CN1555807A - 一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法，包括注射液、输液、冻干粉针、无菌分装粉末，由灯盏花素、药用有机碱、药用有机酸、抗氧剂、等渗剂与注射用水组成；用有机碱增溶灯盏花素，用有机酸作为pH调节剂，灯盏花素与有机碱的摩尔比为1∶1－10，使制剂载药量提高、澄明度高，稳定性好，注射剂能以任意比例与氯化钠或葡萄糖输液稀释给药而不产生沉淀和降解产物，制备方法简单，易于大生产。
Description
技术领域
本发明属于含中药有效部位灯盏花素的注射剂及其制备方法，尤其是主要含灯盏花乙素的注射液、输液、冻干粉针、无菌分装粉末及其制备方法。
背景技术
灯盏花为菊科短葶飞蓬属一年生草本植物(Erigron brevi-scapus(vaniot)Hand Mazz)，其活血化瘀的主要有效成分为灯盏乙素(Scutellarein-7-0-glucuronide)。目前灯盏花提取物中除主要有效成分灯盏乙素外，尚有少量灯盏甲素和其它多种成分。灯盏花素其化学结构为黄酮甙，在酸性条件下难溶于水，在碱性条件下不稳定容易氧化。一般用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐或碳酸氢盐等无机碱等与灯盏花素成盐使之溶解以配制注射液，但加入这些无机碱后灯盏花素更不稳定、更易氧化，导致降解及多种有关物质生成，不但影响注射液尤其是输液所必需的澄明度和稳定性，而且影响主药含量。另外，由于灯盏花素在体内消除得很快，所以，在临床用药中，医生为了增强疗效，常将灯盏花素的给药剂量增加为20-100mg/日，即将灯盏花素注射剂(10mg/支)取2-10支，加5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释滴注，但是稀释及输液过程往往更易产生沉淀，尤其在给药剂量较大时甚为严重，带来不安全因素。而且同时锯开多支注射剂的操作复杂，容易造成污染。
为了解决长期以来影响灯盏花素注射剂临床应用与治疗效果的溶解度及稳定性、澄明度问题，专利申请02155001.8灯盏花素输液制剂及其制备方法，用灯盏花素与葡萄糖或氯化钠、丙二醇、L-精氨酸、亚硫酸氢钠、EDTA-2Na。该申请中公开的增溶量最多25mg/100ml，浓度偏低，不能完全满足临床需要，因为灯盏花素在体内消除很快，而且丙二醇为有机溶剂可能有溶血等不良反应。专利申请97101107.9灯盏花素注射液稳定的处方和工艺过程，采用EDTA-2Na、L-半胱氨酸、乌洛托品、焦亚硫酸钠、磷酸盐类、烟酰胺、乙醇胺、丙二醇、亚硫酸氢钠，碳酸盐或碳酸氢盐、硫脲等作为稳定剂，该申请中乌洛托品本身具有药理作用，丙二醇为有机溶剂，而且作为小针注射液的增溶处方，增溶量也很有限，只有2.5mg/ml。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于研究一种临床适用的灯盏花素注射剂，包括注射液、输液、临用前稀释溶解的注射用冻干粉和无菌粉末制剂。本发明采用与前述专利不同的方法，以便能够不用有机溶剂与金属离子螯合物，尤其是不用丙二醇与EDTA-2Na；革除由于无机碱和/或无机酸的加入导致的降解及多种相关物质生成，尤其是在给药剂量较大情况下，最大程度地减少临床用药的不安全因素，注射剂的澄明度和稳定性显著提高，主药含量稳定。本发明要解决的技术问题还包括可工业化应用的制备稳定性提高的灯盏花素注射剂的方法。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案。
一种灯盏花素注射剂，主要由灯盏花素、药用有机碱、适量的药用有机酸与注射用水组成，其中灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶1-10；不含有机溶剂与金属离子螯合物。如果有机碱再减少，则灯盏花素难以溶解。
所述灯盏花素注射剂，灯盏花素与药用有机碱的较好摩尔比为1∶1.5-5；抗氧剂、等渗调节剂适量；尤其是不含丙二醇与EDTA-2Na。
所述灯盏花素注射剂中，灯盏花素与药用有机碱的更为理想的摩尔比为1∶2-3；抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、抗坏血酸中的一种或几种；等渗剂为氯化钠和/或葡萄糖。
所述灯盏花素注射剂中，灯盏花素主要由灯盏乙素组成，可含少量灯盏甲素；药用有机碱选自柠檬酸盐、葡甲胺、泛酸钠、L-半胱氨酸、苯甲酰胺、烟酰胺、硫脲、乙醇胺、脲中的一种或几种；药用有机酸选自柠檬酸、醋酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸中的一种或几种。较好的选择是：药用有机碱选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、L-半胱氨酸、泛酸钠、烟酰胺、葡甲胺中的一种或二种；药用有机酸选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸中的一种或二种。
前述灯盏花素注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将灯盏花素、药用有机碱溶于注射用水中，再用药用有机酸调节pH值：灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶1-10；有机酸与注射用水均为适量，按常规制成注射液、输液、冻干粉针或无菌分装粉末剂。具体操作为：将灯盏花素溶于含药用有机碱与抗氧剂的注射用水中，加入等渗调节剂后，再用药用有机酸调节pH值4.5-7；灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶1.5-5；灯盏花素主要由灯盏乙素组成，可含少量灯盏甲素；药用有机碱选自柠檬酸盐、葡甲胺、泛酸钠、L-半胱氨酸、苯甲酰胺、烟酰胺、硫脲、乙醇胺、脲中的一种或几种；药用有机酸选自柠檬酸、醋酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸中的一种或几种；适量抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、中的一种或几种；适量等渗调节剂为氯化钠和/或葡萄糖。
前述灯盏花素注射剂的制备方法可以是：取柠檬酸盐、烟酰胺、泛酸钠、葡甲胺或L-半胱氨酸中的一种或两种，与亚硫酸钠一起溶解于水中，再将灯盏花素溶解于其中，然后用柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸或酒石酸中的一种或两种调节pH至5-6.8，添加饱和氮气的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得灯盏花素注射液或输液。
前述灯盏花素注射剂的制备方法还可以是：将柠檬酸盐、烟酰胺、泛酸钠、葡甲胺或L-半胱氨酸中的一种或两种溶解于注射用水后，再将灯盏花素溶解于其中，可加入抗氧剂，然后用柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸或酒石酸中的一种或两种调节pH至5-6.8，添加注射用水至足量，无菌过滤或按注射剂的要求进行高压消毒灭菌，分装在西林瓶中冷冻干燥，压盖，得灯盏花素冻干粉针剂。
前述灯盏花素注射剂的制备方法也可以是：将柠檬酸盐、烟酰胺、泛酸钠、葡甲胺或L-半胱氨酸中的一种或两种溶于水，加入灯盏花素，溶解后，用柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸或酒石酸中的一种或两种调节pH为5-6.8，过滤，滤液加入等体积乙醇，例如90-100％的乙醇，可选用95％至无水的乙醇，静置，析晶，抽干，干燥，得灯盏花素无菌分装粉末制剂。
所述灯盏花素注射剂及输液，灯盏花素主要由灯盏乙素组成，可含少量灯盏甲素(常用的规格为干燥品中灯盏乙素标示量80％-105％含量范围，余为灯盏甲素及少量相关成分)。
本发明的关键技术是在配制灯盏花素注射剂时，必须使用有机碱和有机酸才能保证药物的溶解和稳定。应用无机碱促使难溶于水的灯盏花素溶解时，灯盏花素极易氧化不稳定，但如果用药学上可接受的有机碱来促使其溶解时，不但不易氧化，稳定性与澄明度显著提高，且溶解度也大大提高。此外，为了保证灯盏花素在灭菌及贮存期间的稳定性，必须调节注射剂的pH在4.5-7范围内。当用稀盐酸或稀硫酸等无机酸调节注射剂或输液pH值时，往往容易产生沉淀，而用有机酸来调节pH值，能够保证制剂的稳定性与澄明度。因为本发明中有机酸是用于调节pH值的，所以其用量以调节pH至4.5-7时为准。除此之外，在制备灯盏花素注射液的处方中，抗氧剂与等渗剂的种类与加入的量均为注射液常规技术，抗氧剂含量按常规计为0.05％-0.1％。
虽然与现有技术相比，本发明仅是用有机碱及有机酸代替了无机碱及无机酸，革除了有机溶剂与金属离子螯合物，尤其是革除了丙二醇与EDTA-2Na；但是产生了预想不到的有益效果，以简单的技术，解决了长久以来没有解决的难题。本发明灯盏花素注射剂单位体积中的灯盏花素含量高，注射液及冻干粉中灯盏花素的最大浓度可达20mg/ml，输液剂中每100ml输液中灯盏花素剂量可达100mg，表明了本发明的配方与工艺既可增加灯盏花素的溶解度，又有稳定的载药量。注射液及冻干粉能以任意比例与输液稀释给药而不产生沉淀和降解产物，显著提高澄明度和稳定性，尤其是在给药剂量较大情况下，从而最大程度地减少临床用药的不安全因素。输液解决了临床中灯盏花素大剂量使用的问题，使用方便，避免了多次从小针中抽液注入葡萄糖或氯化钠大输液的中间环节，从而杜绝了用药过程的交叉感染，保障用药安全。
本发明制备方法简单，革除由于无机碱和/或无机酸的加入导致的降解及多成分生成，主药含量稳定，易于工业化生产。
具体实施方式
原料来源：市售灯盏花素，可从灯盏花、灯盏细辛或其他植物中按常规方法提取。允许规格为干燥品中灯盏乙素标示量80-105％含量范围，余为灯盏甲素及少量相关成分。
所用辅料均符合药典标准。
实施例1
灯盏花素注射液配方为：
灯盏花素 10g
葡甲胺 12g
柠檬酸 q.s
L-半胱氨酸 1g
注射用水 加至 1000ml
在配制容器中，加配制量80％的注射用水，通氮气饱和，加葡甲胺、L-半胱氨酸溶解后，再将灯盏花素溶于其中，加热搅拌使完全溶解，然后以柠檬酸调节pH至6.5，添加饱和氮气的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗或膜滤器滤过，在氮气流下灌封，每支安瓿灌封2-10ml，用100℃流通蒸气15-20分钟灭菌即得。
该注射剂以任意比例与氯化钠或葡萄糖输液稀释后，没有沉淀产生，澄明度及稳定性均好，符合中国药典2000年版注射剂的质量要求。
实施例2
灯盏花素氯化钠输液配方为：
灯盏花素 1g
柠檬酸钠 1g
酒石酸 q.s
亚硫酸钠 1g
氯化钠 9g
注射用水 加至 1000ml
在配制容器中，加少量注射用水，通氮气饱和，加柠檬酸钠、亚硫酸钠溶解后，再将灯盏花素溶于其中，搅拌使完全溶解，然后加入酒石酸适量，同时加浓溶液量的0.1％(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加氮气饱和注射用水稀释至所需量，以酒石酸调节pH至6.5，滤过至澄明，通氮气灌封，用121℃流通蒸气30分钟灭菌即得。
输液室温留样两年，含量为98％，稳定性及澄明度均符合中国药典2000年版注射剂的质量要求。
实施例3
注射用灯盏花素(无菌冻干粉)配方为：
灯盏花素 10g
泛酸钠 15g
抗坏血酸 1g
琥珀酸 q.s
葡萄糖 50g
注射用水 加至 1000ml
在配制容器中，加配制量80％的注射用水，加泛酸钠、抗坏血酸溶解后，再将灯盏花素溶于其中，搅拌使完全溶解，然后以琥珀酸调节pH至5.5，添加注射用水至足量，无菌过滤，分装在西林瓶中，每瓶1ml，冷冻干燥后，压盖即得。
冻干粉针室温留样两年，含量为99％，复溶性良好，符合中国药典2000年版注射剂的质量要求。
实施例4
注射用灯盏花素(无菌分装粉末)配方为：
灯盏花素 5g
葡甲胺 5g
柠檬酸 q.s
注射用水 加至 500ml
在500ml蒸馏水中溶入葡甲胺5g，搅拌加入灯盏花素5g，溶解后以柠檬酸调节pH为6，抽滤，滤液加入等体积无水乙醇，于4℃静置8小时，析出结晶，抽干，干燥，得水溶性灯盏花素葡甲胺盐。取此盐配以注射用氯化钠，过100目筛，按灯盏花素葡甲胺盐10-100mg分装，压盖即得成品。
无菌分装粉末室温留样两年，含量为98％，复溶性良好，符合中国药典2000年版注射剂的质量要求。
实施例5
灯盏花素葡萄糖输液配方为：
灯盏花素 0.1g
烟酰胺 0.2g
亚硫酸氢钠 0.1g
酒石酸 q.s
葡萄糖 5g
注射用水 加至 100ml
在配制容器中，加少量注射用水，通氮气饱和，加烟酰胺、亚硫酸氢钠溶解后，再将灯盏花素溶于其中，搅拌使完全溶解，然后加入酒石酸适量，同时加浓溶液量的0.1％(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加氮气饱和注射用水稀释至所需量，以酒石酸调节pH至6.5，滤过至澄明，通氮气灌封，用121℃流通蒸气30分钟灭菌即得。
输液室温留样两年，含量为97％，稳定性及澄明度均符合中国药典2000年版注射剂的质量要求。
Claims (10)
1、一种灯盏花素注射剂，主要由灯盏花素、药用有机碱、适量的药用有机酸与注射用水组成，其特征在于：灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶1-10；不含有机溶剂与金属离子螯合物。
2、权利要求1所述灯盏花素注射剂，其特征在于：灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶1.5-5；抗氧剂、等渗调节剂适量；不含丙二醇与EDTA-2Na。
3、权利要求2所述灯盏花素注射剂，其特征在于：灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶2-3；抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、抗坏血酸中的一种或几种；等渗剂为氯化钠和/或葡萄糖。
4、权利要求1所述灯盏花素注射剂，其特征在于：灯盏花素主要由灯盏乙素组成，可含少量灯盏甲素；药用有机碱选自柠檬酸盐、葡甲胺、泛酸钠、L-半胱氨酸、苯甲酰胺、烟酰胺、硫脲、乙醇胺、脲中的一种或几种；药用有机酸选自柠檬酸、醋酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸中的一种或几种。
5、权利要求4所述灯盏花素注射剂，其特征在于：药用有机碱选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、L-半胱氨酸、泛酸钠、葡甲胺中的一种或二种；药用有机酸选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸中的一种或二种。
6、权利要求1-5所述灯盏花素注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将灯盏花素、药用有机碱溶于注射用水中，再用药用有机酸调节pH值：灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶1-10；有机酸与注射用水均为适量，按常规制成注射液、输液、冻干粉针或无菌分装粉末剂。
7、权利要求6所述灯盏花素注射剂的制备方法，其特征在于：将灯盏花素溶于含药用有机碱与抗氧剂的注射用水中，加入等渗调节剂后，再用药用机酸调节pH值4.5-7；灯盏花素与药用有机碱的摩尔比为1∶1.5-5；灯盏花素主要由灯盏乙素组成，可含少量灯盏甲素；药用有机碱选自柠檬酸盐、葡甲胺、泛酸钠、L-半胱氨酸、苯甲酰胺、烟酰胺、硫脲、乙醇胺、脲中的一种或几种；药用有机酸选自柠檬酸、醋酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸中的一种或几种；适量抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、抗坏血酸中的一种或几种；适量等渗调节剂为氯化钠和/或葡萄糖。
8、权利要求6或7所述灯盏花素注射剂的制备方法，其特征在于：取柠檬酸盐、烟酰胺、泛酸钠、葡甲胺或L-半胱氨酸中的一种或两种，与亚硫酸钠一起溶解于水中，再将灯盏花素溶解于其中，然后用柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸或酒石酸中的一种或两种调节pH至5-6.8，添加饱和氮气的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得灯盏花素注射液或输液。
9、权利要求6或7所述灯盏花素注射剂的制备方法，其特征在于：将柠檬酸盐、烟酰胺、泛酸钠、葡甲胺或L-半胱氨酸中的一种或两种溶解于注射用水后，再将灯盏花素溶解于其中，可加入抗氧剂，然后用柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸或酒石酸中的一种或两种调节pH至5-6.8，添加注射用水至足量，无菌过滤或按注射剂的要求进行高压消毒灭菌，分装在西林瓶中冷冻干燥，压盖，得灯盏花素冻干粉针剂。
10、权利要求6或7所述灯盏花素注射剂的制备方法，其特征在于：将柠檬酸盐、烟酰胺、泛酸钠、葡甲胺或L-半胱氨酸中的一种或两种溶于水，加入灯盏花素，溶解后，用柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸或酒石酸中的一种或两种调节pH为5-6.8，过滤，滤液加入等体积乙醇，静置，析晶，抽干，干燥，得灯盏花素无菌分装粉末制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHENG FEIXIONG Free format text: FORMER OWNER: CHINA PHARMACY UNIVERSITY Effective date: 20080704 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20080704 Address after: Room 15, block 506, Lake District, Gulou District, Fujian, Fuzhou Patentee after: Zheng Feixiong Address before: Tong Xiang Nanjing city of Jiangsu Province, No. 24 Patentee before: China Pharmaceutical University |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Shanxi Hengda Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Zheng Feixiong Contract fulfillment period: 2008.11.7 to 2010.3.31 contract change Contract record no.: 2009990000042 Denomination of invention: Stability enhanced erigeron breviscapus injection and its preparation method Granted publication date: 20060322 License type: General permission Record date: 2009.1.19 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: COMMON LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.11.7 TO 2010.3.31; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: SHANXI HENGDA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20090119 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: FUZHOU KERRY PHARMACEUTICAL CONSULTING CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHENG FEIXIONG Effective date: 20091016 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20091016 Address after: North Bank of the 136 union cup Hotel, drum tower area, Gulou District, Fujian, Fuzhou Province, five Patentee after: Fuzhou Kerry Medical Consulting Co., Ltd. Address before: Room 15, block 506, Lake District, Gulou District, Fujian, Fuzhou Patentee before: Zheng Feixiong |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060322 Termination date: 20160108 |