MXPA98001121A - Compuestos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico asi como medicamento que los contiene - Google Patents
Compuestos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico asi como medicamento que los contieneInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Compuestos de la fórmula I (Ver Fórmula) en donde r(1) a R(8) y X tienen los significados indicados en las reivindicaciones, son valiosos para la preparación de medicamentos con un efecto bloqueante del canal de L+;en particular, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la secreción estimulada deácidos gástricos;deúlceras del estómago y de la zona intestinal;de la esofaguitis de reflujo;de la diarrea;de todos los tipos de arritmias incluidas arritmias ventriculares y supraventriculares;y de arritmias de re-entrada y para la profilaxis de la muerte repentina por parálisis cardíaca como consecuencia de la fibrilación ventricular.
Description
Compuestos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparación, su empleo como medicamento o agente de diagnóstico así como medicamento que los contiene
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
en donde : X significa - [S (O) cero, ló2]-, -NR(9)-, - [CR(9)R(23) ] - o -CO- ; R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, l-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpi- perazino, CF3, C2FS o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -O-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, - [SOcero, x 62] - o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con i ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamollo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o R(9), junto con R(l), significa un enlace;
R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ,ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R (24) ; R(24) significa hidrógeno, metilo o etilo;
R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F,
Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) significa R (12) -CaH2a [NR (13) ]„- ; R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -O-, - [S0cßr?; x ó 2] - , -CO- O -NR(ll) -; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(4) significa R (14) - Jl^; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, Ct3 , C2FS/ C3F7,pi- ridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino ; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -O-, -C=C-, -CseC-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR(ll)-, - [S0cero, ! 62] - O -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la ca- dena de alquileno por -0-, - [S0cßr?? l ó 2]-, -CO- o
-NR(ll) -; R(5) y R(6) significan juntos -CR(15)=CR(16) -CR (17) =CR (18) - ; -CR (15) =CR (16) - -CR(17)=N-; -CR(15)=CR(16) -N=CR(18) -, -CR(15)=N- -CR(17)=N-, -CR(15) =N-N=CR(18) -, -N=CR (16) -CR (17) =N- o -S-CR(15)=CR(16) -; R(15), R(16), R(17) y R(l8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, ci- cloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN,
CF3, C2F5, C3F7, N-, N02, -CONR (19) R (20) , -C00R(21), R(22) -CaH2a-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(21) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19)R(20) ;
u significa 2 ó 3 ,- en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(2l), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sus- tituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3/ metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Z significa - [SO) cero, 162] -, -CO-, -S02-NR (11) - , -S02-0-, -O-, -NR(ll)- ó - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles. Son preferidos compuestos de la fórmula I, en la que: X significa -[S(0)C!r?? l 6¡]-, -NR(9)- o - [CR (9) R(23) ] - ; R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpi- perazino, CF3, C2F5 o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -0-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-0-, [SOcero, ló2] - o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo,- o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulf:onilamino,- o R(9), junto con R(l), significa un enlace; R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R (24); R(24) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3 , metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo,• o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) significa R (12) -CaH2a [NR (13) ] m- ,- R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6,
7 u 8 átomos de C, CF3, C2FS o C3F7/- a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, |5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -0-, - [S0oßr?; 162]-, -C0- 0 -NR(ll) -; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo,-R(4) significa R(14) -CrH2r; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7, piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -O-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-0-, -CO-NR(ll)-, - [S0cero, 62] - o -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan t juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -O-, - [SOcßr?? l ó2]-, -CO- o -NR(ll)-; R(5) y R(6) significan juntos -CRU5) =CR(16) -CR(17) =CR(18) - o -S-CR(15) =CR(16) ; R(15), R(16), R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3 , C2FS , C3F7 , N3 , N02 , -CONR ( 19 ) R (20 ) , -COOR ( 21 ) , R (22 ) -C3H2g- Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido* con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo,• R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(21) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19)R(20) ; u significa 2 ó 3 ; en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS o C3F7 o fenilo, ' que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Z significa - [SO) cßro, ló2] -, -CO-, -S02-NR (11) - , -S02-0-, -O-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles. Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que: X significa -NR(9)- o - [CR (9) R (23) ] - ,- R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpi- perazino, CF3, C2F5 o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -O-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, - [SOcero, , ó 2] - o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo,- o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están susti- tuidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino,- o R(9), junto con R(l), significa un enlace,- R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R (24) ,- R(24) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5,
C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) significa R (12) -CaH2a [NR (13) ] ra- ; R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2FS o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1 ,- R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -0-, - [S0cer?? 162]-, -CO- o -NR(ll) -; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(4) significa R(14) -CrH2r; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5/ C3F7,pi- ridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -0-, -C=C-, -c c-, -CO-, -CO-O- -CO-NR(ll)-, -[SOcero, 1Ó2J ] - o -NR(ll) -; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -O-, - [S0cer?? l 62]-; -CO- o -NR(ll)-; R(5) y R(6) significan juntos -CR(15) =CR(16) -CR(17) =CR(18) - ; R(15), R(16), R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR (19) R (20) , -C00R(21), R(22) -C3H2g-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidróge- no o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C: R(21) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19)R(20) ,- u significa 2 ó 3; en donde el fenilo está no susti- tuido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21) , tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3/ C2F5 o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sus- tituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo,• s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; Z significa - [SO) cer?; ló2] -, -CO-, -S02-NR (11) - , -S02-0-, -0-, -NR(ll)- O - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles . Son muy particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que: X significa -NR(9)- o - [CR (9) R (23) ] - ,- R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ,- n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpi- perazino, CF3, C2F5 o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2- del grupo CnH2n por -0-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, - [S0cero, x ó 2] - o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, 0-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R(24); R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo,• o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R{3) significa R(12) -CaH2a [NR(13) ] .- ; R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -O-, - [S0cßr?r l ó 2]-, -CO- o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(4) significa R (14) ~CrH2r; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7,pi- ridilo, tienílo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino ,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -0-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR(ll)-, - [S0cero, ? 62] - o -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CHjt de la cadena de alquileno por -0-, - [SOcßr?? l ó2]-, -CO- o -NR(ll) -; R(5) y R(6) significan juntos -CRÍ15) =CR(16) -CR (17) =CR (18) R(15), R(16), R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR (19) R (20) , -C00R(21), R(22) -C3H2s-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxí, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C: R(21) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CUH2U-NR(19)R(20) ,- u significa 2 ó 3 ,- en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -COOR (21), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo ; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ,- Z significa - [SO) cero, ló2] -, -CO-, -SO--NR (11) - , -SO--0-, -O-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll) ] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles. Son muy especialmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que: X significa -NR(9)- o - [CR(9) R(23) ] - ,- R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R (10) ,- n significa cero, 1, 2, 3 ó 4; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirro- lidinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo
CnH2n por -O-, -C=C-, -CsC-, -CO-, -CO-O-, -[S0c#ro, ló2]- O -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo,- o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metil- sulfonilo y metilsulfonilamino,• R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -C0-RÍ24) ; R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R(3) significa R (12) -CaH2a [NR(13 ) ] „- ; R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó
6 átomos de C, CF3, C2F5 o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; m significa cero ; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -O-, ¡- [SOcßro, l ó2]-, -CO- o -NR(ll) -; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(4) significa R(14) -CrH2r; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6,
7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5, C3F7,pi- ridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino ,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -0-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR(ll)-, - [S0cero, x ó 2] - o -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -O-, - [SOcßJr?? l ó2]-, -CO- o -NR(ll) -; R(5) y R(6) significan juntos -CR(15) =CR(16) -CR(17) =CR(18) R(15) y R(18) significan hidrógeno; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl,
Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR (19) R (20) , -COOR(21), R(22) -C3H2s-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C: R(21) significa hidrógeno,, metilo, etilo, fenilo o -CUH2U-NR(19)R(20) ,- u significa 2 ó 3 ; en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7 o fenilo), que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; s significa cero, 1, 2 , 3, 4, 5 ó 6 ,- Z significa - [SO) cer?í ló2] -, -CO-, -S02-NR(11) - , -S02-0-, -0-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles. Si los compuestos I contienen un grupo de carácter ácido o básico o bien un heterociclo de carácter básico, entonces son también objeto de la invención las correspondientes sales farmacológica y toxicológicamente compatibles. Así, se pueden utilizar los compuestos I que portan uno o varos grupos -COOH, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente en forma de sales de sodio o potasio. Compuestos I que portan un grupo de carácter básico protoni-zable o un radical heterocíclico de carácter básico, también se pueden utilizar en forma de sus sales por adición de ácidos orgánicas o inorgánicas, farmacológica y toxicológicamente compatibles, por ejemplo en forma de los hidrocloruros, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos I contienen un grupo de carácter ácido o básico en la misma molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a las formas de sales mencionadas, también sales internas, las denominadas betaínas . Si los sustituyentes de los compuestos I contienen grupos con diferentes posibilidades estereoquímicas, entonces pertenecen a la invención también los distintos estereoisóme-ros posibles, de modo que en el caso de una isomería óptica, son parte de la invención los distintos enantiómeros puros así como mezclas de sustancias arbitrarias de estos isómeros ópticos . Los radicales alquilo y alquileno pueden ser de cadena lineal o ramificados . Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por diferentes procedimientos químicos que, asimismo, son parte de la invención. Así, se obtienen compuestos de la fórmula I a) haciendo reaccionar, de manera en sí conocida, un compuesto de la fórmula II
en donde R(l), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) y X poseen el significado indicado y L significa un grupo lábil nucleófugo usual, en particular F, Cl, Br, I, MeS02-0-, un radical p--toluenosulfoniloxi, o R(7) y L son conjuntamente un anillo epoxídico, con una sulfonamida o su sal de la fórmula III M
en donde R(3) y R(4) poseen el significado indicado y M representa hidrógeno o, preferiblemente, representa un átomo de un metal, de manera particularmente preferida representa litio, sodio o potasio; o b) haciendo reaccionar un compuesto de leí fórmula IV
en donde R(l), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8) y X poseen el significado indicado, con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula V
O o V W' ^R(3)
en donde R(3) posee el significado indicado y significa un grupo lábil nucleófugo, tal como flúor, bromo, 1-imidazolilo, pero en particular significa cloro; o c) haciendo reaccionar, en el sentido de una reacción de alquilación, un compuesto de la fórmula VI en donde R(l), R(2), R(3), R(5) , R(6), R(7), R(8), X y M poseen el significado indicado, de manera en sí conocida, con un agente alquilante de la fórmula VII
R(4) -L VII
en donde R(4) , con excepción de hidrógeno, así como L poseen el significado indicado,-o d) llevando a cabo en un compuesto de la fórmula I
en donde R(l) a R(4), R(7) , R(8) y X poseen el significado indicado, una reacción de sustitución electrófila en al menos una de las posiciones R(15), R(16), R(17), R(18) del sistema de anillo R(5)-R(6), en la medida en que esta posición signifique hidrógeno y los restantes sustituyentes R(5) a R(8) posean el significado indicado. El modo a) de proceder describe la reacción de una sulfonamida o de una de sus sales de la fórmula III con un heterociclo reactivo de la fórmula II. Dado que la reacción de una sulfonamida III se efectúa a partir de la forma salina, en el caso de utilizar una sulfonamida libre (fórmula III, M = H) se ha de producir, mediante la acción de una base, una sal de sulfonamida (fórmula III, M = catión) que se distingue por una mayor nucleofilia y, con ello, por una mayor reactividad. Si se emplea sulfonamida libre (M = H) , entonces la desprotonización de la sulfonamida en la sal se efectúa in situ con utilización preferida de bases que por sí mismas no son alquiladas o sólo lo son un poco, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, una amina fuertemente impedida estéricamente, por ejemplo diciclohexilamina, N,N,N-diciclohexil -etilamina u otras bases nitrogenadas fuertes con escasa nucleofilia, por ejemplo DBU, N,N',N'"--triisopropilguanidina, etc. No obstante, también se pueden emplear otras bases habitualmente utilizadas para la reacción, tales como terc-butilato de potasio, metilato de sodio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo LiOH, NaOH o KOH, o hidróxidos de metales alcalintérreos, por ejemplo Ca(OH)2.
En este caso se trabaja preferiblemente en disolventes orgánicos polares, tales como dimetilformamida, dimetilaceta-mida, tetrametilurea, triamida de ácido hexametilfosfórico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, tolueno, un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metíleno, etc. Sin embargo, en principio también se puede trabajar en disolventes próticos polares, tales como agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol o sus oligómeros y sus correspondientes semiésteres y éteres. La reacción se lleva a cabo en un intervalo preferido de temperaturas de -10 a 140°C, de manera particularmente preferida de 20 a 100°C. De forma favorable, el modo a) de proceder también se puede llevar a cabo bajo las condiciones de una catálisis en dos fases. Los compuestos de la fórmula II se obtienen según métodos conocidos por la bibliografía, por ejemplo a partir del correspondiente compuesto insaturado X
por la acción de un peróxido inorgánico u orgánico, tal como por ejemplo H202, MCPBA, ácido peracético. La reacción por adición de halógeno también es posible mediante la reacción de X con NCS, NBS, cloro o bromo en disolventes acuosos. Ventajosamente, se trabaja en un disolvente que sea suficientemente inerte frente a estos reactivos halogenantes u oxidantes, tal como por ejemplo en DMSO o hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo cloroformo, cloruro de metileno . El modo b) de proceder describe la reacción, en sí conocida y a menudo empleada, de un compuesto reactivo de sulfonilo de la fórmula V, en particular de un compuesto de clorosulfonilo (W = Cl) con un derivado amino de la fórmula IV para dar el correspondiente derivado de sulfonamida de la fórmula I. En principio, la reacción se puede llevar a cabo sin disolventes, pero reacciones de este tipo se llevan a cabo en la mayoría de los casos con utilización de un disolvente. La realización de la reacción se efectúa preferiblemente con utilización de un disolvente polar, preferiblemente en presencia de una base que por sí misma puede ser utilizada ventajosamente en calidad de disolvente, por ejemplo en el caso de utilizar trietilamina, en particular piridina y sus homólogos. Disolventes asimismo utilizados son, por ejemplo, agua, alcoholes alifáticos, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, sec-butanol, etilenglicol y sus monoalquiléteres y dialquiléteres monómeros y oligómeros, tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas, tales como DMF, DMA, así como TMU y HMPT. En este caso, se trabaja a una temperatura de 0 a 160°C, preferiblemente de 20 a 100°C. Los derivados amino de la fórmula IV se obtienen de manera en sí conocida por la bibliografía, preferiblemente por reacción de los compuestos reactivos de la fórmula II con R(l), R(2), R(5) , R(6) y L con el significado indicado, con amoníaco o con una amina de la fórmula XI
R(4)-NH, XI
con R(4) con el significado indicado. El modo c) de proceder representa la reacción de alquilación, en sí conocida, de una sulfonamida o de una de sus sales VI con un agente alquilante de la fórmula VII. De manera correspondiente a la analogía de la reacción con el modo a) de proceder, para el modo c) de proceder son válidas las condiciones de reacción ya descritas ampliamente bajo el modo a) de proceder. La preparación de los derivados de sulfonamida VI y sus precursores se describieron ya en el modo b) de proceder. La preparación de los agentes alquilantes VII se efectúa según prescripciones análogas de la bibliografía o tal como se describe en el modo a) de proceder, preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos hidroxi (fórmula VII con L igual a -OH) . El modo d) de proceder describe la transformación química ulterior de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención en otros compuestos de la fórmula I por reacciones de sustitución electrófilas en una o en varias de las posiciones designadas con R(5) a R(8) que, en cada caso, significan hidrógeno. Reacciones de sustitución preferidas son 1. la nitración aromática para la introducción de uno o varios grupos nitro, así como su subsiguiente reducción en NH2-, 2. la halogenación aromática, en particular para la intro-ducción de cloro, bromo o yodo, 3. la clorosulfonación para la introducción de un grupo clorosulfonilo mediante la acción de ácido clorosulfónico,
4. la reacción de acilación de Friedel-Crafts para la introducción de un radical acilo R (16) -C3H23-C0- de un radical sulfonilo R (16) -C3H23-S02- mediante la acción de los correspondientes cloruros de ácido R (16) -C3H23-C0-C1 o R(16) -C3H23-S02-C1 en presencia de un ácido de Lewis como catalizador de Friedel-Crafts, preferiblemente de cloruro de aluminio anhidro. Los compuestos I están relacionados con la clase de los derivados de 4-acilaminocromano intensamente elaborada en la última década en la química de los medicamentos, en particular de 2, 2-dialquil-4-acilamino-3-cromanoles . El representan-te más destacado de 4-acilaminocromanos de este tipo es la cromacalima de la fórmula XII
y numerosos metabolitos que se derivan de este preparado (por ejemplo Edwards y Weston, TIPS 11, 417-422 (1990), "Structure Activity Relationships of K+ channel openers" ). En el caso de la cromalima y otros derivados de 4-acil-aminocromano relacionados se trata de compuestos con un efecto relajante sobre los órganos musculares lisos, de modo que se utilizan para reducir la presión sanguínea incrementada como consecuencia de una relajación del músculo del vaso y en el tratamiento del asma como consecuencia de la relaja-ción de la musculatura lisa de las vías respiratorias. Todos estos preparados tienen en común el que actúan sobre el plano celular, por ejemplo de células de músculos lisos y allí conducen a una apertura de determinados canales de K+ sensibles a ATP. El aumento de la carga negativa en la célula ("hiperpolarización" ) inducida por la salida de iones K+ se opone, a través de mecanismos secundarios, al aumento de ca2+ intracelular y, por consiguiente, a una activación de la célula, por ejemplo una contracción del músculo. En contraposición a estos derivados de 4-acilaminocroma-no que, como ya se ha mencionado, se identificaron como abridores del canal K+ sensible a ATP, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención con la estructura 4--sulfonilamino muestran, sorprendentemente, un efecto bloqueante (de cierre) fuerte y específico sobre un canal de K+ que es abierto por adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y que se diferencia básicamente del canal de K+(ATP) mencionado. Investigaciones recientes demuestran más bien que este canal de K+(cAMP) identificado en el intestino grueso es con una elevada probabilidad idéntico con el canal IKa identificado en el músculo del corazón. Como consecuencia de este bloqueo del canal de K+(cAMP) (= canal IKs) , los compuestos desarrollan en el organismo vivo efectos farmacológicos de un elevado aprovechamiento terapéutico. Así, los compuestos se distinguen como una nueva claíse de principios activos de inhibidores potentes de la secreción estimulada de ácidos gástricos. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son valiosos medicamentos para el tratamiento de úlceras del estómago y del sector intestinal, por ejemplo del duodeno. Asimismo, se adecúan, como consecuencia de su fuerte efecto inhibidor de la secreción de jugos gástricos, como extraordinarios agentes terapéuticos para el tratamiento de la esofagitis de reflujo. Los compuestos se distinguen, además, por un efecto antidiarroico y, por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de afecciones de diarrea. Además, los compuestos I se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento y la prevención de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias ventriculares y supraventriculares . En particular, se pueden utilizar para el control de arritmias de re-entrada, fibrilación auricular y para la prevención de la muerte repentina por parálisis cardíaca como consecuencia de la fibrilación ventricular. Entretanto existen publicaciones en las) que se describe una correlación entre el efecto inhibidor del canal IßK y la supresión de arritmias cardíacas que amenazan la vida, tal como son desencadenadas, por ejemplo, por una hiperestimula-ción /3-adrenérgica ( por ejemplo T.J. Colatsky, C.H. Follmer y C.F. Starmer: "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug
Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias " , Circulation
(1990) 82: 2235-2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman y J. Maylie,- "The novel class III antiarrhythmics NE-10064 y NE-10133 inhibit IsK channels in Xenopus oocytes and IKa in guinea pig cardiac myocytes", Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202:265-270). 2-carboxi-4-amido-tetrahidroquinolonas son el objeto de una publicación (P.D. Leeson et al, J. Med. Chem. 35 (1992) 1954-1568) y de la memoria de publicación europea 386 839. Los compuestos descritos son tanto estructuralmente distintos como también no equiparables en sus propiedades farmacológicas y, por consiguiente, poseen un sector de aplicación terapéutica distinto. Los medicamentos que contienen un compuesto I de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo (la administración preferida del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad. En este caso, los compuestos I pueden pasar a emplearse solos o junto con coadyuvantes galénicos, a saber tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana . Qué coadyuvantes son adecuados para la formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, coadyuvantes para tabletas y otros soportes de principios activos pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, conservantes, inductores de disolución o coloran- t tes . Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o diluyen-tes inertes y se llevan, mediante los métodos usuales, a las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede efectuar tanto en forma de granulado seco como también en forma de granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la aplicación subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado con las sustancias usuales para ellos, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran por ejemplo en consideración: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol y junto a ellos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla a base de los distintos disolventes mencionados. Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o esprais son adecuadas, por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo de. la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de disol-ventes de este tipo. La formulación puede contener también, según sea necesario, todavía otros coadyuvantes farmacéuticos, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Un preparado de este tipo contiene el principio activo habitualmente en una concentración de 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación del principio activo de la fórmula I a administrar y la periodicidad de la administración dependen del poder de acción y de la duración de los compuestos utilizados; pero también del tipo y de la gravedad de* la enfermedad a tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del mamífero a tratar. Por término medio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en un paciente de aproximadamente 75 kg de peso asciende a al menos 0,001 mg, de preferencia 0,1 mg, en particular al menos 10 mg hasta a lo sumo 100 mg, preferiblemente a lo sumo 1 g por kg.
Explicación de las abreviaturas utilizadas en el texto DMA dimetilacetamida HMPT triamida de ácido hexametilfosfórico TMU tetrametilurea h hora(s) M mol MCPBA ácido m-cloroperbenzoico mM milimol min minutos TEA trietilamina THF tetrahidrofurano NBS N-bromo-succinimida NCS N-cloro-succinimida EE acetato de etilo
Ejemplo 1: N-metil-N- (7-nitro-l, 2 , 3,4-tetrahidro-naftalin--1-il) -metanosulfonamida
a) 10,0 g (68 milimoles) de a-tetralona se disolvieron, bajo enfriamiento con hielo, en 80 ml de ácido sulfúrico concen-trado. Después de la adición en porciones de 6,4 g (75 milimoles) de nitrato de sodio, se agitó todavía durante 1 h a 0°C y luego se vertió sobre 350 ml de hielo/agua. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó hasta neutralidad con agua, se secó en vacío y se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 6,5 g de 7-nitro-3 , 4-dihidro-2H--naftalin-1-ona,- p.f. 104-106°C.
b) A una solución de 6,0 g (31 milimoles) de 7-nitro-3,4--dihidro-2H-naftalin-1-ona en 150 ml de metanol se añadieron 24 g (314 milimoles) de acetato de amonio y 13,8 g (220 milimoles) de cianoborohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h hasta 60 °C. Después de acidificar hasta pH < 2 con ácido clorhídrico diluido, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se mezcló agitando con agua y EE . Un precipitado que se manifiesta en este caso se filtró con succión, se lavó con EE y luego se reunió con la fase acuosa de carácter ácido. Después de la alcalinización subsiguiente, se extrajo con EE, y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró en vacío. Se obtuvieron 3,6 g de 7-nitro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro--1-naftilamina .
c) Una solución de 2,0 g (10,4 milimoles) de 7-nitro-l, 2, 3 , 4--tetrahidro-1-naftilamina en 35 ml de THF se mezcló, bajo enfriamiento con hielo, con 4,2 g (41,6 milimoles) de trietilamina y 1,3 g (11,4 milimoles) de cloruro de ácido metanosulfónico y luego se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente (TA) . Después de la adición de 20 ml de agua, se concentró en vacío hasta 10 ml de residuo, luego se mezcló con otros 20 ml de agua y el producto precipitado se filtró con succión. Después del secado en vacío, se obtuvieron 2,5 g de N- (7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalin-l-il) -metanosul-fonamida; p.f. 150-152 aC.
d) Una solución de 1,2 g (4,4 milimoles) de N- (7-nitro--1,2,3, 4- tetrahidro-naftalin-l-il) -metanosulfonamida en 16 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,15 g (5,1 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de
DMF. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 0,62 g
(4,4 milimoles) de yodometano y se dejó reposar durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró por completo en vacío y el residuo se recogió luego en EE y agua. Después de lavar la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido y solución de bicarbonato de sodio y de concentrar, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice con ciclohexa-no/EE 3:1 y se obtuvieron 0,3 g de N-metil-N- (7-nitro- -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalin-l-il) -metanosulfonamida; p.f. 138-140°C.
Ejemplo 2: N-hexil-N- (7-nitro-l,2, 3, 4-tetrahidro-naftalin--1-il) -metanosulfonamida
A partir de N- (7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalin-1- -il) -metanosulfonamida (Ejemplo lc) ) y l-yodohexano se obtuvo, análogamente al Ejemplo Id, N-hexil-N- (7-nitro- -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-naftalin-l-il) -metanosulfonamida en forma de aceite.
Ejemplo 3: Ester metílico de ácido 5- (metanosulfonil-metil--amino) -7,7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalin-l-carboxílico
a) Una solución de 3 , 0 g (13 milimoles) de éster metílico de ácido 7, 7-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalincarboxí-lico (J. Org. Chem. 17, 1976, 2918) en 45 ml de metanol se mezcló con 10 g (130 milimoles) de acetato de amonio y 5,7 g (90 milimoles) de cianoborohidruro de sodio y se calentó durante 20 h hasta 60 °C. Después de la adición de 10 ml de agua, se concentró por completo en vacío y el residuo se recogió en EE y amoníaco acuoso. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación rotatoria y se obtuvieron 2,9 g de éster metílico de ácido 5-amino-7, 7-dimetil-5 , 6 , 7, 8-tetrahidro-l-naftalin-carboxílico .
b) A partir de 2,8 g de éster metílico de ácido 5-amino-7,7--dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalincarboxílico se obtuvieron, análogamente al Ejemplo lc, 3 , 1 g de éster metílico de ácido 5-metanosulfonilamino-7, 7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro--1-naftalincarboxílico,- p.f. 136-138°C.
c) Una solución de 0 , 5 g (1,6 milimoles) de éster metílico de ácido 5-metanosulfonilamino-7, 7-dimetíl-5, 6,7, 8-tetrahidro-- l-naftalincarboxílico en 5 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,05 g (1,8 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 4 ml de DMF. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 0,23 g (1,6 milimoles) de yodometano y se agitó durante 4 h a TA. La mezcla de reacción se concentró por completo en vacío y el residuo se recogió luego en EE y agua, y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y solución de bicarbonato de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de concentrar en vacío, se obtuvieron 0,5 g de éster metílico de ácido 5-- (metanosulfonil-metil-amino) -7, 7-dimetil -5, 6,7, 8-tetrahi-dro-naftalin-1-carboxílico; p.f. 98-99°C.
Ejemplo 4: Ester metílico de ácido 5- (hexil-metanosulfonil--amino) -7,7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalin-1-carboxílico
A partir de éster metílico de ácido 5- (metanosulfonil--amino) -7, 7 -dimetil -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalin-1-carboxílico (Ejemplo 3b) y 1-yodohexano se obtuvo, análogamente al Ejemplo 3c, éster metílico de ácido 5- (hexil-metanosulfonil--amino) -7, 7-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalin-l-carboxílico en forma de aceite.
Ejemplo 5: N- (3, 3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-il) -N-metil -metanosulfonamida
a) Una solución de 2,5 g (11 milimoles) de éster metílico de ácido 7, 7-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro- l-naftalincarboxí-lico (J. Org. Chem. 17, 1976, 2918) y 1,8 g (33 milimoles) ,de hidróxido de potasio en 50 ml de metanol y 5 ml de agua se dejó reposar durante una noche a TA. Después de separar por destilación el metanol en vacío, el residuo se recogió en 40 ml de agua y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El producto precipitado se filtró con succión y se secó en vacío y se obtuvieron 2,3 g de ácido 7, 7-dimetil-5-oxo-5, 6, 7, 8-- tetrahidro- l-naftal incarboxílico,• p.f. 167-168°C.
b) 2,2 g (10 milimoles) de ácido 7, 7-dimetil-5-oxo-5, 6, 7, 8--tetrahidro-l-naftalincarboxílico se calentaron con 2,2 g de polvo de cobre en 22 g de quinolina durante 5 h hasta 180 °C. Después de enfriar, se diluyó con EE, se separó por filtración del cobre y luego se lavó varias veces con ácido clorhídrico diluido. Después de concentrar por evaporación rotatoria la fase orgánica y de purificar por cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/EE 6:1, se obtuvieron 0,6 g de 3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona . lH-RMN (200 MHz, CDC13) : d [ppm] = 1,1 (s, 6H) , 2,5 (s, 2H) , 2,85 (S, 2H) , 7,25 (1H), 7,3 (1H) , 7,5 (1H) , 8,0 (1H) .
c) A partir de 3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-l-ona se puede obtener, análogamente al Ejemplo 3a-3c, N- (3 , 3-dimetil- - 1, 2 ,3, 4-tetrahidro-naf alin-l-il) -N-metil-metanosulfonamida.
Ejemplo 6: N- (3, 3-dimetil-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalin-l-il) -N-metil-metanosulfonamida
A partir de 3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona (Ejemplo 5b) se puede obtener, análogamente al Ejemplo la-Id, N- (3, 3 -dimetil -7-nitro-1, 2,3, 4 -tetrahidro-naftalin-l-il) -N--metil-metanosulfonamida.
Ejemplo 7: N-metil-N- (1,2, 3, -tetrahidronaftalin-l-il) -eta-nosulfonamida *
A partir de 1-amino-tetralina, se obtiene, análogamente al Ejemplo lc-ld (a partir de cloruro de ácido etanosulfónico) la N-metil-N- (1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaf alin-l-il) -etanosul-fonamida en forma de aceite .
Ejemplo 8: N-butil-N- (1,2, 3, 4-tetrahidronaftalin-l-il) -etano-sulfonamida
A partir de 1-amino-tetralina se obtiene, análogamente al Ejemplo lc-ld, N-butil -N- (1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalin-1--il) -etanosulfonamida en forma de aceite.
Ejemplo 9: N-metil-N- (1-fenil-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-4--il) -etanosulfonamida
A partir de 1-fenil-2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona, se obtiene, análogamente al Ejemplo la-ld, la N-metil-N- (1--fenil-1, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-4-il) -etanosulfonamida en forma de un material sólido incoloro. P.f. 72 °C.
Ejemplo 10: N-butil-N- (1-fenil-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-4--il) etanosulfona ida
A partir de 1-fenil-2 , 3-dihidro-lH-quinolin-4-ona, se obtiene, análogamente al Ejemplo la-Id, la N-butil-N- (l--fenil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il) -etanosulfonamida en forma de aceite.
Claims (6)
1.- Compuestos de la fórmula I en donde : X significa - [S(0)cero, ló 2] -, -NR(9)-, - [CR (9) R(23) ] - o -CO- ,- R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R (10) ,- n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 ,- R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -O-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, - [SOcßro, x 6 a] - o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o R(9) , junto con R(l), significa un enlace; R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R (24) ; R(24) significa hidrógeno, metilo o etilo,-R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2FS, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3/ metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) significa R(12) -CaH2a [NR(13) ] m- ; R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -O-, - [SOcer?? ló2]-, -CO- o -NRUD -; R(il) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(4) significa R (14) -CrH2r; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Ó 20; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3 C2FS, C3F7,p i - ridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -0-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR(ll)-, - [S0cero, x ó 2] - o -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -O-, - [SOcßr?/ ? 2] - , -CO- o -NR(ll) -; R(5) y R(6) significan juntos -CR(15)=CR(16) -CR (17) =CR (18) - ,- -CR (15) =CR (16) - -CR(17)=N-; -CR(15)=CR(16) -N=CR(18) -, -CR(15)=N- -CR(17)=N-, -CR(15)=N-N=CR(18) -, -N=CR (16) -CR (17) =N- o -S-CR(15)=CR(16) -; R(15), R(16), R(17) y R(l8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR (19) R (20) , -C00R(21), R(22) -CSH2S-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3; metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo,• R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C,- R(21) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19)R(20) ; u significa 2 ó 3; en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3/ metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo,• s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ,- Z significa - [SO) cer?? ló2] -, -CO-, -S02-NR(ll) - , -S02-0-, -O-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; t R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles.
2. - Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que: X significa - [S (0)cßro, , ó 2] -, -NR(9)- o - [CR(9) R(23) ] - ; R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7I- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -O-, -C=C-, -CsC-, -CO-, -CO-O-, [S0cßro, x ó 2] - o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituid s o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o R(9), junto con R(l), significa un enlace; R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R (24) ,- R(24) significa hidrógeno, metilo o etilo,-R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3/ C2F5, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo,• o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7,* 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) significa R(12) -CaH2a [NR (13) ] „- ,- R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2FS o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -0-, - [S0cer?? l ó 2]-, *-C0- 0 -NR(ll) -; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(4) significa R(14) -CrH2r; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS, C3F7, piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino ,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -O-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR(ll)-, - [SOcero, a ó 2] - o -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -O-, - [SOcer?? l ó2j-, -CO- o -NR(ll)-; R(5) y R(6) significan juntos -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-?-S-CR(15)=CR(16) ; R(15), R(16), R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR (19) R (20) , -C00R(21), R(22) -CBH2s-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(2l) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19)R(20) ,- » u significa 2 ó 3 ,- en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo,• R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinoli- lo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo ; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Z significa - [SO) cßro, ló2]-, -CO-, -S02-NR (11) - , -S02-0-, -O-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles.
3.- Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque en ellos: X significa -NR(9)- o - [CR (9) R (23) ] - ; R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -O-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, - [SOcßro, , ó 2] - O -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo,- o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; o R(9), junto con R(l), significa un enlace; R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 6 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R (24) ; R(24) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2FS, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo,• o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) significa R(12) -CaH2a[NR(13)] m-,• R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2FS o C,F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -O-, - [SOcßr?í l ó2]-, -CO- o -NR(ll) -; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(4) significa R(14) -CrH2r; r significa 1, 2 , 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS; C3F7/ i- ridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos* del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -O-, -C=C-, -C=C- , -CO-, -CO-O-, -CO-NR(ll)-, - [S0cßro, . ó 2] - o -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -0-, - [S0cer?? ló2]-r -CO- o -NR(ll)-; I R(5) y R(6) significan juntos -CR(15)=CR(16) -CR (17) =CR (18) - ; R(15), R(16), R(17) y R(18) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3/ C2F5, C3F7, N3; N02, -CONR (19) R (20) , -C00R(21), R(22) -C3H23-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 suetituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C: R(2l) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19) R (20) ; u significa 2 ó 3; en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, QF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sus- tituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Z significa - [SO) cero, ló2] -, -CO-, -S02-NR(11) - , -S02-0-, -O-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos lie C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles.
4.- Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque en ellos: X significa -NR(9)- o - [CR (9) R (23) ] - ; R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ,- n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4 , 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidild, 1-pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpi- perazino, CF3, C2F5 o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -O-, -C=C-, -C=C- , -CO-, -CO-O-, - [SOcero, t ó 2] - o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, ti, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metil- sulfonilo y metilsulfonilamino; R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -CO-R (24) ; R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y me ilsulfonilo,• o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) Significa R (12) -CaH2a [NR (13 ) ] B- ; R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m significa cero ó 1; R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -0-, - [S0cer?/ l ó 2]-, -CO- o -NR(ll) -,- R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo,- R(4) significa R(14) -CrH2r; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Ó 20; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS, C3F7,p i - ridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino ,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo C^,. por -0- , -C=C- , -CsC- , -CO- , -C0-0- , -CO-NR ( ll) - , - [S0cero, ó 2] - o -NR ( ll ) - ; O R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -0-, - [S0cßr?? ló2]-, -CO- o -NR(ll)-; R(5) y R(6) significan juntos -CR(15)=CR(16) -CR(17) =CR(18) -; R{15), R(16), R(17) R(18) significan, * independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR (19) R (20) , -COOR(21), R(22) -CßH2s-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3; metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidróge- no o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C: R(21) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19)R(20) ,- u significa 2 ó 3; en donde el fenilo está no susti- tuido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Z significa - [SO) cero, ló2] -, -CO-, -S02-NR(11) - , -S02-0-, -O-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; y sus sales fisiológicamente compatibles.
5.- Compuestos de la fórmula I según las reivindicacio-nes 1 a 4, caracterizados porque en ellos: X significa -NR(9)- o - [CR(9) R(23) ] - ,- R(9) significa hidrógeno o - (CnH2n) -R(10) ; n. significa cero, 1, 2, 3 ó 4; R{10) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirro- lidinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS o C3F7; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -O-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, dSOcßro, l ó 2] ~ o -NR(ll)-; R(ll) significa hidrógeno, metilo o etilo; o R(10) significa piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(23) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, OH, O-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, COOH, COO-alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o -C0-R(24) ; R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3/ C2F5/ C3F7, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R(3) significa R (12) -CaH2a [NR (13) ]„-/ R(12) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3, C2F5 o C3F7; a significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; m significa cero,- R(13) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(12) y R(13) significan juntos un grupo alquileno con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo alquileno por -O-, - [SOcßro_ l ó 2]-, -CO- o -NR(ll) -; R{11) significa hidrógeno, metilo o etilo,-R(4) significa R(14) -CjJi^ r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(14) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, 1-pirrolidinilo, N- -morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2FS, C3F7,pi- ridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino ,- pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CA, por -0-, -C=C-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -CO-NR(ll)-, - [S0cßro, 1 ó 2) - o -NR(ll)-; o R(3) y R(4) significan juntos una cadena de alquileno con 3, '4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 de la cadena de alquileno por -0-, - [SOcßr?? l ó2]-, -CO- o -NR(ll) -; R(5) y R(6) significan juntos -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18) -; R(15) y R(18) significan hidrógeno; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, ci- cloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CN, CF3, C2F5, C3F7, N3, N02, -CONR (19) R (20) , -C00R(21), R(22) -CBH2ß-Z- o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl, Br, I, CF3; metilo, metoxi, sulfamoílo y metilsulfonilo; R(19) y R(20) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C: R(2l) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(19)R(20) ; « u significa 2 ó 3; en donde el fenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metil- sulfonilo; R(22) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21) , tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1-pirroli- dinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CF3, C2F5 o C3F7 o fenilo, que no está sustituido o está sus- tituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, ¡metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Z significa - [SO) cero, ló2] -, -CO-, -S02-NR(11) - , -S02-O-, -0-, -NR(ll)- o - [CO-NR(ll)] -; R(7) significa hidrógeno, hidroxi, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, aciloxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, Cl, Br, F, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(8) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C.
6.- Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento con efecto bloqueante del canal de K+ para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades . 1 . - Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del ritmo cardíaco, que pueden evitarse mediante una prolongación del potencial de acción. 8. - Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la fibrilación atrial o la vibración atrial . ( 9.- Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la secreción estimulada de ácidos gástricos. 10. - Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de úlceras del estómago y de la zona intestinal . 11. - Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la esofaguitis de reflujo. 12.- Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diarrea. 13. - Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias ventriculares y supraventri-culares . 14. - Empleo de un compuesto I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de arritmias de re-entrada y para evitar la muerte repentina por parálisis cardíaca como consecuencia de la fibrilación ventricular. 15. - Agente curativo que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5.
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