CN116723835A - 使用s1p受体调节剂的治疗方法 - Google Patents

使用s1p受体调节剂的治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116723835A
CN116723835A CN202280012135.2A CN202280012135A CN116723835A CN 116723835 A CN116723835 A CN 116723835A CN 202280012135 A CN202280012135 A CN 202280012135A CN 116723835 A CN116723835 A CN 116723835A
Authority
CN
China
Prior art keywords
day
unit
hsct
lawei
months
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280012135.2A
Other languages
English (en)
Inventor
C·比谢
S·德奇尼格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pleosella Ltd
Pleosela Co
Original Assignee
Pleosella Ltd
Pleosela Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pleosella Ltd, Pleosela Co filed Critical Pleosella Ltd
Priority claimed from PCT/EP2022/051940 external-priority patent/WO2022162088A2/en
Publication of CN116723835A publication Critical patent/CN116723835A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明是关于S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，其用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)且已经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的患者。详言之，本发明是关于治疗经历HSCT的个体的AML的方法，其中该方法包含向有需要的所述个体每天给药有效量的S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德持续至少6个月，优选至少12个月。

Description

使用S1P受体调节剂的治疗方法
技术领域
本发明是关于S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，其用于治疗罹患急性骨髓性白血病且已经历同种异体造血干细胞移植的患者。
背景技术
急性骨髓白血病(AML)为侵袭性且生长快速的疾病，其中在骨髓及血液中发现过多骨髓母细胞(即不为淋巴母细胞的不成熟白血球)。亦称为急性骨髓母细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性非淋巴球性白血病、AML及ANLL。当骨髓开始产生母细胞而非成熟白血球时，得到AML结果。不成熟的母细胞无法对抗感染。AML系最常见的急性白血病，且其发展迅速。若维持未经治疗，AML可在数周或数月内导致死亡。
当前用于AML的治疗包括化学疗法，包括靶向化学疗法、放射疗法及自体造血干细胞移植或同种异体造血干细胞移植。此等治疗中的每一者的副作用有据可查。通常，新诊断的AML患者将用诱导化学疗法方案治疗以尝试使癌症处于缓解状态。然而，缓解最通常系一种临时措施，因为大多数缓解的AML患者最终会复发。缓解后疗法包括巩固化学疗法、同种异体造血干细胞移植或自体造血干细胞移植。
迄今为止，同种异体造血干细胞移植(HSCT)仍为唯一可能治愈的治疗选项。然而，HSCT的主要并发症包括移植物抗宿主病(GVHD)及其他危及生命的并发症。即使使用免疫抑制防治，30％至60％患者亦将罹患一定程度的急性GVHD(Abo-Zena及Horwitz,Curr OpinPharmacol.2002年8月；2(4):452-7；Jagasia等人,Blood 2012年1月5日；119(1):296-307；Ruggeri等人,J Hematol Oncol.2016年9月17日；9(1):89)。
免疫抑制GVHD防治系基于例如环孢素A(Ciclosporin A，CsA)，其为钙调神经磷酸酶抑制剂(Calcineurin inhibitor，CNI)及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，系一种沿用已久的免疫抑制方案。在第一次完全缓解(CR)的患者中决定进行同种异体HSCT的准则包括在诊断时基于预后因素的风险群分类及在诱导时供体的可用性。在巩固时添加一些准则，诸如的缓解质量及可量测残余疾病(MRD)的持续、共病率(HCT-CI作为共病的指数)及受体-供体概况(Gratwohl评分)。
欧洲白血病网络(ELN)已基于AML中的预后而发出分级指南((等人,Blood2017年1月26日；129(4):424-447)，分为3个组：有利、中等及不良。
基于分级，ELN已发出对具有中等/不良风险的患者中的同种异体HSCT合格性的指南，及用以评估缓解后疗法的额外分级：低、中、高风险复发(等人,Blood 2017年1月26日；129(4):424-447)。举例而言，HSCT经指示用于具有不良细胞遗传学/分子特性及/或高MRD的第一次CR患者，其限制条件为HCT-CI足够良好且其限制条件为供体及时可用。
尽管急性GVHD为发炎性疾病，但慢性GVHD类似于自体免疫性症候群，且通常在移植后4至6个月而产生，其归因于抗原特异性供体免疫细胞引起自体免疫性临床表现。慢性GVHD可独立于急性GVHD作为典型形式或作为存在急性特征的重叠症候群出现。急性GVHD的病理学特征为T细胞浸润引起组织发炎及损伤，且稍后发展为慢性GVHD的风险因素，而慢性GVHD系一种纤维化及硬化性疾病。然而，急性及慢性GVHD是否直接有联系仍然系未知的，且若如此，则其在机制上为如何联系的。
除其他以外可促进自急性GVHD至慢性GVHD的转变的一种潜在机制为急性GVHD中的缺陷性胸腺功能。实际上，临床前资料已显示，在急性GVHD期间耐受性诱导的破坏引起自胸腺至周边的自体反应性T细胞出现(Dertschnig S等人,Blood.2013；122(5):837-841；Dertschnig S等人,Blood.2015；125(17):2720-2723)。一旦此等自体反应性T细胞处于周边中，其可具有引起通常在慢性GVHD期间观测到的自体免疫性症候群的潜在性。
神经鞘氨醇-1-磷酸盐(Sphingosine-1-phosphate，S1P)是鞘脂的代谢物，即生物膜的组分。S1P充当五种G蛋白耦联受体家族的配位体，命名为S1P受体1至5型(S1PR1-5)。在临床前研究中，FTY720(芬戈莫德(fingolimod)，S1PR1、3-5的多S1PR抑制剂，已经展示藉由抑制供体T细胞浸润至急性GVHD目标器官来改善同种异体造血干细胞移植(HSCT)后的急性GVHD，且促进供体T细胞池的快速收缩同时增加供体T细胞凋亡(Kim等人,J ClinInvest.2003；111:659-669。Hashimoto D等人,Eur J Immunol.2007；37:271-281)。
相比于对于S1PR1对比S1PR3-5呈现出较差选择性的FTY720，化合物KRP203(莫拉维莫德)对S1PR1具有特异性作用，且具有潜在更温和的毒性概况。Yokoyama等人已展示单独短期给药KRP203可诱导次级淋巴器官中供体T细胞的细胞凋亡，且改善急性GVHD(Yokoyama E等人,Bone Marrow Transplant.2020；55:787-795)。据本发明人所知，S1P受体调节剂在预防或治疗慢性GVHD中的作用从未被证明，特别系在经历HSCT的人类患者中。
钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如CsA及他克莫司(tacrolimus，TAC)遏制供体T细胞活化且仍然为急性GVHD防治中最常用的免疫抑制剂。WO2020/022507揭示一项用于治疗患有血液恶性病的患者的临床研究的结果，其中该等患者经历HSCT且每日用KRP203治疗达110天的最大持续时间，以及使用免疫抑制剂(诸如CsA及MTX或MTX及TAC)进行标准照护以预防急性GVHD。
然而，此等免疫抑制剂亦抑制白血病特异性T细胞反应，导致移植物抗白血病(GVL)效应受损。实际上，Yokoyama E等人先前展示，与KRP203相比，在小鼠HSCT之后长时间给药CsA会显著损害GVL效应(Yokoyama E等人,Bone Marrow Transplant.2020；55:787-795)。
WO2020/022507表明，KRP203的短期给药显著降低急性GVHD的风险且改善患有血液恶性病的患者的存活率。
然而，仍需要提高具有高风险复发的患者的存活率。特定言之，尽管GVHD疗法有一定进展，但当前复发为同种异体HSCT后治疗失败的主要原因，而归因于GVHD的移植相关死亡率及发病率仍然系一个问题。
仍亦需要一种具有S1Pr药物的最佳稳定调配物，稳定性为医药调配物的基本质量属性。最佳调配物的可预测性，尤其固态形式的可预测性，仍然为该行业的一个挑战(CurrPharm Des.2016；22(32):5019-5028)。
特定言之，在AML中，仍需要一种提供能够使GVL及急性GVHD解耦的疗法，以改善患者的复发率，同时降低慢性GVHD的发生率及严重程度。
在不将本发明限制于任何特定机制的情况下，本文所描述的本发明满足此需要，因为所描述的方法提供协同治疗效果，预防急性及慢性GVHD效应，同时进一步改善GVL效应及高风险AML患者中的复发风险。
发明内容
因此，本发明的第一目的是关于S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，其用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)且经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的人类个体。
本发明的另一目的是关于一种S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，其用于治疗经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的人类个体、优选需要HSCT以治疗急性骨髓性白血病的人类个体中的慢性GVHD，通常用于延迟慢性GVHD发作。
本发明的另一目的是关于一种包含式(II)或式(IIa)或式(IIb)的S1P受体调节剂的医药组合物：
或其医药学上可接受的盐，及
至少一种选自甘露醇、微晶纤维素及其混合物的填充剂、羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂、硬脂酸镁作为润滑剂及胶态二氧化硅作为助滑剂。
本发明尤其是关于治疗经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的个体的急性骨髓性白血病的各种方法，其包含：
1)向该个体给药有效量的S1P受体调节剂，
2)调节该个体以实质上破坏骨髓及免疫系统，其中该调节包括用有效量的化学治疗剂治疗该个体及/或进行全身辐照；
3)将来自供体的同种异体造血干细胞移植至该个体；及
4)视情况共给药有效量的一或多种免疫抑制剂以预防急性GVHD。
本发明进一步是关于一种预防经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的个体的慢性GvHD的方法，其包含：
1)向该个体给药有效量的S1P受体调节剂，
2)调节该个体以实质上破坏骨髓及免疫系统，其中该调节包括用有效量的化学治疗剂治疗该个体及/或进行全身辐照；
3)将来自供体的同种异体造血干细胞移植至该个体；及
4)视情况共给药有效量的一或多种免疫抑制剂以预防急性GVHD。
本发明进一步是关于S1P受体调节剂在制造用于治疗经历同种异体造血干细胞移植的个体的急性骨髓性白血病的药剂中的用途。
本发明亦关于S1P受体调节剂在制造用于预防经历同种异体造血干细胞移植的患者的慢性GVHD(典型地延迟慢性GVHD发作)的药剂中的用途。
在本文所描述的多种方法及用途的一些实施例中，S1P受体调节剂系选自莫拉维莫德、FTY720、西尼莫德(siponimod)、芬戈莫德、奥扎莫德(ozanimod)、珀奈莫德(ponesimod)、艾曲莫德(etrasimod)、AKP-11、塞尼莫德(cenerimod)、阿米莫德(amiselimod)、CBP-307、OPL-307、OPL-002、BMS-986166、SCD-044、BOS-173717、CP-1050，典型地选自莫拉维莫德、FTY720及西尼莫德，且最佳莫拉维莫德。优选地，该S1P受体调节剂为S1P受体促效剂。更优选地，该S1P受体调节剂具有式(I)或式(II)：
其中
R2为H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
R4及R5中的每一者独立地为H或式(a)的残基
其中R8及R9中的每一者独立地为H或视情况经卤素取代的C1-4烷基；
且n为1至4的整数；且
R6为氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，
或其医药学上可接受的盐，且更优选地莫拉维莫德或其医药学上可接受的盐。
在本文所描述的多种方法及用途的一些实施例中，S1P受体调节剂经选择以具有40、50、60、70、90小时，优选超过100小时的药物动力学半衰期，诸如莫拉维莫德或芬戈莫德，因此使患者中的药物暴露最大化，由此允许在调节程序引起的毒性的情况下，诸如骨髓抑制、秃发、恶心、呕吐、腮腺肿胀及红斑的情况下，可在一或多天内跳过S1Pr给药的剂量。特定言之，恶心及/或呕吐使得患者不能够进行吞咽疗法，诸如S1Pr药物的口服剂量，因此使用长药物动力学半衰期S1Pr药物对于患者可为有利的。
在一些实施例中，S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德的给药在同种异体HSCT之前，优选在HSCT之前7、8、9、10、11、12、13或14天，更优选在HSCT之前11天开始。
在一些实施例中，S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，在HSCT之后的至少80天或至少100天或更多天的时间内进行每日给药。
对于优选实施例，S1P受体调节剂，最佳莫拉维莫德每日给药至少6、7、8、9、10、11、12、18或24个月或更长时间，优选在个体寿命期间内或直至复发，亦即慢性每日治疗。
举例而言，S1P受体调节剂，最佳莫拉维莫德在HSCT之前1至14天，优选在HSCT之前11天每日给药，持续至少6、7、8、9、10、11、12、18或24个月或更长时间，或直至HSCT之后复发。
在本文所描述的方法及用途中的任一者中，S1P受体调节剂(最佳莫拉维莫德)的量可每天以固定量给药。优选地，该固定每日剂量为每天0.05mg至40mg，优选每天0.1mg至35mg，更优选每天0.5mg至30mg，甚至更优选每天1mg至15mg，甚至更优选每天1.5mg至7mg，甚至更优选每天2mg至5mg，甚至更优选每天约3mg或每天约1mg。
举例而言，S1P受体调节剂可为莫拉维莫德且该莫拉维莫德可以每天约1mg的每日剂量进行给药。或者，可以每天约3mg的剂量，优选以约1mg的三种固体剂型或以约3mg的一种固体剂型给药莫拉维莫德。或者，可以每天约2mg的剂量，优选以约1mg的两种固体剂型或以约2mg的一种固体剂型给药莫拉维莫德。
在特定实施例中，步骤2)的调节方案包括化学疗法，其具有选自由以下组成的组的化学治疗剂：环磷酰胺或噻替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabine)、依托泊苷(etoposide)、白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)、氟达拉滨(fludarabine)及其混合物，诸如组合给药氟达拉滨/白消安、白消安/环磷酰胺或氟达拉滨/美法仑。
在特定实施例中，调节方案如下：
·有效量的氟达拉滨的静脉内给药；优选在第-8天至第-4天每天一次30mg/m2，持续5天(总计150mg/m2)
·有效量的噻替派的静脉内给药；优选在第-7天每天两次5mg/kg IV，持续1天(总计10mg/kg)
·有效量的美法仑的静脉内给药；优选在第-2天至第-1天每天一次60mg/m2 IV，持续2天(总计120mg/m2)
其中该等天数与HSCT天数相关。
在其他特定实施例中，在步骤2)处的调节方案包括：
i.给药环磷酰胺，随后全身辐照，或
ii.给药白消安及环磷酰胺，或
iii.给药氟达拉滨及白消安，且视情况用低剂量进行全身辐照。
在特定实施例中，造血干细胞在步骤3)中自在HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1及/或HLA-DQB1基因座处具有8/8或更高匹配的HLA匹配相关或不相关供体中选择，如藉由高分辨率HLA分型所测定。
在特定实施例中，在该等方法的步骤4)处，一或多种免疫抑制剂是选自由以下组成的组：环孢素A、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、甲氨蝶呤及霉酚酸酯，优选地环孢素A或混合物及甲氨蝶呤或他克莫司或他克莫司与甲氨蝶呤的混合物。在一特定实施例中，免疫抑制剂系至少系环孢素A。在另一特定实施例中，免疫抑制剂至少系他克莫司。
举例而言，可在给药S1P受体调节剂(优选莫拉维莫德)的起始日与HSCT日之间，优选HSCT之前3天的时间段内给药环孢素A。在特定实施例中，环孢素A每12小时以2.5mg/kg的初始剂量经静脉内或经口给药2小时，且视情况在150至400mg/L之间调节。
举例而言，可在给药S1P受体调节剂(优选莫拉维莫德)的起始日与HSCT日之间，优选HSCT之前3天的时间段内给药他克莫司。在特定实施例中，以每天0.02至0.03mg/kg的初始剂量经静脉内或经口给药他克莫司，以连续输注形式或分为一天两次的2次推注。在一个实施例中，注射的剂量应维持在5ng/mL至10ng/mL的目标血液浓度。
在特定实施例中，甲氨蝶呤与环孢素A或他克莫司一起在HSCT当天以10mg/kg的剂量且视情况在第一次给药后2天及5天以及自其第16天以6mg/kg的剂量一起给药。在另一实施例中，甲氨蝶呤在HSCT之后以15mg/m2的剂量IV给药一次，且接着在HSCT之后3天、6天及11天以10mg/m2的剂量IV给药一次。在后一实施例中，允许且鼓励以与甲氨蝶呤相同的剂量使用甲酰四氢叶酸进行挽救，在甲氨蝶呤给药之后24小时开始，每6小时给与3次；经口或静脉内给与。可对此方案进行修改以适应降低的清除率或甲氨蝶呤毒性。
在优选实施例中，步骤4)中所用的一或多种免疫抑制剂不包括他克莫司。在另一优选实施例中，用于步骤4)的一或多种免疫抑制剂不包括环孢素A。
在该等方法及用途的特定实施例中，S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德持续给药至少6、7、8、9、10、11、12、18、24个月或更长时间的时段，优选在个体的寿命期间内给药或直至复发，该个体在步骤4)中用有效量的免疫抑制剂进一步治疗，该等免疫抑制剂包括至少环孢素A，且该免疫抑制剂治疗在HSCT后6个月之前减少或停止，优选在HSCT后3至6个月、或3至5个月、或3至4个月的时段内。举例而言，与该免疫抑制剂的起始剂量相比，该免疫抑制剂治疗降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％。
在本文所揭示的方法及用途的特定实施例中，该个体在一或多种AML疗法之后患有难治性或复发性AML。
在特定实施例中，该个体系选自患有急性骨髓性白血病的患者，且处于第一次完全缓解但处于称为“CR1高风险”的不良风险组中，或处于称为“CR2”的第二次及后续完全形态缓解组中，其中该等CR1高风险或CR2患者系根据ASBMT RFI 2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类(ASBMT RFI 2017–Disease ClassificationsCorresponding to CIBMTR Classifications of the American Society for Blood andMarrow Transplantation)来进行定义的，优选患者分类为CR1高风险及CR2。
在特定实施例中，在给药本发明的方法(例如具有莫拉维莫德的HSCT)之前个体为可量测的残余疾病(MRD)阳性。因此，在特定实施例中，在步骤(1)之前，该方法包括侦测个体的MRD状态。
在特定实施例中，该S1P受体调节剂系以足以治疗AML且预防急性GVHD的量给药。
在特定实施例中，该S1P受体调节剂系以足以治疗AML且预防急性及慢性GVHD的量给药。
优选地，该患者无难治性GVHD，且在自HSCT后3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月无复发。
在方法及用途的特定实施例中，该个体不存在以下中的一或多者：
·III/IV级急性移植物抗宿主病(GVHD)，难以用至少2个系列的免疫抑制治疗进行治疗，
·难以用全身性免疫抑制治疗进行治疗的广泛慢性GVHD，
·疾病复发，
·死亡，
在自HSCT至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月之后。
在特定实施例中，本文所描述的该等方法及用途改善个体群体中的发病率或死亡率，特别系经由无难治性GVHD、无复发存活率(rGRFS)以及HSCT后3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个月的复发相关死亡率及移植相关死亡率。
举例而言，在HSCT后的12个月、18个月或24个月期间内，该等方法及用途可降低个体群体中GVHD、难治性GVHD、复发或死亡率的发生率或严重程度。
本文亦揭示用于改善个体总存活率的方法，该方法包含对于各个体，使用如本文所揭示的S1P受体调节剂，用该方法中的任一者治疗个体。
在特定实施例中，与不给药该S1PR调节剂的HSCT的相同方法相比，该方法改善个体群体的生活质量，优选在3、6、12或24个月时如藉由细胞疗法骨髓移植认证基金会(Fundation for the Accreditation of Cellular Therapy Bone MarrowTransplantation，FACT-BMT)调查表及/或MD安德森症状评估量表(MD Andersonsymptominventory，MDASI)所量测。改善可为显著的，且例如生活质量可增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或以上。
具体实施方式
本发明是关于一种S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，其用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)且经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的人类个体。
通用定义
如本文所用，“调节剂”系一种化合物，其在向个体给药时，藉助于直接作用于受体本身的化合物或藉助于作用于受体的化合物代谢物提供与目标受体的所需相互作用。在向个体给药S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德后，藉由活化或抑制用于信号转导的受体与S1P受体相互作用。
如本文所用，“S1P促效剂”系指当与S1P受体组合时引发生理反应的化合物。优选地，所引发的生理反应为促效剂诱导的S1P受体的内化。自细胞膜促效剂诱导的内化的动力学，及在该化合物排出之后S1P受体再循环至细胞膜视化合物而定。此类S1P受体促效剂亦可称为功能性拮抗剂。内化条件的持续性为促效剂的“功能性拮抗”特性。
如本文所用，HSC系指造血干细胞。
如本文所用，HSCT系指同种异体造血干细胞移植。
术语“其医药学上可接受的盐”包括酸加成盐及碱加成盐两者。医药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括氯化物、氢氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐及抗坏血酸盐。医药学上可接受的碱加成盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐(经取代及未经取代)、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐及铝盐。医药学上可接受的盐可例如使用医药领域中熟知的标准程序获得。对于莫拉维莫德，医药学上可接受的盐将通常为酸加成盐，因为莫拉维莫德本身为碱。优选地，其医药学上可接受的盐为盐酸盐。
如本文所用，术语“赋形剂”系指与原料药一起添加的非活性物质，且为调配物混合物的一部分。医药学上可接受的赋形剂为例如填充剂、溶剂、稀释剂、载剂、助剂、分布及感测剂、递送剂(诸如防腐剂)、崩解剂、储存剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、甜味剂、调味剂、芳化剂、抗菌剂、杀真菌剂、润滑剂及长期递送控制器、抗氧化剂、助滑剂。其选择及适合比例视给药及剂量的性质及方式而定。
“平均粒度”在本文中系指D50，此意谓50％的粒子粒度小于或等于指示值。例如，小于或等于8μm的平均粒度系指8μm的D50，即50％的粒子的粒度小于或等于8μm。术语D90意谓90％的粒子的粒度小于或等于指示值。例如，小于或等于25μm的D90意谓90％的粒子的粒度小于或等于25μm。D50以及D90系藉由例如在配备有小体积分散模块(液体途径)的BECKMAN-COULTER雷射绕射粒度分析仪LS230上，遵循技术手册及制造商说明书，使用液体途径的雷射光绕射来测定。
术语“有效量”或“治疗有效量”系指活性主要成分(例如S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德)的量，当以单一剂量形式或作为一系列剂量的一部分向个体给药时，能够有效产生至少一种治疗效果，无论单独使用或与其他活性剂组合使用。
术语“约”在本文中具有以下值可改变±20％、优选±10％、更优选±5％、甚至更优选±2％、甚至更优选±1％的含义。
术语“患者”、“个体”、“个人”及其类似者在本文中可互换地使用，且系指人类。在一些实施例中，需要治疗的患者、个体或个人包括已患有疾病、病状或病症，亦即急性骨髓性白血病的患者、个体或个人。
“组合”系指呈一种单位剂型的固定组合或组合给药，其中本发明化合物及组合搭配物(例如，如下文所阐述的另一药物，亦称为“治疗剂”或“辅剂”)可同时独立给药或在时间间隔内分开给药，尤其其中此等时间间隔允许组合搭配物显示协作效应，例如协同效应。单一组分可封装于在套组中或分开封装包装。在给药前，组分中的一或两者(例如，粉末或液体)可复原或稀释至所需剂量。
如本文所用的术语“共给药”或“组合给药”或其类似术语意欲涵盖向有需要的单一个体(例如患者)给药所选择的组合搭配物，且意欲包括其中试剂不一定藉由相同给药途径给药或同时给药的治疗方案。
如本文所用，除非另外规定，否则术语“治疗(treating/treatment)”表示逆转、缓解、抑制此类术语所适用的病症或病状的发展或预防此类术语所适用的病症或病状，或逆转、缓解、抑制此类术语所适用的病症或病状的一或多种症状的发展，或预防此类术语所适用的病症或病状的一或多种症状。
如本文所用，术语“AUClast”定义为自时间0至最后可量测浓度的所量测浓度。
在本发明的治疗方法中用作活性主要成分的S1P受体调节剂
S1P受体分成五种亚型相关的G耦联蛋白受体(亦即，S1P1、S1P2、S1P3、S1P4及S1P5)，其表现于广泛多种组织中且展现不同细胞特异性。
在某些实施例中，根据本发明的方法使用的S1P受体的调节剂为一种化合物，其藉由活化或抑制受体用于信号转导来调节五种S1P受体类型1至5(S1PR1-5)中的一或多者。此类化合物在本文中亦分别称为“S1P促效剂”及“S1P抑制剂”。
在特定实施例中，用于本发明的治疗方法中的该S1P受体调节剂系选自KRP203(莫拉维莫德)、FTY720(芬戈莫德)、西尼莫德芬戈莫德(GilenyaTM)、奥扎莫德珀奈莫德、艾曲莫德、AKP-11、塞尼莫德、阿米莫德、CBP-307、OPL-307、OPL-002、BMS-986166、SCD-044、BOS-173717、CP-1050。优选地，用于本发明的治疗方法中的该S1P受体调节剂系选自KRP203(莫拉维莫德)、FTY720(芬戈莫德)及/>(西尼莫德)，最佳莫拉维莫德。
在一实施例中，用于本发明的治疗方法中的该S1P受体调节剂系S1P促效剂。此类S1P促效剂的实例系KRP203(莫拉维莫德)、S1PR1选择性促效剂或FTY720(芬戈莫德)、S1PR1、3-5的多S1PR促效剂或西尼莫德、S1PR3促效剂或其医药学上可接受的盐中的任一者。优选地，在某些实施例中，该S1P促效剂系选自选择性活化S1PR1的彼等S1P促效剂。
在一优选实施例中，根据本发明使用的S1P受体调节剂系式(I)化合物：
其中
R2为H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
R4及R5中的每一者独立地为H或式(a)的残基
其中R8及R9中的每一者独立地为H或视情况经卤素取代的C1-4烷基；
且n为1至4的整数；且
R6为氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基。
在特定实施例中，该式(I)化合物为S1P促效剂，优选为S1PR1选择性促效剂。通常，在优选实施例中，R3为氯。更优选地，R2为H，R3为氯且R6为氢。举例而言，R2为H，R3为氯，R6为氢，且R3及R5中的每一者独立地为H。
在一更优选实施例中，根据本发明使用的S1P受体调节剂，优选S1P促效剂，优选S1PR1选择性促效剂为式(II)的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯基硫基)-2-氯苯基]乙基-丙烷-1,3-二醇(亦称为莫拉维莫德或KRP203)：
或其医药学上可接受的盐。
根据本发明使用的其他S1P受体调节剂，优选S1PR1选择性促效剂，包括下式的磷酸盐衍生物：
在本文所描述的多种方法及用途的一些实施例中，S1P受体调节剂经选择以具有40、50、60、70、90小时，优选超过100小时的药物动力学半衰期，诸如莫拉维莫德或芬戈莫德，因此使患者中的药物暴露最大化，由此允许在调节程序引起的毒性的情况下，诸如骨髓抑制、秃发、恶心、呕吐、腮腺肿胀及红斑的情况下，可在一或多天内跳过S1Pr给药的剂量。特定言之，恶心及/或呕吐使得患者不能够进行吞咽疗法，诸如S1Pr药物的口服剂量，因此使用长PK半衰期S1Pr药物对于患者可为有利的。
该等化合物及其合成方法亦揭示于WO03/029205、WO2004/074297、WO2006/009092、WO2006/041019及WO2014128611A1(其揭示内容以引用的方式并入本文中)中。
莫拉维莫德尤其优选。实际上，比较健康志愿者中建立的不同S1P调节剂(诸如莫拉维莫德、FTY720及BAF312)的药效动力学作用揭示淋巴球螯合的功效差异。确定维持作用模式(亦即，淋巴球在次级淋巴器官及骨髓中螯合)的可量测参数为周边淋巴球计数减少。在单次1mg剂量FTY720、多次剂量施用BAF312 28天或单次3mg剂量KRP203之后分别在8天、7天及超过10天后，绝对淋巴球计数恢复至正常计数的80％。因此，KRP203的淋巴球恢复时间显著长于BAF312及FTY720。
S1P受体调节剂的粒度
在制药行业中，粉末材料的粒子特征已变成药品研发及固体口服剂型的质量控制中的一个关键态样。原料药的粒度分布可对最终药品效能(例如溶解性、生物可用性、含量均匀性、稳定性等)具有显著影响。此外，原料药的粒度分布可影响药品可制造性，诸如流动性、掺合均一性、压实性，且对固体口服剂型的制造方法的几乎每一步骤具有深远影响，包括预混合/混合、粒化、干燥、碾磨、掺合、涂布、囊封及压缩。因此，原料药的粒度可最终影响药品的安全性、功效及质量。
在一实施例中，本发明的S1P受体调节剂的平均粒度(D50)小于或等于8μm、优选6μm、更优选5μm。在另一实施例中，本发明的S1P受体调节剂的D90小于或等于25μm、优选22μm、更优选19μm。实际上，本发明人已发现，平均粒度(D50)大于8μm、优选大于6μm、更优选大于5μm及/或D90大于25μm、优选大于22μm、更优选大于19μm，藉由减少与溶剂的表面接触而削弱药物的溶解性，从而降低生物可用性及活体内效能。
包含S1P受体调节剂的医药组合物
本发明亦关于如上文所描述的该S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德的医药组合物，尤其用于其在如所揭示的治疗方法中的用途。
在一实施例中，本发明的医药组合物包含S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，及一或多种医药学上可接受的赋形剂。
用于医药组合物中的一般熟习此项技术者已知的任何适合赋形剂均可用于本文所描述的组合物中。
医药组合物可以如医学领域的一般技术者所确定的适合于待治疗的疾病或病症的任何方式给药。适当剂量及适合的给药持续时间及频率将藉由如本文所论述的此类因素确定，包括患者的病况、患者的类型及严重度、活性成分的特定形式及给药方法。一般而言，适当剂量(或有效剂量)及治疗方案提供呈足以提供治疗效果的量的医药组合物，例如改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病及/或总存活率，或减轻症状严重程度或其他益处，如本文中详细描述。
本文所描述的医药组合物可藉由可有效递送有效量的化合物的若干途径中的任一者给药有需要的个体。医药组合物可经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、经颊或以口服或鼻喷雾形式给药。在一优选实施例中，医药组合物适合于经口给药。
在另一实施例中，医药组合物可为适用于经口给药的固体剂型。用于经口给药的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、散剂及粒剂。在一优选实施例中，医药组合物为胶囊或锭剂。胶囊可为软明胶胶囊或硬明胶胶囊，优选为硬明胶胶囊。举例而言，胶囊为HGC碾碎或HPMC胶囊碾碎的。
在一实施例中，胶囊或锭剂内含物的释放可为实时或调节的，诸如延迟、靶向或延长的。在一优选实施例中，固体剂型为实时释放剂型。
在一实施例中，医药组合物包含S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，及一或多种医药学上可接受的赋形剂，且尤其至少一种填充剂及其混合物、崩解剂、润滑剂及助滑剂。
填充剂
填充剂(亦称为稀释剂(diluent、dilutant或thinner))为添加至原料药以便使后者适合于经口给药的物质(例如胶囊、锭剂)。填充剂本身不应对人类产生任何药理学作用。填充剂的实例包括甘露醇、微晶纤维素、单水合乳糖、无水乳糖、玉米淀粉、木糖醇、山梨糖醇、蔗糖、磷酸二钙、麦芽糊精及明胶。本发明的医药组合物包含至少一种选自甘露醇、微晶纤维素及其混合物的填充剂。在一优选实施例中，本发明的医药组合物包含甘露醇与微晶纤维素的混合物。
崩解剂
崩解剂添加至口服固体剂型以帮助其去聚集。崩解剂经调配以使得固体剂型在其与水分接触时快速分解。崩解典型地视为溶解过程中的第一步骤。崩解剂的实例包括改质淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠及预胶凝化淀粉；交联聚合物，诸如交联聚乙烯吡咯啶酮(交联聚维酮)或交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)及硅酸钙。本发明的医药组合物包含羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂。
润滑剂
润滑剂系可用于锭剂及胶囊调配中以减少摩擦的物质。润滑剂可促进锭剂自基质挤出，因此防止其表面上形成刮痕。润滑剂本质上可分成两组：a)脂肪及类脂肪物质；b)粉状物质。粉状物质比类脂肪物质更适用，因为后者影响锭剂的溶解性及化学稳定性。粉末润滑剂藉由对颗粒进行粉末化而引入。其为自料斗至基质的锭剂制造提供恒定速度的流出，从而保证原料药剂量的准确性及恒常性。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、氢化蓖麻油、二十二酸甘油酯、硬脂酸钙、硬脂酸锌、矿物油、聚硅氧流体、月桂基硫酸钠、L-白氨酸及硬脂酰反丁烯二酸钠。本发明的医药组合物包含硬脂酸镁作为润滑剂。
助滑剂
助滑剂与调配物掺合以增强锭剂核心掺合物材料流动特性。在压缩初期期间，助滑剂在锭剂粉末掺合物的粒子排列内混合以改良制锭机的模腔内的流动性及均一性。助滑剂藉由减少粒子之间的摩擦而促进锭剂粒化的流动。助滑剂对颗粒的流动的影响视颗粒及助滑剂的颗粒的大小及形状而定。超过某一浓度时，助滑剂实际上会起到抑制流动性的作用。在锭剂制造中，助滑剂通常恰好在压缩之前添加。助滑剂的实例包括胶态二氧化硅、淀粉、硬脂酸镁及滑石。本发明的医药组合物包含胶态二氧化硅作为润滑剂。
本发明的医药组合物包含S1P受体调节剂及至少一种选自甘露醇、微晶纤维素及其混合物的填充剂、羟基乙酸淀粉钠作为崩解剂、硬脂酸镁作为润滑剂及胶态二氧化硅作为助滑剂。
医药组合物中的一般熟习此项技术者已知的任何适合赋形剂可进一步用于本文所描述的组合物中。
在一实施例中，固体剂型中的S1P受体调节剂，优选式(I)的盐酸盐的剂量强度在0.05毫克/单位至15毫克/单位之间，优选在0.1毫克/单位至10毫克/单位之间，例如约0.1毫克/单位，或约0.4毫克/单位，或约1毫克/单位，或约10毫克/单位，更优选为约1毫克/单位。
更特定言之，本发明的医药组合物进一步包含以下成分：
-甘露醇，优选以48至88毫克/单位，更优选58至78毫克/单位的含量，甚至更优选以约68毫克/单位的含量；
-微晶纤维素，优选以5至45毫克/单位，更优选15至35毫克/单位的含量，甚至更优选以约25毫克/单位的含量；
-羟基乙酸淀粉钠，优选以1至8毫克/单位，更优选2至6毫克/单位的含量，甚至更优选以约4毫克/单位的含量；
-硬脂酸镁，优选以0.025至4毫克/单位，更优选0.5至2毫克/单位的含量，甚至更优选以约1毫克/单位的含量；及
-胶态二氧化硅，优选以0.125至2毫克/单位，更优选0.25至1毫克/单位的含量，甚至更优选以约0.5毫克/单位的含量。
在另一实施例中，本发明的医药组合物包含以下成分：
-S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，优选以0.05％至15％，更优选0.1％至10％毫克/单位的含量，甚至更优选以约0.1％或0.4％或1％或10％的含量；
-甘露醇，优选以48％至88％，更优选58％至78％的含量，甚至更优选以约68％的含量；
-微晶纤维素，优选以5％至45％，更优选15％至35％的含量，甚至更优选以约25％的含量；
-羟基乙酸淀粉钠，优选以1％至8％，更优选2％至6％的含量，甚至更优选以约4％的含量；
-硬脂酸镁，优选以0.025％至4％，更优选0.5％至2％的含量，甚至更优选以约1％的含量；
-胶态二氧化硅，优选以0.125至2毫克/单位，更优选0.25至1毫克/单位的含量，甚至更优选以约0.5毫克/单位的含量。
以干重表示为总组合物的mg/mg的百分比。
本发明的优选稳定调配物如下(源自实例4及5的掺合物17且详述于实例6中)：
赋形剂 量w/w％ 量(kg)
KRP203盐酸盐 1.08 0.119
甘露醇 68.23 7.505
微晶纤维素 25.19 2171
羟基乙酸淀粉钠 4.00 0.440
硬脂酸镁 1.00 0.110
胶态二氧化硅 0.50 0.055
药物稳定性的评估可预防毒性且增加最终药品的安全性、疗效及质量。此对于变温(湿热高温)国家的患者的治疗尤其重要，因为患者自医院出院后在家服用组合物胶囊，其发生在HSCT疗法几周后，一旦患者病状稳定。
在一实施例中，本发明的医药组合物在50℃下稳定至少1个月，优选在50℃下稳定2个月。
在另一实施例中，本发明的医药组合物在5℃下稳定至少24个月。
在另一实施例中，本发明的医药组合物在25℃/60％相对湿度下稳定至少24个月。
如本文所用，组合物的稳定性根据以下方法量测：本领域中广泛已知的高压液相层析(HPLC)。若杂质总和小于或等于0.7％，信赖区间为[98-102]％，则组合物为稳定的。
制备医药组合物的方法
本发明的另一方面是关于制备上述医药组合物的方法，其中其包含以下步骤：
a.将S1P受体调节剂与微晶纤维素、胶态二氧化硅，优选在22rpm下掺合18分钟，
b.添加甘露醇且优选在22rpm下掺合所得混合物9分钟，
c.添加羟基乙酸淀粉钠且优选在22rpm下掺合所得混合物5分钟，
d.添加硬脂酸镁，优选在22rpm下掺合所得医药组合物5分钟，
e.回收本发明的医药组合物。
在一优选实施例中，该方法进一步包含以下步骤：
f.将所得医药组合物填充至胶囊中，
g.回收经该医药组合物填充的该等所得胶囊。
患者群体优选藉由治疗方法靶向
本文所揭示的治疗方法适用于患有急性骨髓白血病(AML)的患者，且按照标准医学实践，需要清髓性调节，随后进行同种异体造血干细胞移植。
本文所揭示的本发明治疗方法改善GVL效应，同时减少急性及慢性GVHD，且视情况改善免疫抑制剂，尤其钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢素A的副作用，尤其对于具有如下文所定义的高风险复发的患者，且更特定言之，结合长期给药S1P受体调节剂及/或逐渐减少免疫抑制剂治疗组合，如下一部分中所描述。
因此，本揭示的方法尤其适用于在一或多种AML疗法之后患有难治性或复发性AML的个体。
如本文所用，术语“难治性”意谓未能实现完全缓解的个体(例如，骨髓中少于5％的细胞系母细胞，骨髓中无含有棒状小体(Auer rod)的母细胞，无髓外疾病，且完全血液恢复(例如，绝对嗜中性白血球计数(ANC)>1,000/pL，且血小板计数>100,000/pL)，及/或疾病治疗后的CRi，或达到CR，例如，其中骨髓中少于5的细胞系母细胞，且骨髓中无含有棒状小体的母细胞，无髓外疾病，且完全血液恢复(例如，绝对嗜中性白血球计数(ANC)>1,000/pL，且血小板计数>100,000/pL)，及/或在疾病治疗后持续不到90天的CRi。
如本文所用，术语“复发”或“复发的”在此项技术中具有其一般含义，且可指由于治疗而完全缓解(例如初始完全缓解)的时段之后AML的复发或AML的病征及症状。
在一些实施例中，复发可指在完全缓解之后疾病复发，其满足以下准则中的一或多者：(i)>5％母细胞在骨髓或周边血液中，及/或(ii)存在髓外疾病及/或由医师在临床评估时确定的疾病。在一些实施例中，“复发”系指在CR之后疾病复发，例如其中骨髓中少于5％的细胞系母细胞，且骨髓中无含有棒状小体的母细胞、无髓外疾病，且完全血液恢复(例如绝对嗜中性白血球计数(ANC)>1,000/pL，且血小板计数>100,000/pL)及/或CRi持续90天或更长时间。
如本文所用，术语“缓解”具有其在此项技术中的普通含义，且可指癌症的病征及症状的减少或消失。在部分缓解中，癌症的一些病征及症状已消失但非全部。在完全缓解(CR)中，尽管癌症仍可能在体内，但癌症的所有病征及症状均已消失。
如本文所用的“完全缓解”系藉由完全形态学反应(CMR)进行量测。完全形态学反应定义为白血病消除率(<5％骨髓母细胞及无循环周边母细胞)以及绝对嗜中性白血球计数及血小板计数的正常值，无白血病的髓外显现特征且不需要重复输血，且包括CR、CRi及CRh，如下文所定义。
在一些实施例中，AML的完全缓解意谓疾病已得到治疗，且以下为真：(i)全血球计数正常；(ii)骨髓中少于5％的细胞系母细胞(白血病细胞)；及(iii)脑部及脊髓中或体内其他地方不存在白血病的病征或症状。在一些实施例中，AML的完全缓解意谓骨髓中少于5％的细胞系母细胞，且骨髓中无含有棒状小体的母细胞、无髓外疾病，且完全血液恢复(例如绝对嗜中性白血球计数(ANC)>1,000/pL，且血小板计数>100,000/pL)。
如本文所用，CR定义为白血病消除率(少于5％骨髓母细胞及无循环周边母细胞)以及绝对嗜中性白血球计数及血小板计数的正常值，无白血病的髓外显现特征且不需要重复输血。
如本文所用，CRi定义为符合所有CMR准则，但绝对嗜中性白血球计数<1,000/μL或血小板计数<100,000/μL除外。
如本文所用，CRh意谓骨髓中少于5％的细胞系母细胞，且骨髓中无含有棒状小体的母细胞、无髓外疾病，且两种周边血细胞类型的部分血液恢复(例如ANC>500/pL，且血小板计数>50,000/pL)。
如本文所用，“部分缓解”意指骨髓中大于或等于5％至小于或等于25％的细胞系母细胞，且母细胞百分比降低至少50％。在一些实施例中，AML的部分缓解意谓(i)骨髓中大于或等于5％至小于或等于25％的细胞系母细胞；(ii)母细胞百分比降低至少50％；及(iii)全血球计数正常。
在某些实施例中，患者群体系选自罹患急性骨髓白血病且根据CIBMTR分类归类为CR1或CR2的患者。
在特定实施例中，该个体系选自罹患急性骨髓性白血病的患者且该等患者处于第一次完全缓解但处于称为“CR1高风险”的不良风险组中，或处于称为“CR2”的第二次及后续完全形态缓解组中。
第一次完全缓解或CR1根据“ASBMT RFI 2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类”定义为有治疗反应的患者，亦即第一次治疗后完全缓解。
CR1患者归类为3组分类(有利、中等、不良)。CR1高风险患者对应于如根据2017欧洲白血病网络(ELN)基因风险分级所定义的不良组(H等人,Diagnosis andmanagement of AML in adults:2017ELN recommendations from an internationalexpert panel.Blood.2017年1月26日；129(4):424-447.doi:10.1182/blood-2016-08-733196.Epub 2016年11月28日.PMID:27895058；PMCID:PMC5291965)且其对应于选自由以下组成的组的基因异常：t(6；9)(p23；q34.1)、DEK-NUP214t(v；11q23.3)、KMT2A重排t(9；22)(q34.1；q11.2)、BCR-ABL1 inv(3)(q21.3q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2)、GATA2,MECOM(EVI1 -5或del(5q)；-7；-17/abn(17p))、复杂核型、单体核型、野生型NPM1及FLT3-ITDhigh、突变型RUNX1、突变型ASXL1及突变型TP53。
第二次完全缓解或CR2根据“ASBMT RFI 2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类”(https://higherlogicdownload.s3.amazonaws.com/ASBMT/43a1f41f-55cb-4c97-9e78-c03e867db505/UploadedImages/ASBMT_RFI_2018B_CIBMTR_Diseas e_Classifications.pdf)定义为患者处于第二次及连续次完全缓解(CR)中。CR2患者达到如上文所定义的CR，复发且再次在一次完全缓解下达到。最终HSCT前状态必须为完全缓解。
如本文所用，CR2包括根据“ASBMT RFI 2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类”定义的CR2，亦即超过第二次的完全缓解(CR)患者。CR2+患者达到如上文所定义的CR两次，复发且再次达到完全缓解。
CR1与CR2之间进行分级以解释S1P受体调节剂试验结果，因为HSCT的基本性能可视CR状态而变化。
在一实施例中，CR1高风险、CR2患者为18-70岁患有急性骨髓白血病的男性或女性个体。
全部CR1高风险及CR2患者需要造血干细胞移植(HSCT)且具有极高复发风险。
在特定实施例中，在给药用本文所描述的HSCT及S1P受体调节剂(优选HSCT与莫拉维莫德)治疗的方法之前，需要本发明的治疗或使用方法的个体为可量测的残余疾病(MRD)阳性。
在血液癌(诸如AML)中，可量测的残余疾病及微小残留病系指白血病细胞在疗法后的持久性，其水平低于形态学侦测。尽管不希望受任何特定理论束缚，但MRD被认为系患有血液癌(诸如AML)的患者复发风险增加或存活率缩短的一个较强预后指标。优选使用三种技术中的一者进行AML的MRD测试：藉由多参数流式细胞量测术(MFC)、实时定量PCR(RT-qPCR)及下一代定序技术进行免疫表型侦测。MFC使用多组荧光染料标记的单株抗体鉴别白血病细胞的异常表现的抗原。RT-qPCR可用于扩增白血病相关基因异常。下一代定序技术可用于评估少数基因或整个基因体。共同地，RT-qPCR及下一代定序技术代表MRD测试的分子方法。侦测个体的MRD状态的前述方法中的每一者描述于Ravandi,F.等人,Blood Advances2018年6月12日,第2卷,第11期，及Schuurhuis,G.J.等人,Blood 2018年3月22日,131(12):1275-1291中，其相关内容以全文引用的方式并入本文中。
为导引MRD测试的标准化方法的发展，欧洲白血病网络(ELN)已发出用于量测AML中MRD的共识建议。根据ELN，根据ELN关于由MFC进行MRD测试的建议藉由MFC来量测，个体骨髓中癌症(例如AML)细胞与白血球的比例为0.1％或更高，根据ELN关于由MFC进行MRD测试的建议表明个体藉由MFC为MRD阳性(MRD+)。根据ELN关于由MFC进行MRD测试的建议藉由MFC来量测，个体骨髓中癌症细胞与白血球的比例为小于0.1％，根据ELN关于由MFC进行MRD测试的建议表明个体藉由MFC为MRD阴性(MRD-)。
ELN亦已发布AML的分子MRD测试的指导原则。ELN将完全分子缓解定义为完全形态学缓解加上两个连续阴性MRD样品，该等样品在>4周的间隔内获得，灵敏度水平至少为1/1,000，其中该等样品根据分子MRD测试的ELN指导原则进行收集及量测。ELN将低复本数(其与低复发风险相关)下的分子持久性定义为具有形态学CR患者中低复本数的MRD(<100-200个复本/104ABL个复本，对应于<1-2％的目标参考基因或对偶基因负荷)，及治疗结束时收集的任何两个阳性样品之间的复本数或相对增加<1log，其中该等样品根据分子MRD测试的ELN指导原则进行收集及量测。ELN将具有分子持久性的患者的分子进展定义为根据分子MRD测试的ELN指导原则进行收集及量测的任何两个阳性样品之间MRD复本数增加>1log10。ELN将分子复发定义为先前测试为阴性的患者的两个阳性样品之间的MRD水平增加>1log10，其中该等样品根据分子MRD测试的ELN指导原则进行收集及量测。分子持久性及分子复发均为由RT-qPCR进行的MRD阳性个体的指标，根据MRD测试的ELN指导原则藉由RT-qPCR进行。因此，完全分子缓解的患者及标记为具有低复本数的分子持续性的患者为由RT-qPCR进行的MRD阴性，根据MRD测试的ELN指导原则藉由RT-qPCR进行。RT-qPCR为MRD测试的推荐分子方法，如Ravandi,F.等人及Schuurhuis,G.J.等人中所论述。收集及量测样品(例如骨髓样品)用于MRD测试的特定建议描述于Ravandi,F等人,Blood Advances 2018年6月12日,第2卷,第11期及Schuurhuis,G.J.等人,Blood 2018年3月22日,131(12):1275-1291，其相关内容以全文引用的方式并入本文中。
当本文将患有血液癌(诸如AML)的个体描述为“可量测残余疾病阴性”、“最小残余疾病阴性”、“MRD阴性”或“MRD”，而无需进一步修饰，诸如藉由MFC或RT-qPCR，则根据本文所描述的ELN准则(例如MFC、分子生物学)中的至少一者，个体为MRD阴性。在一些实施例中，个体藉由根据MRD测试的ELN指导原则进行的MFC而为MRD阴性。在一些实施例中，个体藉由根据MRD测试的ELN指导原则进行的RT-qPCR而为MRD阴性。在一些实施例中，个体藉由根据MRD测试的ELN指导原则进行的MFC及RT-qPCR两者而为MRD阴性。在一些实施例中，个体藉由根据MRD测试的ELN指导原则进行的MFC而为MRD阴性，且个体藉由根据MRD测试的ELN指导原则进行的RT-qPCR而为MRD阳性。
在一些实施例中，个体藉由根据MRD测试的ELN指导原则进行的MFC而为MRD阳性，且个体藉由根据MRD测试的ELN指导原则进行的RT-qPCR而为MRD阴性。当个体根据本文所描述的ELN准则中的一者为MRD阴性(例如MFC的标准)但根据本文所描述的ELN准则中的另一者为MRD阳性(例如RTqPCR的标准)时，根据本文所描述的术语所用，个体可仍描述为MRD阴性，因为个体根据本文所描述的ELN准则中的至少一者为MRD阴性。
当本文将患有血液癌(诸如AML)的个体描述为“可量测残余疾病阳性”、“最小残余疾病阳性”、“MRD阳性”或“MRD+”，个体根据本文所描述的MFC及RTqPCR的ELN准则而呈MRD阳性。例如，对于AML呈MRD阳性的个体藉由根据AML中MRD测试的ELN指导原则进行的MFC可为MRD阳性，且个体藉由根据AML中MRD测试的ELN指导原则进行的RT-qPCR而为MRD阳性。
因此，在本文所描述的方法的一些实施例中，该方法进一步包含侦测个体的MRD状态(例如在给药如本文所描述用S1P受体调节剂治疗的HSCT方法之前)。
治疗方法
如前述章节中所揭示的S1P受体调节剂，且更优选莫拉维莫德，及其医药组合物，适用作用于治疗经历HSCT的个体的AML的方法中的药物，且更特定言之如上文所定义的患者亚。
如前述章节中所揭示的S1P受体调节剂，且更优选莫拉维莫德，及其医药组合物，亦适用作用于预防经历HSCT的个体的慢性GVHD的药物，尤其经历HSCT以用于治疗AML的个体中，且更特定言之如上文所定义的患者亚群中。
下文中揭示此类方法的详细实施例。
本发明的方法至少包含以下步骤：
1)向该个体给药有效量的S1P受体调节剂，例如式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐；
2)调节该个体以实质上破坏骨髓及免疫系统，其中该调节包括用有效量的化学治疗剂(诸如环磷酰胺)治疗该个体及/或用高剂量化学放射疗法治疗该个体；
3)将来自供体的同种异体造血干细胞移植至该个体；及
4)视情况共给药有效量的一或多种免疫抑制剂以预防急性GVHD，尤其在开始S1P受体调节剂治疗后前3个月期间。
下文描述每一步骤的详细实施例。
给药S1P受体调节剂的步骤(1)
为进行如本文所揭示的治疗方法，向需要此类治疗的个体给药有效量的S1P受体调节剂(优选如上文所揭示的莫拉维莫德或其他S1P受体调节剂)。
如本文所用的“有效量”系指单独或与一或多种其他活性剂组合以赋予个体治疗效果的所要的S1P受体调节剂(诸如莫拉维莫德)的量。如熟习此项技术者所认识，有效量可视给药途径、赋形剂用量及与其他药剂的共同用量而改变。在治疗特定疾病或病状的情况下，所需治疗作用为抑制疾病进展。此可能仅涉及暂时减缓疾病进展，但更优选地，其涉及永久地中断疾病进展。此可藉由常规方法监测或可根据本文中所论述的诊断方法监测。对疾病或病状的治疗的所需反应亦可为延迟疾病或病状的发作或甚至预防疾病或病状的发作。在特定实施例中，所需反应可为延迟或预防急性GVHD、慢性GVHD、复发AML或死亡的发作。在特定实施例中，所需反应可为延迟或预防AML复发的发作，同时延迟或预防难以用全身性免疫抑制治疗进行治疗的GVHD(III/IV级)的发作。在其他实施例中，所需反应可为在HSCT之后3、6、12及24个月时增加存活率。在其他实施例中，相比于不给药S1P受体调节剂的相同HSCT治疗，所需反应可改善生活质量，尤其在HSCT之后3、6、12及24个月。
S1P受体调节剂(优选莫拉维莫德)的给药是在同种异体造血干细胞移植(HSCT)之前开始。优选地，在HSCT之前至少7天，例如在HSCT之前14、13、12、11、10、9、8或7天，优选11天，开始给药。
S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，随后在HSCT之后的至少80天或至少100天或更多天的时间内进行每日给药。
在一优选实施例中，每日给药S1P受体调节剂，优选给药莫拉维莫德持续较长时段(如长期使用)，例如持续至少6、7、8、9、10、11、12、18、24个月或更长时间，通常在个体寿命期间或直至HSCT之后复发。在特定实施例中，S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德每日给药持续6至24个月之间的时间，例如在HSCT后持续给药12个月。
本文所描述的S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德的每日剂量及剂量可视个体情况而定，亦即疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况以及年龄、性别及体重及对一般熟习此项技术者显而易见的其他因素。类似地，用于治疗罹患AML且经历同种异体HSC移植的人类个体的S1P调节剂，优选莫拉维莫德的剂量可根据由一般熟习医学技术者理解的参数来确定。
在一些实施例中，每天给药的S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德的量为固定量。在一些实施例中，固定每日剂量为每天0.05mg至40mg，优选每天0.1mg至35mg，更优选地0.5mg至30mg，甚至更优选地1mg至15mg，甚至更优选地1.5mg至7mg，甚至更优选地2mg至5mg，甚至更优选地每天约3mg或每天约1mg。
在一些实施例中，S1P受体调节剂为莫拉维莫德，且该莫拉维莫德系在HSCT之后以每天3mg的剂量每天给药持续至少6、7、8、9、10、11、12、18、24个月或更久。
每日剂量可以每天一次剂量或以单日多次剂量进行给药。在一优选实施例中，一天一次给药每日剂量。在一些实施例中，每天给药若干次剂量，优选每天给药3次。在一些实施例中，可使用足以提供有效疗法的最小剂量。
在另一实施例中，该S1P受体调节剂为莫拉维莫德，且该莫拉维莫德系以3mg的每日剂量，例如一天1mg的三种固体剂型进行给药。实际上，以间隔开的方式给药的1mg的3种固体剂型，诸如胶囊或锭剂，比3mg的单一固体剂型更易于吞咽。
清髓性调节(myeloablative conditioning)的步骤(2)
在同种异体造血干细胞移植之前，患者必须藉由优选使用高剂量的化学疗法及/或根据适于机构实践(亦称为化学放射疗法)的国家指导原则进行全身辐照(TBI)调节。优选地，护理标准为清髓性方案。然而，非清髓性方案或降低的强度调节亦可用于一些亚群患者(Jethava等人,Bone Marrow Transplant.2017Nov；52(11):1504-1511)。
进行高剂量化学疗法、高剂量全身辐照(TBI)或其组合。
如本文所用，“化学治疗剂”及“化学疗法”分别系指例如藉由杀死细胞或抑制细胞分裂而抑制(例如，遏制)癌细胞生长的药剂及疗法。出于治疗个体的AML的目的，“用于AML的化学治疗剂”及“用于AML的化学疗法”系指分别向个体给药的化学治疗剂及化学疗法。
作为化学治疗剂的实例，提及由以下组成：环磷酰胺(CY)、阿糖胞苷(CA)、依托泊苷(ETP)、白消安(BU)、氟达拉滨(FLU)、美法仑(MEL)、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素A(CsA)及其类似物，以及其混合物，诸如氟达拉滨/白消安、白消安/环磷酰胺及氟达拉滨/美法仑。
举例而言，可给药以下调节方案中的一者(天数与HSCT天数相关)。
作为调节方案的实例，提及可由例如以下组成：
·氟达拉滨；在第-8天至第-4天每天一次30mg/m2 IV，持续5天(150mg/m2)
·噻替派；在第-7天每天两次5mg/kg IV，持续1天(10mg/kg)
·美法仑；在第-2天至第-1天每天一次60mg/m2 IV，持续2天(120mg/m2)
调节方案中可发生剂量变化以适应患者病状及/或当地实践。
根据机构实践，可紧接于上文所描述的标准方案选择3个以下调节方案：
·美法仑可由白消安取代。
·噻替派可由环磷酰胺取代
1.白消安+氟达拉滨+环磷酰胺：
-在第-7天至第-4天给药白消安110mg/m2(440mg/m2)
-自第-6天至第-2天给药氟达拉滨25mg/m2，持续5天(125mg/m2)
-在第-3天及第-2天给药环磷酰胺14.5mg/kg IV(29mg/kg)
2.白消安+氟达拉滨+噻替派：
-在第-5天至第-3天IV给药白消安3.2毫克/千克/天，持续3天(9.6mg/kg)
-第-5天至第-3天IV给药氟达拉滨50毫克/m2/天，持续3天(150mg/m2)
-在第-7天及第-6天IV给药噻替派5毫克/千克/天，持续2天(10mg/kg)3.美法仑+噻替派+氟达拉滨：
-在第-6天给药美法仑100或140mg/m2 IV
-在第-5天至第-2天给药氟达拉滨40mg/m2 IV，持续4天(160mg/m2)
-在第-7天给药噻替派5-10mg/kg IV
(天数与HSCT天数相关)
例如，可提及一种治疗方法，其由以下组成：给药环磷酰胺，然后进行全身辐照；可提及一种治疗方法，其由以下组成：给药白消安及环磷酰胺等。
HSC移植的步骤(3)
调节之后为同种异体HSCT，其目标为双重的：首先，用来源于基因不同健康供体的新HSC置换患者的患病造血系统，且其次，利用供体移植物的免疫治疗效应，亦即移植物抗白血病效应，称为“GVL”。
举例而言，同种异体HSCT可包含将来自供体的HSC移植至该患者。自供体收集HSC且藉由静脉内输注向患者给药。
可自不同来源收集HSC。藉由颗粒球群落刺激因子(G-CSF)动员至周边血液中的HSC为现今移植的优选来源。HSC的替代来源在临床上使用为骨髓及脐带血。适合供体应为在HLA-A、-B、-C、-DRB1及/或-DQB1基因座处具有8/8或更高匹配的HLA匹配相关或不相关供体，如藉由高分辨率HLA分型所测定。
同种异体造血干细胞移植可作为护理标准进行。适合的方法描述于例如BoglarkaGyurkocza,Andrew Rezvani&Rainer F Storb(2010)Allogeneic hematopoietic celltransplantation:the state of the art,Expert Review of Hematology,3:3,285-299,DOI:10.1586/ehm.10.21中。
优选地，干细胞来源系藉由兼容供体经由血球分离术收集的动员周边血液。移植物中的最低建议CD34+细胞剂量可为2×106/kg，建议目标剂量为约5×106/kg。
免疫抑制剂治疗的步骤(4)
S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德亦可单独及/或适当结合以及与其他医药活性化合物组合使用。
为降低急性GVHD的风险，S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德与免疫抑制剂一起共给药，尤其在HSCT后至少前三个月期间。
免疫抑制剂的实例包括(但不限于)环孢素A、西罗莫司、他克莫司、甲氨蝶呤及霉酚酸酯。
在一实施例中，免疫抑制剂包含有效量的环孢素A或基本上由环孢素A组成。
举例而言，可在给药S1P受体调节剂(优选莫拉维莫德)的起始日与HSC移植之日之间的时间段内，优选在HSC移植之前3或2天或在HSC移植之前1天内开始环孢素A或相关免疫抑制剂给药。
举例而言，可以2至6毫克/千克/天，优选地3至5毫克/千克/天之间的初始剂量进行静脉内给药环孢素A。剂量调节系基于相对于目标最低浓度(150至400mg/L)的环孢素A的毒性或浓度而进行。若患者可耐受经口给药，则可将环孢素A的给药改变成经口给药。用于经口给药的初始剂量可设定为用于静脉内给药的当前剂量。至少每周监测环孢素A的剂量且改变为临床上适当的剂量。
在一实施例中，可在HSC移植期间继续2至6毫克/千克/天、优选3至5毫克/千克/天之间的剂量水平，持续至多2周的时段，之后再改变经口维持治疗。优选地，当改变为经口维持疗法时，环孢素A的每日剂量可为约12.5mg/kg。优选地，维持疗法在减少剂量之前持续至少3个月，优选持续6个月。特定言之，移植后1年，环孢素A的剂量可逐渐降低至零。
S1Pr药物的使用有助于加速钙调神经磷酸酶抑制剂规范剂量的减少，诸如环孢素A(CsA)及他克莫司(TAC)，其对于患者来说为主要优点，最小化所使用的钙调神经磷酸酶抑制剂的毒性，且其可有利于培养重组免疫系统(HSCT)以更好地对抗癌症。
在甲氨蝶呤与此一起使用的情况下，甲氨蝶呤的给药时程及剂量将适应于医院标准。举例而言，在给药HSCT当天(例如第一次给药S1PR调节剂，优选莫拉维莫德之后11天)，给药10mg/kg甲氨蝶呤，且在第一次给药之后2及5天以及自其第16天，分别给药6mg/kg甲氨蝶呤。S1Pr药物的使用有助于加速甲氨蝶呤剂量的减少，其对于患者来说为主要优点，最小化甲氨蝶呤的毒性，且其可有利于培养重组免疫系统(HSCT)以更好地对抗癌症。
本发明方法有利地能够预防急性及慢性GVHD且保持移植物抗白血病效应，同时降低通常在同种异体HSC移植之后给药的免疫抑制量，由此降低此类免疫抑制剂治疗的不良作用。
在另一实施例中，该方法中所用的免疫抑制剂不包括他克莫司。在另一实施例中，该方法中所用的免疫抑制剂不包括环孢素A。
钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢素A(CsA)及他克莫司(TAC)遏制供体T细胞活化且仍然为急性GVHD防治中最常用的免疫抑制剂。然而，此等试剂亦抑制白血病特异性T细胞反应，从而导致GVL效应减弱。
利用本发明方法，长期给药S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，提供慢性GVHD的显著预防，且使得能够降低(逐渐减少)向有需要的个体待给药的环孢素A或其他免疫抑制药物的量，由此降低此类免疫抑制化合物的不良作用，同时仍预防慢性GVHD且改善GVL效应。
在一优选实施例中，其中S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德持续给药长时间段(长期使用)，例如至少6个月，优选12、18、24个月，通常在个体的寿命期间内给药或直至复发，该个体用有效量的免疫抑制剂进一步治疗，该等免疫抑制剂包括至少环孢素A，且该免疫抑制剂治疗在HSCT后6个月之前减少或停止，优选在HSCT后3至6个月、或3至5个月、或3至4个月的时段内。
在一特定实施例中，该免疫抑制剂治疗(例如环孢霉素A治疗)与起始剂量的该免疫抑制剂相比实质上减少(递减)，例如至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％。
免疫抑制剂治疗的递减可以快速或逐渐进行，例如在HSC移植之后1、2或3个月之后逐渐降低剂量持续1、2、3、4、5或6，及/或在HSC移植之后至少3、4、5或6个月之后中断治疗。举例而言，免疫抑制剂量可逐渐减少6周至两个月，且在HSC移植之后3至4个月中断。医师将视患者的情况而确定最适当的递减方案。
在另一实施例中，本发明的方法包含给药S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德，以便达成：降低难治性GVHD的发生率、延迟复发或增加无复发存活率、增加总存活率或无进展存活期或改善生活质量。
在特定实施例中，本发明的方法延迟或预防急性GVHD、慢性GVHD、复发AML或死亡的发作，尤其在HSCT之后持续至少3、6、9、12、18或24个月。在特定实施例中，本发明的方法延迟或预防AML复发的发作，同时延迟或预防难以用全身性免疫抑制治疗的GVHD(III/IV级)的发作，尤其在HSCT之后持续至少3、6、9、12、18或24个月。
在特定实施例中，该等方法降低个体群体中的发病率或死亡率，尤其经由无GVHD、无复发、存活期及复发相关死亡率及移植相关死亡率两者。举例而言，特别系在HSCT后的至少3、6、9、12、18或24个月，该等方法降低个体群体中GVHD、难治性GVHD、复发或死亡率的发生率或严重程度。
在特定实施例中，该患者在HSCT后至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月后无难治性GvHD、无复发(rGRFS)。
如本文中所使用，rGRFS的计算方法与习知GRFS类似，将III至IV级急性GVHD、需要全身性治疗的慢性GVHD及疾病复发/进展作为事件处理，但在最后一次评估时，已解决且不需要全身性治疗的GVHD不作为rGRFS的事件。
因此，在方法的特定实施例中，该个体不存在以下中的一或多者：
·III/IV级急性移植物抗宿主病(GVHD)，难以用至少2个系列的免疫抑制治疗进行治疗，
·难以用全身性免疫抑制治疗进行治疗的广泛慢性GVHD，
·疾病复发，
·死亡，
在自HSCT至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月之后。
本文亦揭示用于改善个体总存活率的方法，该方法包含对于各个体使用如本文所揭示的S1P受体调节剂，用该方法中的任一者治疗个体。
在特定实施例中，与根据HSCT的护理标准不给药S1PR受体调节剂的个体相比，该方法改善个体的生活质量，优选在3、6、12或24个月时如藉由细胞疗法骨髓移植认证基金会(FACT-BMT)调查表及/或MD安德森症状评估量表(MDASI)所量测。改善可为显著的，且例如增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或以上。
在另一实施例中，根据本揭示案使用的S1P受体调节剂具有
·0.4ng/mL与1ng/mL之间，优选0.55ng/mL与0.85ng/mL之间，更优选0.65ng/mL与0.75ng/mL之间的最大血浆水平(Cmax)，
·2小时与10小时之间，优选4小时与8小时之间，更优选5小时与7小时之间的达至最大血浆水平的时间(Tmax)；及
·60h*ng/mL与74h*ng/mL之间，优选64h*ng/mL与70h*ng/mL之间，更优选66.5h*ng/mL与67.5h*ng/mL之间的血浆浓度曲线下面积(AUClast)。
在另一实施例中，根据本揭示案使用的S1P受体调节剂具有
·0.6ng/mL与1.20ng/mL之间，优选0.75ng/mL与1.05ng/mL之间，更优选0.85ng/mL与0.95ng/mL之间的最大血浆水平(Cmax)，
·6小时与14小时之间，优选8小时与12小时之间，更优选9小时与11小时之间的达至最大血浆水平的时间(Tmax)；及
·63.5h*ng/mL与77.5h*ng/mL之间，优选67.5h*ng/mL与73.5h*ng/mL之间，更优选69.5h*ng/mL与71.5h*ng/mL之间的血浆浓度曲线下面积(AUClast)。
在另一实施例中，根据本发明使用的S1P受体调节剂的半衰期(T1/2)在110小时与134小时之间，优选在116小时与128小时之间，更优选在121小时与123小时之间。
在另一实施例中，根据本发明使用的S1P受体调节剂的半衰期(T1/2)在100小时与122小时之间，优选在105小时与117小时之间，更优选在110小时与112小时之间。
附图说明
图1：已接受KRP 203 1mg+CsA、KRP203 3mg+CsA及KRP203 3mg+TAC治疗的患者中的轻度慢性GVHD的发生率。
图2：已接受KRP 203 1mg+CsA、KRP203 3mg+CsA及KRP203 3mg+TAC治疗的患者中的有利复发发生率。
图3：已接受KRP 203 1mg+CsA、KRP203 3mg+CsA及KRP203 3mg+TAC治疗的患者中的中度慢性GVHD的发生率。
图4A：KRP203作为慢性GVHD的预防性治疗。GVHD小鼠中皮肤病理学的临床评分，该等小鼠已接受KRP203作为预防性治疗(黑色)或赋形剂(vehicle)(灰色)。
图4B：KRP203作为慢性GVHD的预防性治疗。在具有(黑色)或不具有(灰色)防治性KRP203治疗的小鼠中，量测第42天的水性泪液产生的席尔梅尔氏(Schirmer)试验结果。
图5A：与短期或长期CsA组合的KRP203治疗。单独接受T细胞耗竭骨髓(TCDBM)或TCDBM+T细胞及不同治疗组合的小鼠的总存活率。
图5B：与短期或长期CsA组合的KRP203治疗。单独接受TCDBM或TCDBM+T及不同治疗组合的小鼠的肿瘤计数。
实例
实例1：用于治疗AML的具有莫拉维莫德的HSCT
本发明的方法可根据以下方式进行：
第一次完全缓解(CR1)或第二次完全缓解或更多次(CR2)且符合自同胞或匹配的不相关供体的外周血液干细胞收集的HSCT的人类患者可经历此疗法。
疗法包括在HSCT之前第-11天开始，以每天3mg的剂量每天长期给药莫拉维莫德口服组合物、持续至少6个月且优选至少12个月的持续时间，或在个体的整个寿命期间(长期给药)直至复发。
与KRP203一起，患者优选在同种异体HSCT之前第-4天开始接受GVHD防治护理标准，且其将包括环孢素A及甲氨蝶呤的组合。
患者经受以下调节方案：氟达拉滨，30mg/m2 i.v.，每日一次，持续5天，第-8天至第-4天(150mg/m2)；噻替派，5mg/kg i.v.，每日两次，持续1天，第-7天(10mg/kg)；及美法仑，60mg/m2 i.v.，每日一次，持续2天，第-2天至第-1天(120mg/m2)。调节之后进行同种异体HSCT。颗粒球群落刺激因子(G-CSF)动员周边血液干细胞(PBSC)将系造血干细胞(HSC)的优选来源。供体应为在HLA-A、-B、-C、-DRB1及/或-DQB1基因座处具有8/8或更高匹配的HLA匹配相关或不相关供体，如藉由高分辨率HLA分型所测定。
实例2：用于治疗具有高风险复发的AML患者的临床研究
本文提供一个预示性实例，描述一项前瞻性随机化开放标签多中心II期比较研究，以评估莫拉维莫德对经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的患有急性骨髓白血病的患者的疗效及安全性。
概要(Synopsis)
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
简介
使用莫拉维莫德的基本原理
莫拉维莫德系一种神经鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂(S1P)，由申请人开发，作为同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的辅助疗法。S1P系一类与免疫系统的作用相关的产品。一些产品处于研发中或已经批准作为免疫疗法用于治疗自体免疫疾病。芬戈莫德(Gilenya；FTY720)经批准用于治疗多发性硬化症(MS)。莫拉维莫德的作用机制类似于芬戈莫德。两种药物都为前驱药物，且其活性磷酸化代谢物阻止淋巴球从淋巴结流出，由此减少循环淋巴球的数目。然而，莫拉维莫德概况对于与同种异体HSCT及护理标准(SoC)结合研发有吸引力，以改善急性骨髓性白血病患者的疾病恶化速率、总存活率及生活质量。用莫拉维莫德治疗(HSCT前11天开始，持续至HSCT后1年)将导致淋巴球螯合至次级淋巴器官。经由螯合过程，触发两种积极效应：1)移植物抗宿主效应(GvH)降低，因为同种异体反应性T细胞不迁移至周边组织中；2)移植物抗白血病效应(GvL)增加，因为经由被螯合在淋巴组织(诸如淋巴结、骨髓及脾脏白浆)中的同种异体T细胞根除了残余的疾病。白血病细胞(母细胞)源于骨髓且当形态学发生复发时，形成周边血液及其他组织。然而，在患者达到完全缓解时，仅最少数目的母细胞可在骨髓及淋巴组织中存活，进一步缓解诱导/巩固。在HSCT之后，进行性免疫复原藉由骨髓及淋巴组织中的同种异体反应性细胞支援GvL。诸如同种异体T细胞的淋巴球在GvL效应中起关键作用且主要存在于淋巴组织中。因此，由于莫拉维莫德为非免疫抑制的，因此同种异体反应性T细胞可保留抗白血病反应性，以增强GvL而无需将脱靶反应性转译成GVHD。经由复发相关死亡率(RRM)及移植相关死亡率(TRM)，用莫拉维莫德辅助SoC的接受HSCT的患者的发病率与死亡率有望获得极大改善。
相比于替代治疗选项，诸如在诊断时藉由肿瘤基因概况确定的聚焦于分子标靶的靶向疗法，同种异体反应性T细胞具有广泛特异性概况。因此，在更广泛目标群体中，经由HSCT与辅助性莫拉维莫德控制逃逸突变型白血病可能恰好解决了靶向疗法的一些严重侷限性。由于未批准临床上相关比较物，因此相对于安慰剂进行莫拉维莫德的评估。此等资料及其他资料支援进行一项关键的临床试验，以评估莫拉维莫德作为同种异体HSCT联合SoC的辅助治疗。SoC方案根据当地实践而变化，且可包括使用钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)，诸如CsA与另一免疫抑制剂，诸如MTX。该研究的治疗将在整个治疗阶段(1年)进行给药，自该等的移植前阶段(HSCT前11天)开始，且结合莫拉维莫德组中基于CsA及MTX的GVHD防治方案，以及对照组中的临床现场机构实践。
高风险AML的同种异体造血干细胞移植
同种异体HSCT系当前AML护理标准的关键组成部分，且适用于诱导失败(难治性)、复发后及完全缓解的巩固。
与化学疗法相比，同种异体HSCT降低了复发风险，但治疗相关死亡率风险较高。在AML中，若复发风险大于35％(等人,Blood 2017年1月26日；129(4):424-447)，且患者年龄、共病及虚弱程度使其适合该手术，则表明进行同种异体HSCT。
高风险AML中的同种异体HSCT系当前唯一潜在的治疗选择。尽管受益于GvL效应，但该手术当前与GVHD导致的非复发性发病率及死亡率的高风险相关。GVHD的风险当前与GvL效应的强度相关，且藉由免疫抑制剂防治而缓解，随后降低GvL效应。在AML中与HSCT竞争的研究性治疗，诸如分子靶向药物、单株抗体及免疫结合物、检查点抑制剂、T细胞接合子及CAR-T细胞，可能导致持久缓解，且因此可能经由延长存活率而与HSCT竞争，但无治愈前景。莫拉维莫德在保持GvL的同时降低GvH效应的潜力有望成为一种既能减少移植相关死亡率及发病率，又能保持治愈前景的方法。
HSCT及GVHD.
移植物抗宿主疾病(GVHD)实际上视为涉及供体T细胞的预期移植物抗白血病效应的脱靶效应。
同种异体反应性系移植物抗白血病效应(GvL)的基础。GvL限制移植后复发机率。
同种异体反应性系源自错配：同种异体抗原、次要HLA错配(供体-受体多形现象)、主要HLA错配(A、B、C、DR、DQ、DP)及肿瘤同种异体抗原。GvHD可发生为急性或慢性(aGvHD，cGvHD)。
同种异体HSCT后GvHD很常见，且发病率较高：aGvHD，30-70％；cGvHD，20-50％(Magenau等人,Br J Haematol.2016年4月；173(2):190-205)。GvHD为移植后死亡率及发病率的主要原因及移植后生活质量受损的主要原因。尽管GvHD管理最近有所改善，但GvHD仍为一个问题。经由CNI及MTX的免疫抑制防治的T细胞抑制或经由全身性皮质类固醇的第一线疗法与机会性感染、器官毒性及最小化GvL效应的风险相关。或者，操纵特异性免疫调节剂可减少涉及GvHD及GvL的效应T细胞，同时增加调节T细胞及下调发炎路径。
CsA及MTX的组合已证明II-IV级aGvHD的发生率较低(Storb等人,NEngl J Med1986年3月20日；314(12):729-35)，但疗效仍为次佳，约50％，且耐受性与肾毒性及感染有关。在各种情况下提出替代性防治方案，包括他克莫司、霉酚酸酯(MMF)、移植后环磷酰胺、α1抗胰蛋白酶(AAT)。JAK抑制剂(诸如鲁索替尼)展示适度功效且最近已批准用于类固醇难治性GvHD疗法。第二线治疗包括抗TNF抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、西罗莫司及MMF。
在高风险/难治性aGvHD中亦提出了体外光照疗法(Extra-CorporealPhotopheresis，ECP)，可能与间质干细胞(MSC)组合使用。此外，在aGvHD中研究粪便微生物群移植。
cGvHD管理包括第一线的全身性皮质类固醇且延长减量，第二线的ECP、利妥昔单抗或依鲁替尼。
已经确定一些GvHD的高风险生物标记物：ST2(IL-1R)及REG3α(肠道损伤生物标记物)。
HSCT及移植后复发
AML移植后复发在生物学及临床上均为异质性的。一些因素可能会影响AML中移植后复发的发生率。
识别以下风险因素：
-调节方案的类型：低强度调节与高风险复发相关，
-GvHD防治的类型：基于抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗T细胞抗体的强化方案，T细胞耗竭移植物与高风险复发相关，
-缺乏慢性GVHD与经由不良GvL的高风险复发相关，
-HLA错配及完全嵌合缺失，
-移植后可量测的残余疾病(MRD)：持续或再现。
超过第一次复发(CR2)的所有患者均需要HSCT，且具有极高风险的复发。
HSCT的临床结果取决于缓解深度及共病，诸如诱导期间的真菌感染或器官功能障碍。
与CR1中的HSCT患者相比，CR2 AML中的HSCT结果受限于相当数目的患者获得共病及累积化疗毒性。
CR2与CR1之间进行分级以解释莫拉维莫德试验结果，因为HSCT的基本性能可视CR状态而变化。
需要对复发定义及MRD评估方法进行标准化。
移植后的纯系图谱通常与诊断时的纯系图谱不同。
归因于AML的多克隆性质，逃避先前分子检测的纯系可确定复发。
正研究各种预防性及治疗性方法以降低复发率且包括：
-高剂量调节方案/新药剂，
-早期中断免疫抑制疗法，
-进行移植前疗法，以将MRD阳性状态变为阴性状态。
然而，需要组合定制分子监测(NGS)、多参数流式细胞量测术及常规嵌合评估以评估AML中的MRD状态。
-防治性DLI，
-经由靶向疗法、表观遗传治疗、基于免疫的方法维持缓解。
在较高风险AML患者中，复发率仍超过60％，导致总体无疾病存活率中位数(DFS)<1年(范围：4至11个月)。
除HSCT外，无任何维持疗法展现出足以视为AML标准疗法的功效。
小分子诸如FLT3抑制剂、低甲基化试剂或防治性供体淋巴球输注系维持疗法。
在降低非复发性死亡率(NRM)方面取得了一些进展，但在过去十年中，HSCT后复发的风险并未显著降低。
经由限制脱靶效应及改良T细胞对标靶的可用性，断开GvL及GvH为降低复发风险而不增加GVHD风险的所需方法。莫拉维莫德当前为临床开发中的唯一研究产品，其具有适合药理学概况及科学基本原理以满足此目标。
HSCT及存活率、无GVHD、无复发存活率(GRFS)指标
移植后存活期主要与HSCT后的AML复发相关，但非复发死亡率显著。已研究多种策略以降低复发且因此改良OS。
调节方案的剂量强度显著，因为在强度调节降低下复发率较高，而清髓性调节提高存活率且减少复发。然而，剂量强度的影响可取决于基因体学。
免疫检查点阻断(CTLA4、PD1、PDL1等)、靶向疗法(TKI)、维持低甲基化药剂(HMA)及疫苗为研究性的，且可能与较差耐受性有关。
莫拉维莫德疗法的目标系使同种异体HSCT与自体HSCT一样安全、简单，同时保留同种异体GvL效应。
HSCT的效能藉由GRFS评估，GRFS为一个用于评估作为HSCT辅助的研究性药品的复合指标。无GVHD/无复发存活率(GRFS)，其中事件包括3-4级急性GVHD、需要全身治疗的慢性GVHD、复发或HSCT后第一年的死亡(Holtan等人,Biol Blood Marrow Transplant.2015年1月；21(6):1029-36)。
近年来，认为难治性GRFS(rGRFS)为长期HSCT评估的准确指标。rGRFS的计算方法与习知GRFS类似，将III至IV级急性GVHD、需要全身性治疗的慢性GVHD及疾病复发/进展作为事件处理，但在最后一次评估时，已解决且不需要全身性治疗的GVHD不作为rGRFS的事件。
rGRFS比GRFS更准确地用于评估莫拉维莫德：死亡、复发或持续重度GVHD。
研究干预及IMP研发计划。
相关非临床发现
KRP203(莫拉维莫德)系一种免疫调节剂，经由磷酸化活性代谢物选择性靶向神经鞘氨醇1-磷酸盐(S1P)受体。KRP203磷酸盐对人S1P1及S1P4系一种有效的促效剂，且对hS1P3及S1P5系一种有效但部分的促效剂。治疗效果咸信系由于防止效应淋巴球自淋巴组织循环至敏感的目标器官，诸如肠道、皮肤或CNS。
KRP203磷酸盐诱导S1P1的持久及完全内化，此使得此等细胞对S1P无反应，剥夺其从淋巴器官外溢的强制性信号。KRP203在混合淋巴球反应(MLR)中不抑制同种异体刺激的T细胞增殖，在活体外展现出血液细胞毒性，亦不会在治疗性浓度下诱导CD4+T细胞的细胞凋亡。KRP203使周边血液淋巴球计数减少超过80％。
使用包含GPCR、离子通道、转运蛋白、核受体及酶的脱靶结合分析，计算处与在3毫克/天的最大预期人类剂量下7×10-3nM的经评估的KRP203-P游离血浆浓度相比的较大安全裕度。因此，在治疗性剂量下，由于非特异性受体的活化，不太可能产生次级药理学效应。
安全药理学调查显示，在高达20mg/kg(测试的最高剂量)的剂量下，对狗的呼吸功能无显著影响，且在用3mg/kg KRP203预处理的大鼠中，对激发剂诱导的支气管收缩反应无显著影响。除部分立毛外，在剂量高达2000mg/kg的大鼠中未见不良的神经药理学效应。在VEGF诱导的血管渗漏模型中，KRP203被证明具有血管保护作用(障壁保护)，而单次经口剂量之后，KRP203可轻度降低肺内皮障壁。活体外心脏血管安全药理学评估确实显示KRP203对hERG通道有轻微的抑制潜力(在0.5与10μM之间)；然而，在最高测试浓度(3μM)下，活性部分没有显示出显著的作用。在浓度为3μM的KRP203或其磷酸盐的天竺鼠乳头肌制剂中，未见APD延长。在遥测狗或麻醉天竺鼠中未观测到QT延长的迹象，但KRP203被证明有可能降低心率(分离兔心脏或天竺鼠；外推暴露≥0.1μM)或增加血压(狗；外推暴露≥0.3μM)。基于可用的活体外及活体内资料，除可能导致负性变时效应及血压轻度增加外，无迹象表明KRP203会导致人类心律不整或QT延长。
经口给药[14C]KRP203后，雄性大鼠及狗的放射活性Tmax分别为7小时及9.3小时，表明吸收缓慢。[14C]KRP203相关放射活性的血液分布为物种依赖性的，且发现所有研究物种中[14C]KRP203的血浆蛋白结合率都很高(包括人类血浆中>99％)。在静脉内给药[14C]KRP203后，放射活性易于分布于大鼠及狗的组织中，且分布体积相似(大鼠中Vss＝8.0L/kg)。
向威斯达大鼠(Wistar rat)经口给药[14C]KRP203规格剂量(0.5mg/kg)后，化合物相关放射性物质在给药后8小时及24小时显示出最大组织浓度。经高度暴露的组织为肝脏，以及较小程度的为肾脏、小肠、肾上腺、肺、脾脏及肠系膜淋巴结。单次给药后24小时，CNS组织(大脑、小脑及延髓)中的放射活性低于血浆中的放射活性。此等组织的放射活性消除极其缓慢，且给药后168小时，CNS组织中[14C]KRP203相关放射活性比血浆中高5至6倍。在多次经口给药[14C]KRP203(0.5毫克/千克/天)14天后，相对于血浆，总放射活性在大脑中积累得更多，且消除得更慢。
对KRP203活体外代谢物的研究表明，在大鼠、狗及人类的血液中，在所有物种中仅侦测到磷酸化KRP203，在大鼠血液中的生成率最高，其次为狗及人类的血液。在人类肝细胞中，定量地磷酸化KRP203为更显著的代谢物。
在大鼠体内，血浆中磷酸化KRP203与KRP203的活体内比率高达45。由于KRP203在人类血液及肝细胞中的代谢活性低于其他物种，因此人类对KRP203的代谢清除率预计低于大鼠及狗的代谢清除率。使用活体外试验，KRP203在抑制人类细胞色素P450同功酶活性方面未显示出相关的潜力。KRP203及KRP203磷酸盐在浓度分别达到6.15μM及50μM时，均未显示出经由人类PXR受体对CYP3A4的显著诱导作用。KRP230在活体外的人类肝细胞中形成少量的共价药物-蛋白质加成物。由于经侦测的水平较低(在3小时为68pmol/106个细胞)，活体外加成物形成不太可能与低剂量水平(例如低于10mg)下的临床相关结果相关。
单次及多次剂量(4周及13周)后狗中的血浆毒理动力学资料表明，KRP203在较高剂量下的暴露量与剂量之间存在过度成比例的趋势，而在所有剂量水平下，KRP203磷酸盐的暴露量与剂量之间存在欠成比例的趋势。在大鼠体内，单次及多次给药后，KRP203及KRP203磷酸盐的暴露量与剂量之间存在明显的比例关系。狗及大鼠的KRP203磷酸盐/KRP203比率(基于AUC0-24h)分别为1.4-6.6及10.9-19.1。在狗体内重复给药(4周及13周)后，无证据表明KRP203及KRP203磷酸盐累积，但与单次剂量相比，在13周治疗结束时，大鼠体内的暴露增加了2至5倍。在大鼠及狗体内，KRP203及KRP203磷酸盐的暴露均未发现性别差异。
急性毒性研究表明，KRP203在高剂量水平下具有良好的耐受性，仅在大鼠口服剂量为1000mg/kg或大鼠或小鼠静脉内剂量超过50mg/kg时才会产生致死性。狗单次口服给药多达2000mg/kg时，未发现死亡率。
对小鼠重复剂量毒性研究(2周)显示，此物种在剂量为≥45毫克/千克/天时出现死亡率，而在大鼠及狗(分别至多26周及52周)中，以每日剂量分别为50mg/kg及15mg/kg时未出现死亡率。正如药理学作用模式所预期的，在重复剂量毒性研究中所测试的所有剂量水平下，所有物种均注意到与淋巴球耗竭及淋巴器官特征性变化相关的效应。除此等效应外，主要毒性目标器官为肺(小鼠、大鼠及狗)、肝(小鼠及大鼠)及肾(小鼠)。
肺经展示为所有测试动物物种中的一致目标器官。在13周、26周及52周大鼠及/或狗研究结束时，在全身性暴露时未观测到与4周毒性研究中出现肺部效应时相似的组织病理学变化。吞噬细胞的短暂激活及此等细胞可溶性标记物的分泌增加被认为导致平滑肌肥大/增生的主要促成因素。
在大鼠及小鼠中见到对肝脏的效应(胆管增生、胆管内液体滞留(仅大鼠)、胆管纤维化及病灶性坏死)，但在狗中未见到。在延长治疗4至26周后，大鼠肝脏检查结果无明显恶化。
一般而言，肝脏效应系轻微的，且在一些研究中仅在高剂量水平下，结合一般临床症状(例如体重及食物消耗)才出现肝脏效应，表明可能已经超过MTD。另外，KRP203未显示。
在一项为期2周的大鼠探索性毒性研究中，关于人类肝脏副作用及肝脏基因体图谱的计算机模拟结构警示未指示任何肝毒性相关变化。
肾脏为仅在小鼠中及仅在为期2周的研究中在剂量≥45mg/kg下的毒性的目标器官。在两种性别中均发现极微至重度病变且其由以下组成：管状空泡形成、扩张、变性、再生、透明液滴、透明管型、有丝分裂增加、伴随纤维样沉积物的肾小球退化及/或肾小球病变。
肾脏损伤很可能为此研究中死亡/濒死的主要原因。
在最高剂量水平为20mg/kg的为期13周的小鼠研究中，未发现肾脏变化，导致全身暴露(AUC0-24h)约为7250ng·h/mL。
来自两项活体外遗传毒性测试(细菌突变及染色体畸变)以及来自具有KRP203的小鼠活体内微核研究中，无证据表明KRP203或其磷酸盐具有潜在遗传毒性。
对大鼠及兔的生殖毒性研究显示，在低剂量(大鼠研究中无NOAEL)下，对生殖道有致畸潜力及影响，导致胚胎致死及畸形。在生殖毒理学研究中，或在4周或13周毒性研究中的组织病理学评估中，观测到测试的最高剂量达至20mg/kg时，对雄性生殖能力没有影响。
当在大鼠或狗中藉由经口给药直至26或13周时，没有迹象表明KRP203会诱发导致胃肠道局部耐受性受损。在26周及52周狗毒性研究中，仅在高剂量水平下雄性中出现伴随软/黏液类粪便及腹泻的胃肠道紊乱。KRP203对眼睛有明显刺激性，但对兔皮肤无刺激性，且不具有接触致敏性的潜在性。
总体而言，迄今为止完成的临床前研究尚未产生将妨碍此化合物用于研究性临床研究的资料。
相关临床研究及给药基本原理
表1概述暴露于KRP203的个体数目的临床研究。
总体而言，325名HV以及66名患者(27名患有溃疡性结肠炎的患者，10名患有亚急性皮肤红斑狼疮的患者，29名患有克罗恩氏病的患者)包括于KRP203的安慰剂对照试验中，其中KRP203具有良好耐受性，展现出有利的安全概况。
已完成患有血液科恶性疾病(研究KRP203A2105)的同种异体HSCT的患者中的KRP203的临床试验。
表1已完成的人类研究的概述
*藉由Kyorin医药有限公司在日本健康志愿者中进行
血液科恶性病的HSCT中的研究CKRP203A2105
评估进行同种异体HSCT用于治疗血液科恶性疾病的患者的PK、安全性、耐受性、药物动力学及疗效(仅部分2)的Ib期研究两部分开放标签研究。
·部分1是一项单组开放标签研究，以调查在10名患者的HSCT患者中护理标准GvHD防治(环孢霉素A(CsA)/甲氨蝶呤)中添加3毫克/
天KRP203的安全性。
·部分2是一项随机双组开放标签研究，以比较3毫克/天KRP203与他克莫司/甲氨蝶呤组合及1毫克/天KRP203与CsA/甲氨蝶呤组合在20名患者中的安全性、疗效及PK。
研究群体由男性或女性个体构成，该等个体经诊断患有血液恶性病，且符合标准同种异体HSCT的要求，其中HLA匹配的干细胞来源可用。此类恶性病包括(但不限于)急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、骨髓发育不良症候群(MDS)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、边缘区及滤泡性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphomas)及其他高级淋巴瘤；被套细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤；前淋巴球性白血病或多发性骨髓瘤。
部分1由筛选期(第-50天至第-2天)、基线期(第-1天)、自第1天至第111天用KRP203治疗的治疗期及长达365天(自移植后)的随访期构成。个体在筛选期期间(在基线之前约2至5天)进入研究站点，且自第1天直至第111天每日一次接受研究产品3mg KRP203，以及给与环孢霉素A(CsA)作为护理标准(SOC)GvHD防治。在第11天进行HSCT。除了用KRP203进行研究性治疗以外，活动包括调节、标准GvHD防治、干细胞输注、移植前及移植后支援性护理及根据机构实践进行后续评估。骨髓移植发生后，个体仍需维持住院持续两至五天。视个体的健康状况而定，若需要，后续研究问诊为门诊或内部访视。
部分2由筛选期(第-50天至第-2天)、自第1天至第111天用KRP203治疗的治疗期及随访问诊期构成。根据SOC，使用化学疗法，在第2天与第10天之间进行清髓性调节。将满足合格准则的个体随机分组以接受以下各一者：
·1mg KRP203，每日一次，持续111天，且给与CsA作为SOC GvHD防治，或
·3mg KRP203，每日一次，持续111天，且给与他克莫司(Tac)作为SOC GvHD防治。
如部分1中一样，在第11天进行HSCT，所有其他程序/问诊与部分1中相同。
该研究由于策略考虑因素而提早终止。此决策并不与KRP203的任何安全问题相关。对于在决定提前终止研究的日签署知情同意书的个体，本研究继续进行，缩短了正在进行的患者的随访期，同时在最后一次剂量KRP203之后维持适当的安全性随访六个月。
总共25名个体于该研究中入选，其中23名个体接受研究治疗。两名患者由于供体不符合条件且因为筛选失败而未接受研究治疗。在部分I中，10名个体接受3mg KRP203+CSA，且在部分II中，6名个体接受1mg KRP203+CsA且7名个体接受3mg+Tac。
总体而言，14/23名个体完成研究，包括部分I中的所有10名个体，及分别在部分II中的1mg KRP203+CsA组的3/6个体，外加3mg+Tac组的1/7名个体。
研究中止的主要原因为撤回同意书(n＝14，17％)，继的为AE(n＝3，13％)及死亡(n＝2，9％)。
最频繁的不良事件
部分1
总体而言，部分1中的所有个体30天研究治疗之后均报导AE，九名个体移植后直至30天内报导AE且七名个体自治疗开始直至移植之前报导AE。
自治疗开始直至即将移植之前大部分AE与系统器官类别胃肠道病症(6，60％)相关。自移植直至移植后30天，最常见的受影响的系统器官类别为胃肠道病症(7，70％)、呼吸道、胸及纵隔病症(4，40％)、血管病症(3，30％)、免疫系统病症(3，30％)及神经系统病症(3，30％)。最常见AE系与免疫系统病症(10，100％)、一般病症及给药部位病状(6，60％)及移植30天后的感染及传染(5，50％)有关。
自治疗开始直至恰好在移植之前，至少两名个体中的最频繁AE为呕吐(4，40％)、恶心(2，20％)及心动过缓(2，20％)。研究人员怀疑心动过缓(2，20％)、高血压(1，10％)及窦性停滞(1，10％)的事件与研究治疗相关。
自移植直至移植后30天，最常见AE(在至少两名个体中)为呕吐(6，60％)、恶心(2，20％)、肠中急性GvHD(3，30％)、肋膜积液(2，20％)及毛细血管渗漏症候群(2，20％)。在此等事件中，研究人员怀疑肋膜积液(2，20％)及毛细血管渗漏症候群(2，20％)的事件与研究治疗相关。
自移植直至移植后30天，最常见AE(在至少两名个体中)为慢性GvHD(7，70％)、肝脏中的慢性GvHD(5，50％)、周边水肿(4，40％)、皮肤中的急性GvHD、肠道中的急性GvHD及皮肤中的慢性GvHD(各为3，30％)，随后为腹泻、恶心、皮疹、眼睑水肿及肠道中的慢性GvHD(各为2，20％)。在此等事件中，研究人员怀疑周边水肿(2，20％)的事件与研究治疗相关。
部分2
在部分2中随机分组的两个治疗组的所有个体(13[100％])自治疗开始直至恰好移植前，自移植直至移植后30天，及在移植30天之后，经历至少一个AE。
自治疗开始直至恰好移植前，受影响之前三大系统器官类别(1mg KRP203+CsA及3mg KRP203+Tac治疗组)为胃肠道病症、研究及一般病症及给药部位病状。移植后至多30天，所报导之前三大系统器官类别为血管疾病以及胃肠道病症及研究。在移植30天之后，大部分(前三个)AE与系统器官类别免疫系统病症、感染及传染及一般病症及给药病状有关。
自治疗开始直至恰好移植前，最常见的AE(至少在1mg KRP203+CsA或3mg KRP203+Tac治疗组的两名个体中)为恶心、呕吐、体重增加、血液肌酐增加及腹泻。在此等事件中，研究人员怀疑在一名个体(1mg KRP203+CsA治疗组)中血液肌酐增加的事件与研究治疗相关。
自移植直至移植后30天报导的最常见AE(至少在1mg KRP203+CsA或3mg KRP203+Tac治疗组中的两名个体中)为呕吐、口炎、高血压、血小板减少、背痛、骨痛、C反应蛋白增加、腹泻及低镁血症。在此等事件中，研究人员怀疑在两名个体(1mg KRP203+CsA治疗组)中C反应蛋白的事件及高血压的事件(3mg KRP203+Tac治疗组)与研究治疗相关。
移植30天之后报导的最常见AE(至少在1mg KRP203+CsA或3mg KRP203+Tac治疗组中的两名个体中)为慢性GvHD、周边水肿、皮肤中的急性GvHD、肠道中的急性GvHD、ALT增加、腹泻及口腔念珠菌病。在此等事件中，研究人员怀疑在一名个体(1mg KRP203+CsA治疗组)中周边水肿的事件及在两名个体(在1mg KRP203+CsA或3mg KRP203+Tac治疗组)中ALT增加的事件与研究治疗相关。
死亡及其他严重或临床上显著不良事件
总体而言，在研究、一年及长期随访期期间报导七例死亡。三名个体死于吸入性肺炎、肝衰竭及霍奇金氏病(Hodgkin's disease)的3级或4级严重AE。
研究人员怀疑死于肝衰竭及霍奇金氏病的两名个体与研究治疗相关。然而，独立病理学家及资料监测委员会亦对肝衰竭病例进行了审查，且基于组织病理学结果得出结论，肝损伤系由同种免疫介导的肝炎引起的，符合急性GvHD(且因此，肝衰竭不太可能与KRP203有关)。关于霍奇金氏病，研究人员怀疑霍奇金氏病与KRP203之间存在关系。研究人员认为，KRP203作为一种免疫抑制药物可能减弱了GVL效应，此可能导致潜在血液病的复发。
严重或临床上显著不良事件
部分1
一名个体(10％)报导自治疗开始直至恰好移植前出现呕吐的严重AE。
两名个体(20％)自移植直至移植后30天报导急性GvHD、呼吸困难及重量增加的三个严重AE。
在移植30天之后报导的严重AE数目存在急剧上升。四个个体(40％)报导系统器官类别的SAE，主要为一般病症及给药部位病状(3，30％)、感染及传染(2，20％)以及良性、恶性及未指定赘瘤(包括包囊及息肉)(2，20％)。在此期间，不止一名个体未报告任何严重AE。
部分2
自治疗开始直至恰好移植前，未报导严重AE。在1mg KRP203+CsA治疗组中，一名个体(10％)自移植直至移植后30天报导眼睑炎及囊样黄斑部水肿的两个严重AE。
在移植30天之后报导的严重AE数目存在急剧上升，主要归因于GvHD的事件。报导的最常见的严重AE(至少在部分2中的两名个体中)为肠中的急性GvHD(3％，23％)、腹泻(2％，15％)及一般身体健康恶化(2％，15％)。
与研究药物相关的严重不良事件
部分1
一名个体(10％)在移植30天之后报导囊样黄斑部水肿、呼吸困难及周边水肿的三例严重AE，研究人员怀疑此等不良事件与研究治疗相关。所有此等事件具有轻微严重性。
部分2
自移植直至移植后30天，1mg KRP203+CsA治疗组的一名个体(17％)报导眼睑炎(2级)及囊样黄斑部水肿(3级)的两个严重AE，研究人员怀疑此等不良事件与研究治疗相关。
在移植30天之后，4名个体(31％)报导五个严重AE，研究人员怀疑与研究治疗相关；发热性骨髓发育不全(3级)、肝衰竭、霍奇金氏病(3级)、黄斑缺血(3级)及视网膜缺血(3级)中的每一者的发生率为1(8％)。
导致停止的不良事件
总体而言，3mg KRP203+CsA组中有两名(29％)个体，1mg KRP203+CsA组中有两位个体(33％)且3mg KRP203+Tac组中有一名个体(14％)具有引起研究药物中断的AE。除了部分1中呼吸困难及重量增加的两个严重事件外，所有导致研究药物中断的事件均被怀疑与研究治疗有关。
本发明的益处
对于具有高风险急性骨髓白血病的患者，同种异体HSCT仍为唯一治愈性选项。此方案向此等患者提供接受有希望的辅助治疗的机会，该治疗提高总存活率及/或无难治性GVHD、无复发存活率(rGRFS)及/或与HSCT相关的生活质量。效益期望系基于先前IIb期CKRP2032105试验结果。
如图1中所示，相比于已接受3mg KRP203及他克莫司或1mg KRP203及环孢素A的患者，已接受3mg KRP203及环孢素A的患者的轻度慢性GVHD的发生率降低。此外，相较于其他治疗组，在用3mg KRP203及环孢素A治疗的患者中，中度慢性GVHD的发作延迟(参见图3)。相比于已接受3mg KRP203及他克莫司或1mg KRP203及环孢素A的患者，已接受3mg KRP203及环孢素A的患者的复发的发生率更低。综合而言，首次人类资料支援在进行HSCT的AML患者中长期给药3mg KRP203，为期超过111天，以延迟慢性GVHD的发生率，且预防原发性疾病的复发。
潜在风险及益处及风险管理的评估
预期风险基于莫拉维莫德的临床经验，且预计不会超过预期收益。个体将被彻底、明确地告知参与本临床试验的负担：筛选及随访问诊的频率、延长住院时间，以及任何可能需要的不定期问诊。个体亦将被告知血液测试及骨髓取样的频率，且要求在决定参与试验之前仔细考虑所有信息。将密切监测个体的任何显著临床事件的发生，且若个体视为安全且适于进行此治疗，则治疗才将继续。莫拉维莫德的早期临床开发表明其用途通常为安全且良好耐受的，且可证明其用于本IIb期试验中。自IIb期试验获得的资料亦指示莫拉维莫德在AML患者中具有治疗活性的潜力。
试验目标及指标
目标
此研究的目标为比较莫拉维莫德相对于对照作为同种异体HSCT的辅助治疗对急性骨髓白血病个体的安全性及功效。研究的额外目标为比较两种治疗对生活质量的影响。
主要目标
为提高HSCT的安全性及疗效，评估莫拉维莫德作为HSCT的辅助治疗对复发及GVHD的影响。HSCT系用HLA匹配的同胞或不相关供体对处于第一次(CR1)或后续完全形态学缓解(CR2)的AML个体进行的。
次要目标
评估莫拉维莫德对2年总存活率、2年无疾病恶化存活率及生命质量的影响
主要指标
研究的主要指标为无难治性GVHD、无复发存活率(rGRFS)。
rGRFS定义为自随机分组直至任何首先发生的时间：
·III/IV级急性移植物抗宿主病(GVHD)难以用至少2个系列的治疗进行治疗，
·难以用全身性免疫抑制治疗进行治疗的广泛慢性GVHD，
·疾病复发，
·死亡。
此复合指标捕获安全性及功效两者。诸如GRFS等复合指标承认，在测试新疗法时，各种关键事件的发生率与临床相关。
rGRFS的计算方法与习知GRFS类似，将III至IV级急性GVHD、需要全身性治疗的慢性GVHD及疾病复发/进展作为事件处理，但在最后一次评估时，已解决且不需要全身性治疗的GVHD不作为rGRFS的事件。次要指标(Secondary Endpoints)
研究的关键次要指标为总存活率。
总存活率(OS)定义为自随机分组直至任何原因引起的死亡的时间。功效评估的其他次要指标为无进展存活期(PFS)及复发的累积发生率。PFS定义为自随机分组直至疾病复发或由任何原因引起的死亡的时间。复发的累积发生率定义为自随机分组开始的形态学或临床复发的发生率。
安全性评估的次要指标为：
·黄斑水肿的发生率
·导致剂量减少/治疗中断的肝功能异常的发生率
·严重心动过缓的发生率
·移植后淋巴增生性疾病的发生率
·病毒、细菌及真菌严重感染并发症的发生率，包括EBV/CMV，以及抢先性、治疗性使用抗病毒疗法的发生率
·NCI CTCAE 3至5级不良事件的累积发生率
探索性目的的次要指标为：
·移植时间。
·达至急性GvHD的时间
·一年II级至IV级及III级至IV级急性GVHD的累积发生率
·达至慢性GvHD的时间
·一年中度及重度慢性GVHD的累积发生率
·1年需要全身性免疫抑制治疗的慢性GVHD的累积发生率
·对流感疫苗接种的抗体效价反应
·藉由单位为毫克/千克/天的环孢素A治疗第一年的GvHD防治的中位持续时间及平均剂量
·在治疗第一年期间伴随疗法的发生率及皮质类固醇的累积剂量
·在治疗第一年期间伴随疗法的发生率及鲁索替尼(Ruxolitinib)的累积剂量
·NCI CTCAE 2至5级及3至5级感染的累积发生率
其他指标
在12个月，经由具有主要指标的调查表进行生活质量评估。
细胞疗法骨髓移植认证基金会调查表(FACT-BMT，第4版)、SF-36项健康调查简表(SF-36，第2版)及MD安德森症状评估量表(MDASI)将在筛选时、第3个月、第6个月、第12个月及第24个月时进行评分，其限制条件为当地语言的有效翻译可用。
研究设计。
总体设计
此为比较两个平行组的IIb期随机对照多中心开放标签研究。在签署知情同意书之后，总共约160名个体将以1:1方式随机分组以接受作用组中莫拉维莫德与基于CsA及MTX的GVHD防治的组合，或接受对照组中无莫拉维莫德的护理标准。
随机分组将使用最小化以相对于完全缓解状态(CR1与CR2)及中心来平衡治疗组。将使用随机治疗分配程序，以便对参与研究的所有个体进行随机治疗分配。
莫拉维莫德组中随机分配的个体将在HSCT前第-11天开始，接受3粒胶囊，一天一次给药1mg，持续12个月，或直至所有免疫抑制剂递减，且完成断奶至少4周。
本应完成第1年治疗的个体将被建议在开放标签环境下接受额外一年的研究治疗。
所有患者将在HSCT后随访24个月。
该研究经设计以确认血液科恶性病的非比较性IIa期临床试验的结果，且比较接受莫拉维莫德作为HSCT的辅助疗法的患者与接受无莫拉维莫德的类似疗法的对照组患者的结果。研究旨在展示相较于对照组，莫拉维莫德组的优越性。
研究群体
试验群体
处于完全缓解(CR1、CR2)的年龄在18-75岁的AML男性或女性个体，他们有资格接受自同胞或匹配的不相关供体的周边血液收集的HSCT。总共有160名患者计划被随机分组，且欧洲、以色列及北美的60个研究站点计划招募参与者。
纳入准则
各患者必须符合以下准则以入选此研究中：
·根据WHO 2016分类(不包括急性前髓细胞性白血病)诊断为AML及相关前驱体赘瘤的个体，包括前期血液病(例如骨髓发育不良症候群)后的继发性AML及疗法相关AML
·计划个体经历来自完全匹配的同胞供体或不相关供体的同种异体HSCT，根据基于DNA分型，在HLA-A、-B、-C及-DRB1处具有8/8匹配，而干细胞来源系藉由兼容供体经由血球分离术收集的动员周边血液。移植物中的最低建议CD34+细胞剂量应为2×106/kg，且建议目标剂量应为约5×106/kg。
·处于第一次细胞形态学缓解(CR1)及ELN不良分类的AML个体或处于后续细胞形态学缓解(CR2)的个体。
CR定义为白血病消除率(<5％骨髓母细胞及无循环周边母细胞)以及绝对嗜中性白血球计数及血小板计数的正常值，无白血病的髓外显现特征且不需要重复输血。
CRi定义为符合所有CMR准则，但绝对嗜中性白血球计数<1,000/μL或血小板计数<100,000/μL除外。
·在筛选时预期寿命≥6个月
·卡诺夫斯基体能状态(Karnofsky Performance Status，KPS)≥70％
·男性或女性，年龄≥18岁且≤75岁
·≥65岁个体年必须具有Sorror评分≤3
·能够且愿意提供书面知情同意书且遵守试验方案及程序
·对于性活跃的有生育潜力的女性及与有生育潜力的女性有性接触的男性：在参与研究期间愿意使用可靠的避孕方法(口服避孕药、宫内节育器、激素植入物、避孕性注射或禁欲)。
女性在月经初潮后直至绝经后都被认为有生育潜力，除非永久不育。若女性已具有具适当临床概况(例如，年龄适当，血管舒张症状病史)的12个月的天然(自发性)闭经或在至少六周前已接受双侧卵巢切除术(进行或不进行子宫切除)或输卵管结扎，则将其视为绝经后且不具有生育可能性。在仅卵巢切除的情况下，仅在女性的生殖状态已藉由追踪激素含量评定确认时才将其视为不具有生育可能性。
·隶属国家健康保险计划(根据适用的当地要求)
排除准则
满足以下准则中的任一者的患者将自研究排除：
·已接受先前同种异体HSCT的个体或实体器官移植的受体。
·患有急性前髓细胞性白血病的个体
·除个体在入选前至少6个月完成治疗(化疗及/或手术及/或放疗)且对该恶性疾病有疗效外，任何先前或伴随的恶性疾病的诊断均为排除准则
·慢性骨髓白血病的爆发危症
·并发性严重及/或不受控医学病状，包括
ο临床上显著肺纤维化
ο肺结核，除经成功治疗的肺结核病史或在阳性PPD皮肤反应之后经预防性治疗的病史以外
ο患者接受针对哮喘的慢性(每日)疗法
ο患者具有任何其他类型的临床上明显的支气管构造病
ο如藉由研究人员评估的不受控糖尿病或伴有器官受累的糖尿病，诸如糖尿病肾病或视网膜病变。
ο不受控的癫痫症
ο不受控的抑郁或自杀企图/意念史
·心脏功能障碍，如由以下定义：
ο在进入试验的最后3个月内发生心肌梗塞，或
ο筛选前28天内，如藉由多门控采集(MUGA)扫描或超音波心动图(echo)所量测，左心室功能降低且射出分率<40％，或
ο有稳定或不稳定缺血性心脏病(IHD)、心肌炎或心肌病的病史或存在，或
ο纽约心脏协会(NYHA)II至IV级充血性心脏衰竭，或
ο不稳定心律不整，包括有症状性心动过缓的病史或存在症状性心动过缓，
ο静息心率(体检或12导联ECG)<60bpm
οECG异常的病史或当前诊断表明存在显著的安全风险，诸如：伴随有临床上显著的心律不整，例如持续性心室性心动过速，存在临床相关的心脏传导障碍，包括心房腔失调症候群，或窦房心传导阻滞，临床上显著的AV阻滞，在筛选或基线ECG检查时，束支传导阻滞或静息QTc(Fridericia优选，但Bazzet可接受)对于男性>450毫秒，且对于女性>470毫秒
ο有症状性心律不整或需要治疗或具有其他临床意义的心律不整的病史或存在
ο不受控的动脉高血压；若受控，则药物必须在基线问诊之前稳定三(3)个月
ο用损害心脏传导的药物治疗(例如，β阻滞剂、维拉帕米型及地尔硫卓型钙离子通道阻滞剂或强心苷)
ο伴随使用已知可延长QT间隔的药物，除非此等药物在研究期间可以永久停用
ο用奎尼丁(quinidine)治疗
ο疑似心脏源性晕厥病史
ο家族性长QT症候群病史或已知多形性心室心动过速家族病史
·在室内空气中血氧饱和浓度<90％定义的肺功能障碍。仅在筛选前28天内出现症状或之前已知的损害时，才需要进行肺功能测试(PFT)--肺功能<50％的校正一氧化碳扩散能力(DLCO)及1秒内的用力呼气量(FEV1)
·严重肝病或肝脏损伤或已知酗酒史、慢性肝病或胆道疾病
·如藉由AST及/或ALT>5x ULN所定义的肝功能障碍
·肾功能不全，血清肌酐>2.0mg/dL(176μmol/L)
·筛选之前4周内接种减毒活疫苗
·用于并发症的免疫抑制药物。个体必须能够在研究开始治疗前至少3天停用普赖松(prednisone)或其他免疫抑制药物
·筛选之前6个月内有中风或颅内出血史
·需要特定疗法的活性感染(病毒、细菌或真菌)。急性抗感染性疗法必须在试验治疗之前的14天内完成
·人类免疫缺乏病毒(HIV)病史或B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)活性感染史定义为阳性HIV抗体、B型肝炎表面抗原或C型肝炎
·在过去5年内经治疗或未经治疗的先前恶性病史，无论是否存在局部复发或转移的迹象，除了皮肤局部基底细胞癌或原位子宫颈癌外
·当前伴随化学疗法、放射疗法或免疫疗法
·在筛选之前4周内进行重大手术或尚未完全愈合的严重伤口
·个体妊娠试验呈阳性或哺乳(仅限育龄妇女)
·估计存活机率小于3个月
·已知对莫拉维莫德中的任一组分过敏(例如赋形剂)
·用环孢素A或甲氨蝶呤防治GVHD的任何禁忌
·筛选期间诊断黄斑水肿。有黄斑水肿病史的患者将被允许进入研究，其限制条件为他们在筛选时的眼科检查中无黄斑水肿
·在试验入选前4周内参与另一项介入性临床试验，或参与伴随的介入性临床试验
·研究人员认为使患者或供体不符合研究条件的任何其他情况
·受法律保护措施(监护、代管或司法保障)及/或无能力或不愿意遵守此试验的要求及程序的个体
研究干预
IMP及随附非研究性药品(NIMP)的身分标识。
IMP为莫拉维莫德。
IMP活性物质：
2-氨基-2-[2-[2-氯-4-[[3-(苯基甲氧基)苯基]硫基]苯基]乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐(2-amino-2-[2-[2-chloro-4-[[3-(phenylmethoxy)phenyl]thio]phenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride)
研究干预描述。
试验中的所有患者将在HSCT后的第-11天开始，藉由经口途径，以每日剂量为3粒胶囊的方案接受莫拉维莫德，持续1年。
NIMPS是HSCT中用于调节、GVHD防治及感染性并发症防治的产品，且可在各种品牌名称下商购用于人类用途。
给药及给药
莫拉维莫德调配为一种硬明胶胶囊，且为经口给药的实时释放剂型。硬明胶胶囊含有白色至灰白色粉末于粉红色不透明(瑞典橙色)的胶囊中，大小为#4。
在HSCT后的第-11天开始，藉由经口途径，以每日剂量为3粒胶囊的方案给药硬明胶胶囊，且持续1年。
制备/处理/储存/责任。
在此试验中，莫拉维莫德的可追溯性被定义为在自储存至分配至个体或处置的任何步骤中定位及识别莫拉维莫德的各个别单元的能力。此亦暗示鉴别该试验站点处的个体的能力，及定位及鉴别与莫拉维莫德接触的产品及物质相关的所有相关资料的能力。
莫拉维莫德的责任将在试验中心记录。药房手册中提供关于责任过程的详细说明。
根据国际指导原则，试验委托者将保存全球分发的所有产品的记录。已用于在制造设施处且在试验站点处制备莫拉维莫德的所有废弃材料将根据当地法规在持续基础上进行销毁。
藉由记录在试验站点处个体的身分标识(包括其个体编号)来确保个体的可追溯性。个体身分受到保护且仅由可在试验站点连接至其完整身分的程序码编号进行识别。藉由合约制造组织的程序确保莫拉维莫德自制造直至运送至临床站点的可追溯性。藉由维持莫拉维莫德责任日志来确保试验站点处的莫拉维莫德的可追溯性。
调配物、外观、包装及标记。
莫拉维莫德制备为一种硬明胶胶囊用于经口给药作为实时释放剂型。除原料药以外，胶囊亦含有以下标准药典赋形剂：甘露醇；微晶纤维素/纤维素、微晶；羟基乙酸淀粉钠；硬脂酸镁及胶态二氧化硅/二氧化硅；胶态无水。
硬明胶胶囊含有白色至灰白色粉末于粉红色不透明(瑞典橙色)的胶囊中，大小为#4。
包装为HDPE瓶，各瓶子含有30粒胶囊，亦即可治疗10天。
产品储存及稳定性。
可获得的稳定性资料证实，在5℃/环境相对湿度下储存的莫拉维莫德1mg硬明胶胶囊在HDPE瓶中包装时稳定48个月，在PVC/PCTFE/PVC(Aclar)泡壳包装中包装时稳定24个月。
另外，在于25℃/60％ RH下储存后，莫拉维莫德1mg硬明胶胶囊在HDPE瓶中稳定36个月。当在40℃/75％ RH下于两个HDPE瓶中包装时，药品亦稳定6个月。
先前及伴随药物及疗法
除研究干预的外，在研究期间使用的所有伴随处方药物亦将视为伴随的。应将以下伴随药物记录在电子病例报告表(eCRF)中：
·用于治疗GVHD的药物
·用于治疗感染的药物，包括防治性或抢先性使用抗感染药物
·用于治疗疾病复发的药物
·用于治疗其他报导AE的药物
·除莫拉维莫德组中的环孢素A及甲氨蝶呤外，移植后防治性使用的免疫抑制药物。
·用于防治调节诱发的AE的药物
·额外造血干细胞移植
·供体淋巴球输注
·造血生长因子
·疫苗接种
除非医学上指示，否则应避免在不存在GVHD的情况下藉由皮质类固醇进行的移植后免疫抑制疗法。
莫拉维莫德组的个体将在大约6个月内接受基于环孢素A及甲氨蝶呤的GVHD防治的免疫抑制方案。将根据临床站点机构实践进行递减及断奶。
莫拉维莫德组不允许进行除环孢素A及甲氨蝶呤以外的GVHD的移植后防治。
为预防巨细胞病毒(CMV)感染，CMV阳性或有CMV阳性供体的患者可给与防治性治疗，包括更昔洛韦(ganciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、来特莫韦(letermovir)及膦甲酸(foscarnet)，且所有患者将经受常规定量PCR监测。
在防治性CMV治疗(第0天为HSCT当天)的情况下建议以下给药时程：
·自第-9天至第-2天：更昔洛韦5mg/kg IV q12h。
·自第4天至第20天：膦甲酸90mg/kg IV q24h。
·自第21天直至第100天：一周5天每日PO缬更昔洛韦(Valganciclovir)900mg，或一周5天更昔洛韦5mg/kg IV q24h。
·剂量将视肾功能而调节。
若定量的病毒DNA水平超过用于治疗CMV的机构临限值(如参与研究之前各研究中心确立)，则患者应用更昔洛韦(建议剂量为5mg/kg IV q12h)或缬更昔洛韦(建议剂量为每天两次PO 900mg)抢先治疗。
为预防埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染，若指示，则EBV阳性或有EBV阳性供体的患者将经历常规定量PCR监测，继的以充分(抢先)治疗。若定量的病毒DNA水平超过用于治疗EBV的机构临限值(如参与研究之前各研究中心确立)，则患者应用利妥昔单抗治疗。若在过去EBV阳性的患者证实淋巴结肿大，即使EBV的PCR较低或呈阴性，则亦建议开始使用利妥昔单抗。
推荐以下时程：
·紧接在侦测到EBV DNA升高之后，开始每周一次利妥昔单抗(抗CD20)375mg/m2IV，直至EBV的PCR变为阴性。
·若基于临床症状怀疑PTLD，则进行胸部、腹部及骨盆的CT扫描以及骨髓抽吸物及活检，且若可能，应进行淋巴结活检。若CT扫描、骨髓检查及淋巴结的结果展现PTLD，则利妥昔单抗每周重复至少2周。
其他病毒、真菌及细菌防治将根据当地、机构指导原则给与。
鉴于KRP203预计仅在有限程度上由CYP3A4及2D6在肝脏代谢(基于活体外资料)，且KRP203及KRP203-P对细胞色素P450酶及转运蛋白不具有影响，KRP203与CsA或TAC或其他类似联合用药之间发生PK DDI的风险视为较低的。环孢素对肝CYP3A4的较弱抑制作用不大可能对KRP203的PK产生相关影响。因此，即使无法排除药物-药物相互作用(DDI)，其更可能影响CsA或他克莫司(TAC)的PK而非KRP203的PK，特别系因为其他联合用药可改变CsA或TAC的PK。
然而，出于保守原因，当组合KRP203与CsA或TAC时必须加以谨慎。在KRP203与CsA或TAC共同给药(例如在研究CKRP203A2105中)的试验中，连续评估KRP203及KRP203-P的PK特性以及CsA及TAC的浓度，以降低DDI风险。
研究计划
试验阶段
每个个体的试验将分为4个阶段：
·知情同意书
·筛选及入选阶段
·治疗阶段
·随访阶段，在HSCT后24个月进行EOT问诊
治疗阶段
治疗阶段对应于在莫拉维莫德组中的HSCT之前第-11天开始IMP方案，直至最后一次IMP摄入。对照组中的治疗阶段自HSCT开始，直至HSCT后1年。
莫拉维莫德组入选的个体在HSCT后1年内每天服用3粒胶囊。倘若出于医疗原因(例如感染、AE监测)在调节之后无法按计划发生HSCT，则可额外延长7天的窗口。
在第0天，个体将接受HSCT。最后一次IMP摄入对应于莫拉维莫德组中的治疗结束。
治疗阶段将在门诊环境中开始，然后根调节及HSCT的机构实践，快速进入住院患者(住院)环境。个体将自调节方案开始住院，直至研究人员决定出院。因此，治疗阶段将在HSCT前第-11天开始，且在HSCT前第-6天、第-5天、第-4天及第-3天待给药调节。
功效评估。
护理标准研究程序。
将符合条件的个体随机分组成莫拉维莫德组或对照组。两组中的个体将经历调节方案，随后进行HSCT作为常规临床照护标准的一部分。此章节中，描述调节方案及HSCT程序。
调节方案
所有患者将在HSCT之前经历调节方案。
待给药以下调节方案中的一者(天数与HSCT天数相关)。将在主要研究者与研究的医学监测者之间论述此等调节方案的计划偏差。
·氟达拉滨；在第-8天至第-4天每天一次30mg/m2 IV，持续5天(150
mg/m2)
·噻替派；在第-7天每天两次5mg/kg IV，持续1天(10mg/kg)
·美法仑；在第-2天至第-1天每天一次60mg/m2 IV，持续2天(120
mg/m2)
调节方案中的剂量变化允许适应患者病状及/或当地实践。
根据机构实践，允许紧接于上文所描述的标准方案的3个以下调节方案。
·美法仑可由白消安取代。
·噻替派可由环磷酰胺取代
1.白消安+氟达拉滨+环磷酰胺：
-在第-7天至第-4天给药白消安110mg/m2(440mg/m2)
-自第-6天至第-2天给药氟达拉滨25mg/m2，持续5天(125mg/m2)
-在第-3天及第-2天给药环磷酰胺14.5mg/kg IV(29mg/kg)
2.白消安+氟达拉滨+噻替派：
-在第-5天至第-3天IV给药白消安3.2毫克/千克/天，持续3天(9.6mg/kg)-第-5天至第-3天IV给药氟达拉滨50毫克/m2/天，持续3天(150mg/m2)-在第-7天及第-6天IV给药噻替派5毫克/千克/天，持续2天(10mg/kg)
3.美法仑+噻替派+氟达拉滨：
-在第-6天给药美法仑100或140mg/m2 IV
-在第-5天至第-2天给药氟达拉滨40mg/m2 IV，持续4天(160mg/m2)
-在第-7天给药噻替派5-10mg/kg IV
(天数与HSCT天数相关)
疾病评估
rGRFS为用于功效评估的主要指标。无进展存活期及复发的累积发生率为功效评估的次要指标。
在筛选问诊、第3个月、第6个月及第12个月治疗问诊、第18个月及第24个月随访问诊中，将在当地实验室藉由BM活检或抽吸形态学来评估AML血液疾病的状态，除非已确认复发。AML疾病评估亦将在疑似复发的情况下进行。
形态学复发定义为骨髓中或其他髓外部位处白血病的形态学证据。
复发或疾病恶化的细节将记录在eCRF的复发/疾病恶化评估页上。
在无法获得骨髓活检的情况下，其可由骨髓抽吸物替换。若在计划问诊之前6周内已获得骨髓抽吸物及/或活检，则不需要重复评估。另外，在HSCT后疑似复发的情况下，将评估嵌合以支援诊断。
移植物抗宿主病评估
将基于NIH准则诊断及归类GVHD事件(Filipovich等人,Biol Blood MarrowTransplant.2005年12月；11(12):945-56；Jagasia等人,Biol Blood Marrow Transplant2015年3月；21(3):389-401.e1)，如表3中所概述。
表3急性及慢性GVHD的类别
急性GVHD将根据经修饰的格鲁兹堡量表(Glucksberg scale)分级(Harris等人,Biol Blood Marrow Transplant 2016年1月；22(1):4-10)(参见下文)。慢性GVHD将根据NIH准则分级(Filipovich等人,Biol Blood Marrow Transplant.2005年12月；11(12):945-56；Jagasia等人,Biol Blood Marrow Transplant 2015年3月；21(3):389-401.e1)(参见下文)。每当认为可能时，将获得组织活检体以确认GVHD诊断且评估其严重程度。然而，急性及慢性GVHD仍为临床诊断，其在诊断及治疗时被视为存在，即使在不存在活检确认的情况下亦如此。
所有GVHD事件的细节将记录在eCRF的GVHD AE页上，包括开始日期、终止日期、NCICTCAE严重程度级别、GVHD级别、结果及采取的措施。对于慢性GVHD事件，亦将记录其是否需要全身性免疫抑制治疗。GVHD事件的开始日期定义为GVHD治疗开始的日期或GVHD活检确认的日期，以较早者为准。GVHD事件的解决被定义为完全反应，即所有病征及症状的解决。
死亡率
在个体死亡之后，必须将以下信息记录在eCRF中：
·死亡日期
·死亡病因(详细说明)
·研究人员将死亡原因分类为：
·疾病复发
·疾病恶化
·定义为死亡的移植物相关死亡率(TRM)，归因于除疾病复发或疾病恶化以外的原因
所有死亡病例均将接受独立裁决。
生存质量。
细胞疗法骨髓移植认证基金会调查表(FACT-BMT，第4版)及MD安德森症状评估量表(MDASI)将在筛选时、第+14天、第+28天、第+60天、第3个月、第6个月、第12个月及第24个月时进行评分，其限制条件为当地语言的有效翻译可用。
统计考量因素
统计假设
将提供下文概述的统计分析的技术细节的单独统计分析计划(SAP)将在试验资料分析之前制备且经批准。临床研究报导将证明与此等分析存在任何偏差。
对于主要指标rGRFS，关注的重点为作用组中的危险率是否与对照组中的危险率显著不同。因此，无效假设及替代假设为：
H0危险比莫拉维莫德/对照组＝1
H1危险比莫拉维莫德/对照组≠1
样品大小测定
在主要指标rGRFS方面，预计在莫拉维莫德组中12个月的rGRFS至少为60％，而对照组中最多为40％(危险比等于0.55)。对于此治疗效果量值将需要0.8的次幂，且双尾显著性水平将设定为0.05。
基于此等假定，所需样本大小为140名个体，且116个事件为进行rGRFS的最终分析所需。为了弥补潜在的下降及一年随访的损失，共有160名个体入选此研究中。
用于分析的群体
随机分组的所有入选患者将包括于分析中。将辨别以下分析资料集：
意向治疗(ITT)群体
ITT群体由所有随机化患者组成。ITT群体为主要及次要指标的主要功效资料集。
经修改的意向治疗(MITT)群体
MITT群体由接受HSCT及莫拉维莫德(作用组)或至少一个GVHD防治剂量(对照组)的所有随机患者组成。
符合方案(PP)群体
在锁定数据库之前，试验委托者将PP群体定义为不具有重大方案偏差的患者MITT群体的子集。PP群体将用于(1)阐明ITT群体初步分析未能达到显著性的潜在原因，或(2)调查主要方案偏差如何影响治疗效益的量值。“主要”方案偏差的定义将由一个对治疗分配不知情的团队商定，且所有此类重大偏差的案例将在数据库锁定之前进行裁决。
安全性群体
安全性群体由接受HSCT的所有患者组成。
统计分析
一般方法
对于达至事件指标的时间，将使用标准统计方法，包括卡本-麦尔曲线(Kaplan-Meier curves)、对数秩(logrank)检定及Cox比例危险模型。将测试成比例危险的假设。所有分析将藉由完整形态学缓解状态(CR1与CR2)进行分层。
对于二元指标而言，治疗组将经由科克伦-曼特尔-亨赛尔检定(Cochran-Mantel-Haenszel test)进行比较，藉由CR1比CR2进行分层。预后因素对此等指标的影响将经由逻辑回归模型进行评估。
除非另有规定，否则将在3个月、6个月、12个月和24个月时提出达至事件指标的时间的描述性统计(累计发生率或无所关注的事件的患者比例)。将针对治疗对比度计算95％信赖区间。
对于主要疗效指标及次要指标，将使用以下遗漏资料处理策略：
·将不存在缺失值的插补。
·不会出于任何原因进行“给药”检查，亦即所有事件都将用于分析。唯一经检查的观测结果将针对尚未经历所关注的事件的患者。举例而言，由于疾病复发或疾病恶化的死亡的患者将在对TRM时间的分析中检查。
主要功效指标的分析
研究的主要指标为rGRFS，作为事件发生的时间变量来处理。主要功效分析的主要方法将为反映治疗分配程序的随机化测试。随机化测试将基于大量模拟试验，比如S，其中使用同一最小化算法将治疗重新分配至实际上进入研究中的患者中(以相同进入次序)。每个模拟试验使用不同种子用于随机数产生器。检定统计量，例如Δ，系针对实际试验(Δobs)及每个模拟试验(Δi，i＝1,...,S)计算的。随机化检定的显著性机率(P值)系直接自无效假设下Δ的经验分布中计算出来的。设s为ΔI_的数量，其中|Δi|≥|Δobs|。双侧随机化的P值等于s/S。将选择模拟试验S的数目，以确保P值被正确估计到第二个有效数位(Buyse M.,Stat Med.2010年12月30日；29(30):3245-57)。
次要指标的分析
将使用霍赫贝格程序(Hochberg procedure)测试次要指标的显著性。该程序的工作原理如下：让p1、p2、p3及p4分别为四个次要指标中的每一者的检定p值，其中p1≥p2≥p3≥p4。设α为适合于分析的显著性水平(例如5％)。若p1≤α，所有四个次要指标都显示出显著治疗效果。若p1>α且p2≤α/2，则对应于p2、p3及p4的指标显示出显著治疗效果。若p1>α且p2>α/2且p3≤α/3，则p3及p4对应的指标显示出显著治疗效果。若p1>α且p2>α/2且p3>α/3且p4≤α/4，则p4对应的指标显示出显著治疗效果。若p1>α且p2>α/2且p3>α/3且p4>α/4，则无次要指标显示出显著治疗效果。
术语的缩写及定义清单
AML及相关前驱体赘瘤的世界卫生组织(WHO)2016分类(Arber DA,SeminHematol.2019年4月；56(2):90-95)。
表A.AML及相关赘瘤的WHO分类
急性骨髓白血病(AML)及相关赘瘤
具有复发性基因异常的AML
具有t(8；21)(q22；q22.1)；RUNX1-RUNX1T1的AML
具有inv(16)(p13.1q22)或t(16；16)(p13.1q22)；CBFB-MYH11的AML
具有PML-RARA的APL
具有t(9；11)(p21.3；q23.3)；MLLT3-KMT2A的AML
具有t(6；9)(p23；q34.1)；DEK-NUP214的AML
具有inv(3)(q21.3q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2)；GATA2,MECOM的AML
具有t(1；22)(p13.3；q13.3)；RBM15-MKL1的AML(巨核母细胞)
临时实体：具有BCR-ABL1的AML
具有突变型NPM1的AML
具有CEBPA的双对偶基因突变的AML
临时实体：具有突变型RUNX1的AML
具有骨髓发育不良相关变化的AML
疗法相关的骨髓赘瘤
AML,NOS
具有最小分化的AML
不具有成熟的AML
具有成熟的AML
急性骨髓单核球性白血病
急性单核母细胞/单核球性白血病
纯红血球系白血病
急性巨核母细胞性白血病
急性嗜碱性白血病
具有骨髓纤维化的急性全髓增生症
骨髓肉瘤
与唐氏症候群相关的骨髓增生
暂时异常骨髓形成(TAM)
与唐氏症候群相关的骨髓白血病
杂项
疾病风险指数(DRI)
DRI系处于公共领域中且因此可供用于公共用途(Armand P.等人,Validationand refinement of the Disease Risk Index for allogeneic stem celltransplantation.Blood.2014；123(23):3664-3671)。
表B：DRI
AML中等细胞遗传学(晚期阶段)
ALL CR2
极高 AML(晚期阶段)
AML不良的细胞遗传学(晚期阶段)
CR＝完全缓解
ALL＝急性淋巴母细胞性白血病
AML细胞遗传学有利的：Inv(16)；中等：正常，所有其他abn.；不良的：复杂(≥4abn.)。
来源：Armand等人.2010；Armand等人.2014；Armand等人.2012
欧洲血液及骨髓移植组织(EBMT)风险评分
EMBT风险评分系处于公共领域中且因此可供用于公共用途(Gratwohl A.TheEBMT risk score.Bone Marrow Transplant.2012；47(6):749-56)。
表C：EBMT风险评分1
1EBMT风险分数经计算为五种风险因素中的每一者的分数总和。
*用于计算EBMT风险评分的疾病阶段的分类
AML的疾病阶段：
早期 处于第一次完全缓解
中期 处于第二次完全缓解
晚期 处于所有其他疾病阶段
格鲁兹堡急性移植物抗宿主(GVHD)评分
格鲁兹堡急性GVHD评分系处于公共领域中且因此可供用于公共用途(GratwohlA.The EBMT risk score.Bone Marrow Transplant.2012；47(6):749-56)。
皮肤
阶段0：无活性(红斑性)GVHD皮疹
阶段1：涉及<25％身体表面的斑丘疹
阶段2：涉及25-50％身体表面的斑丘疹
阶段3：涉及>50％身体表面的斑丘疹
阶段4：全身性红皮症(>50％身体表面)外加大泡形成，及
脱皮(>5％身体表面)
肝脏
阶段0：胆红素<2mg/dL
阶段1：胆红素2-3mg/dL
阶段2：胆红素3.1-6mg/dL
阶段3：胆红素6.1-15mg/dL
阶段4：胆红素>15mg/dL
上胃肠道(GI)
阶段0：无或间歇性恶心、呕吐或厌食症
阶段1：持久恶心、呕吐或厌食症
阶段2：n/a
阶段3：n/a
阶段4：n/a
下GI(成人腹泻粪便排出量/日)
阶段0：<500毫升/天或<3次发作/天
阶段1：500-999毫升/天或3-4次发作/天
阶段2：1000-1500毫升/天或5-7次发作/天
阶段3：>1500毫升/天或>7次发作/天
阶段4：重度腹痛伴有或不伴有肠梗阻或大便出血(不考虑粪便体积)
表D：格鲁兹堡急性GVHD评分1
1急性GVHD的整体定级系基于最严重的目标器官受累
美国国家卫生研究院(NIH)慢性GVHD评分
NIH慢性GVHD评分系处于公共领域中且因此可供用于公共用途(Filipovich等人.National Institutes of Health consensus development project on criteria forclinical trials in chronic graft-versus-host disease:I.Diagnosis and stagingworking group report.Biol Blood Marrow Transplant.2005；11(12):945-56；Jagasia等人.National Institutes of Health consensus development project on criteriafor clinical trials in chronic Graft-versus-Host Disease:I.The 2014Diagnosisand Staging Working Group report.Biol Blood Marrow Transplant.2015；21(3):389-401)。
慢性GVHD的NIH全球评分系统反映慢性GVHD对患者功能状态的临床影响。考虑八个器官或部位(皮肤、口腔、眼睛、胃肠道、肝脏、肺、关节及筋膜以及生殖道)用于计算整体评分。所提议的整体评分中包括的要素包括所涉及的器官或部位的数目及各受影响器官内的严重程度评分。效能状态评分不并入全球评分系统中。选择轻度、中度及重度的整体描述以反映慢性GVHD导致的器官影响及功能损害的程度。应注意，仅在慢性GVHD的诊断藉由(1)诊断特征的存在，或若诊断特征不存在，(2)至少1种慢性GVHD的独特表现，以及任何部位GVHD的组织学、放射学或实验室证据证实后，才能应用全球评分系统。
·轻度慢性GVHD：
ο1或2个器官受累，评分不超过1外加肺部评分0
·中度慢性GVHD：
ο3个或更多个器官受累，评分不超过1或
ο至少1个器官(不为肺)，评分为2或
ο肺评分为1
·重度慢性GVHD：
ο至少1个器官评分为3分或
ο肺评分为2或3
表E.个别器官的NIH慢性GVHD评分系统
实例3：KRP 203预防小鼠中的慢性GVHD
方法
为了研究KRP203是否对慢性GVHD的发展具有有益影响，使用皮肤慢性GVHD的临床上相关的公认鼠类模型。简言之，Balb/c小鼠经历全身辐照(total body irradiation，TBI)的5.5 -6Gy调节，之后静脉内注射补充有来自同种异体B10.D2供体的2.5×107个脾细胞的8×106骨髓(BM)以诱导慢性GVHD。无GVHD对照接受来自同基因型Balb/c小鼠的供体细胞。GVHD组中的一些受体在第-1天开始接受3mg/kg KRP203(亦即，在骨髓移植(bonemarrow transplant，BMT)的前一天及在第0天慢性GVHD诱导的前一天)直至最终分析。在BMT后直至第42天的不同时间点评估慢性GVHD。在所收集皮肤样品中分析慢性皮肤GVHD的典型病理学变化，例如毛囊减少及纤维化。
为了研究用KRP203治疗是否可改善已建立的慢性GVHD，自第21天直至第42天，用3mg/kg KRP203治疗同种异体小鼠。一些同种异体小鼠接受赋形剂。无GVHD对照接受来自同基因型BALB/c小鼠的供体细胞。
慢性GVHD系藉由总存活率、GVHD评分、慢性GVHD皮肤评分、泪液分泌测试、皮肤及泪液腺体的组织学分析及皮肤及泪液腺体的Sircol胶原蛋白分析来进行评估。KRP203对免疫细胞运输的影响系藉由脾、皮肤及泪液腺体的免疫细胞表型分析。
结果
作为慢性GVHD的防治的KRP203
自第0天至第42天评估GVHD受体的皮肤病理学。接受KRP203作为预防性治疗的小鼠在第1天开始未展示任何慢性GVHD引起的病理性皮肤变化，且毛皮似乎正常，与无GVHD对照受体类似(图4A)。此与自第-1天开始接受赋形剂治疗的患有慢性GVHD的小鼠形成对比。此等小鼠罹患慢性GVHD，伴以病理性皮肤变化及可见脱发。因此，与接受KRP203作为慢性GVHD防治的小鼠相比，其皮肤临床评分增加。此外，在骨髓移植后第42天进行以测定水性泪液产生的席尔梅尔氏试验，展示接受赋形剂的GVHD小鼠中的较低测试结果(<5mm)，支援对具有重度干眼的眼部慢性GVHD的诊断(图4B)。用KRP203的防治性治疗改善此病状。
综合而言，此等资料证实KRP203可用作慢性GVHD的防治性治疗，从而降低临床病理学且提高存活率。
结论
自第-1天至第42天的KRP203治疗(亦即最终分析)有效防止接受来自遗传错配供体的骨髓及T细胞的小鼠产生慢性GVHD。此证实用KRP203长期治疗有益于改善生活质量且改善移植结果。
实例4：包含S1P受体调节剂的医药组合物的制备
已选择12种赋形剂用于KRP203(S1P受体调节剂)的兼容性研究。为选择赋形剂的最佳组合及考虑稳定性损失的风险，已根据下表4制备以下17种掺合物。
表4
/>
实例5：储存于50℃下的实例1的医药组合物的稳定性资料
实例1的17种掺合物已在干燥及湿润条件下制备且在规定条件下储存6周。17种掺合物在规定条件下储存3周、6周且分析检定及降解产物。
表5
/>
/>
呈干燥及湿润状态的通用掺合物确实显示一定不兼容性，且在湿润条件的情况下，降解程度更加明显。因此，未选择湿法造粒作为开发过程。在干燥掺合物的不同组合中，发现掺合物7、10、16及17分别在6周结束时与98.7％、98.4％、99.5％及98.4％的检定资料高度兼容。其中，发现掺合物17为来自选择的最佳掺合物，因为其显示最佳稳定性，同时包括S1P受体调节剂的胶囊或锭剂调配物所需的赋形剂，亦即填充剂、崩解剂、润滑剂及助滑剂。
实例6：根据本发明的医药组合物
表6源自实例4及5的掺合物17的1mg KRP203胶囊的调配物组合物
赋形剂 量w/w％ 量(kg)
KRP203盐酸盐 1.08 0.119
甘露醇 68.23 7.505
微晶纤维素 25.19 2171
羟基乙酸淀粉钠 4.00 0.440
硬脂酸镁 1.00 0.110
胶态二氧化硅 0.50 0.055
表7微晶纤维素的子批次
使用以下方法制造1mg KRP203胶囊的批料：
·将所需量的KRP203盐酸盐、胶态二氧化硅、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠及硬脂酸镁分配至经恰当标记的容器/袋中。
·将所需量的微晶纤维素分配至如表7中所详述的五个单独的子批次中。
·将装料瓶置放于VSE中
·在VSE中，向灰色聚丙烯容器中添加第一子批次微晶纤维素、KRP203盐酸盐及胶态二氧化硅，且在Turbula混合器中以24rpm掺合3分钟。
·在VSE中，将来自聚丙烯容器的掺合物经由500微米筛网筛入PE袋中。
■子批次2的纤维素冲洗出聚丙烯容器，且随后将子批次2筛入至PE袋中。
·将经筛分的掺合物转移至装料瓶中。
·将子批次4微晶纤维素直接筛入50L IBC
·在自VSE移除前，清洁装料瓶的外部。
·使用Ezi-dock系统将掺合物自装料瓶转移至50L IBC。
·将子批次3微晶纤维素筛入至PE袋中，且随后转移至装料瓶中。
·搅拌装料瓶以确保充分冲洗，且随后使用Ezi-dock系统将纤维素自装料瓶转移至50L IBC。
·将子批次5纤维素筛入50L IBC。
·在22rpm下掺合18分钟
·将掺合物卸载至PE袋中且转移至VSE，经由500微米筛网手动筛入PE袋中。
·将掺合物自PE袋转移至50L IBC。
·经由500微米筛网手动筛选预称重的甘露醇且添加至50L IBC中的经筛分的掺合物中。
·在22rpm下掺合9分钟
·将掺合物卸载至PE袋中且转移至VSE，经由500微米筛网手动筛入PE袋中。
·将掺合物自PE袋转移至50L IBC。
·经由500微米筛网手动筛选预称重的羟基乙酸淀粉钠且添加至50LIBC中的经筛分的掺合物中。
·在22rpm下掺合5分钟
·经由500微米筛网手动筛选预称重的硬脂酸镁且添加至50L IBC中的经筛分的掺合物中。
·在22rpm下掺合5分钟
·移除掺合物且置于经标记的双层聚乙烯袋中
·转移至6号楼进行封装
·将在MG2 Labby上进行胶囊填充速度挑战，且记录在开发记录中。
·使用MG2 Labby封装机将掺合物(100mg填充重量)封装至胶囊(尺寸4)中。每20分钟对20粒胶囊进行过程内重量检查。
·手动去掉胶囊中的灰尘。
·将胶囊装填至双层PE袋中且用扎带封闭。
·将PE袋置放于铝箔袋中且经热密封闭。
该制造顺利进行，没有遇到任何问题。
实例7：短期或长期给药环孢霉素A(CsA)的KRP203治疗的作用
方法
小鼠：雌性B6(H-2b)及B6D2F1(H-2b/d)小鼠购自CLEA日本(日本东京)，且在8至12周龄时用于同种异体骨髓移植。所有动物实验均在机构动物护理及研究咨询委员会(Institutional Animal Care and Research Advisory Committee)的主持下进行。
骨髓移植：在第0天，将B6D2F1受体接受致死性照射(11至13Gy)且注射有5×106个T细胞耗竭的骨髓细胞及来自MHC单倍体相合B6供体的1×106个纯化T细胞。使用小鼠泛T细胞分离套组II(Miltenyi Biotec，Auburn，CA)及抗CD90微珠(Miltenyi Biotec)在AutoMACS Pro分离器(Miltenyi Biotec)上进行T细胞纯化及T细胞耗竭。为了评估移植物抗白血病效应，在干细胞移植(SCT)的第0天将5×104P815-luc+细胞注射至小鼠中。
试剂：将KRP203(Priothera，Dublin，Ireland)溶解于无菌水中且自第0天至第14天、第28天或在移植后的最终分析日以1-3mg/kg的剂量经口给药。在移植之后第0天至第14天或第28天以25mg/kg/d的剂量每日经口给药环孢霉素A(CsA；Novartis，Tokyo，Japan)。
移植物抗宿主病的评估：每日监测存活率且藉由使用具有五个参数的GVHD评分系统以评估临床GVHD：体重减轻、活动性、姿势、毛发质地及秃头症。对于病理学评分，将组织样品固定在10％福尔马林中，包埋于石蜡中，切片且用苏木精及伊红(H&E)染色。藉由流动式细胞测量术分析评估进入包括肝脏、肠及皮肤的目标组织中的T细胞浸润。
移植物抗白血病效应的评估：在移植之后每周进行活体内生物发光成像(bioluminescence imaging，BLI)。向小鼠皮下注射500μg d-荧光素(Promega，Madison，WI)，且在5分钟后进行活体内成像。使用IVIS成像系统4.3.1版本(Perkin Elmer,Waltham,MA)侦测荧光素酶+细胞。光发射呈现为每秒每平方公分每束辐射的光子数(ph/s/cm2/sr)。
结果
患有GVHD的小鼠接受单独的KRP203治疗、KRP203+环孢霉素A短期(亦即，至多第14天)、KRP203+环孢霉素A长期(亦即，整个观测时段直至最终分析)或安慰剂。无GVHD对照小鼠仅接受无T细胞的T细胞耗竭的骨髓。尽管与长期CsA治疗相比，环孢霉素A的短期应用未展示任何存活率益处，但仅接受KRP203治疗的GVHD小鼠具有最高存活率(图5A)。不接受T细胞的GVHD对照小鼠不具有任何移植物抗白血病(GVL)效应，因此在此组中肿瘤生长最高且最终所有小鼠死于白血病(图5B)。在患有GVHD的小鼠中，在仅接受KRP203治疗的组中肿瘤生长得到最佳控制，其中此组中未记录到白血病死亡。肿瘤计数的定量显示，与KRP203治疗加上长期环孢霉素A相比，KRP203治疗加上短期环孢霉素A产生较少肿瘤细胞。小鼠未死于GVHD。此等资料表明环孢霉素A可在GVHD没有损害的情况下早期停用，但当KRP203治疗继续时，移植物抗白血病效果更好。
结论
当与KRP203组合的长期投药相比，环孢霉素A减少或较早停用时，肿瘤生长得到优选控制。
实例8：用于治疗经历HSCT的AML患者的临床研究
本文提供预示性实例，描述一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照、多中心IIb期研究，以评估在经历同种异体造血干细胞移植(HSCT)的成年急性骨髓白血病(AML)患者中作为辅助及维持治疗的莫拉维莫德的功效及安全性。
简介
使用莫拉维莫德的基本原理
同种异体HSCT为AML的标准治愈性治疗。同种异体HSCT结果成功的主要限制为疾病复发。移植物抗白血病(GVL)对于预防疾病复发系关键的且由HSCT移植物中所含的触发针对白血病细胞的免疫反应的供体T细胞介导。所需的GVL效应--移植物抗宿主病(GVHD)--的脱靶效应仍为HSCT的主要并发症，具有显著的发病率及死亡率，尤其在难以用初始管控治疗的情况下。新策略经设计以维持或重新施加GVL以便减少疾病复发，同时预防GVHD。就其新颖作用机制而言，莫拉维莫德在保持所需GVL效应的同时降低GVHD的潜力系一种很有希望的方式，可在保持治愈前景的同时降低进行同种异体HSCT的AML患者的移植相关死亡率及发病率。
莫拉维莫德对疾病复发、干细胞移植及GVHD抑制的积极作用已在先前临床前及临床研究中得到证实。在Ib期研究CKRP203A2105(ClinicalTRials.gov标识符:NCT01830010)中，已确立在用于成人血液科恶性病的HSCT中使用莫拉维莫德的给药方案，其中莫拉维莫德(1毫克/天或3毫克/天)与各种免疫抑制GVHD防治方案组合给药，治疗持续时间约为3个月。资料支援继续进行一项关键的临床研究，以评估莫拉维莫德作为同种异体HSCT的辅助及维持疗法的功效及安全性，其治疗持续时间长达1年，其可能提高存活率。
迄今为止，不存在用于所提出指示的跨区域经批准比较物。因此，已针对此研究选择受安慰剂对照的设计。此研究的目的为评估相较于安慰剂，莫拉维莫德(1毫克/天及3毫克/天)作为同种异体HSCT的辅助及维持治疗且治疗期为1年，对处于CR1或CR2的AML患者的功效及安全性。在此研究中，用莫拉维莫德或安慰剂治疗将在调节的前2天开始且将在第一次给药后12个月结束。
目标及指标
/>
研究设计
此IIb期研究设计如下：
·前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照及平行组研究
·大约300名个体将接受筛选，以随机选择约249名处于CR1或CR2且进行同种异体HSCT的AML个体
·此研究将在北美、欧洲及可能亚太的大约80个研究站点进行
·合格个体将藉由完全缓解状态(CR1与CR2)及用于防治GVHD的治疗(CsA与TAC)进行分层。将使用交互式语音/网络反应系统(IxRS)进行随机分组(莫拉维莫德1mg、莫拉维莫德3mg或匹配的安慰剂[1:1:1比率])
ο1毫克/天莫拉维莫德(1mg组)：大约83名个体将在首次摄入研究性药品(IMP)后的第-9±1天至12个月内每天一次经口接受1mg莫拉维莫德
ο3毫克/天莫拉维莫德(3mg组)：大约83名个体将在首次摄入IMP后的第-9±1天至12个月内每天一次经口接受3mg莫拉维莫德
ο安慰剂(安慰剂组)：大约83名个体将在首次摄入IMP后的第-9±1天至12个月内每天一次经口接受安慰剂
·个体将需要在个体日记中记录IMP的每次给药以确保治疗顺应性。
·研究持续时间将为约24个月，包含以下阶段：
ο筛选及入选阶段(长达28天的筛选阶段直至开始研究治疗当天或前一天随机化)
ο双盲治疗阶段(在开始调节前2天至第12个月结束，或直至复发或死亡，或由于不耐受毒性发作或由于任何其他原因治疗结束)。
οRFS随访阶段(适用于过早停止研究治疗但未复发或死亡的个体；直至第12个月结束为止)
οOS随访阶段(治疗结束后12个月，或RFS随访阶段结束，或复发的额外12个月的无治疗期)
·个体将在开始巩固治疗前2天入院，进行随机分组，且开始给药IMP，
随后进行调节方案及同种异体HSCT(第0天)。HSCT后的住院时长将视个体的病状、研究人员的判断及当地实践而定
·研究由以下问诊组成：
ο筛选及随机分组阶段：在开始研究治疗的前28天内筛选访问；在开始研究治疗当天或前一天进行随机分组。
ο双盲治疗阶段：
■开始巩固前第2天(调节方案开始前2天住院、基线及IMP开始)
■莫拉维莫德PK血液收集(治疗前及第一次IMP给药之后24小时)
■第-7天±1天(调节方案开始)
■第-5天(莫拉维莫德PK血液采集)
■第-2天(CsA/TAC PK血液采集)
■第0天(HSCT)
■第14天±2天
■第1个月(第28天)±2天
■第2个月(第56天)±2天
■第3个月(第84天)±2天
■第4个月(第112天)±2天
■第5个月(第140天)±2天
■第6个月(第168天)±2天
■第7个月(第196天)±2天
■第8个月(第224天)±2天
■第9个月(第252天)±2天
■第10个月(第280天)±2天
■第11个月(第308天)±2天
■第12个月(第336天)±2天(治疗结束[EOT]/早期中断[ED]问诊)
οRFS随访阶段：
■如在双盲治疗阶段中的月度问诊
οOS随访阶段：
■第13个月(第364天)±7天(最后一次IMP摄入之后28天)
■第15个月(第420天)±7天
■第18个月(第504天)±7天
■第21个月(第588天)±7天
■第24个月(第672天)±7天(研究结束[EOS]/ED)
ο必要时可安排不定期问诊
·安全审查将藉由独立资料监测委员会(IDMC)执行。主要指标的裁定将由独立裁定委员会(IAC)执行。
·当14例疾病复发或死亡事件将发生时，将进行无效中期分析。仅在之前没有因安全性发现而停止治疗的情况下，以及若至少有20名个体等待招募时，才会进行该分析。一旦事件达成，招募将被冻结，且一旦分析完成，招募便重新开始。临床研究组织(CRO)处的专用的非盲团队将进行分析且将与IDMC共享结果，该IDMC将评估且做出停止或不停止无效组的决策。
研究设计的基本科学原理
此研究系前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照及平行组研究。此研究的目的为评估相较于安慰剂，莫拉维莫德(1毫克/天及3毫克/天)作为同种异体HSCT的辅助及维持治疗对处于CR1或CR2的进行同种异体HSCT的AML患者的功效及安全性。将使用MTX加CsA或MTX加TAC的当地护理标准GVHD防治。迄今为止，不存在用于所提出指示的经批准比较物。因此，已针对此研究选择安慰剂对照的设计以预期地评估功效及安全性中可能出现的变化的量值。
治疗分配对研究人员、涉及进行研究的研究小组不知情，且个体贯穿双盲治疗期以在研究指标的资料收集及评估期间减少潜在偏差。一旦所有个体已完成EOT问诊或RFS随访阶段，则研究资料将为非盲的。
当发生14例疾病复发或死亡事件时，将进行无效中期分析。仅在之前没有因安全性发现而停止治疗的情况下，以及若至少有20名个体等待招募时，才会进行该分析。无效中期分析的目的为调查1mg组与3mg组的功效，以避免使个体暴露于可能较差的治疗。
剂量调整依据
在此研究中，莫拉维莫德(1毫克/天或3毫克/天)或安慰剂的治疗将在开始调节前2天开始，且在首次摄入研究药物后12个月结束。
在莫拉维莫德(1毫克/天外加CsA，或3毫克/天外加CsA或TAC)的Ib期研究(CKRP203A2105)中，安全概况在1mg与3mg莫拉维莫德剂量组之间相当。此研究的资料进行基于模型的PK/PD分析。由于可获得资料的稀疏性，暴露反应分析可无法传达1-mg及3-mg剂量之间关于此研究的GRFS功效指标的潜在差异。然而，在模型化及模拟分析中，当与替代指标绝对淋巴球计数(ALC)、CD4及CD8+T细胞计数与剂量相关时，显示在SOC外加CsA给与3mg剂量下更明显的CD8+T细胞计数减少，而CD4+及ALC计数可见最大或接近最大的细胞计数减少。
莫拉维莫德的临床经验包括在健康志愿者中进行至多40mg的单次剂量，及在健康志愿者及患者中进行至多3毫克/天的多次剂量。总计325名健康志愿者参与莫拉维莫德的I期安慰剂对照研究，其中莫拉维莫德耐受性良好，显示出有利的安全概况。莫拉维莫德亦在患有溃疡性结肠炎、亚急性皮肤红斑性狼疮及克罗恩氏病的患者的II期研究中具有良好的耐受性。在Ib/IIa期研究中，对接受同种异体HSCT的患有数种不同血液科恶性病患者给药莫拉维莫德长达约3个月。在此试验中评估的两种剂量水平(1mg及3mg)在安全性及功效方面未展示任何显著差异。然而，患者数目较小且功效结果需要在更均匀的患者群体中获得更多资料。为收集两种剂量的更多资料，此IIb期研究将研究两种不同剂量水平(每日剂量为1mg以及3mg)下的莫拉维莫德。
在针对此试验选择的研究群体中，大部分复发出现在早期(<1年)且大部分GVHD事件将在1年内出现。因此，本研究选择1年的治疗持续时间。
在此研究中莫拉维莫德的给药与体重无关，因为在Ib/IIa期研究中未观测到对安全性及初步疗效迹象的剂量依赖性影响。
研究群体
纳入准则
各个体必须符合以下准则以入选此研究中：
个体类型及疾病特征
1.根据AML的世界卫生组织2016分类诊断为AML(不包括急性前髓细胞性白血病)及相关前驱体赘瘤的个体，包括前期血液病(例如骨髓发育不良症候群)后的继发性AML及疗法相关AML。
2.患有处于CR1中的ELN高风险AML或处于CR2中的任何其他AML的个体。(不完全计数恢复的完全缓解[CRi]亦为可允许的)。
ο完全缓解定义为白血病消除率(<5％骨髓母细胞及无循环周边母细胞)以及绝对嗜中性白血球计数及血小板计数的正常值，无白血病的髓外显现特征且不需要重复输血。
οCRi定义为符合所有完全缓解准则，但绝对嗜中性白血球计数
<1,000/μL或血小板计数<100,000/μL除外。
3.个体计划经历同种异体HSCT，且符合所有以下参数：
ο使用完全匹配相关或不相关供体(10/10HLA匹配)，及
ο使用颗粒球群落刺激因子(G-CSF)动员的周边血液干细胞，及
ο计划使用方案批准的(清髓性)调节方案，及
ο计划使用MTX外加CsA或MTX外加TAC作为GVHD防治
4.在筛选时预期寿命≥6个月。
5.卡诺夫斯基体能状态(KPS)≥70％。
性别及年龄
6.男性或女性，年龄≥18岁且≤75岁。
个体≥65岁必须具有Sorror(造血细胞移植特异性共病指数[HCT-CI])评分≤3。
知情同意书
7.能够且愿意提供书面知情同意书且遵守试验方案及程序。
避孕/障碍要求
8.对于性活跃的有生育潜力的女性及与有生育潜力的女性有性接触的男性：愿意使用可靠的避孕方法(口服避孕药、避孕药注射、男性输精管结扎、具有杀精剂的避孕套或禁欲)。自筛选问诊直至EOT问诊，以及在任何情况下，在IMP最后一次剂量后至少6个月内，都应使用避孕措施。
女性在月经初潮后直至绝经后都被认为有生育潜力，除非永久不育。若女性已具有具适当临床概况(例如，年龄适当，血管舒张症状病史)的12个月的天然(自发性)闭经或在IMP治疗前至少6周已接受双侧卵巢切除术(进行或不进行子宫切除)或输卵管结扎，则将其视为绝经后且不具有生育可能性。在仅卵巢切除的情况下，仅在女性的生殖状态已藉由追踪激素含量评定确认时才将其视为不具有生育可能性。
有生育潜力的女性必须愿意在每月基础上进行妊娠测试。
9.性交活跃的男性必须在自筛选问诊直至IMP最后一次剂量后至少6个月的性交期间使用安全套，且在此期间不应生育子女。亦需要切除输精管男性使用避孕套，以便防止经由精液递送IMP。
其他准入
10.隶属国家健康保险计划(根据适用的当地要求)。
排除准则
满足以下准则中的任一者的个体将自研究排除：
先前/伴随疗法
1.计划使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、移植后环磷酰胺或霉酚酸酯直至GVHD防治。
2.在调节期间计划使用血清疗法，包括ATG及阿仑单抗(alemtuzumab)。
3.计划活体外主要移植物操作，包括T细胞耗竭或CD34+选择。
4.已接受先前同种异体HSCT的个体或实体器官移植的受体。
5.随机分组之前的4周内进行疫苗接种。
6.用于并发症的免疫抑制药物。个体必须能够在研究开始治疗前至少3天停用普赖松(>10毫克/天)或其他免疫抑制药剂。可容许氢化可的松(hydrocortisone)的生理替代物给药。
7.在随机分组的前4周内进行重大手术或尚未完全愈合的严重伤口。
8.心脏功能障碍需要以下治疗中的任一者：
ο用损害心脏传导的药物治疗(例如，β阻滞剂、维拉帕米型及地尔硫卓型钙离子通道阻滞剂或强心苷)，或
ο伴随使用已知可延长QT间隔的药物，除非此等药物在研究期间可以永久停用，或
ο用奎尼丁治疗。
医学病状
9.患有急性前髓细胞性白血病的个体。
10.任何先前或伴随恶性疾病的诊断，但被诊断为局部皮肤基底细胞癌或原位子宫颈癌的个体，或在入选前至少3年完成治疗(化疗及/或手术及/或放疗)且有治疗恶性疾病的意图的个体除外。
11.慢性骨髓白血病的爆发危症。
12.并发性严重及/或不受控医学病状，包括：
ο临床上显著肺纤维化
ο肺结核，除经成功治疗的肺结核病史或在阳性纯化蛋白衍生物(PPD)皮肤反应之后经预防性治疗的病史以外
ο个体接受针对哮喘的慢性(每日)疗法
ο个体具有任何其他类型的临床上明显的阻塞性肺病
ο如藉由研究人员评估的不受控糖尿病或伴有器官受累的糖尿病，诸如糖尿病肾病或视网膜病变
ο不受控的癫痫症
ο不受控的抑郁或自杀企图/意念史。
13.心脏功能障碍，如由以下定义：
ο在进入试验的最后3个月内发生心肌梗塞，或
ο在签署知情同意书的前6周内，如藉由多门控采集(MUGA)扫描或超音波心动图(echo)所量测，左心室功能降低且射出分率<40％，或
ο有稳定或不稳定缺血性心脏病(IHD)、心肌炎或心肌病的病史或存在，或
ο纽约心脏协会(NYHA)II至IV级充血性心脏衰竭，或
ο不稳定心律不整，包括有症状性心动过缓的病史或存在症状性心动过缓，或
ο静息心率(体检或12导联心电图[ECG])<60bp，或
οECG异常的病史或当前诊断表明存在显著的安全风险，诸如：伴随有临床上显著的心律不整，例如持续性心室性心动过速，存在临床相关的心脏传导障碍，包括心房腔失调症候群，或窦房心传导阻滞，临床上显著的AV阻滞，在筛选或基线ECG检查时，束支传导阻滞或静息QTc(Fridericia优选，但Bazett可接受)对于男性>450毫秒，且对于女性>470毫秒，或
ο有症状性心律不整或需要治疗或具有其他临床意义的心律不整的病史或存在，或
ο不受控的动脉高血压；若受控，则药物必须在基线问诊之前稳定3个月，或
ο需要使用‘排除准则-先前/伴随治疗’中列出的禁用药物进行治疗
ο疑似心脏源性晕厥病史，或
ο家族性长QT症候群病史或已知多形性心室心动过速家族病史。
14.在室内空气中血氧饱和浓度<90％定义的肺功能障碍。仅在签署知情同意书的前6周内出现症状或之前已知的损害时，才需要进行肺功能测试(PFT)--肺功能<50％的校正一氧化碳扩散能力(DLCO)及1秒内<50％预测的用力呼气量(FEV1)。
15.严重肝病或肝脏损伤或已知酗酒史、慢性肝病或胆道疾病。如藉由天冬氨酸氨基转移酶(AST)及/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2.5x正常上限(ULN)所定义的肝功能障碍；或总胆红素>1.5mg/dL，除非归因于吉尔伯特氏症候群，在此情况下<3mg/dL。
16.肾功能不全，藉由肾脏疾病的饮食调整(MDRD)方法估测的肌酐清除率<60ml/min/m2
17.筛选之前1年内有中风或颅内出血史。
18.研究人员表示，需要持续进行抗菌剂疗法的活性临床上显著感染(病毒、细菌或真菌)存在继续进行HSCT的风险。
19.人类免疫缺乏病毒(HIV)病史或B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)活性感染史定义为阳性HIV抗体、B型肝炎表面抗原或C型肝炎。
20.哺乳或妊娠检定呈阳性的个体(在筛选有生育潜力的妇女时，血清妊娠检定系强制性的)。
21.已知对莫拉维莫德的任何组分(例如赋形剂)、非研究性药品(NIMP)过敏，包括调节方案试剂及GVHD防治，以及可能用于此试验的伴随药物及疗法。
22.NIMP药物的任何禁忌，包括调节方案试剂及GVHD防治，以及可能用于此试验的伴随药物及疗法，如NIMP药品的当地处方信息所陈述。
23.筛选期间诊断黄斑水肿。有黄斑水肿病史的个体将被允许进入研究，其限制条件为他们在筛选时的眼科检查中无黄斑水肿。
先前/并发性临床研究经历
24.在随机分组前4周内参与另一项介入性临床试验，或参与伴随的介入性临床试验。
其他排除
25.研究人员认为使个体不符合研究条件的任何其他情况。
26.受法律保护措施(监护、代管或司法保障)及/或无能力或不愿意遵守此试验的要求及程序的个体。
研究治疗及伴随疗法
研究治疗定义为旨在根据研究方案给药研究个体的任何研究性疗法、市售产品及安慰剂。IMP包括莫拉维莫德及安慰剂。NIMP包括HSCT中用于调节及护理标准GVHD防治(MTX加CsA或MTX加TAC)的产品。
每组(arm)给药的研究性药品产品
IMP：研究性药品；NIMP：非研究性药品；S1P：神经鞘氨醇1-磷酸盐
治疗组
非研究性药品
NIMP包括HSCT中用于调节及GVHD防治(MTX加CsA或MTX加TAC)的产品。除非另外陈述，否则其可在各种品牌名称下用于人类用途且将按照当地实践给药。
调节方案
所有个体将在HSCT之前经历调节方案。给药以下调节方案中的一者。调节方案应始于第-7天±1天。调节方案中的剂量及时序变化允许适应个体病状及/或当地实践。将在研究人员与医疗监测者之间论述调节方案中剂量或时序的任何变化，且将其记录在电子病例报告表(eCRF)中。
必须使用以下方案中的一者：
1.美法仑+氟达拉滨+噻替派：
·氟达拉滨120-180mg/m2静脉内(IV)
·美法仑110-140mg/m2 IV
·噻替派5-10mg/kg IV
2.白消安+氟达拉滨：
·白消安9.6-12.8mg/kg IV
·氟达拉滨120-180mg/m2 IV
3.白消安+环磷酰胺：
·白消安9.6-12.8mg/kg IV
·环磷酰胺120mg/kg IV
4.白消安+氟达拉滨+噻替派：
·白消安9.6-12.8mg/kg IV
·氟达拉滨150-180mg/m2静脉内
·噻替派5-10mg/kg IV
当白消安用作调节方案的组分时，应基于机构护理标准进行适当的PK监测，且根据需要调整剂量。建议的每日暴露AUC范围为3600-6000μM×min(～14.4-24.6mg×h/L)。给药频率(例如每日与q6h)由研究人员酌情处理，但所有白消安必须静脉内给药。
移植物抗宿主疾病防治
·钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)疗法
CsA及TAC应在干细胞输注之前的第-1天或第-2天开始。CNI防治应继续直至HSCT之后至少3个月，其中根据机构标准递减，其中在不存在GVHD的情况下在HSCT后6个月中断。
毒性的适当临床监测及管理(高血压、高血糖症、低镁血症、神经并发症等)应基于机构实践进行。
应小心基于潜在药物PK相互作用(例如唑抗真菌剂)调整剂量。
ο环孢霉素A(CsA)
■CsA应以3毫克/千克/天IV的剂量开始(一天两次分为2次推注输注)。应基于临床情况，基于机构实践的转化率，转化为经口给药。若CsA经由经口途径起始，则起始剂量为12毫克/千克/天划分BID(Ruutu等人2014)。
■药物监测：CsA最低水平应在剂量之后12小时(下一次计划剂量给药前)量测且定期监测；在HSCT之后前3至4周期间将剂量经调节以保持目标浓度为200-300μg/L。在不存在GVHD的情况下，随后将剂量降低至100-200μg/L的浓度
ο他克莫司(TAC)
■TAC应以0.02-0.03毫克/千克/天的剂量开始(以连续输注形式或以一天两次分为2次推注输注)。应基于临床情况，基于机构实践的转化率，转化为经口给药。
■药物监测：TAC最低水平应在剂量之后12小时(下一次计划剂量给药前)量测且定期监测；将剂量经调节以保持目标浓度为5-10ng/mL
·MTX剂量/时程：
ο第+1天：15mg/m2 IV一次。
ο第+3、+6、+11天:10mg/m2 IV天一次。
ο可允许且鼓励使用甲酰四氢叶酸挽救(与MTX剂量之后24小时开始，每6小时给与MTX剂量相同的3次剂量；经口或IV给与)。
可允许修改此方案以适应降低的清除率或MTX毒性，但应使用医学监测者加以论述。
制备、操作、储存及责任
此研究中使用的IMP将根据试验委托者或指定人员的合格人员的职责、根据试验委托者或指定人员的标准操作程序(SOP)、医药检测协同操作流程(PIC/S)良好作业规范(GMP)指导原则、人类用途药品技术要求国际协调委员会ICH)良好临床规范(GCP)指导原则，以及适用的当地法律/法规来制备、封装及标记。根据当地法规要求使用当地语言，产品将贴上“仅限临床试验使用”的标签及其他所需信息。
IMP将供应给试验委托者或指定人员，供其在研究站点使用。在给药IMP之前将不需要进一步制备。在随机分组之后，将向个体提供与其指定治疗组相对应的IMP，其足以涵盖双盲治疗期问诊之间的时间段。IMP可储存在室温下。细节参见药房手册。
适用稳定性资料证实，当封装于高密度聚乙烯(HDPE)瓶中时，莫拉维莫德1mg硬明胶胶囊及安慰剂胶囊在5℃/环境相对湿度(RH)下储存48个月系稳定的；当在25℃/60％ RH下储存36个月系稳定的且当在40℃/75％RH下储存6个月系稳定的。
在接受时，根据药房手册中指定的储存要求，IMP将在临床站点就地储存，直至向个体分配。所有IMP必须按照标记的储存条件储存在安全、环境控制及监测(手动或自动)区域，仅能研究人员及授权站点工作人员进入。
将在研究站点记录IMP的责任。每次向个体分配IMP时，此必须记录在药物分配/责任日志上。临床监察员(CRA)将以规则时间间隔进行‘药物核对访问’，验证已运送至研究站点的所有IMP是否可藉由接收、分配及销毁记录来解释。未分配的未使用IMP仅可在指定CRO代表授权之后经销毁，且应完全记录销毁。或者，IMP可返回至试验委托者。有关明细请参考药房手册。
在EOT时，必须能够协调交付记录与使用记录以及销毁或返回的库存。研究人员或研究站点必须说明IMP，且解释及记录任何差异。
最小化偏倚的措施：随机化及盲法
每个个体将接受一个7位数位的个体编号：一个4位数位的研究站点编号，随后为一个连续次序的3位数位的个人个体编号(例如0001-001)，该编号藉由研究站点在筛选问诊时分配，且将在整个研究期间中使用。
随机化
此研究为随机化、双盲、安慰剂对照研究。个体将藉由完全缓解状态(CR1或CR2)及GVHD防治治疗(CsA与TAC)进行分层，且随机分组以接受1毫克/天或3毫克/天莫拉维莫德或匹配的安慰剂(1:1:1比率)作为HSCT的辅助治疗。
所有符合条件的个体将使用IxRS集中分配至随机化IMP。在开始研究之前，将向各站点提供互动语音反应系统(IVRS)的电话号码及呼叫方向，或互动网络反应系统(IWRS)的登入信息及方向。
盲化
治疗分配对研究人员、涉及进行研究的研究小组不知情，且个体贯穿双盲治疗期以在研究指标的资料收集及评估期间减少潜在偏差。一旦所有个体已完成EOT问诊或RFS随访阶段，则研究资料将为非盲的。
当14例疾病复发或死亡事件将发生时，将进行无效中期分析。仅在之前没有因安全性发现而停止治疗的情况下，以及若至少有20名个体等待招募时，才会进行该分析。一旦事件达成，招募将被冻结，且一旦分析完成，招募便重新开始。临床研究组织(CRO)处的专用的非盲团队将进行分析且将与IDMC共享结果，该IDMC将评估且做出停止或不停止无效组的决策。
将向各研究站点供应有具有相同包装的IMP。莫拉维莫德与安慰剂胶囊在外观上一致：白色至灰白色粉末于粉红色不透明(瑞典橙色)的胶囊中，大小为#4。
紧急非盲的程序
IxRS将使用盲断指令进行程序化。在紧急情况的情况下，研究人员全权负责确定个体的治疗分配是否需要揭盲。在做出此类决定时，个体安全必须始终系首要考虑因素。若研究人员认为有必要揭盲，研究人员应在揭盲个体的治疗分配之前尽一切努力联系试验委托者，除非这可能会延误个体的紧急治疗。若个体的治疗分配系非盲的，则必须在此发生后24小时内通知试验委托者。可启用电子邮件通知，以便在主题或库存项目被揭盲时通知预先指定的电子邮件接收者。必须记录揭盲的日期及原因。
紧急揭盲后必须停止IMP，且个体将在OS随访阶段接受随访。对于治疗程序码因无意或出于任何非紧急原因而被打破的个体，研究人员可酌情处理是否中断IMP。
研究性药品顺应性
个体将需要在个体日记中记录IMP的每次给药以确保治疗顺应性。研究人员应藉由指示个体严格按照规定服用IMP，且藉由阐述顺应性对于个体的安全性及研究的有效性系必要的，从而促进顺应性。若任何原因不能如所描述服用IMP，则将指示个体联络研究人员。
治疗顺应性将藉由在记录(即药物责任、给药日志及个体的eCRF)中记录信息来实现，包括但不限于：IMP批号、治疗给药的潜在中断/停止、给药的IMP单元总数以及如药房手册中所描述的将IMP递送给个体的指定研究人员的签名。应记录与规定给药方案的偏差。
护理标准GVHD防治暴露：
将收集MTX加CsA或MTX加TAC的护理标准GVHD防治的暴露资料。当个体在站点给药时，他们将在医疗监督下直接自研究人员或合格的研究站点工作人员处接受MTX及CsA或MTX加TAC。每次给药的剂量、日期及时间以及站点处的剂量变化的原因(若存在)将记录在源文件及相关表格中。
当个体在家自行给药CsA或TAC时，将在各问诊时评估顺应性且记录在源文件及相关表格中。应记录与规定给药方案的偏差。分配至各个体且由各个体给药的治疗量的记录必须维持且协调遵从性记录。亦将记录治疗开始及终止日期，包括治疗延迟及/或剂量减少日期。
将密切监测CsA及TAC水平。
剂量修改
将记录指定且分配至个体的所有剂量及研究人员在研究期间作出的所有剂量变化。
在研究期间将不允许IMP剂量修改，包括剂量减少(下调)及剂量增加。
IMP可出于所记录的原因(诸如AE)而暂时中断。必须使用医学监测者论述中断IMP的情况，且尽可能快地重新开始IMP。此等变化必须记录在源文件及eCRF中。
在研究结束之后继续使用研究性药品
莫拉维莫德系一种处于开发中的IMP，且因此，在双盲治疗阶段完成后、在复发后，或在个体或试验委托者终止研究的情况下，莫拉维莫德将不可用于个体的治疗。
在参与之后，个体将根据当地临床实践，亦即根据当地指导原则及护理标准来进行管理。
过度剂量的治疗
大于3粒胶囊的任何每日剂量均为方案偏差，视为过度剂量。应报告因过度剂量所致的任何AE。
试验委托者不推荐过剂量的特定治疗。
在过度剂量的情况下，研究人员应：
·立即联络医学监测者。
·藉由12导联ECG对个体进行至少3天的心动过缓事件的增加监测。
·与医学监测者协商，评估个体以确定是否应中断IMP。
·若医学监测者要求(根据逐状况确定)，在最后一次剂量IMP的日起2天内获取血浆样品以进行PK分析。
记录过量剂量的数量以及过度剂量的持续时间。
伴随及禁止药物及疗法
个体在入选时或在研究期间接受的任何药物或疫苗(包括非处方药或处方药、维生素及/或本草补充剂)或疗法将被视为伴随疗法，除用于GVHD防治的IMP、HSCT、调节方案及MTX加CsA或TAC的外。所有伴随药物必须记录在eCRF中。
若存在关于伴随或先前疗法的任何问题，则应连络医学监测者。
伴随药物及疗法
针对巨细胞病毒感染的防治性治疗
为防止经巨细胞病毒(CMV)感染，CMV阳性或具有CMV阳性供体的个体可根据机构实践给与防治性治疗，包括更昔洛韦、缬更昔洛韦、来特莫韦及膦甲酸。所有个体将接受常规定量聚合酶链反应(PCR)监测，无论采用何种化学预防策略。
CMV防治、治疗及治疗CMV再活化的适应症应遵循当地SoC。埃-巴二氏病毒感染的抢先治疗
为预防埃-巴二氏病毒(EBV)感染，若指示，则EBV血清阳性及/或有EBV血清阳性供体的个体将经历常规定量PCR监测，继的以适当的(抢先)治疗。若定量的病毒DNA水平超过用于治疗EBV再活化的机构临限值，则个体应经利妥昔单抗治疗。若个体在过去呈EBV阳性且证实淋巴结肿大，即使EBV的PCR较低或呈阴性，则亦建议开始使用利妥昔单抗。
推荐以下时程：
·紧接在侦测到EBV DNA升高之后，开始每周一次利妥昔单抗(抗CD20单株抗体)375mg/m2 IV，直至EBV的PCR变为阴性。
·若基于临床症状怀疑移植后淋巴增生病症(PTLD)，则进行颈部、胸部、腹部及骨盆的CT扫描以及骨髓抽吸物及活检，且若可能，应进行淋巴结活检。PET/CT亦应考虑用于诊断及反应评估。若CT扫描、骨髓检查及淋巴结的结果展现PTLD，则利妥昔单抗每周给药重复至少2周，伴以后续给药及基于反应的额外治疗。
人类疱疹病毒6再活化的抢先治疗
人类疱疹病毒6(HHV-6)PCR前瞻性监测将由研究人员根据个体风险及机构护理标准酌情处理。若个体出现其他原因不可解释的发热、红斑性皮疹、移植延迟或移植后细胞减少、肺炎、脑炎或肝炎，亦应怀疑HHV-6再活化。HHV-6相关症状或足够病毒负荷(在研究人员的判断中)应促使起始适当的抗病毒疗法，包括基于个体的临床病状及共病情况选择以下选项：
·膦甲酸90mg/kg IV q2h或60mg/kg IV q8h。
·西多福韦(Cidofovir)5mg/kg IV每周一次或1mg/kg IV每周3次(与丙磺舒(probenecid)一起)
·更昔洛韦或缬更昔洛韦
供体选择
HLA相同的同胞为优选供体。在不存在此选项的情况下，基于DNA基分型在HLA-A、-B、-C、-DRB1及-DQB1处具有匹配(10/10)的不相关供体为第二选择。当有超过一个适合的供体可供选择时，应使用供体选择的机构算法，合并有非HLA特征，诸如供体年龄、性别、ABO兼容性、CMV血清状态及同位(parity)等。
干细胞源及移植物输注
在高剂量造血生长因子动员之后藉由白血球清除术获得的周边血液干细胞为优选干细胞来源。最小CD34+细胞剂量为2×106个细胞/千克受体重量，且目标剂量为5×106个细胞/千克受体重量。干细胞移植物应使用术前用药的机构标准操作输注至患者中。
虽然新鲜周边血液干细胞(PBSC)输注系优选的，但由于研究人员无法控制的因素，诸如COVID-19相关限制，可能需要对之前收集的细胞进行冷冻保存，且为容许的。
造血生长因子
HSCT后允许但不要求常规抢先地使用造血生长因子。此可在干细胞输注之后最少24小时开始且持续直至适当嗜中性球恢复为止。
其他支援性护理
应基于机构实践采用适当的抗菌剂防治及监测。除其他地方描述的病毒监测及防治/抢先疗法以外，不存在预先指定的抗菌剂防治方案，且应观测到机构标准。然而，基于HSCT后患者的特定因素及时序，建议所有个体接受针对真菌及细菌生物体(至少在嗜中性白血球减少性期)及肺囊肿(淋巴球减少症或免疫抑制疗法期间)的化学防治。出现GVHD的个体可能需要重新起始或增强抗菌剂防治，包括针对囊封生物体的抗菌防治(在cGVHD的情况下)。另外，基于研究人员偏好可允许静脉内免疫球蛋白(IVIg)补充。
在全血球减少症时段期间给药血液产品支援应遵守机构标准；然而，不允许常规使用颗粒球输注。
禁止药物及疗法
在研究期间禁止以下药物或疗法：
·缓解维持疗法：
ο靶向治疗FLT3抑制剂
ο低甲基化试剂(Hypo-methylating agent)
οIDH抑制剂
οBcl-2抑制剂
οHDAC抑制剂
ο同种异体HSCT之后的任何其他维持疗法，包括免疫疗法或任何研究性药物
ο用于复发防治的供体淋巴球输注(Donor lymphocyte infusion，DLI)
■举例而言，若在MRD阳性疾病的情况下，不允许抢先地使用DLI
·GVHD防治：
ο移植前ATG
ο移植后环磷酰胺
ο霉酚酸酯
·在调节期间使用血清疗法：
οATG
ο阿仑单抗
·CYP3A4抑制剂及诱导剂：
ο莫拉维莫德主要藉由酶CYP3A4代谢且在可能时应避免强CYP3A4抑制剂及诱导剂。
·在个体接受研究治疗时及研究治疗中断后2个月时禁止活的或活减毒疫苗。
·抗高血压剂
ο由于心动过缓为莫拉维莫德的AESI，应避免通常导致心跳速率降低的药剂，诸如钙离子通道阻断剂及β-阻断剂。
ο在危及生命的情况下，应优先考虑个体的安全性，且此等药剂应由研究人员酌情处理进行使用。
ο对于高血压的常规治疗而言，若可能，则应采用其他类别的药剂。若其他选择被禁用，且个体在与医学监测者讨论后，在IMP暴露后未展现出心动过缓，则可使用钙离子通道阻断剂及β-阻断剂。
在研究完成之后进行剂量选择
若在3mg组中未观测到安全性结果，且在针对主要指标的分析时，在1mg与3mg之间应功效可比，则将选择3毫克/天莫拉维莫德用于即将进行的试验及提交。
功效评估
疾病评估
AML疾病评估将在当地实验室时藉由骨髓抽吸物及/或问诊时的形态学活检进行评估，直至确认复发。在怀疑研究问诊期间发生复发的情况下，亦将进行AML疾病评估。无形态学复发的MRD阳性不视为复发。对于具有髓外疾病病史的个体，疾病评估将包括放射照相(及/或脑脊髓液[CSF])评估。
形态学复发定义为骨髓中白血病的形态学证据(≥5％白血病细胞)或周边血液或其他髓外部位的母细胞外观。复发详情将记录在eCRF中。
若在双盲治疗阶段期间或在RFS随访阶段期间，或在OS随访阶段期间的计划问诊前6周内已经获得骨髓抽吸物及/或活检，则不需要重复评估。另外，在同种异体HSCT后疑似复发的情况下，将评估嵌合以支援诊断。
在双盲治疗阶段期间复发的个体将中断IMP治疗。个体将移动至OS随访阶段，且将额外观测12个月。
死亡率评估
将在问诊时进行死亡率评估。
在个体的死亡之后，必须将以下信息记录在eCRF中：
·死亡日期
·死亡病因(详细说明)
·研究人员将死亡原因进行分类：
ο白血病复发
ο定义为死亡的移植物相关死亡率(TRM)，归因于除疾病复发或疾病恶化以外的原因
ο其他
移植物抗宿主病评估
将在问诊时进行GVHD评估。整体GVHD事件将基于共识准则进行归类。aGVHD将根据MAGIC量表进行分级(Harris等人2016)。cGVHD将根据国立卫生研究院(NIH)准则进行分级(Filipovich等人2005；Jagasia等人2015)。
GVHD：移植物抗宿主病
来源：哈里斯等人2016；Jagasia等人2015
每当认为可能时，将获得组织活检以确认GVHD诊断且评估其严重程度。然而，急性及慢性GVHD仍为临床诊断，其在诊断及治疗时被视为存在，即使在不存在活检确认的情况下亦如此。
所有GVHD事件的详情将记录在eCRF中。对于cGVHD及aGVHD事件，将记录使用全身性免疫抑制治疗。GVHD事件的开始日期定义为GVHD治疗开始的日期或GVHD活检确认的日期，以较早者为准。
GVHD的治疗将由研究人员酌情处理，基于GVHD器官受累、严重程度及患者临床病状。GVHD导引疗法的细节将记录在eCRF中，包括治疗开始、剂量、持续时间(开始/停止)及最佳反应的时序及量值。此包括用于上/下GI GVHD的非可吸收肠内类固醇，及用于皮肤、口腔或眼部GVHD的局部疗法。
生活质量评估
细胞疗法骨髓移植认证基金会调查表(FACT-BMT，第4版)系一个47项自我报导调查表，其评估多个领域，包括身体、功能、社会/家庭、情感健康及移植特异性问题。调查表将在问诊时进行评分。
探测性免疫相关评估
移植
将在问诊时评估移植。
嗜中性球移植定义为3个连续日的嗜中性球计数≥0.5×109/L，且血小板恢复定义为在3个连续日的血小板计数≥20×109/L，先前7天内无输血。将记录两个准则的出现的第一天。
原发性移植失败定义为供体细胞缺乏初始移植。在此情况下，个体从未自嗜中性球减少症(嗜中性球计数<0.5×109/L)恢复，导致全血球减少症及对再移植的迫切需要。继发性移植失败定义为在初始移植之后供体细胞损失。在此情况下，自体恢复为常见的；然而，骨髓发育不全及全血球减少症亦可出现。
嵌合
将在问诊时在当地实验室藉由PCR扩增在全血中评估嵌合。亦将在疑似复发的情况下评估嵌合。
免疫表型分型
将收集血液样品用于问诊时的免疫表型分型。生物标志物(T/B/NK小组)将包括：CD3(CD3 T细胞)、CD4(CD4 T细胞)、CD8B(CD8 T细胞)、LRP5(B细胞)、OSBPL5(NK细胞)。未来可考虑T/B/NK组的潜在扩增。
免疫表型分型将藉由中央实验室，使用经验证的分析方法且根据SOP或实验室手册进行。将在研究开始之前在研究特定中心实验室手册中单独提供关于样品处理、操作、储存及装运的细节。
探测性药物动力学评估
莫拉维莫德
将收集血液样品用于测定问诊时的莫拉维莫德全身性浓度。将在各PK问诊时收集一份给药前样品。将在所有PK问诊时测定最低水平，且将在第-9天、第1个月及第6个月进行12小时内的血液浓度-时间概况。
在第-9天、第1个月及第6个月，应在给药后6小时PK血液样品收集之前5分钟进行标准12导联ECG评估，接着进行搏动及血压量测。将记录准确日期及取样时间。
血液样品收集及ECG评估的准确日期及取样时间将记录在eCRF中。
生物分析测定将藉由中央实验室，使用经验证的LC-MS/MS分析方法且根据SOP或实验室手册进行。所有血液样品将藉由直接静脉穿刺或插入前臂静脉中的留置插管采取。将用于PK评估的血液样品(2mL)收集至EDTA管中。EDTA管将储存在站点的冰箱中，直至运输至中央实验室。将在研究开始之前在研究特定中心实验室手册中单独提供关于样品处理、操作、储存及装运的细节。
用于PK分析的血液样品可用于使用未经验证的冷代谢物鉴别方法进行探测性代谢物鉴别。PK(及视情况选用的代谢)评估将单独报导。
在研究资料揭盲前，研究结果不会向试验委托者、研究人员及个体揭示。
环孢霉素A/他克莫司
将收集血液样品用于测定问诊时的CsA/TAC全身性浓度。该评估将根据当地实践进行。CsA/TAC目标浓度范围描述于章节“移植物抗宿主病防治”中。精确日期及取样时间将记录在eCRF中。
统计分析
一般而言，所量测变量及衍生参数将按个体列出且制成表。结果列表将按治疗组及整体群体显示，且在适当时按问诊显示。将汇集所有研究站点的资料用于统计分析。
除非另有规定，否则连续变量将用个体数目、平均值、中值、标准差(SD)、四分位数范围(IQR)、范围(最小值及最大值)以及平均值及中位数的95％信赖区间(CI)进行描述性概述(适当时)。分类变量将藉由个体的频率及百分比及/或事件的数目进行概述(若适用)。若存在，则亦将指定缺失值的数目。对于问诊的概述表，具有缺失值的个体的数目将包括在治疗中断问诊之前缺失评估或问诊的个体。
除非另外描述，否则基线值在随机分组之前定义为最后一个非缺失值。
使用卡本-麦尔方法分析事件发生时间指标，以估计存活率分布、95％CI的中值事件发生时间及所选时间点的存活率机率；亦将报导处于风险下的个体、具有事件的个体、在所选时间点被检查的个体的数量。
除非另外规定，否则将提供事件发生的时间指标的描述性统计学(累计发生率或无所关注的事件的个体的比例)。
除非另外说明，否则所有统计测试将为双边的且在0.05α水平下进行。
方案偏差，包括通常构成主要(重要)方案偏差的内容，可在根据ICH指导原则的SAP中详述。在进行初步分析之前，将在资料审查会议上审查所有方案偏差，且最终将其归类为主要偏差或次要偏差。
人口统计及基线特征
对所有背景及人口资料(包括基线及疾病特性)进行制表且基于ITT列出。
医疗及外科病史资料将由监管活动医学词典(MedDRA)系统器官分类(SoC)及首选术语(PT)概述，且包括在资料清单中。
治疗暴露
所有研究治疗资料将使用SAF集进行概述，包括IMP及护理标准GVHD防治主干(MTX加CsA或MTX加TAC)。
将至少概述以下变量，连同剂量时程的改变及彼等改变的原因：
·整体治疗暴露(周)为最后给药日期与第一次给药日期之间的时间间隔且包括研究治疗的暂时中断期。
·临床上相关的剂量中断为归因于AE且持续>15天的彼等研究治疗的剂量中断。
·整体治疗持续时间(周)为在此期间个体接受指定研究治疗(亦即中断期不包括于此计算中)的累积天数。
·实际剂量强度(毫克/天)为整个研究期间所接受的实际剂量(总剂量)除以暴露的持续时间。对于剂量中断期，剂量等于零。其中实际剂量为时段内的累积每日剂量(mg)。将使用描述性统计概述实际剂量强度。
先前及伴随药物
在IMP开始之前结束的药物及在IMP开始之后获取的药物将藉由使用来自世界卫生组织(WHO)药物词典的解剖治疗化学(ATC)程序码按药物类别概述为频率统计。亦将概述禁止药物。
在双盲治疗阶段期间获取的伴随药物将与在随访阶段期间获取的伴随药物分开呈现。
功效分析
将基于ITT执行功效分析。
安全性审查将藉由IDMC进行。
1)主要指标分析
主要指标为第12个月的RFS。将评估3mg组与安慰剂，除非3mg组由于安全性发现而中断；在彼情况下，将评估1mg组与安慰剂。分析为第12个月的标志分析，亦即仅来自各个体之前12个月(计划治疗期)的资料将包括于分析中。主要指标的变量定义为自随机化至(任何病因的)疾病复发或死亡的第一次出现的持续时间。
主要功效变量将使用卡本-麦尔估计值的视觉表示以及按季度间隔报告彼等估计值的表来描述。中值的估计值以及危险比估计值将与双侧95％CI以及第25及第75百分位数一起提供。
将进行使用如用于个体随机分组的分级因子的分级对数秩测试以比较莫拉维莫德组与安慰剂组。
另外，在确定比例危险之后，将使用Cox-回归模型以比较治疗组。在模型中待用于调整的因子清单可包括(但不限于)以下：完全缓解状态(CR1与CR2)、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型(同胞与不相关)、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔。
在分析时无事件(亦即无复发或死亡)的个体将在他们最后一个已知无复发或存活的日期，或自随机分组后12个月结束时进行检查，以先发生者为准。
检查时间亦将使用反向卡本-麦尔曲线来描述，且在考虑时段内以每月间隔呈现且进行列表。
定义主要指标(亦即最早)的组分的分布将按治疗组进行列表。
另外，将针对治疗组中的每一者使用卡本-麦尔估计值的图描述自随机分组的整体随访时间，且将经由对数秩测试比较。
将整体随访时间分别定义为自随机分组至事件的第一次出现的日期的时间间隔(周)，或直至检查日期的时间间隔(周)(若在分析时不发生事件)。
值得注意的是，若治疗组由于安全性或较低功效而停止，则选择切换剂量的个体不包括在主要分析中。潜在治疗切换的影响将在SAP中被探究及论述。
2)灵敏度分析
将使用弗莱明-哈林顿(Fleming-Harrington)加权对数秩统计的组合评估此研究中假定的比例危险的潜在偏差的影响。
其他灵敏度分析将详述于SAP中。
3)次要功效指标分析
关键次要功效分析
第一关键次要指标系在各个体的12个月OS随访期之后评估OS，在莫拉维莫德组与安慰剂组之间进行比较。将评估3mg组与安慰剂，除非3mg组由于安全性发现而中断；在彼情况下，将评估1mg组与安慰剂。若适用，则第二关键次要指标系在双盲治疗期之后或在第12个月时的RFS随访期评定的RFS，与在第二莫拉维莫德组与安慰剂组之间进行比较。
对应分析变量定义为自随机分组日期至归因于前24个月内的任何原因的死亡日期的时间间隔，且将在所有个体已完成研究(亦即24个月且包括随访期)时执行分析。
OS分析将使用与主要指标相同的方法进行。在24个月的研究随访结束时仍然存活的个体或失去随访的个体将在最后一次已知他们依旧存活时经检查。
将收集关于24个月内发生的死亡的信息以用于该研究中随机分组的所有个体。
第二关键次要指标的统计假设及分析与主要指标相同。
其他次要分析
待在ITT中分析的其他次要变量将包括：
·在第24个月之后的RFS
·复发的时间
·在第12个月及第24个月时的复发的累积发生率
·在第12个月及第24个月时的非复发死亡率
·第二剂量的莫拉维莫德与安慰剂的OS(仅适用于所有3组均达到主要分析的情况)
·在第12个月时的无III级IV级aGVHD的存活率
·aGVHD的时间
·在第24个月时的无中度/重度cGVHD的存活率
·cGVHD的时间
·在第12个月及第24个月时的GRFS
·在第12个月及第24个月时的rGRFS
·安全性
·生存质量
在第12个月时的无III级/IV级aGVHD的存活率
无III级/IV级aGVHD的存活率定义为自随机分组直至因任何原因死亡或由MAGIC评分定义的III级/IV级aGVHD第一次出现的时间间隔(周)，以先发生者为准。
若个体未报导事件，则观测结果将在已知个体无III级/IV级aGVHD的最后日期进行检查。
使用卡本-麦尔图及存活率估计概述，无III级/IV级aGVHD的存活率将由治疗组概述。使用如用于个体随机分组的分级因子的分级对数秩测试将用于分别评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
另外，作为支援性分析，在确定比例危险之后，将使用Cox-回归模型以比较治疗组。在模型中待用于调整的因子清单可包括(但不限于)以下：完全缓解状态(CR1与CR2)、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型(同胞与不相关)、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔。
第12个月时的III级/IV级aGVHD将概述为RFS随访期间出现过至少一次III级/IV级aGVHD的个体的累积比例。采用分层CMH检定，将各莫拉维莫德组分别与安慰剂组进行比较；将提供优势比及相应的95％ CI。
aGVHD的时间
aGVHD的时间定义为自随机分组直至由MAGIC定义的III级/IV级aGVHD第一次出现的时间间隔(周)。
仅针对发生III级/IV级aGVHD的患者，aGVHD的时间将使用平均值、标准偏差、最小值、下四分位数、中值、上四分位数及最大值，按治疗组进行描述性概述。
若归因于不平衡或群组中的事件不足以进行比较，使得描述性概述不充分，则将进行进一步探索，包括所有个体。对于此分析，若个体在III级/IV级aGVHD出现之前死亡，则死亡日期将用作最终随访时间且死亡将视为竞争性事件。若个体未报导III级/IV级aGVHD或死亡的出现，则aGVHD的时间将在已知个体无aGVHD的最后日期进行检查。
使用累积发生率函式图及存活率估计概述，aGVHD的时间将由治疗组概述。使用用于个体随机分组的分级因子的灰色检定将用于分别评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
竞争风险模型将用于提供治疗效果的经调节估计。在模型中待用于调整的因子清单可包括(但不限于)以下：完全缓解状态(CR1与CR2)、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔。
在第24个月时的无中度/重度cGVHD的存活率
在第24个月时的无中度/重度cGVHD的存活率定义为自随机分组直至在整个研究时段期间第一次出现难以用全身性免疫抑制治疗进行治疗的中度/重度cGVHD的时间间隔(周)。
若个体未报导事件，则观测结果将在已知个体无中度/重度cGVHD的最后日期进行检查。
使用卡本-麦尔图及存活率估计概述，无中度/重度cGVHD的存活率将由治疗组概述。使用如用于个体随机分组的分级因子的分级对数秩测试将用于分别评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
Cox-回归模型将用于提供对完全缓解状态、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔的治疗效果的经调节的估计。
在第24个月时的中度/重度cGVHD将概述为整个研究期间出现过至少一次中度/重度cGVHD的个体的累积比例。采用分层卡方检定(Cochran-Mantel-Haenszel，CMH)，将各莫拉维莫德组分别与安慰剂组进行比较；将提供优势比及相应的95％ CI。
cGVHD的时间
cGVHD的时间定义为自随机分组直至中度/重度cGVHD第一次出现的时间间隔(周)。
仅针对发生中度/重度cGVHD的患者，cGVHD的时间将使用平均值、标准偏差、最小值、下四分位数、中值、上四分位数、最大值及平均值及中值的CI(适当时)，按治疗组进行描述性概述。
若归因于不平衡或群组中的事件不足以进行比较，使得描述性概述不充分，则将进行进一步探索，包括所有个体。对于此分析，若个体在中度/重度cGVHD出现之前死亡，则死亡日期将用作最终随访时间且死亡将视为竞争性事件。若个体未报导中度/严重cGVHD或死亡的出现，则cGVHD的时间将在已知个体无cGVHD的最后日期进行检查。
使用累积发生率函式图及存活率估计概述，cGVHD的时间将由治疗组概述。使用用于个体随机分组的分级因子的灰色检定将用于分别地评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
竞争风险模型将用于提供治疗效果的经调节估计。在模型中待用于调整的因子清单可包括(但不限于)以下：完全缓解状态(CR1与CR2)、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔。
在第12个月及第24个月时的非复发死亡率
非复发死亡率定义为无白血病复发迹象的死亡。
若出现足够的事件，则第12个月时的非复发死亡率的累积发生率将由具有95％信赖区间的治疗组概述。
使用如用于个体随机分组的分级因子的CMH分级测试将进行，且分别比较各莫拉维莫德组(mocravimod arm)与安慰剂组(placebo arm)的优势比。
若个体复发，则复发日期将用作最终随访时间且复发将视为竞争性事件。若个体未报导非复发死亡率的发生，则非复发死亡率的时间将在已知个体无死亡率的最后日期进行检查。
若出现足够的事件，则使用累积发生率函式图及存活率估计概述，将藉由治疗组概述非复发死亡率。使用用于个体随机分组的分级因子的灰色检定将用于分别评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
竞争风险模型将用于提供治疗效果的经调节估计。在模型中待用于调整的因子清单可包括(但不限于)以下：缓解状态(CR1与CR2)、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔。
另外，第24个月时的非复发死亡率将使用与第12个月分析时的非复发死亡率相同的方法进行分析。
在第12个月及第24个月时的GRFS
GVHD定义为III级/IV级aGVHD或中度/严重cGVHD。
在第12个月及第24个月时的无GVHD的存活率定义为自随机分组直至任何原因的死亡或GVHD的第一次出现或复发的时间间隔(周)，以先发生者为准。
若个体未报导事件，则观测结果将在已知个体无GVHD的最后日期进行检查。
使用卡本-麦尔图(Kaplan-Meier plot)及存活率估计概述，无GVHD的存活率将由治疗组概述。使用如用于个体随机分组的分级因子的分级对数秩测试将用于分别评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
在第24个月时的GVHD将概述为整个研究期间出现过至少一次中度/重度cGVHD的个体的累积比例。采用分层CMH检定，将各莫拉维莫德组分别与安慰剂组进行比较；将提供优势比及相应的95％ CI。
在第12个月及第24个月时的rGRFS
在第12个月及第24个月时的rGRFS将概述为整个研究期间出现过至少一次定义rGRFS的事件的个体的累积比例。rGRFS经定义为随机分组至第一次出现以下事件(Kawamura等人2018)的持续时间(周)：
·尽管经治疗，但III级/IV级活性aGVHD仍未解决
·尽管需要全身性治疗，但活性cGVHD仍未解决
·疾病复发
·因任何原因的死亡
在最后一次评估时已解决且不需要全身性治疗的GVHD不被视为事件。
使用卡本-麦尔图及存活率估计概述，rGRFS将由治疗组概述。使用如用于个体随机分组的分级因子的分级对数秩测试将用于分别评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
使用如用于个体随机分组的分级因子的分级CMH测试将分别针对第12个月及第24个月且分别在各莫拉维莫德组与安慰剂组中进行；且提供优势比及相应的95％ CI。
其他功效分析
在第24个月时的无复发存活率
RFS定义为自随机分组直至疾病复发或任何原因的死亡的时间间隔(周)，以先发生者为准，且将在第24个月进行分析。
若个体未报导死亡或复发，则RFS将在已知个体无复发的最后日期进行检查。
使用卡本-麦尔图及存活率估计概述，RFS将由治疗组概述。使用用于个体随机分组的分级因子的对数秩测试将用于分别评估各莫拉维莫德组与安慰剂组之间是否存在统计学上显著的差异。
另外，在确定比例危险之后，将使用Cox-回归模型以比较治疗组。在模型中待用于调整的因子清单可包括(但不限于)以下：完全缓解状态(CR1与CR2)、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型(同胞与不相关)、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔。
在第12个月及第24个月时的复发的累积发生率
在第12个月及第24个月时的复发的累积发生率将由具有95％信赖区间的治疗组概述。
使用如用于个体随机分组的分级因子的CMH分级测试将分别在各莫拉维莫德组与安慰剂组之间进行，且提供优势比。
另外，第24个月时的复发的累积发生率将使用与主要分析时的复发的累积发生率相同的方法进行分析。
复发的时间(Time to relapse，TTR)
TTR定义为自随机分组直至疾病复发的时间间隔(周)。
仅针复发的个体，TTR将使用平均值、标准偏差、最小值、下四分位数、中值、上四分位数及最大值，按治疗组进行描述性概述。
若归因于不平衡或群组中的事件不足以进行比较，使得描述性概述不充分，则将进行进一步探索，包括所有个体。对于此分析，若个体在复发出现之前死亡，则死亡日期将用作最终随访时间且死亡将视为竞争性事件。若个体未报导出现复发或死亡，则复发的时间将在已知个体无复发的最后日期进行检查。
使用累积发生率函式图及存活率估计概述，TTR将由治疗组概述。
亦可使用竞争风险模型。该模型可包括诸如(但不限于)缓解状态(CR1与CR2)、GVHD防治治疗(CsA与TAC)、年龄、供体类型、供体受体性别组合、AML的疾病阶段及诊断至移植的时间间隔。

Claims (152)

1.一种S1P受体调节剂，用于治疗接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的受试者的急性骨髓性白血病(AML)。
2.根据权利要求1所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂选自莫拉维莫德(mocravimod)、FTY720、西尼莫德(siponimod)、芬戈莫德(fingolimod)、奥扎莫德(ozanimod)、珀奈莫德(ponesimod)、艾曲莫德(etrasimod)、AKP-11、塞尼莫德(cenerimod)、阿米莫德(amiselimod)、CBP-307、OPL-307、OPL-002、BMS-986166、SCD-044、BOS-173717、CP-1050，优选莫拉维莫德(mocravimod)。
3.根据权利要求1所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是S1P受体激动剂。
4.根据权利要求3所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体激动剂为下式(I)或(II)或(IIa)或(IIb)：
其中
R2是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
R4和R5每一者独立地是H或式(a)的残基
其中R8和R9每一者独立地是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
并且n是1至4的整数；和
R6是氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体激动剂是莫拉维莫德(mocravimod)或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述受试者选自处于第一次完全缓解期但属于称为“CR1高风险”的不良风险组的患者群体，或者处于称为“CR2”的第二次完全缓解期或更多次复发的患者群体，其中所述CR1高风险或CR2患者是根据ASBMT RFI 2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类进行定义的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，每日施用所述S1P受体调节剂至少6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月，或更长时间，或直至复发，优选地从HSC移植前1至14天之间的起始日开始，优选地从HSC移植前11天开始。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述受试者进一步用至少包括环孢素A的有效量的免疫抑制剂治疗，并且其中所述免疫抑制剂治疗在至少3个月后减少或停止，例如在至少3个月后减少至起始剂量的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％的量。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述受试者被进一步施用有效量的免疫抑制剂，所述免疫抑制剂基本上由环孢素A或环孢素A与甲氨蝶呤的组合组成。
10.根据权利要求9所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述环孢素A以2mg/kg/天至6mg/kg/天、优选3g/kg/天至5mg/kg/天范围内的起始剂量施用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德(mocravimod)以3mg的每日剂量施用。
12.根据权利要求1至10中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德(mocravimod)以1mg的每日剂量施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德被配制为固体剂型，所述固体剂型包含：
-甘露醇，优选含量为48mg/单位至88mg/单位，更优选含量为58mg/单位至78mg/单位，甚至更优选含量为约68mg/单位；
-微晶纤维素，优选含量为5mg/单位至45mg/单位，更优选含量为15mg/单位至35mg/单位，甚至更优选含量为约25mg/单位；
-羟基乙酸淀粉钠，优选含量为1mg/单位至8mg/单位，更优选含量为2mg/单位至6mg/单位，甚至更优选含量为约4mg/单位；
-硬脂酸镁，优选含量为0.025mg/单位至4mg/单位，更优选含量为0.5mg/单位至2mg/单位，甚至更优选含量约1mg/单位；和
-胶体二氧化硅，优选含量为0.125mg/单位至2mg/单位，更优选含量为0.25mg/单位至1mg/单位，甚至更优选含量约0.5mg/单位。
14.根据权利要求1至13中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂以足以治疗慢性GVHD、通常足以延缓慢性GVHD发作的量施用。
15.一种S1P受体调节剂，用于治疗接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的受试者的慢性GVHD，通常用于延缓慢性GVHD发作。
16.根据权利要求15所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂选自莫拉维莫德(mocravimod)、FTY720、西尼莫德(siponimod)、芬戈莫德(fingolimod)、奥扎莫德(ozanimod)、珀奈莫德(ponesimod)、艾曲莫德(etrasimod)、AKP-11、塞尼莫德(cenerimod)、阿米莫德(amiselimod)、CBP-307、OPL-307、OPL-002、BMS-986166、SCD-044、BOS-173717、CP-1050，优选莫拉维莫德(mocravimod)。
17.根据权利要求15所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是S1P受体激动剂。
18.根据权利要求17所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体激动剂是下式(I)或(II)或(IIa)或(IIb)：
其中
R2是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
R4和R5每一者独立地是H或式(a)的残基
其中R8和R9每一者独立地是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
并且n是1至4的整数；和
R6是氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体激动剂是莫拉维莫德(mocravimod)或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求15至19中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述受试者选自处于第一次完全缓解期但属于称为“CR1高风险”的不良风险组的患者群体，或者处于称为“CR2”的第二次完全缓解期或更多次复发的患者群体，其中所述CR1高风险、CR2患者是根据ASBMT RFI 2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类进行定义的。
21.根据权利要求15至20中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，每日施用所述S1P受体调节剂至少6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月，或更长时间，或直至复发，优选地从HSC移植前1至14天之间的起始日开始，优选地从HSC移植前11天开始。
22.根据权利要求15至21中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述受试者进一步用至少包括环孢素A的有效量的免疫抑制剂治疗，并且其中所述免疫抑制剂治疗在至少3个月后减少或停止，例如在至少3个月后减少至起始剂量的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％的量。
23.根据权利要求15至22中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述受试者被进一步施用有效量的免疫抑制剂，所述免疫抑制剂基本上由环孢素A或环孢素A与甲氨蝶呤的组合组成。
24.根据权利要求23所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述环孢素A以2mg/kg/天至6mg/kg/天、优选3g/kg/天至5mg/kg/天范围内的起始剂量施用。
25.根据权利要求15至24中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德(mocravimod)以3mg的每日剂量施用。
26.根据权利要求15至24中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德(mocravimod)以1mg的每日剂量施用。
27.根据权利要求15至26中任一项所述用途的S1P受体调节剂，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德被配制为固体剂型，所述固体剂型包含：
-甘露醇，优选含量为48mg/单位至88mg/单位，更优选含量为58mg/单位至78mg/单位，甚至更优选含量为约68mg/单位；
-微晶纤维素，优选含量为5mg/单位至45mg/单位，更优选含量为15mg/单位至35mg/单位，甚至更优选含量为约25mg/单位；
-羟基乙酸淀粉钠，优选含量为1mg/单位至8mg/单位，更优选含量为2mg/单位至6mg/单位，甚至更优选含量为约4mg/单位；
-硬脂酸镁，优选含量为0.025mg/单位至4mg/单位，更优选含量为0.5mg/单位至2mg/单位，甚至更优选含量约1mg/单位；和
-胶体二氧化硅，优选含量为0.125mg/单位至2mg/单位，更优选含量为0.25mg/单位至1mg/单位，甚至更优选含量约0.5mg/单位。
28.一种治疗接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的受试者的急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括：
1)向所述受试者施用有效量的S1P受体调节剂，
2)调理所述受试者，以基本上破坏所述骨髓和免疫系统，其中所述调理包括用有效量的化学治疗剂治疗所述受试者和/或进行全身辐照；
3)将来自供体的同种异体造血干细胞移植至所述受试者；和，
4)任选地，共同施用有效量的一种或多种免疫抑制剂以预防急性GVHD。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂选自莫拉维莫德(mocravimod)、FTY720、西尼莫德(siponimod)、芬戈莫德(fingolimod)、奥扎莫德(ozanimod)、珀奈莫德(ponesimod)、艾曲莫德(etrasimod)、AKP-11、塞尼莫德(cenerimod)、阿米莫德(amiselimod)、CBP-307、OPL-307、OPL-002、BMS-986166、SCD-044、BOS-173717、CP-1050，优选莫拉维莫德(mocravimod)。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂是S1P受体激动剂。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂是式(I)或(II)或(IIa)或(IIb)：
其中
R2是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
R4和R5每一者独立地是H或式(a)的残基
其中R8和R9每一者独立地是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
并且n是1至4的整数；和
R6是氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，
或其药学上可接受的盐，优选莫拉维莫德(mocravimod)或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求28至31所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)的施用在同种异体HSCT之前开始，优选地在HSCT前至少7天、更优选地在HSCT前11天开始。
33.根据权利要求28至32所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，在HSCT后的至少80天，或至少100天或更长的时间内每日施用。
34.根据权利要求28至33所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)从HSCT前1至14天、优选地从HSCT前11天每日施用，持续至少12个月，或更长时间，或直至复发。
35.根据权利要求28至34所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)每日以固定量施用，优选地，所述固定每日剂量为0.05mg/天至40mg/天，优选0.1mg/天至35mg/天，更优选0.5mg/天至30mg/天，甚至更优选1mg/天至15mg/天，甚至更优选1.5mg/天至7mg/天，甚至更优选2mg/天至5mg/天，甚至更优选约3mg/天或约1mg/天。
36.根据权利要求28至35所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德(mocravimod)以3mg的每日剂量施用，优选每天三粒1mg的胶囊。
37.根据权利要求28至36的方法，其中，所述化学治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺或噻替派(thiotepa)、阿糖胞苷、依托泊苷(etoposide)、白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)、氟达拉滨(fludarabine)及其混合物例如氟达拉滨/白消安、白消安/环磷酰胺或氟达拉滨/美法仑的联合施用。
38.根据权利要求28至37所述的方法，其中所述步骤2)的调理方案包括：
-施用环磷酰胺，然后进行全身辐照，或
-施用白消安(busulfan)和环磷酰胺，或
-施用氟达拉滨(fludarabine)和白消安(busulfan)，以及任选地，以低剂量进行全身辐照。
39.根据权利要求28至38所述的方法，其中，在步骤3)中，所述造血干细胞选自通过高分辨率HLA分型确定的在HLA-A、-B、-C、-DRB1和/或-DQB1基因座上具有8/8或更高匹配的HLA匹配的相关或非相关供体。
40.根据权利要求28至39所述的方法，其中，在步骤4)中，所述一种或多种免疫抑制剂选自由以下组成的组：环孢素A、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，优选环孢素A，或者环孢素A和甲氨蝶呤或他克莫司(tacrolimus)的混合物，或者他克莫司(tacrolimus)和甲氨蝶呤的混合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述免疫抑制剂至少是在所述S1P受体调节剂(优选莫拉维莫德(mocravimod))的施用起始日与HSCT当天(优选HSCT前3天)之间的一段时间内施用的环孢素A。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中，所述环孢素A以2.5mg/kg的初始剂量每12小时静脉内施用2小时，并且任选地在150mg/L至400mg/L之间调整。
43.根据权利要求40至42所述的方法，其中，甲氨蝶呤与环孢素A在HSCT当天以10mg/kg的剂量一起施用，并且任选地，在所述第一次施用后2天和5天以及其后的第16天以6mg/kg的剂量一起施用。
44.根据权利要求28至43所述的方法，其中，步骤4)中使用的所述一种或多种免疫抑制剂不包括他克莫司(tacrolimus)。
45.根据权利要求28至44所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，施用至少6个月，优选12个月、18个月或24个月，或更长的时间，或直至复发，所述受试者在步骤4)中用有效量的免疫抑制剂进一步治疗，所述免疫抑制剂至少包括环孢素A，并且所述免疫抑制剂治疗在HSCT后6个月之前、优选在HSCT后的3至6个月、或3至5个月或3至4个月内减少或停止。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，与所述免疫抑制剂的起始剂量相比，所述免疫抑制剂治疗减少至少10％。
47.根据权利要求28至46中任一项所述的方法，其中，所述受试者在一种或多种AML疗法后患有难治性或复发性AML。
48.根据权利要求28至47所述的方法，其中，所述受试者选自患有急性骨髓性白血病并且处于第一次完全缓解期但属于称为“CR1高风险”的不良风险组的患者，或者处于第二次完全缓解期或更多次复发(CR2)的患者，其中所述CR1高风险和CR2患者根据ASBMT RFI2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类进行定义，优选被分类为CR1高风险和CR2的患者。
49.根据权利要求28至48所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂以足以预防急性GVHD的量施用。
50.根据权利要求28至49所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂以足以预防急性和慢性GVHD的量施用。
51.根据权利要求28至50所述的方法，其中，所述患者在HSCT后3个月时无难治性GvHD和/或无复发。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述患者不存在以下一种或多种：
·难以用至少2个系列的治疗进行治疗的III/IV级急性移植物抗宿主病(GVHD)
·全身免疫抑制治疗难治的广泛性慢性GVHD
·疾病复发
·死亡，
HSCT后至少3个月后，
53.根据权利要求28至52所述的方法，其中，所述方法至少在HSCT后3个月时通过无难治性GVHD、无复发生存率(rGRFS)以及复发相关死亡率和移植相关死亡率改善受试者群体的发病率或死亡率。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述rGRFS患者占所述经治疗受试者群体的至少40％。
55.根据权利要求53所述的方法，所述方法降低受试者群体中HSCT后接下来12个月内GVHD、难治性慢性GVHD、复发或死亡率的发生或严重程度。
56.根据权利要求28至55所述的方法，其中，所述方法提高了受试者群体的总生存率。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，与不施用所述S1PR调节剂化合物的相同HSCT方法相比，受试者群体的总生存率提高至少10％、15％或至少20％。
58.根据权利要求28至57中任一项所述的方法，与不施用所述S1PR调节剂的相同HSCT方法相比，所述方法改善受试者群体的生活质量。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，在3个月或更长时间内，根据细胞疗法骨髓移植认证基金会(FACT-BMT)调查问卷和/或MD安德森症状评估量表(MDASI)测量所述生活质量。
60.根据权利要求58或59所述的方法，其中，所述生活质量改善至少10％。
61.一种在接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的受试者中预防慢性GvHD的方法，所述方法包括：
1)向所述受试者施用有效量的S1P受体调节剂，
2)调理所述受试者，以基本上破坏所述骨髓和免疫系统，其中所述调理包括用有效量的化学治疗剂治疗所述受试者和/或进行全身辐照；
3)将来自供体的同种异体造血干细胞移植至所述受试者；和，
4)任选地，共同施用有效量的一种或多种免疫抑制剂以预防急性GVHD。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂选自莫拉维莫德(mocravimod)、FTY720、西尼莫德(siponimod)、芬戈莫德(fingolimod)、奥扎莫德(ozanimod)、珀奈莫德(ponesimod)、艾曲莫德(etrasimod)、AKP-11、塞尼莫德(cenerimod)、阿米莫德(amiselimod)、CBP-307、OPL-307、OPL-002、BMS-986166、SCD-044、BOS-173717、CP-1050，优选莫拉维莫德(mocravimod)。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂是S1P受体激动剂。
64.根据权利要求62或63所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂具有式(I)或(II)或(IIa)或(IIb)：
其中
R2是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；
R4和R5每一者独立地是H或式(a)的残基
其中R8和R9每一者独立地是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
并且n是1至4的整数；和
R6是氢、卤素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，
或其药学上可接受的盐，优选莫拉维莫德(mocravimod)或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求61至64所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)的施用在同种异体HSCT之前开始，优选地从HSCT前1至14天、更优选地从HSCT前11天开始。
66.根据权利要求61至65所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，在HSCT后的至少80天，或至少100天或更长的时间内每日施用。
67.根据权利要求61至66所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，从HSCT前1至14天、优选地从HSCT前11天每日施用，持续至少6个月，或更长时间，或直至复发。
68.根据权利要求61至67所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，每日以固定量施用，优选地，所述固定每日剂量为0.05mg/天至40mg/天，优选0.1mg/天至35mg/天，更优选0.5mg/天至30mg/天，甚至更优选1mg/天至15mg/天，甚至更优选1.5mg/天至7mg/天，甚至更优选2mg/天至5mg/天，甚至更优选约3mg/天或约1mg/天。
69.根据权利要求61至68所述的方法，其中，所述S1P受体调节剂是莫拉维莫德(mocravimod)，并且所述莫拉维莫德(mocravimod)以3mg的每日剂量施用，优选每天三粒1mg的胶囊。
70.根据权利要求61至69所述的方法，其中，在步骤2)中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷(etoposide)、白消安(busulfan)、氟达拉滨(fludarabine)、美法仑(elphalan)、甲氨蝶呤、环孢素A及它们的混合物例如氟达拉滨/白消安、白消安/环磷酰胺或氟达拉滨/美法仑。
71.根据权利要求61至70所述的方法，其中，在步骤2)中所述治疗包括：
-施用环磷酰胺，然后进行全身辐照，或
-施用白消安(busulfan)和环磷酰胺，或
-施用氟达拉滨(fludarabine)和白消安(busulfan)，以及任选地，以低剂量进行全身辐照。
72.根据权利要求61至71所述的方法，其中，在步骤3)中所述造血干细胞选自通过高分辨率HLA分型确定的在HLA-A、-B、-C、-DRB1和/或-DQB1基因座上具有8/8或更高匹配的HLA匹配的相关或非相关供体。
73.根据权利要求61至72所述的方法，其中，在步骤4)中所述一种或多种免疫抑制剂选自由以下组成的组：环孢素A、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，优选环孢素A，或者环孢素A和甲氨蝶呤或他克莫司(tacrolimus)的组合，或者他克莫司(tacrolimus)和甲氨蝶呤的组合。
74.根据权利要求73所述的方法，其中，所述免疫抑制剂至少是在所述S1P受体调节剂(优选莫拉维莫德(mocravimod))的施用起始日与HSCT当天(优选HSCT前3天)之间的一段时间内施用的环孢素A。
75.根据权利要求73或74所述的方法，其中，所述环孢素A以2.5mg/kg的初始剂量每12小时静脉内施用2小时，并且任选地在150mg/L至400mg/L之间调整。
76.根据权利要求73至75所述的方法，其中，甲氨蝶呤与环孢素A在HSCT当天以10mg/kg的剂量一起施用，并且任选地，在所述第一次施用后2天和5天以及其后的第16天以6mg/kg的剂量一起施用。
77.根据权利要求73至76所述的方法，其中，步骤4)中使用的所述一种或多种免疫抑制剂不包括他克莫司(tacrolimus)。
78.根据权利要求73至77所述的方法，其中，在步骤1)中所述S1P受体调节剂，优选莫拉维莫德(mocravimod)，每日施用至少6个月，优选12个月、18个月或24个月，或更长的时间，或直至复发，所述受试者在步骤4)中用有效量的免疫抑制剂进一步治疗，所述免疫抑制剂至少包括环孢素A，并且所述免疫抑制剂治疗在HSCT后6个月之前、优选在HSCT后的3至6个月、或3至5个月或3至4个月内减少或停止。
79.根据权利要求78所述的方法，其中，与所述免疫抑制剂的起始剂量相比，所述免疫抑制剂治疗减少约10％或更多。
80.根据权利要求73至79所述的方法，其中，所述受试者选自患有急性骨髓性白血病并且处于第一次完全缓解期但属于称为(CR1高风险)的不良风险组的患者，或者处于第二次完全缓解期或更多次复发(CR2)的患者，其中所述CR1高风险和CR2患者根据ASBMT RFI2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类进行定义，优选被分类为CR1高风险和CR2的患者。
81.一种包含式(II)或式(IIa)或式(IIb)的S1P受体调节剂的药物组合物：
或其药学上可接受的盐，和
至少一种填充剂，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素及其混合物、作为崩解剂的羟基乙酸淀粉钠、作为润滑剂的硬脂酸镁和作为助流剂的胶体二氧化硅。
82.根据权利要求81所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂是所述式(II)的盐酸盐。
83.根据权利要求81或82所述的药物组合物，其中，所述填充剂是甘露醇和微晶纤维素的混合物。
84.根据权利要求81至83所述的药物组合物，其中，所述组合物是适合口服的固体剂型，所述剂型选自胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒，优选胶囊或片剂。
85.根据权利要求81至84中任一项所述的药物组合物，其中，所述固体剂型是立即释放的或者修饰的例如延迟的、靶向的或延长的固体剂型，优选立即释放剂型。
86.根据权利要求81至85所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂，优选所述式(II)的盐酸盐，以固体剂型为单位的剂量强度为0.05mg/单位至15mg/单位，优选0.1mg/单位至10mg/单位，例如约0.1mg/单位，或约0.4mg/单位，或约1mg/单位，或约10mg/单位，更优选约1mg/单位。
87.根据权利要求81至86所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
-甘露醇，含量为48mg/单位至88mg/单位，优选含量为58mg/单位至78mg/单位，更优选含量为约68mg/单位；
-微晶纤维素，含量为5mg/单位至45mg/单位，优选含量为15mg/单位至35mg/单位，更优选含量为约25mg/单位；
-羟基乙酸淀粉钠，含量为1mg/单位至8mg/单位，优选含量为2mg/单位至6mg/单位，更优选含量为约4mg/单位；
-硬脂酸镁，含量为0.025mg/单位至4mg/单位，优选含量为0.5mg/单位至2mg/单位，更优选含量约1mg/单位；和
-胶体二氧化硅，含量为0.125mg/单位至2mg/单位，优选含量为0.25mg/单位至1mg/单位，更优选含量约0.5mg/单位。
88.根据权利要求81至87所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂具有小于或等于8μm、优选6μm、更优选5μm的平均粒度和/或小于或等于25μm、优选22μm、更优选18μm的D90。
89.根据权利要求81至88所述的药物组合物，所述药物组合物在25℃下稳定至少24个月。
90.一种制备根据权利要求81至89所述的药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a.将所述S1P受体调节剂与微晶纤维素、胶体二氧化硅混合，
b.添加甘露醇并混合所得混合物，
c.添加羟基乙酸淀粉钠并混合所得混合物，
d.添加硬脂酸镁，混合所得药物组合物，
e.回收所述药物组合物。
91.根据权利要求90所述的方法，其中，所述方法还包括以下步骤：
f.将所得药物组合物填充到胶囊中，
g.回收所得的填充有所述药物组合物的胶囊。
92.一种治疗接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的受试者的急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括：
1)向所述受试者施用有效量的莫拉维莫德(mocravimod)，
2)调理所述受试者，以基本上破坏所述骨髓和免疫系统，其中所述调理包括用有效量的化学治疗剂治疗所述受试者和/或进行全身辐照；
3)将来自供体的同种异体造血干细胞移植至所述受试者；和，
4)任选地，共同施用有效量的一种或多种免疫抑制剂以预防急性GVHD。
93.根据权利要求92所述的方法，其中，莫拉维莫德(mocravimod)的施用在同种异体HSCT之前开始，优选地在HSCT前至少7天、更优选地在HSCT前11天开始。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中，在HSCT后的至少80天，或至少100天或更长的时间内每日施用莫拉维莫德(mocravimod)。
95.根据权利要求92至94所述的方法，其中，从HSCT前1至14天、优选地从HSCT前11天每日施用莫拉维莫德(mocravimod)，持续至少12个月，或更长时间，或直至复发。
96.根据权利要求92至95所述的方法，其中，每日以固定量施用莫拉维莫德(mocravimod)，优选地，所述固定每日剂量为0.05mg/天至40mg/天，优选0.1mg/天至35mg/天，更优选0.5mg/天至30mg/天，甚至更优选1mg/天至15mg/天，甚至更优选1.5mg/天至7mg/天，甚至更优选2mg/天至5mg/天，甚至更优选约3mg/天或约1mg/天。
97.根据权利要求92至96所述的方法，其中，莫拉维莫德(mocravimod)以约3mg的每日剂量施用，优选每天三粒1mg的胶囊。
98.根据权利要求92至96所述的方法，其中，莫拉维莫德(mocravimod)以约1mg的每日剂量施用。
99.根据权利要求92至98的方法，其中，所述化学治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺或噻替派(thiotepa)、阿糖胞苷、依托泊苷(etoposide)、白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)、氟达拉滨(fludarabine)及它们的混合物例如氟达拉滨/白消安、白消安/环磷酰胺或氟达拉滨/美法仑的联合施用。
100.根据权利要求92至99所述的方法，其中所述步骤2)的调理方案包括：
-施用环磷酰胺，然后进行全身辐照，或
-施用白消安(busulfan)和环磷酰胺，或
-施用氟达拉滨(fludarabine)和白消安(busulfan)，以及任选地，以低剂量进行全身辐照。
101.根据权利要求92至100所述的方法，其中，在步骤3)中，所述造血干细胞选自通过高分辨率HLA分型确定的在HLA-A、-B、-C、-DRB1和/或-DQB1基因座上具有8/8或更高匹配的HLA匹配的相关或非相关供体。
102.根据权利要求92至101所述的方法，其中，在步骤4)中，所述一种或多种免疫抑制剂选自由以下组成的组：环孢素A、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，优选环孢素A，或者环孢素A和甲氨蝶呤或他克莫司(tacrolimus)的混合物，或者他克莫司(tacrolimus)和甲氨蝶呤的混合物。
103.根据权利要求102所述的方法，其中，所述免疫抑制剂至少是在所述莫拉维莫德(mocravimod)的施用起始日与HSCT当天(优选HSCT前3天)之间的一段时间内施用的环孢素A。
104.根据权利要求102或103所述的方法，其中，所述环孢素A以2.5mg/kg的初始剂量每12小时静脉内施用2小时，并且任选地在150mg/L至400mg/L之间调整。
105.根据权利要求102至104所述的方法，其中，甲氨蝶呤与环孢素A在HSCT当天以10mg/kg的剂量一起施用，并且任选地，在所述第一次施用后2天和5天以及其后的第16天以6mg/kg的剂量一起施用。
106.根据权利要求102至105所述的方法，其中，步骤4)中使用的所述一种或多种免疫抑制剂不包括他克莫司(tacrolimus)。
107.根据权利要求102至106所述的方法，其中，施用所述莫拉维莫德(mocravimod)至少6个月，优选12个月、18个月或24个月或更长时间，或直至复发，所述受试者在步骤4)中用有效量的免疫抑制剂进一步治疗，所述免疫抑制剂至少包括环孢素A，并且所述免疫抑制剂治疗在HSCT后6个月之前、优选地在HSCT后的3至6个月、或3至5个月或3至4个月内减少或停止。
108.根据权利要求107所述的方法，其中，与所述免疫抑制剂的起始剂量相比，所述免疫抑制剂治疗减少至少10％。
109.根据权利要求92至108中任一项所述的方法，其中，所述受试者在一种或多种AML疗法后患有难治性或复发性AML。
110.根据权利要求92至109所述的方法，其中，所述受试者选自患有急性骨髓性白血病并且处于第一次完全缓解期但属于称为“CR1高风险”的不良风险组的患者，或者处于第二次完全缓解期或更多次复发(CR2)的患者，其中所述CR1高风险和CR2患者根据ASBMT RFI2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类进行定义，优选被分类为CR1高风险和CR2的患者。
111.根据权利要求92至110所述的方法，其中，所述莫拉维莫德(mocravimod)以足以预防急性GVHD的量施用。
112.根据权利要求92至111所述的方法，其中，所述莫拉维莫德(mocravimod)以足以预防急性和慢性GVHD的量施用。
113.根据权利要求92至112所述的方法，其中，所述患者在HSCT后3个月时无难治性GvHD和/或无复发。
114.根据权利要求113所述的方法，其中，所述患者不存在以下一种或多种：
·难以用至少2个系列的治疗进行治疗III/IV级急性移植物抗宿主病(GVHD)
·全身免疫抑制治疗难治的广泛性慢性GVHD
·疾病复发
·死亡，
HSCT后至少3个月后，
115.根据权利要求92至114所述的方法，其中，所述方法至少在HSCT后3个月时通过无难治性GVHD、无复发生存率(rGRFS)以及复发相关死亡率和移植相关死亡率改善受试者群体的发病率或死亡率。
116.根据权利要求115所述的方法，其中，所述rGRFS患者占所述经治疗受试者群体的至少40％。
117.根据权利要求115所述的方法，所述方法降低受试者群体中HSCT后接下来12个月内GVHD、难治性慢性GVHD、复发或死亡率的发生或严重程度。
118.根据权利要求92至117所述的方法，其中，所述方法提高了受试者群体的总生存率。
119.根据权利要求118的方法，其中，与不施用所述莫拉维莫德(mocravimod)的相同HSCT方法相比，所述受试者群体的总生存率提高至少10％、15％或至少20％。
120.根据权利要求92至119中任一项所述的方法，与不施用所述S1PR调节剂的相同HSCT方法相比，所述方法改善受试者群体的生活质量。
121.根据权利要求120所述的方法，其中，在3个月或更长时间内，根据细胞疗法骨髓移植认证基金会(FACT-BMT)调查问卷和/或MD安德森症状评估量表(MDASI)测量所述生活质量。
122.根据权利要求120或121所述的方法，其中，所述生活质量改善至少10％。
123.一种在接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的受试者中预防慢性GvHD的方法，所述方法包括：
1)向所述受试者施用有效量的莫拉维莫德(mocravimod)，
2)调理所述受试者，以基本上破坏所述骨髓和免疫系统，其中所述调理包括用有效量的化学治疗剂治疗所述受试者和/或进行全身辐照；
3)将来自供体的同种异体造血干细胞移植至所述受试者；和，
4)任选地，共同施用有效量的一种或多种免疫抑制剂以预防急性GVHD。
124.根据权利要求123所述的方法，其中，所述莫拉维莫德(mocravimod)的施用在同种异体HSCT之前开始，优选地从HSCT前1至14天、更优选地从HSCT前11天开始。
125.根据权利要求123或124所述的方法，其中，在HSCT后的至少80天，或至少100天或更长的时间内每日施用莫拉维莫德(mocravimod)。
126.根据权利要求123至125所述的方法，其中，从HSCT前1至14天、优选地从HSCT前11天每日施用莫拉维莫德(mocravimod)，持续至少6个月，或更长时间，或直至复发。
127.根据权利要求123至126所述的方法，其中，每日以固定量施用莫拉维莫德(mocravimod)，优选地，所述固定每日剂量为0.05mg/天至40mg/天，优选0.1mg/天至35mg/天，更优选0.5mg/天至30mg/天，甚至更优选1mg/天至15mg/天，甚至更优选1.5mg/天至7mg/天，甚至更优选2mg/天至5mg/天，甚至更优选约3mg/天或约1mg/天。
128.根据权利要求123至127所述的方法，其中，莫拉维莫德(mocravimod)以约3mg的每日剂量施用，优选每天三粒1mg的胶囊。
129.根据权利要求123至127所述的方法，其中，莫拉维莫德(mocravimod)以约1mg的每日剂量施用。
130.根据权利要求123至129所述的方法，其中，在步骤2)中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷(etoposide)、白消安(busulfan)、氟达拉滨(fludarabine)、美法仑(elphalan)、甲氨蝶呤、环孢素A及其混合物例如氟达拉滨/白消安、白消安/环磷酰胺或氟达拉滨/美法仑。
131.根据权利要求123至130所述的方法，其中，在步骤2)中所述治疗包括：
-施用环磷酰胺，然后进行全身辐照，或
-施用白消安(busulfan)和环磷酰胺，或
-施用氟达拉滨(fludarabine)和白消安(busulfan)，以及任选地，以低剂量进行全身辐照。
132.根据权利要求123至131所述的方法，其中，在步骤3)中所述造血干细胞选自通过高分辨率HLA分型确定的在HLA-A、-B、-C、-DRB1和/或-DQB1基因座上具有8/8或更高匹配的HLA匹配的相关或非相关供体。
133.根据权利要求123至132所述的方法，其中，在步骤4)中所述一种或多种免疫抑制剂选自由以下组成的组：环孢素A、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，优选环孢素A，或者环孢素A和甲氨蝶呤或他克莫司(tacrolimus)的组合，或者他克莫司(tacrolimus)和甲氨蝶呤的组合。
134.根据权利要求133所述的方法，其中，所述免疫抑制剂至少是在所述莫拉维莫德(mocravimod)的施用起始日与HSCT当天(优选HSCT前3天)之间的一段时间内施用的环孢素A。
135.根据权利要求133或134所述的方法，其中，所述环孢素A以2.5mg/kg的初始剂量每12小时静脉内施用2小时，并且任选地在150mg/L至400mg/L之间调整。
136.根据权利要求133至135所述的方法，其中，甲氨蝶呤与环孢素A在HSCT当天以10mg/kg的剂量一起施用，并且任选地，在所述第一次施用后2天和5天以及其后的第16天以6mg/kg的剂量一起施用。
137.根据权利要求133至136所述的方法，其中，步骤4)中使用的所述一种或多种免疫抑制剂不包括他克莫司(tacrolimus)。
138.根据权利要求133至137所述的方法，其中，在步骤1)中每日施用莫拉维莫德(mocravimod)至少6个月，优选12个月、18个月或24个月，或更长的时间，或直至复发，所述受试者在步骤4)中用有效量的免疫抑制剂进一步治疗，所述免疫抑制剂至少包括环孢素A，并且所述免疫抑制剂治疗在HSCT后6个月之前、优选地在HSCT后的3至6个月、或3至5个月或3至4个月内减少或停止。
139.根据权利要求138所述的方法，其中，与所述免疫抑制剂的起始剂量相比，所述免疫抑制剂治疗减少约10％或更多。
140.根据权利要求133至139所述的方法，其中，所述受试者选自患有急性骨髓性白血病并且处于第一次完全缓解期但属于称为(CR1高风险)的不良风险组的患者，或者处于第二次完全缓解期或更多次复发(CR2)的患者，其中所述CR1高风险和CR2患者根据ASBMT RFI2017-对应于美国血液与骨髓移植学会的CIBMTR分类的疾病分类进行定义，优选被分类为CR1高风险和CR2的患者。
141.一种包含式(II)或式(IIa)或式(IIb)的S1P受体调节剂的药物组合物：
或其药学上可接受的盐，用于治疗接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的受试者的急性骨髓性白血病(AML)，其中，所述组合物包含至少一种填充剂，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素及其混合物、作为崩解剂的羟基乙酸淀粉钠、作为润滑剂的硬脂酸镁和作为助流剂的胶体二氧化硅。
142.根据权利要求141所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂是所述式(II)的盐酸盐。
143.根据权利要求141或142所述的药物组合物，其中，所述填充剂是甘露醇和微晶纤维素的混合物。
144.根据权利要求141至143所述的药物组合物，其中，所述组合物是适合口服的固体剂型，所述剂型选自胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒，优选胶囊或片剂。
145.根据权利要求141至144所述的药物组合物，其中，所述固体剂型是立即释放的或者修饰的例如延迟的、靶向的或延长的固体剂型，优选立即释放剂型。
146.根据权利要求141至145所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂，优选所述式(II)的盐酸盐，以固体剂型为单位的剂量强度为0.05mg/单位至15mg/单位，优选0.1mg/单位至10mg/单位，例如约0.1mg/单位，或约0.4mg/单位，或约1mg/单位，或约10mg/单位，更优选约1mg/单位。
147.根据权利要求141至146所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
-甘露醇，含量为48mg/单位至88mg/单位，优选含量为58mg/单位至78mg/单位，更优选含量为约68mg/单位；
-微晶纤维素，含量为5mg/单位至45mg/单位，优选含量为15mg/单位至35mg/单位，更优选含量为约25mg/单位；
-羟基乙酸淀粉钠，含量为1mg/单位至8mg/单位，优选含量为2mg/单位至6mg/单位，更优选含量为约4mg/单位；
-硬脂酸镁，含量为0.025mg/单位至4mg/单位，优选含量为0.5mg/单位至2mg/单位，更优选含量约1mg/单位；和
-胶体二氧化硅，含量为0.125mg/单位至2mg/单位，优选含量为0.25mg/单位至1mg/单位，更优选含量约0.5mg/单位。
148.根据权利要求141至147所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂每日以固定量施用，优选地，所述固定每日剂量为0.05mg/天至40mg/天，优选0.1mg/天至35mg/天，更优选0.5mg/天至30mg/天，甚至更优选1mg/天至15mg/天，甚至更优选1.5mg/天至7mg/天，甚至更优选2mg/天至5mg/天，甚至更优选约3mg/天或约1mg/天。
149.根据权利要求141至148所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂以约3mg的每日剂量施用，优选每天三粒1mg的胶囊。
150.根据权利要求141至149所述的药物组合物，其中，所述S1P受体调节剂以约1mg的每日剂量施用。
151.根据权利要求141至150的药物组合物，其中，每日施用所述S1P受体调节剂，持续至少6个月，优选12个月、18个月或24个月或更长时间。
152.根据权利要求141至151所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含：
-甘露醇，含量约为68mg/单位；
-微晶纤维素，含量约为25mg/单位；
-羟基乙酸淀粉钠，含量约为4mg/单位；
-硬脂酸镁，含量约为1mg/单位；和
-胶体二氧化硅，含量约为0.5mg/单位。
CN202280012135.2A 2021-01-28 2022-01-27 使用s1p受体调节剂的治疗方法 Pending CN116723835A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB2021/000033 2021-01-28
PCT/IB2021/000033 WO2022162409A1 (en) 2021-01-28 2021-01-28 Methods of treatment with s1p receptor modulators
EP21199256.5 2021-09-27
PCT/EP2022/051940 WO2022162088A2 (en) 2021-01-28 2022-01-27 Methods of treatment with s1p receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116723835A true CN116723835A (zh) 2023-09-08

Family

ID=74701516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280012135.2A Pending CN116723835A (zh) 2021-01-28 2022-01-27 使用s1p受体调节剂的治疗方法

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN116723835A (zh)
AU (1) AU2021424131A1 (zh)
WO (1) WO2022162409A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4282407A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-29 Priothera SAS Treatment of cancer with s1p receptor agonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60223699T2 (de) 2001-09-27 2008-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylsulfidderivat, dessen additionssalz und immunsuppressivum
KR101005171B1 (ko) 2003-02-18 2011-01-04 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노포스폰산 유도체와 그 부가염 및 ｓ1ｐ 수용체조절제
EP1772145B1 (en) 2004-07-16 2011-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect
JP4792400B2 (ja) 2004-10-12 2011-10-12 杏林製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体
CN105007981B (zh) 2013-02-20 2020-07-21 杏林制药株式会社 在移植患者中治疗移植物抗宿主病
TW202011948A (zh) 2018-07-27 2020-04-01 日本商杏林製藥股份有限公司 接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤的復發抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021424131A1 (en) 2023-07-27
WO2022162409A1 (en) 2022-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI669118B (zh) 雄性激素受體調節劑及其用途
JP7445893B2 (ja) ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのＣ．ｎｏｖｙｉ
KR20150135552A (ko) 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료
US20230119759A1 (en) Pharmaceutical combination comprising pyridino[1,2-a]pyrimidinone compound
CN114746094A (zh) 图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗her2阳性乳腺癌的方法
CN116723835A (zh) 使用s1p受体调节剂的治疗方法
US20230130403A1 (en) Methods of treatment with s1p receptor modulators
TW202011948A (zh) 接受造血幹細胞移植的患者之血液惡性腫瘤的復發抑制劑
WO2021175824A1 (en) Method for administration of an anti cancer agent
JP2020023497A (ja) 組合せ医薬
WO2020103788A1 (zh) 西达本胺联合r-chop的应用及联合药物
CN115624552A (zh) 用于乳腺癌的辅助治疗的内分泌疗法和abemaciclib组合
JP2015515476A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤及びｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
KR102356393B1 (ko) 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 pi3 키나제 억제제와 파클리탁셀의 조합물
AU2017251804A1 (en) Pharmaceutical combinations comprising a PI3K inhibitor for the treatment of cancer
EP4085908A1 (en) Pharmaceutical combination for treating tumors and application thereof
Yang et al. HS-10296–a novel third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor: results of the first-in-human phase 1 trial in patients with previously treated EGFR mutant advanced non-small-cell lung cancer
WO2021088975A1 (zh) 一种化合物用于预防或治疗移植物抗宿主病的用途
WO2023148345A1 (en) Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone to improve clinical outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and hrr alterations
Lilly Pirtobrutinib (Jaypirca™) New Drug Update
EP4301356A1 (en) Treatment of breast cancer with amcenestrant and palbociclib
NOC This product has been authorized under the Notice of Compliance with Conditions (NOC/c) for one or all of its indicated uses.
TW202342044A (zh) Cdk4及6抑制劑及氟維司群用於治療先前以cdk4及6抑制劑治療的患者之荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性之晚期或轉移性乳癌
Jancel et al. Pediatric Labeling Approval Date: November 25, 2013

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination