CN101336886B

CN101336886B - 一种灯盏花素的可溶制剂

Info

Publication number: CN101336886B
Application number: CN2008101229258A
Authority: CN
Inventors: 吴正红; 陆珺珺; 王柏刚
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2008-07-02
Filing date: 2008-07-02
Publication date: 2010-06-09
Anticipated expiration: 2028-07-02
Also published as: CN101336886A

Abstract

本发明涉及药物制剂和高分子材料领域，具体涉及一种灯盏花素的可溶制剂，即树状聚合物对灯盏花素的增溶的制剂。其特征是采用树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代增溶，它与灯盏花素的摩尔比优选1∶12～1∶18。本发明的灯盏花素制剂水溶性优良，可制备成液体注射制剂及冻干制剂。

Description

一种灯盏花素的可溶制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂和高分子材料领域，具体涉及树状聚合物PAMAM对灯盏花素的增溶的制剂。

背景技术

灯盏花素是从天然植物灯盏花中提取的黄酮类活性成分，具有扩张血管、增加脑血流量和心脏冠脉流量、降低血液黏度、改善微循坏等作用，是治疗缺血性心脑血管疾病的有效药物。其主要有效成分为灯盏乙素，此外还含有少量灯盏甲素。灯盏乙素为黄酮苷元，难溶于水且不稳定，口服生物利用度很低，研究结果表明灯盏花素在大鼠小肠主要以被动扩散方式吸收，提高药物溶解度将能有效地促进灯盏花素的吸收，达到提高生物利用度的目的。

树状聚合物(dendrimers)是人工合成的一种大分子物质，最早由美国化学家Tomalia博士于20世纪80年代初发明合成，因其呈树枝状而得名。商业可得的PAMAM和PPI是用于生物医学研究最多的树状聚合物。PAMAM是polyamidoamine的简称，中文为聚酰胺胺。PAMAM树状大分子是一类由中心向外对称发散而高度分枝的新型纳米大分子化合物，通过反复的Michael加成和酰胺化反应可得到不同代数(0～10代)的树状大分子。Michael加成后生成以胺为终端官能团的整代的PAMAM，酰胺化反应后生成以阴离子化的羧酸酯为终端的半代的PAMAM。PAMAM树状聚合物的核心分子是乙二胺，分支单位是丙烯酸甲酯和乙二胺。PAMAM树状大分子一般具有三个明显结构特征：初始核(氨或乙二胺等)、枝(代数)、末端基团。树状大分子的大小随代数增加而增加，范围为1nm～10nm。PAMAM树状大分子结构和相对分子质量可被严格控制，呈单分散性。PAMAM因内部有空腔，呈疏水性，可增加疏水性药物的溶解度，此外，其内部空腔的氮原子和氧原子能与药物分子通过氢键结合。PAMAM表面含有大量的胺基和羧基，因而能够通过静电吸引提高疏水性药物的溶解度，这类药物通常是含有羧基的弱酸性药物。

从PAMAMG1.5、G2、G2.5、G3到G4代，研究发现代数越高其包合药物越多，增溶作用越强。Wiwattanapatapee等人(1999)将G3和G4代PAMAM树状聚合物包裹和增溶酸性药物诸如毗罗昔康、布洛芬和茚甲新。Kojima等人将G3和G4代PAMAM树状聚合物用聚乙烯乙二醇修饰并成功包囊甲氨蝶呤和阿霉素。Twyman等人(1999)和Beezer等人(2003)将以酯为终端的半代(G1.5和G2.5)PAMAM聚合物和三羟甲基氨基甲烷(TRIS)反应，转变为更加可溶的羟基表面，用来溶解酸性疏水客分子。

发明内容

本发明公开了一种灯盏花素组合物，其含有灯盏花素和树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代。树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代结构如下：

研究发现，树状聚合物聚酰胺-胺(以下简称PAMAM)对灯盏花素具有一定的包合增溶作用，但不同代数的PAMAM对灯盏花素的包合作用不同，而且并非像文献报道的代数越高最大包合量越大。

本发明对不同代数的PAMAM对灯盏花素最大包合量进行了研究，方法如下：

1)取适量G1.5，G2，G2.5或G3代树状聚合物PAMAM，用10ml双蒸水溶解，逐渐加入灯盏花素并涡旋，直至有不溶物出现。

2)分别移取1ml混悬液经10000r·min^-1离心10min，移取上清液100μl至10ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，高效液相色谱法测定其含量。

3)计算不同代数的每mol PAMAM对灯盏花素的最大包合量

试验结果经计算得到：1mol G1.5代PAMAM可包合5mol灯盏花素，1mol G2代PAMAM可包合16mol灯盏花素，1mol G2.5代PAMAM可包合18mol灯盏花素，1mol G3代PAMAM可包合13mol灯盏花素。

此外，本发明还对不同浓度的PAMAM在水中的最大增溶量进行了研究，方法如下：

1)将过量灯盏花素分别加入1ml浓度为0～1mmol·L^-1PAMAM的水中，于30℃水浴恒温振荡24h。

2)移取800μl上述混悬液10000r·min^-1离心10min，移取上清液100μl稀释至10ml后高效液相色谱测定其含量。

3)计算灯盏花素在水中树状聚合物PAMAM浓度在0～1mmol·L^-1时的饱和溶解度。

结果如下：

表1含有不同浓度各代树状聚合物的水溶液中灯盏花素的饱和溶解度(mmol·L^-1)

上述结果表明，不同代数的PAMAM对灯盏花素的包合增溶量不同，其中以G2.5代的PAMAM增溶效果最佳。在当聚合物浓度为0.4mmol·L^-1时，灯盏花素的增溶浓度达到7.21mmol·L^-1，其为G2.5的最大增溶量，此时聚合物与灯盏花素的摩尔比约为1∶18；聚合物浓度范围在0.05～0.6mmol·L^-1浓度范围内，每摩尔G2.5聚合物对灯盏花素的增溶量均在12～18mol内，此范围聚合物对灯盏花素的增溶效果较佳，超出此范围，每摩尔G2.5聚合物对灯盏花素的增溶效果不明显；考虑增溶效果，最终选择G2.5PAMAM的最佳增溶浓度范围优选0.05～0.6mmol·L^-1，每摩尔聚合物对灯盏花素的增溶量在12～18mol，最大为18mol。

试验结果显示：树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代与灯盏花素的摩尔比优选1∶12～1∶18。更优选1∶16～1∶18。进一步优选1∶18。

本发明的灯盏花素组合物，其中还含有药学上可接受的载体。药学上可接受的载体选自崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂中的一种或几种。

本发明的灯盏花素组合物的制备方法，包括：将灯盏花素和树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，调节pH 6.0～6.5，过滤，灌封，灭菌。

如果将灯盏花素组合物制备成冻干制剂，则制备方法包括：将灯盏花素和树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，调节pH 6.0～6.5，过滤，冷冻干燥。

上述制备方法中，其中树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代在注射用水中的浓度优选0.05～0.6mmol·L^-1。

具体实施方式

实施例1

在配制容器中，加处方量800ml注射用水，通二氧化碳至饱和，加入2.5g灯盏花素和1.8gG2.5PAMAM，搅拌30min使充分溶解，加入预先配制好的亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节pH至6.0～6.5，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量(1000ml)，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15min灭菌。

实施例2

称取2.5g灯盏花素、1.8g G2.5PAMAM、5.7g甘露醇溶解于1000ml注射用水中，调pH值为6.0～6.5，搅拌30min，所得溶液用双层0.15μm滤膜除菌过滤至经121℃热压灭菌30min的西林瓶中，半加塞后检查澄明度合格，装入不锈钢盘中，置于75％乙醇擦拭干净经紫外照射30min后的冻干箱中，预冻后开启冻干机冻干，即得灯盏花素粉针剂。

Claims

1.一种灯盏花素组合物，其特征是含有灯盏花素和树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代，其中树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代与灯盏花素的摩尔比是1∶12～1∶18。

2.权利要求1的灯盏花素组合物，其中树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代与灯盏花素的摩尔比是1∶16～1∶18。

3.权利要求2的灯盏花素组合物，其中树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代与灯盏花素的摩尔比是1∶18。

4.权利要求1的灯盏花素组合物，其中还含有药学上可接受的载体。

5.权利要求4的灯盏花素组合物，其中药学上可接受的载体选自崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂中的一种或几种。

6.一种权利要求1的灯盏花素组合物的制备方法，包括：将灯盏花素和树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代在注射用水中的浓度为0.05～0.6mmol·L^-1，调节pH 6.0～6.5，过滤，灌封，灭菌。

7.一种权利要求1的灯盏花素组合物的制备方法，包括：将灯盏花素和树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，树状聚合物聚酰胺-胺G2.5代在注射用水中的浓度为0.05～0.6mmol·L^-1，调节pH 6.0～6.5，过滤，冷冻干燥。