化剂占乳膏重量5.0％。
实施例4
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值2.0，油相乳化剂占乳膏重量6.0％，水相乳化剂HLB值17，水相乳化剂占乳膏重量6.0％。其中优选油相乳化剂HLB值1.0-2.0。
实施例5
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值1.0，油相乳化剂占乳膏重量3％，水相乳化剂HLB值15，水相乳化剂占乳膏重量4.0％。
实施例6
一种醋丙甲泼尼龙乳膏，它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成乳膏，其中油相乳化剂HLB值3.8，油相乳化剂占乳膏重量5.8％，水相乳化剂HLB值16.9，水相乳化剂占乳膏重量5.5％。
上述实施例可以按照现有乳膏制备方法制备，也可以按照下述方法制备：
实施例7
取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至60℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至60℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温60℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
实施例8
取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至60℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至60℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温60℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
实施例9
取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至80℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至80℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温80℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
实施例10
取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至65℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至65℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温65℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
实施例11
取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至75℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至75℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温75℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
实施例12
取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至70℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至70℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温70℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
上述实施例所述油相基质和水相基质包括但不限于现有技术即药剂学上常用的乳膏基质及今后技术发展产生的新的基质，其用量是乳膏制剂常规用量。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。
Claims (8)
1.一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其特征在于它是由醋丙甲泼尼龙、油相基质、油相乳化剂、水相基质和水相乳化剂组成，其中油相乳化剂HLB值1.0-4.0，油相乳化剂占乳膏重量2％-8％，水相乳化剂HLB值15-18，水相乳化剂占乳膏重量3％-9％。
2.根据权利要求1所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其中油相乳化剂HLB值1.0-2.0。
3.根据权利要求1所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其中油相乳化剂占乳膏重量3％-6％。
4.根据权利要求1所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其中水相乳化剂HLB值为15-17。
5.根据权利要求1所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏，其中水相乳化剂占乳膏重量4％-6％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏的制备方法为：取油相基质和油相乳化剂，搅拌加热至60℃-80℃溶解，加入醋丙甲泼尼龙，溶解均匀；取水相和水相乳化剂，搅拌加热至60℃-80℃溶解；将水相加入溶解的油相中，恒温60℃-80℃搅拌均匀，室温下继续搅拌，放冷至室温，灌装，即得。
7.根据权利要求6所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏的制备方法，其中搅拌加热至70℃。
8.根据权利要求6所述的一种醋丙甲泼尼龙乳膏的制备方法，其中恒温70℃。
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