CN101412741A - 甲泼尼龙棕榈酸酯为活性成分的治疗局部炎症的组合物 - Google Patents

Abstract

甲泼尼龙棕榈酸酯为活性成分的治疗局部炎症的药物组合物，所述的药物组合物由作为活性成分的甲泼尼龙棕榈酸酯和适用于局部注射的非活性成分组成，用于局部注射治疗人或哺乳动物的局部炎症。

Description

甲泼尼龙棕榈酸酯为活性成分的治疗局部炎症的组合物

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，是甲泼尼龙棕榈酸酯在制备治疗局部炎症的药物中的应用

背景技术：

类风湿关节炎(Rheumatoid althritis，RA)、骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)是常见的慢性炎性关节疾病。目前治疗这类疾病的药物主要为甾体类和非甾体类，由于甾体类药的疗效确切，为重症病人的治疗必备品，其作用是非甾体类药物不可代替的。目前，市场上的甾体类药物的剂型主要为两大类，一类为溶液型(包括冻干粉针)的针剂，另一类为混悬针剂。前者能“静脉注射”、“肌肉注射”、“关节腔注射”，但消除速度快，不能在血液中、组织中长时间维持有效浓度，且无靶向性；而后者不能“静脉注射”给药，由于混悬型中药物属晶体性，微粒大小不一致，粒子表面粗糙不平，故而在关节腔注射时，对局部刺激性较大，注射4-6小时后可引起局部症状加剧，部分病人会感不适。日本绿十字株式会社于1986年开发出了地塞米松棕榈酸酯脂质微球注射液(商品名，利美达松)，对比实验表明，由于使用了棕榈酸这样的长链脂肪酸对地塞米松进行酯化，动物实验与临床实验均表明，该剂型能浓集于发炎受损部位，即具有靶向性。中国专利申请CN200410021568.8还公开了一种地塞米松棕榈酸酯的冻干乳剂。提高地塞米松棕榈酸酯的稳定性。然而，由于地塞米松是一种含氟的糖皮质激素，因此地塞米松棕榈酸酯不可避免的会有如下不良反应：产生诱发感染或加重感染，继发性肾上腺皮质机能不全，糖尿病，月经异常，消化性溃疡，骨质疏松(实用临床新药手册/唐细兰主编华南理工大学出版社，1999.6)。

甲泼尼龙(Methylprednisolone)是一种人工合成的不含卤素的糖皮质激素药物，中国文献“甲泼尼龙的临床应用”(杨从荣等，继续医学教育，第20卷第33期，61～64)报道了甲泼尼龙具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用较弱，且该药本身即以活性成分形式存在，起效迅速。

甲泼尼龙及其衍生物由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、过敏状态、神经系统疾病、胃肠道疾病、器官移植等。Mursch等(Mursch K，Buhre W，Behnke-Mursch J，et al.Peroperative cardiovascular stability during brainstem surgery.The use ofhigh-dose methylprednisolone compared to dexamethasone.A retrospective analysis.AetaAnaesthesiol Seand，2000，44：378-382)报道了甲泼尼龙的肾毒性、消化道出血、停药反应等副作用可能更轻，而且用它治疗时心血管系统不稳定事件的发生率明显小于地塞米松(P<0.05)。Pastenmak等(Pastenmak JJ，McCregor DG，Lanier WL.Effect of single-dosedexaemethasone on blood glucose concentration in patients undergoing craniotomy.J NeurosurgAnesthesiol，2004，16：122-125)地塞米松比甲泼尼龙更容易引起血糖升高。

甲泼尼龙的衍生物主要为其可药用的酯化物，现有技术的甲泼尼龙衍生物主要为醋酸甲泼尼龙醋酸，醋丙甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠等，目前还没有将甲泼尼龙制成制备成棕榈酸酯并用于注射治疗局部炎症的报道。

发明内容：

为降低现有技术中地塞米松棕榈酸酯制剂的副反应，本发明提供了一种以甲泼尼龙-21-棕榈酸酯为活性成分的治疗局部炎症的的药物组合物。

本发明所述的活性成分甲泼尼龙-21-棕榈酸酯(简称甲泼尼龙棕榈酸酯)，系以甲泼尼龙(Methylprednisolone CAS：83-43-2)与棕榈酰氯按照张兰英等(张兰英、马淑涛等，地塞米松棕榈酸酯的合成，山东医药工业，2001年第1期)公开的方法反应制得。反应式如下：

反应过程如下：

将0.1mol甲泼尼龙溶于吡啶(130ml)中，冷却至0℃滴加0.12mol棕榈酰氯(购于武汉合中化工制造有限公司)溶于130ml氯仿而成的溶液，1h加毕。于0℃下继续搅拌7h，加入碎冰(150g)，继续搅拌2h，将反应液倒入1mol硫酸溶液(600ml)中，氯仿提取(125ml×3)，减压蒸干，得到粗品。丙酮—水重结晶得到精品，含量>98％

元素分析计算值(％)：C，74.47；H，9.87；O，15.66

元素分析测定值(％)：C38H60O6 C，74.40；H，9.82；O，15.78

¹³C-NMR(CDCl₂)：1位至38位碳的数值：

 

C的位置	1	2	3	4	5	6	7	8
									13C-NMR	156.2	128.6	186.4	124.4	174.3	33.6	35.8	50.6
C的位置	9	10	11	12	13	14	15	16
									13C-NMR	59.4	37.2	69.5	39.1	46.7	50.6	23.9	34.1
C的位置	17	18	19	20	21	22	23	24
									13C-NMR	90.1	16.6	19.7	207.2	68.0	20.1	173.5	33.9
C的位置	25	26	27	28	29	30	31	32
									13C-NMR	25.0	29.1	29.4	29.7	29.7	29.7	29.7	29.7
C的位置	33	34	35	36	37	38	39	40
									13C-NMR	29.7	29.7	29.4	32.0	22.8	14.2

本发明公开了甲泼尼龙棕榈酸酯-21-棕榈酸酯在制备治疗局部炎症的药物中的应用，提供了一种以甲泼尼龙棕榈酸酯为活性成分的适用于局部注射的药物组合物，由作为活性成分的甲泼尼龙棕榈酸酯和余量的可药用的可用于局部注射的非活性成分构成。本发明所述的药物组合物可以制成但不仅限于脂肪乳注射剂，冻干乳剂等。

所述的药物组合物中的非活性成分包括但不限于注射用油、乳化剂、pH调节剂，可选的为冻干保护剂(当制成冻干乳剂时)、防腐剂以及余量的注射用水。

所述的活性成分：注射用油＝1：0～1：30(w/w)，注射用油可以是任何可以用于注射的植物油，可以包括但不仅限于麻油、茶油、豆油、花生油、玉米油、红花籽油、棉籽油、蓖麻油、桃仁油中的一种或几种，粒度为10nm～1000nm，所述注射用油的用量为组合物物的0～80％。所述的活性成分的用量为药物组合物的0.5～10％(w/w)

所述的乳化剂可以选自但不仅限于磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸、polyethylene glycol 660 hydroxystearate as a nonionic solubilizer for injection solutions)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类等中的一种或几种混合物，所述的乳化剂的用量药物组合物的为0～30％(w/w)

所述的稳定剂可以选自但不仅限于无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、α—生育酚、α—醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种混合物，用量为药物组合物的0.01％～1％(w/w)

所述的pH调节剂可以选自但不仅限于氢氧化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸、磷酸盐、盐酸。柠檬酸等中的一种或几种。pH调至4～9，优选5～7。所述的药物组合物是等渗的。

所述的可选的防腐剂可以选自但不仅于对羟基苯甲酸酯(尼泊金酯类)、如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等用量为药物组合物的0～1％(w/w)。

所述的可选的冻干保护剂可以选自但不仅限于糖类物质如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物，冻干保护剂的含量为4％—40％(w/w)。优选葡萄糖与甘露醇的组合，葡萄糖：甘露醇＝1：0.01～0.01：1，特别优选葡萄糖：甘露醇＝1：0.2～0.2～1所述的比例为重量比。

以上所述技术方案中，占药物组合物重量比计算时包括注射用水的用量，当制成冻干乳剂时，所述的药物组合物的重量比计算时包括冻干前配制成的乳剂的重量，即包括冻干前的注射用水的重量。

所述的药物组合物的制备工艺如下：

1)在配制设备中，将甲泼尼龙棕榈酸酯溶于注射用油中；

2)将乳化剂加入适量注射用水中，并加入稳定剂；

3)将2)在搅拌的条件下如入1)中(或1)在搅拌的条件下加入2)中)，在20℃—80℃时搅拌、通过匀质仪，将溶液反复匀化，，得到均匀的溶液；加入适量冻干保护剂，过0.22um微孔滤膜除菌。

4)经冷冻干燥去除水分，得干燥的甲泼尼龙棕榈酸酯冻干乳剂，100级下无菌分装。冻干乳剂在使用时需加入其1到10倍重量的注射用水经振摇复原后使用。

5)将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，注射给药。冻干保护剂：如甘露醇、海藻糖等随乳剂的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分布在乳滴周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，保护剂使溶液的粘性增加，从而弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。

6)不加冻干保护剂，其他按照步骤1)—3)制备，在100级下无菌可得到注射用脂肪乳剂。甲泼尼龙棕榈酸酯的含量测定用HPLC分析：

HPLC的色谱条件位：色谱柱     十八烷基硅烷键合硅胶

                  流动相     甲醇-水(95：5)

                  检测波长   238nm

粒度测定仪：本实验中应用PSS.NICOMP^TM380作为测定粒径的仪器。

本发明所得的组合物在用于治疗人或哺乳动物的RA或OA或其他局部炎症时，优选采用局部注射方式，如关节腔注射每次注射的剂量以甲泼尼龙计为100μg/kg—1mg/kg，当用于治疗人类时(每个人体重以50kg计)，每次注射0.1g～1g(不包括注射用水的重量)折合甲泼尼龙5～50mg(100μg/kg—1mg/kg)，优选0.2g～0.5g(不包括注射用水的重量)折合甲泼尼龙10～25mg，每3～30d注射一次，优选每7～14d注射一次，每次注射时，所述的组合物包括注射用水的用量为0.5～5g，优选1～2g，本发明所得的药物组合物也可以用于静脉注射。

通过药理对比实施例可以看出，与现有技术中的利美达松对小鼠佐剂型关节炎的原发性肿胀的治疗相比，本发明所得的药物的治疗效果产生了意想不到的治疗效果，产生了超过甲泼尼龙与地塞米松效价比例的意想不到的治疗效果。本发明所得的药物组合物在本发明技术方案的实施例制得的试验药品的实验组对继发肿胀的抑制效果明显好于采用利美达松的实验组。说明采用甲泼尼龙棕榈酸酯为活性成分的本发明的技术方案在治疗类风湿关节炎的继发肿胀时具有显著的意想不到的治疗效果。

具体实施方式

所有具体实施方式中的组合物均用所述任一中pH调节剂将pH调整6～7

实施例1(冻干乳剂)

甲泼尼龙棕榈酸酯     2.5g(折甲泼尼龙约1.5g)，

大豆卵磷脂           10g

无水亚硫酸氢钠       0.01g

余量的注射用水至     100ml

工艺：

1)在配制设备，将甲泼尼龙棕榈酸酯2.5g溶于适量乙醇中；

2)将10g注射用大豆卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入0.01g维生素C

3)将2)所得的混合物在搅拌的条件下加入1)所得的混合物中，在20℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液，，制得100ml的药液，加入葡萄糖6g作为冻干保护剂，过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装即得

4)经冷冻干燥去除水分，得到干燥的甲泼尼龙棕榈酸酯冻干乳剂

5)将制得的冻干乳剂按需要加入适量注射用水，水合振荡后复原成乳剂，粒径10～267nm。

实施例2(冻干乳剂)

甲泼尼龙棕榈酸酯        1.7g(约1g甲泼尼龙)

蛋黄卵磷脂          2g

注射用茶油          2g

无水亚硫酸氢钠      0.01g

尼泊金乙酯          0.01g

葡萄糖5g

注射用水            至100ml

工艺

1)在配制设备中，将甲泼尼龙棕榈酸酯1.7g溶于注射用茶油2g中；

2)将2g的注射用蛋黄卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入0.01g尼泊金乙酯、0.01g无水亚硫酸氢钠。

3)将步骤1)所得混合物与在搅拌条件下加入步骤(2)所得混合物中，在40℃时搅拌通过匀质仪，将溶液反复匀化得到均匀的溶液，用醋酸钾将pH调节至6～7，加入葡萄糖作为冻干保护剂，制得100ml药液，过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装。

4)经冷冻干燥去除水分，得到干燥的甲泼尼龙棕榈酸酯冻干乳剂

5)将制得的冻干乳剂按需要加入适量注射用水，水合振荡后复原成乳剂，粒径10～400nm

实施例3(冻干乳剂)

甲泼尼龙棕榈酸酯       4g(约2.5g甲泼尼龙)

泊洛沙姆               4g

注射用橄榄油           10g

无水亚硫酸钠           0.1g，二丁基羟基甲苯0.5g

注射用水               至100ml

工艺

1)在配制设备中，将甲泼尼龙棕榈酸酯4g溶于注射用橄榄油10g中；

2)将4g的泊洛沙姆与适量的注射用水混合均匀，并加入0.1g无水亚硫酸钠，二丁基羟基甲苯0.5g。

3)将步骤1)所得混合物与在搅拌条件下加入步骤(2)所得混合物中，在40℃时搅拌通过匀质仪，将溶液反复匀化得到均匀的溶液，加入葡萄糖8g作为冻干保护剂，制得100ml药液，过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装。4)经冷冻干燥去除水分，得到干燥的甲泼尼龙棕榈酸酯冻干乳剂

5)将制得的冻干乳剂按需要加入适量注射用水，水合振荡后复原成乳剂，粒径10～400nm

实施例4(冻干乳剂)

甲泼尼龙棕榈酸酯         2.5g(约1.5g甲泼尼龙)

吐温-80                  4g

注射用大豆油             10g

维生素C                  0.1g尼泊金乙酯0.001g，

注射用水                 至100ml

工艺

1)在配制设备中，将甲泼尼龙棕榈酸酯2.5g溶于注射用大豆油10g中；

2)将4g的吐温-80与适量的注射用水混合均匀，加入0.01g尼泊金乙酯和0.001g尼泊金丙酯。

3)将步骤1)所得混合物与在搅拌条件下加入步骤(2)所得混合物中，在40℃时搅拌通过匀质仪，将溶液反复匀化得到均匀的溶液，加入海藻糖8g作为冻干保护剂，制得100ml药液，过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装。4)经冷冻干燥去除水分，得到干燥的甲泼尼龙棕榈酸酯冻干乳剂

5)将制得的冻干乳剂按需要加入适量注射用水，水合振荡后复原成乳剂，粒径10～400nm

实施例5(冻干乳剂)

甲泼尼龙棕榈酸酯            0.8g(约0.5g甲泼尼龙)

蛋黄卵磷脂                  2g

注射用麻油                  5g

甘露醇5g，葡萄糖5g(冻干保护剂)

注射用水                    至100ml

工艺

1)在配制设备中，将甲泼尼龙棕榈酸酯0.8g溶于注射用麻油5g中；

2)将10g的蛋黄卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，加入0.01g尼泊金乙酯和0.001g尼泊金丙酯。

3)将步骤1)所得混合物与在搅拌条件下加入步骤(2)所得混合物中，在40℃时搅拌通过匀质仪，将溶液反复匀化得到均匀的溶液，加入甘露醇5g，葡萄糖5g作为冻干保护剂，制得100ml药液，过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装。4)经冷冻干燥去除水分，得到干燥的甲泼尼龙棕榈酸酯冻干乳剂

5)将制得的冻干乳剂按需要加入适量注射用水，水合振荡后复原成乳剂，粒径10～400nm

实施例6～10(普通注射用乳剂)

按照实施例1～5的配方，在反复匀化得到均匀溶液后，不加入冻干保护剂，直接过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装，直接得到注射用乳剂。

实施例11(普通注射用乳剂)

甲泼尼龙棕榈酸酯              4g(约2.5g甲泼尼龙)

注射用大豆油                  80g

注射用大豆卵磷脂10g，

α—生育酚(稳定剂)             1g

注射用水                      至100ml，

工艺：

1)在配制设备中，将甲泼尼龙棕榈酸酯4g溶于注射用油中，并加入1gα—生育酚，

2)将10g大豆卵磷脂与适量的注射用水混合

3)将步骤1)所得的混合物在在搅拌条件下加入步骤(2)所得混合物中，在40℃时搅拌通过匀质仪，将溶液反复匀化得到均匀的溶液，制得100ml药液，过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装。

实施例12(普通注射用乳剂)

甲泼尼龙棕榈酸酸酯           8g(约5g甲泼尼龙)

注射用麻油                   20g

蛋黄磷脂                     20g

α—醋酸生育酚                0.1g

注射用水                     至100ml

1)在配制设备中，将甲泼尼龙棕榈酸酯8g溶于注射用油中，并加入0.1gα-醋酸生育酚，

2)将20g蛋黄卵磷脂与适量的注射用水混合

3)将步骤1)所得的混合物在在搅拌条件下加入步骤(2)所得混合物中，在40℃时搅拌通过匀质仪，将溶液反复匀化得到均匀的溶液，制得100ml药液，过0.22μm微孔滤膜除菌，100级下无菌分装。

试验实施例1稳定性试验

将样品置于40℃恒温箱中考察3个月，用HPLC测定药物含量，并取市售的利美达松注射液作对比试验，结果见表1

表1：稳定性试验结果

 

含量(％)	利美达松	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
								0时间	98.8	99.5	99.1	98.4	98.9	99.3	98.9
3个月后	89.3	98.7	98.2	98.0	98.5	98.9	98.0
									实施例7	实施例8	实施例9	实施例10	实施例11	实施例11	实施例12
0时间	99.1	99.5	98.7	98.1	98.6	99.0	99.2
								3个月后	98.0	98.2	97.6	96.9	97.7	98.8	99.1

由表中数据可知，实施例1～5的冻干乳剂的有效成分的稳定性优于实施例6～12的普通注射用乳剂，而均优于现有技术中的利美达松注射用乳剂。

将按照上述储存条件的，取经无菌分装为1ml每只的实施例6～12的普通注射用乳剂与1ml利美达松对照品每组10只进行储存实验，并在储存3个月后按照中国药典(2005版II部附录IO，附录15～16)公开的方法，以半径10cm的离心机以每分钟4000转的转速离心15分钟，记录分层情况。具体情况见下表2

表2：离心后分层情况表

 

分层率(％)	实施例7	实施例8	实施例9	实施例10	实施例11	实施例11	实施例12	利美达松
									0时间	0	0	0	0	0	0	0	0
3个月后	0	0	0	0	0	0	0	0

药理实施例1

1.动物模型的建立与分组

选用造模成功的SD雌性大鼠，6～8周龄，重量160～180g，每组10只，共分8组，分为造模采用采用冯芳等(佐剂性关节炎大鼠模型的实验研究，冯芳等，天津药学2004年4月第16卷2月，1～4)公开的方法制备大鼠佐剂型关节炎模型。

1.1 试药：液体石蜡(化学纯)，江苏鸿声化工厂(批号20060115)；羊毛脂(化学纯)，中国上海华亭羊毛脂厂；冻干注射用灭毒卡介苗(BCG)，50mg/瓶，上海生物制品研究所(批号060401，060402，060609，060401)。

1.2 造模，采用上述冯芳等公开的方法配制弗氏完全佐剂(FCA)，并按照该文献公开的方法造模，采用BCG浓度为20mg/ml的FCA在大鼠右后肢足跖皮内注射，每次注射量为0.1ml，注射24小时后测量左右后肢，以右踝关节直径增长幅度≥2mm、后爪体积增长幅度≥0.8ml为造模成功。在试验中密切关注继发肿胀情况。

分别采用实施例2、实施例7制得的组合物(即冻干乳剂与普通注射乳剂)在不同剂量、和市售利美达松注射液进行右后肢踝关节腔局部注射，具体分组见下表2

表3 药理实施例1动物分组情况

 

组别	对照	C	A1	A2	A3	B1	B2	B3
									剂量mg/kg		0.05	0.1	0.2	0.5	0.1	0.2	0.5
所使用药物		利美达松	实施例2	实施例2	实施例2	实施例7	实施例7	实施例7

2.给药试验与实验结果

于造模成功后第1天开始在相应试验组按照上述方法进行给药，从给药后第一天起测量致炎侧(右后肢)肿胀度变化情况并目视观察对侧(左后肢)继发肿胀情况，连续15d，

对侧激发肿胀评分采用关节炎5级评分法：0分：无关节炎；1分：关节有红色斑点或轻度肿胀；2分关节中度红肿；3分：关节重度红肿；4分关节严重红肿并不能负重，

肿胀情况采用足容积(ml)表示，正常

具体情况见下表3

表4 给药后不同时间致炎侧(右后肢)肿胀情况表(右侧足容积)(X±s，n＝10)

从表4数据可以看出，各个给药组从给药开始与模型组相比，在试验大鼠右后肢肿胀的治疗上均具有显著型(P<0.05)，并且甲泼尼龙给药剂量为0.02mg/kg的A2组和B2组与地塞米松给药剂量为0.05mg/kg的C组相比在相应各个治疗天数的肿胀程度均具有显著性。而根据冯彬等(甲基强的松龙与地塞米松冲击治疗难治性肾病的不良反应的前瞻性比较，冯彬等，中国实用医学研究杂志，2002年10月第1卷第3期，47～48)报道，从抗炎效果来说，1000mg甲泼尼龙的抗炎效价相当于237mg地塞米松，而本发明实施例中0.2mg/kg的甲泼尼龙给药组即A2、B2于0.05mg/kg的地塞米松给药组即C相比疗效具有显著性，说明采用本发明的技术方案，提高甲泼尼龙的抗炎效果，产生了意想不到的疗效。

从模型组的肿胀程度变化变化可以看出从造模后第9天起，试验大鼠的右后肢在原发性肿胀的同时发生了继发肿胀，实际上在对侧的左后肢上，继发肿胀表现的更为明显。通过下表4可以看出不同组别的试验动物对侧的左后肢肿胀程度变化。

表5 不同组别试验动物的继发肿胀情况，五级评分法

从对对侧后肢继发肿胀的治疗情况看，采用本发明技术方案的实施例制得的试验药品的实验组对继发肿胀的抑制效果明显好于采用利美达松的实验组。说明采用甲泼尼龙棕榈酸酯为活性成分的本发明的技术方案在治疗类风湿关节炎的继发肿胀时具有显著的意想不到的治疗效果。

Claims (10)

1  如式(I)的甲泼尼龙衍生物。

2  如式(I)的甲泼尼龙棕榈酸酯棕榈酸酯在制备治疗人或哺乳动物局部炎症的药物中的应用。

3  一种适用于局部注射的药用组合物，其特征是：由作为活性成分的甲泼尼龙棕榈酸酯和适用于局部注射的非活性成分组成。

4  如权利要求3所述的药用组合物为注射用乳剂，其特征是所述的非活性成分包括注射用油、乳化剂及余量的注射用水，所述的活性成分：注射用油＝1：0～1：30(w/w)，注射用油可以是任何可以用于注射的植物油，可以选自麻油、茶油、豆油、花生油、玉米油、红花籽油、棉籽油、蓖麻油、桃仁油中的一种或几种，所述注射用油的粒度为10nm～1000nm用量为药物组合物0～80％(w/w)，活性成分的用量为药物组合物的0.5～10％(w/w)，所述的乳化剂可选自磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸、polyethylene glycol 660 hydroxystearate as a nonionic solubilizer for injection solutions)、维生素E，聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类等中的一种或几种混合物，所述的乳化剂的用量为组合物0～30％(w/w)以及余量的注射用水。

5  如权利要求4所述的注射用乳剂，还可以包括pH调节剂、稳定剂、防腐剂中的一种或几种，所述pH调节剂为氢氧化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸、磷酸盐、盐酸。柠檬酸等中的一种或几种，将乳剂pH调至4～9并且与人体等渗。所述的防腐剂可以选自对羟基苯甲酸酯，用量为药物组合物的0～1％(w/w)。所述的稳定剂可以选自于无水亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、二丁基羟基甲苯、α—生育酚、α—醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种混合物，用量为药物组合物的0.01％～1％(w/w)。

6  权利要求3至5中任一所述的注射用乳剂还可以制成冻干乳剂，其特征是所述的乳剂中还加入冻干保护剂可以选自糖类物质如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物，冻干保护剂的含量为要求组合物的4％—40％(w/w)。

7  如权利要求6所述的冻干乳剂，其中冻干保护剂优选葡萄糖与甘露醇的组合，葡萄糖：甘露醇重量比为1：0.01～0.01：1。

8  如权利要求7所述的冻干乳剂，其中冻干保护剂组合优选葡萄糖：甘露醇重量比为1：0.2～0.2～1。

9  如权利要求3至8中任一所述的药物组合物在制备治疗人或哺乳动物局部炎症药物中的应用。

10  如权利要求3至8中任一所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物的局部炎症时，优选采用局部注射的方法，每次注射的剂量以甲泼尼龙计为100μg/kg—1mg/kg。