JP2016514147A - ブロモドメイン含有タンパク質の阻害のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、結合し、ブロモドメイン含有タンパク質に結合し、そうでない場合はブロモドメイン含有タンパク質に結合しているアセチル化タンパク質を調節する化合物を包含する。本発明は、また、これらの化合物から製造される医薬的に許容しうる塩に関する。
式(I)
[式中、
R1およびR2は、独立して、-H、ハロまたはアルコキシで任意に置換されたC1-C6アルキル、またはハロまたはアルコキシで任意に置換されたC2-C6アルケンである;または
R1およびR2は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、-S(O)2-R6、-NH-(R5)-(R6)、S(O)2-NR5-R6、C(O)2-NR5-R6、ヘテロ環またはヘテロアリール環で任意に置換された6員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する、
ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミド、スルファミド、ハロ、または-C(O)2-アルキルで任意に置換される、
ここで、R5は、-C(O)-または-S(O)2-である、および
ここで、R6は、1つ以上の-H、アルキル、C2-C6アルケン、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、各C2-C6アルケン、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される;
R3およびR4は、独立して、
ヒドロキシル、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC1-C7アルキル(ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される);
ヒドロキシル、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC2-C7アルケン(ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環またはヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される);
-NC(O)R7(ここで、R7は、C1-C7アルキルまたはC2-C7アルケンである);または
R3およびR4は、環(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、または(vi)を形成する:
(i)
(ii)
(iii)
(Iv) (v) (vi)
ここで、
Aは、NまたはCHである;
Xは、O、SまたはNHである;
R8は、
ハロ;
アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC1-C6アルキルであり、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールで任意に置換されたC2-C6アルケンであり、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンから選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される;
;
ここで、R15およびR16は、アルキルまたはシクロアルキルまたはヘテロ環であるか、またはR15およびR16は、ヘテロ環を形成しうる;
-C(O)-R17、ここで、R17は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環である;
-S-R18、ここで、R18は、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである;
-S-C(O)-N(R15R16);
酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、5員ヘテロ環またはヘテロアリールは、1つ以上のハロ、アルキル、アルコキシ、イオウ、ヘテロ環またはヘテロアリール環、または1つ以上のR1、R2、R3またはR4基で任意に置換される;
;
;または
ここで、Bは、O、S、またはNHである;
ここで、R10およびR11は、独立して、-H;アルキル;アリール;ヘテロ環;ヘテロシクリル;またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、アリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される;および
ここで、R12は、-Hまたはアルキルである;
R9は、H;OH;アリール;ヘテロ環;ヘテロアリール;-SO2-NH-Z;-NH-Z;または-O-SO2-R13である;
ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される;
ここで、R13は、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環およびヘテロアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、モノまたはジアルキル置換アミン、あるいはR8で任意に置換される;および
ここで、Zは、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、アルキル、ヘテロアリールまたはアリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される;および
R14は、-HまたはC1-C6アルキルで任意に置換されたアリールであり、ここで、アリールは、1つ以上のヒドロキシル、スルフヒドリル、CN、CF3、NO2、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、カルボキシアミド、スルファミド、またはモノまたはジアルキル置換アミンで任意に置換される;
で示される化合物を包含する。
である;
ここで、R10およびR11は、独立して、-H;アルキル;アリール;または酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルコキシ、または-N(CH3)2で任意に置換される。
である;
ここで、R10およびR11は、独立して、-H;アルキル;アリール;または酸素、窒素およびイオウから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、5員または6員ヘテロ環、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロ、アルコキシ、または-N(CH3)2で任意に置換される;およびここで、R12は、Hまたはアルキルである。
で示される化合物、およびその医薬的に許容しうる塩および異性体が提供される。このような実施態様によれば、R1Aは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選らばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR9ACONR7AR8AおよびNR7AR8Aから選ばれ、ここで、NR7AR8Aは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環または二環式環を形成し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;または
R7AおよびR8Aは任意に、4、5、6または7員環を形成する;
R2Aは、水素、アルキル、C(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8AまたはNR9ACONR7AR8Aである;
R3Aは、水素またはアルキルである;
R4Aは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8AおよびNR7ACONR8AR9Aから選ばれる;および、ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、前記と同意義である;
R5AおよびR6Aは、独立して、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選ばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR7ACONR8AR9Aから選ばれる;および、ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、前記と同意義である;
L1Aは、-(C-R10AR11A)nA-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nAは、1、2または3である;
L2AおよびL3Aは、独立して、-(C-R10AR11A)n-、-CON(R7A)-、-SO2N(R7A)-、-R7ACON(R8A)-および-OCON(R7A)から選ばれる;ここで、nは、1、2または3である;ただし、L1A=0であり、L2A=0である場合、R1Aは、少なくとも1つのメチル基で置換されたフェニル環であり、R2Aは、水素でありえない。
R1Bは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7B、NC(O)OR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8B、NR7BSO2R8BおよびNR9BCONR7BR8Bから選ばれる;
ここで、R7B、R8BおよびR9Bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる;
ここで、NR7BR8Bは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む置換または非置換単環式または二環式環を形成する;および
ここで、R7BおよびR8Bは、4、5、6または7員環を形成してもよい;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
R2Bは、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、COOR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8BおよびNR7BSO2R8Bから選ばれる;
R3BおよびR4Bは、独立して、水素および置換または非置換アルキルから選ばれる;
R5Bは、水素および置換または非置換アルキルから選ばれる;
LBは、-(C-R10BR11B)nB-であり、ここで、R10BおよびR11Bは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nBは、0、1、2または3である;
Xは、O、SおよびNR12Bから選ばれ、ここで、R12Bは、水素またはアルキルから選ばれる;
Yは、-(C-R10BR11B)mB-、O、-NR7BR8B、-N(R7B)CO-、-SO2N(R7B)-および-NR7BCON(R8B)-から選ばれる;ただし、YがO、nB=0、mB=0およびR5Bがメチルである場合、R3BおよびR4Bはメチルでありえない;
R1Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR9CCONR7CR8Cから選ばれる;
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる;
ここで、NR7CR8Cは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環式または二環式環を形成する;および
ここで、R7CおよびR8Cは、4、5、6または7員環式環系を形成してもよい;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
R2Cは、水素およびアルキル基から選ばれる;
R3Cは、水素またはアルキルである;
R4Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる;および
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、前記と同意義である;
R5CおよびR6Cは、独立して、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7CC、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる;および
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、前記と同意義である;
L1Cは、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nCは、0、1、2または3である;
L2Cは、-(C-R10CR11C)n-、-CON(R7C)-、-SO2N(R7C)-、-NR7CCON(R8C)-および-OCON(R7C)から選ばれる;
R1CおよびR2Cは、連結されて、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7、NC(O)OR7、CONR7R8、NR7R8、NR7COR8、NR7SO2R8、NR7CONR8R9から選ばれる;ただし、L1C=0およびR1Cが、水素およびメチル基で置換されたフェニル環であり、L2c-R4Cが水素である場合、 R2Cは、水素でありえない;
R1Dは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR9DCONR7DR8Dから選ばれる;
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる;
ここで、NR7DR8Dは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環式または二環式環を形成する;および
ここで、R7DおよびR8Dは、4、5、6または7員環式環を形成してもよい;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
R2Dは、水素および置換または非置換アルキル基、COR7D、CONR7DR8D、SO2R7Dから選ばれる;ただし、R1Dがフェニル環である場合、R2Dは、水素でありえない;
R3Dは、水素およびアルキル基、ヘテロアルキル;置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる;および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である;
R4Dは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる;および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である;
R5DおよびR6Dは、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる;および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である;および
XDは、CH2、C(O)N(R7D)-、O、N-R7DおよびSから選ばれ、ここで、R7Dは、前記と同意義である。
から選ばれ、ここで、R12AおよびR13Aは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
から選ばれ、ここで、R12CおよびR13Cは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
から選ばれ、ここで、R12DおよびR13Dは、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる。
本発明の範囲は、態様および実施態様の組合せのすべてを包含する。
以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意味し、限定するものではない。本明細書において用いられる特定の用語が、特に定義されないとしても、このような用語は、曖昧であるとみなされるべきではない。正確に言えば、用語は、それらの承認された意味の範囲内で用いられる。
本明細書を通して、炭素原子などの原子の好ましい数は、たとえば、「Cx-Cyアルキル」という語句によって表され、特定の数の炭素原子を含む、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。同様の専門用語を他の用語および範囲にも適用する。このように、たとえば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を表す。
1つの実施態様によれば、化合物は、本明細書に提供される、式(1A)、式(1B)、式(1C)または式(1D)から選ばれる少なくとも1つの化合物であり、表1-6および10に記載のものが挙げられる。
6-クロロ-3-シンナモイル-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-フェニル-3-(3-o-トルイルアクリロイル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-フェニル-3-(3-(チオフェン-2-イル)アクリロイル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-ブロモ-3-(3-(2,3-ジヒドロペンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-ブロモ-3-(3-(2,5-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)-3-(3-o-トルイルアクリロイル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-N-(2-メチルベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
6-クロロ-3-シンナモイル-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アクリロイル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)アクリロイル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-シンナモイル-N-(3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-スルホンアミド;
6-クロロ-3-シンナモイル-2-オキソ-N-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-4-スルホンアミド;
6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブト-2-エノイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(ピロリジン-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン;
5-(2-クロロビニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-6-ビニルピリジン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(1H-ピロール-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピロリジン-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(1H-ピロール-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(フラン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(イソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(イソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(フラン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)-3-(チオフェン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリノスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
N-(3-シンナモイル-2-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-5-メチルイソキサゾール-3-カルボキサミド;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリノスルホニル)キノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-ethyl-N-メチルベンズアミド;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(2-フルオロ-5-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)キノリン-2(1H)-オン;
N-シクロペンチル-3-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-(6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-(1-メチルピローリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(2-(ピリジン-3-イル)エチリデン)インドリン-2-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
6-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)-3-(モルホリノスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6-(モルホリノスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)-3-シンナモイル-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
(E)-メチル 5-(3-シンナモイル-2-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-2-メチルオキサゾール-4-カルボキシレート;
6-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)-3-シンナモイル-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)キノリン-2(1H)-オン;
3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)キノリン-2(1H)-オン;
N-(3-ベンゾイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
N-(3-シンナモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
N-(3-ベンゾイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
N-(3-シンナモイル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリン-4-カルボニル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(3-クロロイソキサゾール-5-イル)キノリン-2(1H)-オン;
N-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-5-メチルイソキサゾール-3-カルボキサミド;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3-(モルホリン-4-カルボニル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-(4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-(4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-4-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン;
1-ベンジル-6-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン;
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン;
1-ベンジル-6-クロロ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート;
3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-ブロモ-3-シンナモイル-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル 4-メチルベンゼンスルホネート;
-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル ベンゼンスルホネート;
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル 4-フルオロベンゼンスルホネート;
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル 4-クロロベンゼンスルホネート;
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル ナフタレン-2-スルホネート;
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル キノリン-8-スルホネート;
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-メチルオキサゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル ビフェニル-4-スルホネート;
N-(4-(2-クロロビニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-ヒドロキシヘキサ-1,5-ジエン-3-イル)-N-(ヘプタ-2,4,6-トリエニル)ホルムアミド;
N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド;
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン;
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(2-クロロベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-1-(ベンジルスルホニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
およびその塩から選ばれる少なくとも1つの化合物である。
6-ブロモ-4-フェニル-3-(6-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-フェニル-3-(6-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(6-(ピリジン-4-イル)-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(6-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3,4-ジ(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(ピリジン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン;。
2,5-ジメトキシ-N-((2-メトキシナフタレン-1-イル)メチル)アニリン;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)プロピオンアミド;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンズアミド;
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-フェニル-3-(トシルメチル)キノリン-2(1H)-オン;
3-(4-アリル-5-(チオフェン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(4-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
4-フェニル-3-(ピリジン-2-イルチオ)キノリン-2(1H)-オン;
3-(4-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
4-(2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
3-(4-エチル-5-(モルホリノメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-ブロモ-3-(5-(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-2-クロロベンズアミド;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-3-クロロベンズアミド;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-3-メトキシプロパンアミド;
4-メチル-N-(6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-((6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)メチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
6-クロロ-3-(1-(メチルスルホニル)-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(6-オキソ-4-プロピル-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-(5-ベンジル-6-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
エチル 2-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセテート;
4-メチル-N-((6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド;
6-クロロ-4-フェニル-3-(フェニルスルホニル)キノリン-2(1H)-オン;
N-(6-ブロモ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-2-(ジエチルアミノ)アセトアミド;
2-(6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)酢酸;
6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル モルホリン-4-カルボジチオエート;
6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル ジエチルカルバモジチオエート;
6-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオ)-7-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-7-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
7-クロロ-3-(3-(メチルチオ)-1,2,4-チアジアゾール-5-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
1-(6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
3-(6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-N-メチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド;
3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-4-フェニル-3-(4-プロポキシピリミジン-2-イルチオ)キノリン-2(1H)-オン;
3-(4-アミノ-5-p-トルイル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-(4-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
6-クロロ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
1-(6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)キノキサリン-2(1H)-オン;
3-(4-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
5-(2-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)イミダゾーリジン-2,4-ジオン;
6-ブロモ-4-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)キノリン-2(1H)-オン;
4-フェニル-3-(キナゾリン-4-イルオキシ)キノリン-2(1H)-オン;
3-(4-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-(3-フルオロフェノキシ)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
3-(5-(4-フルオロフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン;
2-(6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)-N-エチルアセトアミド;
tert-ブチル 2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート;
2-メトキシ-N-(3-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド。
N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド;
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン;
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(2-クロロベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;または
4-(ベンジルアミノ)-1-(ベンジルスルホニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
の投与を包含する。
ベンゾトリアゾール1を、2-オキソ酢酸およびCbz-NH2と反応させて、化合物2を得、カップリング試薬1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの存在下でアニリン誘導体3と反応させて、化合物4を得ることができる。化合物4をメタノール中のアンモニアまたは酢酸アンモニアで処理することにより、化合物5を得ることができる。化合物4をラウエッソン試薬で処理することにより、化合物5が提供され、次いで、化合物7とヒドラジンとの反応によりヒドラジン誘導体6が提供され、2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)酢酸で処理することにより、化合物7が得られる。酢酸および酢酸無水物の混合物の存在下で化合物7を環化することにより、式(1A)の化合物8が得られる。
以下の合成反応工程式にしたがって、式(1B)の化合物を製造することができる。
スズキカップリング条件を用い、置換イソキサゾールホウ酸を、3-ヨードまたは3-ブロモアニリン誘導体2と反応させて、対応するアミノ化合物を得ることができる。加熱条件下、適切な温度で、化合物2をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて、化合物4を得る。化合物4を加水分解して、化合物5を得、次いで、脱カルボキシル化して、化合物6を得る。化合物6のニトロ化により、対応するニトロ誘導体7を得、POCl3で処理して、クロロ化合物8を得ることができる。次いで、クロロ化合物を適当なアミンで処理して化合物9を得、次いで、アミンの保護により、化合物10を得る。ハライドによる化合物10のアルキル化またはアルデヒドを用いる還元的アルキル化により、化合物11を得る。化合物10の保護基を脱保護し、次いで、重炭酸ジ-tert-ブチルを用いる環化により、所望の式(1B)の化合物を得る。
以下の合成反応工程式にしたがって、式(1D)の化合物を製造することができる。
置換ニトロベンゼン誘導体の還元により、対応するアミノ化合物を得る。次いで、加熱条件下、適当な温度にて、化合物2をエトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させ、化合物3を得る。化合物3を加水分解して、化合物4を得、次いで、脱カルボキシル化して、化合物5を得る。化合物7をPOCl3で処理して、クロロ化合物6を得ることができる。次いで、クロロ化合物を適当なアミンで処理して化合物7を得、次いで、化合物7の誘導体化により、化合物8を得る。化合物8を脱保護し、次いで、適当な誘導体化により、所望の式(1D)の化合物を得る。
2-ヨード-4-ニトロフェノールを、p-メトキシベンゾイルクロリドと反応させて、PMB保護誘導体2を得、次いで、スズキ反応条件下、(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ホウ酸で処理して、化合物3を得ることができる。ニトロ化合物3をアミノ誘導体4に還元した後、加熱条件下、適当な温度で、エトキシメチレンマロン酸ジエチルで処理して、化合物5を得ることができる。エステル誘導体5を加水分解し、次いで、脱カルボキシル化して、化合物7を得る。化合物7をPOCl3で処理して、クロロ化合物8を得る。次いで、クロロ化合物をピリジン-2-イルメタンアミンで処理して、化合物9を得ることができ、次いで、塩化アセチルでアミンをアシル化して、化合物10を得る。化合物10のフェノールの脱保護により、フェノール系化合物11を得、適当なアルキルハライドを用いてさらに誘導体化して、対応する式(1D)の化合物12および13を得る。
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノン(10 g)を、封管中、180℃にて5時間、EAAで処理して、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(4.5 g)を得た。次いで、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オンの一部(200 mg)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2-メトキシベンズアルデヒドおよびNaOH(25 当量)で処理して、6-クロロ-3-(3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(60 mg)を得た(LCMS(m/z)=415.10)。
3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例1参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(55 mg)を得た(LCMS(m/z)=445.11)。
3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例1参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、チオフェン-2-カルバルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-4-フェニル-3-(3-(チオフェン-2-イル)アクリロイル)キノリン-2(1H)-オン(55 mg)を得た(LCMS(m/z)=391.04)。
3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例1参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、4-(ジメチルアミノ) ベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-3-(3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(40 mg)を得た(LCMS(m/z)=428.13)。
(2-アミノフェニル)(フェニル)メタノン(500 mg)を、AcOH中、0℃にて16時間、KBr、モリブデン酸アンモニウムおよび過ホウ酸ナトリウと反応させて、(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(フェニル)メタノン(80 mg)を得た。(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(フェニル)メタノンの一部(200 mg)を、封管中、180℃にて10時間、EAAで処理し、次いで、洗浄して、3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(80 mg)を得た。3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(300 mg)の一部を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2,3-ジヒドロペンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒドで処理して、6-ブロモ-3-(3-(2,3-ジヒドロペンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(120 mg)を得た。
3-アセチル-6-ブロモ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例5参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2,5-ジメトキシベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-ブロモ-3-(3-(2,5-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(55 mg)(LCMS(m/z)=489.06)を得た。
4-クロロアニリン(2 g)を、DCM中、BCl3およびAlCl3の存在下、0℃〜45℃にて16時間、イソニコチノニトリルで処理して、(2-アミノ-5-クロロフェニル)(ピリジン-4-イル)メタノン(300 mg)を得た。(2-アミノ-5-クロロフェニル)(ピリジン-4-イル)メタノンの一部(200 mg)を、封管中、180℃にて6時間、EAAで処理して、3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(60 mg)を得た。3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オンの一部(200 mg)を、NaOH水およびエタノール中、室温にて16時間、ベンズアルデヒドで処理して、6-クロロ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(55 mg)(LCMS(m/z)=386.08)を得た。
3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例7参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、2-メチルベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)-3-(3-o-トルイルアクリロイル)キノリン-2(1H)-オン(100 mg)を得た。
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノン(1 g)を、封管中、180℃にて6時間、マロン酸ジエチルおよびピペリジンで処理してエチル 6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(400 mg)を得た。得られたエチル 6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートの一部(380 mg)を、室温にて4時間、水性NaOHで処理した。次いで、得られた混合物を、100℃に12時間加熱して、6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(200 mg)を得た。得られた6-クロロ-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(200 mg)を、CCl4かん流下で3時間、COCl2と反応させた。反応混合物を濃縮し、アセトンに溶解し、0℃にて、アセトン中のo-トルイルメタンアミンおよびTEAの溶液に加え、室温にて3時間攪拌して、6-クロロ-N-(2-メチルベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド(60 mg)(LCMS(m/z)=402.11)を得た。
5-クロロピリジン-2-アミン(20 g)を、DCM中、0℃にて2時間、塩化ピバロイル/TEAで処理して、N-(5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(15 g)を得た。得られたN-(5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミドの一部(10 g)を、THF中、-78℃にて3時間、t-ブチルリチウム、N-メトキシ-N-メチルベンズアミドで処理した。反応混合物を室温まで暖め、3時間攪拌し、結晶化させて、N-(3-ベンゾイル-5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.5 g)を得た。得られたN-(3-ベンゾイル-5-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.5 g)を、1,4-ジオキサン中、かん流温度にて5時間、3N HClと反応させて、(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)(フェニル)メタノン(2.5 g)を得た。(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)(フェニル)メタノンの一部(2.0 g)を、170℃にて一夜、EAAで処理して、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(400 mg)を得た。得られた3-アセチル-6-クロロ-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの一部(350 mg)を、エタノール中、室温にて8時間、ベンズアルデヒドおよび水性NaOHと反応させて、6-クロロ-3-シンナモイル-4-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(100 mg)を得た。
3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(200 mg)(実施例7参照)を、水およびエタノール中、室温にて16時間、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドおよびNaOHで処理して、6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アクリロイル)-4-(ピリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(100 mg)(LCMS(m/z)=439.3)を得た。
3-フルオロ-5-メチルピリジン(1.6 g)を、-78℃にて5時間、新たに調製したLDAおよびギ酸メチルで処理して、3-フルオロ-5-メチルイソニコチンアルデヒド(700 mg)を得た。3-アセチル-6-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(250 mg)を、水性NaOHおよびエタノール中、室温にて14時間、3-フルオロ-5-メチルイソニコチンアルデヒド(3当量)と反応させて、6-クロロ-3-(3-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)アクリロイル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(50 mg)(LCMS(m/z)=420.1)を得た。
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(フェニル)メタノン(2 g)を、3-アセチル-6-クロロ-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(800 mg)に変換し、次いで、6-クロロ-3-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ブト-2-エノイル)-4-フェニルキノリン-2(1H)-オン(225 mg)に変換した。
4-ブロモアニリン(40 mg)を、BCl3/AlCl3の存在下、DCM中、0℃〜45℃にて16時間、イソニコチノニトリルで処理して、(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(ピリジン-3-イル)メタノン(7 g)を得た。得られた(2-アミノ-5-ブロモフェニル)(ピリジン-3-イル)メタノンの一部(100 mg)を、封管中、180℃にて12時間、EAAで処理して、3-アセチル-6-ブロモ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(20 mg)を得た。前述の反応を繰り返して、さらなる3-アセチル-6-ブロモ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オンを得た。得られた3-アセチル-6-ブロモ-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オンの一部(400 mg)を、エタノール中、室温にて16時間、ベンズアルデヒドおよびNaOH(水性)で処理して、6-ブロモ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(130 mg)を得た。6-ブロモ-3-シンナモイル-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オンの一部(940 mg)を、中THF、70℃にて16時間、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルホウ酸、Pd(dppf)2Cl2、N-メチルジシクロヘキシルアミン、NaOHで処理して、3-シンナモイル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)キノリン-2(1H)-オン(6 mg)(LCMS(m/z)=448.04)を得た。
N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド(0.50mmol)およびイソキサゾールホウ酸(1.08mmol)をトルエン/EtOH(8mL/8:2)に溶解した。2M Na2CO3(735uL)およびパラジウムテトラキス(113mg)を加え、90℃にして5時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。有機部分をH2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、所望生成物を黄色固体で得た(117mg)。δH(CDCl3、400 MHz) 9.25(s、2 H、2 x NH2)、7.66(d、4 H、J=8.6、Ar)、7.23(d、4 H、J=8.6、Ar)、3.61(s、2 H、CH2)、2.39(s、3 H、Me)、2.56(s、3 H、Me)。
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド(117mg)を、ポリリン酸(5当量重量)で処理して、140℃にして5時間加熱した。反応物を冷却し、H2Oで希釈し、ろ過して、所望生成物を白色固体で得た(65mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz) 11.43(br s、1 H、OH)、11.30(s、1 H、NH)、7.70(s、1 H、Ar)、7.51(dd、1 H、J=8.4、1.6、Ar)、7.35(d、1 H、J=8.4、Ar)、5.77(s、1 H、CH)、2.40(s、3 H、Me)、2.22(s、3 H、Me)。
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン(40mg)を、NEt3(65uL)、POCl3(0.5mL)で処理して、65℃にして3時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。有機部分をH2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより、所望中間体を褐色固体で得た。固体をジオキサン(2mL)に溶解し、6M HCl(2mL)を加え、4時間かん流した。反応物を冷却し、H2Oで希釈し、K2CO3固体でpH9に中和し、ろ過して、所望生成物をクリーム色固体で得た(34mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz) 12.15(s、1 H、NH)、7.78(s、1 H、Ar)、7.67(d、1 H、J=8.4、Ar)、7.48(d、1 H、J=8.4、Ar)、6.89(s、1 H、CH)、2.42(s、3 H、Me)、2.24(s、3 H、Me)。
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オンを、DMSOおよびベンジルアミンの1:1混合物中、120℃に加熱した。反応物を冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。有機部分をH2O、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーの後、凍結乾燥を行い、所望生成物をクリーム色固体で得た(10mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz) 10.86(s、1 H、NH)、7.99(s、1 H、Ar)、7.71(t、1 H、J=5.2、NH)、7.56(d、1 H、J=8.8、Ar)、7.40-7.21(m、6 H、Ar)、5.16(s、1 H、CH)、4.46(d、2 H、J=5.2、CH2)、2.42(s、3 H、Me)、2.26(s、3 H、Me)。
実施例16と同様の手順により、所望生成物をクリーム色固体で得た(6mg)。δH(DMSO-d6、400 MHz) δH(DMSO-d6、400 MHz) 11.43(s、1 H、NH)、7.55-7.50(m、2 H、Ar)、7.38(d、1 H、J=8.4、CH2)、5.87(s、1 H、CH)、3.20-3.01(m、4 H、Ar)、2.44(s、3 H、Me)、2.26(s、3 H、Me)、1.79-1.70(m、4 H、Ar)、1.67-1.58(m、2 H、Ar)。
生物学的アッセイ
MV4-11急性骨髄性白血病細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、マナッサス、バージニア)を、約30,000細胞/ウエルにて、10%ウシ胎児血清(FBS)を補足したRPMI-1640培地を含む96ウエルの透明底アッセイプレートに加え、5% CO2および95%の湿度で、37℃にて24時間インキュベートした。細胞を含まないコントロールウエルは、バックグラウンド蛍光シグナルを測定するために包含された。試験化合物を10-20 μMにて溶解させ、DMSO中、2倍に希釈して、化合物溶液の作業ストックを作成した。次いで、作業ストック溶液のアリコートを、基礎RPMI-1640培地中で100倍に希釈し、次いで、細胞を含有するアッセイプレートへさらに10倍希釈して入れ、の0.04 μM-20 μM範囲の10個の試験濃度を得た。72時間のインキュベーションを行った後、細胞の生存率を、使用説明書に従い、アラマブルー(alamarBlue(登録商標))アッセイ(ライフ・テクノロジーズ、カールズバッド、カリフォルニア)によって決定した。用量応答曲線を作成する前に、無細胞コントロール値(平均+/-標準偏差)を用いて、データからバックグラウンドを差し引き、グラフパッド・プリズムを用いて、蛍光値対試験化合物のLog10濃度をプロットした。次いで、得られるS字型曲線をグラフにフィットさせ、次の方程式:4(PL) F(x) =(A-D)/(1 +(x/c)B + D(ここで、A=下の漸近線(ベースライン応答)、D=上の漸近線(最大応答)、C=AおよびDの間で半数応答を引き起こす薬物濃度、B=曲線の勾配)を用いる4パラメーターアルゴリズム(4PL)を用いて、IC50値を計算した。選択された化合物の結果を表7に記載する。
約1 X 106個のMV4-11を、ビヒクルコントロールとしてのDMSOまたは10 μMの試験化合物のいずれかに、10% FBSを補足したRPMI中、1時間、曝露させた。RNeasy(登録商標)ミニキット(キアゲン、ヴェンロー、オランダ)を用いて、暴露細胞から総RNAを調製し、qScript(商標) cDNA SuperMix(クァンタ・バイオサイエンシーズ(Quanta BioSciences)、ゲーサーズバーグ、メリーランドMD)により、使用説明書に従って、逆転写を行って、相補的DNA(cDNA)を得た。
約50 ngの総RNAに由来するcDNA、および95℃にて10分間の変性、次いで、95℃にて10秒間の変性を40サイクルおよび60℃にて30秒間のアニーリング/伸長からなる熱プロフィールをもつPerfeCTa(登録商標) SYBR(登録商標)Green FastMix(登録商標)(クァンタ・バイオサイエンシーズ)を用いるMX3000 7500 リアルタイムPCRシステム(アジレントテクノロジーズ(Agilent Technologies)、サンタ・クララ、カリフォルニア)において、定量的ポリメラーゼ鎖反応を行った。MYC遺伝子の発現を、フォワードプライマー 5’-CTG GTG CTC CAT GAG GAG A-3’およびリバースプライマー 5’-CCT GCC TCT TTT CCA CAG AA-3’を用いることによって検出し、 GAPDH PerfeCTa(登録商標)レファレンス・ジーン・アッセイ・プライマー(クァンタ・バイオサイエンシーズ)によってGAPDH遺伝子の発現を測定した。MX Proソフトウェア(アジレントテクノロジーズ)により臨界閾値(CT)を得、1 CT値変化が遺伝子発現において2倍の差に対応すると仮定して、MYCおよびGAPDの両方の遺伝子について、ビヒクルコントロールと比較し遺伝子発現倍率変化(fold changes)を計算した。次いで、サンプル対サンプルのローディング差を説明するために、MYC遺伝子発現倍率変化をGAPDH遺伝子についての値で割った。選択された化合物についての結果を表8に記載する。
室温にて、アルファスクリーン(登録商標)アッセイを用い、N末端HisタグをもつヒトBRD4タンパク質(BPSバイオサイエンス、サンディエゴ、カリフォルニア)により、試験化合物と、ブロモドメイン1およびブロモドメイン2の両方を含むBRD4タンパク質との間の相互作用を測定した。25 nM BRD4およびさまざまな濃度の試験化合物を含むBRDアッセイバッファー(BPSバイオサイエンス)中の反応混合物9 μlを、30分間インキュベートし、次いで、5% DMSOの存在下、1 μlの20 μM ヒストンH4ペプチド(残基1-21)とともにさらに30分間インキュベートした。スクリーニングを目的として、10 μMまたは31.6 μMにて、試験化合物(表4参照)をアッセイし、8つの異なる濃度をIC50測定のために用いた。インキュベーション後、10 μg/mlのグルタチオンアクセプタービーズおよび10 μg/mlのストレプトアビジンドナービーズ(パーキンエルマー、 ウォールサム、マサチューセッツ)を含むBRD検出バッファー(BPSバイオサイエンス)20 μlを加え、混合物を暗室で50分間インキュベートした。EnSpire(登録商標)アルファマルチモードプレートリーダーモデル2390(パーキンエルマー)を用い、各濃度で2回、結合測定を行なった。グラフパッド・プリズム(ラ・ホーヤ、カリフォルニア)を用い、アルファスクリーンデータを分析した。化合物の不在下、各データセットにおけるアルファスクリーンシグナル(At)を、100%活性として定義した。ヒストンH4ペプチドリガンドの不在下、各データセットにおけるアルファスクリーンシグナル(At)を、0%活性として定義した。次の方程式:活性%=[(A-Ab)/(At-Ab)]×100(ここで、A=化合物の存在下でのアルファスクリーンシグナル;Ab=ヒストンペプチドリガンドの不在下でのアルファスクリーンシグナル;およびAt=化合物の不在下でのアルファスクリーンシグナル)にしたがって、各化合物の存在下での活性パーセントを計算した。次の方程式:阻害%=100-活性%にしたがって、阻害パーセントを計算した。
選択された化合物の阻害効果を表9に示す。
組換えBRD4-BD1-BD2およびBETリガンドを用い、アルファスクリーニング技術によって、アッセイを行った。アッセイからのアルファスクリーニングシグナルは、ブロモドメインに対するBETリガンド結合の量と相関した。化合物を50 % DMSO中で希釈し、DMSOの最終濃度がすべての反応物の5 %となるように、1 μlの希釈物を10 μlの反応物に加えた。すべての反応を、室温にて行った。BRDアッセイバッファー中の反応混合物9 μlは、2.5 nMのBRD4-BD1-BD2および示された量の阻害剤を含み、反応混合物を、30分間インキュベートし、次いで、1 μlのBETリガンド(表2.3.1)を添加した後、さらに30分間インキュベートした。ネガティブ・コントロールには、BETリガンドの代わりに、1 μlのアッセイバッファーを加えた。BETリガンドとの30分間のインキュベーション後、10 μg/mlのグルタチオンアクセプタービーズおよび10 μg/mlのストレプトアビジンドナービーズを含むBRD検出バッファー20 μlを加え、30 μlの最終混合物を暗室で50分間インキュベートした。
選択された化合物の阻害効果を表10に示す。
Claims (55)
- 式(1A)、(1B)、(1C)または(1D):
[式中、
R1Aは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選らばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR9ACONR7AR8AおよびNR7AR8Aから選ばれ、ここで、NR7AR8Aは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環または二環式環を形成し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;または
R7AおよびR8Aは任意に、4、5、6または7員環を形成する;
R2Aは、水素、アルキル、C(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8AまたはNR9ACONR7AR8Aである;
R3Aは、水素またはアルキルである;
R4Aは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8AおよびNR7ACONR8AR9Aから選ばれる;および、ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、前記と同意義である;
R5AおよびR6Aは、独立して、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選ばれ、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7A、NC(O)OR7A、CONR7AR8A、NR7AR8A、NR7ACOR8A、NR7ASO2R8A、NR7ACONR8AR9Aから選ばれる;および、ここで、R7A、R8AおよびR9Aは、前記と同意義である;
L1Aは、-(C-R10AR11A)nA-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nAは、1、2または3である;
L2AおよびL3Aは、独立して、-(C-R10AR11A)n-、-CON(R7A)-、-SO2N(R7A)-、-R7ACON(R8A)-および-OCON(R7A)から選ばれる;ここで、nは、1、2または3である;ただし、L1A=0であり、L2A=0である場合、R1Aは、少なくとも1つのメチル基で置換されたフェニル環であり、R2Aは、水素でありえない。
R1Bは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7B、NC(O)OR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8B、NR7BSO2R8BおよびNR9BCONR7BR8Bから選ばれる;
ここで、R7B、R8BおよびR9Bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる;
ここで、NR7BR8Bは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む置換または非置換単環式または二環式環を形成する;および
ここで、R7BおよびR8Bは、4、5、6または7員環を形成してもよい;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
R2Bは、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、COOR7B、CONR7BR8B、NR7BR8B、NR7BCOR8BおよびNR7BSO2R8Bから選ばれる;
R3BおよびR4Bは、独立して、水素および置換または非置換アルキルから選ばれる;
R5Bは、水素および置換または非置換アルキルから選ばれる;
LBは、-(C-R10BR11B)nB-であり、ここで、R10BおよびR11Bは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nBは、0、1、2または3である;
Xは、O、SおよびNR12Bから選ばれ、ここで、R12Bは、水素またはアルキルから選ばれる;
Yは、-(C-R10BR11B)mB-、O、-NR7BR8B、-N(R7B)CO-、-SO2N(R7B)-および-NR7BCON(R8B)-から選ばれる;ただし、YがO、nB=0、mB=0およびR5Bがメチルである場合、R3BおよびR4Bはメチルでありえない;
R1Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含し、ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR9CCONR7CR8Cから選ばれる;
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる;
ここで、NR7CR8Cは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環式または二環式環を形成する;および
ここで、R7CおよびR8Cは、4、5、6または7員環式環系を形成してもよい;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
R2Cは、水素およびアルキル基から選ばれる;
R3Cは、水素またはアルキルである;
R4Cは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7C、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる;および
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、前記と同意義である;
R5CおよびR6Cは、独立して、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7C、NC(O)OR7CC、CONR7CR8C、NR7CR8C、NR7CCOR8C、NR7CSO2R8C、NR7CCONR8CR9Cから選ばれる;および
ここで、R7C、R8CおよびR9Cは、前記と同意義である;
L1Cは、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびアルキルから選ばれ、nCは、0、1、2または3である;
L2Cは、-(C-R10CR11C)n-、-CON(R7C)-、-SO2N(R7C)-、-NR7CCON(R8C)-および-OCON(R7C)から選ばれる;
R1CおよびR2Cは、連結されて、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウである;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7、NC(O)OR7、CONR7R8、NR7R8、NR7COR8、NR7SO2R8、NR7CONR8R9から選ばれる;ただし、L1C=0およびR1Cが、水素およびメチル基で置換されたフェニル環であり、L2c-R4Cが水素である場合、 R2Cは、水素でありえない;
R1Dは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR9DCONR7DR8Dから選ばれる;
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれる;
ここで、NR7DR8Dは、任意に、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する置換または非置換単環式または二環式環を形成する;および
ここで、R7DおよびR8Dは、4、5、6または7員環式環を形成してもよい;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルおよびハロゲンから選ばれる;
R2Dは、水素および置換または非置換アルキル基、COR7D、CONR7DR8D、SO2R7Dから選ばれる;ただし、R1Dがフェニル環である場合、R2Dは、水素でありえない;
R3Dは、水素およびアルキル基、ヘテロアルキル;置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる;および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である;
R4Dは、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる;および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である;
R5DおよびR6Dは、水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する;
ここで、該置換基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COOR7D、NC(O)OR7D、CONR7DR8D、NR7DR8D、NR7DCOR8D、NR7DSO2R8D、NR7DCONR8DR9Dから選ばれる;および
ここで、R7D、R8DおよびR9Dは、前記と同意義である;および
XDは、CH2、C(O)N(R7D)-、O、N-R7DおよびSから選ばれ、ここで、R7Dは、前記と同意義である]
で示される化合物、およびその医薬的に許容しうる塩および異性体。 - R1Aが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- R2Aが、NC(O)OR7Aである、請求項2に記載の化合物。
- R3Aが、水素である、請求項2に記載の化合物。
- R4Aが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- R5AおよびR6Aが、独立して、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- L1Aが、-(C-R10AR11A)n-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nは、1または2である、請求項2に記載の化合物。
- L2Aが、アルキル、CONR7AR8AおよびSO2NR7AR8Aから選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- R3Aが、水素である、請求項3に記載の化合物。
- R4Aが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項3に記載の化合物。
- R6AおよびR5Aが、独立して、水素、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項3に記載の化合物。
- L1Aが、-(C-R10AR11A)nA-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nAは、1または2である、請求項3に記載の化合物。
- L2Aが、アルキル、
-CONR7AR8Aおよび-SO2NR7AR8Aから選ばれる、請求項3に記載の化合物。 - でR1Aが、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ;R2Aが、NC(O)OR7Aであり;R3Aが、水素であり;R4Aが、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ;R6AおよびR5Aが、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ;L1Aが、-(C-R10AR11A)nA-であり、ここで、R10AおよびR11Aは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nAは、1または2であり;およびL2Aは、アルキル、-CONR7R8Aおよび-SO2NR7R8Aから選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- R1Bが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項17に記載の化合物。
- R2Bが、水素、置換または非置換アルキル基および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する、請求項17に記載の化合物。
- R1Bが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ;R2Bが、水素、置換または非置換アルキル基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、ヘテロ原子として窒素、酸素またはイオウを包含する、請求項17に記載の化合物。
- R1Cが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項21に記載の化合物。
- R2Cが、水素である、請求項21に記載の化合物。
- R3Cが、水素である、請求項21に記載の化合物。
- R4Cが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項21に記載の化合物。
- R5CおよびR6Cが、独立して、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項21に記載の化合物。
- でL1Cが、-(C-R10CR11C)n-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nは、1または2である、請求項21に記載の化合物。
- L2Cが、アルキル、-CONR7CR8CおよびSO2NR7CR8Cから選ばれる、請求項21に記載の化合物。
- R3Cが、水素である、請求項22に記載の化合物。
- R4Cが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項22に記載の化合物。
- R6CおよびR5Cが、独立して、水素、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項22に記載の化合物。
- L1Cが、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nCは、1または2である、請求項22に記載の化合物。
- L2Cが、アルキル、CONR7CR8CおよびSO2NR7CR8Cから選ばれる、請求項22に記載の化合物。
- R1Cが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ;R2CおよびR3Cが、水素であり;R4Cが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ;R6CおよびR5Cが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ;L1Cが、-(C-R10CR11C)nC-であり、ここで、R10CおよびR11Cは、独立して、水素およびメチルから選ばれ、nCは、1または2であり;およびL2Cが、アルキル、-CONR7CR8Cおよび-SO2NR7CR8Cから選ばれる、請求項21に記載の化合物。
- である、請求項36に記載の化合物。
37。A化合物of claim 36 wherein R1D が、から選ばれる置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール。
- R2Dが、-COR7D、-CONR7DR8Dおよび-SO2R7Dから選ばれる、請求項36に記載の化合物。
- 3Dが、置換または非置換アルキル基、または置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項36に記載の化合物。
- R4Dが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる、請求項36に記載の化合物。
- R5DおよびR6Dが、独立して、水素およびアルキルから選ばれる、請求項36に記載の化合物。
- XDが、-C(O)N(R7D)-、-Oおよび-N-R7Dから選ばれる、請求項36に記載の化合物。
- R2Dが、-COR7Dである、請求項37に記載の化合物。
- R3Dが、置換または非置換アルキルである、請求項37に記載の化合物。
- R4Dが、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項37に記載の化合物。
- R6DおよびR5D が、水素である、請求項37に記載の化合物。
- R1Dが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ、R2Dが、-COR7Dであり、R3Dが、置換または非置換アルキルであり、R4Dが、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ、R6DおよびR5Dが、水素である、請求項36に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を投与することを含む、アセチル化タンパク質を結合することからブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって調節される疾患または病気の治療または予防方法。
- アセチル化タンパク質を結合することからブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって調節される疾患または病気の治療または予防用医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- アセチル化タンパク質を結合することからブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって調節される疾患または病気の治療または予防における使用のための、請求項1に記載の化合物。
- アセチル化タンパク質が、遺伝子発現の調節に関与するアセチル化ヒストンである、請求項50〜52に記載の方法、使用または化合物。
- 疾患または病気が、ヒトNUT正中線ガン、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、骨髄性白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、肝細胞ガン、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、変形性関節症、関節リウマチ、アルツハイマー病およびHIV感染から選ばれる、請求項50〜52に記載の方法、使用または化合物。
- N1,N3-ビス(4-ブロモフェニル)マロンアミド;
N1,N3-ビス(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル)マロンアミド;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン;
4-クロロ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(2-クロロベンジルアミノ)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-モルホリノキノリン-2(1H)-オン;
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)キノリン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-1-(ベンジルスルホニル)-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)キノリン-2(1H)-オン;およびその塩
から選ばれる化合物を投与することを含む、アセチル化タンパク質を結合することからブロモドメイン含有タンパク質を阻害することによって調節される疾患または病気の治療または予防方法。
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