CN1708479A - 可用于治疗ppar所介导的疾病的新颖化合物 - Google Patents

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Abstract

新颖的通式(I)化合物、这些化合物作为药物组合物的用途、包含这些化合物的药物组合物和采用这些化合物及组合物的治疗方法。本化合物可以用于治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)、特别是PPARδ亚型介导的病症。

Description

可用于治疗PPAR所介导的疾病的新颖化合物
发明领域
本发明涉及新颖的化合物、这些化合物作为药物组合物的用途、包含这些化合物的药物组合物和采用这些化合物及组合物的治疗方法。更具体地说，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物活化受体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPAR)、特别是PPARδ亚型介导的病症。
发明背景
冠状动脉疾病(CAD)是2型糖尿病和代谢综合征患者(也就是属于葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)、抗胰岛素性、高甘油三酯血和/或肥胖的“致命性四联症”类患者)死亡的主要原因。
降低血脂的贝特类和抗糖尿病的噻唑烷二酮类分别显示适度有效的甘油三酯降低活性，不过它们的效力或功效不足以作为可选用的单一疗法用于治疗经常在II型糖尿病或代谢综合征患者中观察到的血脂异常。噻唑烷二酮类还有力地降低II型糖尿病动物模型和人类的循环葡萄糖水平。不过，贝特类化合物对糖血没有有益效果。关于这些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮类和贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)家族的不同转录因子而发挥它们的作用，分别导致特异性酶和脱辅基脂蛋白的表达增加和减少，二者在血浆甘油三酯含量的调节中都扮演关键角色。一方面，贝特类是PPARα激活剂，主要在肝内发挥作用。另一方面，噻唑烷二酮类是PPARγ的高亲和性配体，主要作用于脂肪组织。
脂肪组织在脊椎动物脂质体内平衡和能量平衡维持中扮演重要角色。脂肪细胞在营养流入期间以甘油三酯的形式贮存能量，在营养缺乏时以游离脂肪酸的形式释放之。白脂肪组织的发育是贯穿生命始终的连续分化过程的结果。大量证据证明PPARγ活化在引发和调节这种细胞分化中发挥重要作用。若干高度特化的蛋白质在脂肪细胞分化期间被诱导，它们大多数参与脂质贮存和代谢。从PPARγ活化到葡萄糖代谢改变(最显著的是肌肉中的抗胰岛素性降低)的确切联系尚不得而知。可能的联系是经由游离脂肪酸，从而PPARγ的活化在脂肪组织而非肌肉组织中诱导脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸转运蛋白(FATP)和酰基-CoA合成酶(ACS)。这继而急剧地减少血浆中的游离脂肪酸浓度，并且由于细胞水平上的底物竞争，骨骼肌和其他代谢率高的组织从脂肪酸氧化转换到葡萄糖氧化，结果是抗胰岛素性降低。
PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化。在啮齿动物中，PPARα介导的参与脂肪酸代谢的基因表达改变归因于过氧化物酶体增殖的现象，后者是一种多向性细胞应答，主要限于肝脏和肾脏，能够引起啮齿动物的肝癌生成。在人类中没有见到过氧化物酶体增殖的现象。除了它在啮齿动物过氧化物酶体增殖中的作用以外，PPARα还参与啮齿动物和人类HDL胆固醇水平的控制。这种作用至少在部分程度上基于PPARα介导的主要HDL载脂蛋白、即apo A-I和apo A-II的转录调节。贝特类和脂肪酸的血甘油三酯降低作用也涉及PPARα，可以总结如下：(I)由于脂蛋白脂肪酶和apo C-III水平改变，增加了脂肪分解和残余粒子清除率，(II)通过诱导脂肪酸结合蛋白和酰基-CoA合成酶，刺激细胞的脂肪酸摄取和它们随后转化为酰基-CoA衍生物，(III)诱导脂肪酸β-氧化途径，(IV)减少脂肪酸和甘油三酯的合成，最后(V)减少VLDL的产生。因此，增强富含甘油三酯的颗粒的分解代谢以及减少VLDL颗粒的分泌都构成贝特类降低血脂的作用机理。
PPARδ活化最初据报道不参与葡萄糖或甘油三酯水平的调节(Berger et al.，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。之后已经表明PPARδ活化导致db1db小鼠HDL胆固醇水平增加(Leibowitz et al.FEBS Letters 2000，473，333-336)。另外，当给抗胰岛素性的中年肥胖恒河猴给药时，PPARδ激动剂引起血清HDL胆固醇的显著剂量-依赖性上升，同时降低低密度LDL、禁食甘油三酯和禁食胰岛素的水平(Oliver et al.PNAS 2001，98，5306-5311)。同一文章也表明PPARδ活化增加逆胆固醇转运蛋白ATP-结合盒A1，并且诱导脱辅基脂蛋白A1-特异性胆固醇排出。PPARδ在肌肉的脂肪酸氧化中的参与在PPARα敲除小鼠中得到进一步证实。Muoio等人(J.Biol.Chem.2002，277，26089-26097)指出骨骼肌中的高水平PPARδ可以补偿PPARα的不足。这些发现结合起来表明PPARδ活化可用于治疗及预防心血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、混合型血脂异常(WO01/00603)。
已经报道了大量PPARδ化合物可用于治疗高血糖、高血脂和高胆固醇血(WO 02/59098，WO 01/603，WO 01/25181，WO 02/14291，WO01/79197，WO 99/4815，WO 97/28149，WO 98/27974，WO 97/28115，WO97/27857，WO 97/28137，WO 97/27847)。
降低葡萄糖作为单一手段不能克服与2型糖尿病和代谢综合征有关的大血管并发症。2型糖尿病和代谢综合征的新颖治疗因此必须致力于降低与这些综合征有关的明显的高甘油三酯血症以及减轻高血糖症。
这表明寻找显示不同程度PPARα、PPAR γ和PPARδ活化性的化合物应当可以发现有效的甘油三酯和/或胆固醇和/或葡萄糖降低药，它们在疾病治疗中具有巨大的潜力，例如2型糖尿病、血脂异常、X综合征(包括代谢综合征，也就是葡萄糖耐量减低、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高胆固醇血症。
在WO 97/48674中，多种抗微生物的二芳基化合物已被描述为抗感染剂。该发明包含下式化合物：
Figure A20038010222600191
其中L可以选自由N、CH和C组成的组；G、E可以独立地选自苯基、取代的苯基(所述取代基可以是卤素、烷基或烷氧基)、苯基C1-4-烷基、取代的苯基C1-4-烷基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；J可以是CH或O；X可以选自由O、S、NR和C(O)NR组成的组；Ar可以是芳基或取代的芳基(所述取代基可以是卤素、烷基或烷氧基)；W可以是O或S；A可以选自由NRR、脒基、COOH、CHRCOOH、CH＝CHR、CH＝C(COOH)2组成的组；m、n可以独立地是0-6；q、p可以独立地是0或1。
定义
在本文给出的结构式和本说明书全文中，下列术语具有所示含义：
本文所用的术语“C1-6-烷基”单独或者在组合中代表具有所示数目碳原子的直链或支链饱和烃链。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基羰基”代表通过羰基连接的、具有所示数目碳原子的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基磺酰基”表示这样的一价取代基，其中包含通过磺酰基连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基磺酰氧基”表示这样的一价取代基，其中包含通过磺酰氧基连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限于甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、正戊基磺酰氧基、异戊基磺酰氧基、新戊基磺酰氧基、叔戊基磺酰氧基、正己基磺酰氧基、异己基磺酰氧基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基酰氨基”表示通过氨基连接的酰基。代表性实例包括但不限于乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷基”单独或者在组合中代表具有所示数目碳原子的饱和单环烃基。代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“C2-6-烯基”代表烯属不饱和的支链或直链烃基，其中具有2至指定数目的碳原子和至少一条双键。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文所用的术语“C2-6-炔基”代表不饱和的支链或直链烃基，其中具有2至指定数目的碳原子和至少一条叁键。代表性实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
本文所用的术语“C4-6-烯炔基”代表不饱和的支链或直链烃基，其中具有4至指定数目的碳原子和至少一条双键与至少一条叁键。代表性实例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯-5-炔基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基”单独或者在组合中表示通过醚氧连接的直链或支链构型，其游离价键来自该醚氧。直链烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例有异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷氧基”单独或者在组合中代表通过醚氧连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键来自该醚氧。环烷氧基的实例有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本文所用的术语“C1-6-烷硫基”单独或者在组合中表示这样的直链或支链一价取代基，其中包含通过二价硫原子连接的如上所定义的“C1-6-烷基”，其游离价键来自该硫原子，并且具有1至6个碳原子。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷硫基”单独或者在组合中表示通过二价硫原子连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键来自该硫原子。环烷氧基的实例有环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”单独或者在组合中表示这样的直链或支链一价取代基，其中包含通过氨基连接的、如上所定义的“C1-6-烷基”，其游离价键来自该氮原子。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基羰基”表示这样的一价取代基，其中包含通过羰基连接的C1-6-单烷基氨基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、异丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基羰基、正己氨基羰基和2，2-二甲基丙氨基羰基等。
本文所用的术语“C3-6-环烷基氨基”单独或者在组合中代表通过氨基连接的、具有所示数目碳原子的饱和单环烃基，其游离价键来自该氮原子。代表性实例包括但不限于环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氧基C1-6-烷基”单独或者在组合中表示连接有如上所定义的“C1-6-烷氧基”的、如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本文所用的术语“芳基”表示芳族单环的或者芳族稠合二环或三环的烃基。代表性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基等。
本文所用的术语“亚芳基”表示二价芳族单环的或者二价芳族稠合二环或三环的烃基。代表性实例包括但不限于亚苯基、亚萘基等。
本文所用的术语“芳基羰基”代表通过羰基连接的如上所定义的“芳基”。代表性实例包括但不限于苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基、薁基羰基等。
本文所用的术语“芳基磺酰基”代表通过磺酰基连接的如上所定义的“芳基”。代表性实例包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基、蒽基磺酰基、菲基磺酰基、薁基磺酰基等。
本文所用的术语“芳基磺酰氧基”表示通过磺酰氧基连接的如上所定义的“芳基”。代表性实例包括但不限于苯基磺酰氧基、萘基磺酰氧基、蒽基磺酰氧基、菲基磺酰氧基、薁基磺酰氧基等。
本文所用的术语“芳基酰氨基”表示通过氨基连接的芳基羰基。代表性实例包括但不限于苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、蒽基羰基氨基、菲基羰基氨基、薁基羰基氨基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“全卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
术语“全卤甲氧基”表示三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基或三碘甲氧基。
本文所用的术语“C1-6-二烷基氨基”表示这样的氨基，其中两个氢原子独立地被具有所示数目碳原子的直链或支链饱和烃链取代。代表性实例包括但不限于二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所用的术语“酰基”表示这样的一价取代基，其中包含通过羰基连接的如上所定义的“C1-6-烷基”。代表性实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等。
本文所用的术语“杂芳基”单独或者在组合中表示这样的一价取代基，其中包含5-7元单环芳族系统或8-10元二环芳族系统，其含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、蝶啶基和嘌呤基等。
本文所用的术语“亚杂芳基”单独或者在组合中表示二价5-7元单环芳族系统或8-10元二环芳族系统，其中含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚异噻唑基、亚异噁唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并呋喃基、亚蝶啶基和亚嘌呤基等。
本文所用的术语“杂芳氧基”单独或者在组合中表示通过氧原子连接的如本文所定义的杂芳基，其游离价键来自该氧原子，例如吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、三唑氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒嗪氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、噁唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹喔啉氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基、苯并呋喃氧基、蝶啶氧基和嘌呤氧基等。
本文所用的术语“芳烷基”表示被芳烃取代的、含有1至6个碳的直链或支链饱和碳链。代表性实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所用的术语“芳氧基”表示苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文所用的术语“芳烷氧基”表示被芳烃取代的C1-6-烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文所用的术语“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的、含有1至6个碳的直链或支链饱和碳链，例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所用的术语“杂芳烷氧基”表示通过氧原子连接的如本文所定义的杂芳基烷基，其游离价键来自该氧原子。代表性实例包括但不限于(2-呋喃基)甲氧基、(3-呋喃基)甲氧基、(2-噻吩基)甲氧基、(3-噻吩基)甲氧基、(2-吡啶基)甲氧基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙氧基等。
本文所用的术语“芳硫基”单独或者在组合中表示通过二价硫原子连接的芳基，其游离价键来自于该硫原子，该芳基可选地被C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单或多取代。代表性实例包括但不限于苯硫基、(4-甲基苯基)硫基、(2-氯苯基)硫基等。
某些上述定义术语可能在结构式中多次出现，在出现时每一术语应当是独立地加以定义的。
本文所用的术语“可选被取代”意味着有关基团可以是未取代的或者被一个或多个指定取代基取代。当有关基团被多个取代基取代时，这些取代基可以是相同或不同的。
发明的说明
本发明涉及通式(I)化合物：
Figure A20038010222600251
其中X1是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
X2是亚芳基或亚杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
X3是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
Ar是亚芳基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
Y1是O或S；
Y2是O或S；
Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；
R1是氢、卤素或者选自下组的取代基：
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
R2是氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
在一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是芳基，其可选地被一个或多个卤素、苯基或全卤甲基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是芳基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可选地被一个或多个苯基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是苯基，其可选地被一个或多个全卤甲基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是杂芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是杂芳基，其可选地被一个或多个C1-6-烷基或全卤甲基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是杂芳基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X1是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚芳基，其可选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚芳基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚苯基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚苯基，其可选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚杂芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚杂芳基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X2是亚苯并呋喃基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是芳基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是苯基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是杂芳基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是杂芳基，其可选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是杂芳基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多个C1-6-烷基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个C1-6-烷基取代，所述烷基可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个C1-6-烷氧基取代，所述烷氧基可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个芳基取代，所述芳基可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被甲基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被甲氧基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个苯基取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Ar是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y1是S。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y1是O。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y2是O。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中Y2是S。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中n是1。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1是氢或选自下组的取代基：
●C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1是氢或选自下组的取代基：
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1是氢。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R2是氢。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中R2是甲基或乙基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中烷基是甲基或乙基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中烯基是乙烯基或1-丙烯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中炔基是1-丙炔基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中烯炔基是1-戊烯-4-炔。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中烷氧基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中芳基是苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中亚芳基是亚苯基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中卤素是溴、氟或氯。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中全卤甲基是三氟甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中全卤甲氧基是三氟甲氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中杂芳基是呋喃基或噻吩基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中芳烷基是苄基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中芳氧基是苯氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中芳烷氧基是苄氧基。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中取代基R1和X3是以反式构型排列的。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中取代基R1和X3是以顺式构型排列的。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，它们是PPARδ激动剂。
在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，它们是选择性PPARδ激动剂。
本发明的具体化合物实例是：
(E/Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸，
(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
本发明的其他具体化合物实例是：
{4-[3-(4-溴-苯基)-3-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，
(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸，
(E/Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸，
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(联苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸，
[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸，
(E/Z)-[4-[3-(4-联苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
本发明的其他具体化合物实例是：
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
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(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
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(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
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(E/Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
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(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
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(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
本发明还涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵与烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列举在J.Pharm.Sci.1977，66，2中的药学上可接受的盐，该文献引用在此作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺的实例包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、N-苄基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。阳离子性氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
药学上可接受的盐是这样制备的，即在溶剂(例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等)中，使式I化合物与1至4当量的碱(例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等)反应。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。作为替代选择，在适用时，酸加成盐都可以通过在溶剂(例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等)中用酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等)进行处理而制得。还可以使用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的化合物的立体异构体可以这样制备，即在制备过程的可能之处使用反应物的单一对映异构型，或者在试剂或催化剂的单一对映异构型的存在下进行反应，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物。有些优选的方法包括微生物拆分法、酶促拆分法，将与手性酸(例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等)或者与手性碱(例如布鲁辛(brucine)、(R)-或(S)-苯乙胺、金鸡纳生物碱和它们的衍生物等)所生成的非对映异构盐拆分开。常用的方法由Jaques等编辑在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(Wiley Interscience，1981)中。更具体地，通过用手性的胺、氨基酸、从氨基酸衍生的氨基醇进行处理，可以将式I化合物转化为非对映异构酰胺的1∶1混合物；可以采用转化酸成为酰胺的常规反应条件；可以通过分级结晶法或色谱法分离非对映异构体，通过水解纯的非对映异构酰胺可以制备式I化合物的立体异构体。
通过式I化合物在不同条件下的结晶可以制备构成本发明一部分的通式I化合物的各种多晶型。例如，使用不同的结晶常用溶剂或它们的混合物；在不同温度下结晶；在结晶期间按各种方式冷却，从非常快到非常慢的冷却。通过加热或熔化化合物再逐步或迅速冷却，也可以得到多晶型。可以通过固体探针NMR光谱、IR光谱、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或其他技术测定多晶型的存在。
本发明还涵盖本发明化合物的前体药物，它们在给药后经历代谢过程的化学转化，然后变为活性药理物质。一般来说，这类前体药物将是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化为所需的式(I)化合物。关于适合的前体药物衍生物的选择和制备的常规工艺例如描述在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本发明还涵盖本发明化合物的活性代谢产物。
本发明还涉及药物组合物，其中包含作为活性成分的至少一种式I化合物或其任意的旋光或几何异构体或互变型(包括这些物质的混合物)或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
此外，本发明涉及通式I化合物或它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物用于制备可用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)介导的疾病(例如上文提到的疾病)的药物组合物的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方法。
在更进一步方面，本发明涉及一种或多种通式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防I型或II型糖尿病的药物组合物的用途。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防IGT。
在更进一步方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防2型糖尿病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从IGT发展为2型糖尿病。
在更进一步方面，本发明化合物可用于延缓或防止从非胰岛素需要性2型糖尿病发展为胰岛素需要性2型糖尿病。
在另一方面，本发明化合物可降低血液葡萄糖和甘油三酯水平，因此可用于治疗和/或预防疾病和障碍，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防抗胰岛素性(2型糖尿病)、葡萄糖耐量减低、血脂异常、与X综合征有关的障碍，例如高血压、肥胖、抗胰岛素性、高糖血症、动脉粥样硬化、高脂血、冠状动脉疾病、心肌缺血和其他心血管障碍。
在另一方面，本发明化合物有效减少哺乳动物细胞、例如朗格罕氏岛β细胞的编程性细胞死亡。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗某些肾疾病，包括肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化。
在另一方面，本发明化合物还可用于改善痴呆中的认知功能、治疗糖尿病并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)和预防与治疗骨损失，例如骨质疏松。
在另一方面，本发明还涉及本发明化合物的用途，它们在给药后降低动脉粥样硬化的生物标志，例如但不限于c-反应性蛋白(CRP)、TNFα和IL-6。
本发明化合物还可以联合一种或多种另外的药理活性物质给药，例如选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病所导致或与之有关的并发症的药物和用于治疗和/或预防由肥胖所导致或与之有关的并发症和障碍的药物。
因而，在发明的进一步方面，本发明化合物可以联合一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂给药。
这类药物可以选自由CART(可卡因苯丙胺调节性转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(melanocortin 4)激动剂、阿立新拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质(urocortin)激素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、血清素再摄取抑制剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混和型血清素与去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、神经节肽(galangin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调制剂、苗条蛋白(leptin)激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇X受体)调制剂或TRβ激动剂组成的组。
在发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是苗条蛋白。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是西布曲明。
在进一步的实施方式中，抗肥胖剂是奥利司他。
在另一种实施方式中，抗肥胖剂是马吲哚或芬特明。
适合的抗糖尿病剂包含胰岛素、GLP-1(高血糖素样肽-1)衍生物，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S的WO 98/08871(引用在此作为参考文献)中的那些，以及口服有效的降血糖剂。
口服有效的降血糖剂优选地包含磺酰脲类、双胍类、美格列奈类、葡萄糖苷酶抑制剂、高血糖素拮抗剂，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 99/01423中的那些；GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如公开在颁给Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861(引用在此作为参考文献)中的那些；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物，例如抗高脂血剂和抗脂血剂，如HMG CoA抑制剂(他汀类)，降低食物摄入的化合物、RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物。
在发明的一种实施方式中，本发明化合物是与胰岛素联合给药的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与磺酰脲例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特(glicazide)联合给药的。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与双胍例如甲福明联合给药的。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与美格列奈(例如瑞格列奈或色那列奈)联合给药的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种α-葡萄糖苷酶(例如米格列醇或阿卡波糖)联合给药的。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的试剂(如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈)联合给药的
此外，本发明化合物可以与那格列奈联合给药。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与抗高脂血剂或抗脂血剂(例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特(clofibrate)、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、tesaglitazar、EML-4156、LY-518674、LY-519818、MK-767、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、西伐他汀、阿西莫司、依泽替米贝、普罗布考、右旋甲状腺素或烟酸)联合给药的。
在另外一种实施方式中，本发明化合物是与噻唑烷二酮(例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮或罗格列酮)联合给药的。
在进一步的实施方式中，本发明化合物是与一种以上上述化合物联合给药的，例如与磺酰脲和甲福明、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格列奈和甲福明、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和甲福明、胰岛素、与胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗高血压剂的实例有β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米；和α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
应当理解，根据本发明的化合物与一种或多种上述化合物和可选的一种或多种其它药理活性物质的任意适合的组合都被视为属于本发明的范围。
本发明还涉及制备上述新颖的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变型、它们的立体异构体、它们的多晶型、它们的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的方法。
药物组合物
本发明化合物可以单独或者与药学上可接受的载体或赋形剂联合按单一或多重剂量给药。根据本发明的药物组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及其他任意已知的助剂和赋形剂按照常规技术加以配制，所述技术例如公开在Remington：The Science and Practice ofPharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些。组合物可以常规剂型存在，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液、悬液或局部用药剂型。
典型的组合物包括式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐以及药学上可接受的赋形剂，后者可以是载体或稀释剂，或者是被载体稀释的，或者是被载体包封的，并且可以是胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。在制备组合物时，可以使用用于药物组合物制备的常规工艺。例如，通常将活性化合物与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体内，其可以是安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，充当活性化合物的载体、赋形剂或介质。活性化合物可以被吸附在粒状固体容器上，例如药囊。一些适合的载体实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶(gelatine)、乳糖、白土、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶(gelatin)、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯与二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任意持续释放的材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，其可以单用或者与蜡混合。制剂还可以包括湿润剂、乳化与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。本发明的制剂可以经过本领域熟知程序被配制成在对患者给药后提供活性成分的快速、持续或延缓释放。
可以将药物组合物灭菌，如果需要的话，与助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合，它们不会与活性化合物发生有害的反应。
给药的途径可以是任意途径，以有效地转运活性化合物至适当或所需的作用部位，例如口服、经鼻、肺、透皮或肠胃外途径，例如直肠、药库、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼科溶液或软膏剂形式，口服途径是优选的。
如果使用固体载体进行口服给药，那么可以将制剂压片、以粉末或颗粒形式置于硬胶囊内或者它可以是锭剂或糖锭的形式。如果使用液体载体，那么制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌可注射液体的形式，例如水性或非水性液体悬液或溶液。
就鼻给药而言，制剂可以含有溶解或悬浮在液体载体、特别是水性载体中的式I化合物，用于气雾剂用药。载体可以含有添加剂，例如增溶剂，例如丙二醇、表面活性剂、吸附增强剂，例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯。
就肠胃外用药而言，特别适合的是可注射的溶液或悬液，优选为水溶液，其中活性化合物溶解在多羟基化蓖麻油中。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、锭剂或胶囊剂特别适合于口服用药。片剂、锭剂或胶囊剂优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以采用甜化载体的情况下，可以使用糖浆剂或酏剂。
可以通过常规压片工艺制备的典型片剂可以含有：
片心：
活性化合物(游离化合物或其盐)         5mg
胶体二氧化硅(Aerosil)                1.5mg
微晶纤维素(Avicel)                   70mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)              7.5mg
硬脂酸镁                             Ad.
包衣：
HPMC大约                             9mg
*Mywacett 9-40T大约                  0.9mg
*酰化单甘油酯，用作膜包衣的增塑剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物可以包含式(I)化合物与其他药理活性物质的组合，例如上述那些。
本发明化合物可以对需要治疗、预防、消除、减轻或改善与血糖调节相关的疾病的哺乳动物、尤其是人给药。
这类哺乳动物也包括动物，即驯养的动物，例如家庭宠物，和非驯养的动物，例如野生动物。
本发明化合物在宽泛的剂量范围内都是有效的。典型的口服剂量在约0.001至约100mg/kg体重每天的范围内，优选约0.01至约50mg/kg体重每天，更优选约0.05至约10mg/kg体重每天，按一剂或多剂给药，例如1至3剂。精确的剂量将依赖于给药的频率与方式、受治疗者的性别、年龄、体重与一般条件、所治疗病症的属性与严重性和任何所要治疗的伴发疾病以及其他为本领域技术人员所显而易见的因素。
借助本领域技术人员已知的方法，制剂可以适宜地呈现单元剂型。供每天口服给药一次或多次、例如每天1至3次典型单元剂型可以含有0.05至约1000mg，优选约0.1至约500mg，更优选约0.5mg至约200mg。
本文所述任何新颖的特征或者特征的组合被视为本发明的基本方面。
实施例
下列实施例和一般工艺涉及说明书和合成流程中的中间体化合物和最终产物。利用下列实施例详细描述本发明化合物的制备。有时，反应可能不适用于包括在本发明范围内的每种化合物。出现这种情况的化合物将容易为本领域技术人员所识别。在这些情况下，借助本领域技术人员已知的常规调整，也就是适当地保护干扰性基团，改变为其他常规试剂，或者按照惯例调整反应条件，能够成功地进行这些反应。作为替代选择，本文所公开的其他反应或者常规手段将适用于相应本发明化合物的制备。在所有制备方法中，所有原料都是已知的或者可以容易从已知原料制备。化合物的结构通过核磁共振(NMR)加以确认。NMR漂移(δ)以百万分之份数(ppm)表示。Mp是熔点，以℃表示。
用在实施例中的缩写具有下列含义：
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
min：分钟
h：小时
一般工艺(A)
步骤A：
在碱(例如氢化钠、EtONa等)的存在下，使式(II)化合物
Figure A20038010222600491
其中X3和X3是如上所定义的，Hlg是溴或碘，通过Wtig样过程例如与(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6是烷基，R1是如上所定义的)反应，得到式(III)化合物
其中X2、x3、R1和R6是如上所定义的，Hlg是溴或碘；
步骤B：
将式(III)化合物(其中X2、X3、R1和R6是如上所定义的，Hlg是溴或碘)用适合的试剂(例如二异丁基氢化铝)还原，得到式(IV)化合物
Figure A20038010222600501
其中X2、X3和R1是如上所定义的，Hlg是溴或碘；
步骤C：
使用试剂(例如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等)，使式(IV)化合物(其中X2、X3和R1是如上所定义的，Hlg是溴或碘；例外的是当X2或X3被羟基取代时，这种官能度必须被保护)与式(V)化合物
Figure A20038010222600502
其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢，在Mitsunobu条件下进行反应，得到式(VI)化合物
Figure A20038010222600503
其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢，其中Hlg是溴或碘；
步骤D：
使式(VI)化合物(其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，Hlg是溴或碘)与代硼酸(boronic acid)或者x1的三丁基锡衍生物在适当的偶联条件下(例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF)反应，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢。
一般工艺(B)
步骤A：
借助式(I)化合物(其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢)的化学或酶促皂化作用，得到式(I)化合物，其中x1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2是氢。
一般工艺(C)
步骤A：
借助式(VI)化合物(其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢，Hlg是溴或碘)的化学或酶促皂化作用，得到式(VI)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2是氢，Hlg是溴或碘；
步骤B：
使式(VI)化合物(其中X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2是氢，Hlg是溴或碘)与X1的代硼酸衍生物在适当的偶联条件下(例如Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/KF/THF)反应，得到式(I)化合物，其中X1、X2、x3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2是氢。
一般工艺(D)
步骤A：
在碱(例如氢化钠、EtONa等)的存在下，使式(VII)化合物
Figure A20038010222600511
其中X1、X2和X3是如上所定义的，
通过Wittig样过程例如与(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6是烷基，R1是如上所定义的)反应，得到式(VIII)化合物
Figure A20038010222600512
其中X1、X2、X3、R1和R6是如上所定义的；
步骤B：
将式(VIII)化合物(其中X1、X3、X3、R1和R6是如上所定义的)用适合的试剂(例如二异丁基氢化铝)还原，得到式(IX)化合物
Figure A20038010222600521
其中X1、X2、X3和R1是如上所定义的；
步骤C：
使用试剂(例如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等)，使式(IX)化合物(其中X1、X2、X3和R1是如上所定义的，例外的是当X1、X2或X3被羟基取代时，这种官能度必须被保护)与式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y3、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢)在Mitsunobu条件下进行反应，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢。
一般工艺(E)
步骤A：
将式(IX)化合物(其中X1、X2、X3和R1是如上所定义的)中的-OH官能度转化成适当的离去基团(L)，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(例如按照下列方法：Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；Comprehensive Organic TransfOrmations.A guide tofunctionRl group preparations，VCH Publishers 1989，1st Ed.，pp.353-363 and J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯(triflate)等，得到式(X)化合物
其中X1、X2、X3、R1和L是如上所定义的；
步骤B：
使式(X)化合物(其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，X1、X2、X3和R1是如上所定义的)与式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢)反应，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢。
一般工艺(F)
步骤A：
使式(XI)化合物
Figure A20038010222600531
其中X1和X2是如上所定义的，与四溴化碳和三苯膦反应，得到式(XII)化合物
Figure A20038010222600532
其中X1和X2是如上所定义的；
步骤B：
在强碱(象BuLi)的存在下，使式(XII)化合物(其中X1和X2是如上所定义的)与低聚甲醛反应，得到式(XIII)化合物
Figure A20038010222600533
其中X1和X2是如上所定义的；
步骤C：
在碱(象甲醇钠)的存在下，用LiAlH还原式(XIII)化合物(其中X1和X2是如上所定义的)，继之以用碳酸二甲酯和碘处理，得到式(XIV)化合物
Figure A20038010222600534
其中X1和X2是如上所定义的；
步骤D：
如一般工艺B中所述，将式(XIV)化合物中的羟基官能转化成离去基团(L)，得到式(XV)化合物
Figure A20038010222600541
其中X1、X2和L是如上所定义的；
步骤E：
使式(XV)化合物(其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，其中X1和X2是如上所定义的)与式(V)化合物(其中Y1、Ar、Y2、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢)反应，得到式(XVI)化合物
Figure A20038010222600542
其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢；
步骤F：
在钯催化剂(象Pd2(dba)3)和三(叔丁基)膦的存在下，使式(XVI)化合物(其中X1、X2、Y1、Y2、Ar、Z和R2是如上所定义的，例外的是R2不是氢)与X2-三丁基锡反应，得到式(I)化合物，其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Ar、Z、R1和R2是如上所定义的，例外的是R1是氢，R2不是氢。
一般工艺(G)
步骤A：
在钯催化剂(象Pd2(dba)3)和铜(I)的存在下，使式X1-X2-卤素化合物(其中X1和X2是如上所定义的)在Heck样条件下与炔丙醇反应，得到式(XIII)化合物，其中X1和X2是如上所定义的。
一般工艺(H)
步骤A：
在钯催化剂(象Pd2(dba)3)和三(叔丁基)膦的存在下，使式(XIV)化合物(其中X1和X2是如上所定义的)与X3-三丁基锡反应，得到式(XVII)
化合物
Figure A20038010222600551
其中X1、X2和X3是如上所定义的。
利用上述方法或其类似方法的组合，可以制备本发明范围内的各种化合物。
下列实施例进一步例证本发明，它们阐述根据本发明的化合物的制备。不过，这些实施例不以任何方式限制发明的范围。
实施例1
(E/Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸
一般工艺A：
步骤A：
在0℃下，向NaH(3.53g，88.2mmol)的无水甲苯(300ml)溶液滴加膦酸乙酸三乙酯(13.2g，58.8mmol)的甲苯(100ml)溶液。将反应混合物搅拌30min，然后加入4，4-二溴二苯甲酮(10.0g，29.4mmol)的THF(100ml)溶液。将反应混合物搅拌48h。加入乙醇(10ml)和水(300ml)，混合物用乙酸乙酯-甲醇萃取(2％，2×150ml)。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：乙醚)，得到3，3-双-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯，为树胶。从己烷中结晶，得到白色晶体，收率8.77g(73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.20(3H，t)，4.05(2H，q)，6.35(1H，s)，7.0-7.1(4H，m)，7.40-7.52(4H，m).
步骤B：
将3，3-双-(4-溴苯基)-丙烯酸乙酯(8.75g，21.3mmol)溶于无水THF(35ml)。在-15℃下加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，43ml，64.0mmol)，将反应混合物搅拌30min。加入氯化铵的水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇，收率6.0g(76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(1H，brs)，4.16-4.20(2H，dd)，6.25(1H，t)，7.0-7.1(4H，m)，7.40-7.52(4H，m).
步骤C：
将3，3-双-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(2.98g，8.1mmol)和三丁基膦(2.4g，12.1mmol)溶于无水THF(150ml)，在氮气氛下冷却至0℃。加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)(3.1g，12.1mmol)，将反应混合物搅拌5min。缓慢加入(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲基酯(2.06g，9.7mmol)(5min)，继续在0℃下搅拌2h。加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×150ml)。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到4.0g(88％){4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ2.20(3H，s)，3.44(2H，d)，3.78(3H，s)，4.64(2H，s)，6.11(1H，t)，6.55(1H，d)，6.73(2H，d)，6.98(2H，d)，7.10(2H，bs)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d).
一般工艺C：
步骤A：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲基酯(530mg，0.94mmol)的乙醇(20ml)溶液和1M NaOH(2.0ml，2.0mmol)在室温下搅拌2h。向反应混合物加入水(20ml)和1N HCl(3.0ml)。水相用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到482mg(93％){4-[3，3-双-(4-溴苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ2.20(3H，s)，3.45(2H，d)，4.68(2H，s)，6.10(1H，t)，6.58(1H，d)，6.75(2H，d)，6.98(2H，d)，7.10-7.13(2H，m)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d).
步骤B：
将{4-[3，3-双-(4-溴苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(97mg，0.177mmol)、苯基代硼酸(47mg，389mmol)、KF(34mg，0.584mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)与Pd(P(t-Bu)3)2(11mg，0.021mmol)的混合物排空空气，保持在氮下。加入THF(2ml)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，干燥，经过柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶THF(8∶3)作为洗脱剂。对分离产物进一步经过HPLC纯化，使用乙腈∶水(4∶6)递增至纯乙腈作为洗脱剂。分离标题产物，为E/Z混合物，收率4mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ7.60-6.75(m，15H)；6.47(d，J＝7Hz，1H)；6.16(t，J＝7Hz，0.7H)；6.07(t，J＝7Hz，0.3H)；4.37(s，2H)；3.53(d，J＝7Hz，0.6H)；3.45(d，J＝7Hz，1.4H)；2.07(s，3H).
实施例2
(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
一般工艺C：
步骤B：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(如上所述)(231mg，0.421mmol)、3-(三氟甲基)苯基代硼酸(203mg，1.07mmol)、KF(81mg，1.39mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)与Pd(P(t-Bu)3)2(26mg，0.051mmol)的混合物排空空气，保持在氮下。加入THF(5ml)，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，蒸发干燥。对分离产物进一步经过HPLC纯化，使用乙腈∶水(4∶6)递增至纯乙腈作为洗脱剂。分离标题产物，为E/Z混合物，收率95mg(37％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ7.87-7.00(m，13H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.21(t，J＝6Hz，0.3H)，6.14(t，J＝6Hz，0.6H)，4.66(s，2H)，3.55(d，J＝7Hz，1.4H)，3.51(d，J＝7Hz，0.6H)，2.21(s，1H)，2.19(s，2H).
实施例3
{4-[3-(4-溴-苯基)-3-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
Figure A20038010222600581
一般工艺C：
步骤B：
将{4-[3，3-双-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(实施例1)(225mg，0.410mmol)、4-联苯代硼酸(163mg，0.82mmol)、KF(79mg，1.35mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)与Pd(P(t-Bu)3)2(25mg，0.049mmol)的混合物排空空气，保持在氮下。加入THF(6ml)，将反应混合物在70℃下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并有机相，蒸发干燥。对分离产物进一步经过柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶THF(40∶1)作为洗脱剂。对分离产物进一步经过HPLC纯化，使用乙腈∶水(7∶3)递增至纯乙腈作为洗脱剂。分离标题产物，为E/Z混合物，收率40mg(16％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ7.70-6.97(m，xxH)，6.83(d，1H)，6.57(d，1H)，6.20(t，1/3H)，6.12(t，2/3H)，4.64(s，2/3H)，4.63(s，4/3H)，3.57(d，4/3)，3.47(d，2/3H)，2.18(s，2/3H)，2.17(s，4/3H).
实施例4(一般工艺(A))
(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸
将碳酸钾(12.0g，0.087mol)和随后的2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(7.0g，0.034mol；如J.Med.Chem.30，1497(1987)所述制备)加入到搅拌着的5-溴水杨醛(6.9g，0.034mol)的丙酮(150ml)溶液中。先将混合物在环境温度下搅拌30min，然后回流1h。滤出固体物质，用热丙酮洗涤(2×50ml)，在真空中蒸发滤液。使残余物(11.3g)从乙醇(15ml)中结晶，得到(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-(噻吩-2-基)甲酮。收率：8.0g(77％).M.p.84-86℃.
RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1)0.70.
步骤A：
在氮气氛中，将2M二异丙氨基化锂的四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶液(33ml，66.0mmol)滴加到冰水冷却的膦酸乙酸三乙酯(12ml，60.0mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌30min，滴加上述甲酮(9.2g，30.0mmol)的四氢呋喃(92ml)溶液，将全部混合物在环境温度下搅拌39h。将混合物用二氯甲烷(150ml)稀释，用水(150ml)洗涤，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机层，用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中蒸发。所得残余物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到(E/Z)-3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙基酯，为黄色的油。
收率：8.0g(71％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1)0.30.
步骤B：
在-15℃下，在氮气氛中，将无水氯化铝(1.03g，7.71mmol)的无水乙醚(39ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.88g，23.1mmol)的无水乙醚(74ml)溶液中。将混合物搅拌30min，以便反应温度达到0℃。将悬液再次冷却至-15℃，滴加上述酯(2.90g，7.71mmol)的无水乙醚(39ml)溶液，将所得混合物在冷却下搅拌1h。向冷混合物滴加入水(0.6ml)、10％氢氧化钠水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)；滤出所分离的沉淀，用乙醚(70ml)洗涤。合并醚层，用水(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中蒸发。所得粗产物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka60，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到(E/Z)-3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-醇，为白色结晶性固体。
收率：1.61g(62％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.30.
主要异构体的1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.71(dd，J＝1.8和0.7Hz，1H)；7.43(dd，J＝8.8和1.9Hz，1H)；7.37(dm，J＝8.8Hz，1H)；7.29(dd，J＝5.1和1.2Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.03(m，1H)；6.76(s，1H)；6.35(t，J＝6.6Hz，1H)；4.60(d，J＝6.6Hz，2H).
类似于“一般工艺E，步骤A-B”的工艺
在氮气氛中，将四溴甲烷(1.48g，4.46mmol)加入到冰冷却的上述羟基衍生物(1.00g，2.98mmol)与三苯膦(1.25g，4.77mmol)的无水二氯甲烷(40ml)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，快速通过短路径硅胶过滤，在真空中蒸发滤液。在氮气氛中，向残余物加入四氢呋喃(38ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.94ml，5.40mmo l)和(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.27g，5.61mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将反应混合物搅拌过夜，过滤，所沉淀的固体用四氢呋喃(10ml)洗涤，收集有机溶液，在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(硅胶Merck 60，己烷/乙酸乙酯15∶1)，得到(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率：1.4g(87％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.50.
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.60-6.27(m，～9H)；6.73和6.22(t，J＝8.3Hz，1H)；6.59和6.46(d，J＝8.3Hz，1H)；4.60和4.53(s，2H)；4.24和4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；3.86和3.62(d，J＝8.3Hz，2H)；2.21和2.08(s，3H)；1.28和1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
一般工艺A：
步骤D：
向(E/Z)-[4-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-2-基)-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(330mg，0.607mmol)与三丁基-(5-甲基噻吩-2-基)锡(250mg，0.644mmol，按照J.Med.Chem.44，3355(2001)制备，收率69％)的无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(19.5mg，0.019mmol)。除去痕量水分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.4ml，0.080mmol)，将全部混合物在50℃下搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(40ml)、盐水(40ml)、10％氟化钾水溶液(40ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到油，经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯16∶1)，得到(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸乙基酯，为黄色的油。
收率：256mg(75％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯16∶1)0.30.
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.68-6.30(m，～11H)；6.21(t，J＝8.3Hz，1H)；6.59和6.47(d，J＝8.3Hz，1H)；4.60和4.52(s，2H)；4.23和4.12(q，J＝7.2Hz，2H)；3.91和3.63(d，J＝8.2Hz，2H)；2.51和2.49(s，3H)；2.22和2.09(s，3H)；1.26和1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
一般工艺B：
步骤A：
向冰水冷却的上述酯(144mg，0.257mmol)在四氢呋喃/甲醇/水混合物(5∶1∶1，7ml)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(16mg，0.381mmol)。将所得溶液在冷却下搅拌70min，随后加入稀酒石酸溶液(5ml)，继之以加入乙醚(20ml)。分离各层，水层用乙醚(10ml)萃取，合并醚层，用水(3×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发有机溶液，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲醇99∶1-98∶2)，得到标题化合物。收率：25mg(18％).M.p.---(泡沫).RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇85∶15)0.25.
将L-赖氨酸(6mg，0.041mmol)加入到上述酸(25mg，0.047mmol)的无水甲醇(3ml)溶液中。将混合物搅拌2h，在真空中蒸发，残余物用无水乙醚研制两次，得到标题酸的L-赖氨酸盐。收率：20mg(63％).M.p.142 161℃(无定形)。
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.81-6.21(m，～13H)；4.38和4.34(s，2H)；3.88和3.68(d，～2H)；3.16(m，～1H)；2.75(m，2H)；2.47和2.45(d，～3H)；2.10和1.96(s，3H)；1.701.25(m，～6H).
实施例5(一般工艺(F))
(E/Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸
步骤A：
将四溴甲烷(21.8g，166mmol)加入到冷却的联苯-4-甲醛(biphenyl-4-carbaldehyde)(10.0g，54.9mmol)与三苯膦(35.5g，131.8mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3h，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)。将有机层用水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后在真空中蒸发。使粗产物从甲醇中重结晶两次，得到1，1-二溴-2-(4-联苯基)乙烯，为白色固体。
收率：14.9g(80％).RF(SiO2，己烷)0.80.
步骤B：
将上述溴衍生物(3.0g，8.9mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)，在惰性气氛下冷却至-78℃。向该溶液滴加2M正丁基锂溶液(12ml，22mmol)，将反应混合物在冷却下搅拌2h。向混合物加入微细粉碎的低聚甲醛(0.7g，22mmol)，搅拌3h，反应温度从-60℃缓慢升至环境温度。加入盐水(50ml)，反应混合物用乙醚萃取(4×50ml)。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，随后在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(硅胶Merck60，己烷/乙酸乙酯1∶0-3∶1)，得到3-(4-联苯基)-丙-2-炔-1-醇。
收率：4.1g(74％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.45.
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.63-7.30(m，9H)；4.52(s，2H).
步骤C：
在惰性气氛下，将上述炔烃(1.0g，4.8mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液滴加到冰冷却的氢化铝锂(380mg，10mmol)与甲醇钠(10mg，250μmol，5％)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中。将反应混合物搅拌3h，在0℃下滴加碳酸二甲酯(900mg，10mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，将反应混合物搅拌另外2h。加入碘(2.5g，10mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，将所得混合物在冰箱中放置过夜。加入甲醇(5ml)，将反应混合物搅拌0.5h。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(25ml)和盐水(100ml)，该异质混合物用乙醚萃取(4×100ml)。收集有机溶液，用无水硫酸镁干燥，随后在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(硅胶Merck 60，己烷/二氯甲烷9∶1-二氯甲烷/甲醇3∶1)，得到(Z)-3-(4-联苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇。
收率：1.3g(80％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.50.
步骤D-E：
将四溴甲烷(1.0g，3.0mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液滴加到冰冷却的上述羟基衍生物(0.6g，2.0mmol)与三苯膦(0.8g，3.0mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，加入N，N-二异丙基乙胺(250mg，2mmol)和一滴水，将溶液搅拌另外0.5h，在真空中蒸发。在氮气氛中，向残余物加入四氢呋喃(25ml)、N，N-二异丙基乙胺(390μL，3.0mmol)和(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙基酯(560mg，2.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜，通过短路径硅胶过滤，在真空中蒸发滤液。残余物经过柱色谱纯化(硅胶Merck 60，己烷/乙酸乙酯1∶0-9∶1)，得到(Z)-[4-[3-(4-联苯基)-3-碘丙-2-烯基硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率：0.5g(50％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)0.50.
步骤F：
向(Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(424mg，0.779mmol)与三丁基-(呋喃-2-基)锡(283mg，0.792mmol，按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355(2001)制备，收率78％)的无水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(23.8mg，0.023mmol)。除去痕量水分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.46ml，0.092mmol)，将全部混合物在室温下搅拌15min，在60℃下搅拌另外3h。将深色溶液倒入10％氟化钾水溶液(15ml)中，随后加入乙酸乙酯(50ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(2×15ml)，收集有机层，用盐水(2×20ml)、10％氟化钾溶液(2×10ml)、水(2×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到油，经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯10∶1+0.1％三乙胺)，得到330mg粗的(Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯。粗收率：330mg(88％).RF＝0.25(SiO2，己烷/乙酸乙酯10∶1).
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.61-7.15(m，12H)；6.59(d，J＝8.3Hz，1H)；6.40(dd，J＝3.4和1.9Hz，1H)；6.19(d，J＝3.4Hz，1H)；5.88(t，J＝7.9Hz，1H)；4.58(s，2H)；4.23(q，J＝7.2Hz，2H)；3.96(d，J＝8.0Hz，2H)；2.21(s，3H)；1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
一般工艺B：
步骤A：
向上述酯(330mg，0.681mmol)在四氢呋喃/甲醇混合物(1∶3，8ml)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(42mg，1.00mmol)的蒸馏水(0.5ml)溶液。将所得溶液搅拌30min，随后在真空中蒸发。将残余物用水(30ml)稀释，用乙酸(60mg，1.00mmol)中和，用乙醚萃取(3×25ml)。收集有机层，用水(15ml)和盐水(2×15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿+3-15％甲醇)，得到161mg(E/Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸的两种异构体的大约等摩尔混合物。
收率：161mg(52％).M.p.：---(油).RF＝0.30(SiO2，氯仿/甲醇85∶15).
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.74-7.07(m，12H)；6.75(d，1H)；6.57和6.46(dd，1H)；6.35和5.92(d，1H)；6.28和5.93(t，1H)；4.62和4.59(s，2H)；3.93和3.53(d，2H)；2.14和2.11(s，3H).
将上述酸(155mg，0.339mmol)溶于少量无水二氯甲烷(约1ml)，所得溶液用无水甲醇(8ml)稀释，加入L-赖氨酸(47mg，0.321mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，在真空中蒸发，残余物用无水乙醚研制(2×8ml)，得到140mg标题酸的L-赖氨酸盐。
收率：140mg(68％).M.p.：135 150℃(无定形).
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.73-6.63(m，13H)；6.55和6.43(dd，1H)；6.33和5.90(d，1H)；6.25和5.91(t，1H)；4.26和4.24(s，2H)；3.88和3.49(d，2H)；3.25(m，1H)；2.71(m，2H)；2.10和2.08(s，3H)；1.79-1.27(m，6H).
实施例6(一般工艺(F))
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(联苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸
步骤F：
向(Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(307.4mg，0.565mmol；实施例5，步骤D-E)与(苯并[b]噻吩-3-基)-三丁基锡(242.4mg，0.573mmol；按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355(2001)制备，收率71％)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入Pd2(dba)3.CHCl3(17.9mg，0.0173mmol)。除去痕量水分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.367ml，0.073mmol)，将全部混合物在86℃下搅拌6h。将深色溶液倒入10％氟化钾水溶液(20ml)中，随后加入乙酸乙酯(30ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(2×15ml)，收集有机层，用盐水(10ml)、10％氟化钾溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到油，经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到224mg粗的(Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(联苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率：224mg(71％).RF＝0.30(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：6.61-7.60(m，16H)；6.59(d，1H)；6.28(t，1H)；4.61(s，2H)；4.24(q，2H)；3.75(d，2H)；2.19(s，3H)；1.26(t，3H).
一般工艺B：
步骤A：
向上述酯(222mg，0.403mmol)在四氢呋喃/乙醇混合物(1∶1，16.8ml)中的溶液加入0.968M氢氧化锂一水合物溶液(0.52ml，0.503mmol)。将所得溶液搅拌2h，随后在真空中蒸发。将残余物用水(10ml)稀释，用1M盐酸酸化至pH2-3，用乙醚萃取(40+15ml)。收集有机层，用水(25ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿+3-15％甲醇)，得到87.5mg(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(联苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸的两种异构体混合物。
收率：87.5mg(42％).RF＝0.10(SiO2，氯仿+15％甲醇).
将上述酸(87.5mg，0.167mmol)溶于少量无水二氯甲烷(约2ml)，所得溶液用无水甲醇(5ml)稀释，加入L-赖氨酸(23.5mg，0.161mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5h，在真空中蒸发，残余物用无水乙醚研制(2×5ml)，得到50.6mg标题酸的L-赖氨酸盐。
收率：50.6mg(45％).M.p.：125 145℃(无定形).
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：8.00-6.63(m，17H)；6.31(t，1H)；4.22+4.21(s，2H)；3.74+3.51(d，2H)；3.18(bt，1H)；2.71(bt，2H)；2.10+2.08(s，3H)；1.80-1.30(m，6H).
实施例7(一般工艺(F))
[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸
步骤F：
向(Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(419mg，0.770mmol；实施例5，步骤D-E)与(苯并[b]噻吩-2-基)-三丁基锡(335mg，0.792mmol，按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355(2001)制备)的无水N，N-二甲基甲酰胺(9ml)溶液加入Pd2(dba)3.CHCl3(23.1mg，0.023mmol)。除去痕量水分和氧，在氮气氛下加入0.20M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.39ml，0.098mmol)，将全部混合物在50℃下搅拌10h，然后放置过夜。将深色溶液倒入10％氟化钾水溶液(30ml)中，随后加入乙酸乙酯(40ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(2×15ml)，收集有机层，用盐水(10ml)、10％氟化钾溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到油，经过柱色谱纯化(硅胶Flua 60，己烷/乙酸乙酯93∶7)，得到粗的(Z)-[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率：190mg(45％).RF＝0.35(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1).
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：6.61-7.60(m，16H)；6.59(d，1H)；6.28(t，1H)；4.61(s，2H)；4.24(q，2H)；3.75(d，2H)；2.19(s，3H)；1.26(t，3H).
一般工艺B：
步骤A：
向上述酯(190mg，0.345mmol)在四氢呋喃/乙醇混合物(1∶1，16ml)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(17.7mg，0.422mmol)的水(0.15ml)溶液。将所得溶液搅拌2h，随后在真空中蒸发。将残余物用水(10ml)稀释，用1M盐酸酸化至pH2-3，用乙醚萃取(30+15ml)。收集有机层，用水(2×15ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，甲苯/甲醇/乙酸100∶5∶1)，得到66mg(E/Z)-4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸的两种异构体混合物。
收率：87.5mg(49％).RF＝0.10(SiO2，氯仿+15％甲醇).
将上述酸(66mg，0.126mmol)溶于甲醇(5ml)，加入L-赖氨酸(18.4mg，0.126mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在真空中蒸发，残余物用无水乙醚研制(3×5ml)，得到67mg(78％)标题酸的L-赖氨酸盐。
M.p.：140 155℃(无定形).
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.98-6.82(m，～17)；6.12(t，1H)；4.32(s，～2H)；3.90(m，～2H)；3.20(t，1H)；2.73(m，～2H)；2.16(s，～3H)；1.78-1.30(m，～6H).
实施例8(一般工艺(F))
(E/Z)-[4-[3-(4-联苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸
步骤F：
向(Z)-[4-[3-(4-联苯基)-3-碘烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯(240mg，0.441mmol；实施例5，步骤D-E)与三丁基-(5-甲基噻吩-2-基)锡(180mg，0.461mmol，按照Morimoto et al.：J.Med.Chem.44，3355(2001)制备，收率86％)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(13.5mg，0.013mmol)。除去痕量水分和氧，在氮气氛下加入0.25M三(叔丁基)膦的环己烷溶液(0.2ml，0.050mmol)，将全部混合物在50℃下搅拌3h。将深色溶液用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(2×10ml)、水(2×10ml)、10％氟化钾水溶液(2×10ml)、10％焦亚硫酸钠溶液(10ml)、0.1M盐酸(2×10ml)、水(10ml)、10％碳酸氢钠溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到油。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，己烷/乙酸乙酯8∶1)，得到(Z)-[4-[3-(4-联苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙基酯。
收率：190mg(84％).RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯8∶1)0.30.
1H NMR光谱(250MHz，CDCl3)：7.607.10(m，11H)；6.63(m，3H)；6.06(t，J＝7.8Hz，1H)；4.60(s，2H)；4.23(q，J＝7.1Hz，2H)；3.77(d，J＝7.8Hz，2H)；2.48(s，3H)；2.23(s，3H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
一般工艺B：
步骤A：
向上述酯(260mg，0.505mmol)在四氢呋喃/乙醇混合物(1∶1，6ml)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(26mg，0.620mmol)的蒸馏水(0.4ml)溶液。将所得溶液搅拌2h，随后在真空中蒸发。将残余物用水(30ml)稀释，用1M盐酸酸化至pH3，用乙醚萃取(3×20ml)。收集有机层，用水(20ml)和10％碳酸钾溶液(3×20ml)洗涤。收集碱性溶液，用1M盐酸酸化至pH3，再次用乙醚萃取(3×20ml)。收集有机溶液，用水(20ml)和盐水(2×20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发，所得油经过柱色谱纯化(硅胶Fluka 60，氯仿/甲醇10∶1)，得到标题化合物，为两种异构体的大约等摩尔混合物。
收率：140mg(60％).M.p.---(泡沫).RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)0.25.
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.74-6.44(m，14H)；6.09和6.06(t，1H)；4.71和4.69(s，2H)；4.13和3.76(d，2H)；2.46和2.41(s，3H)；2.16和2.12(s，3H).
将L-赖氨酸(42mg，0.287mmol)加入到上述酸(140mg，0.288mmol)在无水甲醇与乙醚混合物(2∶1，6ml)中的溶液中。蒸发所得悬液，将残余物重新溶于无水甲醇与丙酮混合物(3∶1，4ml)。将所得溶液搅拌2h，在真空中蒸发，残余物反复用无水乙醚研制，得到标题酸的L-赖氨酸盐。收率：170mg(93％).M.p.：129-138℃(无定形).
1H NMR光谱(250MHz，DMSO-d6)：7.75-6.45(m，14H)；6.08和6.04(t，1H)；4.28(bs，2H)；3.72和3.42(d，2H)；3.23(bs，1H)；2.74(bs，2H)；2.46和2.41(s，3H)；2.14和2.10(s，3H)；1.70 1.35(m，6H).
药理学方法
体外PPARα、PPAR γ和PPARδ活化活性
PPAR瞬时反式活化测定法是基于分别编码嵌合供试蛋白和报道蛋白的两种质粒向人HEK293细胞的瞬时转染的。嵌合供试蛋白是来自酵母GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合结构域(LBD)的融合体。除了配体结合袋以外，PPAR-LBD部分还携有天然活化结构域(激活功能2＝AF2)，使得融合蛋白可充当PPAR配体依赖性转录因子。GAL4 DBD将指导嵌合蛋白仅与Gal4增强子(无-存在于HEK293细胞中)结合。报道质粒含有Gal4增强子，驱动虫荧光素酶蛋白的表达。转染后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。该融合蛋白继而将与控制荧光素酶表达的Gal4增强子结合，在没有配体的存在下不起作用。一旦向细胞加入PPAR配体，将以相当于PPAR蛋白活化的量产生荧光素酶蛋白。在加入适当的底物后，借助光的发射测量荧光素酶蛋白的量。
细胞培养和转染
使HEK293细胞生长在DMEM+10％ FCS中。在转染前一天将细胞接种在96孔平板中，在转染时汇合率为50-80％。按照厂商指导(Roche)，使用FuGene转染试剂，每孔用总计0.8mg的DNA进行转染，其中含有0.64mg pM1α/γLBD、0.1mg pCMVPGal、0.08mg pGL2(Gal4)5和0.02mgpADVANTAGE。使细胞表达蛋白质达48h，继之以加入化合物。
质粒：使用分别来自人肝脏、脂肪组织和胎盘mRNA的逆转录合成的cDNA进行PCR扩增，得到人PPARα、γ和δ。将经过扩增的cDNA克隆到pCR2.1中，测序。利用PCR生成每一PPAR同工型的配体结合结构域(LBD)(PPARα：aa167-C-末端；PPARγ：aa165-C-末端；PPARδ：aa128-C-末端)，通过将片断读框一致地亚克隆到载体pM1中而与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合(Sadowski et al.(1992)，Gene 118，137)，生成质粒pM1αLBD、pM1γLBD和pM1δ。继发的融合得到测序的验证。报道基因是这样构建的，向载体pGL2启动子(Promega)插入编码GAL4识别序列的五个重复片段的寡核苷酸(5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al.(1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)，生成质粒pGL2(GAL4)5。pCMVβGal是从Clontech购买的，PADVANTAGE是从Promega购买的。
体外反式活化测定法
化合物：将全部化合物溶于DMSO，按1∶1000稀释后加入到细胞中。一式四份测试化合物，浓度从0.001至300μM。将细胞用化合物处理24小时，继而进行荧光素酶测定。每一化合物都在至少两个独立的实验中进行测试。
荧光素酶测定法：抽吸包括供试化合物的培养基，向每孔加入100μl PBS，包括1mM Mg++和Ca++。按照厂商指导(Packard Instruments)，利用LucLite试剂盒进行荧光素酶测定法。通过在Packard LumiCounter上计数，量化光的发射。为了测量β-半乳糖苷酶活性，将来自每一转染裂解物的25ml上清液转移至新的微量平板中。利用来自Promega的试剂盒在微孔平板中进行β-半乳糖苷酶测定法，在Labsystems AscentMultiscan读数器中读数。利用β-半乳糖苷酶数据对荧光素酶数据进行标准化(转染效率、细胞生长等)。
统计学方法
化合物的活性被计算为与未经处理的样本相比而言的诱导倍数。就每一化合物而言，功效(最大活性)以与Wy14，643(PPARα)、罗格列酮(PPARγ)和carbacyclin(PPARδ)而言的相对活性表示。EC50是产生50％最大观测活性的浓度。EC50值是利用GraphPad PRISM 3.02(GraphPad Software，San Diego，Ca)经由非线性回归计算而来的。结果以平均值±SD表示。

Claims (54)

1、通式(I)化合物：
Figure A2003801022260002C1
其中X1是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
X2是亚芳基或亚杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
X3是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基、氰基、氨基或羧基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基、C3-6-环烷硫基、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺酰氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、C1-6-烷基酰氨基、芳基酰氨基、C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基或C3-6-环烷基氨基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
Ar是亚芳基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
Y1是O或S；
Y2是O或S；
Z是-(CH2)n-，其中n是1、2或3；
R1是氢、卤素或者选自下组的取代基：
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代；
R2是氢、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C4-6-烯炔基或芳基；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
2、根据权利要求1的化合物，其中X1是芳基或杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
3、根据权利要求2的化合物，其中X1是苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
4、根据权利要求3的化合物，其中X1是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基、芳基或全卤甲基。
5、根据权利要求4的化合物，其中X1是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自苯基或三氟甲基。
6、根据权利要求5的化合物，其中X1是苯基。
7、根据权利要求3的化合物，其中X1是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其具有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基、芳基或全卤甲基。
8、根据权利要求7的化合物，其中X1是呋喃基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基、苯基或三氟甲基。
9、根据权利要求7的化合物，其中X1是噻吩基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基、苯基或三氟甲基。
10、根据权利要求7的化合物，其中X1是苯并噻吩基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基、苯基或三氟甲基。
11、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中X2是亚芳基或亚杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
12、根据权利要求11的化合物，其中X2是亚苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
13、根据权利要求12的化合物，其中X2是亚苯基，其可选地被一个或多个卤素取代。
14、根据权利要求13的化合物，其中X2是亚苯基。
15、根据权利要求11的化合物，其中X2是亚苯并呋喃基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
16、根据权利要求15的化合物，其中X2是亚苯并呋喃基，其可选地被C1-6-烷基取代。
17、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中X3是芳基或杂芳基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
18、根据权利要求17的化合物，其中X3是苯基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基或C1-6-烷基磺酰氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
19、根据权利要求18的化合物，其中X3是苯基，其可选地被一个或多个卤素取代。
20、根据权利要求18的化合物，其中X3是苯基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6-烷基或全卤甲基。
21、根据权利要求18的化合物，其中X3是苯基。
22、根据权利要求18的化合物，其中X3是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基或全卤甲基。
23、根据权利要求22的化合物，其中X3是呋喃基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基或三氟甲基。
24、根据权利要求22的化合物，其中X3是噻吩基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基或三氟甲基。
25、根据权利要求22的化合物，其中X3是苯并噻吩基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基或三氟甲基。
26、根据权利要求22的化合物，其中X3是苯并呋喃基，其可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基或三氟甲基。
27、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素、羟基或氰基；或者
●C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或C3-6-环烷硫基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
28、根据权利要求27的化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
●卤素；或者
●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
29、根据权利要求28的化合物，其中Ar是亚苯基，它可选地被甲基取代。
30、根据权利要求29的化合物，其中Ar是亚苯基。
31、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中Y1是S。
32、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中Y2是O。
33、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中n是1。
34、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R1是氢或者选自下组的取代基：C1-6-烷基、芳烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
35、根据权利要求34的化合物，其中R1是氢或者取代基，该取代基选自C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，它们各自可选地被一个或多个卤素取代。
36、根据权利要求35的化合物，其中R1是氢。
37、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R2是氢。
38、根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R2是甲基或乙基。
39、根据前述权利要求任意一项的化合物，它是：
(E/Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
40、根据权利要求1至38任意一项的化合物，它是：
{4-[3-(4-溴-苯基)-3-[1，1′；4′，1″]三联苯-4″-基-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E/Z)-[2-甲基-4-[3-[5-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[b]呋喃-2-基]-3-(噻吩-2-基)烯丙硫基]苯氧基]乙酸；
(E/Z)-[4-[3-(联苯-4-基)-3-(呋喃-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
(E/Z)-[4-[3-(苯并[b]噻吩-3-基)-3-(联苯-4-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
[4-[(3-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸；
(E/Z)-[4-[3-(4-联苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)烯丙硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
41、根据权利要求1至38任意一项的化合物，它是：
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氟-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-氯-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-溴-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-碘-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-联苯-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-联苯-4-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-烯丙硫基]-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氟-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-氯-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E/Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-氯-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(E){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；
(Z){4-[3-(4-溴-苯基)-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-烯丙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或者
其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物、或任意互变型、立体异构体、立体异构体混合物——包括外消旋混合物——或多晶型。
42、根据前述权利要求任意一项的化合物，它是PPARδ激动剂。
43、根据权利要求42的化合物，它是选择性PPARδ激动剂。
44、根据前述权利要求任意一项的化合物作为药物组合物的用途。
45、一种药物组合物，其中包含至少一种根据前述权利要求1-43任意一项的化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
46、根据权利要求45的药物组合物，为单元剂型，其中包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg每天的根据前述权利要求1-43任意一项的化合物。
47、用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)介导的病症的药物组合物，该组合物包含根据权利要求1-43任意一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
48、用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减低、抗胰岛素性或肥胖的药物组合物，该组合物包含根据权利要求1-43任意一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
49、根据权利要求45-48任意一项的药物组合物，供口、鼻、透皮、肺或肠胃外给药。
50、根据前述权利要求1-43任意一项的化合物在药物组合物制备中的用途，所述药物组合物可用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)介导的病症。
51、根据前述权利要求1-43任意一项的化合物在药物组合物制备中的用途，所述药物组合物可用于治疗和/或预防1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、X综合征(包括代谢综合征，也就是葡萄糖耐量减低、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高胆固醇血症。
52、治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)介导的病症的方法，该方法包含对有此需要的受试者给以有效量的根据权利要求1-43任意一项的化合物或者包含所述化合物的药物组合物。
53、治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量减低、抗胰岛素性或肥胖的方法，该方法包含对有此需要的受试者给以有效量的根据权利要求1-43任意一项的化合物或者包含所述化合物的药物组合物。
54、根据权利要求52或53的方法，其中根据权利要求1-43任意一项的化合物的有效量为约0.05mg至约1000mg、优选约0.1至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg每天。
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