CN1839866B - 一种含有灯盏花素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含灯盏花素的药物组合物，所述单位剂量组合物由50-90mg灯盏花素和药学可接受载体和/或赋形剂组成，优选单位剂量组合物中灯盏花素的含量为55mg—80mg，更优选为58—75mg，还优选为60—70mg，最优选为60—65mg。适合本发明组合物的制剂形式选自注射用制剂、口服制剂或外用制剂。本发明的组合物具有高效、低毒、生产和使用方便、成本低廉等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的药物组合物，具体涉及含有一定量灯盏花素的药物组合物。
背景技术
灯盏花素是从菊科植物短葶飞蓬[Erigeron breviscapus(Vant)Hand-Mazz]植物中提取的总黄酮类物质，其90％以上含量为灯盏花乙素，具有扩张微血管、改善微循环、提高心肌功能和心脑供血、降低血粘度、抑制血小板聚集、防止血栓形成及溶栓、降低血脂等功能。
目前，灯盏花素的临床应用主要是小剂量制剂，并发现低剂量的灯盏花素效果不佳，只有大剂量应用(20-40ml甚至更大)才显效。因此，临床应用需将多份小剂量制剂合起来使用，不但操作麻烦，且容易造成二次污染。
CN1062161C、CN1149831A等文献公开了一系列低剂量灯盏花素输液，其中每100ml灯盏花素输液中含有不超过25mg灯盏花素。CN1425385A公开了一种低剂量灯盏花素输液，其中每100ml灯盏花素输液中仅含有25mg灯盏花素，输液中添加了60mg亚硫酸氢钠、34mg乙二胺四乙酸二钠。由于临床应用需要大剂量规格的灯盏花素制剂，因此上述文献所公开的技术不能令人满意。
CN1191730A公开了一种“灯盏花大输液系列制剂”，其每100毫升输液制剂中主要含灯盏花乙素45-200mg。但该输液存在稳定性较差的问题，导致产品有效保存时间大大缩短、使用安全性不高等问题。
因此，目前仍需要研制出具有更高稳定性和安全性的大剂量灯盏花素制剂。
发明内容
本发明的目的一是提供一种更为有效、安全、适合临床应用、成本低廉的灯盏花素的药物组合物，其特征在于：单位剂量的组合物由50-90mg灯盏花素及药学可接受载体和/或赋形剂组成。
优选单位剂量组合物中灯盏花素的含量为55mg—80mg，更优选为58—75mg，还优选为60—70mg，最优选为60-65mg。所述“单位剂量”是指药物组合物在临床上能够单独使用的剂量，如每片、每瓶、每粒、每支药品等所含药物剂量。
适合本发明组合物的制剂选自注射用制剂、口服制剂或外用制剂等。可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备完成本发明组合物的制备。
本发明的灯盏花素注射用制剂选自注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液。单位剂量注射液的规格选自500ml、250ml、100ml、50ml、25ml、10ml、5ml或1ml等。
单位剂量的本发明注射液由50-90mg灯盏花素、抗氧化剂、络合剂及其它药学可接受载体和/或赋形剂组成。优选单位剂量注射液中灯盏花素的含量为55mg—80mg，更优选为58—75mg，还优选为60—70mg，最优选为60-65mg。
适合本发明注射液的抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-精氨酸、盐酸半胱酸、二丁基苯酸或VC等，优选为硫代硫酸钠或亚硫酸钠。适合本发明注射液的络合剂选自EDTACaNa或EDTA2Na等，优选为EDTACaNa。
为了提高本发明灯盏花素注射液的稳定性，限定其中抗氧化剂与络合剂之间的重量比为1-200：1-50，优选为2—100：2-25，更优选6-40：3-10，最优选为10：3。
更进一步，限定单位剂量的本发明灯盏花素注射液100ml溶液主要由58-75mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
更进一步，限定单位剂量的本发明灯盏花素注射液100ml溶液主要由60-70mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
更进一步，限定单位剂量的本发明灯盏花素注射液100ml溶液主要由60mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
更进一步，限定单位剂量的本发明灯盏花素注射液100ml溶液主要由65mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
单位剂量的本发明灯盏花素粉针剂由50—90mg灯盏花素、骨架剂、pH调节剂及其它药学可接受载体和/或赋形剂组成。优选单位剂量粉针剂中灯盏花素的含量为55mg—80mg，更优选为58—75mg，还优选为60—70mg，最优选为60-65mg。
适合本发明粉针剂的骨架剂选自甘露醇、乳糖、低分子右旋糖酐、山梨醇、水解明胶、甘氨酸等；pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠(钾)、枸橼酸钠、磷酸二氧钠或磷酸氢二钠等。
适合本发明的口服制剂包括片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等)；胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)；丸剂(滴丸、糖丸、小丸)；口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、合剂、露剂或茶剂)；颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)或散剂等。
适合本发明的外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂或凝膏剂等制剂。
所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
所述注射用制剂的常用赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；pH调节剂，例如氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。
另外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
附图说明
图1为灯盏花素指纹图谱；
图2为表17中处方1所述注射液指纹图谱；
图3为表17中处方2所述注射液指纹图谱；
图4为表17中处方3所述注射液指纹图谱；
图5为表17中处方4所述注射液指纹图谱；
图6为灯盏花素注射液对冠脉结扎狗心电图ST段升高的影响(变化％，n＝5)；
图7为试验例4的实验装置图；
图8为灯盏花素注射液对血栓形成的影响，其中**表示P<0.01，Vs为生理盐水。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：灯盏花素葡萄糖注射液制备
表1 实施例1灯盏花葡萄糖注射液的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | Na2S2O3(g) | EDTANa-Ca(g) | 葡萄糖(Kg) | 针用活性碳(g) |
| 1 | 58 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 2 | 60 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 3 | 65 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 4 | 70 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 5 | 75 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 6 | 50 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 7 | 55 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 8 | 80 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 9 | 90 | 100 | 30 | 5 | 20 |
制备方法：将Na2S2O3、EDTANa-Ca溶解在90L注射用水中；加入组成量的灯盏花素，边搅拌边滴加1N的NaOH适量，使全溶。加入葡萄糖，充分搅拌；补充注射用水至近100L，用10％的NaHCO3调节PH到7.8，加入针用活性碳，搅拌，放置半小时，脱碳，补充注射用水，定容至100L；精滤，充氮灌封，每瓶100mL；100℃灭菌半小时，即得。
实施例2：灯盏花素葡萄糖注射液制备
表2 灯盏花素葡萄糖注射液的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | Na2S2O3(g) | EDTANa-Ca(g) | 葡萄糖(Kg) | 针用活性碳(g) |
| 1 | 116 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 2 | 120 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 3 | 130 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 4 | 140 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 5 | 150 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 6 | 100 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 7 | 110 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 8 | 160 | 100 | 30 | 5 | 20 |
| 9 | 180 | 100 | 30 | 5 | 20 |
制备方法：将Na2S2O3、EDTANa-Ca溶解在90L注射用水中；加入组成量的灯盏花素，边搅拌边滴加1N的NaOH适量，使全溶。加入葡萄糖，充分搅拌；补充注射用水至近100L，用10％的NaHCO3调节PH到7.8，加入针用活性碳，搅拌，放置半小时，脱碳，补充注射用水，定容至100L；精滤，充氮灌封，每瓶50ml；100℃灭菌半小时，即得。
实施例3：灯盏花素注射液制备
表3 灯盏花素注射液的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | Na2S2O3(g) | EDTANa-Ca(g) | 针用活性碳(g) |
| 1 | 580 | 100 | 30 | 20 |
| 2 | 600 | 100 | 30 | 20 |
| 3 | 650 | 100 | 30 | 20 |
| 4 | 700 | 100 | 30 | 20 |
| 5 | 750 | 100 | 30 | 20 |
| 6 | 500 | 100 | 30 | 20 |
| 7 | 550 | 100 | 30 | 20 |
| 8 | 800 | 100 | 30 | 20 |
| 9 | 900 | 100 | 30 | 20 |
制备方法：将Na2S2O3、EDTANa-Ca溶解在90L注射用水中；加入组成量的灯盏花素，边搅拌边滴加1N的NaOH适量，使全溶。补充注射用水至近100L，用10％的NaHCO3调节PH到7.8，加入针用活性碳，搅拌，放置半小时，脱碳，补充注射用水，定容至100L；精滤，充氮灌封，每瓶10ml；100℃灭菌半小时，即得。
实施例4：灯盏花素葡萄糖注射液制备
表4 灯盏花素葡萄糖注射液的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | Na2S2O3(g) | EDTANa-Ca(g) | 葡萄糖(Kg) | 针用活性碳(g) |
| 1 | 58 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 2 | 60 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 3 | 65 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 4 | 70 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 5 | 75 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 6 | 50 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 7 | 55 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 8 | 80 | 150 | 50 | 8 | 30 |
| 9 | 90 | 150 | 50 | 8 | 30 |
制备方法：将Na2S2O3、EDTANa-Ca溶解在90L注射用水中；加入组成量的灯盏花素，边搅拌边滴加1N的NaOH适量，使全溶。加入葡萄糖，充分搅拌；补充注射用水至近100L，用10％的NaHCO3调节PH到8.0，加入针用活性碳，搅拌，放置半小时，脱碳，定容至100L；精滤，充氮灌封，每瓶100mL；100℃灭菌半小时，即得。
实施例5：灯盏花素葡萄糖注射液制备
表5 灯盏花素葡萄糖注射液的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | Na2S2O3(g) | EDTANa-Ca(g) | 葡萄糖(Kg) | 针用活性碳(g) |
| 1 | 58 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 2 | 60 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 3 | 65 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 4 | 70 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 5 | 75 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 6 | 50 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 7 | 55 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 8 | 80 | 50 | 10 | 6 | 10 |
| 9 | 90 | 50 | 10 | 6 | 10 |
制备方法：将Na2S2O3、EDTANa-Ca溶解在90L注射用水中；加入组成量的灯盏花素，边搅拌边滴加1N的NaOH适量，使全溶。加入葡萄糖，充分搅拌；补充注射用水至近100L，用10％的NaHCO3调节PH到7.7，加入针用活性碳，搅拌，放置半小时，脱碳，定容至100L；精滤，充氮灌封，每瓶100mL；100℃灭菌半小时，即得。
实施例6：灯盏花素葡萄糖注射液制备
表6 灯盏花素葡萄糖注射液的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | Na2S2O3(g) | EDTANa-Ca(g) | 葡萄糖(Kg) | 针用活性碳(g) |
| 1 | 58 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 2 | 60 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 3 | 65 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 4 | 70 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 5 | 75 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 6 | 50 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 7 | 55 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 8 | 80 | 10 | 3 | 6 | 10 |
| 9 | 90 | 10 | 3 | 6 | 10 |
制备方法：取总量90％的注射用水，加入处方量的依地酸钙钠、硫代硫酸钠，搅拌溶解，加入组成量的灯盏花素，用1N的NaOH调节pH，使全溶，加入葡萄糖，充分搅拌；用10％的NaHCO3调节pH到7.5，注射用水定容至100L，加入针用活性碳放置半小时，脱碳，精滤，充氮灌封，每瓶100mL；100℃灭菌30分钟。
实施例7：注射用灯盏花素制备
表7 灯盏花素冻干粉针的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | 甘露醇(g) | NaHCO3(g) | 活性碳(g) |
| 1 | 58 | 80 | 20 | 0.8 |
| 2 | 60 | 80 | 20 | 0.8 |
| 3 | 65 | 80 | 20 | 0.8 |
| 4 | 70 | 80 | 20 | 0.8 |
| 5 | 75 | 80 | 20 | 0.8 |
| 6 | 50 | 80 | 20 | 0.8 |
| 7 | 55 | 80 | 20 | 0.8 |
| 8 | 80 | 80 | 20 | 0.8 |
| 9 | 90 | 80 | 20 | 0.8 |
制备方法：取总量90％的注射用水，加入处方量的灯盏花素、甘露醇、碳酸氢钠搅拌溶解注射用水定容到4升，加入针用活性碳0.8g，放置半小时，脱碳，无菌过滤，灌装到10ml的管制瓶中。将分装待冻干的药液放入金属盘内，将冻干箱降温到-35℃，等药液完全没有气泡时放入箱内，并保持3小时；对冻干箱抽真空并缓慢升温(包括两个阶段的升温过程)，出箱封口，即得。
实施例8：灯盏花素片制备
表8 灯盏花素片剂的组成
| 序号 | 灯盏花素(g) | 糖粉(g) | 淀粉(g) | 蒸馏水 | 硬脂酸镁 |
| 1 | 58 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 2 | 60 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 3 | 65 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 4 | 70 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 5 | 75 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 6 | 50 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 7 | 55 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 8 | 80 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
| 9 | 90 | 200 | 40 | 适量 | 适量 |
制备方法：按处方称取各过80目筛的物料，混料，24目制粒，60℃两小时，40目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例9不同处方注射液稳定性实验(以100ml为例)
一、不同抗氧剂的稳定性比较
表9 不同抗氧剂处方
按实施例1方法配制灌封注射液，注射用水补足至100ml。经高温(100℃)破坏，从色泽、PH、含量及指纹图谱方面来考察其稳定性。指纹图谱相关参数：ODS柱，甲醇-乙腈-0.1％三乙胺(用磷酸调节pH4.0)(12:12:76)为流动相；检测波长284nm；进样体积2.00μL，对照品为灯盏花素60mg加注射用水配成的100mL溶液。结果见表10和表11—14。
表10
表11 抗氧剂为硫代硫酸钠时注射液指纹图谱色谱峰结果
| 峰数 | 保留时间 | 面积 | 面积含量(％) | 峰高 |
| 1 | 2.663 | 90997 | 3.47 | 5035 |
| 2 | 3.423 | 12245 | 0.47 | 1891 |
| 3 | 3.874 | 6509 | 0.25 | 1103 |
| 4 | 7.751 | 4565 | 0.17 | 288 |
| 5 | 8.779 | 3503 | 0.13 | 257 |
| 6 | 13.439 | 22027 | 0.84 | 1025 |
| 7 | 14.141 | 2335421 | 88.98 | 94410 |
| 8 | 22.838 | 103967 | 3.96 | 3019 |
| 9 | 26.801 | 45447 | 1.73 | 1183 |
| 对照品 | 14.589 | 258680 | 105896 |
表12 抗氧剂为亚硫酸钠时注射液指纹图谱色谱峰结果
| 峰数 | 保留时间 | 面积 | 面积含量(％) | 峰高 |
| 1 | 5.620 | 26678 | 0.91 | 1690 |
| 2 | 4.851 | 8026 | 0.27 | 462 |
| 3 | 3.888 | 36392 | 1.24 | 4960 |
| 4 | 3.419 | 34558 | 1.17 | 6172 |
| 5 | 2.892 | 348863 | 11.85 | 24423 |
| 6 | 13.708 | 40200 | 1.37 | 1619 |
| 7 | 10.070 | 2383 | 0.08 | 141 |
| 8 | 8.902 | 4972 | 0.17 | 279 |
| 9 | 7.715 | 3755 | 0.13 | 246 |
| 10 | 14.406 | 2286569 | 77.66 | 90843 |
| 11 | 23.219 | 103062 | 3.50 | 2963 |
| 12 | 27.283 | 48720 | 1.65 | 1084 |
| 对照品 | 14.589 | 258680 | 105896 |
表13 抗氧剂为维生素C时注射液指纹图谱色谱峰结果
| 峰数 | 保留时间 | 面积 | 面积含量(％) | 峰高 |
| 1 | 2.864 | 140855 | 4.82 | 10593 |
| 2 | 3.383 | 22819 | 0.78 | 1881 |
| 3 | 7.651 | 3874 | 0.13 | 243 |
| 4 | 8.764 | 5870 | 0.20 | 348 |
| 5 | 13.410 | 35805 | 1.23 | 1507 |
| 6 | 14.112 | 2549598 | 87.32 | 103518 |
| 7 | 22.775 | 109837 | 3.76 | 3212 |
| 8 | 26.745 | 51314 | 1.76 | 1314 |
| 对照品 | 14.589 | 258680 | 105896 |
表14抗氧剂为L—精氨酸时注射液指纹图谱色谱峰结果
| 峰数 | 保留时间 | 面积 | 面积含量(％) | 峰高 |
| 1 | 2.858 | 459504 | 13.90 | 40139 |
| 2 | 3.383 | 28888 | 0.87 | 5742 |
| 3 | 3.847 | 65825 | 1.99 | 10560 |
| 4 | 7.676 | 4690 | 0.14 | 335 |
| 5 | 8.752 | 5514 | 0.17 | 340 |
| 6 | 13.442 | 33944 | 1.03 | 1454 |
| 7 | 14.154 | 2544925 | 76.98 | 102945 |
| 8 | 22.907 | 111697 | 3.38 | 3172 |
| 9 | 26.934 | 51087 | 1.55 | 1309 |
| 对照品 | 14.589 | 258680 | 105896 |
结论：处方1的稳定性较其他处方组成较好，并与3相近，但结合pH值等因素，以1最佳处方。
二、不同硫代硫酸钠用量的稳定性比较(以100mL为例)
表15
按实施例1所述方法配制灌封，注射用水补足至100ml，经高温(100℃)破坏，从色泽、PH、含量来考察各处方的稳定性，结果见表16。
表16
结论：综合各指标，以3最佳。
三、不同EDTA钙钠用量的稳定性比较(以100mL为例)
表17
按实施例1所述方法配制灌封，注射用水补足至100ml，经高温(100℃)破坏，从色泽、PH、含量及指纹图谱方面来考察各处方的稳定性。指纹图谱相关参数：ODS柱，甲醇-乙腈-0.1％三乙胺(用磷酸调节pH4.0)(12:12:76)为流动相；检测波长284nm，进样体积：20.00μL，对照品为灯盏花素60mg加注射用水配成的100mL溶液。不同EDTACaNa含量注射液指纹图谱见图1～5，其余结果见表18—19：
表18
表19 不同EDTACaNa含量注射液指纹图谱色谱峰结果
结论：以指纹图谱为主，综合各指标，以处方2最佳。
以下通过药效试验例来验证本发明组合物对心血管疾病的治疗效果。
试验例1 灯盏花素注射液对狗心肌梗塞的治疗作用研究
1.1试验目的：观察灯盏花素注射液对狗冠状动脉结扎心梗治疗作用。
1.2试验材料
1.2.1受试药物：实施例1所得灯盏花素注射液，性状：本品为棕黄色澄清液体。
1.2.2阳性药物：葛根素注射液，购自广东燕塘生物化学药业有限公司，批号010823，含量：100mg/2ml，性状：无色澄清液体
1.2.3其他药品
巴比妥钠，批号820301，上海试剂三厂，用生理盐水配成20％溶液。
硫喷妥钠，批号010702，上海新亚药业有限公司进口分装。
利多卡因注射液，100mg/5ml，批号20011203，江苏常州国营武进制药厂。
0.9％氯化钠注射液，500ml瓶装，批号01041606，国营张家港市制药厂。
氯化硝基四氮唑蓝，批号930423，上海前进试剂厂，用0.1M pH7.4磷酸缓冲液配成0.1％溶液。
1.2.3、试验动物
杂种狗25条，雌雄兼用，体重7.2±1.3kg，随机分为5组。由浙江省医学科学院实验动物中心提供。动物饲养合格证：浙实验动物准字(2001)001号。
1.2.4、试验仪器
MEDLAB生物信号采集处理系统，南京美易科技有限公司生产。
DH-150型动物人工呼吸机，浙江大学医学仪器厂生产。
电子分析天平，瑞士63GIESSE II。
1.2.5、剂量设置
本实验设置五组，受试药物的高(3mg/kg)、中(2mg/kg)、低(1mg/kg)三个剂量组(折算到人分别为：111.6mg/人、74.4mg/人、37.2mg/人)，以注射液中含灯盏花素质量计算，阳性对照组和阴性对照组，静脉注射给药。
1.3实验方法
将狗用硫喷妥钠(30mg/kg，静脉注射)+巴比妥钠(300mg/kg，腹腔注射)麻醉，同时气管插管，接人工呼吸机，以20次/分频率，呼吸时比2:1进行人工呼吸，调节潮气量至呼吸正压为15cmH2O。将动物仰卧固定于手术台上，于右侧腹股沟处分离股静脉，插入导管作输液用。左侧胸壁第4、5肋间开胸，用扩张器张开胸腔，距迷走神经2cm处沿神经走向剪开心包，然后将心包缝合于胸壁，充分暴露心脏；在冠状动脉左前降支第二至第三分枝间游离冠状动脉，其下穿线二根，同时用MEDLAB生物信号处理系统描记正常肢体导联II心电图。采用Harris两步结扎法：首次结扎前2分钟，从股静脉注射利多卡因5mg/kg，在结扎时加入一6号注射针，结扎后拔去；在首次结扎后30分钟，行第二次结扎。第二次结扎后10分记录心电图为给药前数据，然后以1ml/kg静脉注射试验样品，阴性对照组给予同体积生理盐水。分别于给药后5、15、30、60、90、120和180分钟记录心电图，测出各点心电图ST段升高值。在第3小时处死动物，迅速取出心脏，称出全心重量，切去心房及右心室，称出左心室重量，放入冰箱速冻1小时，在冠脉结扎线下，平行于冠状沟将心室等厚切成5片，放入0.1％硝基四氮唑蓝(N—BT)溶液中，于37℃恒温水浴振摇染色10分钟。正常心肌染为暗蓝色，梗塞区心肌不着色为浅红色，仔细切下梗塞部分，称出梗塞区重量，计算出梗塞区重量占全心及左室重量的百分比。
试验数据以平均值±标准差表示。给药前后变化的统计检验用各组不同时间点变化百分率同生理盐水组同一时间变化率作方差分析(F检验)及各实验组与对照组比较的q’(Dunnett法)检验。
1.4实验结果
(1)灯盏花素注射液对心电图心肌缺血程度的影响：
结扎后10分钟，各组心电图ST段明显升高。灯盏花素注射液中、高剂量组及阳性对照葛根素注射液组从给药后5分钟起就可使心电图ST段显著下降(P<0.01)；低剂量组ST段下降在给药后15分钟(P<0.05)和60分钟以后(P<0.01)有显著差异。结果见表28及图6。
实验结果证明：灯盏花素注射液1-3mg/kg静脉注射给药使冠状动脉结扎狗心电图有显著改善，心肌缺血范围缩小，定量组织学检测结果与心电图测定结果一致，灯盏花素注射液各剂量组与对照组比较梗塞范围显著减小。灯盏花素注射液可使心肌耗氧量下降。即灯盏花素注射液对狗冠脉结扎引起的引起的心电图的心电图ST段明显升高有显著的治疗作用，对心肌梗塞有明显的治疗作用，提示灯盏花素注射液对胸痹心痛等症具有治疗作用。
(2)灯盏花素注射液对心肌梗塞范围的定量组织学检测影响：
用N—BT染色显示灯盏花素注射液对心肌梗塞范围的影响与心电图测定结果一致。灯盏花素注射液各剂量组及阳性对照葛根素注射液组与阴性对照组比较，心肌梗塞范围显著减小(低剂量组P<0.05，其余P<0.01)。结果见表20—21。
表21 灯盏花素注射液对N—BT染色测定心肌梗塞范围的影响(X±s，n＝5)
*P<0.05，**P<0.01同生理盐水组比较
试验例2 灯盏花素注射液对狗离体培养心肌耗氧量的影响
2.1实验目的：观察灯盏花素注射液对狗心肌耗氧量的影响
2.2试验材料
2.2.1、供试样品：实施例1所得灯盏花素注射液浓缩后，按注射液中灯盏花素质量含量，配制成不同剂量的加药台式液(小剂量加药台氏液：1mg/70ml，中剂量加药台氏液：2mg/70ml，大剂量加药台氏液：3mg/70ml，含量以灯盏花素质量计算)、葛根素
2.2.2、其他药品：同实验1
2.2.3、动物：同实验1
2.2.4、仪器
CIBA850型血气/电解质分析仪，美国Corning公司生产
电热恒温水浴，上海医疗器械三厂生产
电子分析天平，瑞士63GIESSE II。
2.3实验方法
将正常狗麻醉处死，迅速取出心脏，于低温台氏(Tyrodes)液中洗尽淤血，取左心室心肌组织一块，在冰浴盘上切片，在电子天平上精确称取若干60mg心肌块，分别放入10ml玻璃注射器，根据分组加入新鲜配制的不同心肌孵育液(纯台氏液，小剂量加药台氏液：1mg/70ml，中剂量加药台氏液：2mg/70ml，大剂量加药台氏液：3mg/70ml，加葛根素台氏液：10mg/70ml，加药量根据血液占体重的百分比换算)5.0ml，排尽空气，用橡皮帽封住出口，于37℃恒温水浴中平衡30分钟，并经常转动。孵育液氧分压用CIBA850型血气分析仪测定，测量前仪器预热1小时。实验时，先用新鲜孵育液测定孵育前氧分压，样品测定完后再测定新鲜孵育液氧分压，将前后共2次测定值平均作为孵育前氧分压，样品孵育完后各组织孵育液分别测孵育后氧分压值，二者差即为该心肌组织耗氧量，以mmHgO表示。统计检验用方差分析(F检验)及各实验组与对照组比较的q’(Dunnett法)检验。
2.4实验结果
灯盏花素注射液各剂量组及阳性对照葛根素组与不加药的阴性对照组比较心肌耗氧量显著降低(p<0.05)。结果见表22。表中剂量以注射液中灯盏花素质量计算。
表22灯盏花素注射液对狗离体培养心肌耗氧量的影响(n＝8，±s)
*：P<0.05，**：P<0.01同阴性对照组比较
实验结果表明，灯盏花素注射液能降低正常心肌耗氧量。
试验例3 灯盏花素注射液对狗冠状动脉结扎前后血粘度的影响
3.1试验目的：观察灯盏花素注射液对狗冠状动脉结扎前后血粘度的影响
3.2试验材料：同试验例1，R-80型血粘度分析仪。
3.3试验方法
将实验1所用狗，在结扎前和结扎后3个小时各取血一次，然后在血粘度分析仪上测定全血血粘度。统计检验用方差分析(F检验)及q’(Dunnett法)检验比较结扎前后全血血粘度的比值。
3.4试验结果
灯盏花素注射液各剂量组及阳性对照葛根素组与阴性对照组比较结扎前后全血血粘度无显著变化。结果见表23。
试验例4 灯盏花素注射液的抗血栓作用
4.1试验目的 观察灯盏花素注射液对血液血栓形成的影响。
4.2试验材料
4.2.1受试药物：实施例1所得灯盏花素注射液，性状：本品为棕黄色澄清液体。
4.2.2阳性药物：阿斯匹林，购自安徽蚌埠安宝制药厂，含量：100mg/2ml，为无色澄清液体
4.2.3其他药品：
荧光素钠(日本小林株式会社)，生理盐水，戊巴比妥钠(中国医药集团上海化学试剂公司)，肝素钠注射液(南京生物化学制药厂)
4.2.3、试验动物
SD大鼠，雌雄各半，体重在250克左右，浙江医学科学院动物实验中心提供(合格证：医动字第22-2001001号)。
4.2.4、试验仪器
OLYMPUS荧光显微镜
监视器，录像机，记时器，彩色摄像镜头
注射器，标本盒，静脉插管，动物手术器械一套。
4.2.5、剂量设置
本实验设置五组，受试药物的高(8.1mg/kg)、中(5.4mg/kg)、低(2.7mg/kg)三个剂量组(折算为人的剂量分别是90mg/人、60mg/人、30mg/人)，用药剂量以注射液中灯盏花素质量计算，另设阳性对照组和阴性对照组。
4.3试验方法
4.3.1试验原理
采用光-化学法，静脉注射一定量荧光素钠，在激发光照射下快速损伤血管内皮细胞诱发微血管内血栓模型形成，通过荧光显微镜-摄相系统采集血栓形成的变化过程。
4.3.2试验过程
SD大鼠，雌雄各半，体重250g左右，随机分5组，每组10只，分别为生理盐水对照组(1ml/只)、灯盏花素注射液低剂量(2.7mg/kg)组、中剂量(5.4mg/Kg)组、高剂量(8.1mg/kg)组和阿斯匹林(1mg/kg)组。取大鼠称重，1％戊巴比妥钠4ml/kg麻醉、固定于手术板。分离一侧颈外静脉，插管备用；腹部正中切开后将大鼠放入标本盒，轻轻拉出肠系膜浸入装有温热生理盐水的标本槽内。打开荧光显微镜、监视器、记时器、录像机并将动物肠系膜标本置于荧光显微镜下，找出一条约20-40um粗的静脉作为目标血管进行观察。将荧光照射目标血管1分钟后注入实验药物，6分钟后注入1.5％荧光素钠2ml/kg大鼠，通过光-色素刺激造成血管内血栓。观察并记录血栓完全堵住血管的时间，将各组时间进行比较(t-检验)。实验装置见图7。
4试验结果
3个不同剂量的试药组和阿斯匹林与生理盐水组的大鼠血栓形成时间相比，均有显著差异(p<0.01)，见图8、表24。
表24灯盏花素注射液对血栓形成的影响
| 实验项目 | 动物例数 | 剂量(ml/kg) | 血栓形成时间(秒) |
| 生理盐水 | 10 | 1 | 107.8±29.0 |
| 高剂量 | 10 | 8.1 | 219.0±69.9** |
| 中剂量 | 10 | 5.4 | 226.7±46.9** |
| 低剂量 | 10 | 2.7 | 164.4±39.0** |
| 阿斯匹林 | 10 | 1 | 221.0±39.2** |
*：p<0.05**：P<0.01，与阴性对照生理盐水组比较
试验例5灯盏花素注射液抗小鼠脑缺血作用的研究
5.1试验目的 观察灯盏花素注射液抗小鼠脑缺血作用
5.2试验材料
5.2.1受试药物：实施例1所得灯盏花素注射液
5.2.2阳性药物：金纳多注射液，批号4970350，来源：德国威玛舒培大药厂生产，规格：17.5mg/5ml/支
5.2.3试验试剂
天门冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，牛磺酸(Tau)，γ—氨基丁酸(GABA)标准品，衍生剂(OPA)，巯基乙醇，KH2PO4，硼酸钠均为Sigma公司产品。甲醇为国产HPLC色谱纯，乙醇为国产分析纯。Millipore超纯水配制流动相。
5.2.4试验动物
ICR小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由浙江省医学实验动物中心提供。
5.2.5仪器与色谱条件
岛津LC—10Atvp系列，7725进样阀，RF-10AXL荧光检测器。色谱柱Hypersi]C18BDS柱，流动相为一定比例的KH2PO4缓冲液及甲醇，PH约6.6，梯度洗脱。流量1.0ml/min，进样环体积20ul，柱温为室温，RF的激发波长：357nm，发射波长：455nm。柱前OPA衍生反应法测氨基酸水平。
5.3剂量设置
受试药设置高(11.7mg/kg，折算为人体剂量90.76mg/人)、中(7.8mg/kg，折算为人体剂量60.5mg/人)、低(3.9mg/kg，折算为人体剂量30.3mg/人))三个剂量组，用药剂量以注射液中灯盏花素质量计算，阳性药物组(银杏23mg/kg)、模型组和假手术组。
5.3试验方法
5.3.1原理
在脑缺血状态下，脑内兴奋性氨基酸递质Glu与抑制性氨基酸递质GABA释放量都显著增加。在深度脑缺血情况下，由于GABA水平升高大大高于Glu水平升高，故Glu/GABA的比值会显著降低。这一指标可以作为深度脑缺血的判断标准。
我们利用小鼠双侧颈动脉结扎造成急性脑缺血模型，并采用小鼠脑匀浆结合HPLC的检测方法，可以较好地反应出Glu/GABA在脑缺血前后的变化，以考察药物抗小鼠脑缺血的保护作用
5.3.2给药
取小鼠，随机分组分为六组。组别为假手术，模型组，阳性对照组(银杏)，试药小剂量，试药中剂量和试药大剂量。按剂量一一尾静脉注射给药，给药后1个小时，进行手术。假手术与模型组注射等量的生理盐水。
5.3.3缺血实验
取ICR小鼠，以水合氯醛麻醉，小心分离，结扎双侧颈总动脉及迷走神经，15分钟后立即断头，在冰台上剥离出小鼠全脑(保留大脑及间脑)，称重。取无水乙醇20ml，用筛网仔细匀浆。取匀浆液收集于1.5ml离心管，12,000rpm离心5分钟，取上清，—30℃保存待测。并采用所建立的HPLC—RF法，对样品进行稀释，OPA衍生后检测脑匀浆液中Glu与GABA的水平。
5.3.4结果处理
计算各组Glu/GABA值，分别与模型组进行统计比较。结果用X±SD表示，显著性差异用ttest检验。
5.4试验结果
试验结果见表25，表明小鼠脑缺血后，试药高剂量能够升高GLU/GABA(p<0.05)。
表25 灯盏花素注射液对小鼠双侧颈动脉结扎造成Glu/GABA变化的影响
*：p<0.05vs模型，**：p<0.01vs模型
6结论
试验结果证明，单位剂量为60mg灯盏花素注射液静脉注射给药能显著改善冠脉结扎狗的心电图表现，缩小心肌缺血范围，定量组织学检测结果与心电图结果一致，与对照组比较梗塞区域显著减小，对狗冠状动脉结扎引起的心肌梗塞有明显的治疗效果，并对冠脉结扎狗的血粘度无明显影响。此外，单位剂量60mg灯盏花素注射液对实验动物血液血栓形成有显著的延缓作用，具有很好的抗血栓作用并对胸痹心痛等症具有一定的治疗作用和改善小鼠脑缺血症状。
Claims (6)
1.一种含灯盏花素的药物组合物，其特征在于：单位剂量的组合物由55mg-80mg灯盏花素，抗氧化剂为硫代硫酸钠，络合剂为乙二胺四乙酸二钠钙，抗氧化剂与络合剂的重量比为10∶3，及其他药学可接受载体和/或赋形剂组成，所述组合物的制剂选自注射液、输液或注射用浓溶液。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物的制剂的规格选自500ml、250ml、100ml、50ml、25ml、10ml、5ml或1ml。
3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述单位剂量注射液100ml溶液主要由58-75mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述单位剂量注射液100ml溶液主要由60-70mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述单位剂量注射液100ml溶液主要由60mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
6.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述单位剂量注射液100ml溶液主要由65mg灯盏花素、100mg硫代硫酸钠和30mg乙二胺四乙酸二钠钙组成，其等渗剂选自葡萄糖或氯化钠。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1191730A (zh) * | 1997-02-24 | 1998-09-02 | 李春华 | 灯盏花大输液系列制剂 |
| CN1062161C (zh) * | 1997-01-08 | 2001-02-21 | 大连弘丰制药厂 | 制备稳定灯盏花素注射液的方法 |
| CN1425385A (zh) * | 2002-12-19 | 2003-06-25 | 上海博泰医药科技有限公司 | 灯盏花素输液制剂及其制备方法 |
| CN1555807A (zh) * | 2004-01-08 | 2004-12-22 | 中国药科大学 | 一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1062161C (zh) * | 1997-01-08 | 2001-02-21 | 大连弘丰制药厂 | 制备稳定灯盏花素注射液的方法 |
| CN1191730A (zh) * | 1997-02-24 | 1998-09-02 | 李春华 | 灯盏花大输液系列制剂 |
| CN1425385A (zh) * | 2002-12-19 | 2003-06-25 | 上海博泰医药科技有限公司 | 灯盏花素输液制剂及其制备方法 |
| CN1555807A (zh) * | 2004-01-08 | 2004-12-22 | 中国药科大学 | 一种稳定性提高的灯盏花素注射剂及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG HONGGUAN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., L Free format text: FORMER OWNER: HANGZHOU MINSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20150619 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150619 Address after: The high-tech West Road 314500 in Zhejiang Province, Tongxiang Economic Development Zone No. 518 Patentee after: Zhejiang Hongguan Bio-Pharma Co., Ltd. Address before: 310011 No. 108 Tong Road, Hangzhou, Zhejiang, Yuhang Patentee before: Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Medicinal composition containing breviscapine Effective date of registration: 20150722 Granted publication date: 20110420 Pledgee: Bank of Hangzhou Limited by Share Ltd Tongxiang branch Pledgor: Zhejiang Hongguan Bio-Pharma Co., Ltd. Registration number: 2015990000585 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110420 Termination date: 20170121 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |