HRP980086A2 - Sulfonamido substituted chromanes, processes for the preparation thereof, their use as medicines or diagnostic agents, as well as pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Sulfonamido substituted chromanes, processes for the preparation thereof, their use as medicines or diagnostic agents, as well as pharmaceutical preparations containing themInfo
- Publication number
- HRP980086A2 HRP980086A2 HR19706675.5A HRP980086A HRP980086A2 HR P980086 A2 HRP980086 A2 HR P980086A2 HR P980086 A HRP980086 A HR P980086A HR P980086 A2 HRP980086 A2 HR P980086A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- atoms
- hydrogen
- group
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 title description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 methoxy, sulfamoyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 claims description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 3
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 8
- 125000003016 chromanyl group Chemical class O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- BHEZVVIDLXXLPN-UHFFFAOYSA-N n-(6,8-dichloro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1Cl BHEZVVIDLXXLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVKKLDBBHZGTAC-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyano-7-fluoro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound FC1=C(C#N)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 RVKKLDBBHZGTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIYGLRKUBPNXQS-FYYLOGMGSA-N n-[(4r)-1'-[(2r)-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-hydroxyspiro[3,4-dihydrochromene-2,4'-piperidine]-6-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1CC2=CC(C#N)=CC=C2C[C@@H]1N(CC1)CCC11OC2=CC=C(NS(=O)(=O)C)C=C2[C@H](O)C1 NIYGLRKUBPNXQS-FYYLOGMGSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WUXLIRTUXHXRNA-SCZZXKLOSA-N (3r,4r)-4-bromo-6,8-dichloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2[C@@H](Br)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1Cl WUXLIRTUXHXRNA-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical class C1=CC=C2CC(O)COC2=C1 HBLDKCGIBIGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGQRLQVBMCPDMF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound CC1(C)OC2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C2C1O2 MGQRLQVBMCPDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUONCXXUTSXPJH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound CC1(C)OC2=CC(Cl)=C(F)C=C2C2C1O2 HUONCXXUTSXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTJGQWPWHNGFHU-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(C)(C)CC(O)C2=C1 FTJGQWPWHNGFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWKBJCINFJOFTK-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=C1 IWKBJCINFJOFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXKYGXYBKNTVBK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(Cl)C=C2OC(C)(C)CC(O)C2=C1 OXKYGXYBKNTVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBKNDJHRRKFWCO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2OC(C)(C)CC(O)C2=C1 HBKNDJHRRKFWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKCIUOVMTURVQK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=C1 NKCIUOVMTURVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBQAXYGYFMVWAU-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-4-[ethylsulfonyl(methyl)amino]-6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-yl] acetate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(OC(C)=O)C(C)(C)OC2=C1 HBQAXYGYFMVWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 description 2
- SZTGMUAGYQLWPD-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound ClC1=C(C#N)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 SZTGMUAGYQLWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQZAACNDQCRFPF-UHFFFAOYSA-N n-butylethanesulfonamide Chemical compound CCCCNS(=O)(=O)CC DQZAACNDQCRFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXQGVUIOITFNX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-cyanophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 DHXQGVUIOITFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZRFRCJXKLMQKO-ZJUUUORDSA-N (3r,4r)-4-bromo-7-chloro-6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound ClC1=C(F)C=C2[C@@H](Br)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 BZRFRCJXKLMQKO-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- UMTXCNXHALLTLC-MNOVXSKESA-N (3r,4r)-4-bromo-7-fluoro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound FC1=C(C#N)C=C2[C@@H](Br)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 UMTXCNXHALLTLC-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O PHFFZLIQGNLRRH-BYEGLACWSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 1-[(z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C/C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-XYGWBWBKSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWDPRJZZIUQPF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound CC1(C)OC2=CC=CC=C2C2C1O2 AXWDPRJZZIUQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDVAWDNVWLHDQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BDDVAWDNVWLHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(Cl)C#C QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXZTUJZGKRJGL-UHFFFAOYSA-N 4-(sulfonylamino)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2C(N=S(=O)=O)CCOC2=C1 JOXZTUJZGKRJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKAIPMXFZNCDQ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonyl-2,3-dihydrochromen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)CC(=S(=O)=O)C2=C1 PVKAIPMXFZNCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXHGKABIGRLAG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC(F)=C(C#N)C=C2C2C1O2 NIXHGKABIGRLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSDGRHQMMAGSW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2-dimethyl-4-oxo-3h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(Cl)C=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=C1 MJSDGRHQMMAGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HVSJHHXUORMCGK-UHFFFAOYSA-N HMR1556 Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 HVSJHHXUORMCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- KONFLXRPUVXYGD-UHFFFAOYSA-N [6,8-dichloro-4-[ethylsulfonyl(methyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(OC(C)=O)C(C)(C)OC2=C1Cl KONFLXRPUVXYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHXFFSXLUFZHN-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-6-cyano-4-[ethylsulfonyl(methyl)amino]-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-yl] acetate Chemical compound ClC1=C(C#N)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(OC(C)=O)C(C)(C)OC2=C1 CMHXFFSXLUFZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ZVEJSXQNLQABJS-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-6-fluoro-2,2-dimethylchromen-4-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)=CC(C)(C)OC2=C1 ZVEJSXQNLQABJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMULIZPQFGOHA-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-6-fluoro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(N(C)S(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 PBMULIZPQFGOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASAUWFNEPUJDQ-ZMBIFBSDSA-N n-[1'-[(2r)-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-oxospiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-6-yl]methanesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(C#N)=CC=C2C[C@@H]1N(CC1)CCC11OC2=CC=C(NS(=O)(=O)C)C=C2C(=O)C1 BASAUWFNEPUJDQ-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- UMAAJVJTKNYMOC-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(7-chloro-6-fluoro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)ethanesulfonamide Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(N(CCCC)S(=O)(=O)CC)C(O)C(C)(C)OC2=C1 UMAAJVJTKNYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N spiro[chromene-2,4'-piperidine] Chemical compound C1CNCCC21C=CC1=CC=CC=C1O2 KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na kromane formule I
[image]
u kojoj
R(1) u R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno predstavljaju alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma;
R(A) je hidroksi, alkanoiloksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili alkilsulfoniloksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(B) je vodik; ili
R(A) i R(B) zajedno predstavljaju jednu vezu;
R(3) je R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) je vodik ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C;
m je nula ili 1;
R(11) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(11) i R(9) zajedno predstavljaju alkilensku skupinu koja ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
pri čemu u skupini CnH2n jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -Sonula, 1 ili 2- ili -NR(10);
R(10) je vodik, metil ili etil;
R(4) je R(12)-CrH2r;
R(12) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metil-piperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil ili fenil, nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
pri čemu u skupini CrH2r jedna CH2 skupina može biti nadomještene s -O-, -CH=CH-,-C≡C-, -CO-, -CO-O-, -SOnula, 1 ili 2- ili -NR(10);
R(5), R(6), R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, i metilsulfonil;
R(13) u R(14) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(15) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(13)R(14);
u je 2 ili 3;
R(16) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(15), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, i metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Y je -S-, -SO, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- ili -CO-NR(10);
pod uvjetom da dva od supstituenata R(5), R(6), R(7) i R(8) ne predstavljaju vodik;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
Prednost se daje spojevima formule I u kojoj:
R(1) u R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno predstavljaju alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma;
R(A) je hidroksi ili acetoksi;
R(B) je vodik; ili
R(A) i R(B) zajedno predstavljaju jednu vezu;
R(3) je R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) je vodik;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
m je nula ili 1;
R(11) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(10) je vodik, metil ili etil;
R(4) je R(12)-CrH2r;
R(12) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, piridil ili fenil,
pri čemu piridil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, sulfamoil i metilsulfonil;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CrH2r jedna CH2 skupina može biti nadomještene s -O-, -CO-, -CO-O-, -SOnula, 1 ili 2-;
R(5), R(6), R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl i CF3;
R(13) u R(14) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(15) predstavlja metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(13)R(14);
u je 2 ili 3;
R(16) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 5 ili 6 C atoma, CF3, C2F5, C3F7, ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, i metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
Y je -S-, -SO, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- ili -CO-NR(10);
pod uvjetom da dva od supstituenata R(5), R(6), R(7) i R(8) ne predstavljaju vodik;
i njihovim fiziološki podnošljivim solima.
Posebnu prednost se daje spojevima formule I u kojoj:
R(1) u R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(1) i R(2) zajedno predstavljaju alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma;
R(A) je hidroksi;
R(B) je vodik; ili
R(A) i R(B) zajedno predstavljaju jednu vezu;
R(3) je alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, dimetilamino ili dietilamino;
R(4) je R(12)-CrH2r;
R(12) je vodik, cikloalkil koji ima 5 ili 6 C atoma ili CF3;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CrH2r jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -SOnula, 1 ili 2-;
R(5), R(6), R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -NO2, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl;
R(15) predstavlja metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(13)R(14);
u je 2 ili 3;
R(13) i R(14) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(16) predstavlja vodik, CF3 ili fenil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
Y je -S-, -SO, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- ili -CO-NR(10);
R(10) je vodik ili metil;
pod uvjetom da dva od supstituenata R(5), R(6), R(7) i R(8) ne predstavljaju vodik;
i njihovim fiziološki podnošljivim solima.
Ako spojevi formule I sadrže kiselu ili bazičnu skupinu, odnosno bazični heterocikl, tada odgovarajuće farmakološki i toksički podnošljive soli također spadaju u izum. Tako se spojevi formule I, koji nose jednu ili više -COOH skupina, mogu upotrijebiti primjerice kao alkalijske soli, ponajprije natrijeve ili kalijeve soli. Spojevi formule I koji sadrže bazičnu skupinu koja se može protonirati, ili nose bazičan heterociklički ostatak, mogu se također upotrijebiti u obliku njihovih organskih ili anorganskih farmakološki i toksikološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli, primjerice kao hidrokloridi, metansulfonati, acetati, laktati, maleinati, fumarati, malati, glukonati itd. Ako spojevi formule I u istoj molekuli sadrže kiselu i bazičnu skupinu, tada pored zaštićenih oblika soli u izum spadaju također i unutarnje soli, takozvani betaini.
Ako supstituenti spojeva formule I sadrže skupine s različitim stereokemijskim mogućnostima, tada u izum spadaju pojedinačni mogući stereoizomeri. Tako, ako spojevi formule I sadrže kiralno središte u položaju 3 i 4 sistema kromana, tada pojedinačni čisti optički izomeri kao i proizvoljne smjese optičkih izomera predstavljaju dio izuma.
Spojevi formule I mogu se proizvesti različitim kemijskim postupcima, koji su također dio izuma.
Tako se spoj formule I dobije tako da se
a) spoj formule II
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) i R(8) imaju navedena značenja, a L je nukleofilna otpusna skupina uobičajena za alkiliranje, naročito Cl, Br ili J, kemijski pretvori, na sam po sebi poznat način, sa sulfonamidom ili s njegovom soli formule III
[image]
u kojoj R(3) i R(4) imaju navedeno značenje, a M predstavlja vodik ili atom metala, posebno prednosno litij, natrij ili kalij; ili da se
b) epoksid formule IV
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(5), R(6), R(7) i R(8) imaju navedena značenja, kemijski pretvori sa sulfonamidom ili s njegovom soli formule III
[image]
u kojoj R(3) i R(4) imaju navedeno značenje, a M predstavlja vodik ili atoma metala, posebno prednosno litij, natrij ili kalij; ili da se
c) spoj formule V
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) i R(A) imaju navedena značenja, a R(B) i R(A) su OH i R(B) je vodik,
kemijski pretvori s derivatom sulfonske kiseline formule VI
R(3)-SO2-W VI
u kojoj R(3) ima navedeno značenje, a W je nukleofilna otpusna skupina, kao fluor, brom, 1-imidazolil, naročito klor; ili da se
d) spoj formule VII
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(A), R(B) i M imaju navedena značenja, kemijski pretvori, na sam po sebi poznat način, sa sredstvom za alkiliranje formule VIII
R(4)-L VIII
u smislu reakcije alkiliranja, gdje R(4), s izuzetkom vodika, kao i L imaju navedeno značenje; ili da se
e) u spoju formule I
[image]
u kojoj R(1) do R(4) imaju navedeno značenje, u najmanje jednom položaju R(5) do R(8) provede reakciju aromatske supstitucije;
f) ili da se spojevi formule I, u kojoj R(1) do R(8) i R(A) imaju navedeno značenje, a R(B) je vodik, odcjepljenjem R(A) i R(B) prevedu u kromane opće formule I, u kojoj R(A) i R(B) predstavljaju jednu vezu, a preostali supstituenti imaju navedeno značenje.
Postupak a)
opisuje poznato alkiliranje sulfonamida, odnosno njegove soli formule III s derivatom kromana formule II koji djeluje kao sredstvo za alkiliranje. Budući da se alkiliranje sulfonamida vrši iz oblika soli, kod upotrebe slobodnih sulfonamida (formule III, M = H) mora se djelovanjem baze proizvesti sulfonamidnu sol (formula III, M = kation), koja se odlikuje višom nukleofilnošću i time višom reaktivnošću. Ako se upotrijebi slobodni sulfonamid (M = H), tada se in situ odvija deprotoniranje sulfonamida u sol ponajprije upotrebom takovih baza koje se same ne alkiliraju ili se alkiliraju samo malo, kao što su natrijev karbonat, kalijev karbonat, sterički jako ometajući amin, npr. dicikloheksilamin, N,N,N-dicikloheksil-etilamin ili druge jake dušične baze neznatne nukleofilnosti, primjerice DBU, N,N’mN’’-triizopropilgvanidin itd. U svakom slučaju za reakciju se također mogu upotrijebiti i druge uobičajene baze, kao kalijev terc.butilat, natrijev metilat, alkalijski hidrogen-karbonati, alkalijski hidroksidi, kao primjerice LiOH, NaOH ili KOH, ili zemno alkalijski hidroksidi, primjerice Ca(OH)2.
Pri tome radi se ponajprije u aprotonskim polarnim otapalima kao što su dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrametilurea, triamid heksametilfosforne kiseline, tetrahidrofuran itd. Načelno, također se može raditi i u polarnim protonskim otapalima kao što su voda, metanol, etanol, izopropanol, etilen glikol ili njihovi oligomeri i njihovi odgovarajući polueteri i eteri. Reakcija se provodi ponajprije u temperaturnom području od 20 do 140ºC, a posebno prednosno u području od 40 do 100ºC. Postupak a) povoljnije se provodi također i pod uvjetima dvofazne katalize.
Spojevi formule II u kojima L predstavlja Br mogu se dobiti metodama poznatim iz literature, primjerice iz kromana formule (XI)
[image]
s NBC u prisutnosti NaOH.
Navedeni kromani formule (XI) mogu se dobiti analogno postupcima opisanim u literaturi, primjerice odstranjivanjem vode iz 4-kromanola formule (XII)
[image]
djelovanjem kiseline, primjerice sumporne kiseline, ili termičkom ciklizacijom alkinetera formule (XIII), također poznatom iz literature,
[image]
4-kromanol se dobije postupkom poznatim iz literature redukcijom odgovarajućeg kromanona (XIV)
[image]
koji se dobije poznatom reakcijom iz odgovarajućeg derivata acetofenona formule (XV) ciklizirajućom aldolnom kondenzacijom
[image]
s ketonom (XVI)
[image]
Spojevi formule III dobiju se ponajprije kemijskom pretvorbom odgovarajućeg klorida sulfonske kiseline s aminom. Pripravljanje sulfonamida je iscrpno opisano u znanstvenoj literaturi kao također i u patentnoj literaturi.
Postupak b)
opisuje samu po sebi poznatu i često korištenu kemijsku pretvorbu epoksida formule IV sa sulfonamidom formule III, odnosno s nekom njegovom soli. Pri tome su je posebno povoljnom pokazala upotreba slobodnog sulfonamida III u prisutnosti katalitičke količine neke soli, primjerice odgovarajuće Na+-soli, koja se opet na način poznat iz literature dodatkom male količine dovoljno jake baze, npr. natrijevog hidrida k otopini ili suspenziji sulfonamida, može korisno proizvesti in situ. Pri toj pretvorbi radi se ponajprije u otapalima navedenim u postupku a) i u tamo navedenom temperaturnom području. Epoksidi opće formule IV mogu se dobiti na način poznat iz literature iz odgovarajućih 3,4-dehidrokromana epoksidiranjem ili odcjepljenjem HL iz spoja formule II s bazama.
Postupak c)
opisuje poznatu i često primjenjivanu reakciju aktiviranog sulfonilnog spoja formule VI, naročito klorsulfonilnog spoja (W = Cl), s aminom opće formule V u odgovarajući derivat sulfonamida opće formule I. Reakcija se može načelno provesti bez otapala, međutim reakcije te vrste se ipak najčešće provode uz upotrebu otapala.
Reakcija se provodi ponajprije uz upotrebu polarnog otapala ponajprije u prisutnosti baze koja se sama može upotrijebiti kao otapalo, npr. upotrebom trietilamina, piridina i njegovih homologa. Upotrebljavaju se ponajprije otapala kao što je primjerice voda, alifatski alkoholi, npr. metanol, etanol, izopropanol, sek.butanol, etilen glikol i njegovi monomerni i oligomerni monoalkilni i dialkilni eteri, tetrahidrofuran, dioksan, dialkilirani amidi kao DMF, DMA, kao i TMU i HMPT. Pri tome radi se pri temperaturi od 0 do 160ºC, ponajprije od 20 do 100ºC.
Amini formule V mogu se dobiti na način poznat iz literature, ponajprije iz odgovarajućih spojeva formule II ili epoksida formule IV, pri čemu se oni dovode u reakciju ili s amonijakom ili s aminom formule IX
R(4)-NH2 IX
u kojoj R(4) ima navedeno značenje.
Postupak d)
opisuje, kao i postupak a), poznatu reakciju alkiliranja sulfonamida, odnosno njegove soli VII sa sredstvom za alkiliranje formule VIII. U skladu s tom analogijom reakcije, za postupak d) vrijede uvjeti reakcije koji su već iscrpno opisani kod postupka a).
Priprava derivata sulfonamida VII i njihovih prekurzora opisana je već za postupak c). Priprava spojeva za alkiliranje VII vrši se analogno postupcima opisanim u literaturi, odnosno kako je opisano za postupak a), ponajprije iz odgovarajućih hidroksi spojeva (formula VII u kojoj L je -OH).
Postupak e)
opisuje daljnju kemijsku pretvorbu spojeva prema izumu formule I u druge spojeve formule I, primjerice reakcijom elektrofilne supstitucije u jednom ili u više položaja označenih s R(5) do R(8). U slučaju da jedan ili dva supstituenta ostataka R(5) do R(8) predstavljaju vodik, može se provesti ponajprije i na način poznat iz literaure reakciju elektrofilne aromatske supstitucije.
Prednosne reakcije elektrofilne supstitucije jesu
1. aromatsko nitriranje s uvođenjem jedne ili više nitro skupina, kao i njihova naknadna redukcija u NH2-,
2. aromatsko halogeniranje, naročito uvođenjem klora, broma ili joda,
3. klorsulfoniranje s uvođenjem klorsulfonilne skupine djelovanjem klorsulfonske kiseline,
4. Friedel-Craftsova reakcija aciliranja za uvođenje acilnog ostatka R(16)-CsH2s-CO- ili sulfonilnog ostatka R(16)-CsH2s-SO2- djelovanjem odgovarajućih kiselinskih klorida R(16)-CsH2s-CO-Cl, odnosno R(16)-CsH2s-SO2-Cl u prisutnosti Lewisove kiseline kao Friedel-Craftsovog katalizatora, ponajprije bezvodnog aluminijevog klorida.
Osim toga, pomoću organske sinteze s paladijem, na način poznat iz literature, mogu se uvesti brojne skupine, primjerice uz izmjenu aromatski vezanog broma u jednom od supstituenata R(5), R(6), R(7) ili R(8), kao npr. alkinilni, alkenilni, alkilni, anilino, fenoksi ostaci itd.
Postupak f)
opisuje prevođenje kromanola formule I u kojoj R(A) predstavlja OH, u kromen formule I, u kojoj R(A) i R(B) tvore zajedničku vezu. U tu svrhu može se iz kromanola izravno u prisutnosti kiseline ili baze odcijepiti vodu, ili se može najprije provesti aktivaciju hidroksi skupine R(A), primjerice aciliranjem s nekim anhidridom alkanske kiseline s 3-12 C atoma.
Na taj način mogu se proizvesti spojevi prema izumu formule I, u kojoj R(1) do R(5) imaju navedeno značenje, R(B) je vodik i R(A) predstavlja alkanoilni ostatak koji ima 1 do 6 C atoma. Završna eliminacija u tip kromena formule I, u kojoj R(A) i R(B) predstavljaju zajedničku vezu, postiže se ponajprije pod bazično kataliziranim uvjetima, npr. grijanjem s DBU (diazabicikloundekan).
Spojevi I strukturno su srodni s razredom derivata 4-acilaminokromana, naročito 2,2-dialkil-4-acilamino-3-kromanolena, na kojima se je u kemiji lijekova intenzivno radilo u posljednjem desetljeću.
Istaknuti predstavnik 4-acilaminokromana te vrste je kromakalim formule X
[image]
i brojni nizovi pripravaka izvedeni od tog pripravka (npr. Edwards and Weston, TIPS 11, 417-422 (1990), “Structure Activity Relationships of K+ channel openers”.
Kod kromakalima i drugih upotrijebljenih derivata 4-acilaminokromana radi se o spojevima s relaksirajućim djelovanjem na organe glatke muskulature, tako da se oni upotrebljavaju za smanjenje povišenog krvnog tlaka zbog relaksacije muskulature krvnih žila i za liječenje astme zbog relaksacije glatke muskulature dišnih puteva. Svim tim pripravcima zajedničko je da oni djeluju na staničnoj razini, primjerice na razini stanica glatke muskulature i tamo dovode do otvaranja određenih ATP-osjetljivih K+ kanala. Povećanje negativnog naboja u stanici inducirano izlaskom K+ iona (“hiperpolarizacija”) djeluje preko sekundarnog mehanizma povišenja intracelularnog Ca2+ i time djeluje suprotno staničnoj aktivaciji, npr. kontrakciji mišića.
Nasuprot tim derivatima 4-acilaminokromana, koji su identificirani kako je spomenuto kao otvarači ATP-osjetljivih K+ kanala, spojevi formule I, sa strukturom 4-sulfonilamino, pokazuju iznenađujuće jako i specifično blokirajuće (zatvarajuće) djelovanje na K+ kanale, koje otvora ciklički adenozinmonofosfat (cAMP) i načelno se razlikuju od spomenutih K+ (ATP)-kanala. Čak štoviše, novija istraživanja pokazuju da taj K+(cAMP)-kanal, identificiran na debelom crijevu, mora izgledati vrlo slično, možda čak identično kao i IsK-kanal identificiran na srčanom mišiću. Zbog tog blokiranja K+(cAMP)-kanala (= IsK-kanala) ovi spojevi razvijaju u živom organizmu farmakološko djelovanje visoke terapeutske upotrebljivosti.
Tako se spojevi formule I odlikuju kao novi razred tvari koje su jaki inhibitori stimuliranog izlučivanja želučane kiseline. Spojevi formule I, odnosno Ia su stoga dragocjeni lijekovi za liječenje čira na želucu i u intestinalnom području, primjerice na duodemu. Zbog njihovog jakog suzbijanja izlučivanja želučanog soka, oni su također prikladni kao odlični terapeutuci za liječenje refluksoezofagitisa.
Spojevi formule I odlikuju se nadalje antidijarejskim djelovanjem i stoga su prikladni kao lijekovi za liječenje bolesti s proljevom.
Spojevi formule I mogu se nadalje upotrijebiti i kao lijekovi za liječenje i sprečavanje svih tipova aritmija uključiv atrijalne, ventrikularne i supraventikularne aritmije. Oni se mogu primijeniti naročito za kontrolu reentry aritmija i za sprečavanje iznenadne srčane smrti zbog treptanja klijetke.
U međuvremenu su se pojavile publikacije u kojima je opisana korelacija između inhibicijskog djelovanja prema IsK-kanala i podvezivanja životno opasne kardijalne aritmije, koja se može izazvati primjerice s β-adrenergnom hiperstimulacijom (npr. T.J. Colatsky, C.H. Follmer i C.F. Starmer: “Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias”, Circulation (1990) 82: 2235 - 2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman i J. Maylie; “The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit IsK channels in xenopus oocytes and IKS in guinea pig cardiac myocytes”, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265-270).
Pored gore navedenih derivata kromakalima, odnosno acilaminokromana, tijekom posljednjih godina u literaturi su također opisani i spojevi sa strukturom 4-sulfonil-aminokromana, koji se ili strukturom ili po biološkom djelovanju jasno razlikuju od spojeva formule I prema izumu. Tako su u europskom patentnom spisu 315 009 opisani derivati kromana sa 4-fenilsulfonilamino strukturom, koji se odlikuju antitrombotskim i antialergijskim svojstvima.
U europskom patentnom spisu 370 901 opisani su derivati 3-hidroksikromana sa 4-fenilsulfonilamino skupinom, u kojima preostale valencije N atoma nose vodikov atom. Ti spojevi su time u bitnim skupinama supstituirani različito od spojeva formule I, odnosno Ia. S tim u skladu za te spojeve iz europskog patentnog spisa 370 901 odgovarajuće je nađeno i djelovanje na središnji živčani sustav, tako da se oni razlikuju i u farmakološkom smislu.
U europskom patentnom spisu 398 861 opisani su derivati 3-hidroksikromana sa 4-sulfonilamino skupinom. Pri tome kod derivata benzopirana opisanih u tom patentnom spisu, radi se o aktivatorima, odnosno otvaračima takozvanih adenozintrifosfat-osjetljivih K+-kanala [K+(ATP)-kanal]. Sada se zna da su farmakološka djelovanja otvarača K+(ATP)-kanala potpuno drugačija od ovdje opisanih blokera IKs-kanala. Tako su za otvarače K+(ATP)-kanala pronađena vazodilatacijska i svojstva sniženja krvnog tlaka, koja su tipična za taj mehanizam. Otvarači K+(ATP)-kanala, koje su autori ovog izuma sintetizirali i opisali, prema očekivanju za taj mehanizam otvaranja K+-kanala, pokazuju tipična, naročita antiaritmička svojstva, koja se sasvim načelno razlikuju od antiaritmičkih svojstava spojeva formule I, naročito što se tiče tipa aritmija koje se mogu liječiti. U jednom od osnovnih radova Lucchesi i sur. [J. Cardiovasc. Pharmacol. 15, 452-464 (1990)] mogli su jasno pokazati da otvarači K+(ATP)-kanala na bolesnom srcu, nedovoljno snabdjevenom s kisikom, ili kod iznenadnih ishemija, ne djeluju antiaritmički, već nasuprot, uzrokuju također i životno opasne profibrilacijske efekte.
Ta opasna stanja nastaju kao posljedica skraćenja trajanje ponovne polarizacije koja je nastaje zbog aktiviranja K+(ATP)-kanala. Suprotno tim životno opasnim profibrilacijskim efektima, na bolesnom, nedovoljno snabdjevenom srcu, djelovanjem otvarača K+(ATP)-kanala, blokeri K+(cAMP)-kanala pod tim uvjetima trebaju pokazati antifibrilacijsko djelovanje. Kao istaknuti predstavnik spojeva formule I, koje smo mi sintetizirali, 6-cijano-4-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,2-dimetil-3-kromanol ušao se je u međuvremenu pod oznakom 283B u najnoviju literaturu kao primjer visoko specifičnog blokera Iks-, odnosno IsK-kanala s odgovarajućim produljenjem snage djelovanja na srce (Süβbrich et al., Naunyn Schiedebergs Arch. Pharm. [1996] 353 (4, Suppl.), R72: Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. 431 (6) [Suppl], R 22 [1996], A. Busch et al., Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. 432 (6) [Suppl], 1094-1096 [1996]. Predmet izuma je stoga također upotreba spojeva formule I za liječenje Sudden Cardiac Death, ventrikularnih fibrilacija i općenito aritmija bolesnog srca, koje mogu biti uzrokovane Iks-kanalima.
Spojevi opisani u predloženom izumu razlikuju se od spojeva za koji se može zamisliti da spadaju u patentne zahtjeve EP-OS 389 861, kao i od spojeva opisanih u literaturi (Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. [1995] 429: 517-530, A new class of inhibitors od cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by reduction of cAMP-activated K + conductance) time da najmanje dva supstituenta ostataka R(5), R(6), R(7) i R(8) ne predstavljaju vodik.
Ti naročiti spojevi, koje smo mi proizveli i istražili, odlikuju se nadmoćnim farmakološkim profilom djelovanja, kao primjerice s višom jakošću i/ili višom selektivnošću organa i/ili povoljnijim farmakokinetičkim svojstvima, npr. s duljim vremenom poluraspadanja.
U publikaciji “N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers: conversion od glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors” u Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769-773 opisani su posebni derivati trifluormetil-supstituiranih derivata 4-sulfonilaminokromana, koji, međutim, suprotno ovdje opisanim strukturno drugačijim blokerima K+(c(AMP)-kanala, imaju biološki drugačije farmakološko djelovanje i time drugačije područje terapeutske primjene.
U novije su vrijeme, osim spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidina] u literaturi su opisani i oni s esencijalnim bazičnim bočnim skupinama, npr. MK-499, “Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702,958 and L-706,000 (MK 499) J. Pharmakol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554; T.J. Colatsky i T.M. Argentieri, “Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs”; Drug Develop. Res. (1994) 33: 235-249. Ti “Spirobenzopyran-Piperidines Class III Agents” u literaturi su vrlo jasno karakterizirani prije svega s obzirom na njihov način djelovanja [P.S. Spector, M.E. Curran, M.T. Keating, M.C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78: 499-503; J.J. Lynch et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994) 269: 541-554]. Pri tome, u navedenoj literaturi jasno je opisano i pokazano da je antiaritmičko djelovanje tih spojeva uzrokovano inhibicijom HERG-kanala i brzo (rapid) aktivirajuće komponente delayed rectifyer K+-kanala, Ikr-kanala. Time su sprobenzopiran-piperidini naznačeni kao tvari s proaritmičkom komponentom i s opasnošću povišene smrtnosti u usporedbi s placebom, kako je ona, za taj razred spojeva, bila pokazana u Swordovoj studiji. To je u jasnoj suprotnosti u odnosu na spojeve prema izumu, čija prednost se sastoji u blokiranju sporo (slow) aktivirajućih komponenata delayed rectifyer K+-kanala, Iks-kanala, koji nemaju te proaritmičke komponente.
Lijekovi koji sadrže spojeve prema izumu formule I, mogu se aplicirati oralno, parenteralno, rektalno ili inhalacijom, pri čemu prednosna aplikaciji ovisi o dotičnoj pojavnoj slici bolesti. Pri tome, spojevi formule I, mogu se primijeniti sami ili zajedno s galenskim pomoćnim tvarima, i to kako u veterini tako također i u humanoj medicini.
Pomoćne tvari, prikladne za željenu formulaciju lijeka, stručnjak može odabrati na osnovi stručnog znanja. Pored otapala, sredstava za tvorbu gela, podloga za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivne tvari, mogu se upotrijebiti primjerice antioksidanti, sredstva za dispergiranje, emulgatori, sredstva protiv pjenjenja, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za poboljšanje otapanja ili bojila.
Za oralni oblik primjene aktivni spojevi mogu se pomiješati sa za to prikladnim dodatnim tvarima kao nosačima, stabilizatorima ili inertnim sredstvima za razrjeđenje i mogu se zatim uobičajenim metodama dovesti u oblik prikladan za davanje, kao tablete, dražeje, kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti npr. guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome, pripravak se može izraditi kako kao suhi, tako također i kao mokri granulat. Kao uljni nosači ili kao otapala u obzir dolaze primjerice biljna ili životinjska ulja, kao suncokretovo ulje ili jetreno ulje.
Za subkutanu ili intravensku aplikaciju aktivni spojevi prevedu se po želji u otopinu, suspenziju ili emulziju sa za to uobičajenim tvarima, kao otapalima, emulgatorima ili drugim pomoćnim tvarima. Kao otapala u obzir dolaze voda, fiziološka otopina kuhinjske soli ili alkoholi npr. etanol, propanol, glicerin, a pored toga također i otopine šećera, kao otopine glukoze ili otopine manita, ili također mješavina različitih navedenih otapala.
Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja prikladne su npr. otopine, suspenzije ili emulzije aktivne tvari formule I u farmaceutski nedvojbenom otapalu kao što su naročito etanol i voda, ili u mješavini takovih otapala. Formulacija prema potrebi može sadržavati još i druge farmaceutske pomoćne tvari kao tenzide, emulgatore i stabilizatore, kao i potisni plin. Takav pripravak sadrži obično aktivnu tvar koncentracijom od otprilike 0,1 do 10, naročito od otprilike 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje date aktivne tvari formule I i učestalost davanja ovise o jačini i trajanju djelovanja upotrebljenog spoja, ali također i o vrsti i jačini liječene bolesti kao i o vrsti, starosti i težini i individualnoj reakciji liječenog sisavca.
U prosjeku dnevna doza spoja formule I za pacijenta teškog otprilike 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg, ponajprije 0,01 mg, naročito najmanje 0,1 mg, do najviše 1 g, ponajprije do 100 mg, naročito do najviše 10 mg po kg tjelesne težine.
Objašnjenja kratica upotrijebljenih u tekstu:
DMSO dimetilsulfoksid
NBS N-bromsukcinimid
M mol
Primjer 1
6-cijano-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-7-fluor-2,2-dimetil-3-kromanol
[image]
a) 10 g (0,072 M) 2-fluor-4-hidroksibenzonitrila, 0,072 M 1-klor-1,1-dimetilpropina i 15 g (što odgovara 16,3 ml ili 0,036 M) benziltrimetilamonijevog hidroksida (u metanolu, 40-tni) suspendira se u 80 ml metilen klorida i pomiješa se s otopinom od 4,32 g (0,108 M) NaOH u 80 ml vode i miješa se 3 dana pri sobnoj temperaturi. Faze se odvoje i vodenu fazu se više puta ekstrahira s metilen kloridom. Organsko otapalo se ispere s 10%-tnom NaOH i zatim s vodom i organsko otapalo se izdestilira pod smanjenim tlakom. Dobije se 4-(1,1-dimetil-1-propiniloksi)-2-fluor-benzonitril kao uljasti proizvod crvene boje.
b) 9,6 g (0,047 M) 4-(1,1-dimetil-1-propiniloksi)-2-fluorbenzonitrila grije se u približno 30 ml 1,2-diblor-benzola u argonu 6 sati pri 170ºC s magnetskom mješalicom. Otapalo se izdestilira i amorfni ostatak se kromatografira s mješavinom od 1 dijela etil acetata i 3 dijela toluola kao sredstvom za ispiranje. Dobije se 6-cijano-7-fluor-2,2-dimetil-3,4-kromen kao viskozno ulje.
c) 2,03 g (0,01 M) 6-cijano-7-fluor-2,2-dimetil-3,4-kromena otopi se u mješavini od 8 ml DMSO i 0,3 ml vode i uz intenzivno vanjsko hlađenje u obrocima se doda 3,54 g (0,02 M) N-bromcukcinimida tako da se temperaturu održi po mogućnosti ispod 20ºC, a u svakom slučaju mora se održati ispod 30ºC. Miješa se daljnja 3 sata pri 15 - 20ºC i zatim se prelije u suspenziju leda i vode, vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom i osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata. Otapalo se izdestilira i amorfni ostatak se kromatografira na silika gelu s mješavinom toluola i octenog estera (3:1) kao sredstvom za ispiranje. Kristalizacijom u prisutnosti n-heptana i malo diizopropil etera dobije se trans-4-brom-6-cijano-7-fluor-3-hidroksi-2,2-dimetilkroman kao smeđkasta kruta tvar, talište 75 - 82ºC.
d) K otopini od 1,2 g (0,0039 M) trans-4-brom-6-cijano-7-fluor-3-hidroksi-2,2-dimetilkromana u 40 ml bezvodnog tetrahidrofurana doda se 1,05 g (0,026 M) smljevenog natrijevog hidroksida i suspenziju se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Talog se odfiltrira i organsku fazu se ispere s vodenom otopinom kuhinjske soli. Nakon isparavanja organskog otapala u vakuumu, dobije se 6-cijano-7-fluor-2,2-dimetil-3,4-epoksikroman kao amorfni ostatak, koji kristalizira u prisutnosti n-heptana. Talište 68 - 70ºC.
e) 0,46 g (0,0037 M) etilsulfonska kiselina-N-metil-amida otopi se u 10 ml bezvodnog DMSO i u argonu se dokaplje k suspenziji od 0,026 g (0,00088 M) natrijevog hidrida (60%-tna suspenzija u ulju), pri čemu se reakcija odvija uz tvorbu vodika. K tako dobivenoj smjesi dokaplje se otopinu od 0,65 g (0,0029 M) 6-cijano-7-fluor-2,2-dimetil-3,4-epoksikromana u 10 ml DMSO i reakcijsku smjesu miješa se 6 sati pri 50ºC i još 14 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka vode ekstrahira se više puta s etil acetatom, organsku fazu se ispere s vodom, osuši preko bezvodnog natrijevog sulfata i otapalo se izdestilira. Amorfni ostatak se kromatografira na silika gelu s mješavinom od 1 dijela etil acetata i 3 dijela toluola kao sredstvom za ispiranje. Sredstvo za ispiranje se izdestilira. Nakon kristalizacije iz diizopropil etera dobije se 6-cijano-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-7-fluor-2,2-dimetil-3-kromanol kao bezbojna kruta tvar. Talište 175-180ºC.
Primjer 2
7-klor-6-cijano-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-2,2-dimetil-3-kromanol
[image]
a) 5,1 g (0,026 M) 4-acetoksi-2-klorbenzonitrila (proizveden grijanjem 2-klor-4-hidroksibezonitrila u acet-anhidridu, talište 76-78ºC) pomiješa se s 10,43 g (0,078 M) bezvodnog amonijevog klorida kao Friedel-Craftsovog katalizatora i smjesu dviju tvari grije se uz mehaničko miješanje 60 - 90 minuta pri 120 - 130ºC. Amorfni ostatak se opreznog rastvori s vodom i vodenu suspenziju se miješa 1 sat. 4-klor-5-cijano-2-hidroksi-acetofenon se odfiltrira i izkristalizira iz mješavine octenog estera i diizopropil etera. Bezbojni kristali, talište 183 – 187ºC.
b) Mješavinu od 2,5 g (0,0127 M) 4-klor-5-cijano-2-hidroksi-acetofenona u 100 ml toluola pomiješa se s 1,8 g (0,0317 M) acetona i 0,23 g (0,033 M) pirolidina i kuha se 3 sata pod refluksom s priključenim separatorom vode. Doda se još 2,3 ml acetona i 0,1 ml pirolidina i kuha se 6 sati sa separatorom vode. Otapalo se izdestilira, ostatak se pomiješa s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Nakon ispiranja organske faze s 2 N HCl i vodom, otapalo se izdestilira i amorfni 7-klor-6-cijano-2,2-dimetil-4-kromanon dovede se do kristalizacije s diizopropil eterom. Talište 88 - 95ºC.
c) U mješavinu od 5,89 g (0,025 M) 7-klor-6-cijano-2,2-dimetilkromanona u 120 ml etanola unese se u obrocima, uz miješanje s magnetskom mješalicom, 1,32 g (0,035 M) natrijevog boranata. Otopinu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi, otapalo se izdestilira, ostatak se pomiješa s vodom i s 2 N HCl namjesti se na pH 6 - 7. Suspenziju se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i kristaliničan 7-klor-6-cijano-2,2-dimetil-4-kromanol se odfiltrira. Talište 88 - 92ºC.
d) Mješavinu od 5,1 g (0,021 M) 7-klor-6-cijano-2,2-dimetil-4-kromanola, 250 mg p-toluensulfonske kiseline u 200 ml toluola kuha se 7 sati pod refluksom s priključenim separatorom vode, otapalo se izdestilira i 7-klor-6-cijano-2,2-dimetil-4-kromen se dovede do kristalizacije u prisutnosti vode. Talište 74 - 80ºC.
e) trans-4-brom-6-cijano-3-hidroksi-2,2-dimetilkroman dobije se analogno postupku opisanom pod 1c) kemijskom pretvorbom 7-klor-6-cijano-2,2-dimetil-4-kromena s N-brom-sukcinimidom i vodom. Svjetlo žuti kristali dobiju se iz diizopropil etera. Talište 152 - 155ºC.
f) 6-cijano-7-klor-2,2-dimetil-3,4-epoksikroman dobije se analogno postupku opisanom pod 1d) kemijskom pretvorbom trans-4-brom-6-cijano-7-klor-3-hidroksi-2,2-dimetilkromana s NaOH u THF-u. Kristalinična kruta tvar, talište 129 - 132ºC.
g) 7-klor-6-cijano-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-2,2-dimetil-3-kromanol dobije se analogno postupku opisanom pod 1e) iz 6-cijano-7-klor-2,2-dimetil-3,4-epoksikromana i etilsulfonska kiselina-N-metilamida s NaH u DMSO. Bezbojni kristali dobiju se iz mješavine diizopropil etera i malo etil acetata. Talište 179 - 182ºC.
Primjer 3
3-acetoksi-7-klor-6-cijano-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-2,2-dimetilkroman
[image]
K otopini od 0,6 g (0,0016 M) 6-cijano-4-[N-etil-sulfonil-N-metilamino]-7-fluor-2,2-dimetil-3-kromanola u 8 ml bezvodnog piridina uz hlađenje ledom dokaplje se 1,44 g (0,014 M) acetanhidrida i nakon uklanjanja ledene kupelji smjesu se pusti doći na sobnu temperaturu. Miješa se dva dana pri sobnoj temperaturi, otapalo se izdestilira i ostatak se dovede do kristalizacije u prisutnosti vode. Bezbojan kristaliničan proizvod, talište 157 - 160ºC.
Primjer 4
7-klor-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-6-fluor-2,2-dimetil-3-kromanol
[image]
a) 4-klor-5-fluor-2-hidroksi-acetofenon dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 2a) iz 4-acetoksi-2-klor-fluorbenzol (proizveden grijanjem 3-klor-4-fluorfenola u acetanhidridu, talište 39 - 44ºC) grijanjem s bezvodnim aluminijevim kloridom kao Friedel-Craftsovim katalizatorom. Kristalinična tvar, talište 74 - 75ºC (iz mješavine n-heptana i diizopropil etera).
b) 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-4-kromanon dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 2b) iz 4-klor-5-fluor-2-hidroksi-acetofenona i acetona u prisutnosti pirolidina kao katalizatora. Ulje koje djelomično kristalizira.
c) 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-4-kromanol dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 2c) redukcijom 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-4-kromanona s natrijevim boranatom. Svjetao, uljasti, amorafan proizvod.
d) 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-4-kromen dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 2d) kiselo kataliziranim odcjepljenjem vode iz 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-4-kromanola s p-toluolsulfonskom kiselinom. Smeđi uljasti proizvod.
e) trans-4-brom-7-klor-6-fluor-3-hidroksi-2,2-dimetil-kroman dobije se analogno postupku opisanom pod 1c) kemijskom pretvorbom 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-4-kromena s N-bromsukcinimidom i vodom. Svjetlo žuti kristali, talište 97 - 99ºC.
f) 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-3,4-eposkikroman dobije se analogno postupku opisanom pod 1d) kemijskom pretvorbom trans-4-brom-7-klor-6-fluor-3-hidroksi-2,2-dimetilkromana s NaOH u THF-u. Amorfan uljasti proizvod.
g) 7-klor-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-6-fluor-2,2-dimetil-3-kromanol dobije se analogno postupku opisanom pod 1e) iz 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-3,4-eposkikromana i etil-sulfonska kiselina-N-metilamida s NaH u DMSO. Svjetlo bež kristaliničan spoj, talište 188 - 190ºC.
Primjer 5
4-[N-butil-N-etilsulfonilamino]-7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-3-kromanol
[image]
dobije se analogno postupku opisanom pod 1e) iz 7-klor-6-fluor-2,2-dimetil-3,4-eposkikromana i etilsulfonska kiselina-N-butilamida s NaH u DMSO.
Primjer 6
3-acetoksi-7-klor-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-6-fluor-2,2-dimetilkroman
[image]
dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 3 iz 7-klor-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-6-fluor-2,2-dimetil-3-kromanola i acetahidrida u piridinu. Bezbojna kristalinična tvar, talište 143 - 144ºC.
Primjer 7
7-klor-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-6-fluor-2,2-dimetil-2H-kromen
[image]
Mješavinu od 0,6 g 3-acetoksi-7-klor-4-[N-etil-sulfonil-N-metilamino]-6-fluor-2,2-dimetilkromana, 1,2 ml DBU i 15 ml toluola kuha se 2 sata s povratnim hladilom i otapalo se izdestilira. Ostatak se otopi u etil acetatu, zatim se organsku fazu ispere s 2 N solnom kiselinom, s vodom i na kraju sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i otapalo se izdestilira. Viskozno ulje dovede se do kristalizacije u prisutnosti n-heptana. Talište 83 - 84ºC.
Primjer 8
6,8-diklor-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-2,2-dimetil-3-kromanol
[image]
a) 6,8-diklor-2,2-dimetil-4-kromanon dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 2b iz 3,6-diklor-2-hidroksi-acetofenona i acetona uz katalitičko ubrzanje s pirolidinom.
a) Tamno obojeno viskozno ulje.
b) 6,8-diklor-2,2-dimetil-4-kromanol dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 2c redukcijom 6,8-diklor-2,2-dimetil-4-kromanona s natrijevim boranatom. Smeđi uljasti amorfan proizvod.
c) 6,8-diklor-2H-2,2-dimetil-4-kromen dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 2d kiselo kataliziranim odcjepljenjem vode iz 6,8-diklor-2,2-dimetil-4-kromanola s p-toluolsulfonskom kiselinom.
d) trans-4-brom-6,8-diklor-3-hidroksi-2,2-dimetil-kroman dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 1c kemijskom pretvorbom 6,8-diklor-2H-2,2-dimetil-4-kromena s N-bromsukcinimidom i vodom. Kristalinična tvar bež boje, talište 46ºC.
e) 6,8-diklor-2,2-dimetil-3,4-eposkikroman dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 1d kemijskom pretvorbom trans-4-brom-6,8-diklor-3-hidroksi-2,2-dimetilkromana s NaOH u THF-u. Taman amorfan uljasti proizvod.
f) 6,8-diklor-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-2,2-di-metil-3-kromanol dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 1e iz 6,8-diklor-2,2-dimetil-3,4-eposkikromana i etilsulfonska kiselina-N-metilamidom s NaH u DMSO.
Uljasto-amorfan proizvod.
Primjer 9
3-acetoksi-6,8-diklor-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-2,2-dimetilkroman
[image]
dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 3 iz 6,8-diklor-4-[N-etilsulfonil-N-metilamino]-2,2-dimetil-3-kromanola i acetahidrida u piridinu. Bezbojna kristalinična tvar, talište 136 - 137ºC.
Primjer 10
4-[N-butil-N-etilsulfonilamino]-6,8-diklor-2,2-dimetil-kromanol
[image]
dobije se analogno postupku opisanom u primjeru 1e iz 6,8-diklor-2,2-dimetil-3,4-eposkikromana i etilsulfonska kiselina-N-butilamida s NaH u DMSO. Uljasto-amorfan proizvod.
Claims (12)
1. Derivati kromana formule I
[image]
naznačeni time, da
R(1) u R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3, C2F5, C3F7, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno predstavljaju alkilenski lanac koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma;
R(A) je hidroksi, alkanoiloksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili alkilsulfoniloksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(B) je vodik; ili
R(A) i R(B) zajedno predstavljaju jednu vezu;
R(3) je R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) je vodik ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C;
m je nula ili 1;
R(11) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(11) i R(9) zajedno predstavljaju alkilensku skupinu koja ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
pri čemu u skupini CnH2n jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -Sonula, 1 ili 2- ili -NR(10);
R(10) je vodik, metil ili etil;
R(4) je R(12)-CrH2r;
R(12) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metil-piperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridil, tienil, imidazolil ili fenil,
pri čemu piridil, tienil, imidazolil ili fenil, nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20;
pri čemu u skupini CrH2r jedna CH2 skupina može biti nadomještene s -O-, -CH=CH-,-C≡C-, -CO-, -CO-O-, -SOnula, 1 ili 2- ili -NR(10);
R(5), R(6), R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 C atoma, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, i metilsulfonil;
R(13) u R(14) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(15) predstavlja vodik, metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(13)R(14);
u je 2 ili 3;
R(16) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -COOR(15), tienil, imidazolil, piridil, kinolil, izokinolil, piperidil, 1-pirolidinil, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, i metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Y je -S-, -SO, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- ili -CO-NR(10);
pod uvjetom da dva od supstituenata R(5), R(6), R(7) i R(8) ne predstavljaju vodik;
i njihove fiziološki podnošljive soli.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R(1) u R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, metil, metoksi, sulfamoil i metilsulfonil; ili
R(1) i R(2) zajedno predstavljaju alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma;
R(A) je hidroksi ili acetoksi;
R(B) je vodik; ili
R(A) i R(B) zajedno predstavljaju jednu vezu;
R(3) je R(9)-CnH2n[NR(11)]m-;
R(9) je vodik;
n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
m je nula ili 1;
R(11) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(10) je vodik, metil ili etil;
R(4) je R(12)-CrH2r;
R(12) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, CF3, piridil ili fenil,
pri čemu piridil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, sulfamoil i metilsulfonil;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CrH2r jedna CH2 skupina može biti nadomještene s -O-, -CO-, -CO-O-, -SOnula, 1 ili 2-;
R(5), R(6), R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, -CN, -CF3, -NO2, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl i CF3;
R(13) u R(14) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(15) predstavlja metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(13)R(14);
u je 2 ili 3;
R(16) predstavlja vodik, cikloalkil koji ima 5 ili 6 C atoma, CF3, C2F5, C3F7, ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi, sulfamoil, i metilsulfonil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
Y je -S-, -SO, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- ili -CO-NR(10);
pod uvjetom da dva od supstituenata R(5), R(6), R(7) i R(8) ne predstavljaju vodik.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da
R(1) u R(2) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma; ili
R(1) i R(2) zajedno predstavljaju alkilenski lanac koji ima 4 ili 5 C atoma;
R(A) je hidroksi;
R(B) je vodik; ili
R(A) i R(B) zajedno predstavljaju jednu vezu;
R(3) je alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, dimetilamino ili dietilamino;
R(4) je R(12)-CrH2r;
R(12) je vodik, cikloalkil koji ima 5 ili 6 C atoma ili CF3;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CrH2r jedna CH2 skupina može biti nadomještena s -O-, -CO-, -CO-O-, -SOnula, 1 ili 2-;
R(5), R(6), R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, alkil koji ima 1 ili 2 C atoma, -CN, -NO2, -COOR(15), R(16)-CsH2s-Y- ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F i Cl;
R(15) predstavlja metil, etil, fenil ili -CuH2u-NR(13)R(14);
u je 2 ili 3;
R(13) u R(14) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(16) predstavlja vodik, CF3 ili fenil;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
Y je -S-, -SO, -SO2-, -CO-, -SO2-NR(10)-, -O-, -NR(10)- ili -CO-NR(10);
R(10) je vodik ili metil;
pod uvjetom da dva od supstituenata R(5), R(6), R(7) i R(8) ne predstavljaju vodik.
4. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za blokiranje K+-kanala koji se otvara sa cikličkim adenozin-monofosfatom (cAMP).
5. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za inhibiciju želučane sekrecije.
6. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje čira na želucu i u intestinalnom područja, na naročito duodemu.
7. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje refluksoezofagitisa.
8. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti s proljevom.
9. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenja i sprečavanje svih tipova aritmija uključiv ventrikularne i supraventrikularne aritmije.
10. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenja i sprečavanje svih tipova aritmija uključiv atrijalne aritmije.
11. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za kontrolu reentry aritmija i za sprečavanje iznenadne srčane smrti zbog treperenja klijetke.
12. Lijek, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja formule I prema jednom od zahtjeva 1 do 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19706675A DE19706675A1 (de) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980086A2 true HRP980086A2 (en) | 1998-10-31 |
Family
ID=7820907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19706675.5A HRP980086A2 (en) | 1997-02-20 | 1998-02-19 | Sulfonamido substituted chromanes, processes for the preparation thereof, their use as medicines or diagnostic agents, as well as pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6071953A (hr) |
| EP (1) | EP0860440A1 (hr) |
| JP (1) | JPH10231293A (hr) |
| KR (1) | KR19980071530A (hr) |
| CN (1) | CN1194982A (hr) |
| AR (1) | AR011153A1 (hr) |
| AU (1) | AU5539798A (hr) |
| BR (1) | BR9800708A (hr) |
| CA (1) | CA2229947A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ48598A3 (hr) |
| DE (1) | DE19706675A1 (hr) |
| HR (1) | HRP980086A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9800374A3 (hr) |
| IL (1) | IL123360A0 (hr) |
| NO (1) | NO980694L (hr) |
| NZ (1) | NZ329788A (hr) |
| PL (1) | PL324942A1 (hr) |
| SK (1) | SK20998A3 (hr) |
| TR (1) | TR199800253A2 (hr) |
| TW (1) | TW474929B (hr) |
| ZA (1) | ZA981376B (hr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0895994A3 (de) | 1997-08-05 | 1999-12-15 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Sulfonamid-substituierte Pyranopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19742509A1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-04-01 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19742508A1 (de) | 1997-09-26 | 1999-04-01 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19748469A1 (de) * | 1997-11-03 | 1999-05-06 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| JP2002524457A (ja) * | 1998-09-04 | 2002-08-06 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗不整脈薬として有用な置換ジヒドロベンゾピラン |
| DE19858253A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden |
| WO2000058300A1 (fr) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Derives du chroman |
| TW200403058A (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| US7368582B2 (en) | 2003-10-17 | 2008-05-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2595623B1 (en) | 2010-07-19 | 2018-02-28 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Use of delta tocopherol for the treatment of lysosomal storage disorders |
| WO2014078573A2 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tocopherol and tocopheryl quinone derivatives as correctors of lysosomal storage disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988006195A1 (fr) * | 1987-02-13 | 1988-08-25 | Centre De Recherches Metallurgiques-Centrum Voor R | Installation pour la fabrication en continu d'une feuille metallique extra-mince par depot electrolytique |
| FR2639349B1 (fr) * | 1988-11-23 | 1991-02-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| EP0807629B1 (de) * | 1996-05-15 | 2004-03-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-02-20 DE DE19706675A patent/DE19706675A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-16 EP EP98102621A patent/EP0860440A1/de not_active Withdrawn
- 1998-02-18 AR ARP980100729A patent/AR011153A1/es unknown
- 1998-02-18 NZ NZ329788A patent/NZ329788A/xx unknown
- 1998-02-18 TR TR1998/00253A patent/TR199800253A2/xx unknown
- 1998-02-18 CZ CZ98485A patent/CZ48598A3/cs unknown
- 1998-02-18 SK SK209-98A patent/SK20998A3/sk unknown
- 1998-02-19 CN CN98108030A patent/CN1194982A/zh active Pending
- 1998-02-19 ZA ZA981376A patent/ZA981376B/xx unknown
- 1998-02-19 IL IL12336098A patent/IL123360A0/xx unknown
- 1998-02-19 CA CA002229947A patent/CA2229947A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-19 BR BR9800708A patent/BR9800708A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-19 JP JP10037116A patent/JPH10231293A/ja active Pending
- 1998-02-19 US US09/026,513 patent/US6071953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-19 HR HR19706675.5A patent/HRP980086A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-19 AU AU55397/98A patent/AU5539798A/en not_active Abandoned
- 1998-02-19 NO NO980694A patent/NO980694L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-02-20 PL PL98324942A patent/PL324942A1/xx unknown
- 1998-02-20 KR KR1019980005252A patent/KR19980071530A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-20 HU HU9800374A patent/HUP9800374A3/hu unknown
- 1998-03-23 TW TW087102218A patent/TW474929B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9800708A (pt) | 1999-07-20 |
| HUP9800374A2 (en) | 2000-07-28 |
| CA2229947A1 (en) | 1998-08-20 |
| NO980694D0 (no) | 1998-02-19 |
| AR011153A1 (es) | 2000-08-02 |
| NO980694L (no) | 1998-08-21 |
| HUP9800374A3 (en) | 2001-02-28 |
| TR199800253A2 (xx) | 1998-09-21 |
| CN1194982A (zh) | 1998-10-07 |
| DE19706675A1 (de) | 1998-08-27 |
| PL324942A1 (en) | 1998-08-31 |
| JPH10231293A (ja) | 1998-09-02 |
| EP0860440A1 (de) | 1998-08-26 |
| KR19980071530A (ko) | 1998-10-26 |
| ZA981376B (en) | 1998-08-20 |
| AU5539798A (en) | 1998-08-27 |
| HU9800374D0 (en) | 1998-04-28 |
| IL123360A0 (en) | 1998-09-24 |
| SK20998A3 (en) | 1998-10-07 |
| US6071953A (en) | 2000-06-06 |
| NZ329788A (en) | 1999-06-29 |
| TW474929B (en) | 2002-02-01 |
| CZ48598A3 (cs) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU711986B2 (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| HRP980086A2 (en) | Sulfonamido substituted chromanes, processes for the preparation thereof, their use as medicines or diagnostic agents, as well as pharmaceutical preparations containing them | |
| HRP980528A2 (en) | Sulfonamid-substituted chromanes, process for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU740814B2 (en) | Sulfonamide-substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| ES2234044T3 (es) | Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio. | |
| AU742918B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| US6191164B1 (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| AU727216B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| AU725699B2 (en) | Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| US6333349B1 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| MXPA97010126A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicine or diagnostic agent, as well as pharmaceutical preparations that contain them | |
| MXPA97003534A (en) | Chromants replaced with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicinal or diagnostic agent, and as a medication that conti | |
| MXPA98001121A (en) | Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti | |
| MXPA98009046A (en) | Derivatives of benzopyrants substituted with sulfonamide, procedures for their preparation and their use in quality of drugs, as well as pharmaceutical preparations that contain them | |
| MXPA98006267A (en) | Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |