CN109153645A - 制备6-炔基-吡啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括新颖制造步骤的新颖中间体的描述，所述新颖制造步骤形成用于产生中间体和最终化合物即6‑炔基‑吡啶衍生物的新颖且改进的方法。本发明的中间体可用于产生6‑炔基‑吡啶衍生物，其化合物用于治疗癌症。

Description

制备6-炔基-吡啶衍生物的方法
本发明涉及制备6-炔基-吡啶咪唑并吡啶衍生物和其药学上可接受的盐的方法。更具体地，本发明的方法涉及合成式I、II或III的化合物的方法，
其中基团R1至R3、Ra和Rb定义如下，且涉及此方法的新中间体。
本申请包括新颖制造步骤的新颖中间体的描述，所述新颖制造步骤形成用于产生中间体和最终化合物即6-炔基-吡啶衍生物的新颖且改进的方法。本发明的中间体可用于产生6-炔基-吡啶衍生物，其化合物可用于治疗癌症。更详细地，本申请的方法涉及合成下式的化合物
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳基；
在另一个实施方案中，本发明的方法涉及合成下式的化合物
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳基；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
在另一个实施方案中，本发明的方法涉及合成下式的化合物
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
发明背景
从下列专利和专利申请中已知6-炔基-吡啶衍生物和其盐：US 8,859,541,WO2013/127729，WO 2016/023858。这些专利申请公开了这些化合物，它们的制备方法和这些化合物或其盐单独或与其他治疗剂组合在药物组合物中用于通过抑制靶细胞的增殖来治疗肿瘤或非肿瘤疾病的用途。发生靶细胞增殖的作用机制本质上是蛋白质-蛋白质相互作用，尤其是IAP-SMAC抑制。
US 8,859,541、WO 2013/127729和WO 2016/023858描述了一种合成6-炔基-吡啶衍生物的方法，其总结于下列的方案I中。
方案I
具体地，现有技术的方法包括在5,6-二溴-吡啶-2-基-胺和三烷基甲硅烷基乙炔之间进行的在吡啶环的C-6位处的Sonogashira交叉偶联反应，以得到Si(烷基)3保护的6-炔基-吡啶。然后使用2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸将C-2上的NH2部分酰化。此后，将咪唑并[1,2-a]吡啶取代基(Rx或RyBr)通过两步顺序安置在吡啶环的C-5位，该顺序包括Miyaura硼酸化，随后Suzuki交叉偶联。在使咪唑并[1,2-a]吡啶部分(RyBr至Rx)适当官能化后，通过去除炔烃部分上的硅保护基团继续合成路线，其为了完成合成，在去除N-Boc保护基团之前，最终允许进行第二Sonogashira交叉偶联以安置R3基团。
现有技术中描述的方法具有下列缺点：首先，使用硼酸衍生物。此外，这些中间体中的5个具有昂贵的三烷基甲硅烷基，且这些中间体只能通过色谱分析纯化。
因此，由于费力的纯化步骤和难以处理的硼酸衍生物以及三烷基甲硅烷基，现有技术中描述的方法不太适合工业规模的技术用途。
如下面将清楚的，本发明的方法不仅克服了上述缺点，而且还显示了对现有技术中描述的方法的改进。因此，与现有技术中已经描述的方法相比，根据本发明的方法尤其呈现了下列显著优点：
本发明方法的第一个优点是它更加收敛。事实上，现有技术的方法基于(七)八步线性合成，而新合成更加收敛，致使仅六个线性步骤，从而提高整体合成效率和产量。
第二个优点是改进的方法避免了使用硼酸中间体(或其酯)和避免了使用通过Miyaura硼酸化制备硼酸中间体的二硼化合物。如上所述，已知这类化合物会造成与其处理相关的健康风险(Org.Process Res.Dev.2015,19,1507-1516)。使用本发明的方法可以避免这种情况。
第三个优点是改进的方法使用N,N-二甲基甲脒保护基团(J.Org.Chem.,2008,73(22),8954–8959)来保护(mask)吡啶核上的-NH2官能团。该保护基团非常易于安置，在所用的反应条件下惊人地稳定，并且在与炔烃部分的存在相容的各种条件下易于去除。此外，N,N-二甲基甲脒保护基团允许使用碱性有机金属试剂如有机锌化合物进行交叉偶联反应，并证明对于使用咪唑并[1,2-a]吡啶作为亲核试剂的直接芳基化方法是必需的。
第四个优点是在本发明的方法中，使用适合于大规模生产的条件在合成顺序的上游制备聚芳核，并且比现有技术中已知的方法其对环境更友好。因此，形成关键中间体III的步骤(参见方案II)以高浓度进行。这意味着体积-时间输出(VTO)减少以及溶剂和废物成本减少，所述体积-时间输出与设备占用成本呈负相关。此外，不含2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酰基的(聚)芳族中间体和亲脂性三(丙-2-基)甲硅烷基部分如改进的方法中所示例的中间体A-M通常是高度结晶的化合物，且它们的纯化主要通过结晶进行，与根据上述专利申请所必需的柱色谱纯化方法相比具有明显的优点。
改进方法的第五个优点是不稳定的三烷基甲硅烷基保护基团的用途非常有限。因此，三甲基甲硅烷基仅用作制备中间体E1的临时保护基团。在最初方法中，该三烷基甲硅烷基保护基团在最开始引入并在大部分合成顺序中保留。因此，使用昂贵的乙炔基-三(丙-2-基)硅烷对于避免合成顺序中的不希望的脱保护是必要的。
第六个优点是，尽管在上述专利申请中，在合成顺序的最开始引入昂贵且敏感的2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酰基部分，但在改进的方法中其安排在合成的最后。这意味着经济优势，制备的稳定性增强，该制剂在使用对映纯的(enatiopure)2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)-氧基羰基]氨基]丙酸的情况下外消旋化的风险大大降低，和减少在所用的实验条件下副产物的形成。
发明详述
因此，本发明人通过研发一种新的方法来完成本发明，该方法在其合成过程中以高产量大规模地制备6-炔基-吡啶化合物和中间体。
根据本发明的方法是收敛方法并呈现若干替代方案，如以下方案II中所示并使用以下命名法。
本发明方法的一般描述
在第一个实施方案中，本发明涉及一种用于合成下式的化合物的方法
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
该方法包括下列步骤：
·通过使5,6-二溴-吡啶-2-基-胺与式(RzO)2–CHN(Ra,Rb)(其中Rz是-C1-3烷基)的1,1-二烷氧基-N,N-二烷基甲基胺反应以获得下式的化合物，
·使下式的化合物
与下式的化合物反应
在第二个实施方案中，本发明涉及一种用于合成下式的化合物的方法
其包括下列步骤
·根据第一个实施方案的方法制备下式的化合物
·使下式的化合物
与下式的化合物反应
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳基；
X是卤素；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
在第三个实施方案中，本发明涉及一种用于合成下式的化合物的方法
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳
基；
所述方法包括下列步骤
·根据第二个实施方案的方法制备下式的化合物
其中
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元杂环烷基。
·使式II的化合物脱保护以形成下式的化合物
·通过将式M的化合物与2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸偶联形成下式的化合物，
其中，该2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸是外消旋的(S)-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸或(R)-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸；
·使下式的化合物脱保护
以获得下式的化合物
在本发明的一个优选的实施方案中，下式的化合物
通过使下式的化合物脱保护而获得
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，下式的中间体
通过以下获得
·使
与甲苯磺酰氯或苯磺酰氯反应以获得
·进一步使G与2-甲基-3-丁炔-2-醇反应以获得下式的化合物
其中
Rx表示H或-C1-3烷基；
A不存在或是任选地由-C1-3烷基、优选-CH3取代的6元含氮杂芳基。
在本发明一个进一步优选的实施方案中，Rx表示H或-CH3。
在本发明的另一个优选的实施方案中，该中间体
通过以下获得
·使下式的化合物
与-C1-3三烷基甲硅烷基乙炔、优选三甲基甲硅烷基乙炔反应，以在使得到的中间体脱保护后获得式E的化合物；
或
·使下式的化合物
与2-甲基-3-炔基-2-醇反应以获得下式的化合物
可以使化合物(H)脱保护以得到下式的化合物
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，该三烷基甲硅烷基乙炔是三甲基甲硅烷基乙炔。
在本发明的其他实施方案中，用于获得式II或I的化合物的方法包括下列步骤
·使下式的化合物环化
以获得下式的化合物
和，任选地，
·进一步使式(J)的化合物反应以获得下式的化合物
其中
Y-是Br-或Cl-；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3是-CH2-C1-2烷基；
R4选自氢和C1-2烷基；
X是卤素。
在另一个实施方案中，本发明的方法涉及化合物，其中Rz选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2且Ra和Rb是相同或不同的，Ra和Rb选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH)2、-C(CH3)4或–CH2-苯基，或Ra和Rb共同形成吡咯烷、哌啶或六氢-1H-吖庚因。优选地，Ra和Rb均为-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，可以进一步使式III的化合物与式J或K的中间体反应以获得式II的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，可以进一步使式III的化合物反应以获得式II的化合物，且可以使式II的化合物进一步反应以获得式I的化合物。
在一个优选的实施方案中，用于获得式II或III的化合物的方法进一步包括下列步骤
·使式II的化合物脱保护以形成下式的化合物
在一个优选的实施方案中，用于获得式II或III的化合物的方法进一步包括以下步骤：使式M的化合物与2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸偶联以形成下式的化合物
其中，该2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸是外消旋的(S)-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸或(R)-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基l]氨基]丙酸。
在一个优选的实施方案中，用于获得式II或III的化合物的方法进一步包括以下步骤：使式N的化合物脱保护以得到式I的化合物。
根据本发明，A不存在或是6元含氮杂芳基，所述6元含氮杂芳基具有一个或两个氮原子、优选一个氮原子和任选地由-CH3取代。
根据本发明，R3选自-C1-3烷基、优选-CH3和6元含氮杂芳基、优选吡啶基，其吡啶基任选地由-CH3或-O-CH3、优选-O-CH3取代。
根据本发明，R2选自氢或甲基。
根据本发明，R1选自氢或甲基。
本文具体公开的所有化合物/中间体都是本发明的一方面。
定义
本文没有具体定义的术语具有根据整体公开和整体上下文对本领域技术人员显而易见的含义。
适用本文所用的下列定义，除非另有说明。
在下面定义的基团、原子团(radical)或部分中，碳原子数通常在基团之前指定，例如，-C1-5烷基是指具有1至5个碳原子的烷基或原子团。通常，对于包含两个或更多个子基团(subgroup)的基团，第一个命名的子基团是原子团连接点，例如，取代基-C1-5烷基-C3-10环烷基，是指与C1-5烷基结合的C3-10环烷基，其中后者与核心结构或与取代基连接的基团结合。
含有一个或多个杂原子的基团(杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基)中成员数的表示涉及所有环成员或链成员的总原子数或所有环和链成员的总数。
本领域技术人员将理解，含有氮原子的取代基也可以表示为胺或氨基。类似地，含有氧原子的基团也可以用氧基(-oxy)表示，例如烷氧基。含有-C(O)-的基团也可以表示为羧基；含有-NC(O)的基团也可以表示为酰胺；含有-NC(O)N-的基团也可以表示为脲；含有-NS(O)2-的基团也可以表示为磺酰胺。
烷基表示单价、饱和烃链，其可以以直链和支链形式存在。如果烷基被取代，则该取代可以在所有携带氢的碳原子上通过在每种情况下单取代或多取代而彼此独立地发生。
术语“C1-5烷基”包括，例如甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
没有任何其他定义的情况下，术语丙基、丁基、戊基等是指具有相应碳原子数的饱和烃基，其中包括所有异构体形式。
如果烷基是另一基团的一部分，例如Cx-y-烷基氨基或Cx-y-烷氧基(Cx-y-alkyloxy)或Cx-y-烷氧基(Cx-y-alkoxy)，则上述烷基定义也适用，其中Cx-y-烷氧基(Cx-y-alkyloxy)和Cx-y-烷氧基(Cx-y-alkoxy)表示相同的基团。
术语亚烷基也可源自烷基。与烷基不同，亚烷基是二价的，并且需要两个结合配偶体。形式上，通过除去烷基中的氢原子产生第二价。相应的基团例如是-CH3和-CH2、-CH2CH3和-CH2CH2或>CHCH3等。
术语“C1-4亚烷基”包括例如-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-,-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-和-C(CH3)(CH2CH3)-。
亚烷基的其他实例是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1.1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基等。
没有任何其他定义的情况下，通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等是指具有相应碳原子数的所有可想到的异构体形式，即亚丙基包括1-甲基亚乙基，亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基-亚乙基。
如果亚烷基是另一个基团的一部分，例如在HO-Cx-y-亚烷基氨基或H2N-Cx-y-亚烷基氧基中，则亚烷基的上述定义也适用。
与烷基不同，烯基由至少两个碳原子构成，其中至少两个相邻的碳原子通过碳碳双键连接在一起。如果在如上所定义的具有至少两个碳原子的烷基中，形式上除去相邻碳原子上的两个氢原子，并且使自由价饱和以形成第二键，则形成相应的烯基。
烯基的实例是乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基，1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基，3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、六-1,3-二烯基、六-1,4-二烯基、五-1,4-二烯基、五-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
没有任何其他定义的情况下，通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等，是指具有相应碳原子数的所有可想到的异构体形式，即丙烯基包括丙-1-烯基和丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
关于双键，烯基可任选地以顺式或反式或E或Z取向存在。
当烯基是另一个基团的一部分时，例如在Cx-y-烯基氨基或Cx-y-烯基氧基中，烯基的上述定义也适用。
与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子构成，其中至少两个相邻的碳原子通过碳碳双键连接在一起。如果在如上所定义的具有至少两个碳原子的亚烷基中，形式上除去相邻碳原子上的两个氢原子并且使自由价饱和以形成第二键，则形成相应的亚烯基。
亚烯基的实例是亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
没有任何进其他定义的情况下，通用术语亚丙烯基、丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等，是指具有相应碳原子数的所有可想到的异构体形式，即亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，和亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基和1,2-二甲基亚乙烯基。
关于双键，亚烯基可任选以顺式或反式或E或Z取向存在。
当亚烯基是另一个基团的一部分时，例如在HO-Cx-y-亚烯基氨基或H2N-Cx-y-亚烯基氧基中，亚烯基的上述定义也适用。
与烷基不同，炔基由至少两个碳原子构成，其中至少两个相邻的碳原子通过碳碳三键连接在一起。如果在如上所定义的具有至少两个碳原子的烷基中，在形式上除去每种情况下在相邻碳原子上的两个氢原子，并且使自由价饱和以形成另外两个键，形成相应的炔基。
炔基的实例是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基。
没有任何其他定义的情况下，通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基等是指具有相应碳原子数的所有可想到的异构体形式，即丙炔基包括丙-1-炔基和丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲-丙-2-炔基。
如果烃链带有至少一个双键和至少一个三键，则根据定义它属于炔基子基团。
如果炔基是另一个基团的一部分，例如在Cx-y-炔基氨基或Cx-y-炔基氧基中，则炔基的上述定义也适用。
与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子构成，其中至少两个相邻的碳原子通过碳碳三键连接在一起。如果在如上所定义的具有至少两个碳原子的亚烷基中，在形式上除去每种情况下在相邻碳原子上的两个氢原子，并且使自由价饱和以形成另外两个键，形成相应的亚炔基。
亚炔基的实例是亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
没有任何其他定义的情况下，通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基等是指具有相应碳原子数的所有可想到的异构体形式，即亚丙炔包括1-甲基亚乙炔基，和亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基和1,2-二甲基亚乙炔基。
如果亚炔基是另一个基团的一部分，例如在HO-Cx-y-亚炔基氨基或H2N-Cx-y-亚炔基氧基中，则亚炔基的上述定义也适用。
杂原子是指氧、氮和硫原子。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)源自先前定义的烷基(烯基、炔基)，其通过用卤素原子彼此独立地取代烃链的一个或多个氢原子，所述卤素原子可以是相同或不同的。如果要进一步取代卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代形式彼此独立地发生。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3，-CF＝CF2、CCl＝CH2、-CBr＝CH2、CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
由先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)得知术语卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)。与卤代烷基不同，卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)是二价的且需要两个结合配偶体。形式上，通过从卤代烷基除去氢原子形成第二价。
相应的基团例如是-CH2F和-CHF-、-CHFCH2F和-CHFCHF-或>CFCH2F等。
如果相应的卤素基团是另一个基团的一部分，则上述定义也适用。
卤素涉及氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基由子基团单环烃环、双环烃环和螺环烃环构成。该系统是饱和的。在双环烃环中，两个环连接在一起，使得它们共同具有至少两个碳原子。在螺-烃环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。如果要取代环烷基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烷基本身可以作为取代基通过环系的每个合适位置与分子连接。
环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢化萘)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基(norbornyl))、双环[4.1.0]庚基(降蒈烷基(norcaranyl))、双环-[3.1.1]庚基(蒎烷基(pinanyl))、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
如果环烷基是另一个基团的一部分，例如在Cx-y-环烷氨基或Cx-y-环烷氧基中，则上述环烷基的定义也适用。
如果环烷基的自由价是饱和的，则获得脂环族基团。
因此，术语亚环烷基可源自先前定义的环烷基。与环烷基不同，亚环烷基是二价的且需要两个结合配偶体。形式上，通过从环烷基中除去氢原子获得第二价。相应的基团是例如环己基和 (亚环己基)。如果亚环烷基是另一基团的一部分，例如在HO-Cx-y-亚环烷基氨基或H2N-Cx-y-亚环烷基氧基中，则上述亚环烷基的定义也适用。
环烯基也由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成。然而，该体系是非饱和的，即存在至少一个碳碳双键而无芳族体系。如果在如上所定义的环烷基中，形式上除去在相邻的环碳原子上的两个氢原子，并且将自由价饱和以形成第二键，则得到相应的环烯基。如果要取代环烯基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。环烯基本身可以通过环系的每个合适位置作为取代基与分子连接。
环烯基的实例是环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基，环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片烷-2,5-二烯基)，双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)，螺[4.5]癸-2-烯等。
当环烯基是另一基团的一部分时，例如在Cx-y-环烯基氨基或Cx-y-环烯基氧基中，上述环烯基的定义也适用。
如果环烯基的自由价饱和，则得到不饱和脂环族基团。
因此，术语亚环烯基可源自先前定义的环烯基。与环烯基不同，亚环烯基是二价的且需要两个结合配偶体。形式上，通过从环烯基中除去氢原子获得第二价。相应的基团例如是环戊烯基和 (亚环戊烯基)等。
当环亚烯基是另一基团的一部分时，例如在HO-Cx-y-亚环烯基氨基或H2N-Cx-y-亚环烯基氧基中，上述亚环烯基的定义也适用。
芳基表示具有至少一个芳族碳环的单环、双环或三环基团。优选地，它表示具有六个碳原子的单环基团(苯基)或具有九个或十个碳原子的双环基团(两个六元环或一个六元环与一个五元环)，其中第二环也可以是芳族的，或者，不管怎样，也可以是饱和的或部分饱和的。如果要取代芳基，则取代可以在所有携带氢的碳原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。芳基本身可以作为取代基通过环系的每个合适位置与分子连接。
芳基的实例是苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基(tetraliny))、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。
当芳基是另一基团的一部分时，例如在芳基氨基或芳基氧基中，芳基的上述定义也适用。
如果芳基的自由价是饱和的，则得到芳香基团。
术语亚芳基也可以源自先前定义的芳基。与芳基不同，亚芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。形式上，通过从芳基中除去氢原子形成第二化合价。相应的基团例如是苯基和(邻、间、对-亚苯基)、萘基和等。
当亚芳基是另一基团的一部分时，例如在HO-亚芳基氨基或H2N-亚芳基氧基中，亚芳基的上述定义也适用。
杂环基表示环系，其源自先前定义的环烷基、环烯基和芳基，其通过基团-O-、-S-或-NH-取代烃环中彼此独立的一个或多个基团CH2-或通过基团＝N-取代一个或多个基团＝CH-，其中可以存在总数不超过五个的杂原子，在两个氧原子之间和两个硫原子之间或一个氧和一个硫原子之间可以存在至少一个碳原子且整个环必须具有化学稳定性。杂原子可任选地存在于所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO、砜-SO2-；氮→N-氧化物)。
源自环烷基、环烯基和芳基的直接结果是杂环基由子基团单环杂环、双环杂环、三环杂环和螺杂环构成，其可以以饱和或不饱和形式存在。饱和和不饱和的非芳族杂环基也定义为杂环烷基。不饱和是指讨论中的环系中存在至少一个双键，但不形成杂芳族体系。在双环杂环中，两个环连接在一起，使得它们共同具有至少两个(杂)原子。在螺杂环系中，一个碳原子(螺原子)同时属于两个环。如果杂环基被取代，则该取代可以在所有携带氢的碳和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂环基本身可以作为取代基通过环系的每个合适位置与分子连接。当该杂环基具有氮原子时，将该杂环基取代基与该分子结合的优选位置是氮原子。
杂环基的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基(oxiranyl)，氮杂环丙基，氮杂环丁基、1,4-二噁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高硫代吗啉基(homothiomorpholinyl)、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1.4]-氧杂氮杂环庚烷基([1.4]-oxazepanyl)、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基，二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯基(2,3-dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环-[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。
其他实例是下面所示的结构，其可以通过每个携带氢的原子(交换为氢)连接：
如果杂环基是另一基团的一部分，例如在杂环基氨基或杂环基氧基中，则上述杂环基的定义也适用。
如果杂芳基的自由价是饱和的，则获得杂环基。
术语亚杂环基也源自先前定义的杂环基。与杂环基不同，亚杂环基是二价的并且需要两个结合配偶体。形式上，通过从杂环基中除去氢原子获得第二价。相应的基团是例如哌啶基和 2,3-二氢-1H-吡咯基和 等。
如果亚杂环基是另一基团的一部分，例如在HO-亚杂环基氨基或H2N-亚杂环基氧基中，则上述亚杂环基的定义也适用。
杂芳基表示单环杂芳环或具有至少一个杂芳环的多环，其与相应的芳基或环烷基(环烯基)相比，含有一个或多个相同或不同的彼此独立地选自氮、硫和氧中的杂原子，而非一个或多个碳原子，其中所得的基团必须是化学稳定的。杂芳基存在的先决条件是杂原子和杂芳族体系。如果要取代杂芳基，则该取代可以在所有携带氢的碳和/或氮原子上在每种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生。杂芳基本身可以作为取代基通过环系的每个合适位置(碳和氮两者)与分子连接。
杂芳基的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基，苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲哚嗪基(indolizinyl)、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基(naphthyridinyl)、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、哌啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他实例是下面所示的结构，其可以通过每个携带氢的原子(交换为氢)连接：
当杂芳基是另一个基团的一部分时，例如在杂芳基氨基或杂芳基氧基中，则上述杂芳基的定义也适用。
如果杂芳基的自由价是饱和的，则获得杂芳族基团。
因此，术语亚杂芳基也源自先前定义的杂芳基。与杂芳基不同，亚杂芳基是二价的并且需要两个结合配偶体。形式上，通过从杂芳基中除去氢原子获得第二价。相应的基团是例如吡咯基和 等。
当亚杂芳基是另一基团的一部分时，例如在HO-亚杂芳基氨基或H2N-亚杂芳基氧基中，亚杂芳基的上述定义也适用。
上述二价基团(亚烷基、亚烯基、亚炔基等)也可以是复合基团(例如H2N-C1-4亚烷基-或HO-C1-4亚烷基-)的一部分。在这种情况下，通过连接基团(此处为：-NH2，-OH)使其中一个化合价饱和，因此以这种方式编写的这种复合基团仅是所有的一价取代基。
取代是指直接与所考虑的原子结合的氢原子被另一个原子或另一个原子基团(取代基)取代。取决于起始条件(氢原子数目)，单取代或多取代可以在一个原子上发生。只有当待取代的取代基和原子的允许价态相互对应且取代导致稳定的化合物(即不能自发转变的化合物，例如通过重排、环化或消除)时，才可能用特定取代基取代。
二价取代基如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2等，可以仅在碳原子上被取代，其中该二价取代基＝O还可以是在硫的取代基。通常，取代可以仅在环系统上通过二价取代基进行，并且需要用两个孪位氢原子取代，所述两个孪位氢原子即与取代之前饱和的相同碳原子结合的氢原子。因此，二价取代基的取代仅可能在环系的基团-CH2-或硫原子上进行。
缩略语表
用于制备根据本发明的式I、II和III的中间体的方法的一般描述
合成化合物I、II和III的方法在方案V中表示，并在下文中更详细地描述。
方案II
如合成方案II中所示，本发明的方法包括通过Sonogashira交叉偶联使E型炔烃反应的步骤。
E型炔烃与脒B的反应在钯源、铜(I)盐、碱与任选的(L)-抗坏血酸和配体的存在下进行。优选地，该钯源是稳定的钯络合物例如双(三苯基膦钯)二氯化物。优选的配体是膦配体例如三苯基膦。作为铜(I)盐，优选使用碘化亚铜，优选的碱是胺，例如二异丙胺、二异丙基乙胺或三乙胺。该反应可在醇、乙腈、醚或甲苯、优选在甲苯中在20-100℃、优选在50-70℃的温度进行，。根据结晶或色谱分析分离反应产物III。
制备根据本发明的式(E)的中间体的方法的一般描述
根据本发明的化合物通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法旨在作为本发明的说明，而不是限制其主题和这些实施例所要求保护的化合物的范围。在未描述起始化合物的制备的情况下，它们可商购获得或可由类似于本文所述的已知化合物或方法制备。根据公开的合成方法制备文献中描述的物质。除非另有说明，否则以下反应方案的取代基如说明书和权利要求中所定义。
在该发明的另一个实施方案中，用于合成式I、II或III的化合物的方法包括用于合成式E的化合物的下列步骤。
在该发明的优选的实施方案中，下式的化合物
通过使下式的化合物脱保护而获得
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基。
优选地，脱保护在碱性条件下获得。因此，使炔烃E脱保护以产生E是在碱如NaH、KOH或K3PO4或其组合的存在下，在有机溶剂如甲苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃中，在40℃至100℃下进行的。更优选地，该反应在甲苯中在55℃进行。如下所述进行产物分离或直接用于下一步骤中的溶液中。
方案III
化合物E的制备
可以根据合成方案III中所示的方法合成6-乙炔基-衍生物E。
例如，该6-乙炔基-喹啉E1通过两步法获得，该步骤包括与乙炔基三甲基硅烷进行Sonogashira交叉偶联，然后脱甲硅基化。
化合物G和H的制备
H型的炔烃是通过合成方案III中所示的两步法获得的。因此，在将F中的酚部分转化为磺酸酯如甲苯磺酸酯或苯磺酸酯G后，与2-甲基-3-丁炔-2-醇的Sonogashira交叉偶联产生H。优选地，在碱存在下通过相应的酚F与甲苯磺酰氯或苯磺酸氯化物反应制备磺酸酯G，所述碱优选叔胺碱，优选三乙胺和二异丙基乙胺。该反应优选在非质子溶剂如二氯甲烷、DMF、THF、乙腈或丙酮中，在20-100℃的温度进行。更优选地，该反应在丙酮中在50-60℃的温度进行。可以通过结晶和色谱分析分离产物G。
磺酸酯与2-甲基-3-丁炔-2-醇的反应在钯源、配体和碱的存在下进行。关作为钯源，优选使用稳定的钯盐，例如乙酸钯。作为配体，优选使用膦配体，例如2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(“RuPhos”)。优选使用碳酸盐碱如碳酸钾作为碱。该反应可在醇、乙腈、醚、甲苯或水或其混合物中在40℃至100℃进行。更优选地，该反应在75℃至85℃在2-丙醇/水混合物中进行。随后，用非极性溶剂、优选甲苯代替该溶剂，且通过水洗除去该无机化合物。在萃取后处理和浓缩有机萃取物后，炔烃H可以通过结晶分离或直接用于随后的反应步骤中的溶液中。
通过两步法从H型的炔烃获得化合物III，该步骤包括脱保护步骤，随后是Sonogashira交叉偶联，如合成方案II中所示。
通过用碱处理炔烃H，发生脱保护反应以得到炔烃E。优选地，使用无机碱例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐，且更优选地使用氢氧化钾和磷酸钾的混合物。该反应在非质子溶剂如甲苯、THF或乙腈、优选甲苯在25-120℃、优选90-110℃的温度下进行。在脱保护步骤结束时，通过过滤或水处理除去无机化合物，然后将该有机相直接用于下一反应步骤。
使用与上述相同的反应条件进行随后的Sonogashira交叉偶联。
或者，H型的炔烃可由D型的溴化物(杂环)制备，如合成方案II中所示。因此，溴化物D与2-甲基-3-丁炔-2-醇的反应在钯源、配体、铜(I)盐和碱的存在下进行。作为钯源，优选地使用稳定的钯盐，例如双(三苯基膦)二氯化钯。优选的配体是膦配体，例如三苯基膦。作为铜(I)盐，优选地使用碘化亚铜，优选的碱是胺，例如三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺。该反应可在乙醇、乙腈、乙醚、甲苯或水或这些的化合物中在40℃至100℃进行。更优选地，该反应在80℃在2-甲基四氢呋喃中进行。产物分离如上所述进行，或者从适当的溶剂如iPrOAc中结晶。
方案IV
在该发明的另一个实施方案中，卤代咪唑并吡啶K是由C型吡啶鎓盐通过环化成咪唑并[1,2-a]吡啶J，随后进行卤化步骤得到的，如合成方案IV所示。
该环化可以通过适当的碱例如强无机碱、优选氢氧化钠介导，并在质子或非质子溶剂如乙腈、甲醇和THF、优选甲醇中进行。该反应保持在约5℃至60℃、优选15℃至35℃的温度。然后在环境温度加入卤化剂(例如N-碘代琥珀酰亚胺)。根据结晶或色谱分析分离反应产物K。
方案V
制备B1：N'-(5,6-二溴-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-甲脒
将5,6-二溴-吡啶-2-基胺(10kg,39.7mol)A和甲基环己烷(40L)的混合物加热至65℃。在此温度在30分钟内加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.97kg,41.7mol)，用甲基环己烷(10L)冲洗。将该反应混合物加热至100℃保持1h或直至该反应完成，同时在减压下除去10L溶剂。然后，加入甲基环己烷(20L)，将该混合物冷却至约60-55℃。通过加入晶种引发结晶，并将所得悬浮液在4h内冷却至20℃，然后在该温度下再搅拌15min。通过过滤分离标题产物B，用甲基环己烷(2x 15L)洗涤并在50℃真空干燥。产率80％。MS(ESI+)m/z＝306/308/310[M+H]+。
制备D1：6-溴-1-甲基-异喹啉
将6-溴-1-氯-异喹啉(60.0g,0.24mol)与Me-THF(270mL)合并，并加入四甲基乙二胺(18.7mL,0.12mol)，用Me-THF(5mL)冲洗。加入乙酰丙酮铁(III)(437mg,1.24mmol)，用Me-THF(5mL)冲洗。将所得混合物冷却至0℃并在0-2℃在1h内加入3.0M甲基氯化镁的THF溶液(86.6mL,0.26mol)，用Me-THF(20mL)冲洗。1.5h后在0℃加入另外的甲基氯化镁溶液(16.5mL,0.05mol)，在0.5h内在相同温度下用Me-THF(5mL)冲洗。在0℃搅拌0.5h后，在0-20℃加入5％柠檬酸水溶液(300mL)，并分离该有机相。将该有机相用5％柠檬酸水溶液(210mL)洗涤，然后用盐水(210mL)洗涤，且最后用硫酸钠干燥。通过蒸发该溶剂获得标题产物D1。收率80％。MS(ESI+)m/z＝222/224[M+H]+。
制备E1：6-乙炔基-喹啉盐酸盐
将10.00kg(48.06mol)的6-溴喹啉与12.16kg(120.16mol)的干燥三乙胺和2-甲基四氢呋喃(40.0L)合并，并将该混合物脱气。加入337.4g(0.48mol)双(三苯基膦)二氯化钯(II)、183.1g(0.96mol)碘化铜(I)和252.1g(0.96mol)三苯基膦。将该反应混合物再次脱气并设定为55℃。加入溶解在脱气的2-甲基四氢呋喃(10.0L)中的6.54kg(67.29mol)三甲基甲硅烷基乙炔。完成反应后，加入9.00kg(132.17mol)浓氨在净化水(30.0L)中的混合物，并将该反应混合物经2.50kg活性炭滤筒过滤，用净化水(10.0L)和2-甲基四氢呋喃(10.0L)冲洗。分离该有机相并用9.00kg(132.17mol)浓氨和净化水(40.0L)的混合物洗涤。将该有机相在真空下浓缩，并加入无水乙醇(20.0L)。冷却至20℃后，将所得溶液加入到冷的(7℃)50wt％的0.38kg(4.81mol)氢氧化钠％水溶液、净化水(0.50L)和无水乙醇(20.0L)的混合物，用无水乙醇(50.0L)冲洗。完成反应(HPLC)后，加入5.65kg(57.68mol)10N盐酸的乙醇溶液和无水乙醇(5.0L)的混合物，用无水乙醇(5.0L)冲洗。将得到的悬浮液在20℃搅拌1h，通过离心回收产物E1，用10.0L无水乙醇洗涤两次，并在50℃真空干燥。
产率：89％。MS(ESI+)m/z＝154[M+H]+
下列化合物E2和E3可以在类似的条件(类似的条件包括所公开的条件在例如本领域技术人员熟悉并考虑的溶剂、反应条件或纯化方面的可能偏差)下制备：
制备G1：甲苯-4-磺酸1-甲基-异喹啉-6-基酯
将1-甲基-异喹啉-6-醇氢溴酸盐(1.81kg,7.53mol)、对甲苯磺酰氯(144g,7.53mol)和丙酮(18L)的搅拌的混合物加热至回流。在该温度下加入三乙胺(2.61L,18.8mol)并在回流下搅拌30min后或直至完全转化，将该反应混合物冷却至室温并加入水(9.0L)。可以通过添加晶种来引发结晶。在30min内向所得悬浮液加入水(18L)。通过过滤回收该固体，用丙酮/水2/8(10L)和水(5.0L)的混合物洗涤并干燥，得到标题化合物G1。产率81％。MS(ESI+)m/z＝314[M+H]+。
1-甲基-异喹啉-6-醇可以按照文献方法合成(Journal of Organic ChemistryUSSR,English Translation,1992,28,642-646)。
类似地合成下列化合物G2(类似的条件包括所公开的条件在例如本领域技术人员熟悉并考虑的溶剂、反应条件或纯化方面的可能偏差)。
制备H1：2-甲基-4-(1-甲基-异喹啉-6-基)-丁-3-炔-2-醇
将甲苯-4-磺酸1-甲基-异喹啉-6-基酯G1(1.74kg,5.54mol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(810mL,8.31mol)和2-丙醇(8.5L)的混合物脱气并在氩气氛下加热至回流。向该混合物中加入脱气的K2CO3(1.00kg，7.20mmol)的水溶液(8.5L)、乙酸钯(12.4g,55.4mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二-丙氧基-1,1'-联苯(RuPhos)(53.3g,111mmol)。将所得混合物加热至回流达3h或直至反应完全。然后，蒸馏出8.5L溶剂并加入甲苯(12L)。在真空中除去另外的3L溶剂，并将该混合物保持在60℃。分离该有机层，用水(10L)洗涤并浓缩以得到粗产物H1，其无需进一步纯化即可使用。产率：定量(Quant.)。MS(ESI+)m/z＝226[M+H]+。
制备化合物III
制备III-1：N'-(5-溴-6-喹啉-6-基乙炔基-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-甲脒
将3.67kg(19.35mol)化合物E1和5.40kg(32.57mol)的N'-(5,6-二溴-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-甲脒B1悬浮在甲苯(22.0L)中。在20-30℃加入8.95kg(87.95mol)二异丙胺，用5.0L甲苯冲洗，并将该反应混合物脱气。加入92.3g(0.18mol)双(三苯基膦)二氯化钯(II)、67.0g(0.35mol)碘化铜(I)和92.3g(0.35mol)三苯基膦。将该反应混合物再次脱气并设定为50℃。2h后或当反应完成时，加入4.9kg浓氨在净化水(11.0L)中的混合物，用水(5.0L)冲洗，将该反应混合物冷却至40℃，并用硅藻土滤筒过滤，用甲苯(11.0L)冲洗。将该有机相分离，用甲苯(5.0L)稀释，再用4.9kg浓氨和净化水(16.0L)的混合物洗涤。将该有机相真空浓缩。除去33.0L溶剂并加入正庚烷(8.0L)。可以通过添加晶种来引发结晶，并将该混合物在2-3h内冷却至20℃。在冷却阶段期间，添加额外的正庚烷(8.5L)。在20℃搅拌1h后，通过离心回收产物III-1，用正庚烷(9.0L)和甲苯(6.0L)的混合物洗涤，并在50℃真空干燥。
产率87％。MS(ESI+)m/z＝379/381[M+H]+
自B和相应的炔烃E起始，在类似条件下制备下列化合物III-2至III-4(类似的条件包括所公开的条件在例如本领域技术人员熟悉并考虑的溶剂、反应条件或纯化方面的可能偏差)。
制备III-4：N'-[5-溴-6-(1-甲基-异喹啉-6-基乙炔基)-吡啶-2-基]-N,N-二甲基-甲脒
在氩气氛下，将KOH(146g,2.22mol)、K3PO4(470g,2.22mol)和甲苯(7.0L)的混合物加热至55℃。在此温度下，加入2-甲基-4-(1-甲基-异喹啉-6-基)-丁-3-炔-2-醇H1(1.74kg,5.54mol)的甲苯(3.5L)溶液，其如上所述得到的，并将所得混合物在55℃搅拌15min。在此温度下，在减压下经1h蒸馏出3.5L溶剂，随后加入甲苯(5.0L)。然后，在1h内蒸馏出8.5L溶剂，并加入甲苯(5.0L)。消耗起始物质后，在减压下除去11.5L溶剂，将含有炔烃E3的混合物冷却至15℃，用活性炭垫过滤，用甲苯(5.0L)冲洗。减压除去15L溶剂，加入N'-(5,6-二溴-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-甲脒B1(1.53kg，4.99mol)和二异丙胺(3.9L,27.7mol)，并将该混合物脱气。向该混合物中加入双(三苯基膦基)氯化钯(II)(39.0g，55.4mmol)、碘化铜(21.0g,1.60mmol)和三苯基膦(14.5g,55.4mmol)。在55℃搅拌1.5h后或直至完全转化，加入水(7.0L)和25％氨水溶液(1.3L)，且将各相进行分离。用水(7.0L)和25％氨水溶液(1.3L)的混合物洗涤该有机层并浓缩。将该残余物用甲基环己烷(15L)稀释，加热至回流并在除去2L溶剂后冷却至40℃。通过过滤回收所得沉淀物以得到标题化合物III-4。产率：66％。MS(ESI+)m/z＝393/395[M+H]+。
如果需要，可以在进行Sonogashira反应之前分离炔烃E3。MS(ESI+)m/z＝168[M+H]+。
中间体III可以通过在带有卤素原子的5-位与合适的咪唑并[1,2-a]吡啶进行交叉偶联反应而进一步官能化，如合成方案V中所示。
化合物K的制备
制备化合物K1：3-碘-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶
将2-氨基-1-(丙-2-炔-1-基)吡啶-1-鎓溴化物C1(150.0g，0.66mol)悬浮在甲醇(600mL)中，并在15-35℃于30min内加入4N氢氧化钠的水溶液(530.0mL，2.12mol)。在20℃搅拌2小时后，在21-24℃将N-碘代琥珀酰亚胺(175.0g,0.78mol)分批加至所得的2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶J1的溶液中。2.5h后，在30min内加入净化水(600mL)，且在20℃搅拌过夜后，过滤分离产物K1，用水(360mL)洗涤并在50℃真空干燥。产率：82％。MS(ESI+)m/z＝259[M+H]+。
或者，在加入N-碘代琥珀酰亚胺之前分离2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶J1，产率98％。HPLC-MS:M+H＝133
制备化合物II和M
如合成方案V所示，在溴化物III和咪唑并[1,2-a]吡啶J或3-卤代咪唑并[1,2-a]吡啶K之间发生交叉偶联反应时，得到化合物II。通过使N,N-二甲基甲脒保护基团断裂制备化合物M。
可以将3-卤代-咪唑并[1,2-a]吡啶K金属化，随后在钯源、配体和任选的其它添加剂存在下与III交叉偶联。该卤原子优选为碘。该金属化步骤可以用适当的金属化试剂如异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液进行，随后用金属转移剂如ZnBr2或ZnCl2处理。该金属化/金属转移顺序反应优选在醚(例如Me-THF或THF)或极性非质子溶剂(例如NMP、DMI、HMPA、三(N,N-四亚甲基)磷酸三酰胺：TPPA)或其混合物中在-20℃至60℃进行。更优选地，该金属化/金属转移顺序反应在THF或THF/TPPA混合物中在0-20℃进行。然后将金属化的咪唑并[1,2-a]吡啶溶液与III溶液合并，并在钯催化剂和配体存在下交叉偶联。
作为钯源，优选使用稳定的钯盐或络合物，例如双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、Pd(OAc)2、Pd(OPiv)2、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)钯-二氯化物，优选双(二亚苄基丙酮)钯。
作为配体，使用膦配体，例如三苯基膦、tBuXPhos、BrettPhos、RuPhos、SPhos、二(1-金刚烷基)-正丁基膦。优选的配体是RuPhos。交叉偶联步骤在20-80℃的温度进行，且优选在40-65℃进行。因此可以分离反应产物II，或者可以在酸性水溶液处理中使N,N-二甲基甲脒部分进行断裂以产生氨基吡啶M，其通过结晶或色谱分析分离。
除了在酸性条件下脱保护外，化合物II中的N,N-二甲基甲脒保护基团可以使用碱性条件除去，所述碱性条件与炔烃部分的存在甚至更加相容，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化铵或乙二胺(J.Org.Chem.,2008,73(22),8954–8959)。
或者，咪唑并[1,2-a]吡啶J可在钯源、配体、碱和任选的其它添加剂存在下与III交叉偶联。作为钯源，优选使用稳定的钯盐或络合物，例如Pd(OAc)2、Pd(OPiv)2、PdCl2[(t-Bu)2PCl]2、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦钯)二氯化物。作为配体，使用膦配体，例如三苯基膦、(4-CF3-C6H4)3P、(4-F-C6H4)3P、(4-MeOC6H4)3P、(2-MeC6H4)3P、cHex3P、tBuXPhos、BrettPhos、RuPhos、(PhO)3P、二(1-金刚烷基)-正丁基膦。优选的配体是三苯基膦或二(1-金刚烷基)-正丁基膦。作为碱，适当的碱例如无机碱，如Cs2CO3、K2CO3或(NH 4)2CO3，且优选Cs2CO3。作为添加剂，可以使用特戊酸、异丁酸或mNO2C6H4COOH。该反应在极性溶剂如DMSO、DMF、NMP、nBuOH、二噁烷、DMPU和优选DMSO中，在50-130℃的温度进行，优选在90℃-120℃进行。根据结晶或色谱分析分离反应产物II。
制备M3：5-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺
将化合物K1(3.46g，13.41mmol)悬浮在无水THF(8mL)中。将该混合物冷却至0℃并用1.3M异丙基氯化镁氯化锂络合物的THF溶液(11.5mL,14.95mol)处理。在该温度搅拌1小时后，加入1.9M氯化锌的Me-THF(8.0mL,15.20mmol)溶液，并将温度设定为20℃。将所得的锌试剂溶液在45-50℃经30min加入到化合物III-3(2.0g,6.09mmol)，双(二亚苄基-丙酮)钯(0)(105mg,0.18mmol)和RuPhos(170mg,0.36mmol)在干THF(8mL)中的混合物，用干THF(4mL)冲洗，并将该反应混合物在该温度搅拌过夜。将该反应混合物冷却至20℃并用4N盐酸水溶液(10mL)和水(14mL)处理。分离该有机相，并用氨水使水相碱化，用DCM萃取。蒸发合并的萃取物，将该残余物溶于乙醇(14mL)、4N盐酸水溶液(10mL)和水(4mL)的混合物中。将该反应混合物在45-50℃搅拌过夜，再次加入4N盐酸水溶液(5mL)。将该反应混合物设定为75-80℃并在该温度搅拌4h。在将pH调节至5后分离标题产物M3，并通过过滤分离，其受一些2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶污染。产率：80％。MS(ESI+)m/z＝325[M+H]+。
制备II-1：N'-{5-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-喹啉-6-基乙炔基-吡啶-2-基}–N,N-二甲基-甲脒
将化合物III-1(360mg,0.95mmol)与2-甲氧基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}吡啶J2(295mg,1.23mmol)、特戊酸(30mg，0.29mmol)、Pd(OAc)2(4.3mg,0.019mmol)，三苯基膦(20.0mg,0.076mmol)和Cs2CO3(325.0mg,1.00mmol)混合。加入DMSO(5mL)，并将该混合物用氩气脱气，并在120℃搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(5mL)和2-甲基四氢呋喃(10mL)的混合物萃取。将该有机相用水(7mL)洗涤并浓缩。将该残余物在硅胶上纯化以得到标题化合物。产率：29％。MS(ESI+)m/z＝538[M+H]+。
2-甲氧基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}吡啶J2的制备在US2013/0225567中报道。
以下化合物II-2至II-5可以起始于相应的结构单元III和J在类似条件下制备(类似的条件包括所公开的条件在例如本领域技术人员熟悉并考虑的溶剂、反应条件或纯化方面的可能偏差)。
制备中间体M：甲脒断裂
存在于化合物II中的甲脒保护基团可在酸性或碱性水溶液条件下除去。
通过前体II的脱保护可以获得下列化合物M1、M2和M4至M6。
化合物M可以在2-氨基部分进一步官能化，例如通过用合适的受保护的氨基酸酰化，以产生SMAC模拟物化合物，如专利US2013/0225567中报道的那些，其使用第23页报道的一般方法。
还可以使用从适当的受保护的氨基酸起始形成酰胺的替代方法。优选T3P(丙基膦酸酐)在有机溶剂如二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或其混合物中的组合，温度为-30℃-+30℃，优选在-20/-15℃。
制备N3：甲基-{1-[5-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸(15mg,0.074mmol)，N,N'-二环己基碳二亚胺(7.6mg,0.074mmol)和DIPEA(6.3μL,0.037mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物在室温搅拌30min。加入化合物M3(6mg,0.018mmol)，且将该混合物在60℃搅拌过夜。此后，根据HPLC-MS分析，形成60％的标题产物N3(MS(ESI+)m/z＝510[M+H]+)。
可以如WO2013/127729和WO2016/023858中所述进行Boc-保护基团的脱保护。
下列化合物N1、N2和N4至N6可以在类似条件下通过前体M的酰胺偶联制备(类似的条件包括所公开的条件在例如本领域技术人员熟悉并考虑的溶剂、反应条件或纯化方面的可能偏差)。

Claims (18)

1.一种用于合成下式的化合物的方法
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基；
所述方法包括下列步骤：
·通过使5,6-二溴-吡啶-2-基-胺与式(RzO)2–CHN(Ra,Rb)(其中Rz是-C1-3烷基)的1,1-二烷氧基-N,N-二烷基甲基胺反应以获得下式的化合物，
·使下式的化合物
与下式的化合物反应
2.一种合成下式的化合物的方法
其包括下列步骤
·根据权利要求1的方法制备下式的化合物
·使下式的化合物
与下式的化合物反应
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳基；
X是卤素；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
3.一种合成下式的化合物的方法
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳基；
所述方法包括下列步骤
·根据权利要求2的方法制备下式的化合物
其中
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基，
·使式II的化合物脱保护以形成下式的化合物
·通过将式M的化合物与2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸偶联形成下式的化合物
其中，该2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸是外消旋的(S)-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸或(R)-2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸；
·使下式的化合物脱保护
以获得下式的化合物
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中
Rz选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2；和
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH)2、-C(CH3)4或-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成吡咯烷、哌啶或六氢-1H-吖庚因。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中下式的中间体
通过使下式的化合物脱保护而获得
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基。
6.权利要求5的方法，其中下式的中间体
通过以下获得
·使
与甲苯磺酰氯或苯磺酰氯反应以获得
和
·进一步使G与2-甲基-3-丁炔-2-醇以获得下式的化合物
其中
Rx表示H或-C1-3烷基；
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基。
7.权利要求6的方法，其中Rx表示H或-CH3。
8.权利要求1至5中任一项的方法，其中下式的中间体
通过以下获得
·使下式的化合物
与-C1-3三烷基甲硅烷基乙炔反应，以在使得到的中间体脱保护后获得式E的化合物；
或
·使下式的化合物
与2-甲基-3-丁炔基-2-醇反应以获得下式的化合物
可以使化合物(H)脱保护以得到下式的化合物
9.权利要求8的方法，其中该三烷基甲硅烷基乙炔是三甲基甲硅烷基乙炔。
10.根据权利要求2至9中任一项的方法，其进一步包括下列步骤
·使下式的化合物环化
以获得下式的化合物
和，任选地，
·进一步使式(J)的化合物反应以获得下式的化合物
其中
Y-是Br-或Cl-；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3是-CH2-C1-2烷基；
R4选自氢和C1-2烷基；
X是卤素。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中
R1选自氢、-C1-3烷基和
R2选自氢、-C1-3烷基和
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳基。
12.式(II)的化合物
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
R1选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R2选自氢、-C1-3烷基和卤素；
R3选自-C1-3烷基和任选地由-C1-3烷基或-O-C1-3烷基取代的5或6元杂芳基；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
13.根据权利要求12的化合物，其选自其中下列化合物
14.式(III)的化合物
其中
A不存在或是任选地由-C1-3烷基取代的6元含氮杂芳基；
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
15.根据权利要求14的化合物，其选自其中下列化合物
16.式(B)的化合物
其中
Ra和Rb是相同或不同的，其选自-C1-4烷基和-CH2-苯基；
或Ra和Rb共同形成通过氮原子连接的5至7元饱和杂环基。
17.根据权利要求16的化合物，其为
18.根据权利要求12至17中任一项的化合物，其为盐的形式。
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