CN104169257A - 用作smac模拟物的新的6-炔基吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的6-炔基-吡啶作为SMAC模拟物的用途、含有其的药物组合物及其作为用于治疗和/或预防特征在于过度或异常细胞增殖的疾病及例如癌症等相关病状的药物的用途。基团R1至R5具有权利要求及说明书中所给出的含义。

Description

用作SMAC模拟物的新的6-炔基吡啶
本发明涉及通式(I)化合物
其中基团R1至R5具有权利要求及说明书中所给出的含义。
本发明化合物适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病；本发明还关于含有所述化合物的药物制剂及其作为药物的用途。本发明化合物调节IAP活性。
背景技术
细胞凋亡为一种程序性细胞死亡形式，其通常在多细胞生物体中的健康组织的正常发育及维持中发生。细胞凋亡为一个复杂的过程，其导致受损坏、患病或发育多余的细胞被移除而无炎症或坏死迹象。因此，细胞凋亡作为发育、正常细胞稳态维持之一个正常部分或作为例如化学疗法及辐射等刺激的结果而存在。
已知内在细胞凋亡路径在癌症及淋巴组织增殖综合征以及例如多发性硬化及类风湿性关节炎等自体免疫病症中失调。另外，已阐述病毒及细菌感染的发生或维持中宿主细胞凋亡反应的改变。尽管存在强的促细胞凋亡信号，例如缺氧、内源细胞因子、辐射治疗及化学疗法，但癌细胞能够克服或避开细胞凋亡并继续不适当地增殖。在自体免疫疾病中，病原性效应细胞可变得对正常的细胞凋亡提示有抗性。该抗性可由多种机制引起，包括由抗细胞凋亡路径的活性或抗细胞凋亡基因的表达增加而致的细胞凋亡机构的改变。因此，通过克服抗性机制降低癌细胞中细胞凋亡诱导的阈值的方法可具有重要的临床效用。
半胱天冬酶作为细胞凋亡信号传导中的关键效应分子。半胱天冬酶(含有天冬胺酸特异性蛋白酶的半胱胺酸)为强蛋白酶且在激活后消化细胞内的重要细胞蛋白质。由于半胱天冬酶为高度活性的蛋白酶，因此必须紧密控制此家族蛋白质以防止过早细胞死亡。通常，半胱天冬酶作为在很大程度上无活性的酶原得以合成，其激活需要蛋白酶解加工。此蛋白酶解加工仅为半胱天冬酶的调控方式之一。第二调控机制为经由结合并抑制半胱天冬酶的蛋白质家族。
一个抑制半胱天冬酶的分子家族为细胞凋亡抑制剂(IAP)(Deveraux等人，J Clin Immunol(1999)，19:388-398)。IAP最初在杆状病毒中由于其能够取代P35蛋白质功能(一种抗细胞凋亡基因)而被发现(Crook等人(1993)JVirology 67，2168-2174)。人类IAP的特征在于存在一至三个称为杆状病毒IAP重复(BIR)域的同源结构域。一些IAP家族成员亦在C末端含有环锌指域，其能够经由其E3连接酶功能泛素化目标蛋白质。人类IAP，亦即XIAP、HIAP1(亦称为cIAP2)及HIAP2(cIAP1)各自具有三个BIR域及羧基末端环锌指。另一种IAP，亦即NAIP具有三个BIR域(BIR1、BIR2及BIR3)，但无环域，而Livin、TsIAP及MLIAP具有单一BIR域及环域。X染色体连锁的细胞凋亡抑制剂(XIAP)为IAP之一个实施例，其可通过直接结合而抑制起始剂半胱天冬酶半胱天冬酶-9以及效应半胱天冬酶半胱天冬酶-3及半胱天冬酶-7。XIAP亦可经由泛素化介导的蛋白酶体路径经由环锌指域的E3连接酶活性而诱导半胱天冬酶降解。半胱天冬酶-9的抑制为由XIAP的BIR3域介导，而效应半胱天冬酶为通过结合连接体-BIR2域受抑制。BIR域亦介导IAP与肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)-I及-2以及与TAB1(经由NFkB激活影响存活信号传导的衔接蛋白)的相互作用。IAP蛋白质因此可通过抑制活性半胱天冬酶或通过将细胞信号传导改变至促存活模式而作为细胞凋亡级联的直接制动器。存活素为IAP抗细胞凋亡蛋白质家族的另一成员。已显示其在进化期间功能保守，此乃因在脊椎动物及无脊椎动物二者中发现蛋白质同源物。
癌细胞及与自体免疫疾病有关的细胞可通过一或多个IAP家族蛋白质成员的持续过表达而避免细胞凋亡。例如，已证实IAP过表达为多种癌症的较差临床结果的预兆，且经由RNAi策略降低IAP表达使肿瘤细胞对多种细胞凋亡攻击(包括化学疗法、放射疗法及死亡受体配体)敏感。对于XIAP，其显示于如白血病及卵巢癌等多种癌症中。已在多种恶性疾病中观察到由11q21-q23区(其涵盖两种基因)的频繁染色体扩增而导致的cIAP1及cIAP2的过表达，该多种恶性疾病包括神经管胚细胞瘤、肾细胞癌、神经胶质胚细胞瘤及胃癌。
X连锁细胞凋亡抑制剂(XIAP)的杆状病毒IAP重复-3(BIR3)域与半胱天冬酶-9之间的相互作用具有治疗兴趣，此乃因所谓“半胱天冬酶的第二粒线体衍生激活剂”(在下文中简称为Smac，一种天然存在的IAP拮抗剂)的NH2末端七氨基酸残基抑制此相互作用。小分子Smac模拟物已通过重构细胞凋亡信号传导在癌症中产生预期功效。
因此，需要提供可用于预防和/或治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病(例如癌症)的SMAC模拟物。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物
其中R1至R5如说明书及权利要求中所定义。式(I)化合物作为Smac模拟物。因此，本发明化合物可用于(例如)治疗特征在于由于IAP蛋白质过表达而使得细胞凋亡阈值增加的疾病。优选地，本发明化合物可用于治疗癌症。
因此，本发明涉及通式(I)化合物
其中
R1为-H或-C1-5烷基；
R2、R2a独立地选自-H或任选经一或多个-F取代的-C1-5烷基；
R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代；或R3选自-C1-6烷基、-C4-7环烷基、-C4-7环烯基或5至14元芳香族环系，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代；
R6选自-CN、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基可任选经-C1-3烷基取代；或R6为苯基，该苯基可任选经-O-C1-3烷基取代
R6a选自＝O、-CN、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基可任选经-C1-3烷基取代；或R6a为苯基，该苯基可任选经-O-C1-3烷基取代；
R12选自-NH2、-NH-C1-3烷基、5至7元杂环基或-O-C1-3烷基，该-C1-3烷基可任选经5至7元杂环基取代；
R4选自-H、-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自C1-6烷基、5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，
或R4选自-N(R8,R9)，其中
R8、R9独立地选自H、-C1-3烷基、-C(O)-R10、-S(O)2-R11
R10、R11独立地选自5至7元杂环基、-C5-7环烷基、-C6-10芳基、5至10元杂芳基；
R7选自-CN、卤素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R13、-O-C1-3烷基、5至14元杂芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，该苯基可任选经卤素取代；或5至6元杂环基，该5至6元杂环基可任选经-C1-3烷基取代；
R7a选自＝O、-CN、卤素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R13、-O-C1-3烷基、5至14元杂芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，该苯基可任选经卤素取代；或5至6元杂环基，该5至6元杂环基可任选经-C1-3烷基取代；其中
R13选自-OH、-NH2、-NH-C1-3烷基、-C1-3烷基；
R5选自-H、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基，所述-C1-3烷基可任选经一或多个卤素取代；
或R4与R5一起形成-C6-10芳基或5至14元杂芳基，
且其中式(I)化合物可任选以盐形式存在。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1为-H或-C1-5烷基；
R2、R2a独立地选自-H或任选经一或多个-F取代的-C1-5烷基；
R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代；或R3选自-C1-6烷基、-C4-7环烷基、-C4-7环烯基或5至14元芳香族环系，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代；
R6选自-CN、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基可任选经-C1-3烷基取代；或R6为苯基，该苯基可任选经-O-C1-3烷基取代
R6a选自＝O、-CN、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基可任选经-C1-3烷基取代；或R6a为苯基，该苯基可任选经-O-C1-3烷基取代；
R12选自-NH2、-NH-C1-3烷基、5至7元非芳香族杂环基或-O-C1-3烷基，所述-C1-3烷基可任选经5至7元非芳香族杂环基取代；
R4选自-H、-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自C1-6烷基、5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或
R4选自-N(R8,R9)，其中
R8、R9独立地选自H、-C1-3烷基、-C(O)-R10、-S(O)2-R11
R10、R11独立地选自5至7元非芳香族杂环基、-C5-7环烷基、-C6-10芳基、5至10元杂芳基；
R7选自-CN、卤素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R13、-O-C1-3烷基、5至14元杂芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，各苯基可任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基可任选经-C1-3烷基取代；
R7a选自＝O、-CN、卤素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R13、-O-C1-3烷基、5至14元杂芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，各苯基可任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基可任选经-C1-3烷基取代；其中
R13选自-OH、-NH2、-NH-C1-3烷基、-C1-3烷基；
R5选自-H、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基，所述-C1-3烷基可任选经一或多个卤素取代；
或R4与R5一起形成-C6-10芳基或5至14元杂芳基，
且其中式(I)化合物可任选以盐形式存在。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1选自-CH3、-CH2-CH3。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2及R2a独立地选自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-OCH3、-CH3。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基、-CH2-苯基、-C5-7环烯基、5至14元芳香族环系，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的如权利要求及说明书中所定义的R6或R6a取代。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自-C5-7环烯基、5至14元芳香族环系，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，或R3为-CH2-苯基，该苯基可任选经-O-C1-3烷基取代，且其中R6及R6a如权利要求及说明书中所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基、5至14元芳香族环系，所述基团可任选独立地经一或多个独立地选择的如权利要求及说明书中所定义的R6或R6a取代。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自5至14元芳香族环系，所述基团可任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，其中R6及R6a如权利要求及说明书中所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自-CH2-苯基、
各基团任选如权利要求及说明书中所定义经取代。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自-H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、5至14元杂芳基、5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的如技术方案1中所定义的R7或R7a取代，或R4选自-N(R8,R9)，其中R8及R9如权利要求及说明书中所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自-H、-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自-C1-6烷基、5至14元芳香族环系及-C5-7环烷基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自-N(R8,R9)，其中R7、R7a、R8及R9如权利要求及说明书中所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基、5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的如说明书及权利要求中所定义的R7或R7a取代，或R4选自-N(R8,R9)，其中R8及R9如权利要求及说明书中所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自-N(R8,R9)，其中R7、R7a、R8及R9如权利要求及说明书中所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基、5至14元芳香族环系，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的如权利要求及说明书中所定义的R7或R7a取代。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4为5至14元芳香族环系，各基团任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，其中R7及R7a如权利要求及说明书中所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自-H、-C1-3烷基、-CH2-苯基、-N(CH3)-SO2-苯基、-N(CH3)CO-R10；-NH-CO-R10，其中R10为独立地选自吗啉基、环戊基、苯基，或R4选自
各基团任选如权利要求及说明书中所定义经取代。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-吗啉基、-C(O)-O-CH2-四氢吡喃、苯基、
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R6a选自＝O、-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-吗啉基、-C(O)-O-CH2-四氢吡喃、苯基、
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7选自-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R7a选自＝O、-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-SCH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4与R5一起形成苯基。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3选自
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)化合物，其中R4选自
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物用于治疗癌症。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐作为药物。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自体免疫疾病。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防癌症，优选为乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
在另一方面中，本发明涉及治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类给予治疗有效量的通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)的方法，其包括向人类给予治疗有效量的上述实施方式中的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其含有任选与常规赋形剂和/或载剂组合的作为活性物质的一或多种通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含通式(I)化合物或上文所揭示实施方式中的任一者的化合物或一种其药学上可接受的盐及至少一种不同于式(I)的其他细胞抑制或细胞毒性活性物质。
定义
此处未具体定义的术语具有本领域技术人员根据总体揭示内容及作为整体的上下文所了解的含义。
除非另有说明，否则本文所用的以下定义皆适用。
在下文所定义的基团(group及radical)或部分中，碳原子的个数通常在基团之前面说明，例如，-C1-5烷基意指具有1至5个碳原子的烷基。通常，对于包含两个或更多个亚基的基团而言，首先提及的亚基为基团附接点，例如取代基-C1-5烷基-C3-10环烷基意指结合至C1-5烷基的C3-10环烷基，该C1-5烷基结合至核心结构或取代基所附接的基团。
关于含有一或多个杂原子的基团(杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员数的表示，是指所有环成员或链成员的总原子数或所有环及链成员的总数。
本领域技术人员应了解，含有氮原子的取代基亦可表示为胺或氨基。同样，含有氧原子的基团亦可表示为-氧基，例如烷氧基。含有-C(O)-的基团亦可表示为羧基；含有-NC(O)-的基团亦可表示为酰胺；含有-NC(O)N-的基团亦可表示为脲；含有-NS(O)2-的基团亦可表示为磺酰胺。
烷基表示可以直链及具支链两种形式存在的单价饱和烃链。若烷基经取代，则在每一情形下该取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地通过单取代或多取代来进行。
术语“C1-5-烷基”包括(例如)甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正-丙基；正-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(异-Pr；异-丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正-丁基；正-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异-丁基；异-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基；第二-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；第三-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异-戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新-戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
术语丙基、丁基、戊基等无任何其他定义时意指含有相应数目碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构体形式。
若烷基为另一基团(例如Cx-y-烷基氨基或Cx-y-烷基氧基或Cx-y-烷氧基，其中Cx-y-烷基氧基及Cx-y-烷氧基指示相同基团)的一部分，则上文对于烷基的定义亦适用。
术语亚烷基亦可衍生自烷基。亚烷基与烷基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过移除烷基中的氢原子而产生。相应基团为(例如)-CH3及-CH2、-CH2CH3及-CH2CH2或>CHCH3等。
术语“C1-4-亚烷基”包括(例如)：-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
亚烷基的其他实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基等。
一般术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即亚丙基包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基及1,2-二甲基亚乙基。
若亚烷基为另一基团的一部分(例如，在HO-Cx-y-亚烷基氨基或H2N-Cx-y-亚烷基氧基中)，则上文对于亚烷基的定义亦适用。
与烷基不同，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为通过C-C双键连接在一起。若在如前文所定义具有至少两个碳原子的烷基中，在形式上移除毗邻碳原子上的两个氢原子且使自由价饱和以形成第二键，则形成相应烯基。
烯基的实例为乙烯基(vinyl、ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
一般术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可任选以相对于双键的顺式或反式或E或Z定向存在。
当烯基为另一基团的一部分(例如，在Cx-y-烯基氨基或Cx-y-烯基氧基中)时，上文对于烯基的定义亦适用。
与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为通过C-C双键连接在一起。若在如前文所定义具有至少两个碳原子的亚烷基中，在形式上移除毗邻碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成第二键，则形成相应亚烯基。
亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
一般术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基及1,2-二甲基亚乙烯基。
亚烯基可任选以相对于双键的顺式或反式或E或Z定向存在。
当亚烯基为另一基团的一部分(如例如在HO-Cx-y-亚烯基氨基或H2N-Cx-y-亚烯基氧基中)时，上文对于亚烯基的定义亦适用。
与烷基不同，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为通过C-C叁键连接在一起。若在如前文所定义具有至少两个碳原子的烷基中，在每一情形下在形式上移除毗邻碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成两个其他键，则形成相应炔基。
炔基的实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基。
一般术语丙炔基、丁炔基、戊炔基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基。
若烃链携带至少一个双键以及至少一个叁键二者，则根据定义其属于炔基亚群。
若炔基为另一基团的一部分(如例如在Cx-y-炔基氨基或Cx-y-炔基氧基中)时，则上文对于炔基的定义亦适用。
与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为通过C-C叁键连接在一起。若在如前文所定义具有至少两个碳原子的亚烷基中，在每一情形下在形式上移除毗邻碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成两个其他键，则形成相应亚炔基。
亚炔基的实例为亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
一般术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基等无任何其他定义时意指所有具有相应数目碳原子的可想到的异构体形式，即亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基及1,2-二甲基亚乙炔基。
若亚炔基为另一基团的一部分(如例如在HO-Cx-y-亚炔基氨基或H2N-Cx-y-亚炔基氧基中)，则上文对于亚炔基的定义亦适用。
杂原子意指氧、氮及硫原子。
卤烷基(卤烯基、卤炔基)为通过以下方式衍生自先前所定义的烷基(烯基、炔基)：用可相同或不同的卤素原子彼此独立地代替烃链中之一或多个氢原子。若欲进一步取代卤烷基(卤烯基、卤炔基)，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。
卤烷基(卤烯基、卤炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡CCF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
术语卤亚烷基(卤亚烯基、卤亚炔基)亦衍生自先前所定义的卤烷基(卤烯基、卤炔基)。卤亚烷基(卤亚烯基、卤亚炔基)与卤烷基不同，其为二价的且需要两个结合偶配体。在形式上，第二价为通过自卤烷基移除氢原子而形成。
相应基团为(例如)-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若相应卤素基团为另一基团的一部分，则上文定义亦适用。
卤素为指氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基由亚群单环烃环、二环烃环及螺-烃环构成。所述系统为饱和的。在二环烃环中，两个环连接在一起以便其共享至少两个碳原子。在螺-烃环中，一碳原子(螺原子)共同属于两个环。若欲取代环烷基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。环烷基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、二环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、二环[2.2.1]庚基(降莰基)、二环[4.1.0]庚基(降蒈基)、二环[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若环烷基为另一基团的一部分(如例如在Cx-y-环烷基氨基或Cx-y-环烷基氧基中)，则上文对于环烷基的定义亦适用。
若使环烷基的自由价饱和，则获得脂环族基团。
因此，术语亚环烷基可衍生自先前所定义的环烷基。亚环烷基与环烷基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自环烷基移除氢原子而获得。相应基团为(例如)：
环己基及或或(亚环己基)。
若亚环烷基为另一基团的一部分(如例如在HO-Cx-y-亚环烷基氨基或H2N-Cx-y-亚环烷基氧基中)，则上文对于亚环烷基的定义亦适用。
环烯基亦由亚群单环烃环、二环烃环及螺-烃环构成。然而，所述系统为不饱和的，即有至少一个C-C双键，但无芳香族系统。若在如前文所定义的环烷基中，在形式上移除毗邻环碳原子处的两个氢原子且使自由价饱和以形成第二键，则获得相应环烯基。若欲取代环烯基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。环烯基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。
环烯基的实例为环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、二环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降莰-2,5-二烯基)、二环[2.2.1]庚-2-烯基(降莰烯基)、螺[4.5]癸-2-烯基等。
当环烯基为另一基团的一部分(如例如在Cx-y-环烯基氨基或Cx-y-环烯基氧基中)时，上文对于环烯基的定义亦适用。
若使环烯基的自由价饱和，则获得不饱和脂环族基团。
因此，术语亚环烯基可衍生自先前所定义的环烯基。亚环烯基与环烯基不同，其为二价的且需要两个结合偶配体。在形式上，第二价为通过自环烯基移除氢原子而获得。相应基团为(例如)：
环戊烯基及或或或(亚环戊烯基)等。
当亚环烯基为另一基团的一部分(如例如在HO-Cx-y-亚环烯基氨基或H2N-Cx-y-亚环烯基氧基中)时，上文对于亚环烯基的定义亦适用。
芳基表示具有至少一个芳香族碳环的单环、二环或三环基团。优选地，其表示具有6个碳原子的单环基团(苯基)或具有9个或10个碳原子的二环基团(两个6元环或1个6元环与1个5元环)，其中第二个环亦可为芳香族或(然而)亦可为饱和或部分饱和的。若欲取代芳基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。芳基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。
芳基的实例为苯基、萘基、二氢茚基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基，四氢萘基)、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。
当芳基为另一基团的一部分(如例如在芳基氨基或芳基氧基中)时，则上文对于芳基的定义亦适用。
若使芳基的自由价饱和，则获得芳香族基团。
术语亚芳基亦可衍生自先前所定义的芳基。亚芳基与芳基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自芳基移除氢原子而形成。相应基团为(例如)：
苯基及或或(邻、间、对-亚苯基)、萘基及或或等。
当亚芳基为另一基团的一部分(如例如在HO-亚芳基氨基或H2N-亚芳基氧基中)时，则上文对于亚芳基的定义亦适用。
杂环基表示通过以下方式衍生自先前所定义的环烷基、环烯基及芳基的环为：用基团-O-、-S-或-NH-彼此独立地代替烃环中之一或多个基团-CH2-或用基团＝N-代替一或多个基团＝CH-，其中可存在总共不超过5个杂原子，在两个氧原子之间及在两个硫原子之间或在一个氧原子与一个硫原子之间可存在至少一个碳原子，且环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选以所有可能的氧化态(硫→亚砜-SO、砜-SO2-；氮→N-氧化物)存在。优选的杂环基为非芳香族杂环基。
自环烷基、环烯基及芳基衍生的直接结果为，杂环基为由可以饱和或不饱和形式存在的亚群单环杂环、二环杂环、三环杂环及螺-杂环构成。不饱和意指在所讨论环系中存在至少一个双键但不形成杂芳香族系统。在二环杂环中，两个环连接在一起以便其共享至少两个(杂)原子。在螺-杂环中，一碳原子(螺原子)共同属于两个环。若取代杂环基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。杂环基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置与该分子连接。当杂环基具有氮原子时，杂环基取代基结合至分子的优选位置为氮原子。
杂环基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啶基、四氢噻唑基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、1,4-二烷基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1.4]-氧氮杂环庚基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S,S-二氧化物、唑啶酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢-嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氧杂3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-二环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-二环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。
其他实施例为下文所例示的结构，其可经由每一携带氢的原子附接(交换氢)：
若杂环基为另一基团的一部分(如例如在杂环基氨基或杂环基氧基中)，则上文对于杂环基的定义亦适用。
若使杂环基的自由价饱和，则获得杂环基团。
术语亚杂环基亦衍生自先前所定义的杂环基。亚杂环基与杂环基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自杂环基移除氢原子而获得。相应基团为(例如)：
哌啶基及或或2,3-二氢-1H-吡咯基及或或或等。
若亚杂环基为另一基团的一部分(如例如在HO-亚杂环基氨基或H2N-亚杂环基氧基中)，则上文对于亚杂环基的定义亦适用。
杂芳基表示单环杂芳香族环或具有至少一个杂芳香族环的多环，其与相应芳基或环烷基(环烯基)相比并非含有一或多个碳原子，而是含有一或多个彼此独立地选自氮、硫及氧的相同或不同杂原子，其中所得基团必须化学上稳定。杂芳基的存在的先决条件为杂原子及杂芳香族系统。若欲取代杂芳基，则在每一情形下所述取代可在所有携带氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立地以单取代或多取代的形式进行。杂芳基自身可作为取代基经由环系的每一适宜位置(碳及氮二者)与该分子连接。
杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异唑基-N-氧化物、唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他实施例为下文所例示的结构，其可经由每一携带氢的原子附接(交换氢)：
当杂芳基为另一基团的一部分(如例如在杂芳基氨基或杂芳基氧基中)时，上文对于杂芳基的定义亦适用。
若使杂芳基的自由价饱和，则获得杂芳香族基团。
因此，术语亚杂芳基亦可衍生自先前所定义的杂芳基。亚杂芳基与杂芳基不同，其为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自杂芳基移除氢原子而获得。相应基团为(例如)：
吡咯基及或或或等。
当亚杂芳基为另一基团的一部分(如例如在HO-亚杂芳基氨基或H2N-亚杂芳基氧基中)时，上文对于亚杂芳基的定义亦适用。
上文提及的二价基团(亚烷基、亚烯基、亚炔基等)亦可为复合基团(例如H2N-C1-4亚烷基-或HO-C1-4亚烷基-)的一部分。在此情形下，一个价由附接的基团(此处：-NH2、-OH)饱和，因此以此方式书写的此类复合基团总体上仅为单价取代基。
芳香族环系意指包含一个、优选两个至四个环状基团且其中所述环状基团中的至少一个基团为芳香族或杂芳香族环的单环或多环结构，优选为多环结构。多环结构包含两个至四个稠合在一起的环状基团，其中至少一个环状基团为芳香族(或杂芳香族)。优选的多环结构为9-14元多环结构。本文所述的环状基团可稠合在一起以获得多环结构，即芳香族环系。例如，多环结构包含与杂环稠合的芳基以及与环烷基稠合的杂芳基。芳香族系统的非限制性实例为
经取代意指直接结合至所讨论原子的氢原子经另一原子或另一原子团(取代基)代替。依据起始条件(氢原子数)而定，可在一个原子处进行单取代或多取代。经特定取代基的取代仅在该取代基与欲取代原子的所允许价彼此相对应且该取代导致稳定化合物(即导致不通过(例如)重排、环化或消去而自发转化的化合物)时为可能的。
例如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2或例如此类等二价取代基仅可在碳原子处取代，其中二价取代基＝O亦可为硫的取代基。通常，可仅在环系处经二价取代基取代，且需要置换两个孪位氢原子(亦即在取代前呈饱和态的同一碳原子上所结合的氢原子)。因此，经二价取代基的取代仅可能发生在环系中的基团-CH2-或硫原子处。
立体化学/溶剂合物/水合物：除非另有说明，否则在说明书或权利要求中出示的结构式或化学名称为指相应化合物自身，但亦涵盖互变异构体、立体异构体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)、外消旋体、呈任何期望组合的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、前述形式(若所述形式存在)的混合物，以及其盐，尤其药学上可接受的盐。本发明化合物及盐可呈溶剂合物形式(例如与药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等形成者)或非溶剂合物形式存在。通常，出于本发明的目的，认为例如水合物等溶剂合物形式等效于非溶剂合物形式。
盐：术语“药学上可接受的”在本文中用于表示根据普遍认可的医学观点适于与人类和/或动物组织接触使用且不具有或产生任何过度毒性、刺激或免疫反应或导致其他问题或并发症(即，总体上符合可接受的风险/益处比率)的化合物、材料、组合物和/或调配物。
术语“药学上可接受的盐”为指所揭示化学化合物的衍生物，其中通过添加酸或碱使母体化合物修饰。药学上可接受的盐的实施例包括(并不限于此)涉及碱性官能基(例如胺)的无机或有机酸盐、酸性官能基(例如羧酸)的碱金属或有机盐等。所述盐尤其包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(苯sulphonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙(Ca-edetate)/依地酸盐(edetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate、ethane disulphonate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、麸胺酸盐、羟乙酸盐、羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulphonate、mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯碱盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、铵、苄星盐(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普鲁卡因。可与例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等金属的阳离子形成其他药学上可接受的盐(亦参见Pharmaceutical salts,Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自携带有碱性或酸性官能基的母体化合物开始制备。通常，所述盐可通过以下来合成：使所述化合物的游离酸或碱形式与足量的相应碱或酸于水或例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈(或其混合物)等有机溶剂中反应。
除那些上述者以外，可用于(例如)自反应混合物纯化或分离化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)亦视为本发明的一部分。
在例如以下等代表图中
或或
字母A具有环名称的功能，以使得(例如)更容易指示所讨论环至其他环的附接。
对于确定所结合的毗邻基团及价至关重要的二价基团而言，出于清晰的目的，若需要，将相应结合偶配体指示于括号中，如在以下
代表图中：
或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-；
基团或取代基通常选自多种具有相应基团名称(例如Ra、Rb等)的可选基团/取代基。若在不同分子部分中重复使用此一基团来定义本发明化合物，则必须始终牢记，各次使用皆应视为彼此完全独立。
出于本发明的目的，治疗有效量意指能够消除疾病症状或预防或减轻所述症状或延长所治疗患者的存活期的物质的量。
缩写列表
自例示性阐释本发明的原理而不限制其范围的以下更详细实施例可明了本发明的其他特征及优点。
概述
除非另有说明，否则所有反应皆为在市面上可获得的装置中使用化学实验室中的常用方法来实施。将对空气和/或水分敏感的起始材料储存于保护气体中，且在保护气体(氮气或氩气)中实施使用其的相应反应及操作。
根据IUPAC导则使用Lexichem软件(OpenEye Scientific Software公司，2.0.0版)来命名本发明化合物。若欲通过结构式及其命名二者来表示化合物，则在冲突的情况下，以结构式为准。
色谱
薄层色谱在由Merck制备的存于玻璃上的现成硅胶60TLC板(含有荧光指示剂F-254)上实施。
对于制备型中压色谱(NP色谱)，使用由Millipore制备的硅胶(颗粒状二氧化硅Si-60A 35-70μm，NP相)。
自动化正相色谱亦为在由Isco制备的CombiFlash Companion XL装置组合CombiFlash F氧基200流份收集器上实施。为此，使用市面上可获得的RediSepRf(120g硅胶)单向管柱。此外，自动化正相色谱亦可在由Biotage制备的Isolera快速纯化装置上实施。为此，使用市面上可获得的单向SNAP筒(例如，50g硅胶)。
制备型高压色谱(RP HPLC)使用由Waters制备的管柱(SunfireC18，5μm，3×100mm，料号为186002572；X-Bridge C18，5μm,30×100mm，料号为186002982)来实施。
使用不同梯度的H2O/乙腈或H2O/MeOH(其中将0.1％HCOOH添加至水中)，或以不同梯度使用碱性水性缓冲溶液(1L水含有5mL碳酸氢铵溶液(158g/1 L H2O)及2mL氨(存于MeOH中的7mol/l溶液))代替水-HCOOH-混合物来洗脱化合物。
中间体化合物的分析型HPLC(反应监测)使用由Agilent及Waters制备的管柱来实施。在每一情形下，分析设备亦配备有质量检测器。
HPLC质谱/UV光谱
表征本发明实施例化合物的保留时间/MS-ESI+使用由Agilent制备的HPLC-MS装置(具有质量检测器的高效液相色谱)来获得。指定在进样峰洗脱出的化合物的保留时间tR＝0。
分析型HPLC方法
*方法1
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters，Xbridge C18，2.5μm，2.1×20mm，
      料号为186003201
溶剂A：20mM NH4HCO3/NH3
    B：ACN HPLC级
检测：MS：正离子及负离子
      质量范围：120-800m/z
注射：5μL
流速：1.00mL/min
管柱温度：60℃
梯度：0.00min 10％B
      0.00-1.50min 10％->95％B
      1.50-2.00min 95％B
      2.00-2.10min 95％->10％B
*方法2
HPLC：Agilent 1100/1200系列
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
管柱：Waters Sunfire，5.0μm，2.1×50mm
洗脱剂：A：H2O+0.2％HCOOH；B：ACN
检测：ESI
质量范围：100-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱温度：35℃
梯度：0.01min：5％B
      0.01-1.50min：5％→95％B
      1.50-2.00min：100％B
*方法3
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters X-Bridge C18，2.1×50mm，5.0μm
洗脱剂：A：存于H2O中的5mM NH4HCO3/19mM NH3；
        B：ACN(HPLC级)
检测：MS：正离子及负离子模式
质量范围：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱温度：35℃
梯度：0.01min：5％B
      0.01-1.25min：5％→95％B
      1.25-2.00min：95％B
      2.00-2.01min：95％→5％B
*方法4
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters X-Bridge C18，2.1×50mm，3.5μm
洗脱剂：A：存于H2O中的5mM NH4HCO3/20mM NH3；
        B：ACN(HPLC级)
检测：MS：正离子及负离子模式
质量范围：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱温度：35℃
梯度：0.01min：5％B
      0.01-1.25min：5％→95％B
      1.25-2.00min：95％B
      2.00-2.01min：95％→5％B
*方法5
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：WatersXBridge C18 2.1×50mm，5.0μm
洗脱剂：A：存于H2O中的5mM NH4HCO3/19mM NH3；
        B：ACN(HPLC级)
检测：MS：正离子及负离子模式
质量范围：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱温度：35℃
梯度：0.01min：5％B
      0.01-1.25min：5％→95％B
      1.25-2.00min：95％B
      2.00-2.01min：95％→5％B
*方法6
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL
管柱：Waters Sunfire，2.1×50mm，5.0μm
洗脱剂：A：H2O+0.2％HCOOH；
        B：ACN(HPLC级)+0.2％HCOOH
检测：MS：正离子及负离子模式
质量范围：105-1200m/z
流速：1.20ml/min
管柱温度：35℃
梯度：0.01min：5％B
      0.01-1.50min：5％→95％B
      1.50-2.00min：95％B
      2.00-2.01min：95％→5％B
本发明化合物的制备
本发明化合物为通过下文所述的合成方法来制备，其中具有通式的取代基皆具有上文所给出的含义。所述方法欲阐释本发明，而非将本发明的标的物及所主张化合物的范围限定于所述实施例。若未阐述起始化合物的制备，则其可在市面上获得或可以与已知化合物类似的方式或本文所述的方法来制备。文献中所阐述的物质为根据公开的方法制备。
除非另有说明，否则以下反应方案中的取代基R1至R5如说明书及权利要求中所定义。
式(I)化合物可按照以下方案(1至5)来制备。
一种制备式(I)化合物的方法如方案1中所绘示自结构单元A1开始。在步骤(a)中，使A1与三烷基硅烷基乙炔反应，以获得B1，将B1经由酰胺化转化成C1。C1化合物可转化成酸D1，此容许例如经由Suzuki偶合转变成E1。或者，中间体C1可经由步骤(c)，例如经由与适宜酸、有机锌试剂的偶合反应或业内已知的其他方法转化成E1化合物。经步骤(f)，可经由去硅烷基化反应获得F1化合物。F1可在步骤(g)中例如经由Sonogashira偶合转化成G1。最后，经由去保护反应获得式(I)化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。
另一制备式(I)化合物的方法绘示于方案2中。在步骤(a)中，使适宜炔烃与A1偶合。在步骤(b)中，使B2型化合物转化成相应酰胺C2。如方案1中所述，化合物C2可经由步骤(c)或在步骤(d)+(e)中经由酸B2转化成E2。在步骤(f)中，脱去化合物E2的保护基团得到化合物(I)。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。
制备式(I)化合物的另一替代方法绘示于方案3中。在步骤(a)中，使适宜炔烃与A3偶合。在步骤(b)中，例如通过卤化反应引入R4部分且随后任选进一步修饰。在步骤(c)中，将C3型化合物转化成相应酰胺D3。在步骤(d)中，脱去D3化合物的保护基团得到式(I)化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。
R4或R5部分可在反应顺序期间进一步修饰。
另一制备式(I)化合物的方法绘示于方案4中。使A4型结构单元在步骤(a)中转化成相应酰胺B4，在步骤(d)中适宜炔烃可与酰胺B4偶合以获得E4型化合物。或者，可使三烷基硅烷基乙炔与化合物B4偶合，可在步骤(c)中去硅烷基化成D4，且使炔烃基团进一步转化以获得化合物E4(步骤(e)，例如经由Sonogashira偶合)。最后，经由去保护反应获得式(I)化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。
另一制备式(I)化合物的方法绘示于方案5中。在步骤(a)中，使适宜炔烃与A5型结构单元偶合以产生化合物B5。B5中的NH2-部分可例如经由酰化、烷基化或磺酰胺化进一步转变成C5中的NH-R4’基团。在步骤(c)中去保护之后，NH-R4’-基团可任选例如经由烷基化反应进一步修饰成NR4’R4”，随后在酰胺化反应中转化成F5型化合物。最后，经由去保护反应获得式(I)化合物。通过常规方式分离产物并优选通过色谱进行纯化。
如实验部分中所例示，式(I)的初始产物可任选进一步修饰以获得式(I)的其他化合物。
化合物B的制备
B1a)5-溴-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-胺
将5,6-二溴吡啶-2-胺(60g，233mmol)、乙炔基-三(丙-2-基)硅烷(64ml，285mmol)、碘化铜(I)(1.5g，7.88mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(4.0g，5.48mmol)及三乙胺(80ml，577mmol)的混合物在氩气氛围中在ACN(200ml)加THF(100ml)中于50℃下搅拌2h。在真空中浓缩混合物，并通过NP色谱纯化产物。产量：76g(92％)。HPLC-MS：M+H＝353/355；tR＝1.79min(*方法1)。
B2a)5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
将5,6-二溴吡啶-2-胺(80g，318mmol)、乙炔基苯(78ml，698mmol)、碘化铜(I)(1.51g，7.94mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(5.79g，7.94mmol)及三乙胺(110ml，794mmol)的混合物在氩气氛围中在ACN(500ml)加THF(250ml)中于50℃下搅拌21h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过NP色谱纯化产物。产量：82g(94％)。HPLC-MS：M+H＝273/275；tR＝1.34min(*方法1)。
以类似方式制备以下化合物：
B3a)4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
将4,6-二氯吡啶-2-胺(2.0g，12.3mmol)、乙炔基苯(2.51g，24.5mmol)、碘化铜(I)(234mg，1.23mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.0g，1.23mmol)及三乙胺(4.3ml，31mmol)的混合物在氩气氛围中在ACN(20ml)加THF(10ml)中于90℃下搅拌6h。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过NP色谱纯化产物。产量：1.2g(43％)。HPLC-MS：M+H＝229；tR＝1.96min(*方法2)。
B3b)6-(2-苯基乙炔基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g，5.09mmol)、乙炔基苯(779mg，7.63mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(372mg，0.51mmol)、碘化铜(I)(96mg，0.51mmol)、三乙胺(1.8ml，12.7mmol)、ACN(10ml)及THF(5ml)的混合物在90℃下搅拌6h。在真空中浓缩混合物，添加水(100ml)，并用EtOAc萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：680mg(51％)。HPLC-MS：M+H＝263。
B4a)N-[1-[(1-溴异喹啉-3-基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将HATU(7.5g，19.7mmol)添加至1-溴异喹啉-3-胺(2.0g，9.0mmol)、2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酸(1.7g，9.0mmol)及DIPEA(3.4ml，200mmol)存于DMA(10ml)中的混合物中。在室温搅拌3天后，在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：3.3g(94％)。HPLC-MS：M-H＝392/394；tR＝1.97min(*方法1)。
以类似方式制备以下化合物：
B5a)N-[5-氨基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(5-氨基-6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯A5(617mg，1.82mmol)、乙炔基苯(420μl，3.82mmol)、碘化铜(I)(35mg，0.18mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(66.4mg，0.09mmol)及三乙胺(631μl，4.55mmol)在氩气氛围中在ACN(10ml)与THF(5ml)的混合物中在室温搅拌2h。将混合物升温至45℃并搅拌70h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：320mg(57％)。HPLC-MS：M+H＝310；tR＝2.05min(*方法2)。
化合物C的制备
C1a)N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸(55g，271mmol)及N,N’-二环己基碳二亚胺(35g，170mmol)存于DCM(200ml)中的混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟。添加5-溴-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-胺B1a(40g，113mmol)存于DCM(100ml)中的溶液。在室温搅拌14天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：51g(95％)。HPLC-MS：M+H＝538/540；tR＝1.97min(*方法1)。
C2a)N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸(36g，177mmol)及N,N’-二环己基碳二亚胺(22.5g，109mmol)存于DCM(150ml)中的混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟。添加5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B2a(20g，73.2mmol)存于DCM(100ml)中的溶液。在室温搅拌7天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：25g(74％)。HPLC-MS：M+H＝458/460；tR＝2.33min(*方法1)。
以类似方式制备以下化合物：
C3a)5-溴-4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
将4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B3a(1.0g，4.37mmol)、NBS(778mg，4.37mmol)及ACN(20ml)的混合物在室温在黑暗中搅拌3h。在真空中浓缩混合物并通过NP色谱纯化产物。产量：1.0g(74％)。HPLC-MS：M+H＝307/309。
以类似方式制备以下化合物：
C3c)4-氯-6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺
将5-溴-4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺C3a(1.0g，3.25mmol)、嘧啶-5-基酸(604mg，4.88mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(375mg，0.33mmol)、碳酸钠(水溶液，2mol/l，4.88ml，9.75mmol)及ACN(15ml)的混合物在密封管中在120℃下搅拌，直至C3a几乎完全消耗掉。随后在真空中浓缩混合物，并通过NP色谱纯化产物。产量：420mg(42％)。HPLC-MS：M+H＝307。
以类似方式制备以下化合物：
C3e)4-甲氧基-6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺
将4-氯-6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基吡啶-2-胺C3c(400mg，1.3mmol)、甲醇钠(2.61mmol存于0.29ml MeOH中的溶液)及MeOH(2ml)的混合物在100℃下搅拌20分钟并在110℃下搅拌10分钟。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过NP色谱纯化产物。产量：228mg(58％)。HPLC-MS：M+H＝303。
C4a)N-[1-氧代-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙炔基)异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[(1-溴异喹啉-3-基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯B4a(500mg，1.27mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(137mg，1.4mmol)、碘化铜(I)(23mg，0.12mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(90mg，0.13mmol)及DIPEA(700μl，4.12mmol)的混合物在氩气氛围中在NMP(4ml)中在80℃下搅拌1h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：319mg(61％)。HPLC-MS：M+H＝412；tR＝2.11min(*方法4)。
以类似方式制备以下化合物：
C5a)N-[5-(苯磺酰氨基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温，将用400μl DCM稀释的苯磺酰氯(20μl，0.4mmol)添加至N-[5-氨基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯B5a(40mg，0.13mmol)、吡啶(32μl，0.4mmol)及400μl DCM的混合物中并搅拌1h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：37mg(64％)。HPLC-MS：M+H＝450；tR＝2.16min(*方法2)。
C5b)N-[5-(氧杂环己烷-4-羰基氨基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将氧杂环己烷-4-甲酸(45mg，0.34mmol)、HATU(162mg，0.43mmol)及DIPEA(43μl，0.25mmol)存于DMF(1ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。添加N-[5-氨基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯B5a(60mg，0.19mmol)并持续搅拌17h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：40mg(49％)。HPLC-MS：M+H＝422；tR＝1.73min(*方法5)。
化合物D的制备
D1a)[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-3-基]硼酸
将N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C1a(51g，90mmol)、双(新戊二醇)二硼(40.5g，179mmol)、KOAc(26.4g，269mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(3.3g，4.5mmol)及二烷(400ml)的混合物在氩气氛围中在50℃下搅拌17h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：21.9g(48％)。HPLC-MS：M+H＝504；tR＝2.17min(*方法4)。
D2a)[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]硼酸
将N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C2a(2.5g，5.45mmol)、双(新戊二醇)二硼(2.46g，10.9mmol)、KOAc(1.61g，16.4mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(399mg，0.55mmol)及DMSO(20ml)的混合物在氩气氛围中在65℃下搅拌39h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过RP HPLC纯化产物。产量：1.73g(75％)。HPLC-MS：M+H＝424；tR＝1.59min(*方法5)。
以类似方式制备以下化合物：
D4a)N-[1-[(1-乙炔基异喹啉-3-基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-氧代-1-[[1-(2-三甲基硅烷基乙炔基)异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯C4a(319mg，0.78mmol)、1N KOH水溶液(3ml)及MeOH(10ml)的混合物在室温搅拌2h。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，并通过RP HPLC纯化产物。产量：225mg(86％)。HPLC-MS：M+H＝340；tR＝1.84min(*方法1)。
以类似方式制备以下化合物：
D5a)N-[6-氨基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
将N-[5-(苯磺酰氨基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯C5a(37mg，0.08mmol)及DCM:TFA(9:1，4ml)的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗D5a(27mg)未经进一步纯化即用于下一步骤中。
D5b)N-[6-氨基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]氧杂环己烷-4-甲酰胺
将N-[5-(氧杂环己烷-4-羰基氨基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯C5b(29mg，0.07mmol)及DCM:TFA(9:1，3ml)的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物(28mg)未经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物E的制备
E1a)N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C1a(300mg，0.56mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(169mg，0.72mmol)、Na2CO3(118mg，1.11mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(40.8mg，0.06mmol)、二烷(2ml)及水(0.4ml)的混合物在氩气氛围中在90℃下搅拌17h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：26mg(51％)。HPLC-MS：M+H＝565；tR＝2.32min(*方法4)。
E1b)N-甲基-N-[1-氧代-1-[[5-嘧啶-5-基-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[5-溴-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C1a(3.5g，6.5mmol)、嘧啶-5-基酸(1.0g，7.8mmol)、Na2CO3(1.4g，13.2mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(450mg，0.64mmol)、二烷(20ml)、MeOH(5ml)及水(3.5ml)的混合物在氩气氛围中在80℃下搅拌17h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：2.33g(67％)。HPLC-MS：M+H＝538；tR＝2.26min(*方法4)。
以类似方式制备以下化合物：
E1j)N-甲基-N-[1-[[5-(7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-3-基]硼酸D1a(1.5g，3.0mmol)、3-碘-7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶Za(1.3g，3.9mmol)、Na2CO3(0.95g，8.9mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(209mg，0.3mmol)、二烷(30ml)及水(5ml)的混合物在氩气氛围中在70℃下搅拌17h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：965mg(49％)。HPLC-MS：M+H＝667；tR＝2.04min(*方法3)。
E1k)N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-3-基]硼酸D1a(1.5g，3.0mmol)、3-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(842mg，3.9mmol)、Na2CO3(0.95g，8.9mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(209mg，0.3mmol)、二烷(30ml)及水(5ml)的混合物在氩气氛围中在60℃下搅拌2h。混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：0.6g(34％)。HPLC-MS：M+H＝590；tR＝2.05min(*方法3)。
以类似方式制备以下化合物。对于化合物E1l、E1o、E1s及E1u，使用结构单元Zb-Ze。
E5a)N-[6-氨基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]-N-甲基苯磺酰胺
在室温，将NaH(存于矿物油中的60％分散液，4.6mg，0.12mmol)添加至存于THF(0.6ml)中的N-[6-氨基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯磺酰胺D5a(27mg，约0.07mmol)中。搅拌10分钟后，向混合物中添加硫酸二甲酯(8μl，0.08mmol)并持续搅拌1h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：16mg(57％)。HPLC-MS：M+H＝364；tR＝1.85min(*方法2)。
E5b)N-甲基-N-[1-[[5-(氧杂环己烷-4-羰基氨基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸(34mg，0.17mmol)及N,N’-二环己基碳二亚胺(17mg，0.08mmol)存于DCM(1ml)中的混合物在室温搅拌20分钟。将此混合物添加至存于DCM(1ml)中的N-[6-氨基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]氧杂环己烷-4-甲酰胺D5b(28mg,0.09mmol)及DIPEA(17μl；0.10mmol)中。在40℃下搅拌6天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物(70mg)未经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物F1的制备
如对于F1a所例示，以类似方式使所有含三异丙基-炔烃的化合物(例如E1a-E1u)去硅烷基化：
F1a N-[1-[[6-乙炔基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-三(丙-2-基)硅烷基乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E1k(16.7g，28.3mmol)、THF(200ml)及四丁基氟化铵(1mol/l存于THF中的溶液，34ml，34mmol)的混合物在室温搅拌15分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。在真空中浓缩混合物，并通过NP色谱纯化产物。产量：10.6g(86％)。HPLC-MS：M+H＝434；tR＝1.20min(*方法1)。
如下合成其他结构单元Z：
Za)3-碘-7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶
将7-甲基-2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶(6.52g，31.1mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(7.0g，31.1mmol)及ACN(180ml)的混合物在室温搅拌17h。收集沈淀，用ACN洗涤并干燥。产量：4.4g(42％)。HPLC-MS：M+H＝336；tR＝1.55min(*方法3)。
以类似方式制备以下结构单元：
Zd)4-(5-碘-4,6-二甲基嘧啶-2-基)吗啉
将4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)吗啉(20.6g，107mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(28.8g，128mmol)及ACN(400ml)的混合物在室温搅拌24h。添加DCM及含有3％硫代硫酸钠的水溶液，且混合物用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。此材料未经进一步纯化即使用。产量：33.7g(89％)。
以类似方式制备以下结构单元：
实施例(I)的制备：以下部分包含朝向所述实施例的各别最后步骤以
及需要时相应的后续去保护步骤：
G1a N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-乙炔基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(按照对于F1a例示的通用方法经去硅烷基化的E1a)(50mg，0.12mmol)、6-碘喹啉(89mg，0.35mmol)、碘化铜(I)(2.2mg，0.01mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(8.1mg，0.01mmol)及三乙胺(64μl，0.47mmol)的混合物在氩气氛围中在NMP(0.5ml)中在50℃下搅拌1h。在真空中浓缩混合物并通过RPHPLC纯化产物。产量：28mg(45％)。HPLC-MS：M+H＝536；tR＝1.79min(*方法3)。
实施例1 N-[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基氨基)丙-酰胺
将N-[1-[[5-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯G1a(28mg,0.05mmol)及DCM:TFA(8:2，10ml)的混合物在室温搅拌15分钟。混合物用甲苯(10ml)稀释并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：16mg(70％)。HPLC-MS：M+H＝436；tR＝1.09min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
G1b N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-(1-甲基-2-氧代喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[6-乙炔基-5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯F1a(60mg，0.14mmol)、6-溴-1-甲基喹啉-2-酮(82mg，0.35mmol)、碘化铜(I)(2.6mg,0.01mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(8.1mg，0.01mmol)及DIPEA(94μl，0.55mmol)的混合物在氩气氛围中在NMP(0.5ml)中在50℃下搅拌2h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：17mg(21％)。HPLC-MS：M+H＝591；tR＝1.79min(*方法4)。
实施例26 2-(甲基氨基)-N-[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-(1-甲基-2-氧代喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基]丙-酰胺
将N-甲基-N-[1-[[5-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-[2-(1-甲基-2-氧代喹啉-6-基)乙炔基]吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯G1b(17mg，0.03mmol)及DCM:TFA(9:1，2ml)的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并添加饱和NaHCO3水溶液。混合物用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：14mg(99％)。HPLC-MS：M+H＝491；tR＝0.97min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例。
E2a)N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-异喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[5-溴-6-(2-异喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C2b(300mg，0.59mmol)、(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)硼酸(166mg，1.18mmol)、CsF(358mg，2.36mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41mg，0.06mmol)、三-叔丁基四氟硼酸盐(34mg，0.12mmol)及二烷(4.5ml)的混合物在氩气氛围中在50℃下搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：191mg(62％)。HPLC-MS：M+H＝526；tR＝1.89min(*方法2)。
实施例97 N-[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-异喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基氨基)丙-酰胺
将N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-异喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯E2a(191mg，0.36mmol)及DCM:TFA(9:1，10ml)的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：101mg(65％)。HPLC-MS：M+H＝426；tR＝1.30min(*方法1)。
E2b)N-甲基-N-[1-[[6-(2-萘-2-基乙炔基)-5-喹啉-3-基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[5-溴-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C2c(150mg，0.30mmol)、喹啉-3-基酸(61mg，0.35mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(40mg，0.06mmol)、Na2CO3(63mg，0.59mmol)、二烷(1ml)、MeOH(0.2ml)及水(0.1ml)的混合物在氩气氛围中在85℃下搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过RP HPLC纯化产物。产量：91mg(55％)。
实施例98 2-(甲基氨基)-N-[6-(2-萘-2-基乙炔基)-5-喹啉-3-基吡啶-2-基]丙-酰胺
将N-甲基-N-[1-[[6-(2-萘-2-基乙炔基)-5-喹啉-3-基吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E2b(91mg，0.16mmol)及DCM:TFA(9:1，5ml)的混合物在室温搅拌1h。混合物用甲苯(10ml)稀释并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：74mg(99％)。HPLC-MS：M+H＝457；tR＝1.58min(*方法1)。
E2c)3-[6-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酰基氨基]-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯甲酸
将N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯C2d(40mg，0.09mmol)、3-硼苯甲酸(18mg,0.11mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(6.3mg，0.01mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)、二烷(0.9ml)、MeOH(0.2ml)及水(0.1ml)的混合物在氩气氛围中在70℃下搅拌4h。在真空中浓缩反应混合物，并通过RP HPLC纯化产物。产量：16mg(37％)。HPLC-MS：M+H＝486；tR＝1.49min(*方法5)。
实施例99 3-[6-(2-氨基丙酰基氨基)-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯甲酸
将3-[6-[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酰基氨基]-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]苯甲酸E2c(16mg，0.03mmol)及DCM:TFA(9:1，1.7ml)的混合物在室温搅拌90分钟。混合物用甲苯(10ml)稀释并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：3mg(24％)。HPLC-MS：M+H＝386；tR＝1.03min(*方法1)。
E2d)N-[1-[[5-苄基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯C2a(50mg，0.11mmol)、9-苄基-9-硼二环[3.3.1]壬烷(283μl，0.14mmol)、Cs2CO3(71mg，0.22mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8.0mg，0.01mmol)及二烷(0.6ml)的混合物在氩气氛围中在70℃下搅拌45分钟。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：26mg(51％)。HPLC-MS：M+H＝470；tR＝1.97min(*方法4)。
实施例119 N-[5-苄基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基氨基)丙-酰胺
将N-[1-[[5-苄基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯E2d(26mg，0.6mmol)及DCM:TFA(9:1，2ml)的混合物在室温搅拌90分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：4mg(20％)。HPLC-MS：M+H＝370；tR＝2.16min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
E2e)N-[1-[[5-环戊基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯C2d(60mg，0.14mmol)、溴(环戊基)锌(存于THF中的0.5M溶液，1.6ml，0.81mmol)、乙酸钯(II)(1.5mg，0.01mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(6.4mg，0.01mmol)存于甲苯(0.25ml)中的混合物在室温搅拌6天。在真空中浓缩反应混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：18mg(31％)。HPLC-MS：M+H＝434；tR＝1.97min(*方法5)。
实施例166 2-氨基-N-[5-环戊基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙酰胺
将N-[1-[[5-环戊基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E2e(18mg，0.04mmol)及DCM:TFA(9:1，2ml)的混合物在RT下搅拌90分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：13mg(94％)。HPLC-MS：M+H＝334；tR＝2.09min(*方法1)。
以类似方式制备以下化合物：
在绘示于方案2中的途径的变化形式中，制备以下实施例168-172：
G2a)5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
将5-溴-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B2a(20g，73mmol)、(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)硼酸(24g，170mmol)、CsF(44g，289mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.28g，11.2mmol)、三-叔丁基四氟硼酸盐(8.6g，296mmol)及THF(200ml)的混合物在氩气氛围中在50℃下搅拌1h。过滤混合物并用THF洗涤沈淀。合并的有机层在真空中浓缩，用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过NP色谱纯化产物。产量：12.2g(58％)。HPLC-MS：M+H＝290；tR＝1.54min(*方法6)。
以类似方式制备以下化合物：
E2f)N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-(三氘代甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-(三氘代甲基)氨基]丙酸(1.4g,6.79mmol)及N,N’-二环己基碳二亚胺(0.71g，3.46mmol)存于DCM(20ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。将此混合物添加至存于DCM(10ml)中的5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺G2a(1.0g，3.46mmol)及DIPEA(700μl；4.12mmol)中。在室温搅拌7天后，过滤反应混合物，在真空中浓缩，并通过RP HPLC纯化产物。产物(1.29g，78％)直接用于下一步骤中。
实施例168 N-[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(三氘代甲基氨基)丙-酰胺
将N-[1-[[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-(三氘代甲基)氨基甲酸叔丁酯E2f(1.29g，2.70mmol)及DCM:TFA(9:1，20ml)的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：0.75g(73％)。HPLC-MS：M+H＝378；tR＝1.44min(*方法1)。
实施例169 2-(乙基氨基)-N-[5-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-基]丁酰胺
将5-嘧啶-5-基-6-(2-喹啉-6-基乙炔基)吡啶-2-胺G2b(600mg，1.86mmol)与NMP(10ml)及DIPEA(1.42ml，8.35mmol)混合。逐滴添加2-溴丁酰溴(985μl，8.17mmol)。将混合物在室温搅拌1h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗中间体与甲胺的THF溶液(2mol/l，5ml，10mmol)混合并在室温搅拌16h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：250mg(32％)。HPLC-MS：M+H＝423；tR＝1.25min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
通过进一步修饰实施例166来获得实施例171-172：
实施例171 N-[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(丙-2-基氨基)丙-酰胺
将2-氨基-N-[5-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙-酰胺(实施例165，20mg，0.06mmol)、丙-2-酮(16.2ml，0.28mmol)、乙酸(4μl，0.07mmol)、MeOH(0.5ml)及氰基硼氢化钠(5.5mg，0.08mmol)的混合物在50℃下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：11mg(48％)。HPLC-MS：M+H＝403；tR＝1.52min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
E2g)N-[1-[[5-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将[6-[2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酰基氨基]-2-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-3-基]硼酸D2b(50mg，0.11mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(26mg，0.14mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(8mg，0.01mmol)、Na2CO3(34mg，0.32mmol)、二烷(0.9ml)、MeOH(0.3ml)及水(0.1ml)的混合物在氩气氛围中在80℃下搅拌2h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：12mg(21％)。HPLC-MS：M+H＝536；tR＝2.22min(*方法6)。
实施例173 N-[5-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基氨基)丙-酰胺
将N-[1-[[5-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-(2-萘-2-基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯E2g(12mg，0.02mmol)及DCM:TFA(9:1，5ml)的混合物在室温搅拌60分钟。混合物用甲苯(10ml)稀释并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：6mg(61％)。HPLC-MS：M+H＝436；tR＝1.38min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
D3a)N-[1-[[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酸(1.17g，6.19mmol)、4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺B3a(1.09g，4.76mmol)、三乙胺(3.63ml，25.7mmol)、HATU(2.89g，7.61mmol)及NMP(3.75ml)的混合物在40℃下搅拌60h。向混合物中添加2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]丙酸(0.72g，3.81mmol)及HATU(1.45g，3.81mmol)，并在60℃下持续搅拌48h。在室温添加水并用DCM萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RPHPLC纯化产物。产量：712mg(37％)。HPLC-MS：M+H＝400；tR＝2.27min(*方法2)。
实施例197 2-氨基-N-[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙-酰胺
将N-[1-[[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D3a(20mg，0.05mmol)及DCM:TFA(9:1，1.8ml)的混合物在RT下搅拌90分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：14mg(93％)。HPLC-MS：M+H＝300；tR＝1.92min(*方法1)。
实施例198 2-(甲基氨基)-N-[6-(2-苯基乙炔基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-酰胺
将2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸(620mg，3.05mmol)及N,N’-二环己基碳二亚胺(315mg，1.53mmol)存于DCM(4ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。将此混合物添加至存于NMP(5ml)中的6-(2-苯基乙炔基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺B3b(100mg，0.38mmol)及DIPEA(73μl；0.42mmol)中。在50℃下搅拌6天后，在真空中浓缩反应混合物并通过NP色谱纯化经boc保护的产物。将经boc保护的产物在室温用DCM:TFA(9:1，4ml)处理1.5h。此混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：10.2mg(8％)。HPLC-MS：M+H＝348；tR＝1.46(*方法1)。
以类似方式自化合物C3e开始制备以下实施例：
D3b)N-[1-[[4-甲基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[[4-氯-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D3a(40mg，0.10mmol)、2,4,6-三羟基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(36μl，0.26mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16.6mg，0.01mmol)、碳酸钾(41.5mg，0.30mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(600μl)及水(100μl)的混合物在80℃下搅拌2天。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：2mg(5％)。HPLC-MS：M+H＝380；tR＝2.18min(*方法2)。
实施例200 2-氨基-N-[4-甲基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]丙-酰胺
将N-[1-[[4-甲基-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D3b(2mg，5μmol)及DCM:TFA(9:1，400μl)的混合物在室温搅拌4小时。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。产量：1.5mg(定量)。HPLC-MS：M+H＝280；tR＝1.77min(*方法1)。
实施例201 2-(甲基氨基)-N-[6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-酰胺
在0℃下在搅拌下将2-溴丙酰溴(44μl，0.42mmol)逐滴添加至6-(2-苯基乙炔基)-5-嘧啶-5-基-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺C3d(95mg，0.28mmol)、三乙胺(59μl，0.42mmol)、DMAP(0.3mg，3μmol)及二烷(1.4ml)的混合物中。将混合物升温至RT并搅拌1h。添加甲胺(存于THF中的2mol/l溶液，1.4ml，2.8mmol)并持续搅拌6h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：45mg(38％)。HPLC-MS：M+H＝426；tR＝1.27min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
E4a)N-[1-氧代-1-[[1-(2-噻吩-3-基乙炔基)异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[(1-溴异喹啉-3-基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯B4a(150mg，0.38mmol)、3-乙炔基噻吩(45mg，0.42mmol)、碘化铜(I)(7mg，0.04mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(27mg，0.04mmol)及DIPEA(200μl，1.2mmol)的混合物在氩气氛围中在NMP(1ml)中在80℃下搅拌1h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：102mg(64％)。HPLC-MS：M+H＝422；tR＝1.99min(*方法4)。
实施例203 2-氨基-N-[1-(2-噻吩-3-基乙炔基)异喹啉-3-基]丙-酰胺
将N-[1-氧代-1-[[1-(2-噻吩-3-基乙炔基)异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E4a(102mg，0.24mmol)及DCM:TFA(9:1，2ml)的混合物在室温搅拌1h。混合物用甲苯(10ml)稀释并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：65mg(84％)。HPLC-MS：M+H＝322；tR＝1.84min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
E4b)N-[1-氧代-1-[[1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[1-[(1-乙炔基异喹啉-3-基)氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯D4a(50mg，0.15mmol)、4-溴-1,3-噻唑(24mg，0.15mmol)、碘化铜(I)(3mg，0.02mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mg,0.01mmol)及DIPEA(75μl，0.44mmol)的混合物在氩气氛围中在NMP(1ml)中在80℃下搅拌2h。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：12mg(19％)。HPLC-MS：M+H＝423；tR＝1.84min(*方法4)。
实施例226 2-氨基-N-[1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]异喹啉-3-基]丙-酰胺
将N-[1-氧代-1-[[1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]异喹啉-3-基]氨基]丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E4b(12mg，0.03mmol)及DCM:TFA(9:1，3ml)的混合物在室温搅拌1h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：2mg(22％)。HPLC-MS：M+H＝323；tR＝1.65min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例：
F5a)N-[1-[[5-[苯磺酰基(甲基)氨基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]丙酸(54mg，0.26mmol)及N,N’-二环己基碳二亚胺(27mg，0.13mmol)存于DCM(1.5ml)中的混合物在室温搅拌20分钟。将此混合物添加至存于DCM(0.5ml)中的N-[6-氨基-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]-N-甲基苯磺酰胺E5a(16mg，0.04mmol)及DIPEA(9μl；0.05mmol)中。在40℃下搅拌4天后，反应混合物用DCM稀释并用水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物(22mg)未经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例243 N-[5-[苯磺酰基(甲基)氨基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]-2-(甲基氨基)丙-酰胺
将N-[1-[[5-[苯磺酰基(甲基)氨基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯F5a(25mg)及DCM:TFA(9:1，3ml)的混合物在室温搅拌2h。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：7mg。HPLC-MS：M+H＝449；tR＝1.49min(*方法1)。
F5b)N-甲基-N-[1-[[5-[甲基(氧杂环己烷-4-羰基)氨基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温，将NaH(存于矿物油中的60％分散液，2.3mg，0.06mmol)添加至存于THF(1ml)中的N-甲基-N-[1-[[5-(氧杂环己烷-4-羰基氨基)-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯E5b(35mg，0.04mmol)中。搅拌10分钟后，向混合物中添加硫酸二甲酯(4μl，0.06mmol)并持续搅拌20分钟。在真空中浓缩混合物并通过RP HPLC纯化产物。产量：5mg(23％)。HPLC-MS：M+H＝521；tR＝2.06min(*方法2)。
实施例244 N-甲基-N-[6-[2-(甲基氨基)丙酰基氨基]-2-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基]氧杂环己烷-4-甲酰胺
将N-甲基-N-[1-[[5-[甲基(氧杂环己烷-4-羰基)氨基]-6-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯F5b(5mg)及DCM:TFA(9:1，1ml)的混合物在室温搅拌100分钟。混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过RP HPLC纯化产物。产量：7mg。HPLC-MS：M+H＝421；tR＝1.33min(*方法1)。
以类似方式制备以下实施例。对于实施例214-215，省略烷基化步骤(D5转变成E5)。
生物方法
XIAP BIR3及cIAP1 BIR3结合分析(DELFIA)
人类XIAP的BIR3域(涵盖氨基酸241至356；XIAP BIR3)及cIAP1的BIR3域(涵盖氨基酸256至363；cIAP1 BIR3)作为GST-融合蛋白自大肠杆菌(E.coli)表达及纯化。使用肽AVPIAQKSE-Lys(生物素)(代表成熟人类SMAC(SMAC肽)的N末端)作为蛋白质-肽相互作用分析中的相互作用配偶体。
将BIR3域(10nM)与SMAC肽(10nM)在分析缓冲液(50mM Tris,120mMNaCl，0.1％BSA，1mM DTT，0.05％TritonX100)中，在室温下，于抑制化合物存在下一起培育1小时。将分析混合物转移至涂布有抗生物蛋白链菌素的分析板，并在室温下培育1小时，以使生物素化肽及有关BIR3域结合至分析板。在若干个洗涤步骤后，添加Eu标记的抗-GST抗体(例如Perkin ElmerDELFIA Eu-N1-抗GST AD0250)，以按照Perkin Elmer说明书检测BIR3域-SMAC肽相互作用。简言之，添加抗体(以1∶5000稀释于Perkin Elmer DELFIA分析缓冲液2013-01中)并培育1小时。使用Delfia洗涤缓冲液(Perkin ElmerDELFIA洗涤2013-05)实施3次洗涤步骤后，添加增强溶液(Perkin Elmer增强溶液2013-02)并继续培育10分钟。在Wallac Victor中使用标准分析设定测量时间解析铕荧光。
由BIR3域与SMAC肽在经连续稀释的化合物(例如1∶5)存在下一起培育获得的分析结果计算抑制化合物的IC50值。将DELFIA分析结果相对于化合物浓度绘制曲线，且使用软件GraphPad Prizm来计算半数最大抑制浓度(IC50值)。
代表实施例的生物活性的IC50值列示于下表中。所有IC50值皆以nM表示且在式(I)化合物毗邻R1处含有手性中心的情形下代表(S)-异构体的活性。
实施例编号 IC50 XIAP BIR3
1 287
2 259
3 1152
4 643
5 509
6 214
7 460
8 351
9 1010
10 787
11 1214
12 1433
13 96
14 417
15 711
16 554
17 122
18 745
19 867
20 4281
实施例编号 IC50 XIAP BIR3
21 540
22 1300
23 265
24 698
25 653
26 579
27 79
28 200
29 145
30 417
31 228
32 228
33 277
34 279
35 1477
36 112
37 166
38 142
39 87
40 445
41 123
42 94
43 310
44 136
45 431
46 145
47 180
48 212
49 107
50 95
51 453
52 145
53 116
54 863
55 310
56 2876
57 n.a.
58 224
实施例编号 IC50 XIAP BIR3
59 918
60 184
61 187
62 620
63 70
64 152
65 1188
66 252
67 270
68 165
69 110
70 66
71 300
72 145
73 378
74 175
75 1674
76 1066
77 196
78 47
79 2399
80 1308
81 253
82 61
83 446
84 130
85 259
86 770
87 1453
88 207
89 92
90 166
91 267
92 172
93 198
94 107
95 97
96 83
实施例编号 IC50 XIAP BIR3
97 644
98 526
99 521
100 461
101 128
102 1984
103 3043
104 2023
105 220
106 243
107 1012
108 1605
109 650
110 3192
111 1550
112 1070
113 228
114 1628
115 2036
116 1768
117 406
118 287
119 327
120 185
121 97
122 148
123 121
124 2839
125 580
126 1007
127 128
128 101
129 436
130 3204
131 305
132 326
133 142
134 581
实施例编号 IC50 XIAP BIR3
135 490
136 1042
137 155
138 55
139 1411
140 1992
141 558
142 503
143 388
144 400
145 317
146 257
147 125
148 416
149 195
150 2450
151 326
152 431
153 1243
154 569
155 284
156 3178
157 276
158 772
159 767
160 474
161 102
162 1822
163 4449
164 335
165 67
166 898
167 874
168 151
169 1149
170 1370
171 1031
172 502
实施例编号 IC50 XIAP BIR3
173 324
174 51
175 103
176 50
177 337
178 214
179 3802
180 260
181 222
182 135
183 146
184 138
185 16
186 151
187 49
188 128
189 87
190 276
191 102
192 76
193 141
194 102
195 269
196 609
197 3182
198 10483
199 268
200 1788
201 10804
202 483
203 760
204 703
205 2303
206 3615
207 4236
208 467
209 1458
210 2613
实施例编号 IC50 XIAP BIR3
211 2008
212 3064
213 9955
214 7381
215 9697
216 2135
217 895
218 6537
219 359
220 2156
221 222
222 1417
223 2457
224 3559
225 7036
226 1199
227 1893
228 1919
229 2423
230 2407
231 4860
232 1247
233 2907
234 2731
235 2193
236 1974
237 5925
238 7187
239 4576
240 3017
241 3199
242 4235
243 160
244 1475
245 1287
246 1520
247 745
248 794
实施例编号 IC50 cIAP1 BIR3
13 12
26 1
27 1
28 1
29 1
30 1
31 1
33 1
34 1
35 1
36 1
37 1
39 1
41 1
42 1
44 1
45 2
46 1
47 1
48 1
49 1
50 1
52 1
53 1
54 1
58 5
60 2
61 5
63 1
64 1
66 1
69 2
70 1
71 1
72 1
74 1
实施例编号 IC50 cIAP1 BIR3
75 1
77 1
78 2
79 1
80 1
81 1
82 1
87 1
88 1
89 2
90 1
92 1
93 1
94 1
95 1
96 1
100 324
108 175
113 67
118 92
121 31
122 23
123 25
125 131
126 166
127 21
129 98
130 172
132 97
138 12
145 94
147 32
149 80
161 22
165 1
168 3
174 1
175 16
实施例编号 IC50 cIAP1 BIR3
176 23
177 92
182 36
184 17
185 1
186 16
187 9
189 30
191 22
192 22
194 23
195 4
198 4926
203 251
204 430
206 880
208 255
213 2123
215 985
217 206
223 2622
226 332
228 1472
229 589
232 672
234 1234
240 1339
根据其生物学性质，本发明通式(I)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物及所有上述形式的盐皆适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病。
所述疾病包括(例如)：病毒感染(例如，HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma))；炎症及自体免疫疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿尔茨海默氏病(A1zheimer’s disease)、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤(例如，癌及肉瘤)；皮肤疾病(例如，牛皮癣)；基于增生的疾病，其特征在于细胞(例如，纤维胚细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞)的数量增加(例如，子宫内膜增生)；骨疾病及心血管疾病(例如，再狭窄及肥大)。其亦适于保护增殖细胞(例如毛细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞)免受由辐射、UV治疗和/或细胞抑制治疗引起的DNA损伤。
举例而言，可用本发明化合物治疗以下癌症(并不限于此)：脑肿瘤，例如听神经瘤、星形细胞瘤(例如毛状星形细胞瘤、原纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、肥胖型星形细胞瘤、未分化星形细胞瘤及神经胶质胚细胞瘤)、脑淋巴瘤、脑转移、垂体肿瘤(例如促乳素瘤、产生HGH(人类生长激素)的肿瘤及产生ACTH(促肾上腺皮质激素)的肿瘤)、颅咽管瘤、神经管胚细胞瘤、脑脊髓膜瘤及寡树突神经胶细胞瘤；神经肿瘤(赘瘤)，例如植物神经系统肿瘤(例如交感神经胚细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(亲铬细胞瘤、嗜铬细胞瘤)及颈动脉球肿瘤)、外周神经系统的肿瘤(例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(neurinoma)(神经鞘瘤(neurilemmoma)、许旺氏细胞瘤(Schwannoma))及恶性许旺氏细胞瘤)以及中枢神经系统肿瘤(例如脑肿瘤及骨髓肿瘤)；肠癌，例如直肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、大肠癌、小肠肿瘤及十二指肠肿瘤；眼睑肿瘤，例如基底细胞瘤(basalioma)或基底细胞癌(basal cellcarcinoma)；胰腺癌(pancreaticcancer或carcinoma of the pancreas)；膀胱癌(bladder cancer或carcinoma of the bladder)；肺癌(支气管癌)，例如小细胞支气管癌(燕麦状细胞癌)及非小细胞支气管癌(NSCLC)，例如扁平上皮癌、腺癌及大细胞支气管癌；乳腺癌，例如乳房癌(例如浸润性乳管癌)、胶体癌、小叶浸润性癌、管状癌、腺囊肿癌及乳头状癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)(NHL)，例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈样霉菌病；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合征(原发部位不明癌)；卵巢癌(ovarian cancer或ovarian carcinoma)，例如黏液性癌、子宫内膜癌或浆液性癌；胆囊癌；胆管癌，例如克拉特斯金肿瘤(Klatskintumour)；睾丸癌，例如精原细胞瘤及非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如慢性淋巴管白血病)、白血病网状内皮增殖病、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫胚细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T-区蕈样霉菌病、大细胞未分化淋巴胚细胞瘤及淋巴胚细胞瘤；喉癌，例如声带肿瘤、声门上肿瘤、声门肿瘤及声门下喉部肿瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨胚细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨胚细胞瘤、嗜酸性球性肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、网状肉瘤、浆细胞瘤、纤维性发育不全、青少年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿；头颈肿瘤，例如位于唇、舌、口底、口腔、齿龈、颚、唾液腺、咽、鼻腔、鼻副窦、喉及中耳的肿瘤；肝癌，例如肝细胞癌(liver cell carcinoma或hepatocellularcarcinoma，HCC)；白血病，例如急性白血病(例如急性淋巴性/淋巴胚细胞性白血病(ALL)、急性骨髓样白血病(AML))；慢性白血病，例如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓样白血病(CML)；胃癌(stomach cancer或gastric carcinoma)，例如乳头状腺癌、管状腺癌及黏液腺癌、戒指状细胞癌、腺鳞状癌、小细胞癌及未分化癌；黑色素瘤，例如浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤及肢端雀斑性黑色素瘤；肾癌，例如肾细胞癌或肾上腺瘤或格拉维茨氏肿瘤(Grawitz’s tumour)；食管癌(oesophageal cancer或carcinoma oftheoesophagus)；阴茎癌；前列腺癌；喉癌(throat cancer)或咽癌(carcinomas of thepharynx)，例如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；视网膜胚细胞瘤；例如阴道癌(vaginalcancer或vaginal carcinoma)；扁平上皮癌、腺癌、原位性癌、恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌，例如乳头状癌、滤胞癌及甲状腺髓质癌，以及未分化癌；脊髓瘤、皮肤的表皮样癌及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外阴癌。
可用本发明化合物治疗的优选癌症为肺癌、肝癌、结肠癌、脑癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、头癌、颈癌、淋巴瘤及白血病。
所述新颖化合物任选亦可与放射疗法或其他“目前最优选技术”化合物(例如，细胞抑制或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体)组合用于预防、短期或长期治疗上述疾病。
通式(I)化合物可单独使用或与本发明其他活性物质组合使用，任选亦可与其他药物活性物质组合使用。
可与本发明化合物组合给予的化学治疗剂包括(并不限于此)：激素、激素类似物及抗激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、乙酸甲-130-地孕酮(megestrol acetate)、氟利坦(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、奥曲肽(octreotide))、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH激动剂及拮抗剂(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、柳培林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子例如“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪胺酸激酶抑制剂，例如西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲司佐单抗(trastuzumab))；抗代谢药物(例如，抗叶酸剂(antifolate)，例如胺甲蝶呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶(氟uracil)、卡培他滨(capecitabin)及吉西他滨(gemcitabin)；嘌呤及腺苷类似物，例如巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、克拉屈滨(cladribine)及喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine))；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类抗生素(anthracyclin)，例如多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、链脲霉素(streptozocin))；铂衍生物(例如，顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin))；烷化剂(例如，雌莫司汀(estramustin)、双氯乙基甲胺(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达卡巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亚硝基脲(ni trosourea)，例如亚硝基脲氮芥(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替哌(thiotepa))；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱(Vinca alkaloid)，例如长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel))；拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，例如依托泊苷(etoposide)及凡毕复(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron))以及多种化学治疗剂，例如胺磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸盐(clodronat)、非尔司亭(filgrastin)、干扰素α、亚叶酸钙(leucovorin)、利妥昔单抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋四咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、米托坦(mitotane)、胺羟二磷酸二钠(pamidronate)及卟菲尔钠(porfimer)。
其他可能的组合配偶体为2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-丙胺酰基-半胱胺二硫化物(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B(16-azaepothiloneB)、A 105972、A204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿伏西地(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、阿坡胺(apomine)、阿拉糖(aranose)、阿加来必(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、奥瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、氮胞苷(azacytidine)、氮杂埃博霉素B、阿佐萘非特(azonafide)、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、贝伐珠单抗(bevacizumab)、二柠檬酸比立考达(biricodardicitrate)、BCX-1777、注射用盐酸博来霉素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992、BIBF 1120、博来霉素酸(bleomycinic acid)、博来霉素A、博来霉素B、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、布塔利星(brostallicin)、白消安、CA-4前药、CA-4、CapCell、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、莰佛胺(canfosfamide)、卡培他滨、羧基邻苯二甲酸合铂(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1、头孢克肟(cefixime)、高三尖杉酯碱(ceflatonin)、头孢曲松(ceftriaxone)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西马多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西仑吉肽(cilengitide)、环孢素(ciclosporin)、CDAII、CDC-394、CKD-602、克罗拉滨(clofarabin)、秋水仙碱(colchicin)、考布他汀A4(combretastatin A4)、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3、克利特非辛52(cryptophycin 52)、CTP-37、CP-461、CV-247、氰基吗啉多柔比星、阿糖胞苷、D 24851、地西他滨(decitabine)、脱氧代比星(deoxorubicin)、脱氧比星(deoxyrubicin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、缩酚酸肽(depsipeptide)、脱氧埃博霉素B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、乙底酚(diethyl stilbestrol)、氟替康(diflomotecan)、3,4-二羟基苯氧肟酸(didox)、DMDC、多拉司他汀10(dolastatin 10)、多拉达唑(doranidazole)、E7010、E-6201、依达曲沙(edatrexat)、依多曲肽(edotreotide)、乙法昔罗(efaproxiral)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、EKB-569、EKB-509、依沙芦星(elsamitrucin)、埃博霉素B、依帕珠单抗(epratuzumab)、ER-86526、埃罗替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康(exatecan)、甲磺酸依沙替康、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、芬维A胺(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、叶酸、FOLFOX、FOLFIRI、福美坦(formestane)、加柔比星(galarubicin)、麦芽酚镓(gallium maltolate)、吉非替尼、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉马替康(gimatecan)、葡磷酰胺(glufosfamide)、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、格拉司琼(granisetron)、六甲蜜胺、组织胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸盐(ibandronate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、依达曲沙(edatrexate)、己二烯雌酚(dienestrol)、IDN-5109、IMC-1C11、易木诺(immunol)、吲地磺胺(indisulam)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、白介素-2、洛那法尼(ionafarnib)、异丙铂(iproplatin)、伊罗夫文(irofulven)、异高软海绵素-B(isohomohalichondrin-B)、异黄酮(isoflavone)、异维A酸(isotretinoin)、易莎平(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、共轭雌激素、卡哈立得F(kahalidF)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、洛铂(lobaplatin)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、亮脯利特(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、来昔帕泛(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、得克萨菲啉镥(lutetiumtexaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛美曲索(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、马立马司他(marimastat)、氮芥、甲睾酮(methyltestosteron)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米诺膦酸(minodronicacid)、丝裂霉素(mitomycin)、米伏布尔(mivobulin)、MK-2206、MLN518、莫特沙芬钆(motexafingadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸(neridronate)、新伐司他(neovastat)、尼美舒利(nimesulide)、硝酸甘油(硝基glycerin)、诺拉曲塞(nolatrexed)、诺瑞林(norelin)、N-乙酰基半胱胺酸、06-苄基鸟嘌呤、奥美拉唑(omeprazole)、维特斯朋(oncophage)、奥密铂(ormiplatin)、奥他赛(ortataxel)、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌二醇(oestrogen)、帕土匹龙(patupilone)、培非司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、培非司亭、PBI-1402、PEG-紫杉醇、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、培瑞克斯(pentrix)、哌立福辛(perifosine)、紫苏子醇(perillylalcohol)、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、吡铂(picoplatin)、新戊酰氧甲基丁酸(pivaloyloxymethylbutyrate)、匹杉琼(pixantrone)、脱氢雌马酚O(phenoxodiol O)、PKI166、普来曲塞(plevitrexed)、普利霉素(plicamycin)、3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸(polyprenicacid)、泊非霉素(porfiromycin)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、二盐酸氨萘非特(quinamed)、奎奴普丁(quinupristin)、RAF-265、雷莫司琼(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY869766、蝴蝶霉素(rebeccamycin)类似物、瑞威密得(revimid)、RG-7167、根霉素(rhizoxin)、rhu-MAb、利塞膦酸盐(risedronate)、利妥昔单抗、罗非昔布(rofecoxib)、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A、盐酸佐柔比星(rubidazon)、卢比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、S-9788、萨巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、沙铂(satraplatin)、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺铂(spiroplatin)、角鲨胺(squalamine)、环庚烷异羟肟酸(suberanilohydroxamicacid)、舒尼替尼(sutent)、T 900607、T 138067、TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹达(tariquitar)、泰素帝(taxotere)、二十二碳六烯酸-紫杉醇(taxoprexin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、帝盟多(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睾酮(testosterone)、丙酸睾酮、替米利芬、四铂(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替扎他滨(tezacitabine)、沙立度胺(thalidomide)、色拉卢克(theralux)、吡柔比星(therarubicin)、西米他辛(thymectacin)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapaz胺)、托拉地新(tocladesine)、拓优得(tomudex)、拓若莫芬(toremofin)、曲贝替定(trabectedin)、反式MID-107、反式视黄酸(transretinic acid)、贺癌平冻晶注射剂(traszutumab)、维A酸(tretinoin)、三乙酰尿苷、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286、TXD 258、优若西丁(urocidin)、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春新碱、长春氟宁(vinflunine)、维鲁利秦(virulizin)、WX-UK1、维克替比(vectibix)、希罗达(xeloda)、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、唑来膦酸(zoledronat)及唑喹达(zosuquidar)。
适宜制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液(尤其注射(皮下注射、静脉注射、肌内注射)及输注用溶液)、酏剂、乳液或可分散粉剂。药物活性化合物的含量应在组合物作为整体的0.1重量％至90重量％、优选地0.5重量％至50重量％范围内，即该量足以达成下文所指定的剂量范围。若需要，每天可分若干次给予指定剂量。
适宜片剂可通过(例如)将活性物质与已知赋形剂混合来获得，所述赋形剂为(例如)惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；黏结剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石；和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含若干层。
因此，包衣片剂可通过用通常用于片剂涂层的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶(gum arabic)、滑石、二氧化钛或糖)涂覆以与片剂类似的方式产生的核心而制备。为达成延迟释放或防止不兼容性，核心亦可由许多层组成。类似地，片剂涂层可由多层组成以达成延迟释放，其中可使用上述用于片剂的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂(例如糖精、赛克拉美(cyclamate)、甘油或糖)及增味剂(例如调味剂，例如香草醛或柑橘萃取物)。其亦可含有悬浮液佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
注射及输注用溶液为按常规方式制备，例如添加等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选使用乳化剂和/或分散剂，同时(例如)若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为溶合剂或溶解助剂，并转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过(例如)将所述活性物质与惰性载剂(例如乳糖或山梨糖醇)混合并将其装入明胶胶囊中来制备。
适宜栓剂可通过(例如)与出于此目的提供的载剂(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可使用的赋形剂包括(例如)水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；载剂，例如天然矿物粉末(例如高岭土(kaolin)、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
所述制剂为通过常规方法给予，优选地通过口服或透皮途径、最优选地通过口服途径给予。对于口服给予而言，片剂除上述载剂以外当然还可含有例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙等添加剂以及例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及例如此类等各种添加剂。此外，同时例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石等润滑剂可用于制片工艺。在水性悬浮液的情形下，除上述赋形剂以外所述活性物质亦可与各种增味剂或着色剂组合。
对于非经肠使用而言，可使用活性物质与适宜液体载剂的溶液。
然而，依据体重、给予途径、个体对药物的反应、其调配物的性质及药物给予时间或间隔而定，有时可能需要偏离指定量。因此，在一些情形下，可能使用低于上述最低剂量的量即已足够，而在其他情形下可能不得不超出上限。当大量给予时，可适当地将其分成许多较小剂量在一天中不同时间给予。
下文的调配物实施例阐释本发明，而不限制其范围：
药物调配物的实施例
将精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。使混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液将其润湿，捏合，湿法制粒并干燥。筛分颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁并将其混合在一起。压制混合物以产生具有适宜形状及大小的片剂。
将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛并与剩余玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，对颗粒进行干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并加以混合，并压制混合物以形成具有适宜大小的片剂。
C)安瓿溶液
式(I)的活性物质 50mg
氯化钠          50mg
注射用水        5mL
将活性物质溶解于水中，其pH为水自身的pH或任选为pH5.5至6.5，并添加氯化钠使其具有等渗性。将所获得的溶液滤除致热源，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，然后将其灭菌并通过熔化密封。所述安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

Claims (24)

1.式(I)化合物
其中
R1为-H或-C1-5烷基；
R2、R2a独立地选自-H或任选经一或多个-F取代的-C1-5烷基；
R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代；或R3选自-C1-6烷基、-C4-7环烷基、-C4-7环烯基或5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代；
R6选自-CN、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基任选经-C1-3烷基取代；或R6为苯基，该苯基任选经-O-C1-3烷基取代；
R6a选自＝O、-CN、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C(O)-R12、5至6元杂芳基，该5至6元杂芳基任选经-C1-3烷基取代；或R6a为苯基，该苯基任选经-O-C1-3烷基取代；
R12选自-NH2、-NH-C1-3烷基、5至7元非芳香族杂环基或-O-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选经5至7元非芳香族杂环基取代；
R4选自-H、-C6-10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自C1-6烷基、5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，
或R4选自-N(R8,R9)，其中
R8、R9独立地选自H、-C1-3烷基、-C(O)-R10、-S(O)2-R11
R10、R11独立地选自5至7元非芳香族杂环基、-C5-7环烷基、-C6-10芳基、5至10元杂芳基；
R7选自-CN、卤素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R13、-O-C1-3烷基、5至14元杂芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，该苯基各自任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基任选经-C1-3烷基取代；
R7a选自＝O、-CN、卤素、-CF3、-NO2、-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)-C1-3烷基、-C(O)-R13、-O-C1-3烷基、5至14元杂芳基、-O-苯基、-CH2-苯基、苯基，该苯基各自任选经卤素取代；或5至6元非芳香族杂环基，该5至6元非芳香族杂环基任选经-C1-3烷基取代；其中
R13选自-OH、-NH2、-NH-C1-3烷基、-C1-3烷基；
R5选自-H、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选经一或多个卤素取代；
或R4与R5一起形成-C6-10芳基或5至14元杂芳基，且其中所述式(I)化合物可任选以盐形式存在。
2.如权利要求1的化合物，其中R1选自-CH3、-CH2-CH3。
3.如权利要求1或2的化合物，其中R2及R2a独立地选自-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R5选自-H、-Cl、-F、-CF3、-OCH3、-CH3。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自-C5-7环烯基、5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，或R3为-CH2-苯基，该苯基任选经-O-C1-3烷基取代，且其中R6及R6a如权利要求1中所定义。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R6取代，或R3选自5至14元芳香族环系，所述基团任选独立地经一或多个独立地选择的R6a取代，其中R6及R6a如权利要求1中所定义。
7.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3选自-CH2-苯基、
所述基团各自任选如权利要求1中所定义经取代。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4选自-H、-C6-10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自-C1-6烷基、5至14元芳香族环系及-C5-7环烷基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自-N(R8,R9)，其中R7、R7a、R8及R9如权利要求1中所定义。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4选自5至14元芳香族环系、-C5-7环烷基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，或R4选自-N(R8,R9)，其中R7、R7a、R8及R9如权利要求1中所定义。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R4选自-C6-10芳基、5至14元杂芳基，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7取代，或R4为5至14元芳香族环系，所述基团各自任选独立地经一或多个独立地选择的R7a取代，其中R7及R7a如权利要求1中所定义。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R4选自-H、-C1-3烷基、-CH2-苯基、-N(CH3)-SO2-苯基、-N(CH3)CO-R10；-NH-CO-R10，其中R10独立地选自吗啉基、环戊基、苯基，或R4选自
所述基团各自任选如权利要求1中所定义经取代。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R6选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-吗啉基、-C(O)-O-CH2-四氢吡喃、苯基、
或R6a选自＝O、-F、-Cl、-CN、-CH3、-OCH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-吗啉基、-C(O)-O-CH2-四氢吡喃、苯基、
13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R7选自-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、
或R7a选自＝O、-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、吡啶基、苯基、-O-苯基、-CH2-苯基、
14.如权利要求1-3和5-7中任一项的化合物，其中R4与R5一起形成苯基。
15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中R3选自
16.如权利要求1-13和15中任一项的化合物，其中R4选自
17.如权利要求1的化合物，其选自分子结构
18.如权利要求1至17中任一项的化合物，其用于治疗癌症。
19.如权利要求1至18中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项的化合物。
21.一种药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防癌症。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1至18中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)。
23.一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类给予治疗有效量的权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌、非小细胞支气管癌(NSCLC)、黑色素瘤及慢性淋巴性白血病(CLL)的方法，其包括向人类给予治疗有效量的权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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