CN102133222B - 一种防治动脉硬化的复方中药提取物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种防治动脉硬化的复方中药提取物，其有效成分为腊醇、β-谷甾醇、正二十六烷酸、白术内酯Ⅲ、齐墩果酸、小檗碱、药根碱、黄连碱、丹参素、丹酚酸B、环二十四烷、9,12-十八碳二烯酸、5,7-二甲氧基香豆素、特女贞苷、人参皂苷Rb1和Rg1、三七皂苷R1、杜仲醇等。制备方法是由丹参、女贞子、黄连、大蓟、杜仲、白术、三七和佛手为原料药，经过C1-3醇提和/或水提的总提取物以不同极性的有机溶剂萃取后得到各有效部位，混合后得到防治动脉硬化的复方中药提取物。本发明去除了大量无效化学成分，使有效成分含量大大提高，减少了无效成分对产品加工和制剂质量的影响，制备工艺稳定，产品质量可控，有利于大量生产。

Description

一种防治动脉硬化的复方中药提取物及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种防治动脉硬化的复方中药提取物及其制备方法。
背景技术
动脉硬化是中老年常见多发病。动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是动脉硬化中最常见而重要的类型，其特点是受累动脉的内膜有类脂质的沉着，复合糖类的积聚，继而纤维组织增生和钙沉着，并有动脉中层的病变。本病主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉为多见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果，为心肌梗塞和脑梗塞的主要病因。它影响大、中动脉，可引起相当严重的后果。冠状动脉粥样硬化时，可造成心肌供血不足，引起心绞痛乃至心肌梗死、脑动脉硬化可引起脑供血不足、眩晕、头痛。后期脑萎缩时，可有精神变态、痴呆等；脑动脉内血栓形成或因动脉粥样硬化引起的小动脉瘤破裂出血引起的脑卒中(中风)。可造成意识丧失、偏瘫、失语等严重后果，肾动脉硬化可引起顽固性高血压；肠动脉硬化可引起消化不良、便秘、腹泻；下肢动脉粥样硬化可引起间歇跛行，严重时发生肢端缺血坏死。
本病常伴有高血压、高胆固醇血症或糖尿病等。脑力劳动者较多见，男性较女性多，近年来本病在我国逐渐增多，对人民健康危害甚大，成为老年人主要病死原因之一。
由于经济社会的发展，工作生活的压力加大，饮食习惯和生活方式的变化等因素导致高脂血症和动脉粥样硬化发病率大增，已经成为当代社会人类健康的重大威胁，引起了WHO和各国政府的高度重视，是医药科研的热点。但迄今对动脉粥样硬化的发病机制还没有完全阐明，临床治疗动脉粥样硬化还没有理想的办法。动脉粥样硬化的病因虽未完全明了，但已知与下述因子(易患因子)有密切关系：①高血压，②高血脂症，③吸烟，④糖尿病，⑤肥胖。动脉粥样硬化的发病机理学说甚多，如脂质浸润学说、血栓源学说、血液动力学学说、中层平滑肌细胞增生学说、动脉内膜损伤学说、受体学说等，现逐渐明确动脉粥样硬化的发病机理是复杂的，是综合性的较长过程。新近研究表明，脂质过氧化在动脉粥样硬化发生中起重要作用。
虽然化学药品对降低血脂或调节血液流变学有不少药物，但其防治动脉粥样硬化的综合疗效并不理想。尤其因为动脉粥样硬化病因复杂，与脂代谢紊乱相伴发生，血流变学异常和高血脂往往互相影响，化学药物通常都是针对脂代谢的特别靶点，药理作用比较专一，改善血液流变性和调脂不能兼顾，因此成分单一的化学药难以满足多系统多环节病理改变的复杂疾病动脉粥样硬化需要多靶点药理作用的要求，给化学药治疗动脉粥样硬化性疾病带来了困难。此外，化学药物还有不良反应和用药的费用较高等问题，也是化学药品的弊端。
临床实践表明，中医药在防治动脉粥样硬化和心脑血管病等方面，因为中医临床的整体观点和辩证论治，中药具有多成分，可以多靶点、多层次的发挥药效，所以临床疗效确切，具有安全有效的优势。
中国专利200410051250.4公开了一种治疗高脂血症的药物，命名为“复方贞术调脂方”(FTZ)，由女贞子、白术、杜仲、三七、大蓟、丹参、黄连、佛手八味中药组成。是经临床近二十多年应用经验方，用于治疗高脂血症等脂代谢性疾病取得理想疗效，实验研究也表明，该方和提取物对实验性的大鼠动脉粥样硬化也具有很好的防治作用。
虽然该复方有良好调节血脂的作用，但是其对动脉粥样硬化的防治效果尚未见公开，再者由于是中药复方，有八味中药组成，其化学成分复杂，有效成分并不清楚，实际应用中其产品质量难于获得有效控制，最终将影响产品临床疗效的稳定，且用于制备药物制剂时无效组分太多，服用量大，剂型不能多样化，不利于大规模生产上市，广泛应用受到限制。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的预防或治疗动脉硬化复方中药中存在的化学成分复杂、有效成分不清楚、实际应用中其产品质量难于获得有效控制，无效组分太多等缺陷，提供一种防治动脉硬化的复方中药提取物。
本发明的另一目的是提供上述复方中药提取物的制备方法。
本发明目的通过以下技术方案予以实现：
一种防治动脉硬化的复方中药提取物，有效成分为腊醇、β-谷甾醇、正二十六烷酸、白术内酯III、齐墩果酸、小檗碱、药根碱、黄连碱、丹参素、丹酚酸B、环二十四烷、9，12-十八碳二烯酸、5，7-二甲氧基香豆素、特女贞苷、人参皂苷Rb1和Rg1、三七皂苷R1、杜仲醇等。
上述复方中药提取物，其特征在于有效成分腊醇、β-谷甾醇、正二十六烷酸、白术内酯III、齐墩果酸、小檗碱、药根碱、黄连碱、丹参素、丹酚酸B、环二十四烷、9，12-十八碳二烯酸、5，7-二甲氧基香豆素、特女贞苷、人参皂苷Rb1和Rg1、三七皂苷R1、杜仲醇的重量比例1～5∶1～6∶1～4∶1～4∶1～8∶1～8∶1～5∶1～5∶1～6∶1～5∶1～4∶1～3∶1～5∶1～4∶1～8∶1～8∶1～3∶1～4。
上述复方中药提取物的制备方法，包括如下步骤：将原料药物丹参、女贞子、黄连、大蓟、杜仲、白术、三七和佛手经过醇提和/或水提后，合并总提取物，再以不同极性的有机溶剂萃取总提取物得到不同极性的有效提取部位，将各有效提取部位混合，得到防治动脉硬化的复方中药提取物。
具体步骤如下：
(1)将原料药三七和女贞子进行C1-3醇提，得到C1-3醇提物，将大蓟、白术、丹参、杜仲、佛手和黄连进行水提、浓缩，得到水提物，合并C1-3醇提物和水提物得到总提取物；
(2)以石油醚萃取步骤(1)得到的总提取物，得到有效提取部位A；
(3)然后以乙酸乙酯萃取步骤(2)石油醚萃取后剩下的提取物，得到有效提取部位B；
(4)然后再以正丁醇萃取步骤(3)乙酸乙酯萃取后剩下的提取物，得到有效提取部位C，合并各有效部位，得到防治动脉硬化的复方中药提取物。
上述C1-3醇为甲醇、乙醇或丙醇。
作为一种优选方案，所述C1-3醇提是用30～95体积％的C1-3醇提取1～5次，优选2～4次，每次提取的C1-3醇体积为药材质量的1.5倍以上，优选6～12倍，每次提取时间为5min～10h，优选1～4h；所述水提是以水煎煮1～5次，优选2～4次，每次用水的体积为药材质量的1.5倍以上，优选6～12倍，每次煎煮时间为5min～10h，优选1～4h；所述浓缩后的浓缩液体积为药材质量的0.2～5倍，优选1～2倍。
上述制备方法中，有效提取部位A的制备方法如下：加入0.5～10倍，优选3～5倍于被萃取物体积的石油醚，萃取1～5次，优选2～4次，合并萃取液、回收石油醚，经低温干燥得到部位A；有效提取部位B的制备方法如下：加入0.5～15倍，优选5～12倍于被萃取物体积的乙酸乙酯，萃取1～5次，优选2～4次，合并萃取液、回收乙酸乙酯，经低温干燥得到部位B；有效提取部位C的制备方法如下：加入0.5～15倍，优选5～12倍于被萃取物体积的正丁醇，萃取1～5次，优选2～4次，合并萃取液、回收正丁醇，经低温干燥得到部位C。
本发明制备得到的复方中药中，有效部位A、B和C的重量比为0～1∶0～2∶0～3。
本发明中，还可以将各个有效部位或其组合物按照药剂学上可以接受的载体和一般制剂方法，加工成为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、丸剂、肠外无菌粉针剂、混悬剂、注射剂等形式。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
通过本发明制备方法，可以去除中药中大量无效的化学成分，得到不同的有效提取部位，既保留了中药特色，又使传统中药中的有效成分含量大大提高，减少了无效成分对产品加工和制剂质量的影响，使该复方中药有效成分明确，制备工艺稳定，产品质量可控，有利于大量生产。
附图说明
图1：实施例2复方中药提取物(FTZCE)经UHPLC-MS分析得到的指纹图谱。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1中药复方的总提取物的制备
将女贞子、白术、杜仲、三七、大蓟、丹参、黄连、佛手(重量比为1∶1∶1∶2∶1∶2∶1∶1)中的三七、女贞子两药粉碎成粗粉，以药材量的12倍、10倍和8倍的60体积％乙醇分别回流提取三次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并使醇提部分浓度为1ml相当于1g生药；方中其余药材都以12倍、10倍和8倍量的水，分别煎煮提取三次，每次2h，合并三次水提液，真空减压浓缩至1g药材/ml提取液，水提部分和前面醇提部分合并得到中药复方总提取物(FTZ)。
实施例2复方总提取物的有效提取部位的制备
以复方总提取物5倍体积的石油醚萃取一次，分离石油醚层；再以3倍、2倍体积分别提取1次，分离得到石油醚层，合并三次的石油醚萃取液，回收石油醚，再于0.08MPa，55℃真空干燥，得到有效提取部位A；
总提取物石油醚萃取后的余下物再分别加12、8、5倍量的乙酸乙酯萃取，得到的乙酸乙酯萃取部位，回收溶剂，于0.07MPa，60℃下真空干燥，得到复方有效提取部位B；
乙酸乙酯萃取后的余下物再分别以10、8、6倍量的正丁醇分别萃取，得到萃取液合并，回收正丁醇，将萃取物于0.07MPa，60℃下真空干燥，得到复方有效提取部位C。
根据中药复方总投料量和得到各有效提取部位的量，分别计算各提取物的得率。
有效提取部位A的得率在0.10％～0.30％
有效提取部位B的得率在0.40％～1.00％
有效提取部位C的得率在2.00％～4.00％
按有效提取部位A、B和C的重量比为1∶2∶5混合得防治动脉硬化的复方中药提取物(FTZCE)，经UHPLC-MS分析得到的指纹图谱如图1所示，其特征在含腊醇、β-谷甾醇、正二十六烷酸、白术内酯III、齐墩果酸、小檗碱、药根碱、黄连碱、丹参素、丹酚酸B、环二十四烷、9，12-十八碳二烯酸、5，7-二甲氧基香豆素、特女贞苷、人参皂苷Rb1和Rg1、三七皂苷R1、杜仲醇等有效成分。
实施例3复方中药提取物胶囊的制备方法
提取物按照以下重量份组合：
有效提取部位A  1份
有效提取部位B  2份
有效提取部位C  5份
将上述比例的各提取物，有效提取部位A与等量的淀粉混合均匀，再与有效提取部位B混合，最后与有效提取部位C混合，三者混合均匀后干法制粒，减压干燥后，整粒，填充2号胶囊，抛光，质检包装。
用HPLC方法测定制得的胶囊，其含各有效成分含量结果见表1：
表1FTZCE胶囊HPLC含量测定结果
Figure GDA0000129823300000051
实施例4中药复方提取物对实验性大鼠动脉硬化的作用
实验动物：SD大鼠，SPF级，雄性，体重200g±20kg。
方法：将大鼠适应性饲养一周后，随机分为正常组、模型组、FTZCE(实施例2方法制备)低剂量组、FTZCE高剂量组、提取部位A、B、C和FTZ(实施例1方法制备)组。
其中正常对照组10只，喂基础饲料，造模组80只，模型组及各给药组采用一次性腹腔注射维生素D360万单位/kg，同时每天灌服高脂饲料饲养及10mL/kg脂肪乳(脂肪乳自配：每500mL脂肪乳中含胆固醇25g，胆酸钠5g，丙硫氧嘧啶2.5g，猪油75g)的方法制备大鼠动脉硬化模型。组合物低剂量组和高剂量组分别每天灌服FTZCE 30mg/(kg·d)和60mg/(kg·d)，提取部位A 10mg/(kg·d)、提取部位B 40mg/(kg·d)、提取部位C120mg/(kg·d)和FTZ 500mg/(kg·d)混悬液，正常组和模型组每天灌服等量蒸馏水。每天1次，连续8周，于末次给药60分钟后，眼静脉丛取血测定血脂、TNFα、IL-1、IL-6、IL-10及NF-kB进行测定，并进行腹主动脉血液流变学指标测定。处死大鼠，取腹主动脉、心脏、肝脏等浸泡于10％的福尔马林中，常规石蜡包埋、切片、HE染色观察动脉、心脏、肝脏病变情况，并计算中膜厚度与血管内腔半径比值，免疫组化分析采用SABC法观察动脉中膜NF-κB的阳性表达，并观察动脉的病变情况。实验结果见表2、表3。
表2FTZCE对实验性大鼠血脂的作用(n＝10均数±标准差，单位：mmol/L)
Figure GDA0000129823300000061
注：与高脂模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2表明，本发明的复方提取物和提取物组合物对高脂喂养加一次性腹腔注射维生素D3 60万单位/kg，同时每天灌服10mL/kg脂肪乳的方法制备大鼠动脉硬化模型，对大鼠的脂代谢异常有显著的调节作用，可明显降低模型大鼠胆固醇和低密度脂蛋白的水平，提高高密度脂蛋白与低密度脂蛋白的比值，而且能抑制模型大鼠动脉壁中膜的增厚。
模型组大鼠TNFα、IL-1、IL-6及NF-kB的浓度明显提高，IL-10的浓度则明显降低；复方提取物、A、B、C和提取物组合物高低剂量可明显降低炎症因子TNFα、IL-1、IL-6、IL-10及NF-kB的浓度，提高IL-10的浓度；抑制动脉NF-KB过量表达，见表3。
表3FTZCE对实验性大鼠血TNFα、IL-1、IL-6、IL-10及NF-kB的作用(n＝10均数±标准差，单位：p mol/L)
Figure GDA0000129823300000071
注：与模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
对大鼠血液流变学指标的影响：复方提取物和提取物组合物能降低全血和血浆粘度，抑制血小板聚集，见表4。
表4.复方提取物及其组合物对实验性高血脂大鼠血液流变学的影响(n＝10)
Figure GDA0000129823300000072
注：与对照组比较，★P＜0.01，▲P＜0.05。
表5复方提取物及其组合物对动脉硬化模型大鼠腹主动脉中膜厚度与内腔半径比值的影响(n＝6)
注：与高脂模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
病理形态学观察结果表明，正常组大鼠血管结构清晰，内弹力膜完整，中膜平滑肌细胞排列规整，与内弹力膜平行。模型组大鼠主动脉出现动脉粥样硬化斑块，血管内弹力膜损伤断裂，中膜明显不规则增厚，中膜厚度与血管内腔半径之比值明显增大，平滑肌细胞排列紊乱，有向内膜迁移倾向，平滑肌纤维显著紊乱；心肌组织脂质沉积严重，病变区心肌细胞胞质内出现大量红染颗粒；肝脏切片油红O染色呈强阳性。各治疗组大鼠血管内弹力膜断裂较模型组有所减少，部分拉伸变平，中膜平滑肌纤维排列稍紊乱，复方提取物及其组合物低、高剂量都有不同程度降低中膜厚度/血管内腔半径比值的作用，低剂量组与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，结果见表5。各治疗组大鼠心肌组织和肝组织脂质沉积也显著减轻。
实施例5对氧化低密度脂蛋白诱导血管平滑肌细胞增生的影响
方法：参考王道生贴块法(王道生，动脉平滑肌细胞培养方法，见：徐叔云主编药理实验方法学，北京：人民卫生出版社，2001：573)，选用6周龄雄性SD大鼠断头处死，取胸主动脉中膜，以贴块法培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，置于37℃、5％CO2孵箱中培养，进行大鼠血管平滑肌细胞的原代培养。选择第3～5代传代血管平滑肌细胞，进行氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)诱导血管平滑肌细胞增生实验，并观察不同浓度中药复方提取物及其组合物对氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)诱导血管平滑肌细胞增生的影响。
细胞增殖评价，参考Selzman CH等建立的方法(Selzman CH，et a.Class II cytokinereceptor ligands inhibit human vascular smooth muscle proliferation.Surgery，1998，124：318)，SD大鼠血管平滑肌细胞用0.25％胰酶消化，然后在96孔板中以5000个细胞/孔的密度铺板。8h后换成无血清、含谷氨酸的DMEM培养基，无血清条件维持48h以获得同步的细胞生长停止，然后换成含5％FBS的DMEM培养基及相应的实验药剂，Ox-LDL终浓度100μg/ml，与血管平滑肌细胞共同孵育24h，每组实验重复6次，每一组每次为6孔，对照组为含5％FBS的DMEM培养基，24h后细胞的增殖率通过应用CellTiter 96 Assay MTS/PES试剂盒确定。
具体方法是MTS/PES 20μl加入相应的孔中，96孔板在5％CO2、37℃孵箱中孵育90min，然后在Mithras LB 940型多功能酶标仪以490nm测量吸光度，每孔重重3次，细胞的增殖率用吸光度来表示。结果如表6。
表6提取物组合物对Ox-LDL刺激下的大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响(n＝6)
Figure GDA0000129823300000091
注：与单纯加Ox-LDL组比较**P＜0.05。
结果表明，100μg/ml的Ox-LDL能明显刺激大鼠血管平滑肌细胞的增殖(P＜0.05，见表6)。FTZ总提取物和提取物组合物(FTZCE)单独作用对血管平滑肌细胞的细胞增殖率无影响，与对照组相比，FTZ总提取物和提取物组合物(FTZCE)对Ox-LDL诱导大鼠血管平滑肌细胞的增殖有明显抑制。
实验研究表明，本发明方法得到的药物组合物还能有效降低血清总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇含量，降低胆固醇在组织里(如肝脏和心脏)的含量，降低血清甘油三酸脂水平，同时也抑制血小板凝集结。另外，本发明产品还能抑制平滑肌的增殖，防止内膜变厚及内皮炎症损害，防止血栓形成，抑制并扭转动脉硬化的损害，进而增进人体的总体健康水平。

Claims (6)

1.一种复方中药提取物在制备防治动脉硬化药物中的应用，所述复方中药提取物的有效成分为腊醇、β-谷甾醇、正二十六烷酸、白术内酯Ⅲ、齐墩果酸、小檗碱、药根碱、黄连碱、丹参素、丹酚酸B、 环二十四烷、9,12-十八碳二烯酸、5,7-二甲氧基香豆素、特女贞苷、人参皂苷Rb1 和Rg1、三七皂苷R1、杜仲醇；各有效成分的重量比例为1～5:1～6:1～4:1～4: 1～8: 1～8:1～5: 1～5: 1～6:1～5:1～4:1～3:1～5:1～4:1～8:1～8:1～3:1～4；
上述复方中药提取物的制备方法包括如下步骤：
（1）将原料药三七和女贞子进行C1-3醇提，得到C1-3醇提物，将大蓟、白术、丹参、杜仲、佛手和黄连进行水提、浓缩，得到水提物，合并C1-3醇提物和水提物得到总提取物；
（2）以石油醚萃取步骤（1）得到的总提取物，得到有效提取部位A；
（3）以乙酸乙酯萃取步骤（2）石油醚萃取后剩下的提取物，得到有效提取部位B；
（4）再以正丁醇萃取步骤（3）乙酸乙酯萃取后剩下的提取物，得到有效提取部位C，合并各有效部位，得到所述复方中药提取物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述C1-3醇提是指用30～95体积%的C1-3醇提取1～5次，每次提取的C1-3醇体积为药材质量的1.5倍以上，每次提取时间为5 min～10 h。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述水提是指以水煎煮1～5次，每次用水的体积为药材质量的1.5倍以上，每次煎煮时间为5 min～10h；所述浓缩后的浓缩液体积为药材质量的0.2～5倍。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述有效提取部位A的制备方法是加入0.5~10倍于被萃取物体积的石油醚，萃取1～5次，合并萃取液，回收石油醚，经低温干燥得到有效提取部位A。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述有效提取部位B的制备方法是加入0.5～15倍于被萃取物体积的乙酸乙酯，萃取1～5次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，经低温干燥得到有效提取部位B。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述有效提取部位C的制备方法是加入0.5～15倍于被萃取物体积的正丁醇，萃取1～5次，合并萃取液，回收正丁醇，经低温干燥得到有效提取部位C。
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