CN109453124A - 一种rgd类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法,所述冻干制剂包含质量百分浓度0.1%‑10%的RGD类肽修饰的灯盏花乙素,质量百分浓度1%‑10%的药用辅料。将RGD类肽修饰的灯盏花乙素、药用辅料溶解混合,混合溶液经0.22μm过滤器除菌过滤,100℃流通蒸气灭菌15min,然后灌装,按冻干曲线的设置冷冻干燥,便获得RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。该制备方法操作简单,工艺成熟可控,而且在22h之内完成冻干,在确保产品质量的同时,生产能耗下降,降低了生产成本。本发明所述RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂稳定性好、安全性高、抗血小板集聚的药理作用更优,临床上可用于防止心肌供氧动脉闭塞、心脏病发作、不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗塞、冠脉介入治疗引起的猝死。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法。
背景技术
灯盏花乙素(Scutellarin),化学名为4’,5,6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷,是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬中提取的黄酮类成分,能够降低外周阻力,扩张微细动脉,提高心血管供氧能力,改善供血及心肌功能,减轻缺氧期心肌细胞的损伤,并能增加组织的血液灌注量,改良微循环及代谢,提高机体巨噬细胞免疫功能;同时对抗垂体后叶所致缺血缺氧及对抗由三磷酸腺苷引起的血小板聚集,具有较强的抑制血管内凝血和促进纤溶活性的功能。因此,灯盏花乙素在临床上主要用于治疗中风后遗症、冠心病、心绞痛等,常用剂型有口服制剂、注射剂。
然而,灯盏花乙素口服制剂经口服给药后,生物利用度极低、代谢广泛、半衰期短、消除快。灯盏花乙素的注射剂虽然对心血管疾病具有较好的临床效果,但也出现了少数致多器官功能损害、过敏性休克、过敏性哮喘、肝功能异常、关节肿胀等罕见的副作用,而且液体制剂储存稳定性较差,安全性不高,其药理活性也有待进一步提高,这都对其产业化及临床应用造成了一定的限制。
发明内容
针对以上现有技术的不足,本发明以RGD类肽修饰灯盏花乙素,结合真空冷冻干燥技术制备得到RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。RGD类似物能够和血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受体结合,拮抗纤维蛋白原和血小板的结合,从而抑制血小板聚集。通过RGD类肽修饰,可以改善灯盏花乙素的溶解度,提高靶向性,增加生物利用度,提高药效,减少副作用。利用真空冷冻干燥技术,将RGD类肽修饰的灯盏花乙素制备成冻干制剂,可大大提高储存和使用期间产品的稳定性,提高安全性,在使用时产品仍保持高度的活性,可以发挥其最大的药效。通过冻干曲线的优化,降低了能耗,减少了生产成本,而且制备工艺简单,有利于产业化。
为实现上述目的,本发明公开了一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂及其制备方法。所述冻干制剂包含质量百分浓度0.1%-10%的RGD类肽修饰的灯盏花乙素,质量百分浓度1%-10%的药用辅料。
本发明所述药用辅料是甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、甘氨酸、精氨酸中的一种或几种的组合。
本发明所述的RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂的制备方法,包括以下步骤:将RGD类肽修饰的灯盏花乙素、药用辅料溶解混合,混合溶液经0.22μm过滤器除菌过滤,100℃流通蒸气灭菌15min,然后灌装,按冻干曲线的设置冷冻干燥,获得RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。
本发明所述冻干曲线包括:
(1)预冻至-40℃,把产品放入干燥箱,维持5h;
(2)将温度由-40℃升高至-10℃,升温时长30min,在-10℃维持10h;
(3)将温度由-10℃升高至20℃,升温时长30min,在20℃维持1h;
(4)将温度由20℃升高至30℃,升温时长30min,在30℃维持2h;
(5)将温度由30℃升高至35℃,升温时长30min,在35℃维持2h出箱,全程22h。
本发明相对于现有技术所取得的有益效果包括:
(1)以RGD类肽修饰灯盏花乙素,提高生物利用度,提高药效,减少副作用;
(2)利用真空冷冻干燥技术,将RGD类肽修饰的灯盏花乙素制备成冻干制剂,提高储存和使用期间产品的稳定性,提高安全性;
(3)利用优化的冻干曲线,缩短冻干时间,冻干全程仅22h,在确保产品质量的同时,降低了能耗,减少了生产成本,有利于工业化生产。
附图说明
图1冻干曲线。预冻至-40℃,把产品放入干燥箱,维持5h;将温度由-40℃升高至-10℃,升温时长30min,在-10℃维持10h;将温度由-10℃升高至20℃,升温时长30min,在20℃维持1h;将温度由20℃升高至30℃,升温时长30min,在30℃维持2h;将温度由30℃升高至35℃,升温时长30min,在35℃维持2h出箱。冻干时长22h。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面结合实施例和附图对发明作详细的说明,但并不只限于以下的实施例。
实施例1
处方
制备方法:
1、将处方量的RGD类肽修饰的灯盏花乙素加入热水中溶解,再加入甘露醇溶解,混合均匀;
2、用0.22μm过滤器对步骤1中的溶液除菌过滤;
3、对步骤2滤过液在100℃进行流通蒸汽灭菌15min,得半成品;
4、将合格半成品进行灌装,按本发明所述冻干曲线(见图1)操作,即得RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。
实施例2
处方
制备方法:
1、将处方量的RGD类肽修饰的灯盏花乙素加入热水中溶解,再加入甘露醇、海藻糖溶解,混合均匀;
2、用0.22μm过滤器对步骤1中的溶液除菌过滤;
3、对步骤2滤过液在100℃进行流通蒸汽灭菌15min,得半成品;
4、将合格半成品进行灌装,按本发明所述冻干曲线(见图1)操作,即得RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。
实施例3稳定性试验
3.1仪器
恒温恒湿箱、高效液相色谱仪(HPLC)
3.2试验依据
《中国药典》2015年版四部通则9001原料药与制剂稳定性试验指导原则
3.3检验项目与试验条件
性状、含量、有关物质;
加速试验:恒温恒湿箱40℃±2℃,RH75%±5%,分别于第1、2、3、6个月通过HPLC检测RGD类肽修饰的灯盏花乙素的含量、有关物质,以评价其稳定性。
长期试验:恒温恒湿箱25℃±2℃,RH60%±10%,分别于第3、6、9、12、18、24、36个月通过HPLC检测RGD类肽修饰的灯盏花乙素的含量、有关物质,以评价其稳定性。
3.4稳定性试验结果
实施例1、实施例2的样品在加速试验条件下放置6个月后,稳定性数据见下表1:
表1加速稳定性试验数据
实施例1、实施例2的样品在长期试验条件下放置12个月后,稳定性数据见下表2:
表2长期稳定性试验数据
由表1中数据可知,在加速稳定性试验条件下放置6个月,实施例1、实施例2的样品中RGD类肽修饰的灯盏花乙素性状、含量没有出现显著变化,有关物质也在限度范围之内,表明各实施例的RGD类肽修饰的灯盏花乙素稳定性符合质量标准要求。
由表2中数据可知,在长期稳定性试验条件下放置12个月,实施例1、实施例2的样品中RGD类肽修饰的灯盏花乙素性状、含量没有出现显著变化,有关物质也在限度范围之内,表明各实施例的RGD类肽修饰的灯盏花乙素稳定性符合质量标准要求。
实施例4血管刺激性试验
4.1试验动物
健康新西兰大耳白兔6只,随机分为两组,每组3只。
4.2试验方法
将试验动物固定,用酒精将耳朵皮肤消毒,在左侧耳缘静脉处分别注射实施例1、实施例2样品溶液,在另一侧对应部位注射同体积的生理盐水作为空白对照。每天给药1次,连续给药3天,最后一次给药24h后,将兔放血处死,取下两耳,用10%甲醛溶液浸泡。解剖取出注射部位静脉血管组织,作病理切片检查。经10%的甲醛溶液固定,脱水,石蜡包埋,苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE染色),在光学显微镜下观察病理学检查指标。
4.3试验结果
连续给药3d后,光学显微镜结果显示,生理盐水对照组、实施例1给药组、实施例2给药组的注射部位静脉血管组织均正常,静脉血管内皮细胞完整,无充血、变性和坏死现象,基底膜完整,血管壁及管周的组织完整,表明RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂对血管刺激性小,安全性高。
实施例5抗血小板聚集作用
5.1试验动物
SD大鼠,SPF级,雄性,220~260g,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供,动物生产许可证号SCXK(京)2012-0001。
5.2受试样品情况
实施例1、实施例2、注射用灯盏花乙素样品分别溶解后,用生理盐水稀释至相应浓度,以生理盐水作为空白对照组。
5.3试验仪器
540型血小板聚集仪,美国CHRONO-LOG公司产品。
5.4试验方法
腹腔注射戊巴比妥钠60mg/kg麻醉,腹主动脉取血,3.2%枸橼酸钠抗凝,全血与抗凝剂体积之比9:1。800rpm离心10min制备富血小板血浆(PRP),3000rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP,使其血小板计数保持在3.5~4.0×108个/mL。
按比浊法测定血小板聚集性。取215μLPRP、25μL受试药物加入比色杯中,置血小板聚集仪预温孔中,37℃温孵10min。以PPP调100%聚集率,PRP调0%聚集率,在连续搅拌下加入诱导剂二磷酸腺苷(ADP)10μL,其终浓度分别约为2μM,测定血小板最大聚集功能与相对于空白对照组的抑制率。
5.5试验结果
使用比浊法测定各不同浓度下,实施例1、实施例2、注射用灯盏花乙素相对于空白对照组的抑制率,结果如下表3所示:
表3不同浓度下各样品的抑制率(%)
从上述结果可知,在同一浓度下,相对于灯盏花乙素的血小板聚集抑制率,实施例1和实施例2的血小板聚集抑制率更高,表明灯盏花乙素经RGD类肽修饰后表现出了更强的抗血小板聚集功能,具有更好的药效。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明,但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或是替换,都应视为属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂,所述RGD类肽修饰的灯盏花乙素具有如下结构式:
其特征在于,所述冻干制剂包含质量百分浓度0.1%-10%的RGD类肽修饰的灯盏花乙素,质量百分浓度1%-10%的药用辅料。
2.根据权利要求1所述的RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂,其特征在于,所述药用辅料是甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、甘氨酸、精氨酸中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂的制备方法,其特征在于,该方法包括:将RGD类肽修饰的灯盏花乙素、药用辅料溶解混合,混合溶液经0.22μm过滤器除菌过滤,100℃流通蒸气灭菌15min,然后灌装,按冻干曲线的设置冷冻干燥,获得RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂。
4.根据权利要求3所述的RGD类肽修饰的灯盏花乙素冻干制剂的制备方法,其特征在于,所述冻干曲线包括:
(1)预冻至-40℃,把产品放入干燥箱,维持5h;
(2)将温度由-40℃升高至-10℃,升温时长30min,在-10℃维持10h;
(3)将温度由-10℃升高至20℃,升温时长30min,在20℃维持1h;
(4)将温度由20℃升高至30℃,升温时长30min,在30℃维持2h;
(5)将温度由30℃升高至35℃,升温时长30min,在35℃维持2h出箱,全程22h。
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