CN111263760B - 用于制备一种化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
在一些实施方案中，本文提供了如本文所公开的用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月10日提交的美国临时申请顺序号62/570,565的优先权，其内容通过引用完整地并入本文。
技术领域
本文提供了用于制备式I的化合物的方法和中间体：
或其药学上可接受的盐。
背景
式I的化合物
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈、包括其药学上可接受的盐展示在转染(RET)激酶抑制过程中重排。
对用于制备式I的化合物及其药学上可接受的盐的可替代合成方法存在需求。本文提供了此类可替代的合成方法。
概述
本文提供了用于制备式I的化合物：
或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中，该方法包含：
用6-甲氧基烟醛和还原剂处理式16的化合物
或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式16 的化合物，该方法包含用脱保护剂处理式15的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，形成式16的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式15的化合物或其盐，其中R1为胺保护基，该方法包含：
用式14的化合物处理式13的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，
或其盐，其中R1为胺保护基，形成式15的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式13的化合物或其盐，该方法包含用式21的化合物在2，2-二甲基环氧乙烷、包含金属的第一种催化剂和第一种弱碱存在下处理式20的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，
形成式13的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式13的化合物或其盐，该方法包含：
a)用第一种二硼酸或酯在包含金属的第二种催化剂存在下处理式20的化合物或其盐，形成式22的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，且R5表示带有作为与化合物22或其盐的吡唑并吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯；
b)用第一种强碱和过氧化氢处理式22的化合物或其盐，形成式23的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯；和
c)用2，2-二甲基环氧乙烷在第二种强碱存在下处理式23的化合物或其盐，形成式13的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式13的化合物或其盐，该方法包含：
用第一种三氟甲磺酸酯化试剂处理式35的化合物
或其盐，形成式36的化合物
或其盐；且
用式12的化合物在第三种包含金属的催化剂存在下处理式36的化合物或其盐
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，且R6表示带有作为与化合物12的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，形成式13的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式35的化合物或其盐，该方法包含：
用2，2-二甲基环氧乙烷在第三种强碱存在下处理式33的化合物
或其盐，形成式34的化合物
或其盐；且
用第一种脱烷基化试剂处理式34的化合物或其盐，形成式35的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式33的化合物或其盐，该方法包含：
用第二种二硼酸或酯在第四种包含金属的催化剂存在下处理式A的化合物
或其盐，形成式32的化合物
或其盐，其中R9表示带有作为与化合物32或其盐的吡唑并吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯；和
用第一种氧化剂处理式32的化合物或其盐，形成式33的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式20的化合物或其盐，该方法包含：
用式12的化合物
或其盐在第八种包含金属的催化剂存在下处理式19的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，且R6表示带有作为与化合物12的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，形成式20的化合物或其盐。
本文还提供了用于制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包含用式21的化合物
在2，2-二甲基二环氧乙烷、第六种包含金属的催化剂和第二种弱碱存在下处理式29的化合物
或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了用于制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包含：
a)用第三种二硼酸或酯在第七种包含金属的催化剂存在下处理式29的化合物
或其盐，形成式30的化合物
或其盐，其中R8表示带有作为与化合物30或其盐的吡唑并吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯；
b)用第四种强碱和过氧化氢处理式30的化合物或其盐，形成式31的化合物
或其盐；且
c)用2，2-二甲基环氧乙烷在第五种强碱存在下处理式31的化合物或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式29的化合物，该方法包含：
用式28的化合物
或其盐，其中R7表示带有作为与化合物28的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，在第五种包含金属的催化剂存在下处理式19的化合物
或其盐，形成式29的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式19的化合物或其盐，该方法包含：
用第二种脱烷基化试剂处理式A的化合物
或其盐，形成式18的化合物
或其盐；且
用第二种三氟甲磺酸酯化试剂处理式18的化合物或其盐，形成式19的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含通过一种方法制备式A的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式1a的化合物
或其盐，形成式2a的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一种非亲核碱存在下处理式2a的化合物，形成式A的化合物；或者，可替代地，通过一种方法制备式A的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺处理式8A的化合物
或其盐，形成式9A的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一种非亲核碱存在下处理式9A的化合物，形成式A的化合物。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式15的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，该方法包含：
用2，2-二甲基环氧乙烷在第六种强碱存在下处理式26的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，形成式15的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含制备式26的化合物或其盐，该方法包含：
a)用式24的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，且R3表示带有作为与化合物24的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，在第九种包含金属的催化剂存在下处理式B 的化合物
或其盐，形成式25的化合物
或其盐；且
b)用第四种二硼酸或酯在第十种包含金属的催化剂存在下处理式25的化合物，形成混合物，并且用第七种强碱和过氧化处理该混合物，形成式26 的化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式I的化合物的方法还包含通过一种方法制备式B的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式8的化合物
或其盐，形成式9的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第二种非亲核碱存在下处理式9的化合物，形成混合物，并且用第二种氧化剂处理该混合物，形成式B的化合物。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，还原剂选自碱金属硼氢化物、肼化合物、柠檬酸、柠檬酸盐、琥珀酸、琥珀酸盐、抗坏血酸和抗坏血酸盐。在一些实施方案中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化镍和硼氢化钾。在一些实施方案中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，脱保护剂选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三溴化硼。在一些实施方案中，所述脱保护剂为硫酸。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，X选自F、 Br、Cl和I的卤素。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X 为磺酸酯选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、 2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对-甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基(Boc)。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种催化剂的金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第一种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第一种催化剂为Pd2(dba)3。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种弱碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶和苯胺。在一些实施方案中，第一种弱碱为碳酸铯(Cs2CO3)。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第二种催化剂金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第二种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第二种催化剂为 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种二硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第一种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种强碱和第二种强碱独立地选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第一种强碱为氢氧化钠。在一些实施方案中，第二种强碱为氢氧化钠。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，R5为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物22的吡唑并[1，5-a]吡啶环的连接点。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种三氟甲磺酸酯化试剂选自N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯和三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯。在一些实施方案中，第一种三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第三种催化剂金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第三种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第三种催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第三种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第三种强碱为氢氧化钠。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种脱烷基化试剂选自路易斯酸和亲核试剂。在一些实施方案中，第一种脱烷基化试剂选自三卤化硼、有机硼烷、三碘化物、三烷基甲硅烷基卤、六氟硅酸盐、三卤化铝、卤化锂、卤化氢、三卤化铁、四卤化锡、四卤化钛、硫醇盐和酰胺。在一些实施方案中，第一种脱烷基化试剂为由十二烷基硫醇和氢氧化钠生成的硫醇盐。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第二种二硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第二种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第四种催化剂金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第四种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第四种催化剂为 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，R9为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物32的吡啶环的连接点。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种氧化剂选自O2、N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)、氯苯胺(CA)、7，7，8，8-四氰基喹二甲烷(TCNQ)、亚苄基-丙二腈(BMCN)、四氰基乙烯(TCNE)、2，3-二氰基-1，4-苯醌(DCBQ)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在一些实施方案中，第一种氧化剂为NMO。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，R6为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物12的吡啶环的连接点。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第八种催化剂金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第八种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第八种催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第六种催化剂金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第六种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第六种催化剂为 Pd2(dba)3。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第二种弱碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶和苯胺。在一些实施方案中，第二种弱碱为碳酸铯。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第三种二硼酸选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第三种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第七种催化剂金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第七种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第七种催化剂为 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，R8为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物30的吡啶环的连接点。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第四种和第五种强碱各自独立地选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第四种强碱为氢氧化钠。在一些实施方案中，第五种强碱为氢氧化钠。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，R7为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物28的吡啶环的连接点。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第五种催化剂金属选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第五种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、 PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第五种催化剂为 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第二种三氟甲磺酸酯化试剂选自N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯和三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯。在一些实施方案中，第二种三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第二种脱烷基化试剂选自路易斯酸和亲核试剂。在一些实施方案中，第二种脱烷基化试剂选自三卤化硼、有机硼烷、三碘化物、三烷基甲硅烷基卤、六氟硅酸盐、三卤化铝、卤化锂、卤化氢、三卤化铁、四卤化锡、四卤化钛、硫醇盐和酰胺。在一些实施方案中，第二种脱烷基化试剂为由十二烷基硫醇和氢氧化钠生成的硫醇盐。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第一种非亲核碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)，三- 叔丁基嘧啶(TTBP)、1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、2，6-卢剔淀、2，4，6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶、奎宁环、2，6-二-叔丁基吡啶、叔丁基-磷腈、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂(lithium tetramethylpiperidide)、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。在一些实施方案中，第一种非亲核碱为DBU。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，丙烯腈或丙烯腈衍生物为2-氯丙烯腈。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，第六种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第六种强碱为氢氧化钾。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，R3为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物24的吡啶环的连接点。
在制备本文提供的式I的化合物的方法的一些实施方案中，第九种催化剂金属和第十种催化剂金属独立地选自镍、钯和铂。在一些实施方案中，第九种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、 Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、 Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、 PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第九种催化剂为Pd(dppf)Gl2·CH2Cl2。在一些实施方案中，第十种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、 Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·GH2Cl2、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第十种催化剂为 Pd(dbbf)。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，第四种二硼酸选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第四种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，第七种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第七种强碱为氢氧化钠。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，第二种非亲核碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)，三-叔丁基嘧啶(TTBP)、1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、2，6-卢剔淀、2，4，6-可力丁、 4-二甲基氨基吡啶、奎宁环、2，6-二-叔丁基吡啶、叔丁基-磷腈、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。在一些实施方案中，第二种非亲核碱为DIPEA。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，第二种氧化剂选自O2、N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)、氯苯胺(CA)、7，7，8，8-四氰基喹二甲烷(TCNQ)、亚苄基-丙二腈(BMCN)、四氰基乙烯(TCNE)、2，3-二氰基-1，4-苯醌(DCBQ)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在一些实施方案中，第二种氧化剂为DDQ。
在用于制备本文提供的式I的化合物的一些实施方案中，该方法还包含混合式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体，以形成药物组合物。
本文还提供了式20a的化合物
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了式25a的化合物
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了式26a的化合物
或其药学上可接受的盐。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料，也可以使用本领域已知的其他适合的方法和材料。这些材料、方法和实例仅是示例性的，而无预期起限定作用。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用整体并入本文。在发生冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。
根据以下发明详述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。
发明详述
定义
如本文所用，“强碱”是指能够在酸-碱反应中使弱酸去质子化的碱性化学化合物。强碱的实例包括、但不限于氢氧化物、醇盐和氨。强碱的常见实例是碱金属和碱土金属的氢氧化物，例如NaOH。在没有水存在下，某些强碱甚至能够使极弱酸性的C-H基团去质子化。强碱包括、但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化锂和氢氧化铷。在一些实施方案中，NaOH用作强碱。在一些实施方案中，氢氧化钾用作强碱。
如本文所用，术语“弱碱”是指在水溶液中仅部分电离的无机碱和有机碱。弱碱典型地具有约6-约11的pKa。已知许多这样的弱碱，并以《Handbook of Biochemistry andMolecular Biology，第1卷，第3期，G.D. Fassman，CRC Press，1976，pp.305-347中列出的那些为示例。弱碱可溶于或不溶于水。适合的弱碱包括、但不限于碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠；氨；伯胺，例如甲胺；仲胺；和叔胺，例如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺、苄基二乙胺、吡啶、喹啉、N-甲基吗啉、苯胺等。
如本文所用，“非亲核碱”是指不会充当亲核试剂的碱，即不会向亲电子试剂提供电子对以形成与反应有关的化学键的碱。典型地，非亲核碱较为庞大且在空间上受阻，使得质子可以连接至碱性中心，但是可以防止烷基化和配合。非亲核碱的实例包括、但不限于胺和氮杂环，例如三乙胺和吡啶，锂化合物和磷腈。非亲核碱的其他实例包括氢化钠和氢化钾。
如本文所用，术语“胺保护基”是指有机合成领域已知用于保护胺基的任意基团。这类胺保护基包括Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis，”John Wiley&Sons，New York(1981)和“The Peptides： Analysis，Synthesis，Biology，第3卷”AcademicPress，New York(1981) 中列出的那些。可以使用本领域已知的任意胺保护基。胺保护基的实例包括、但不限于如下：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄氧羰基(Cbz)和取代的苄氧羰基、1-(对-联苯)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；(3) 脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊氧羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基硅烷，例如三甲基硅烷；(7)包含硫氢基的类型，例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基和苄基；和取代的烷基类型，例如2，2，2-三氯乙基、2-苯乙基和叔丁基；和三烷基硅烷类型，例如三甲基硅烷。
如本文所用，术语“脱保护剂”是指用于除去保护基的试剂或试剂系统 (试剂和溶剂)。脱保护剂可以是酸、碱或还原剂。例如，可以通过还原(氢解)除去苄基(Bn)基团，同时可以通过使用酸(例如HCl、TFA、H2SO4等)、任选地使用适度加热除去氨基甲酸酯(例如Boe基团)。
如本文所用，措词“还原剂”通常是指能够还原另一种类、而其自身被氧化的任意种类。如本文所用，措词“氧化剂”或“氧化剂”通常是指能够氧化另一种类、而其自身被还原的任意种类。
如本文所用，术语“三氟甲磺酸酯化试剂”是指用于反应中的化合物，其中三氟甲磺酸酯基连接至羟基，形成三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸试剂为三氟乙酰基的来源。三氟甲磺酸酯化试剂包括、但不限于三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯、三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酸酐)、N-采基-双(三氟甲磺酰亚胺)(PhNTf2)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺和N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺。
如本文所用，“丙烯腈衍生物”为衍生自丙烯腈的化合物，其具有式 CH2CHCN，其中氢原子的一个或多个被另一个原子或基团替代。丙烯腈衍生物的实例为2-氯丙烯腈，其中丙烯腈的氢原子之一被氯原子替代。
如本文所用，术语“稀”在有关酸溶液方面使用时是指具有低于约0.1N 的酸浓度的溶液。
术语“氢”和“H”在本文中可以互换使用。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，术语“烷基”是指可以为包含所示碳原子数的直链或支链的烃链。例如，C1-6表示该基团在其上可以带有1-6个(包含)碳原子。实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基和正己基。
如本文所用，术语“烷基胺”是指包含一个或多个烷基的胺。烷基胺可以为伯胺、仲胺或叔胺。例如，仲烷基胺为包含两个烷基的胺。实例包括二异丙基乙胺。
如本文所用，单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数对应物，上下文中另有明确指示的除外。
如本文所用，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5克”是指“约5克”，也是“5克”。还应理解，本文所表达的范围包括其范围和分数内的整数。例如，5克至20克之间的范围包括整数值，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19和20克和该范围内的分数，包括但不限于5.25、6.5、8.75和11.95克。
如本文所用，“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及事件或情况不发生的情况。例如，“任选地包括催化剂”的反应混合物表示该反应混合物包含催化剂或它不包含催化剂。
盐可以以本领域技术人员熟知的任何方式由化合物形成。因此，“形成化合物或其盐”的叙述包括这样的实施方案，其中以本领域技术人员熟知的方式形成化合物并随后由该化合物形成盐。
应当理解，为清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的不同特征也可以单独地或以任何适合的子组合的形式提供。
涉及本文所描述的方面的实施方案的所有组合被本发明具体地涵盖，就如同每个组合都被单独地明确陈述一样，从而达到这种组合包含可能的方面的程度。另外，包含在本文所述的方面内的实施方案的所有子组合以及包含在本文所述的所有其他方面内的实施方案的所有子组合也被本发明特别地涵盖，就如同所有实施方案的每个和每一子组合在本文中明确叙述一样。
用于制备式I的化合物的方法
在一些实施方案中，本文提供了用于制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐的方法。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法包含用6-甲氧基烟醛和还原剂处理式16的化合物
或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，还原剂选自碱金属硼氢化物、肼化合物、柠檬酸、柠檬酸盐、琥珀酸、琥珀酸盐、抗坏血酸和抗坏血酸盐。在一些实施方案中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化镍和硼氢化钾。在一些实施方案中，硼氢化锂选自硼氢化锂和三乙基硼氢锂。在一些实施方案中，硼氢化钠选自三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、硼氢化钠和氰基硼氢化钠。在一些实施方案中，还原剂为STAB。
在一些实施方案中，该方法还包含制备式16的化合物。在一些实施方案中，制备式16的化合物的方法包括用脱保护剂处理式15的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，形成式16的化合物或其盐。
在一些实施方案中，R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对- 甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基(Boc)。
在一些实施方案中，脱保护剂选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼。在一些实施方案中，脱保护剂为硫酸。在一些实施方案中，脱保护剂为盐酸。
在一些实施方案中，本文提供了用于制备式15的化合物
或其盐的方法，其中R1为胺保护基。
在一些实施方案中，制备式15的化合物的方法包含用式14的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，处理式13的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，形成式15的化合物或其盐。在一些实施方案中，X为卤素。例如，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X为磺酸酯。例如，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
在制备式15的化合物的一些实施方案中，R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对-甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基(Boc)。
在一些实施方案中，该方法还包含制备式13的化合物或其盐。在一些实施方案中，制备式13的化合物或其盐的方法包含用式21的化合物
在2，2-二甲基二环氧乙烷、第一种包含金属的催化剂和第一种弱碱存在下处理式20的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，形成式13的化合物或其盐。在一些实施方案中，X为卤素。例如，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X为磺酸酯。例如，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
在一些实施方案中，第一种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金属(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，第一种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、 Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第一种包含金属的催化剂为Pd2(dba)3。
在一些实施方案中，第一种弱碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶和苯胺。碳酸盐的实例包括、但不限于碳酸钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。碳酸氢盐的实例包括、但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙和碳酸氢铵。在一些实施方案中，第一种弱碱为碳酸铯(Cs2CO3)。
在一些实施方案中，制备式13的化合物或其盐的方法包含用第一种二硼酸或酯在第二种包含金属的催化剂存在下处理式20的化合物或其盐，形成式22的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，且R5表示带有作为与化合物22或其盐的吡唑并吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯。在一些实施方案中，X 为卤素。例如，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X为磺酸酯。例如，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
在一些实施方案中，第一种二硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第一种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在一些实施方案中，第二种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，第二种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、 Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第二种包含金属的催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中，R5为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物22或其盐的吡唑并[1，5-a]吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，R5为硼酸频哪醇酯，且化合物22为化合物22a
或其盐。
在一些实施方案中，制备式13的化合物的方法还包含用第一种强碱和过氧化氢处理式22的化合物或其盐，形成式23的化合物
或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯。在一些实施方案中，X为卤素。例如， X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中， X为磺酸酯。例如，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
在一些实施方案中，第一种强碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。例如，第一种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第一种强碱为氢氧化钠。
在一些实施方案中，制备式13的化合物的方法还包含用2，2-二甲基环氧乙烷在第二种强碱存在下处理式23的化合物或其盐，形成式13的化合物或其盐。
在一些实施方案中，第二种强碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。例如，第一种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第二种强碱为氢氧化钠。
在一些实施方案中，制备式13的化合物或其盐的方法包含用第一种三氟甲磺酸酯化试剂处理式35的化合物
或其盐，形成式36的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，第一种三氟甲磺酸酯化试剂选自N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯和三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯。在一些实施方案中，第一种三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基 -双(三氟甲磺酰亚胺)。
在一些实施方案中，制备式13的化合物或其盐的方法还包含用式12 的化合物
或其盐在第三种包含金属的催化剂存在下处理式36的化合物或其盐，其中 X表示卤素或磺酸酯，且R6表示带有作为与化合物12的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，形成式13的化合物或其盐。在一些实施方案中，X 为卤素或磺酸酯。例如，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X 为F。在一些实施方案中，X为磺酸酯。例如，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
在一些实施方案中，R6为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物12或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，R6为硼酸频哪醇酯，且化合物12为化合物12a
或其盐。
在一些实施方案中，第三种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第三种包含金属的催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中，制备式13的化合物的方法包含制备式35的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法包含用2，2-二甲基环氧乙烷在第三种强碱存在下处理式33的化合物
或其盐，形成式34的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，第三种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第三种强碱为氢氧化钠。
在一些实施方案中，制备的方法式35的化合物或其盐还包含用第一种脱烷基化试剂处理式34的化合物或其盐，形成式35的化合物或其盐。
在一些实施方案中，第一种脱烷基化试剂选自路易斯酸和亲核试剂。适合的路易斯酸的实例包括、但不限于三卤化硼、有机硼烷、三碘化物、三烷基甲硅烷基卤、六氟硅酸盐、三卤化铝、卤化锂、卤化氢、三卤化铁、四卤化锡或四卤化钛。在一些实施方案中，路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、三碘化硼、碘化锂、溴化氢和三甲基甲硅烷基碘(TMSI)。适合的亲核试剂的实例包括、但不限于硫醇盐和酰胺，例如二异丙基氨基锂(LDA) 和氨基钠(NaNH2)。如本文所用，术语“硫醇盐”是指硫醇盐或硫醇阴离子，其可以通过用碱提取质子而从相应的硫醇产生。可以使用任何硫醇来形成硫醇盐，例如，任何烷基硫醇，包括但不限于丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十一烷硫醇和十二烷硫醇。在一些实施方案中，所述硫醇为十二烷基硫醇。在一些实施方案中，用于形成硫醇盐的碱为强碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，强碱为氢氧化钠。在一些实施方案中，第一种脱烷基化试剂为使用十二烷基硫醇和氢氧化钠生成的硫醇盐。
在一些实施方案中，制备式13的化合物的方法还包含制备式33的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法包含用第二种二硼酸或酯在第四种包含金属的催化剂存在下处理式A的化合物
或其盐，形成式32的化合物
或其盐，其中R9表示带有硼原子的硼酸或酯，硼原子作为与化合物32或其盐的吡唑并吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，第二种二硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第二种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在一些实施方案中，第四种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，第四种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、 Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)a/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第四种包含金属的催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中，R9为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物32或其盐的吡唑并[1，5-a]吡啶环的连接点。/>
在一些实施方案中，R9为硼酸频哪醇酯，且化合物32为化合物32a
或其盐。
在一些实施方案中，制备式33的化合物的方法还包含用第一种氧化剂处理式32的化合物或其盐，形成式33的化合物或其盐。
在一些实施方案中，第一种氧化剂选自O2、N-甲基吗啉N-氧化物 (NMO)、氯苯胺(CA)、7，7，8，8-四氰基喹二甲烷(TCNQ)、亚苄基-丙二腈 (BMCN)、四氰基乙烯(TCNE)、2，3-二氰基-1，4-苯醌(DCBQ)和2，3-二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在一些实施方案中，第一种氧化剂为NMO。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含制备式20的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法包含用第二种脱烷基化试剂处理式A的化合物
或其盐，形成式18的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，第二种脱烷基化试剂选自路易斯酸和亲核试剂。适合的路易斯酸的实例包括、但不限于三卤化硼、有机硼烷、三碘化物、三烷基甲硅烷基卤、六氟硅酸盐、三卤化铝、卤化锂、卤化氢、三卤化铁、四卤化锡或四卤化钛。在一些实施方案中，路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、三碘化硼、碘化锂、溴化氢和三甲基甲硅烷基碘(TMSI)。适合的亲核试剂的实例包括、但不限于硫醇盐和酰胺，例如二异丙基氨基锂(LDA) 和氨基钠(NaNH2)。如本文所用，术语“硫醇盐”是指硫醇盐或硫醇阴离子，其可以通过用碱提取质子而从相应的硫醇产生。可以使用任何硫醇来形成硫醇盐，例如，任何烷基硫醇，包括但不限于丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十一烷硫醇和十二烷硫醇。在一些实施方案中，所述硫醇为十二烷基硫醇。在一些实施方案中，所述硫醇为十二烷基硫醇。在一些实施方案中，用于形成硫醇盐的碱为强碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，强碱为氢氧化钠。在一些实施方案中，第二种脱烷基化试剂为由十二烷基硫醇和氢氧化钠生成的硫醇盐。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含用第二种三氟甲磺酸酯化试剂处理式18的化合物或其盐，形成式 19的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，第二种三氟甲磺酸酯化试剂选自N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯和三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯。在一些实施方案中，第二种三氟甲磺酸酯化试剂为N-苯基 -双(三氟甲磺酰亚胺)。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含用式28的化合物在第五种包含金属的催化剂存在下处理式19的化合物或其盐，
其中R7表示带有作为与化合物28的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，形成式29的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，R7为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物28或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，R7为硼酸频哪醇酯，且化合物28为化合物28a
在一些实施方案中，第五种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第五种包含金属的催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含用式21的化合物在2，2-二甲基二环氧乙烷、第六种包含金属的催化剂和第二种弱碱存在下处理式29的化合物或其盐
形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第六种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，第六种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、 Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第六种包含金属的催化剂为Pd2(dba)3。
在一些实施方案中，第二种弱碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、甲胺、氨、三甲基氨、吡啶和苯胺。碳酸盐的实例包括、但不限于碳酸钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。碳酸氢盐的实例包括、但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙和碳酸氢铵。在一些实施方案中，第二种弱碱为碳酸铯(Cs2CO3)。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法包含用第三种二硼酸或酯在第七种包含金属的催化剂存在下处理式29的化合物或其盐，形成式30的化合物
或其盐，其中R8表示带有作为与化合物30或其盐的吡唑并吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯。
在一些实施方案中，第三种二硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第三种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在一些实施方案中，第七种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(aeac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，第七种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、 Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第七种包含金属的催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中，R8为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物30或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，R8为硼酸频哪醇酯，且化合物30为化合物30a
或其盐。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含用第四种强碱和过氧化氢处理式30的化合物或其盐，形成式31的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，第四种强碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。例如，第四种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第四种强碱为氢氧化钠。
在一些实施方案中，制备的式I的化合物或其药学上可接受的盐方法还包含用2，2-二甲基环氧乙烷在第五种强碱存在下处理式31的化合物或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第五种强碱为碱金属或碱土金属氢氧化物。例如，第五种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第五种强碱为氢氧化钠。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含用式12的化合物或其盐在第八种包含金属的催化剂存在下处理式 19的化合物或其盐
其中X表示卤素或磺酸酯，且R6表示带有作为与化合物12的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，形成式20的化合物或其盐。在一些实施方案中， X为卤素或磺酸酯。例如，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X 为F。在一些实施方案中，X为磺酸酯。例如，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
在一些实施方案中，R6为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物12或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，R6为硼酸频哪醇酯，且化合物12为化合物12a
或其盐。
在一些实施方案中，第八种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环已膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第八种包含金属的催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中，本文提供了用于制备式15的化合物
或其盐的方法，其中R1为胺保护基。
在一些实施方案中，用于制备式15的化合物或其盐的方法包含用2，2- 二甲基环氧乙烷在第六种强碱存在下处理式26的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，形成式15的化合物或其盐。
在一些实施方案中，R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对- 甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基(Boc)。
在一些实施方案中，第六种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第六种强碱为氢氧化钾。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含制备式26的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法包含用式 24的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，且R3表示带有作为与化合物24的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，在第九种包含金属的催化剂存在下处理式B 的化合物
或其盐，形成式25的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对- 甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基(Boc)。
在一些实施方案中，R3为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物24或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，R1为Boc，且R3为硼酸频哪醇酯，且化合物24 为化合物24a
或其盐。
在一些实施方案中，R1为Boc，且化合物25为化合物25a
或其盐。
在一些实施方案中，第九种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、 PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第九种包含金属的催化剂为Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。
在一些实施方案中，制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法还包含用第四种二硼酸或酯在第十种包含金属的催化剂存在下处理式25 的化合物或其盐，形成混合物，并且用第七种强碱和过氧化处理该混合物，形成式26的化合物或其盐。
在一些实施方案中，第十种包含金属的催化剂可以为镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂。在一些实施方案中，所述催化剂为镍催化剂。镍催化剂的实例包括、但不限于阮内镍、载镍催化剂、Ponder镍催化剂、镍合金、二氯双(三丁膦)镍(II)、双(三环己膦)镍(II)二氯化物、四(三苯基亚磷酸酯) 镍(0)、Ni(COD)2、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(acac)2、Cl2Ni(PMe3)2、 Cl2Ni(PEt3)2、Cl2Ni(Me2PPh)2、Cl2Ni(MePPh2)2和 Cl2Ni(Me2PCH2CH2PMe2)。在一些实施方案中，所述催化剂为铂催化剂。铂催化剂的实例包括、但不限于铂羰基环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂二乙烯基四甲基二硅氧烷配合物、铂环乙烯基甲基硅氧烷配合物、铂辛醛/ 辛醇配合物、铂的烯烃配合物、氯铂酸的烯烃配合物、Karstedt催化剂 (Pt2[[(CH2＝CH)(CH3)2Si]2O]3)、Ashby催化剂(Pt4[CH2＝CHSi(CH3)O]4)、 Lamoreaux催化剂(Pt-辛醛/辛醇配合物)、氯化铂、氯铂酸、细粉铂金(“铂黑”)、氧化铂、披铂金石墨化碳、双(乙酰丙酮)铂、(η5-环戊二烯基)三烷基铂、氧化铂细粉、PtO2(“Adam催化剂”)和氯六水合铂酸(Speier催化剂)。在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化剂选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、 [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、 Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和 PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方案中，第十种包含金属的催化剂为Pd(dbbf)。
在一些实施方案中，第四种二硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，第四种二硼酸或酯为双(频哪醇基)二硼。
在一些实施方案中，第七种强碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。在一些实施方案中，第七种强碱为氢氧化钠。在一些实施方案中，第七种强碱为1.0M氢氧化钠。
在一些实施方案中，R1为Boc，且化合物26为化合物26a
或其盐。
在一些实施方案中，式13的化合物或其盐可以如下方案1中所示制备，其中X、R2和R5如下所定义。
方案1
在一些实施方案中，X选自卤素和磺酸酯。在一些实施方案中，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X 为磺酸酯。在一些实施方案中，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
在方案1的一些实施方案中，R2选自有机硼烷化合物、由式-Sn(alkyl)3表示的有机锡烷化合物、由式-ZnX表示的卤化锌，其中X为卤化物和由式-MgX表示的卤化镁，其中X为卤化物。在一些实施方案中，R2为有机硼烷化合物。在一些实施方案中，R2为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物12或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，R2为硼酸频哪醇酯，且化合物12为化合物12a
或其盐。
在方案1的一些实施方案中，R5为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物22或其盐的吡唑并 [1，5-a]吡啶环的连接点。/>
在一些实施方案中，式13的化合物或其盐可以如方案2中所示制备，其中X、R6和R9如下所定义。
方案2
在方案2的一些实施方案中，X选自卤素和磺酸酯。在一些实施方案中，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X为磺酸酯。在一些实施方案中，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
在方案2的一些实施方案中，R6为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物12或其盐的吡啶环的连接点。
在方案2的一些实施方案中，R9为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物32或其盐的吡唑并 [1，5-a]吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以如方案 3中所示制备，其中X和R1如下所定义。
方案3
在方案3的一些实施方案中，X选自卤素和磺酸酯。在一些实施方案中，X选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X为磺酸酯。在一些实施方案中，X选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
在方案3的一些实施方案中，R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对-甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基 (Boc)。
在一些实施方案中，R1为Boe，且化合物14为化合物14a
或其盐。
在一些实施方案中，R1为Boc，且化合物15为化合物15a
或其盐。
在一些实施方案中，R1为Boc，且化合物26为化合物26a
或其盐。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以如方案 4中所示制备，其中R7如下所定义。
方案4
在方案4的一些实施方案中，R7为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物28或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以如方案 5中所示制备，其中R8如下所定义。
方案5
在方案5的一些实施方案中，R8为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物30或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，式20的化合物或其盐可以如方案6中所示制备，其中R6如下所定义。
方案6
在方案6的一些实施方案中，R6为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物12或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，该方法还包含通过一种方法制备式A的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式1a的化合物
或其盐，形成式2a的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一种非亲核碱存在下处理式2a的化合物，形成式A的化合物。
在一些实施方案中，通过一种方法制备式A的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式1a的化合物
或其盐，形成式2a的化合物
b)用式27的化合物处理式2a的化合物
或其盐，其中R4为C1-C6烷基，形成式3和式4的化合物的混合物
或其盐；
c)将式3的化合物与式4的化合物分离；
d)用第一种稀强酸处理式3的化合物，形成式5A的化合物
或其盐；
e)用第一种取代的酰胺和第一种酰氯处理式5A的化合物或其盐，形成式 6A的化合物
或其盐；
f)用羟基胺处理式6A的化合物或其盐，形成式7A的化合物
或其盐；且
g)用第一种酸酐处理式7A的化合物，形成式A的化合物。
在一些实施方案中，式A的化合物或其盐可以如方案7中所示制备，其中R4如下所定义。
方案7
在方案7的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，C1-C6烷基为直链烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基为支链的。在一些实施方案中，C1-C6烷基为甲基。在一些实施方案中，C1-C6烷基为乙基。
在一些实施方案中，R4为乙基，且化合物27为化合物27a
或其盐。
在一些实施方案中，R4为乙基，且化合物3为化合物3a
或其盐。
在一些实施方案中，R4为乙基，且化合物4为化合物4a
或其盐。
在一些实施方案中，用丙烯腈或丙烯腈衍生物处理式2a的化合物或其盐。在一些实施方案中，丙烯腈衍生物为2-氯丙烯腈。在一些实施方案中，用CH2＝C(Y)CN处理式2的化合物或其盐，其中Y为氢或离去基。在一些实施方案中，Y为卤素。例如，Y选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，Y为Cl。
在一些实施方案中，用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一种非亲核碱存在下处理式2a的化合物或其盐。在一些实施方案中，第一种非亲核碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三-叔丁基嘧啶 (TTBP)、1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一 -7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、2，6-卢剔淀、2，4，6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶、奎宁环、2，6-二-叔丁基吡啶、叔丁基-磷腈、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。在一些实施方案中，第一种非亲核碱为DBU。
在一些实施方案中，用第一种稀强酸处理式3的化合物或其盐。在一些实施方案中，第一种稀强酸选自高氯酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。在一些实施方案中，第一种稀强酸为稀氢溴酸。
在一些实施方案中，用第一种取代的酰胺处理式5A的化合物或其盐。如本文所用，术语“取代的酰胺”是指其氢原子的一组被一组取代基替代的酰胺基团。N-取代的酰胺基团的实例包括-(C＝O)NRR’，其中R和R’独立地选自氢化物基团、烷基、烯基、炔基和芳基，且R和R’的至少一个不为氢化物基团。在一些实施方案中，第一种取代的酰胺选自苄基甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶和N-甲酰基二氢吲哚。在一些实施方案中，第一种取代的酰胺为DMF。
在一些实施方案中，用第一种酰氯处理式5A的化合物或其盐。在一些实施方案中，第一种酰氯选自磷酰氯(POCl3)、光气(COCl2)、亚硫酰氯 (SOCl2)、草酰氯(C2O2Cl2)、乙酰氯(CH3COCl)、芳族酰氯(ArCOCl)、芳族亚硫酰氯(ArSO2Cl)、五氯化磷(PCl5)、二甲基氨磺酰氯(Me2NSO2Cl)和二烷氧基氨磺酰氯(RO2CNHSO2Cl)。在一些实施方案中，第一种酰氯为 POCl3。
在一些实施方案中，用第一种酸酐处理式7A的化合物或其盐。在一些实施方案中，第一种酸酐选自乙酐、甲酸酐、丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐、戊二酸酐、甲基琥珀酸酐、马来酸酐、甲基马来酸酐、邻苯二甲酸酐、 1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐、3，4，5，6-四氢邻苯二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、顺式-5-降冰片烯-(内，外)-2，3-二甲酸酐及其混合物。在一些实施方案中，第一种酸酐为乙酐。
在一些实施方案中，该方法还包含通过一种方法制备式A的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺处理式8A的化合物
或其盐，形成式9A的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第一种非亲核碱存在下处理式9A的化合物，形成式A的化合物。
在一些实施方案中，用丙烯腈或为2-氯丙烯腈的丙烯腈衍生物处理式 9A的化合物。
在一些实施方案中，第一种非亲核碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基胺 (DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)，三-叔丁基嘧啶(TTBP)、1，4-二氮杂双环 -[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、2，6-卢剔淀、2，4，6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶、奎宁环、2，6- 二-叔丁基吡啶、叔丁基-磷腈、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。在一些实施方案中，第一种非亲核碱为DBU。
在一些实施方案中，式A的化合物或其盐可以如方案11中所示制备。
方案11
a)
b)
其中X为卤素。
在方案11的一些实施方案中，在环化步骤(b)之前分离(a)中形成的中间体2，4-二硝基酚1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(9A)。
在一些实施方案中，式A的化合物或其盐可以如方案12中所示制备
方案12
其中X为卤素。
在方案12中，在环化步骤之前不分离形成的中间体2，4-二硝基酚1- 氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(9A)。
在一些实施方案中，式A的化合物或其盐可以如方案13中所示制备。
方案13
a)
b)
在方案13的一些实施方案中，在环化步骤(b)之前分离(a)中形成的中间体2，4-二硝基酚1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(9A)。
在一些实施方案中，式A的化合物或其盐可以如方案14中所示制备
方案14
在方案14中，在环化步骤之前不分离形成的中间体2，4-二硝基酚1- 氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(9A)。
在一些实施方案中，式26的化合物或其盐可以如方案8中所示制备，其中R1，且R3如下所定义。
方案8
在方案8的一些实施方案中，R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧炭基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对-甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，R1为叔丁氧羰基 (Boc)。
在方案8的一些实施方案中，R3为硼酸或酯。在一些实施方案中，硼酸或酯选自烯基硼酸、烷基硼酸、芳基硼酸、杂芳基硼酸和频哪醇硼酸酯。在一些实施方案中，二硼酸或酯为硼酸频哪醇酯。在一些实施方案中，硼酸或酯表示为式
其中波状线表示与化合物24或其盐的吡啶环的连接点。
在一些实施方案中，该方法还包含通过一种方法制备式B的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式8的化合物
或其盐，形成式9的化合物
b)用丙烯腈或丙烯腈衍生物在第二种非亲核碱存在下处理式9的化合物，形成混合物，并且用第二种氧化剂处理该混合物，形成式B的化合物。
在一些实施方案中，式B的化合物或其盐可以如下方案9中所示制备。
方案9
在一些实施方案中，用丙烯腈或为2-氯丙烯腈的丙烯腈衍生物处理式 9的化合物。
在一些实施方案中，第二种非亲核碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基胺 (DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三-叔丁基嘧啶(TTBP)、1，4-二氮杂双环 -[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、2，6-卢剔淀、2，4，6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶、奎宁环、2，6- 二-叔丁基吡啶、叔丁基-磷腈、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。在一些实施方案中，第二种非亲核碱为DIPEA。
在一些实施方案中，第二种氧化剂选自O2、N-甲基吗啉N-氧化物 (NMO)、氯苯胺(CA)、7，7，8，8-四氰基喹二甲烷(TCNQ)、亚苄基-丙二腈 (BMCN)、四氰基乙烯(TCNE)、2，3-二氰基-1，4-苯醌(DCBQ)和2，3-二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。在一些实施方案申，氧化剂为DDQ。
在一些实施方案中，该方法还包含通过一种方法制备式C的化合物或其盐，该方法包含：
a)用O-(米基磺酰基)羟基胺处理式1a的化合物
或其盐，形成式2a的化合物
b)用式27的化合物处理式2a的化合物
或其盐，其中R4为如本文所述的C1-C6烷基，形成式3和式4的化合物
或其盐的混合物；
c)将式4的化合物与式3的化合物分离；
d)用第二种稀强酸处理式4的化合物，形成式5C的化合物
或其盐；
e)用第二种取代的酰胺和第二种酰氯处理式5C的化合物或其盐，形成式 6C的化合物
或其盐；
f)用羟基胺处理式6C的化合物或其盐，形成式7C的化合物
或其盐；且
g)用第二种酸酐处理式7C的化合物，形成式C的化合物。
在一些实施方案中，式C的化合物或其盐可以如方案10中所示制备，其中R4如下所定义。
方案10
在方案10的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，C1-C6烷基为直链烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基为支链的。在一些实施方案中，C1-C6烷基为甲基。在一些实施方案中，C1-C6烷基为乙基。
在一些实施方案中，R4为乙基，且化合物27为化合物27a
或其盐。
在一些实施方案中，R4为乙基，且化合物3为化合物3a
或其盐。
在一些实施方案中，R4为乙基，且化合物4为化合物4a
或其盐。
在一些实施方案中，用第二种稀强酸处理式4的化合物或其盐。在一些实施方案中，第二种稀强酸选自高氯酸、氢溴酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。在一些实施方案中，第二种稀强酸为稀氢溴酸。
在一些实施方案中，用第二种取代的酰胺处理式5C的化合物或其盐。在一些实施方案中，第二种取代的酰胺选自苄基甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N-甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶和N-甲酰基二氢吲哚。在一些实施方案中，第二种取代的酰胺为DMF。
在一些实施方案中，用第二种酰氯处理式5C的化合物或其盐。在一些实施方案中，第二种酰氯选自磷酰氯(POCl3)、光气(COCl2)、亚硫酰氯 (SOCl2)、草酰氯(C2O2Cl2)、乙酰氯(CH3COCl)、芳族酰氯(ArCOCl)、芳族亚硫酰氯(ArSO2Cl)、五氯化磷(PCl5)、二甲基氨磺酰氯(Me2NSO2Cl)和二烷氧基氨磺酰氯(RO2CNHSO2Cl)。在一些实施方案中，第二种酰氯为 POCl3。
在一些实施方案中，用第二种酸酐处理式7C的化合物或其盐。在一些实施方案中，第二种酸酐选自乙酐、甲酸酐、丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐、戊二酸酐、甲基琥珀酸酐、马来酸酐、甲基马来酸酐、邻苯二甲酸酐、 1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐、3，4，5，6-四氢邻苯二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、顺式-5-降冰片烯-(内，外)-2，3-二甲酸酐及其混合物。在一些实施方案中，第二种酸酐为乙酐。
在一些实施方案中，本文提供了用于制备药物组合物的方法，包含混合(i)本文所述任意方法制备的式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii) 药学上可接受的载体。可以通过根据常规的制药混合技术紧密混合式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备包含式I的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。取决于期望的施用途径(例如口服、肠胃外)的不同，载体可以采取多种形式。因此，对于液体口服制剂，例如混悬液、酏剂和溶液，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如粉剂、胶囊和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用例如糖这样的物质包衣或包肠溶衣以便调节吸收的主要部位。对于肠胃外施用，载体通常由无菌水组成，并且可以添加其他成分以增加溶解性或保存性。也可以利用水性载体与适当的添加剂来制备可注射的混悬液或溶液。
可以通过任何便利的途径，将式I的化合物或其药学上可接受的盐施用入例如进入胃肠道(例如，通过直肠或口服)、鼻、肺、肌肉或脉管系统或透皮或经皮施用。可以通过任意便利的施用形式施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散剂、混悬液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可以包含药物制剂中常规的成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增充剂和其他活性剂。如果期望肠胃外施用，则该组合物将是无菌的并且呈适合注射或输注的溶液或混悬液形式。这样的组合物构成本发明的另一方面。
本文还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐。为了制备本文提供的药物组合物，根据常规制药混合技术，将作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体紧密混合。载体可以采取多种形式，这取决于用于例加口服或胃肠外施用、例如肌内施用所期望的制剂形式。
为了制备本文提供的药物组合物，根据常规制药混合技术，将作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体紧密混合。载体可以采取多种形式，这取决于用于(例如口服或胃肠外)施用所期望的制剂形式。适合的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。这些药学上可接受的载体的一些的描述可以在AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
大量出版物中已经描述了配制药物组合物的方法，例如， PharmaceuticalDosage Forms：Tablets，第2版，Revised and Expanded，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人编辑；Marcel Dekker，Inc 出版。
实施例
1.式A化合物的制备
A.式A化合物可以根据US 2017/0096425和WO 2017/011776中所述的方法制备。简言之：
2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(2a)：向冷却至0℃的 O-(米基磺酰基)羟基胺(26.6g，117mmol)在DCM(570mL)中的溶液中分部分加入3-溴-5-甲氧基吡啶(22.1g，117mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后再用3-溴-5-甲氧基吡啶(250mg，1.39mmol)处理，在0℃再搅拌2h。用Et2O(600mL)稀释该反应混合物，在0℃搅拌10min，然后真空过滤，用Et2O(3×250mL)冲洗。在体积减少约1/3时，滤液又产生沉淀，通过过滤采集。真空干燥滤饼，得到标题化合物(39.3g，83％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ9.25(br s，1H)，8.99(m，1H)，8.74(m，1H)， 7.46(m，1H)，6.83(s，2H)，3.92(s，3H)，2.65(s，6H)，2.22(s，3H)。
乙基-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸酯(3a)和乙基-4-溴-6-甲氧基 吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸酯(4a)：在环境温度向磁搅拌的2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(2a)(33.24g，82.42mmol)在DMF(82 mL)中的白色混悬液中加入TEA(22.98mL，164.8mmol)，然后滴加丙炔酸乙酯(16.71mL，164.8mmol)。剧烈搅拌2d后，通过逐步添加至快速搅拌的冰水(820mL)中缓慢地使反应停止。将该混合物在环境温度搅拌10 min，然后真空过滤。用水冲洗采集的固体，风干，得到标题化合物，为橙色固体，异构体之比约为4∶1(通过1H NMR)，其中化合物3a为主要异构体(21g)。将湿固体异构体混合物(约75％w/w)不经进一步纯化直接用于下一步。MS(apci)m/z＝298.9，300.9(M+H)。根据1H NMR中的MeO 化学位移(CDCl3)δ3.98(3a)与3.83(4a)确定区域异构体之比。
6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(5A)和4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶 (5C)：在搅拌的同时将上述乙基-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸酯 (3a)和乙基-4-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸酯(4a)的异构体混合物 (15g，50.1mmol)加入到48％HBr(114mL)中，然后在80℃加热90min，然后在环境温度搅拌过夜。真空过滤得到的混悬液，用水冲洗。独立地处理水性滤液和滤饼。将滤饼溶于MTBE，真空过滤以除去不溶杂质。用无水Na2SO4干燥MTBE滤液，过滤，真空浓缩，得到6-溴-4-甲氧基吡唑并 [1，5-a]吡啶(5A)，为黄褐色固体(约98∶2 6-/4-Br；5.08g)。MS(apci)m/z＝ 226.9，228.9(M+H)。1HNMR(CDCl3)：δ8.26(m，1H)，7.82(d，1H)， 6.61(m，1H)，6.43(m，1H)，3.94(s，3H)。
独立地用EtOAc(2×500mL)萃取初始的水性反应混合物滤液。干燥 (Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。将粗残余物溶于DCM(50 mL)，然后过滤，以除去不溶固体。真空浓缩DCM滤液，然后进行硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)，得到第二批6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶 (5A)，为白色固体(上部Rf斑点，2.06g)，以及还有少量异构体标题化合物4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(5C)，为白色固体(下部Rf斑点，1.32g)。 MS(apci)m/z＝226.9，228.9(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.02(m，1H)，7.85(d，1H)，7.17(d，1H)，6.55(m，1H)，3.80(s，3H)。
6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(6A)：向0℃的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(5A)(0.75g，3.303mmol)在DMF(33mL)中的溶液中缓慢地加入POCl3(0.92mL，9.909mmol)。将该反应体系温热至环境温度，搅拌 4h，然后用H2O(30mL)稀释。用1MNaOH(水溶液)将得到的混悬液碱化至 pH 9-10，然后搅拌1h，真空过滤，然后依次用H2O(25mL)和MTBE(50 mL)冲洗，得到标题化合物(0.76g，90％收率)。MS(apci)m/z＝256.9 (M+H)。
(E)-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛肟(7A)：向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(6A)(0.76g，3.0mmol)和羟基胺盐酸盐(O.31g，4.5 mmol)在EtOH(40mL)中的混悬液中加入水(20mL)，将该反应体系在 50℃搅拌4h。冷却至环境温度后，真空浓缩该反应混合物。将残余物混悬于水，然后用饱和NaHCO3(水溶液)处理，真空过滤。随后用H2O(25mL) 和MTBE(50mL)冲洗固体，得到标题化合物(0.68g，84％收率)。MS(apci) m/z＝271.9(M+H)。
6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(A)：将(E)-6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛肟(7A)(17.15g，63.50mmol)在乙酐(707mL，7.49mol) 中的溶液在120℃加热过夜。在随后蒸馏以除去乙酐后，真空干燥剩余的残余物，得到标题化合物(15.92g，99.4％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ8.32 (m，1H)，8.12(s，1H)，6.74(m，1H)，4.03(s，3H)。
B.式A的化合物还可以根据下述方法制备。
2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(2a)：在0-5℃向O-(米基磺酰基)羟基胺(146moles)在DCM(200kg)中的溶液中滴加3-溴-5-甲氧基吡啶(24.6kg，131mol)。将该反应体系在0-5℃搅拌16h。HPLC显示反应完成。向该反应体系中加入正庚烷(130kg)，将该混合物在0-5℃搅拌 1h、过滤该混悬液，用正庚烷(20kg x 2)洗涤滤饼，干燥，得到化合物2(40 kg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.71(s，1H)，8.62(s，1H)，8.57(s，2H)，8.26(s，1H)，6.75(s，2H)，3.975(s，3H)， 2.176(s，3H)。
6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(A)：在-5℃向1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐(2a)(40kg，100mol)在乙腈(300kg)中的溶液中一次性加入2-氯丙烯腈(13kg，150mol)。将DBU(56kg，370mol) 在-10-0℃滴加至该溶液中。将该反应混合物在25-30℃搅拌16h。HPLC 显示反应完成。用H2O(900L)使该反应混合物猝灭，过滤该混悬液，用 H2O(100L)洗涤固体。将得到的固体与另一批式A的化合物合并。向合并的固体中加入DCM(400L)，用DCM(4x 400L)洗涤其余固体。真空浓缩合并的有机层。将残余物混悬于正庚烷(80kg)，过滤，干燥，得到式A的化合物(20.8kg，39.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ (ppm)：8.92(s，1H)，8.58(s，1H)，7.23(s，1H)。4.036(s，3H)。
C.式A的化合物还可以如下所述制备：
a.式A的化合物的可选分步制备：
2，4-二硝基酚1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓：在搅拌下在20-25℃向3-溴 -5-甲氧基吡啶(500mg，2.66mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入O-(2，4- 二硝基苯基)羟基胺(635mg，3.19mmol)。将该混合物加热至40℃。一旦反应完成，则关闭加热，将该混合物冷却至20℃。过滤固体，用MTBE(1 mL)洗涤饼状物。在不加热情况下真空干燥湿饼状物18h，得到2，4-二硝基酚1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓(862mg，83.7％)。
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(A)：向0-5℃N-氨基-3-溴-6-甲氧基吡啶-1-鎓2，4-二硝基酚(1.60g，4.13mmol)在乙腈(6.4mL)中的混悬液中加入2-氯丙烯腈(542mg，6.20mmol)。向该混悬液中加入1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一-7-烯(DBU，2.3g，15.29mmol)，添加速率使得温度保持低于 15℃。添加DBU后将深棕色溶液保持在0-5℃1.5h。一旦反应完成，则向该混合物中加入水(9.6mL)，搅拌3.5h，过滤该混合物，滤液用于辅助将全部固体从烧瓶转入漏斗。用己烷洗涤固体，以从湿饼状物中除去乙腈和水。真空干燥湿饼状物，得到4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(A) (648mg，62.2％)。
b.制备式A的化合物的可替代精简方法：
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(A)：在搅拌下在20-25℃向0-5℃3-溴-5-甲氧基吡啶(6.0g，31.91mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入 O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(7.6g，38.27mmol)。再进行乙腈(19mL)添加，将该混合物在40℃加热48h。关闭加热，将该混合物冷却至0-5℃，加入2-氯丙烯腈(1.35eq基于3-溴-5-甲氧基吡啶，3.5mL，43.20mmol)。向该混悬液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，3.34eq基于3-溴-5- 甲氧基吡啶，15.9mL，105.56mmol)，其添加速率使得温度保持低于8℃。在添加DBU完成后将深棕色溶液保持在0-5℃ 1.5h。一旦判定反应完成，则加入水(16mL)，将该混合物搅拌3h。过滤该混合物，如果必要，将滤液用于辅助将全部固体从烧瓶转入漏斗。用水/乙腈溶液(6.6mL，5∶1)洗涤固体。在45℃真空烘箱干燥湿饼状物24h，得到4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a] 吡啶-3-甲腈(A)(3.9g，49％)。
2.式B的化合物的制备
2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3，5-二溴-吡啶-1-鎓(9)：在0-5℃向O-(米基磺酰基)羟基胺在DCM(2L)中的溶液中加入3，5-二溴吡啶(320g，1.35mol)在 DCM(2.5L)中的溶液。将该反应体系在该温度下搅拌16h，然后在0-5℃加入乙醚(5L)。然后过滤该混悬液，用Et2O(4L)洗涤饼状物，得到化合物9(500g粗品)。
4，6-二溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(B)：向化合物9(40g，88.5mmol)在对- 二噁烷(400mL)中的混合物中加入丙烯腈(10.72g，202mmol)和DIPEA (14.8g，11.5mmol)。将该混合物在室温搅拌3h，然后加入DDQ(41.8g， 184mmol)，将该混合物在室温再搅拌3小时。通过TLC监测反应(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，1：2)，显示化合物9耗尽。将该反应混合物倾入水(1.6L)，过滤得到的固体。采集固体，然后用柱色谱法纯化(硅胶柱，用乙酸乙酯/ 石油醚(1∶2)洗脱)，得到式B的化合物(13.8g，56.5mmol，52.1％)。
3.式C的化合物的制备
A.可以根据美国临时申请号62/406,252中所述的方法制备式C的化合物。简言之：
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(6C)：将4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a] 吡啶(5C)(5.0g，22mmol)在DMF(220mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢地用POCl3(6.2mL，66mmol)处理。将该反应体系温热至环境温度，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，用水(220mL)猝灭，用6M NaOH(水溶液)碱化至pH 9-10。将该反应混合物搅拌1h，然后真空过滤。依次用水(3 ×50mL)和MTBE(3×50mL)冲洗固体。将采集的固体混悬于DCM(500 mL)，在超声处理浴中搅拌30min，然后真空过滤。保留滤液，同时将滤饼溶于水(300mL)，用DCM萃取。合并有机萃取物与保留的DCM滤液，用无水Na2SO4干燥，然后过滤，真空浓缩，得到标题化合物(4.84g，86％收率)。MS(apci)，m/z＝256.9(M+H)。
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛肟(7C)：在环境温度向4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(6C)(4.84g，19.0mmol)在EtOH(253mL)中的混悬液中加入水(127mL)和羟基胺盐酸盐(1.98g，28.5mmol)。在50℃搅拌过夜后，将该反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩。将残余物混悬于水(150mL)，然后用饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)缓慢地猝灭。在环境温度搅拌1小时后，真空过滤该混悬液，依次用H2O(500mL)和MTBE(100 mL)冲洗滤饼，得到标题化合物，为2∶1E/Z混合物(5.13g，定量收率)，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(apci)m/z＝271.9(M+H)。
4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(C)：将4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛肟(7C)(4.95g，18.33mmol)在乙酐(172.9mL，1833mmol)中的E/Z混合物在140℃搅拌25h，然后冷却至环境温度。再用冰浴将得到的混悬液冷却15min，然后真空过滤，依次用水(200mL)和MTBE(300mL) 冲洗，得到标题化合物(3.74g，81％收率)。1H NMR(d6-DMSO)：68.70(s， 1H)，8.60(s，1H)，7.78(s，1H)，3.83(s，3H)。
4.式I的化合物的制备
A.由式A的化合物
6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(18)：在40℃向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(A)(20.8kg，82.5mol)在DMF(200kg)中的溶液中一次性加入NaOH水溶液(在13.5H2O中6.6kg)。在40-45℃将1-十二烷基硫醇(33.5kg，165mol)加入到该溶液中，将该反应混合物在50℃搅拌16h。 HPLC显示反应完成。在0-5℃将该反应混合物倾入水(900kg)，然后加入 10％一水合柠檬酸水溶液，其用于调节pH至5-6。用乙酸乙酯(400Lx3)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，减压浓缩。将残余物混悬于正庚烷(80kg)，过滤，用正庚烷(20kg x2)洗涤滤饼，干燥，得到18(17.8kg， 90.8％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.75(s， 1H)，8.51(s，1H)，6.84(d，1H)。
三氟甲磺酸6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基酯(19)：在-5-5℃向6-溴-4-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(18)(17.8kg，74.8mol)在DMF(170kg)中的溶液中分部分加入DIPEA(19.0kg，147mol)。在-5-0℃向上述溶液中分部分加入N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺(26.2kg，73.5mol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h。TLC(石油醚：乙酸乙酯，2∶1，RF＝0.5)显示反应完成。通过添加H2O(500kg)使反应停止，混悬液形成。通过过滤得到固体，然后将其溶于乙酸乙酯(300L)和盐水(70L)。将有机层浓缩至30L，加入正庚烷(80kg)。将该混悬液在30℃搅拌0.5h，然后过滤。用正庚烷(20kg x 2)洗涤固体，干燥，得到19(22.5kg，81.0％)，为白色固体。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.768(s，1H)，8.321(s，1H)，7.60(s，1H)，3.84(s， 3H)。
6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(20a)：在10℃在N2气氛中向三氟甲磺酸6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基酯(19)(21.5kg，58 mol)、2-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(12)(12.9kg，58mol) 和Pd(dppf)Cl2DCM(1.4kg，1.7mol)在THF(400kg)中的溶液中加入乙酸钾水溶液(在100kg水中的11.5kg)。将该反应混合物在25-30℃搅拌48h。 HPLC显示反应完成。通过添加水(150kg)使反应停止，过滤该混悬液。将固体混悬于MeOH(200L)，将该混悬液在25-30℃搅拌0.5h，过滤。用 MeOH(50L)洗涤滤饼，干燥，得到粗产物(17kg)，通过重结晶纯化，得到20a(15.03kg，81.6％)，为白色固体。
重结晶方法如下：在60℃向粗产物20a(17kg)在THF(600L)中的溶液中加入DMF(36kg)。将该混合物在60℃搅拌0.5h。将该混合物冷却至20℃，加入水(300L)，随后过滤。用水(100L)洗涤滤饼，干燥，得到化合物20(15.0kg，82％)。1H NMR(DMSO-d6，40MHz)δ(ppm)：9.48(s， 1H)，8.73(s，1H)，8.51(s，IH)，8.25-8.29(m，1H)，7.86(d，1H)，7.38-7.41 (m，1H)。HPLC：99.33％.MS：[M]＝316.8，[M+2]＝318.8。
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(13a)
直接合成：
向反应容器中加入6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(20a)(7.8kg，5.68mol)、p-二噁烷(28L)、水(9.5L)和Cs2CO3(5.55kg， 17.03mol)。搅拌该混合物，用N2吹扫不少于30min。向烧瓶中加入二- 叔丁基(2’，4’，6’-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1’-联苯]-2-基)磷杂环丙烷(phosphane)(436g，908mmol)、Pd2(dba)3(208g，227mmol)和对-二噁烷 (0.8L)。搅拌该混合物，用N2吹扫不少于30min，然后加入2，2-二甲基环氧乙烷(5.04L，56.8mol)，将该反应体系加热至72℃过夜和下一天。采样该反应体系，显示反应完成。停止加热，使该反应体系冷却。当内部温度～40℃时，加入Darco G60(180g)。将该反应体系搅拌(同时持续冷却)不少于1h。当该反应混合物～30℃时，用硅藻土(2.7kg)过滤。用乙酸乙酯(7.2 L x 5)冲洗硅藻土饼状物。用水(18L)稀释该混合物，分离各相。用1∶1水/盐水(36L)洗涤有机层。分离各层。合并水层，用乙酸乙酯(18L)萃取。分离各层，浓缩有机层至18L(浴温35℃)。向有机层中加入硅环(Silicycle)(2.3kg)和活性炭(1.8kg)。将该混合物加热至50℃，搅拌过夜。将该反应体系冷却至环境温度，然用硅藻土(2.2kg)过滤。用乙酸乙酯(10.8L，然后 14.4L)冲洗硅藻土饼状物。真空除去溶剂，直至总数为～3.6L。进行MTBE(3.6L)添加，浓缩溶剂至3.6L。将该步骤重复2次以上，将该混合物在环境温度搅拌过夜。过滤该混合物，用MTBE(3.6L x2)冲洗滤饼。将固体转入真空烘箱，干燥，得到13(1085g，89wt％，56％校准的收率)。
分步合成：
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈(22a)：向反应烧瓶中加入在DMSO(395mL，0.4M)中搅拌成浆液的6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(20a)(50.2 g，153mmol)、双(频哪醇基)二硼(40.9g，161mmol)和乙酸钾(45.2g，460 mmol)，然后用氩气吹扫10分钟。然后用Pd(dppf)Cl2·DCM(1.25g，1.54 mmol)处理该反应混合物，用氩气再吹扫10分钟。将该反应混合物在N2逆流气氛中加热至70℃ 16h，然后冷却至室温。然后用乙酸乙酯(2L)和水 (2L)稀释该混合物。将双相混合物搅拌1h，然后通过过滤除去固体，用乙酸乙酯(250mL)洗涤饼状物。分离各层，用乙酸乙酯(1L)萃取水层。用水(1Lx2)、然后用盐水(1x250mL)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤。用15g Si-硫醇树脂处理滤液，搅拌16h。通过过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤饼状物。真空浓缩有机层，得到22a(54.1g，85.8wt％)。化合物22a直接用于下一步。
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(23a)：将4-(6-氟吡啶-3- 基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(22a)(54.1g，127.5mmol)溶于THF(750mL，0.2M)，在N2逆流气氛中冷却至～3℃。然后用氢氧化钠(319mL，637mmol)处理该反应混合物，冷却回～3℃。通过滴加冷的(～2℃)35％过氧化氢(89mL，1.02mol)以～1滴/2 秒滴加速率处理该混合物。添加过氧化物完成后将该混合物搅拌4h。为了驱动反应完成，再加入1.0当量的H2O2，将该混合物在～3℃再搅拌1h。然后在3℃通过以～2滴/秒的速率用硫代硫酸钠(382mL，1.1mol)滴加处理该反应混合物，然后缓慢地温热至室温，搅拌16h。用MTBE(1.5L) 和水(500mL)稀释该混合物，在室温搅拌30分钟。分离各层，用0.1M NaOH(200mL)洗涤有机层。用MTBE(500mL)萃取合并的水层。然后用固体柠檬酸将水层酸化至pH～5，然后用水(1L)稀释，搅拌1h。过滤固体，再用水(～200mL)冲洗，真空干燥～60h，得到23a(25.6g，81％)。
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈 (13a)：将4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(23a)(2.46g，9.68mmol)溶于DMF(48mL，0.2M)，冷却至0℃。然后用氢氧化钠(4.98ml， 9.97mmol)处理该混合物，在0℃搅拌15分钟，然后用异丁烯氧化物(8.50 ml，96.8mmol)处理，密封，加热至80℃48h。将该混合物冷却至室温，用水(500mL)稀释，用固体柠檬酸酸化至pH～5，搅拌30分钟。用乙酸乙酯(500mLx2)萃取该混合物。用水(250mLx2)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化浓缩物(1-50％ DCM/丙酮)，得到13a(1.94g，61％)。
叔丁基-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡 啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯(15a)：向反应器中加入4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(13a)(50g，153mmol)、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(14a)(42.5g，215 mmol)、DMSO(200mL)和KOAc(30.1g，306mmol)。在搅拌的同时将该反应体系加热至75℃ 24h，将该批次冷却至～15℃，加入水(50mL)，添加速率使得保持内部温度＜35℃。将该混合物搅拌30min。过滤该混悬液，用30％DMSO/水(200mL)、然后用水(200mL)洗涤饼状物。向饼状物中加入丙酮(200mL)，2h后，将固体转入真空烘箱，在45℃干燥，得到15a (66.2g，87％)。
4-(6-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基) 吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(16)：向反应器中加入叔丁基-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基 -2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷.6-甲酸酯(15a)(80g，159mmol)和5％IPA/水(320mL)。将该反应体系加热至45℃。向该反应体系中加入H2SO4(35mL，634mol)，添加速率使得保持内部温度低于60℃。将该反应混合物在45℃放置2h，然后冷却至＜30℃。缓慢地加入异丙醇(IPA，720mL)，历时5分钟，将该反应体系搅拌不少于1h。过滤该混悬液，用IPA(160mL)、然后用1∶1IPA/MTBE(160mL)且然后用MTBE(160mLx 2)冲洗饼状物。在45℃在真空烘箱中干燥饼状物，得到16，为黄白色固体(70.4g，92wt％，74％调整收率)。
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂 双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(I)：向反应器中加入4-(6-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(16)(15g，25mmol)、6-甲氧基烟醛(5.14g，25.0 mmol)、DCM(150mL)和TEA(12.2mL，87.4mmol)。向该反应混合物中加入(分两部分)三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(10.6g，50.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。向该反应体系中再加入部分STAB(2.65g，12.5 mmol)。将该反应体系在环境温度再搅拌2h，通过HPLC分析判定反应完成。用水(150mL)和DCM(225mL)稀释该反应混合物，分离各层。用 1∶1水/饱和NaHCO3(2x150mL)和1∶1水/盐水(150mL)洗涤有机层。真空浓缩有机层至～300mL，然后加热至～32℃以产生均匀溶液。缓慢地加入庚烷(105mL)，将该混悬液冷却至25℃。再加入庚烷(195mL)，将该混悬液在室温搅拌3h。通过过滤采集固体，用庚烷(30mL x 2)和MTBE(30 mL x 2)冲洗饼状物。在真空烘箱中在45℃干燥饼状物，得到式I的化合物，为黄白色固体(10.5g)。
如下重结晶式I化合物。向反应烧瓶中加入I(10.1g)和DMSO(110 mL)。将该混合物加热至50℃，直至全部固体成为溶液。将该混合物冷却至25℃，抛光过滤(polishfiltered)。通过滤器加入作为洗涤液的DMSO(10 mL)。将得到的溶液加热至45℃，缓慢地加入水(5mL)。将该混合物搅拌 30分钟，晶种床形成。加入水(25mL)，历时1h，将该浆液在45℃再放置1h。然后将该浆液冷却至25℃，搅拌2h。过滤浆液，用水(20mL x 3)、 MeOH(20mL x2)和MTBE(20mL x 2)洗涤饼状物。在真空烘箱中干燥饼状物，得到9.35g(74％)的式I化合物。MS(apci)m/z＝526.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d，1H，J＝2.3Hz)，8.55(s，IH)， 8.38(d，1H，J＝2.3Hz)，8.04(d，1H，J＝2.3HZ)，7.80(dd，1H，J＝8.6， 2.3Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.27(d，1H，J＝2.0Hz)，6.76(d， 1H，J＝8.6Hz)，6.73(d，1H，J＝8.2Hz)，4.67(s，1H)，3.85(s，2H)，3.79 (s，3H)，3.72(d，2H，J＝12.5Hz)，3.64(d，2H，J＝5.9Hz)，3.51(br d， 2H)，3.47(s，2H)，2.47(m，1H)，1.55(d，1H)，1.20(s，6H)。
B.由式A的化合物
4-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡 啶-3-甲腈(32a)：向反应容器中加入6-溴-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈 (A)(200g，793.4mmol)、KOAc(233.6g，2.38mol)、4，4，4＇，4＇，5，5，5′，5′-八甲基-2，2＇-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(261.9g，1.03mol)和对-二噁烷(3000 mL)。在环境温度给该反应体系脱气20分钟。向该反应体中加入Pd(dppf)DCM(12.96g，15.87mmol)。在环境温度给该反应体系脱气20 分钟，然后加热至75℃过夜。将该反应体系冷却至环境温度，加入活性炭(20g)，将该混悬液在环境温度搅拌≥2小时。用硅藻土(200g)过滤该混合物，用EtOAc(7x 400mL)冲洗饼状物。将该混合物加入到反应器中，然后用水(2000mL)洗涤。除去水层，用3∶1水/盐水(2000mL)、然后用1∶1 水/盐水(2000mL)洗涤有机层。用EtOAc(1000mL)反萃取第一水层。将合并的有机层加入到烧瓶中，加入硅环硫醇(240g)和活性炭(100g)。将该混悬液加热至50℃，搅拌过夜，将该反应体系冷却至低于30℃，用硅藻土(250 g)过滤。用EtOAc(6x400mL)冲洗饼状物。在加热的同时真空蒸馏滤液至设定体积，形成浓稠浆液。将庚烷缓慢地加入到浆液中，历时～10分钟 (400mL)，将混合物蒸馏回到设定体积。再加入庚烷(400mL)，蒸馏持续达到设定体积。除去真空，停止加热。加入庚烷(200mL)和MTBE(50mL)，将该混悬液搅拌过夜。搅拌过夜后，显然溶剂耗尽，缓慢地加入庚烷(1250 mL)。将该混悬液在环境温度放置～10分钟，然后过滤。用庚烷(2x200mL) 冲洗饼状物，在环境温度通过抽空气干燥，得到32a(168.2g，87wt％， 62％校准的收率)。
6-羟基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(33)：向烧瓶中加入4-甲氧基 -6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈 (32a)(100.0g，334.3mmol)、NMO(78.3g，668.6mmol，2eq)和THF (1000mL，10体积)。将该反应体系加热至50℃ 1小时，然后再加入另外的NMO(19.5g，167mmol，0.5eq)。1小时后，再加入NMO(19.5g，167 mmol，0.5eq)，将该反应体系加热至45℃过夜。搅拌过夜后，将该反应体系加热回50℃，加入NMO(40g，334mmol，1eq)。加热5小时后，将该反应体系蒸馏至体积为600mL(蒸馏期间内部温度保持在42℃- 50℃)。将该混合物冷却至40℃，加入水(总计1800mL，18体积)。产生混悬液，再加入水(500mL)。将浓稠浆液放置在环境温度过夜，然后过滤该混悬液。用水(250mL)和庚烷(250mL)洗涤饼状物，在50℃真空干燥固体过夜，得到33(49.6g，95.3wt％，基于87wt％的32a，校准的收率为 85.9％)。
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(34)：向烧瓶中加入6-羟基-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(33)(10.00g，52.86mmol) 和THF(50.0mL，5体积)。一次性加入NaOH(28mL，2M)，搅拌～5分钟后，加入2，2-二甲基环氧乙烷(23.5mL，264.3mmol)，将该反应体系加热至60℃，然后搅拌过夜。将该反应体系冷却至室温，加入THF(10.0mL)，然后缓慢地加入水(200mL)。产生混悬液，再加入水(25mL)。过滤固体，用水(3x20mL)、庚烷(20mL)洗涤饼状物，在50℃真空干燥，得到34 (10.273g，96.2wt％，基于95wt％的33，校准的收率为75.1％)。
4-羟基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(35)：向烧瓶中加入6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(34)(8.00g，30.62mmol)和DMA(40mL，5体积)。加入NaOH(2.40mL，50wt％)，将该混合物加热至30℃。加入十二烷-1-硫醇11.1mL，45.93mmol)，将该混合物加热至60℃。判定反应完成，停止加热。向该反应体系(～60℃) 中加入水(24mL，3体积)，将该混合物冷却至室温。将该反应混合物缓慢地加入(添加期间温度＜20℃)到预冷却至10℃的15wt％柠檬酸(160mL) 中。过滤固体，用水(2x16mL)、庚烷x16mL)洗涤饼状物，在50℃真空干燥过夜，得到35(6.333g，93wt％，基于96wt％的34，校准的收率为81％)。
三氟甲磺酸3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基酯(36)：向烧瓶中加入4-羟基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(35)(3.31g)、1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(4.79g)和DMA (33mL，10体积)。加入DIEA(4.67mL)，10分钟后，判定反应完成。将该反应混合物缓慢地(维持温度＜20℃)加入到预先冷却至15℃(冰/水浴)的 HOAc(0.92mL，1.2eq)的水(33mL)溶液中。将该浆液搅拌15分钟，过滤固体，用水(3x7mL)、庚烷(2x7mL)洗涤饼状物，然后在50℃真空干燥，得到36(3.517g，99.4wt％，68.9％收率(未校准))。
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氟基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈 (13)：向烧瓶中加入三氟甲磺酸3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基酯(36)(3.00g.7.91mmol)、2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.85g，8.30mmol)和THF(60mL，20体积)。用氮气吹扫该溶液15分钟，加入PdCl2(dppf)DCM(452mg，0.553mmol)，用氮气将该混合物再吹扫5分钟。向单独的烧瓶中加入KOAc(1.55g，15.82mmol) 和水(15mL)。用氮气将该混合物吹扫2分钟，然后加入到该反应混合物中，用氮气再吹扫5分钟。将该反应体系在环境温度搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在MTBE(60mL)和水(45mL)上。分离各层，用水(30mL)、然后用3∶1水/盐水(30mL)洗涤有机层。合并第一和第二水层，用MTBE(30mL) 反萃取。合并有机层，浓缩至得到固体。将该固体溶于MTBE(30mL)，在环境温度搅拌2小时后，过滤该混悬液，用庚烷(3x6mL)洗涤饼状物，真空干燥固体，得到13(1.69g，65％收率)。如上所述将化合物13转化成式I的化合物。
C.由式B的化合物
3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(25a)：将4，6-二溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(B)(0.295 g，0.980mmol)和3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2- 基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(24a)(0.413g，1.03mmol)在 DMF(9.8mL，0.980mmol)中的溶液加热至50℃以溶解全部固体。然后将该混合物冷却至室温。缓慢地加入K2CO3水溶液(0.980mL，1.96mmol)，用Ar气吹扫该混合物5min。然后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(60mg，0.0735 mmol)，将该反应体系在室温搅拌48h。LCMS显示反应完成。向该混合物中加入乙酸乙酯和水。分离各层，用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩有机层，然后使用柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，10-90％)，得到25a(0.332g，0.670mmol，68.4％收率)。
3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环 [3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(26a)：将3-(5-(6-溴-3-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基) 吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(25a)(475mg，0.959 mmol)溶于THF(10mL，0.1M)，用双(频哪醇基)二硼(255mg，1.00mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(39mg，0.0479mmol)和乙酸钾(282mg，2.88mmol)处理。用氩气吹扫该反应混合物，密封，加热至 70℃ 16h。判定反应完成，然后将该混合物冷却至0℃，用氢氧化钠(4.8 mL，4.79mmol)处理，然后每隔15分钟分别用过氧化氢(0.49mL x 15，7.35 mL)处理。添加过氧化氢完成后，将该反应混合物缓慢地温热至室温，搅拌16h。用水稀释该反应混合物，用4∶1 DCM：IPA(2x)萃取。然后用AcOH 将水层酸化至pH～5，用4∶1 DCM：IPA(2x)萃取。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化浓缩物(5-75％DCM/ 丙酮)，得到26a(314mg，75.7％)。
3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氢基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a)：将3-(5-(3-氰基-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(26a)(312mg，0.721mmol)溶于DMF(4.8mL，0.15M)，用氢氧化钠 (794μL，0.794mmol)处理。将该反应混合物搅拌10分钟，然后用异丁烯氧化物(634μL，7.21mmol)处理，密封，加热至80℃16h。将该反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，搅拌30分钟。过滤固体，用水冲洗，得到15a(304mg，84％)，为浅黄褐色固体。如上所述将化合物15a转化成式I的化合物(由式A的化合物)。
D.由式C的化合物
还可以根据美国临时申请号62/406,252中所述的方法制备式I的化合物。简言之：
4-溴-6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(10)：用AlCl3(79.34g，595.1mmol) 处理4-溴-6-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(C)(50.0g，198.4mmol)在 DCE(500mL)中的浆液。在N2(g)气氛中，将得到的混合物在76℃搅拌19 h，然后冷却至室温。使用THF(1750mL)作为冲洗溶剂，将该反应混合物倾入以机械方式搅拌的十水硫酸钠(10eq，639g)在THF(1000mL)中的混悬液中。在环境温度搅拌过夜后，过滤得到的混悬液，用另外的THF(2x250mL)冲洗固体。真空浓缩滤液，高度真空干燥得到的固体3天，得到标题化合物，(46.18g，98％收率)，纯度足以随后使用。1H NMR(d6-DMSO)：δ10.48(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(d，1H)，7.64(3，1H)。
4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(11)：在压力容器中，用2，2-二甲基环氧乙烷(36.9mL，420mmol)处理4-溴-6-羟基吡唑并 [1，5-a]吡啶-3-甲腈(10)(10.0g，42.0mmol)和K2CO3(s)(17.4g，126mmol) 在DMF(50mL)中的混合物。密封容器后，将该反应混合物在60℃搅拌 12h，然后在85℃搅拌12h。将该混合物冷却至环境温度。将室温混合物倾入水(400mL)，然后在环境温度搅拌1小时。真空过滤得到的混悬液，用水冲洗滤饼。采集固体，真空干燥，得到纯净的标题化合物(11g，84％收率)。
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈 (13a)：用2M Na2CO3(水溶液)(64.5mL，129mmol)处理4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(11)(10.0g，32.2mmol)、2-氟 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(10.8g，48.4mmol)和 Pd(PPh3)4(1.12g，0.967mmol)在二噁烷(200mL)中的混合物。用Ar(g)吹扫得到的混合物，然后在85℃在N2(g)气氛中搅拌12h。冷却至环境温度后，将得到的混合物倾入冷水(1.5L)。通过添加10％柠檬酸将该混合物的 pH调节至约pH6。在环境温度搅拌1小时后，真空过滤得到的混悬液。采集固体，真空干燥，得到纯净的标题化合物(10g，95％收率)。
3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a)：将4-(6-氟吡啶-3- 基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(13a)(1.70g，8.55 mmol)、3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(1.70g，8.55mmol)和 K2CO3(s)(7.88g，57.0mmol)在DMSO(7mL)中的混合物在90℃搅拌12 h。用另外的DMSO(2mL)稀释得到的浓稠浆液，在90℃搅拌12h。将该混合物冷却至环境温度，用水(100mL)稀释。用DCM洗涤水性混合物。用无水MgSO4(s)干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(30-80％EtOAc/己烷，作为梯度洗脱系统)纯化粗残余物，得到纯净的标题化合物(2.87g，100％收率)。MS(apci)m/z＝505.2(M+H)。
4-(6-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基) 吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(16)：用4N HCl的二噁烷溶液(15.1mL， 60.4mmol)处理3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4- 基)吡啶-2-基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(15a)(3.05g，6.04 mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将得到的混合物在环境温度搅拌12h，然后真空浓缩。用DCM和甲苯稀释粗残余物，然后超声处理，真空浓缩，得到标题化合物，为二盐酸盐(2.44g，定量收率)。MS(apci)m/z＝405.2 (M+H)。
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂 双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈(I)：依次用6-甲氧基烟醛(7.59mg，0.0553mmol)和NaBH(AcO)3(17.6mg，0.0830mmol)处理 4-(6-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(16)(12.2mg，0.0277mmol)在DCE(513 μL)中的溶液，然后在环境温度搅拌过夜。真空浓缩该混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物(0-20％在DCM中的MeOH作为梯度洗脱液)，得到纯净的标题化合物(13.59mg，93％收率)。MS(apci)m/z＝526.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.64(d，1H，J＝2.3Hz)，8.55(s，1H)，8.38(d，1H，J＝2.3Hz)，8.04(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.27(d，1H，J＝2.0Hz)，6.76(d， 1H，J＝8.6Hz)，6.73(d，1H，J＝8.2Hz)，4.67(s，1H)，3.85(s，2H)，3.79 (s，3H)，3.72(d，2H，J＝12.5Hz)，3.64(d，2H，J＝5.9Hz)，3.51(br d， 2H)，3.47(s，2H)，2.47(m，1H)，1.55(d，1H)，1.20(s，6H)。
Claims (10)
1.用于制备式I的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，其中该方法包含：
a)用第一种三氟甲磺酸酯化试剂处理式35的化合物
或其盐，形成式36的化合物
或其盐；
b)用式12的化合物或其盐在第三种包含金属的催化剂存在下处理式36的化合物或其盐
其中X表示卤素或磺酸酯，且R6表示带有作为与化合物12的吡啶环的连接点的硼原子的硼酸或酯，形成式13的化合物或其盐；
c)用式14的化合物
或其盐，其中R1为胺保护基，处理式13的化合物或其盐，其中X表示卤素或磺酸酯，形成式15的化合物或其盐；
d)用脱保护剂处理式15的化合物或其盐，其中R1为胺保护基，形成式16的化合物或其盐；和
e)用6-甲氧基烟醛和还原剂处理式16的化合物或其盐，形成式I的化合物或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中还原剂选自碱金属硼氢化物、肼化合物、柠檬酸、柠檬酸盐、琥珀酸、琥珀酸盐、抗坏血酸和抗坏血酸盐。
3.权利要求2的方法，其中碱金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化镍、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。
4.权利要求1的方法，其中脱保护剂选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三溴化硼。
5.权利要求1的方法，其中X为卤素，其选自F、Br、Cl和I，或磺酸酯，其选自三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
6.权利要求1的方法，其中R1为胺保护基，其选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基、硝基藜芦氧羰基、对-甲氧基苄基和甲苯磺酰基。
7.权利要求1的方法，其中第一种三氟甲磺酸酯化试剂选自N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯和三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯。
8.权利要求1的方法，其中第三种催化剂的金属选自镍、钯和铂。
9.权利要求8的方法，其中第三种催化剂为钯催化剂，其选自Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、PdCl2[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、PdCl2(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、PdCl2[P(o-Tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-Tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、PdCl2[P(呋喃基)3]2、PdCl2(PMePh2)2、PdCl2[P(4-F-Ph)3]2、PdCl2[P(C6F6)3]2、PdCl2[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和PdCl2[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
10.权利要求1的方法，其中R6为由下式表示的硼酸频哪醇酯：
其中波状线表示与化合物12的吡啶环的连接点。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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