WO2009097996A1 - Verwendung von substituierten phenylimidazolidinen zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des metabolischen syndroms - Google Patents

Verwendung von substituierten phenylimidazolidinen zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des metabolischen syndroms Download PDF

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WO2009097996A1
WO2009097996A1 PCT/EP2009/000589 EP2009000589W WO2009097996A1 WO 2009097996 A1 WO2009097996 A1 WO 2009097996A1 EP 2009000589 W EP2009000589 W EP 2009000589W WO 2009097996 A1 WO2009097996 A1 WO 2009097996A1
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aryl
alkyl
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alkylene
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PCT/EP2009/000589
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Gerhard Jaehne
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Irvin Winkler
Antony Bigot
Anita Diu-Hercend
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the invention relates to the use of substituted phenylimidazolidines and their physiologically acceptable salts for the preparation of medicaments for the treatment of metabolic syndrome, obesity, diabetes and CNS disorders
  • the invention has for its object to provide compounds that can be used to treat the metabolic syndrome. Furthermore, they should be as suitable as possible for the treatment of diabetes. Furthermore, they should ideally be suitable for the treatment of obesity.
  • the invention therefore relates to the use of the compounds of the formula I,
  • R 1 is -CN, -NO 2 , halogen
  • -AB- is selected from the group consisting of
  • R 3 is hydrogen, (dC 12) alkyl, (C 2 -C 12) -alkenyl and (C 2 -C 12) -alkynyl, (C 6 -C 12) -aryl, (C r C 12) alkylene (C 6 -C 12) -aryl, where the (Ci-C] 2) alkyl, (C 2 -C 2) alkenyl, (C 2 -C J2) - alkynyl and (C 1 -C 12) - Alkylene- (C 6 -C 2 ) -aryl optionally substituted by at least one carbon may be replaced by an atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, the sulfur being optionally oxidized to sulfoxide or sulfone; wherein (C 6 -C] 2) aryl, and (CrCl 2) alkylene- (C 6 -C 2) aryl may be substituted with a substituent selected from halogen, -CF 3, (d
  • -A-B- is selected from the group consisting of
  • R 3 is (C 1 -C 2 ) -alkyl, (C 1 -C 2) -alkylene- (C 6 -C 12) -alkyl, where im and (C 1 -C 12 ) -alkylene- (C 6 -C 12 ) -aryl optionally at least one carbon may be replaced by an atom from the group, oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the sulfur is optionally oxidized to sulfoxide or sulfone ; wherein (C 1 -C 12) -alkylene- (C 6 -C 12) aryl may be substituted with a substituent selected from halogen, -CF3, (Ci-C 6) - alkyl, (Ci-C 6) Alkoxy, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkenyloxy, (C 2 -C 6 ) alkynyl or (C 2 -C 6 ) alkynyloxy; and
  • R 3 is (Ci-Ci 2) -alkyl, wherein in the (dC 12 ) alkyl and (C 1 -C 2 ) -alkylene- (C 6 -C 12 ) -aryl optionally at least one carbon may be replaced by an atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the Sulfur is optionally oxidized to sulfoxide or sulfone; where (C 1 -C 12 ) -alkylene- (C 6 -C 12 ) -aryl can be substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, (dC 6 ) - Alkoxy, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkenyloxy, (C 2 -C 6 ) alkynyl or (C 2 -C 6 ) alkynyloxy; and wherein (
  • use is preferred for the treatment of metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I in which Y is oxygen.
  • use is preferred for the treatment of metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I, wherein -A-B-
  • use is preferred for the treatment of metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I, wherein -A-B-
  • R 3 is hydrogen
  • use is preferred for the treatment of metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I wherein R 3 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with -OH or methoxy.
  • use is preferred for the treatment of the metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I wherein R 1 is -CN or halo.
  • use is preferred for the treatment of metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I wherein R 1 is - CN and R 2 is CF 3 .
  • use is preferred for the treatment of metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I, wherein -A-B-
  • R 3 is alkyl or alkenyl of up to 6 carbon atoms which is substituted or unsubstituted or unbroken or by oxygen or unoxidized or oxidized Sulfur or unsubstituted or substituted aralkyl, acyl or trialkylsilyl is interrupted.
  • R 3 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by at least one element selected from the group consisting of Halogen, -OH, -O-acyl, carboxy, with alkyl esterified carboxy, a heterocycle, O-alkyl and unoxidized or oxidized S-aryl, wherein the aryl is unsubstituted or with at least one element selected from the group consisting of halogen and alkoxy, is substituted.
  • R 3 is alkyl of 2 to 4 carbon atoms substituted with an element selected from the group consisting of chlorine , Ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, unoxidized or oxidized 4-fluorophenylthio, morpholino, phenylmethoxy, triphenylmethoxy and methylsulfonyloxy.
  • use is preferred for the treatment of metabolic syndrome, diabetes or obesity of compounds of formula I in which R 3 is acetyl or benzoyl or (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl.
  • the use for treating the metabolic syndrome compound selected from the group consisting of 4- (5-oxo-2-thioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl) -2- ( trifluoromethyl) benzonitrile, 4- (4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile, 4- [4,4-dimethyl-3 - (2 -hydroxyethyl) - 5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile, 3- (3,4-dichlorophenyl) -2-thioxo-1, 5,5-trimethyl-4 imidazolidinone, 1- (4-nitro-3- (trifluoromethyl) phenyl-3,4,4-trimethyl-2,5-imidazolidinedione, 4-4,5-dihydro-4,4-dimethyl
  • Alkyl having up to 12 carbon atoms includes branched or straight methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl, Isohexyl, sec-hexyl, tert -hexyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl and dodecyl.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms in particular methyl, ethyl, propyl and isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl and branched or straight pentyl and hexyl.
  • alkenyl having up to 12 carbon atoms are vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl and preferably alkenyl having 2 to 4 carbon atoms and in particular vinyl, allyl or butenyl.
  • alkynyl having up to 12 carbon atoms are ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl and hexynyl and preferably having 2 to 4 carbon atoms, such as ethynyl and propargyl.
  • aryl examples include carbocyclic aryl, such as phenyl and naphthyl.
  • alkylene-aryl examples include the above-mentioned alkyl substituted with the above-mentioned aryl.
  • the preferred alkylene aryl are triphenylmethyl, phenethyl and benzyl.
  • halogen are fluorine, chlorine, bromine and iodine, but preferred are fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl substituted with at least one halogen are fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl and trifluoromethyl.
  • substituents for aryl and alkylene-aryl are phenyl which is substituted at the p-position with fluorine, -OCH 3 or -CF 3 .
  • acyl are preferably those of up to 7 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl, as well as valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl, carbamoyl or formyl.
  • the acyloxy can be derived from the same acids, especially acetyloxy and propionyloxy.
  • trialkylsilyl groups are trimethylsilyl, triethylsilyl and (1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl.
  • X is oxygen, R 3 is hydrogen, R 2 is -CF 3 or halogen and R 1 is -NO 2 or halogen.
  • Further preferred compounds of the formula I are those in which -AB-
  • X is sulfur and R 3 is as defined above, those in which R 3 is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with -OH or methoxy those in which R 1 is cyano or halogen, preferably chlorine, and those in which -AB-
  • R 3 is optionally substituted alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms and optionally interrupted by oxygen or optionally oxidized sulfur or optionally substituted aralkyl, acyl or trialkylsilyl.
  • R 3 is alkyl of up to 6 carbon atoms optionally substituted by at least one member selected from the group consisting of halogen, free or esterified hydroxy or carboxy, heterocyclyl, O-aralkyl or S -Aryl, wherein the aryl radical is optionally substituted with at least one halogen or alkoxy and the sulfur atom is optionally oxidized in the form of the sulfoxide or sulfone, and more particularly those in which R 3 is alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is with one element from the group is substituted, consisting of chlorine, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, 4-fluorophenylthio, which is optionally oxidized in the form of the sulfoxide or sulfone, morpholino, phenylmethoxy, triphenylmethoxy and methylsulfonyloxy
  • R 3 is acetyl or benzoyl or (1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl, those in which R 1 is nitro and R 3 is alkyl or alkenyl of up to 4 carbon atoms optionally substituted with esterified or salified or free carboxy substituted, and those of the formula
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above except for the products wherein R 1 is nitro, R 2 is trifluoromethyl and R 3 is hydrogen.
  • Examples of specific preferred compounds of the formula I are 4- (5-oxo-2-thioxo-3,4,4-trimethyl-1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) benzo-nitrile, 4- (4,4- Dimethyl-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile, 4- [4,4-dimethyl-3- (2-hydroxyethyl) -5-oxo-2-thioxo 1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile, 3- (3,4-dichlorophenyl) -2-thioxo-1, 5,5-trimethyl-4-imidazolidinone, 1- (4-nitro-3- (trifluoromethyl ) - phenyl) -3,4,4-trimethyl-2,5-imidazolidinedione, 4 - [[4,5-dihydro-4,4-dimethyl-5-
  • the process according to the invention for the preparation of a compound of the formula I comprises either the reaction of a compound of the formula
  • R 1 , R 2 and X have the above definitions, with a compound of the formula CK 3 ⁇ i R 3 '- NH- C- CN
  • R ' 3 has the definition of R 3 wherein the reactive group is optionally protected and when R 1 is -NO 2 or halogen, R 2 is halogen or -CF 3 and X is oxygen R'3 does not use hydrogen to form a compound of the formula
  • R 3 is as defined above and Q is either an alkali metal, for example sodium, or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, to give a product of the formula
  • R " 3 is as defined above, then, if desired, the action of a deprotecting agent capable of bearing R" 3 may be applied to these products or, if appropriate, the action of an esterification, amidation or salinating agent or reacting a reagent of the formula R " 3 -Hal, as defined above, with a compound of the formula
  • reaction of the products of formula II with the products of formula III is preferably carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dichloroethane or ethyl ether or isopropyl ether in the presence of a tertiary base such as pyridine or methylethylpyridine.
  • organic solvent such as tetrahydrofuran or dichloroethane or ethyl ether or isopropyl ether
  • a tertiary base such as pyridine or methylethylpyridine.
  • R 3 which are optionally protected in compounds of the formula III, IVa or IV "are -OH or amino which are protected by the customary protective groups
  • protective groups for -NH 2 are tert. Butyl, tert-amyl, trichloroacetyl, chloroacetyl, benzhydryl, trityl, formyl and benzyloxycarbonyl
  • hydroxy-protecting groups are formyl, chloroacetyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl.
  • protecting groups are not intended to be exhaustive, and any protecting group known, for example, in peptide chemistry can be used.
  • Other known protecting groups are described in French Patent No. 2,499,995, incorporated herein by reference.
  • the optional deprotecting reactions are given in this patent, and the preferred method of removal is acid hydrolysis with hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid or trifluoroacetic acid, preferably hydrochloric acid.
  • an acid such as aqueous hydrochloric acid at reflux.
  • the hydroxy optionally present in R 3 can be converted to -SH.
  • reaction of the compounds of the formulas IV, IVA or IV with a compound of the formula R " 3 -Hal takes place in the presence of a strong base, such as sodium hydride or potassium hydride, in a phase transfer reaction in the presence of quaternary ammonium salts, such as tert-butylammonium R “ 3 may be those exemplified above for R 3 .
  • a strong base such as sodium hydride or potassium hydride
  • quaternary ammonium salts such as tert-butylammonium R " 3
  • the deprotection reactions are as discussed above.
  • a tert-butyldimethylsilyl group may be removed by hydrochloric acid as described in the examples below.
  • the optional esterification of the compounds of formula I wherein R " 3 is free -OH is carried out under conventional conditions, for example using an acid or a functional derivative thereof, such as its anhydride, such as acetic anhydride, in the presence of a base, such as pyridine
  • a base such as pyridine
  • the optional esterification or salinization Compounds of formula I wherein R M 3 is -COOH can be carried out by known methods.
  • R "j, R M 2 and -A" -B "- have the definitions of R 1 , R 2 and -AB- except when -A" -B "-
  • R m 3 is hydrogen or alkyl of 1 to 7 carbon atoms and Y is oxygen, R ' 1 ! -CN, involves reacting a compound of the formula
  • halogen is preferably chlorine, but may be iodine or bromine.
  • the role of the catalyst is evident in trapping the hydrogen halide as it forms and facilitating the condensation reaction of the compounds of formulas V and VI to form the desired product.
  • the catalyst is preferably a metal in its native form or its oxide or salt form, or it may be a base.
  • the catalyst is preferably copper or nickel, and the metal salts are preferably the chloride or acetate.
  • the catalyst is a base, it is preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, and dimethylsulfoxide may be added to the reaction medium.
  • the catalyst of the process may be selected from cupric oxide, cupric oxide, metallic copper or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably cupric oxide in powder form.
  • the solvent used is preferably a high boiling point ether such as phenyloxide, diglyme, triglyme and dimethylsulfoxide, but also suitable are high boiling point oils such as paraffin or vaseline.
  • the process is carried out in another solvent such as phenyloxide, diglyme, triglyme or dimethylsulfoxide, most preferably in phenyloxide or triglyme.
  • the process may be carried out under atmospheric pressure or under pressure at temperatures above 100 ° C, preferably above 150 ° C for more than two hours.
  • the reaction is preferably carried out with cupric oxide in triglyme at temperatures of 200 ° C or higher for more than three hours.
  • the compounds of formula I are surprisingly cannabinoid 1 receptor (CBIR) modulators and as such are useful in humans and animals or for the prevention of diseases based on a disturbance of the endocannabinoid system.
  • CBDIR cannabinoid 1 receptor
  • the compounds of Formula I are useful as psychotropic drugs, particularly for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delirium, obsessive-compulsive disorder, general psychosis, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD). in hyperkinetic children, as well as for the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, in particular in the case of substance misuse and / or dependence on such substance, including alcohol dependence and nicotine dependence but also dependence on cocaine, methamphetamine and heroin (see eg Behavioral Pharmacology 2005, 16: 275-296).
  • CB IR-mediated therapeutic intervention options can be found eg. In Ken Mackie: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, diseases of psychosomatic origin, panic attack crises, epilepsy, movement disorders, in particular dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore also be used as medicaments for the treatment of memory disorders, mental defects, in particular for the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease and for the treatment of diminished attention or alertness.
  • the compounds of formula I can be used as neuroprotectors, for the treatment of ischemia, cranial injuries and treatment of neurodegenerative diseases, including chorea, Huntington's disease, Tourette's syndrome.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be used as medicaments in the treatment of pain; These include neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be used as medicaments for the treatment of eating disorders (eg compulsive binge eating disorder, Anorexia and bulimia), to treat the addiction to sweets, carbohydrates, drugs, alcohol or other addictive substances.
  • eating disorders eg compulsive binge eating disorder, Anorexia and bulimia
  • the compounds of the formula I according to the invention are particularly suitable for the treatment of obesity or bulimia and for the treatment of diabetes type II as well as for the treatment of dyslipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the formula I according to the invention are therefore useful for the treatment of obesity and the dangers associated with obesity, in particular cardiovascular dangers.
  • the compounds of formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment of gastrointestinal disorders, for the treatment of diarrhea, gastrointestinal ulcers, vomiting, bladder disorders and disorders of urination, disorders of endocrine origin, cardiovascular problems, low blood pressure, hemorrhagic Shocks, septic shock, chronic liver cirrhosis, hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility problems, abortion, premature birth, inflammatory phenomena, immune system disorders, especially autoimmune and neuroinflammatory, such as rheumatoid arthritis , reactive arthritis, diseases leading to demyelination, multiple sclerosis, infectious diseases and viral diseases, such as encephalitis, ischemic stroke, and as medicines, for example ur cancer chemotherapy, for the treatment of Guillain-Barre syndrome and for the treatment of osteoporosis.
  • gastrointestinal disorders for the treatment of diarrhea, gastrointestinal ulcers, vomiting, bladder disorders and disorders of uri
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore also be used as medicaments for the treatment of the polycystic ovary syndrome (PCOS, polycystic ovary syndrome).
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • the compounds of formula I are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, especially schizophrenia, diminished attention and hyperactivity (ADHD) in hyperkinetic children, for the treatment of eating disorders and obesity, for the treatment of type II diabetes, for the treatment of Memory deficits and cognitive deficits, for the treatment of alcohol addiction, nicotine addiction, that is for alcohol and tobacco cessation.
  • psychotic disorders especially schizophrenia, diminished attention and hyperactivity (ADHD) in hyperkinetic children
  • eating disorders and obesity for the treatment of type II diabetes
  • Memory deficits and cognitive deficits for the treatment of alcohol addiction, nicotine addiction, that is for alcohol and tobacco cessation.
  • the compounds of the formula I according to the invention for the treatment and prevention of eating disorders, appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, disorders of the immune system, psychotic disorders, alcohol addiction and nicotine addiction.
  • the invention relates to the use of a compound of formula I, its pharmaceutically acceptable salts and its solvates or hydrates for the treatment of the disorders and disorders indicated above.
  • the compound (s) of the formula I can also be administered in combination with other active substances.
  • active substances for the combined preparations are: All antidiabetics mentioned in the Red List 2007, Chapter 12; all weight loss / appetite suppressants listed in the Red List 2007, Chapter 1; all diuretics mentioned in the Red List 2007, chapter 36; all lipid lowering drugs mentioned in the Red List 2007, chapter 58. They can be combined with the compound of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. If the administration of the active ingredients by separate administration of the active ingredients, so this can be done simultaneously or sequentially.
  • Most of the drugs listed below are disclosed in the USP Dictionary of US and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville, 2006.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir), Humalog (R) (insulin lispro), Humulin (R), VIAject TM, SuliXen (R) or those as described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221,633), inhalable insulins such.
  • Lantus ® see www.lantus.com
  • HMR 1964 Levemir® (insulin detemir), Humalog (R) (insulin lispro), Humulin (R), VIAject TM, SuliXen (R) or those as described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221,633), inhalable insulins such.
  • Nasulin TM or oral insulins, such as For example, IN-105 (Nobex) or Oral-lyn TM (Generex Biotechnology) or Technosphere ⁇ Insulin (MannKind) or Cobalamin TM oral insulin or insulins as described in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711 or insulins which can be administered transdermally;
  • IN-105 Nobex
  • Oral-lyn TM Geneex Biotechnology
  • Technosphere ⁇ Insulin MannKind
  • Cobalamin TM oral insulin or insulins as described in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711 or insulins which can be administered transdermally;
  • GLP-I derivatives and GLP-I agonists e.g. Exenatide or special preparations thereof, as e.g. in WO2008061355, Liraglutide, Taspoglutide (R-1583), Albiglutide, Lixisenatide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00 / 34331 of Beaufour-Ipsen, Pramlintide Acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC: Exendin-4 (an exendin-4 analogue which is covalently linked to recombinant human albumin), CVX-73, CVX-98 and CVx-96 (GLP-I analogs covalently linked to a monoclonal antibody having specific binding sites for the
  • Antidiabetic agents also include agonists of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor as described e.g. in WO2006121860 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) as well as analogous compounds as described e.g. in WO2008021560 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include analogs and derivatives of fibroblast growth factor 21 (FGF-21, fibroblast growth factor 21).
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise sulfonylureas,
  • Potassium channel opener e.g. Pinacidil, cromakalim, diazoxide or those as described by R. D.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • PTP-IB protein tyrosine phosphatase-1B
  • Nicotinic receptor agonists
  • Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase ACCl and / or ACC2
  • Inhibitors of GSK-3 beta are also included are lipid metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents.
  • FXR Farnesoid X Receptor
  • SST5 receptor Antagonists of the somatostatin 5 receptor
  • the compound of the formula I is administered in combination with insulin.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a tablet containing both glimepride which is rapidly released and contains metformin which is released over a prolonged period of time (as described, for example, in US2007264331, WO2008050987, WO2008062273).
  • the compound of formula I is used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compound of formula I is administered in combination with a meglitinide such as repaglinide, nateglinide or mitiglinide.
  • a meglitinide such as repaglinide, nateglinide or mitiglinide.
  • the compound of the formula I is administered with a combination of mitiglinides with a Giitazon, for example pioglitazone hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with an alpha-glucosidase inhibitor.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antidiabetic compounds, as described in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antihypoglycemic compounds, as described in WO2007137008, WO2008020607.
  • the compound of formula I is used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4- [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4- [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl]
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR gamma agonist, such as, for example, rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-OI 1 (rivoglitazone), DRL-17564, DRF- 2593 (balaglitazone), INT-131, T-2384 or those as described in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461, WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO
  • the compound of formula I is administered in combination with Tandemact TM, a solid combination of pioglitazone with glimepride.
  • the compound of formula I in combination with a solid combination of pioglitazone hydrochloride with an angiotensin II agonist, e.g. TAK-536 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR alpha agonist or mixed PPAR alpha / PPAR delta agonists, such as e.g. GW9578, GW-590735, KH1, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939 or those as described in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448 , WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982.
  • the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazone Sulfate), MBX-213, KY-201 or as in WO 00/64888, WO 00/64876 WO03 / 020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331, WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 or JP Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28 (5), 244-251, 2005, administered.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. Naveglitazar
  • the compound of the formula I is used in combination with a PPAR delta agonist, such as, for example, GW-501516 or as described in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311, WO2008084962, US2008176861.
  • a PPAR delta agonist such as, for example, GW-501516 or as described in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175, WO2008066356, WO200807
  • the compound of the formula I is used in combination with a pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), such as e.g. GFT-505 or those as described in WO2008035359 administered.
  • a pan-SPPARM selective PPAR modulator alpha, gamma, delta
  • the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • the compound of formula I is used in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • a glycogen phosphorylase inhibitor e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • the compound of formula I is administered in combination with glucagon receptor antagonists, such as e.g. A-770077 or NNC-25-2504 or as described in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244.
  • glucagon receptor antagonists such as e.g. A-770077 or NNC-25-2504 or as described in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antisense compound, eg ISIS-325568, which inhibits the production of the glucagon receptor.
  • an antisense compound eg ISIS-325568
  • the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase such as. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, or those as described e.g. B.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis as z.
  • an inhibitor of gluconeogenesis as described in FR-225654, WO2008053446.
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase), e.g. MB-07729, CS-917 (MB-06322) or MB-07803 or those as described in WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628.
  • FBPase fructose-1,6-bisphosphatase
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 such as. KST-48 (D.O. Lee et al .: Arzneim.-Forsch.drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), such as. Vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), sitagliptin phosphate, saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200 (melogliptin), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 or other salt thereof, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX -1149, Alogliptin benzoate, linagliptin, Melogliptin or such compounds as described in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169,
  • the compound of formula I is administered in combination with Janumet TM, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride. In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with Eucreas (R) , a solid combination of vildagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of alogliptin benzoate with pioglitazone.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a combination of a DPP-IV inhibitor with omega-3 fatty acids or omega-3 fatty acid esters, e.g. in WO2007128801, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I in combination with an insulin secretion enhancing substance, such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617.
  • an insulin secretion enhancing substance such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617.
  • the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such.
  • GDIR glucose-dependent insulinotropic receptor
  • the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2) such as KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083 , SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozin or dapagliflozin or as such.
  • modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 such as KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083 , SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozin or dapagliflozin or as such.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-l such as.
  • l lß-HSDl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-l
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-IB), as z.
  • PTP-IB protein tyrosine phosphatase-1B
  • WO200119830-31 WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 are described, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agonist of GPR10A (HM74A receptor agonists; NAR agonists (nicotinic acid receptor agonists)), e.g. Nicotinic acid or "extended release niacin" in association with MK-0524A (laropiprant) or MK-0524 or such compounds as described in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265 , WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO200809
  • GPR10A
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of niacin with simvastatin.
  • the compound of the formula I is administered in combination with nicotinic acid or "extoxylated rclcase niacin" in conjunction with MK-0524A (laropiprant).
  • the compound of the formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in conjunction with MK-0524A (laropiprant) and with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or another nicotinic acid receptor agonist and a prostaglandin DP receptor antagonist, e.g. such as those described in WO2008039882 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an agonist of GPR16, as described, e.g. in WO2006067531, WO2006067532.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the GPR40, e.g. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of GPR19 (G protein-coupled glucose-dependent insulinotropic receptor), such as PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 or such as z. B.
  • GPR19 G protein-coupled glucose-dependent insulinotropic receptor
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the GPR120, as described e.g. in EP1688138, WO2008066131, WO2008066131, WO2008103500, WO2008103501.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL) and / or phospholipases, such.
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • phospholipases such as WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO20061 11321, WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of endothelial lipase, such as. As described in WO2007110216 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with a phospholipase A2 inhibitor, e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • a phospholipase A2 inhibitor e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with myricitrin, a lipase inhibitor (WO2007119827).
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949 , WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP193919
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), e.g. such as described in WO2004074288 administered.
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoinositide kinase-3 (PI3K), such as e.g. those as described in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839.
  • PI3K phosphoinositide kinase-3
  • the compound of the formula I is used in combination with a serum / glucocorticoid regulated kinase (SGK) inhibitor, such as, e.g. As described in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854.
  • SGK serum / glucocorticoid regulated kinase
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the glucocorticoid receptor, such.
  • a modulator of the glucocorticoid receptor such as WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745.
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the mineralocorticoid receptor (MR), such as.
  • MR mineralocorticoid receptor
  • drospirenones or those as described in WO2008104306, WO2008119918 administered.
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta (PKC beta), such as. Ruboxistaurin, or those as described in WO2008096260, WO2008125945 administered.
  • PLC beta protein kinase C beta
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase D such as. B. Doxazosin (WO2008088006) administered.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of ceramide kinase, as z.
  • an inhibitor of ceramide kinase as described in WO2007112914, WO2007149865.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of the MAPK-interacting kinase 1 or 2 (MNK1 or 2), as described e.g. in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of the "I-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for example, in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 described, administered.
  • IKK inhibitors inhibitors of the "I-kappaB kinase”
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of NF-kappaB (NFKB) activation as described, for. As salsalates administered.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of ASK-I (apoptosis signal-regulating kinase 1), as described, for. As described in WO2008016131 administered.
  • ASK-I apoptosis signal-regulating kinase 1
  • the compounds of formula I are used in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • the compound of the formula I is combined with a farnesoid X receptor (FXR) modulator, such as WAY-362450 or those as described in WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183 , WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222.
  • FXR farnesoid X receptor
  • the compound of the formula I is used in combination with a liver X receptor (LXR) ligand, e.g. in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677.
  • LXR liver X receptor
  • the compound of formula I is used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with bezafibrate and diflunisal.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate or a salt thereof with simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin, cerivastatin, pravastatin, pitavastatin or atorvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with Synordia (R), a fixed combination of fenofibrate with metformin.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate, Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate, Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobu
  • the compound of formula I is used in combination with an NPCl L1 antagonist, e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • an NPCl L1 antagonist e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with Vytorin TM, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with atorvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with fenofibrate.
  • the further active ingredient is a Diphenylazetidinonderivat, as described for example in US 6,992,067 or US 7,205,290.
  • the further active ingredient is a diphenylazetidinone derivative, e.g. in US 6,992,067 or US 7,205,290 combined with a statin such as e.g. Simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • a statin such as e.g. Simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of Lapaquistat, a squalene synthase inhibitor, with atorvastatin.
  • the compound of formula I is used in combination with a CETP inhibitor, e.g. Torcetrapib, anacetrapib or JTT-705 (Dalcetrapib) or those described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304 , WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604.
  • a CETP inhibitor e.g. Torcetrapi
  • the compound of formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitors (inhibitors of the intestinal bile acid transporter (IBAT)) (see for example US 6,245,744, US 6,221,897 or WO00 / 61568), e.g. HMR 1741 or those described in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631.
  • IBAT intestinal bile acid transporter
  • the compound of the formula I is administered in combination with agonists of GPBAR1 (G-protein-coupled bile acid receptor-1; TGR5), as described, for example, in US20060199795, US Pat. WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976.
  • GPBAR1 G-protein-coupled bile acid receptor-1
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of the TRPM5 channel (TRP cation channel MS), e.g. in WO2008097504.
  • the compound of formula I is used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam hydrochloride.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam hydrochloride.
  • the compound of the formula I is administered in combination with colesevelam hydrochloride and metformin or a sulfonylurea or insulin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a phytosterol-containing chewing gum (Reductol TM).
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733 or those as described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423.
  • MTP inhibitor microsomal triglyceride transfer protein
  • the compound of formula I is used in combination with a combination of a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, and an inhibitor of the triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), such as. Implitapide as described in WO2008030382 or WO2008079398 described.
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. Ezetimibe
  • MTP inhibitor an inhibitor of the triglyceride transfer protein
  • the compound of formula I is administered in combination with an antihypertriglyceridemic agent, such as those described in WO2008032980.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antagonist of the somatostatin 5 receptor (SST5 receptor), such as those described in WO2006094682.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, SMP-797 or KY-382 or those as described in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe, SMP-797 or KY-382 or those as described in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 administered.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of hepatic carnitine palmitoyltransferase-1 (L-CPTl), as described e.g. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692.
  • L-CPTl hepatic carnitine palmitoyltransferase-1
  • the compound of formula I is used in combination with a modulator of serine palmitoyltransferase (SPT), as described e.g. in WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300.
  • SPT serine palmitoyltransferase
  • the compound of formula I is used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424. ,
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
  • the compound of formula I is administered in combination with ISIS-301012 (mipomersen), an antisense oligonucleotide capable of regulating the apolipoprotein B gene.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a stimulator of the ApoA-1 gene, as described, for example, in WO2008092231.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an LDL receptor inducer (see US Pat. No. 6,342,512), for example HMRI 171, HMR1586 or those as described in WO2005097738, WO2008020607.
  • the compound of formula I is administered in combination with an HDL cholesterol increasing agent, e.g. those as described in WO2008040651, WO2008099278 administered.
  • an HDL cholesterol increasing agent e.g. those as described in WO2008040651, WO2008099278 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an ABCAl expression enhancer, e.g. in WO2006072393, WO2008062830, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator, e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • a lipoprotein-lipase modulator e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • the compound of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as e.g. Gemcabene (CI-1027).
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an adenosine A1 receptor agonist (adenosine Al R), as described e.g. in EP 1258247, EP 375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • an adenosine A1 receptor agonist as described e.g. in EP 1258247, EP 375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • the compound of formula I is used in combination with adenosine A2B receptor agonist (adenosine A2B R), e.g. ATL-801 administered.
  • adenosine A2B receptor agonist e.g. ATL-801 administered.
  • the compound of formula I in combination with a modulator of adenosine A2A and / or adenosine A3 receptors such as for example in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an agonist of the adenosine A1 / A2B receptors, such as e.g. in WO2008064788, WO2008064789, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an adenosine A2B receptor antagonist (adenosine A2B R), as described in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461.
  • an adenosine A2B receptor antagonist as described in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of acetyl-CoA carboxylase (ACCl and / or ACC2) such.
  • acetyl-CoA carboxylase ACCl and / or ACC2
  • WO199946262 WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate acyltransferase 3 (GP AT3, described in WO2007100789) or with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate - Acyltransferase 4 (GP AT4, described in WO2007100833) administered.
  • modulators of the microsomal acyl-CoA glycerol-3-phosphate acyltransferase 3
  • modulators of the microsomal acyl-CoA glycerol-3-phosphate - Acyltransferase 4
  • the compound of the formula I is administered in combination with modulators of xanthine oxidoreductase (XOR).
  • the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), as described, for example, in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022.
  • the compound of the formula I is administered in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-R ⁇ gulat ⁇ d transcriptinfluentialsinhibiting energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al .: Hormone and Metaboly Research (2001 ), 33 (9), 554-558);
  • NPY antagonists e.g. Naphthalene-l-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolm-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A) or Velneperite;
  • NPY-5 receptor antagonists such as L-152804 or the compound "NPY-5-BY” from Banyu or as described, for example, in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891;
  • NPY-4 receptor antagonists as they are e.g. As described in WO2007038942;
  • NPY-2 receptor antagonists such as. As described in WO2007038943;
  • Peptide YY 3-36 PYY3-36 or analogous compounds such.
  • CJC-1682 PYY3-36 conjugated to human serum albumin via Cys34
  • CJC-1643 derivative of PYY3-36 conjugated to serum albumin in vivo
  • CBIR Cannabinoid Receptor 1 antagonists such as Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) or salts thereof, Otenabant (CP-945,598), Rosonabant, V-24343 or such compounds as in z.
  • Cannabinoid receptor 1 / cannabinoid receptor 2 (CB1 / CB2) modulating compounds such as delta-9-tetrahydrocannabivarin or those as described, for example, in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 are described;
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • Inhibitors of fatty acid synthase e.g. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 are described;
  • LCE Long chain fatty acid elongase
  • Vanilloid-1 receptor modulators modulators of the TRPVI
  • Vanilloid-1 receptor modulators as e.g. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, are described in WO2008110863;
  • Modulators, antagonists or inverse agonists of opioid receptors such as e.g. GSK-982 or such as e.g. WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335;
  • Agonists of the prostaglandin receptor e.g. Bimatoprost or such compounds as described in WO2007111806;
  • MC4 receptor agonists (melanocortin-4 receptor agonists, MC4R agonists such as 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo) 2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chloro-phenyl) -2-oxo-ethyl] -amide; (WO No.
  • Orexin receptor 1 antagonists (OXlR antagonists), orexin receptor 2 antagonists (OX2R antagonists) or mixed OX1R / OX2R antagonists (eg 1 - (2-methylbenzoxazol-6-yl) -3- [l, 5] naphthyridine 4-yl urea hydrochloride (SB-334867-A) or those which are described, for example, in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO2008081399,
  • Histamine H3 receptor antagonists / inverse agonists eg 3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) - propan-1-one oxalic acid salt (WO 00/63208) or those as described in WO200064884, WO2005082893, US2005171181 (eg PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349,
  • Histamine Hl / histamine H3 modulators such as. B. Betahistine or its dihydrochloride;
  • Histamine H4 modulators as described e.g. in WO2007117399 are described;
  • CRF antagonists eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-l, 3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585) or those CRF1 antagonists, as described in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070);
  • CRF BP antagonists e.g., urocortin
  • Modulators of the beta-3 adrenoceptor such as e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethyl-amino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or solabegron ( GW-427353) or N-5984 (KRP-204) or those as described in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP 1947103;
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • MCH (melanin-concentrating hormone) receptor antagonists such as NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076 ), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430, or such compounds as described in U.S.
  • CCK-A (CCK-I) agonists / modulators such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indole-1-yl ⁇ -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525) or SR-146131 (WO 0244150) or SSR-125180) or those as described in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 are described;
  • Serotonin reuptake inhibitors e.g., dexfenfluramines
  • mixed serotonin / dopamine reuptake inhibitors e.g., bupropion
  • mixed reuptake inhibitors such as e.g. DOV 21,947;
  • 5-HT receptor agonists for example, 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111);
  • mixed dopamine / norepinephrine / acetylcholine reuptake inhibitors e.g., tesofensins
  • those as described e.g. in WO2006085118 e.g., WO2006085118;
  • Norepinephrine reuptake inhibitors as described e.g. in US2008076724;
  • 5-HT2A receptor antagonists as described e.g. in WO2007138343 are described;
  • 5-HT2C receptor agonists such as Lorcaserin hydrochloride (APD-356) or BVT-933 or those as described in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709, WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445);
  • Lorcaserin hydrochloride API-356
  • BVT-933 those as described in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859,
  • 5-HT6 receptor modulators e.g. E-6837, BVT-74316 or PRX-07034 or such as e.g. in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP 1947085, WO2008084491, WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831, WO2008116833;
  • estrogen receptor gamma e.g. in WO2007131005, WO2008052709;
  • estrogen receptor alpha (ERR ⁇ / ERR1 agonists), as described, for example, in WO2008109727; Sigma-1 receptor antagonists, as described, for example, in WO2007098953, WO2007098961, WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933;
  • Muscarinic 3 receptor (M3R) antagonists as described e.g. in WO2007110782, WO2008041184 are described;
  • Bombesin receptor agonists (BRS-3 agonists), as described e.g. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 are described;
  • Growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • human growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonists such as A-778193 or those as described in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286;
  • ghrelin modulators e.g. JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 or those as described in WO2006012577 (e.g., YIL-781 or YIL-870), WO2007079239, WO2008092681;
  • TRH agonists see, e.g., EP 0 462 884;
  • decoupling protein 2 or 3 modulators
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • Lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569, WO2008107184
  • Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferases such.
  • Inhibitors of monoacylglycerol acyltransferase (2-acylglycerol-O-acyltransferase; MGAT) as described, e.g. in WO2008038768;
  • Inhibitors of fatty acid synthase e.g. C75 or those as described in WO2004005277, WO2008006113;
  • Inhibitors of stearoyl-CoA delta9 desaturase as described for example in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008
  • hypoglycemic / hypertriglyceridemic indoline compounds as described in WO2008039087;
  • Activators of adiponectin secretion e.g. in WO2006082978, WO2008105533;
  • Promoters of adiponectin production e.g. in WO2007125946, WO2008038712 described; modified adiponectins such as e.g. described in WO2008121009;
  • KB-2115 Eprotirome
  • QRX-431 Sobetirome
  • DITPA DITPA
  • WO20058279 WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213;
  • the compound of the formula I is administered in combination with a combination of Ezetimibe Eprotiromes.
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of Site-1 protease (SlP), e.g. PF-429242 administered.
  • SlP Site-1 protease
  • the compound of the formula I is used in combination with a modulator of the "Trace-Amine-Associated-Receptor-1" (TAAR1), as described e.g. in US2008146523, WO2008092785.
  • TAAR1 Trace-Amine-Associated-Receptor-1
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of growth factor receptor Bound protein-2 (GRB2), e.g. in WO2008067270, administered.
  • GRB2 growth factor receptor Bound protein-2
  • the compound of the formula I is administered in combination with an RNAi (siRNA) therapeutic which is directed against PCSK9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9).
  • RNAi siRNA
  • PCSK9 proprotein convertase subtilisin / kexin type 9
  • the compound of formula I is administered in combination with Omacor® or Lovaza TM (omega-3 fatty acid esters, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
  • Omacor® or Lovaza TM omega-3 fatty acid esters, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid.
  • the compound of the formula I is administered in combination with lycopene.
  • the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • an antioxidant e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • the compound of the formula I in combination with a vitamin, such as. As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
  • the compound of the formula I in combination with more than one of the abovementioned compounds for example in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of carbonic anhydrase type 2, such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • an inhibitor of carbonic anhydrase type 2 such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with topiramate or a derivative thereof as described in WO2008027557.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of topiramate with phentermine (Qnexa TM).
  • the compound of formula I is used in combination with an antisense compound, e.g. ISIS-377131, which inhibits the production of the glucocorticoid receptor.
  • an antisense compound e.g. ISIS-377131
  • the compound of formula I is administered in combination with an aldosterone synthase inhibitor and an antagonist of the glucocorticoid receptor, a cortisol synthesis inhibitor and / or an antagonist of the corticotropin releasing factor, such as corticotropin releasing factor, e.g. in EP-A-886695, WO2008119744.
  • the compound of formula I in combination with an agonist of the RUP3 receptor, such. As described in WO2007035355, WO2008005576.
  • the compound of formula I in combination with an activator of the gene coding for the Ataxia Telangi ⁇ ctasia mutated (ATM) protein kinase such as. As chloroquine administered.
  • the compound of the formula I in combination with a tau protein kinase 1 inhibitor (TPKl inhibitor), such as. As described in WO2007119463 administered.
  • TPKl inhibitor tau protein kinase 1 inhibitor
  • the compound of the formula I is administered in combination with a "c-Jun N-terminal kinase” inhibitor (JNK inhibitor), as described, for example, in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626.
  • JNK inhibitor c-Jun N-terminal kinase inhibitor
  • the compound of the formula I in combination with an endothelin A receptor antagonists such.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the glucocorticoid receptor (GR), e.g. KB-3305 or such compounds as e.g. As described in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661.
  • GR glucocorticoid receptor
  • the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
  • the other active ingredient is trodusquemine.
  • the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1 and / or SIRT3 (an NAD + -dependent protein deacetylase); this active substance may be, for example, resveratrol in suitable formulations, or such compounds as mentioned in WO2007019416 (eg SRT-1720), WO2008073451.
  • the further active ingredient is DM-71 (N-acetyl-L-cysteine with bethanechol).
  • the compound of the formula I is administered in combination with anti-hypercholesterolemic compounds, as described, for example, in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of the SREBP (sterol regulatory element-binding protein), as described, for example, in US Pat. in WO2008097835.
  • SREBP sterol regulatory element-binding protein
  • the compound of formula I is used in combination with a cyclic peptide agonist of the VPAC2 receptor, as described e.g. in WO2007101146, WO2007133828.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agonist of the endothelin receptor, as described e.g. in WO2007112069 are administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with AKP-020 (bis (ethylmaltolato) oxovanadium-IV).
  • the compound of formula I is administered in combination with tissue-selective androgen receptor modulators (SARM) as described, for example, in WO2007099200, WO2007137874.
  • SARM tissue-selective androgen receptor modulators
  • the compound of formula I is used in combination with an AGE (advanced glycation endproduct) inhibitor, e.g. in JP2008024673.
  • an AGE advanced glycation endproduct
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
  • the further active ingredient is metreleptin (retrobinogenic methionyl-leptin) combined with pramiintide.
  • the further active ingredient is the tetrapeptide ISF-402.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine or such derivatives as described in WO2008034142.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the further active ingredient is geniposidic acid (geniposidic acid, WO2007100104) or derivatives thereof (JP2008106008).
  • the further active ingredient is a nasally administered calcium channel blocker such as e.g. Diltiazem or those as described in US 7,138,107.
  • the further active ingredient is an inhibitor of sodium-calcium ion exchange, e.g. those as described in WO2008028958, WO2008085711.
  • the further active ingredient is a blocker of calcium channels, e.g. of the CaV3.2 or CaV2.2 as described in WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461.
  • the further active ingredient is a modulator of a calcium channel such as those described in WO2008073934, WO2008073936.
  • the further active ingredient is a blocker of the "T-type calcium channel" as described, for example, in WO2008033431, WO2008110008.
  • the further active ingredient is an inhibitor of KCNQ potassium channel-2 or -3, e.g. those as described in US2008027049, US2008027090.
  • the further active ingredient is an inhibitor of the potassium KvI.3 ion channel, e.g. those as described in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065.
  • the further active ingredient is a modulator of the MCP-1 receptor (monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-I)), e.g. those as described in WO2008014360, WO2008014381.
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-I)
  • the further active ingredient is a modulator of somatostatin receptor 5 (SSTR5), e.g. those as described in WO2008019967, US2008064697, US2008249101, WO2008000692.
  • SSTR5 somatostatin receptor 5
  • the further active ingredient is a modulator of somatostatin receptor 2 (SSTR2), such as e.g. those as described in WO2008051272.
  • SSTR2 somatostatin receptor 2
  • the further active ingredient is an erythropoietin-mimetic peptide which acts as an erythropoietin (EPO) receptor agonist.
  • EPO erythropoietin
  • the further active ingredient is an anorectic / hypoglycemic compound, e.g. those as described in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686.
  • the further active ingredient is an inducer of lipoic acid synthetase such as those described in WO2008036966, WO2008036967.
  • the further active ingredient is a stimulator of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), such as those described in WO2008058641, WO2008074413.
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • the further active ingredient is a modulator of carbohydrate and / or lipid metabolism, e.g. those as described in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026.
  • the further active ingredient is an angiotensin II receptor antagonist, such as e.g. those as described in WO2008062905, WO2008067378.
  • the further active ingredient is an agonist of the sphingosine-1 phosphate receptor (SLP), such as e.g. those as described in WO2008064315, WO2008074820. WO2008074821 are described.
  • SLP sphingosine-1 phosphate receptor
  • the further active ingredient is an agent which retards gastric emptying such as e.g. 4-hydroxyisoleucine (WO2008044770).
  • the further active ingredient is a muscle relaxant substance as described e.g. in WO2008090200 is described.
  • the further active ingredient is an inhibitor of monoamine oxidase B (MAO-B), e.g. those as described in WO2008092091.
  • MAO-B monoamine oxidase B
  • the further active ingredient is an inhibitor of the binding of cholesterol and / or triglycerides to the SCP-2 protein (sterol carrier protein-2), e.g. those as described in US2008194658.
  • the other active ingredient is lisofylline, which prevents autoimmune damage to insulin-producing cells.
  • the compound of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6.)
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the starting compounds of formula II can be prepared by reacting phosgene when X is oxygen or thiophosgene when X is sulfur with an amine of the formula
  • the products of formula III or IH ' are known or may be prepared from the corresponding cyanohydrin by the method of J. Am. Chem. Soc., Vol. 75 (1953), p. 4841.
  • the compounds of formula III wherein R ' 3 is other than hydrogen may be prepared by reacting a compound of formula R'VHal with 2-cyano-2-amino-propane under the conditions described above for the reaction of the halide with the compounds of formula IV Conditions are obtained.
  • An example is from Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Comm., Vol. 54 (8) (1989), p. 2248.
  • the products of formula IV are described in French Patent No. 2,329,276.
  • the compounds of formulas V and VI are commercially available known compounds and can be prepared by known methods.
  • the preparation of the compounds of formula VI is described in the following publications: Zhur Preklad Khim., Vol. 28 (1955), pp. 969-75 (CA, Vol. 50 (1956), p 4881a); Tetrahedron, Vol. 43 (1987), p. 1753; J. Org. Chem., Vol. 52 (1987), p. 2407; Zh. Org. Khim., Vol. 21 (1985), p. 2006; J. Fluor. Chem., Vol. 17 (1981), p. 345; in German Patent No. 637,318, European Patent No. 0, 130,875 and Japanese Patent No. 81-121,525.
  • the new intermediates of the invention are the compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and Y have the above definitions and -Ai-bi-
  • R 3 is R 3 having protected reactive groups, among which -OH or -NH 2 are those as above protected for R 3 .
  • Example 1 Using the method of Example 1, 1 g of 1- (3-trifluoromethyl-4-nitro-phenyl) -4,4-dimethylimidazoline-2,5-dione, as prepared in French Patent No. 2,329,276, was added with 0.37 ml Ethyl iodide and a 50% suspension of 166 mg of sodium hydride in oil to give 1.19 g of the desired product, which at HO 0 C to 111 ° C. which is crystallized from isopropanol to obtain 934 mg of the product, which melts at 110 ° C to 11 TC.
  • Example 2 Using the method of Example 1, 1 g of 1- (3-trifluoromethyl-4-nitrophenyl) -4,4-dimethylimidazoline-2,5-dione was mixed with 0.4 ml of 2-iodopropane and a 50% suspension of 166 mg Sodium hydride in oil for 18 hours at 50 ° C to obtain after chromatography on silica (eluent methylene chloride-acetone 99-1) 685 mg of product, which melts at 130 ° C, which after crystallization from isopropanol gave 661 mg of the desired product which melts at 130 ° C.
  • a solution of 600 mg of the product of Example 8 in 6 ml of dimethylformamide was added to a 50% suspension of 100 mg of sodium hydride in oil and 3 ml of dimethylformamide and, after stirring for 15 minutes, 0.25 ml of ethyl bromoacetate slowly less than 30 0 C added. The mixture was stirred for 30 minutes and then poured into 50 g of a 1-1 ice-water mixture. 0.5 g monopotassium phosphate was added and the mixture was extracted with ether.
  • Aromatics + C C 1612, 1575, 1530, 1501 cm -1
  • Example 2 Using the procedure of Example 1, 1 g of 1- (3-trifluoromethyl-4-nitrophenyl) -4,4-dimethylimidazolidiene-2,5-dione was reacted with 170 mg of sodium hydride and 0.47 ml of 1-bromopentane to give, after chromatography on silica and eluting with an 8-2 methylene chloride-cyclohexane mixture to obtain 1, 23 g of product which was crystallized from isopropanol to obtain 995 mg of the desired product, which melts at 84 ° C.
  • Example 2 Using the method of Example 1, 1 g of 1- (3-trifluoromethyl-4-nitrophenyl) -4,4-dimethylimidazolidine-2,5-dione prepared from a 50% suspension of 170 mg of sodium hydride in oil was added. and 0.7 ml of 1-bromononone to give, after chromatography on silica, 1.08 g of the desired product, which melts at 63 ° C.
  • Example 8 Using the method of Example 1, 300 mg of the product of Example 8 was reacted to obtain 275 mg of the desired product, which melts at 158 ° C.
  • the 686 mg was dissolved in 10 ml of ethyl acetate and after addition of 30 ml of cyclohexane, the mixture was concentrated to 4 ml and vacuum filtered and dried to obtain an additional 518 mg of product.
  • the crude product was dissolved in 20 ml of isopropanol and the solution was concentrated to 5 ml, vacuum-fused and dried to obtain 1.04 g of the desired product, which melts at 181 ° C.
  • Hydantoin C O 1783, 1728 cm -1
  • Example 9 Using the procedure of Example 9, 900 mg of the product of Example 8 and 1.91 g of 2-bromoethane-tert-butyldimethylsilyl ether were reacted to give, after chromatography on silica and elution with a cyclohexane-ethyl acetate mixture, 1 g of the silyloxy ether derivative to obtain, which melts at 86 ° C to 87 ° C.
  • a suspension of 1.88 g of the product of Example 51 in 14 ml of 6N hydrochloric acid was refluxed for 45 minutes and, after addition of another 14 ml of 6N hydrochloric acid, the mixture was refluxed for an additional 2 hours.
  • Another 4 ml of 6N hydrochloric acid was added and the mixture was refluxed for 90 minutes, then allowed to return to room temperature.
  • 100 g of ice was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried and evaporated to dryness.
  • Example 8 450 mg of the product of Example 8 - in solution in 4 ml of dimethylformamide was added to a 50% suspension of 78 mg of sodium hydride in oil and 0.5 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred for 15 minutes and then 0.22 ml of tert-butyl bromoacetate was added slowly without exceeding 30 ° C. The mixture was stirred for 16 hours and then poured into 50 g of a water-and-ice mixture (1-1). 0.5 g Monopotassium phosphate was added and extraction was with ether. The organic phase was washed with water, dried and evaporated to dryness.
  • Example 65 222 mg of the product of Example 65 in 15 ml of methanol were stirred for 30 minutes at ambient temperature in the presence of 5 ml of an aqueous solution of sodium metaperiodate (0.1 M / l). The suspension was heated at 40 ° C for one hour, and 10 ml of methanol and 5 ml of oxidizing solution were added. The methanol was evaporated and then 10 ml of a saturated solution of sodium chloride was added, extraction with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and the solvent was evaporated.
  • sodium metaperiodate 0.1 M / l
  • Aromatics 1616-1576-1505 Cm '1 Morpholinyl 1117 cm -1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebene Bedeutung haben, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.

Description

Verwendung von substituierten Phenylimidazolidinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Phenylimidazolidinen sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, der Adipositas, Diabetes und von ZNS-Erkrankungen
In US 5,411,981 sind bereits Verbindungen dieser Struktur beschrieben, die eine antiandrogene Wirkung zeigen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfugung zu stellen, die zur Behandlung des Metabolischen Syndroms verwendet werden können. Weiter sollten sie möglichst auch zur Behandlung des Diabetes geeignet sein. Weiter sollten sie möglichst auch zur Behandlung von Adipositas geeignet sein.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
Ri -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3, Halogen;
-A-B- aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
Figure imgf000003_0001
X O5 S;
R3 Wasserstoff, (d-C12)-Alkyl, (C2-C 12)-Alkenyl und (C2-C12)-Alkinyl, (C6-C12)-Aryl, (Cr C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, wobei im (Ci-C]2)-Alkyl, (C2-Ci2)-Alkenyl, (C2-C J2)- Alkinyl und (C1-C12)- Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (C6-C]2)-Aryl und (CrCi2)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (d-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (d-C12)-Alkyl, (C2-C 12)-Alkenyl, (C2-C12)-Alkinyl, (C6-C12)-Aryl und (Cr C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO- (Ci-Ci2)-Alkyl, [-O(C=O)-(C6-C12)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (d-C12)-Alkylen- COOH, -NH2, NH-(d-Ci2)-Alkyl, N-[(d-C12)-Alkyl]2, CONH2, -(C=O)-NH-(C1-C12)- Alkyl, -(C=O)-N-[(d-C12)-Alkyl]2, Acyl, (d-C7)-Acyloxy, (C6-C12)-Aryl, -0-(C6-C12)- Aryl, -O-(d-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, -S-(C6-C12)-Aryl, -S(O)-(C6-C12)-Aryl, -SO2-(C6-C12)-Aryl, Tri(d-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
Y O, S, NH;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms. Bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
R1 -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3, Halogen;
-A-B- aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
Figure imgf000004_0001
X O, S;
R3 (Ci-C,2)-Alkyl, (C,-Ci2)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aiyl, wobei im
Figure imgf000004_0002
und (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (Ci-C6)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (d-C12)-Alkyl und (C1-Ci2)- Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO-(Ci-Ci2)-Alkyl, [-O(C=O)-(C6-C12)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (Ci-Ci2)-Alkylen-COOH, -NH2, NH-(d-C,2)-Alkyl, N-[(d-C,2)- Alkyl]2, CONH2, -(C=O)-NH-(C1-C12)-Alkyl, -(C=O)-N- [(C1 -C 12)-Alkyl]2, Acyl, (C1- C7)-Acyloxy, (C6-C ,2)-Aryl, -O-(C6-C12)-Aryl, -O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, -S-(C6-C 12)-Aryl, -S(O)-(C6-C12)-Aryl, -SO2-(C6-Ci2)-Aryl, Tri(Ci-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
Y O, S; sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
R] -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3, Halogen;
-A-B- gleich
Figure imgf000005_0001
X O, S;
R3 (Ci-Ci2)-Alkyl,
Figure imgf000005_0002
wobei im (d-C12)-Alkyl und (C1-Ci2)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (C]-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (CrC12)-Alkyl und (Ci-C12)- Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO-tQ-C^-Alkyl, [-O(C=O)-(C6-Ci2)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (C1-C12)-Alkylen-COOH, -NH2, NH-(C,-Ci2)-Alkyl, N-[(CrC12)- Alkyl]2, CONH2, -(C=O)-NH-(Ci-Ci2)-Alkyl, -(C=O)-N-[(C1-C,2)-Alkyl]2, Acyl, (C1- C7)-Acyloxy, (C6-C 12)-Aryl, -O-(C6-C12)-Aryl, -O-(C1-CI2)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, -S-(C6-C12)-Aryl, -S(O)-(C6-C12)-Aryl, -SO2-(C6-C 12)-Aryl, TriCC-C^-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
Y O;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung des Metabolischen Syndroms.
Weiter besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
R1 -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3;
-A-B- gleich
Figure imgf000006_0001
X O; 3 (Ci-Ci2)-Alkyl, (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, wobei im (C1-Cu)-AIkVl und (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (C1-C12)- Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (Ci -C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)- Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (C 1-C12)- Alkyl und (C1-C12)- Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO-(Ci-C,2)-Alkyl, [-0(C=O)-(C6-C i2)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (CrC12)-Alkylen-COOH, -NH2, NH-(CrC12)-Alkyl, N-KC1-Ci2)- Alkylfc, CONH2, -(C=O)-NH-(C1-C]2)-Alkyl, -(C=O)-N-[(C1-C12)-Alkyl]2, Acyl, (C1- C7)-Acyloxy, (C6-Ci2)-Aryl, -O-(C6-C12)-Aryl, -O-(Ci-C12)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl, -S-(C6-C,2)-Aryl, -S(O)-(C6-C12)-Aryl, -SO2-(C6-C,2)-Aryl, Tri(C1-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
O;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Y Sauerstoff ist.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin -A-B-
Figure imgf000007_0001
und X Sauerstoff ist.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin -A-B-
Figure imgf000007_0002
und X Schwefel ist. In einer Ausfuhrungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen R3 Wasserstoff ist.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls mit einem -OH oder Methoxy substituiert ist.
In einer Ausfuhrungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R1 -CN oder Halogen ist.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R1 gleich - CN und R2 gleich CF3 ist.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin -A-B-
Figure imgf000008_0001
ist und R3 Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, das substituiert oder unsubstiruiert oder nicht unterbrochen oder durch Sauerstoff oder unoxidierten oder oxidierten Schwefel oder unsubstituiertes oder substituiertes Aralkyl, Acyl oder Trialkylsilyl unterbrochen ist.
In einer Ausfuhrungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Element aus der Gruppe substituiert ist, bestehend aus Halogen, -OH, -O-Acyl, Carboxy, mit Alkyl verestertem Carboxy, einem Heterocyclus, O-Alkyl und unoxidiertem oder oxidiertem S-Aryl, wobei das Aryl unsubstituiert oder mit mindestens einem Element aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Alkoxy, substituiert ist.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R3 Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das mit einem Element substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, unoxidiertem oder oxidiertem 4-Fluorphenylthio, Morpholino, Phenylmethoxy, Triphenylmethoxy und Methylsulfonyloxy.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Diabetes oder Adipositas von Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R3 Acetyl oder Benzoyl oder (l,l-Dimethylethyl)-dimethylsilyl ist.
In einer Ausführungsform ist die Verwendung zur Behandlung des Metabolischen Syndroms, von Verbindung bevorzugt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-(5-Oxo-2-thioxo- 3,4,4-trimethyl-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 4-(4,4-Dimethyl-5-oxo-2- thioxo- 1 -imidazolidinyl)-2-(trifluorme-thyl)-benzonitril, 4-[4,4-Dimethyl-3 -(2-hydroxyethyl)- 5-oxo-2-thioxo-l-imida-zolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2- thioxo-l,5,5-trimethyl-4-imidazolidinon, l-(4-Nitro-3-(trifluormethyl)-phenyl-3,4,4-trimethyl- 2,5-imidazolidindion, 4-4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-5-oxo-2-(phenylme-thyl)-thio- 1 H-imidazol- l-yl-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 4-4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-l- imidazolidinyl-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 4-(4,4-Dimethyl-3 -(4-hydroxybutyl)-5 -oxo-2- thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(tri-fluormethyl)-benzonitril, 3-(4-Cyano-3-trifluormethyl)-phenyl)- 5,5-dimethyl-2,4-dioxo- 1 -imidazolidinbutansäure und 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4- hydroxybutyl)- 1 -imidazolidinyl)-2-(trifluormethylbenzonitril, 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4- trifluormethyl-benzyl)-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, 4-(4,4-Dimethyl-2,5- dioxo-3-(2-(4-fluoφhenylthio)-ethyl)- 1 -imidazolidinyl-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 4-(4,4- Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-((4-fluorphenyl)-sulfinyl)-ethyl)-l-imidazolidinyl-2-(trifluormethyl)- benzonitril, 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-fluorbenzyl)-l-imidazolidinyl-2- trifluormethylbenzonitril, 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-((3-methoxyphenyl)-methyl)-l- imidazolidinyl-2-(trifluormethyl)-benzonitril.
Die folgenden Beispiele werden für die Werte von R3 gegeben. Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen beinhaltet verzweigtes oder gerades Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, tert.-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl, sek.-Hexyl, tert.-Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl. Bevorzugt sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und verzweigtes oder gerades Pentyl und Hexyl.
Beispiele für Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl und vorzugsweise Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Vinyl, Allyl oder Butenyl. Beispiele für Alkinyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl und vorzugsweise mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl und Propargyl.
Beispiele für Aryl sind carbocyclisches Aryl, wie Phenyl und Naphthyl.
Beispiele für Alkylen-Aryl beinhalten das oben genannte Alkyl, das mit dem oben genannten Aryl substituiert ist. Das bevorzugte Alkylen-Aryl sind Triphenylmethyl, Phenethyl und Benzyl. Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, aber bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Beispiele für Alkyl, das mit mindestens einem Halogen substituiert ist, sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Difiuormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl und Trifiuormethyl. Beispiele für Substituenten für Aryl und Alkylen-Aryl sind Phenyl, das an der p- Position mit Fiuor, -OCH3 oder -CF3 substituiert ist.
Beispiele für Acyl sind vorzugsweise diejenigen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl sowie Valeryl, Hexanoyl, Acryloyl, Crotonoyl, Carbamoyl oder Formyl. Das Acyloxy kann von den gleichen Säuren abgeleitet werden, insbesondere Acetyloxy und Propionyloxy.
Beispiele für Trialkylsilylgruppen sind Trimethylsilyl, Triethylsilyl und (1,1- Dimethylethyl)-dimethylsilyl.
Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin Y Sauerstoff ist, ausgenommen diejenigen Verbindungen, in denen -A-B-
Figure imgf000011_0001
ist, X Sauerstoff ist, R3 Wasserstoff ist, R2 -CF3 oder Halogen ist und R1 -NO2 oder Halogen ist. Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin -A-B-
Figure imgf000011_0002
ist, X Schwefel ist und R3 die vorstehende Definition hat, diejenigen, worin R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls mit -OH oder Methoxy substituiert ist, diejenigen, worin R1 Cyano oder Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, und diejenigen, worin -A-B-
Figure imgf000012_0001
ist und R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls unterbrochen durch Sauerstoff oder gegebenenfalls oxidierten Schwefel oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Acyl oder Trialkylsilyl ist.
Weitere bevorzugte Beispiele für die Erfindung sind diejenigen, worin R3 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls durch mindestens ein Element aus der Gruppe substituiert ist, bestehend aus Halogen, freiem oder verestertem Hydroxy oder Carboxy, Heterocyclyl, O-Aralkyl oder S-Aryl, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit mindestens einem Halogen oder Alkoxy substituiert und das Schwefelatom gegebenenfalls in Form des Sulfoxids oder Sulfons oxidiert ist, und ganz besonders diejenigen, worin R3 Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das mit einem Element aus der Gruppe substituiert ist, bestehend aus Chlor, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, 4-Fluorphenylthio, das gegebenenfalls in Form des Sulfoxids oder Sulfons oxidiert ist, Morpholino, Phenylmethoxy, Triphenylmethoxy und Methylsulfonyloxy.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R3 Acetyl oder Benzoyl oder (l,l-Dimethylethyl)-dimethylsilyl ist, diejenigen, worin R1 Nitro ist und R3 Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls mit verestertem oder versalztem oder freiem Carboxy substituiert ist, und diejenigen der Formel
Figure imgf000013_0001
worin R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Ausnahme der Produkte, worin R1 Nitro ist, R2 Trifluormethyl ist und R3 Wasserstoff ist.
Beispiele für spezifische bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 4-(5-Oxo-2- thioxo-3,4,4-trimethyl-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzo-nitril, 4-(4,4-Dimethyl-5- oxo-2-thioxo- 1 -imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-ben-zonitril, 4-[4,4-Dimethyl-3-(2- hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 3-(3,4- Dichlorphenyl)-2-thioxo-l,5,5-trimethyl-4-imidazolidinon, l-(4-Nitro-3-(trifluormethyl)- phenyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-imidazolidindion, 4-[[4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-5-oxo-2- benzylthio] - 1 H-imi-dazo- 1 -yl] -2-(trifluormethyl)-benzonitril, 4- [4,4-Dimethyl-3 -(2- hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo- 1 -imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 4-(4,4-Dime- thyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzo-nitril, 4-(4,4- Dimethyl-3 -(4-hydroxybutyl)-5 -oxo-2-thioxo- 1 -imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzonitril und 3-(4-Cyano-3-(trifluormethyl)-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l-imidazolidinbutansäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfasst entweder das Umsetzen einer Verbindung der Formel
Figure imgf000013_0002
worin R1, R2 und X die vorstehenden Definitionen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel CK3 πi R3'- NH- C— CN
CH3
in Gegenwart einer tertiären Base, worin R'3 die Definition von R3 hat, wobei die reaktive Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und wenn R1-NO2 oder Halogen ist, R2 Halogen oder -CF3 ist und X Sauerstoff ist, ist R'3 nicht Wasserstoff, um eine Verbindung der Formel
Figure imgf000014_0001
zu erhalten, worin R1, R2, X und R'3 die vorstehenden Definitionen aufweisen, und gegebenenfalls Unterwerfen der Letzteren einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge: a) Reaktion zur Beseitigung der Schutzgruppen von R3 b) Hydrolysereaktion von C=NH zu einer Ketonfunktion oder Umwandlung von C=S in C=O c) Umwandlungsreaktion von C=O in C=S d) und Umsetzen der Produkte der Formel IV, worin R3 Wasserstoff ist, und nach Hydrolyse von C=NH in ein Keton mit einer Verbindung der Formel R"3-Hal, wobei HaI ein Halogen ist und R"3 R3 mit Ausnahme von Wasserstoff ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin -A-B-
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
ist, und gegebenenfalls Umsetzen der Letzteren, um die Schutzgruppe von R"3 zu beseitigen, oder Umsetzen der Genannten mit einem Veresterungs-, Versalzungs- oder Amidierungsmittel oder Umsetzen einer Verbindung der Formel
Figure imgf000015_0003
worin Ri, R2 und X die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer tertiären Base mit einem Produkt der Formel
HN—R'j in H3C- C— CH3 COOQ
worin R3 die vorstehende Bedeutung hat und Q entweder ein Alkalimetall, zum Beispiel Natrium, oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, um ein Produkt der Formel
Figure imgf000016_0001
zu erhalten, worin X, Ri, R2 und R'3 die vorstehende Bedeutung haben, das, wenn gewünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird: a) Reaktion zur Beseitigung möglicher Schutzgruppen, die R3 tragen kann; b) Umwandlungsreaktion der >C=O-Gruppe oder -Gruppen in >C=S oder, wenn geeignet, von >C=S in >C=O; c) die Einwirkung auf die Produkte der Formel IVa, worin R'3 Wasserstoff ist, eines Reagens der Formel Hal-R"3, worin RM 3 die Werte von R'3 mit Ausnahme von Wasserstoff annimmt und HaI Halogen ist, um die Produkte der Formel I zu erhalten, worin- A-B-
Figure imgf000016_0002
ist, wobei R"3 die vorstehende Bedeutung hat, dann, wenn gewünscht, die Einwirkung eines Mittels zur Beseitigung möglicher Schutzgruppen, die R"3 tragen kann, auf diese Produkte oder, wenn geeignet, die Einwirkung eines Veresterungs-, Amidierungs- oder Versalzungsmittels oder Umsetzen eines Reagens der Formel R"3-Hal, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000016_0003
um eine Verbindung der Formel
Figure imgf000017_0001
zu erhalten, und gegebenenfalls Unterwerfen der Letzteren einer oder mehreren der folgenden Umsetzungen: a) Reaktion zur Beseitigung möglicher Schutzgruppen von R"3 und dann Reaktion mit einem Veresterungs-, Versalzungs- oder Amidierungsmittel b) Reaktion zur Umwandlung von C=O in C=S.
Die Reaktion der Produkte der Formel II mit den Produkten der Formel III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlorethan oder Ethylether oder Isopropylether, in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Methylethylpyridin, durchgeführt.
Die optionalen reaktiven funktionellen Gruppen von R3, die in Verbindungen der Formel III, IVa oder IV" gegebenenfalls geschützt sind, sind -OH oder Amino, die durch die üblichen Schutzgruppen geschützt werden. Beispiele für solche Schutzgruppen für -NH2 sind tert.-Butyl, tert.-Amyl, Trichloracetyl, Chloracetyl, Benzhydryl, Trityl, Formyl und Benzyloxycarbonyl. Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen sind Formyl, Chloracetyl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl.
Die vorstehende Liste von Schutzgruppen soll nicht erschöpfend sein, und jede Schutzgruppe, die beispielsweise in der Peptidchemie bekannt ist, kann verwendet werden. Weitere bekannte Schutzgruppen sind in dem französischen Patent Nr. 2,499,995 beschrieben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die optionalen Reaktionen zur Beseitigung von Schutzgruppen sind in diesem Patent angegeben, und das bevorzugte Verfahren zur Beseitigung ist saure Hydrolyse mit Salzsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Die optionale Hydrolysereaktion von C=NH in C=O wird vorzugsweise mit einer Säure, wie wässriger Salzsäure unter Rückfluss, durchgeführt. Wenn die Hydrolyse von C=NH in C=O mit einem Molekül durchgeführt wird, das ebenfalls C=S enthält, kann das Letztere in eine C=O-Gruppe umgewandelt werden. Das in R3 gegebenenfalls vorhandene Hydroxy kann in-SH umgewandelt werden.
Die Umwandlung der Gruppe C=O in C=S erfolgt mit einem Lawesson-Reagens der Formel
Figure imgf000018_0001
bei dem es sich um ein beispielsweise von Fluka vertriebenes kommerzielles Reagens handelt und das in Bull. Soc. CMm. BeIg., Bd. 87 Nr. 3 (1987), S. 229 beschrieben ist. Werden zwei C=O in C=S umgewandelt, wird die Umsetzung in einem Überschuss des Lawesson- Reagens durchgeführt. Das gleiche wird auch verwendet, wenn das Molekül sowohl C=S als auch C=O enthält und gewünscht ist, C=O in C=S umzuwandeln.
Wenn dagegen ein Teil des Moleküls zwei C=O enthält und gewünscht ist, ein Produkt mit nur einem C=S zu erhalten, wird ein Mangel an Lawesson-Reagens verwendet, um ein Gemisch von 3 Produkten zu erhalten, zwei Produkte mit jeweils einem C=O und C=S und ein Produkt mit zwei C=S. Diese Produkte können durch bekannte Verfahren, wie Chromatographie, getrennt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV, IVA oder IV mit einer Verbindung der Formel R"3-Hal erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einer Phasentransferreaktion in Gegenwart quaternärer Ammoniumsalze, wie tert.-Butylammonium. Die Schutzgruppen von R"3 können die vorstehend für R3 erläuterten sein. Die Reaktionen zur Beseitigung der Schutzgruppen sind wie vorstehend erläutert. Zum Beispiel kann eine tert.-Butyldimethylsilyl-Gruppe durch Salzsäure entfernt werden, wie in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Die optionale Veresterung der Verbindungen der Formel I, worin R"3 freies -OH ist, wird unter den herkömmlichen Bedingungen, zum Beispiel unter Verwendung einer Säure oder eines funktionellen Derivates davon, wie seines Anhydrids, wie Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, durchgeführt. Die optionale Veresterung oder Versalzung der Verbindungen der Formel I, worin RM 3 -COOH ist, kann mit bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die optionale Amidierung der Verbindungen der Formel I, worin R"3 -COOH ist, wird unter herkömmlichen Bedingungen mit primärem oder sekundärem Amin mit einem funktionellen Derivat von -COOH, wie einem symmetrischen oder gemischten Anhydrid davon, durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
worin R"j, RM 2 und -A"-B"- die Definitionen von R1, R2 und -A-B- haben, ausgenommen wenn -A"-B"-
O
Il
C-N-(R3'")-
ist, und Rm 3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und Y Sauerstoff ist, R'1 ! -CN ist, umfasst das Umsetzen einer Verbindung der Formel
Figure imgf000019_0002
worin R"Ϊ und R"2 die vorstehenden Definitionen aufweisen und HaI Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel VI
HN' 'B"
Figure imgf000020_0001
worin -A"-B"- und Y die vorstehenden Definitionen aufweisen, in Gegenwart eines Katalysators und gegebenenfalls eines Lösungsmittels. In den Verbindungen der Formel V ist Halogen vorzugsweise Chlor, kann aber Iod oder Brom sein.
Die Rolle des Katalysators ist offensichtlich, das Wasserstoffhalogenid bei seiner Bildung einzufangen und die Kondensationsreaktion der Verbindungen der Formeln V und VI zu erleichtern, damit das gewünschte Produkt gebildet wird. Der Katalysator ist vorzugsweise ein Metall in seiner nativen Form oder dessen Oxid- oder Salzform oder er kann eine Base sein. Wenn der Katalysator ein Metall ist, ist es vorzugsweise Kupfer oder Nickel, und die Metallsalze sind vorzugsweise das Chlorid oder Acetat. Wenn der Katalysator eine Base ist, ist er vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Dimethylsulfoxid kann zum Reaktionsmedium gegeben werden.
Der Katalysator des Verfahrens kann aus Kupfer(II)oxid, Kupfer(I)oxid, metallischem Kupfer oder einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Kupfer(II)oxid in Pulverform, ausgewählt werden. Das verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Ether mit hohem Siedepunkt, wie Phenyloxid, Diglym, Triglym und Dimethylsulfoxid, ebenfalls geeignet sind aber Öle mit hohem Siedepunkt, wie Paraffin oder Vaseline. Vorzugsweise wird das Verfahren in einem anderen Lösungsmittel durchgeführt, wie Phenyloxid, Diglym, Triglym oder Dimethylsulfoxid, am stärksten bevorzugt in Phenyloxid oder Triglym.
Das Verfahren kann unter Atmosphärendruck oder unter Druck bei Temperaturen oberhalb von 100°C, vorzugsweise oberhalb von 150°C für mehr als zwei Stunden durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit Kupfer(II)oxid in Triglym bei Temperaturen von 200°C oder höher für mehr als drei Stunden durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I stellen überraschenderweise Cannabinoid 1 Rezeptor (CBlR) Modulatoren dar und sind als solche beim Menschen und bei Tieren zur Behandlung oder zur Verhütung von Krankheiten geeignet, die auf einer Störung des Endocannabinoidsysterns beruhen.
Zum Beispiel, und nicht einschränkend, sind die Verbindungen der Formel I als psychotrope Medikamente nützlich, insbesondere zur Behandlung psychiatrischer Störungen, darunter Angstzustände, Depressionen, Gemütsstörungen, Schlaflosigkeit, Delirien, Zwangsneurosen, generelle Psychosen, Schizophrenie, Defizit der Aufmerksamkeit und Hyperaktivität (ADHS) bei hyperkinetischen Kindern, sowie zur Behandlung von Störungen in Zusammenhang mit dem Gebrauch psychotroper Substanzen, insbesondere in dem Fall eines Missbrauchs einer Substanz und/oder einer Abhängigkeit von einer solchen Substanz, darunter Alkoholabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit aber auch Abhängigkeit von Kokain, Methamphetamin und Heroin (siehe z.B. Behavioural Pharmacology 2005, 16:275-296). Übersichten über CB IR- vermittelte therapeutische Eingriffsmöglichkeiten finden sich z. B. in Ken Mackie: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101-122 (2006), S. C. Black: Curr. Opin. Investig. Drugs 5, 389-394 (2004), V. Di Marzio et al.: Nat. Rev. Drug Discov. 3, 771-784 (2004), B. Le FoIl et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875-883 (2005) oder L. Walter et al.: Br. J. Pharmacol. 141, 775-785 (2004).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als Medikamente zur Behandlung von Migräne, Stress, Krankheiten psychosomatischen Ursprungs, Panikattackenkrisen, Epilepsie, Bewegungsstörungen, insbesondere Dyskinesien oder Parkinsonsche Krankheit, Zittern und Dystonie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin auch als Medikamente zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, geistiger Defekte, insbesondere zur Behandlung der Altersdemenzen, der Alzheimer' sehen Krankheit sowie zur Behandlung verminderter Aufmerksamkeit oder Wachsamkeit verwendet werden.
Ferner können die Verbindungen der Formel I als Neuroprotektoren, zur Behandlung von Ischämie, Schädelverletzungen und Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, darunter Chorea, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, verwendet werden.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner als Medikamente bei der Schmerzbehandlung verwendet werden; dazu zählen neuropathische Schmerzen, akute periphere Schmerzen, chronische Schmerzen entzündlicher Herkunft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin als Medikamente zur Behandlung von Essstörungen (z. B. zwanghafte Essanfalle (binge eating disorder), Anorexie und Bulimie), zur Behandlung der Sucht nach Süßigkeiten, Kohlenhydraten, Drogen, Alkohol oder anderen suchterzeugenden Substanzen dienen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind besonders geeignet zur Behandlung der Adipositas oder der Bulimie sowie zur Behandlung von Diabetes Typ II wie auch zur Behandlung von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind daher zur Behandlung der Adipositas und der Gefahren in Zusammenhang mit Adipositas, insbesondere der kardiovaskulären Gefahren, nützlich.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Medikamente zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, zur Behandlung von Durchfallen, von Magen- Darmgeschwüren, von Erbrechen, von Blasenleiden und Störungen des Wasserlassens, von Störungen endokrinen Ursprungs, von kardiovaskulären Problemen, von niedrigem Blutdruck, des hämorrhagischen Schocks, des septischen Schocks, chronischer Leberzirrhose, Lebersteatose, der nicht alkoholischen Steatohepatitis, von Asthma, des Raynaudschen Syndroms, des Glaukoms, von Fruchtbarkeitsbeschwerden, Schwangerschaftsunterbrechung, Frühgeburt, Entzündungserscheinungen, Krankheiten des Immunsystems, insbesondere autoimmun- und neuroinflammatorische, wie zum Beispiel rheumatische Gelenkentzündung, reaktive Arthritis, von Krankheiten, die zu Demyelinisation führen, der multiplen Sklerose, von Infektionskrankheiten und viralen Erkrankungen, wie zum Beispiel von Enzephalitis, ischämischem Schlaganfall sowie als Medikamente zur Krebschemotherapie, zur Behandlung des Guillain-Barre-Syndroms und zur Behandlung der Osteoporose verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin auch als Medikamente zur Behandlung des Syndroms der polycystischen Ovarien (PCOS, polycystic ovary Syndrome) Verwendung finden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I besonders nützlich zur Behandlung psychotischer Beschwerden, insbesondere der Schizophrenie, verminderter Aufmerksamkeit und Hyperaktivität (ADHS) bei hyperkinetischen Kindern, zur Behandlung von Essstörungen und der Adipositas, zur Behandlung des Diabetes Typ II, zur Behandlung von Gedächtnisdefiziten und kognitiven Defiziten, zur Behandlung der Alkoholsucht, der Nikotinsucht, das heißt für die Alkohol- und Tabakentwöhnung. Ganz besonders nützlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Behandlung und Verhütung von Essstörungen Appetitstörungen, metabolischen Störungen, gastrointestinalen Störungen, Entzündungserscheinungen, Erkrankungen des Immunsystems, psychotischen Störungen, der Alkoholsucht und der Nikotinsucht.
Gemäß einem ihrer Aspekte bezieht sich die Erfindung auf den Gebrauch einer Verbindung der Formel I, ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und deren Solvate oder Hydrate zur Behandlung der oben angegebenen Störungen und Erkrankungen.
Die Verbindung(en) der Formel I können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 12 genannt sind; alle Abmagerungsmittel/ Appetitzügler, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 1 genannt sind; alle Diuretika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 36 genannt sind; alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Erfolgt die Gabe der Wirkstoffe durch getrennte Verabreichung der Wirkstoffe, so kann diese gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006, offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir® (insulin detemir), Humalog(R) (Insulin Lispro), Humulin(R), VIAject™, SuliXen(R) oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera
, Nasulin™, oder orale Insuline, wie z. B. IN- 105 (Nobex) oder Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology) oder Technosphere^ Insulin (MannKind) oder Cobalamin™ orales Insulin oder Insuline, wie sie in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711 beschrieben sind oder Insuline, die transdermal verabreicht werden können;
GLP-I -Derivate und GLP-I Agonisten wie z.B. Exenatide oder spezielle Zubereitungen davon, wie sie z.B. in WO2008061355 beschrieben sind, Liraglutide, Taspoglutide (R-1583), Albiglutide, Lixisenatide oder diejenigen die in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC:Exendin-4 (ein Exendin-4 Analogon, welches kovalent an rekombinantes menschliches Albumin gebunden ist), CVX-73, CVX-98 und CVx-96 (GLP-I Analoga, welche kovalent an einen monoklonalen Antikörper gebunden sind, der spezifische Bindungsstellen für das GLP-I Peptid aufweist), CNTO-736 (ein GLP-I Analogon, welches an eine Domäne gebunden ist, welche den Fc-Teil eines Antikörpers beinhaltet), PGC-GLP-I (GLP-I gebunden an einen Nanocarrier), Agonisten wie sie z.B. bei D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 104 (2007) 943 beschrieben sind, solche wie sie in WO2006124529, WO2007124461, WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941, WO2008113601, WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238 beschrieben sind, Peptide wie z.B. Obinepitide (TM-30338), Amylinrezeptor Agonisten, wie sie z.B. in WO2007104789 beschrieben sind, Analoga des humanen GLP-I, wie sie in WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726 beschrieben sind, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Antidiabetika umfassen auch Agonisten des Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) Rezeptors wie sie z.B. in WO2006121860 beschrieben sind.
Antidiabetika umfassen auch das Glukose-abhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) wie auch analoge Verbindungen wie sie z.B. in WO2008021560 beschrieben sind.
Antidiabetika umfassen auch Analoga und Derivate des Fibroblastenwachstumsfaktors 21 (FGF-21, fibroblast growth factor 21). Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulfonylharnstoffe,
Biguanidine,
Meglitinide,
Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione,
PPAR- und RXR-Modulatoren,
Glukosidase-Inhibitoren,
Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase,
Glukagonrezeptor- Antagonisten,
Glukokinaseaktivatoren,
Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase,
Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT),
GLP- 1 - Agonisten,
Kaliumkanalöffner, wie z.B. Pinacidil, Cromakalim, Diazoxid oder solche wie sie bei R. D.
Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, bei J. B. Hansen et al, Current Medicinal Chemistry
11, 2004, 1595-1615, bei T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 oder bei M.
J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653 beschrieben sind, oder diejenigen, die in
WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden,
Wirkstoffe, die auf den ATP -abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken,
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),
Insulin-Sensitizer,
Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder
Glykogenolyse beteiligt sind,
Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der Glukoserückresorption,
Modulatoren der natrium-abhängigen Glukosetransporter 1 oder 2 (SGLTl, SGLT2),
Hemmstoffe der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-l (l lß-HSDl),
Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-IB),
Nikotinsäurerezeptoragonisten,
Inhibitoren der hormon-sensitiven bzw. endothelialen Lipasen,
Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACCl und/oder ACC2) oder
Inhibitoren der GSK-3 beta. Weiterhin sind umfasst den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren,
Farnesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren,
Fibrate,
Cholesterinresreptionsinhibitoren,
CETP-Inhibitoren,
Gallensäureresorptionsinhibitoren,
MTP-Inhibitoren,
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRD Agonisten),
Sigma-1 Rezeptorantagonisten,
Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor);
Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern und
Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, z.B. Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliclazide oder Glimepirid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Tablette verabreicht, die sowohl Glimeprid enthält, welches schnell freigesetzt wird wie auch Metformin enthält, welches über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird (wie z.B. in US2007264331, WO2008050987, WO2008062273 beschrieben).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide, Nateglinid oder Mitiglinide verabreicht. Bei einer weiteren Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem Giitazon, z.B. Pioglitazon Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem alpha-Glukosidaseinhibitor verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antidiabetischen Verbindungen, wie sie in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antihypoglykämischen Verbindungen, wie sie in WO2007137008, WO2008020607 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4- [(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-OI l (Rivoglitazon), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazon), INT-131, T-2384 oder solchen, wie sie in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461- WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008126731, WO2008126732 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Cornpetact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochiorid mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Tandemact™, einer festen Kombination von Pioglitazon mit Glimeprid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit einem Angiotensin II Agonisten, wie z.B. TAK-536, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten bzw. gemischten PPAR alpha/PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-H l, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939 oder solchen wie sie in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat), MBX-213, KY-201 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331, WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244- 251 , 2005 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 oder wie sie in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311, WO2008084962, US2008176861 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), wie z.B. GFT-505 oder solchen wie sie in WO2008035359 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/ Antagonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α- Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose oder solchen, wie sie z.B. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon- Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense- Verbindung, z.B. ISIS-325568, verabreicht, welche die Produktion des Glukagonrezeptors inhibiert. Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61, WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381, WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701, WO2008044777, WO2008047821, US2008096877, WO2008050117, WO2008050101, WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, , WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie sie z. B. in FR-225654, WO2008053446 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. MB-07729, CS-917 (MB-06322) oder MB- 07803 oder solchen wie sie in WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D. -O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht. Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK- 0431), Sitagliptin Phosphat, Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200 (Melogliptin), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 oder ein anderes Salz davon, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, Alogliptin Benzoat, Linagliptin, Melogliptin oder solchen Verbindungen wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691, WO2006015701, WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261, US2006890898, US2006803357, US2006303661, WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231, WO2007097931, WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821, WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Janumet™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Eucreas(R), einer festen Kombination von Vildagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Alogliptin Benzoat mit Pioglitazone verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination eines DPP-IV-Inhibitors mit omega-3 -Fettsäuren oder omega-3 -Fettsäureestern, wie z.B. in WO2007128801 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insulinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 (WO2003097064), oder solchen wie sie in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropischen Rezeptors (GDIR) wie z. B. APD-668 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLTl, SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, Sergliflozin oder Dapagliflozin oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT7EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321, WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011, JP2008031161, WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-l (l lß-HSDl), wie z. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ((-)-Ketoconazol) oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521, WO2007007688, US2007066584, WO2007029021, WO2007047625, WO2007051811, WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661, WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921, US2007207985, US2007208001, WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901, US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834. WO2007145835, WO2007146761, WO2008000950, WO2008000951, WO2008003611, WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907, WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-IB), wie sie z. B. in WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612- 615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des GPRl 09 A (HM74A Rezeptor Agonisten; NAR-Agonisten (Nikotinsäurerezeptoragonisten)), wie z.B. Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) oder MK-0524 oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Niacin mit Simvastatin verabreicht. Bei einer anderen Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extεnded rclcase niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) und mit Simvastatin verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder einem anderen Nicotinsäurerezeptoragonisten und einem Prostaglandin DP Rezeptorantagonisten, wie z.B. solchen wie sie in WO2008039882 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des GPRl 16, wie sie z.B. in WO2006067531, WO2006067532 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40, wie sie z.B. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPRl 19 (G-Protein-gekoppelter Glukose-abhängiger insulinotroper Rezeptor), wie z.B. PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 oder solchen wie sie z. B. in WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491, WO2007003960-62 und WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR120, wie sie z.B. in EP1688138, WO2008066131, WO2008066131, WO2008103500, WO2008103501 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL) und/oder Phospholipasen, wie z. B. in WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO20061 11321, WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der endothelialen Lipase, wie z. B. in WO2007110216 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phospholipase A2 Inhibitor wie z.B. Darapladib oder A-002 oder solchen, wie sie in WO2008048866, WO20080488867 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Myricitrin, einem Lipase-Inhibitor (WO2007119827), verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191, EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651 , WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064 beschrieben.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoinositidkinase-3 (PI3K), wie z.B. solchen, wie in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Serum/Glucocorticoid regulierten Kinase (SGK), wie z. B. in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Glucocorticoidrezeptors, wie z. B. in WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Mineralocorticoidrezeptors (MR), wie z. B. Drospirenone, oder solchen wie sie in WO2008104306, WO2008119918 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, oder solchen wie sie in WO2008096260, WO2008125945 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase D, wie z. B. Doxazosin (WO2008088006), verabreicht. Bei einer weiteren Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), wie sie z. B. in WO20Ü7062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008083124 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Ceramidkinase, wie sie z. B. in WO2007112914, WO2007149865 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der MAPK-interagierenden Kinase 1 oder 2 (MNKl oder 2), wie sie z.B. in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „I-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der NF-kappaB (NFKB) Aktivierung, wie sie z. B. Salsalate verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der ASK-I (apoptosis signal-regulating kinase 1), wie sie z. B. in WO2008016131 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin, L-659699, BMS-644950 oder solchen, wie sie in US2007249583, WO2008083551 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Farnesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren, wie z.B. WAY-362450 oder solchen wie in WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Liganden des Leber X Rezeptors (liver X receptor; LXR), wie z.B. in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, oder solchen wie sie in WO2008093655 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat (SLV-348), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat und einem HMGCoA Reduktase Inhibitor, wie z.B. Rosuvastatin, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Bezafibrat und Diflunisal verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat oder einem Salz davon mit Simvastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Pravastatin, Pitavastatin oder Atorvastatin verabreicht. Bei einer weiteren Ausfiihrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Synordia (R), einer festen Kombination von Fenofibrat mit Metformin, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM- VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005044256 oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 (AstraZeneca AB) und WO2006017257 (Phenomix) oder WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) oder wie in WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem NPCl Ll -Antagonisten, wie z.B. solchen, wie sie in WO2008033464, WO2008033465 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht. Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6.992,067 oder US 7,205,290 beschrieben.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben, kombiniert mit einem Statin, wie z.B. Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Pitavastatin oder Rosuvastatin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Lapaquistat, einem Squalensynthase-Inhibitor, mit Atorvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib, Anacetrapib oder JTT-705 (Dalcetrapib) oder solchen wie sie in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitoren (Inhibitoren des intestinalen Gallensäuretransporters (IBAT)) (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des GPBARl (G-protein-coupled-bile-acid-receptor-l; TGR5), wie sie z.B. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des TRPM5 Kanals (TRP-Cation-Channel-MS), wie sie z.B. in WO2008097504 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Colesevelam Hydrochlorid und Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phytosterole enthaltenden Kaugummi (Reductol™) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733 oder solchen wie in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombinbation eines Cholesterolabsorptionsinhibitors, wie z.B. Ezetimibe, und einem Inhibitor des Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide, wie in WO2008030382 oder in WO2008079398 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem antihypertriglyceridämischen Wirkstoff, wie z.B. solchen wie sie in WO2008032980 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor), wie z.B. solchen wie sie in WO2006094682 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, SMP-797 oder KY-382 oder solchen, wie sie in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Leber-Carnitin Palmitoyltransferase-1 (L-CPTl), wie sie z.B. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Serin-Palmitoyltransferase (SPT), wie sie z.B. in WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS- 188494, TAK-475 (Lapaquistat Acetat) oder wie in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424 beschrieben, verabreicht. .
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012 (Mipomersen), einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Stimulator des ApoA-1 Gens, wie er z.B. in WO2008092231 beschrieben ist, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMRl 171, HMR1586, oder solchen wie in WO2005097738, WO2008020607 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem HDL-Cholesterol-erhöhenden Agens, wie z.B. solchen wie sie in WO2008040651, WO2008099278 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ABCAl Expressionsverstäker, wie sie z.B. in WO2006072393, WO2008062830 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI- 1027) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin Al Rezeptor Agonisten (Adenosin Al R), wie sie z.B. in EP 1258247, EPl 375508, WO2008028590, WO2008077050 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Agonisten (Adenosin A2B R) wie z.B. ATL-801 verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Adenosin A2A und/oder Adenosin A3 Rezeptoren, wie z.B. in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten der Adenosin A1/A2B Rezeptoren, wie z.B. in WO2008064788, WO2008064789 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Antagonisten (Adenosin A2B R), wie sie in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACCl und/oder ACC2) wie z. B. solchen wie in WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621, US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol-3-Phosphat-Acyltransferase 3 (GP AT3, beschrieben in WO2007100789) oder mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol- 3 -Phosphat- Acyltransferase 4 (GP AT4, beschrieben in WO2007100833) verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der Xanthin-Oxidoreductase (XOR) verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der löslichen Epoxidhydrolase (sEH), wie sie z.B. in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-rεgulatεd transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558);
NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-l-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolm-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A) oder Velneperit;
NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804 oder die Verbindung „NPY-5-BY" der Firma Banyu oder wie sie z. B. in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891 beschrieben sind;
NPY-4-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038942 beschrieben sind;
NPY-2-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038943 beschrieben sind;
Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947 beschrieben sind;
Derivaten des Peptids Obestatin wie sie WO2006096847 beschrieben sind;
CBlR (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten wie z.B. Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE- 1625, Taranabant (MK-0364) oder Salze davon, Otenabant (CP- 945,598), Rosonabant, V-24343 oder solche Verbindungen wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681, WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571, WO2007136607, WO2007136571, US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381, US2008021031, WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111, WO2008048648, EP1921072-A1, WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754, WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585 beschrieben sind;
Cannabinoid Rezeptor 1 / Cannabinoid Rezeptor 2 (CB1/CB2) modulierende Verbindungen wie z.B. delta-9-Tetrahydrocannabivarin oder solchen wie sie z.B. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 beschrieben sind;
Modulatoren der FAAH (fatty acid amide hydrolase) wie sie z.B. in WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (fatty acid synthase; FAS), wie sie z.B. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 beschrieben sind;
Inhibitoren der LCE (long chain fatty acid elongase), wie sie z.B. in WO2008120653 beschrieben sind;
Vanilloid-1 -Rezeptor Modulatoren (Modulatoren des TRPVl), wie sie z.B. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863 beschrieben sind;
Modulatoren, Antagonisten oder inverse Agonisten der Opioidrezeptoren, wie z.B. GSK-982 oder solche wie sie z.B. in WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335 beschrieben sind;
Modulatoren des „orphan opioid (ORL-I) receptor" wie sie z.B. in US2008249122, WO2008089201 beschrieben sind;
Agonisten des Prostaglandinrezeptors, wie z.B. Bimatoprost oder solchen Verbindungen wie sie in WO2007111806 beschrieben sind;
MC4-Rezeptor Agonisten (Melanocortin-4 Rezeptor Agonisten, MC4R Agonisten wie z.B. 1- Amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)- 1 -(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT- 14L MK-0493 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061, WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186- WO2008087190, WO2008090357 beschrieben sind;
Orexin-Rezeptor 1 Antagonisten (OXlR Antagonisten), Orexin-Rezeptor 2 Antagonisten (OX2R Antagonisten) oder gemischte OX1R/OX2R Antagonisten (z.B. 1 -(2-Methyl- benzoxazol-6-yl)-3-[l,5]naphthyridin-4-yl-harnstoffHydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO2008081399, WO2008108991, WO2008107335, US2008249125 beschrieben sind);
Histamin H3 Rezeptor Antagonisten/inverse Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl- l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893, US2005171181 (z.B. PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561, US2007270440, WO2007135111, WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431, WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371, EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336 beschrieben sind);
Histamin Hl / Histamin H3 Modulatoren, wie z. B. Betahistin bzw. seinem Dihydrochlorid;
Modulatoren des Histamin H3 Transporters oder der Histamin H3 / Serotonin Transporter wie sie z.B. in WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820 beschrieben sind;
Histamin H4 Modulatoren wie sie z.B. in WO2007117399 beschrieben sind;
CRF- Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-l ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]- dipropyl-amin (WO 00/66585) oder solche CRFl -Antagonisten, wie sie in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070 beschrieben sind);
CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin);
Urocortin-Agonisten;
Modulatoren des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. l-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl- phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl- 1 H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP 1947103 beschrieben sind;
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten;
MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076), GW-856464, NGD- 4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811, WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021, WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409 beschrieben sind);
CCK-A (CCK-I) Agonisten/Modulatoren (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol- 1 -yl} -essigsaure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 beschrieben sind;
Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine) oder solchen wie sie in WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761 beschrieben sind;
gemischte Serotonin-/Dopamin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Bupropion) oder solche wie sie in WO2008063673 beschrieben sind oder feste Kombinationen von Bupropion mit Naltrexon oder Bupropion mit Zonisamid;
gemischte Wiederaufnahmeinhibitoren wie z.B. DOV-21947;
gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549); 5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111);
gemischte Dopamin/Norepinephrin/ Acetylcholin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B . Tesofensine) oder solchen wie sie z.B. in WO2006085118 beschrieben sind;
Dopaminantagonisten wie sie z.B. in WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848 beschrieben sind;
Norepinephrin- Wiederaufnahme-Inhibitoren wie sie z.B. in US2008076724 beschrieben sind;
5-HT2A Rezeptor Antagonisten wie sie z.B. in WO2007138343 beschrieben sind;
5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT-933 oder solche, wie sie in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511, WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445 beschrieben sind);
5-HT6 Rezeptor Modulatoren, wie z.B. E-6837, BVT-74316 oder PRX-07034 oder solche wie sie z.B. in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP 1947085, WO2008084491, WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831, WO2008116833 beschrieben sind;
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRγ Agonisten), wie sie z.B. in WO2007131005, WO2008052709 beschrieben sind;
Agonisten des Estrogenrezeptors alpha (ERRα / ERRl Agonisten), wie sie z.B. in WO2008109727 beschrieben sind; Sigma-1 Rezeptorantagonisten, wie sie z.B. in WO2007098953, WO2007098961, WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 beschrieben sind;
Muscarin 3 Rezeptor (M3R) Antagonisten, wie sie z.B. in WO2007110782, WO2008041184 beschrieben sind;
Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten), wie sie z.B. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 beschrieben sind;
Galanin-Rezeptor Antagonisten;
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);
Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-l-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695));
Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A- 778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286 beschrieben sind;
Growth Hormone Secretagogue Receptor Modulatoren (Ghrelin-Modulatoren) wie z.B. JMV- 2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 oder solchen, wie sie in WO2006012577 (z.B. YIL- 781 oder YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 beschrieben sind;
TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884);
entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren;
chemische Entkoppler (z.B. WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026); Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potεntial approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin);
Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569, WO2008107184);
Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BAY- 74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO2006113919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311, WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, WO2008011130, WO2008011131, WO2008039007, WO2008048991, WO2008067257, WO2008099221 beschrieben;
Inhibitoren der Monoacylglycerolacyltransferase (2-Acylglycerol-O-Acyltransferase; MGAT) wie sie z.B. in WO2008038768 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in WO2004005277, WO2008006113 beschrieben;
Inhibitoren der Stearoyl-CoA delta9 Desaturase (SCDl) wie sie z.B. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fatty-Acid-Desaturase-1 (delta5 Desaturase) wie sie z.B. in WO2008089310 beschrieben sind;
hypoglykämische/hypertriglyceridämische Indolinverbindungen wie sie in WO2008039087 beschrieben sind;
Inhibitoren des „Adipocyte fatty acid-binding protein aP2" wie z.B. BMS-309403;
Aktivatoren der Adiponectinsekretion, wie z.B. in WO2006082978, WO2008105533 beschrieben;
Promotoren der Adiponectinproduktion, wie z.B. in WO2007125946, WO2008038712 beschrieben; modifizierte Adiponectine wie z.B. in WO2008121009 beschrieben;
Oxyntomodulin oder Analoga davon;
Oleoyl-Estron;
oder Agonisten oder partiellen Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 (Eprotirome), QRX-431 (Sobetirome) oder DITPA oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213 beschrieben;
oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors beta (TR-beta) wie z. B. MB-07811 oder MB-07344, oder solchen wie in WO2008062469 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination von Eprotirome mit Ezetimibe verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Site-1 Protease (SlP), wie z.B. PF-429242, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des "Trace-Amine-Associated-Receptor-1" (TAARl), wie sie z.B. in US2008146523, WO2008092785 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des Growth-Factor-Receptor-Bound-Protein-2 (GRB2), wie z.B. in WO2008067270 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem RNAi (siRNA) Therapeutikum, welches gegen PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9) gerichtet ist, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® oder Lovaza™ (Omega-3 -Fettsäureester; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Lycopin verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, AGI-1067 (Succinobucol), Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht. Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinide und Metformin (PrandiMet (TM)), Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Carboanhydrase Typ 2 (Carbonic anhydrase type 2), wie z.B. solchen, wie in WO2007065948 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Topiramat oder einem Derivat davon, wie es in WO2008027557 beschrieben ist, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Topiramat mit Phentermin (Qnexa™) verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense- Verbindung, z.B. ISIS-377131, verabreicht, welche die Produktion des Glukokortikoidrezeptors inhibiert.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aldosteronsynthaseinhibitor und einem Antagonisten des Glucocorticoidrezeptors, einem Cortisolsyntheseinhibitor und/oder einem Antagonisten des Corticotropin-freisetzenden Faktors (corticotropin releasing factor), wie z.B. in EPl 886695, WO2008119744 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des RUP3 Rezeptors, wie z. B. in WO2007035355, WO2008005576 beschrieben, verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator des Gens, welches für die Ataxia Telangiεctasia Mutated (ATM) Proteinkinase kodiert, wie z. B. Chloroquin, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Tau- Protein-Kinase-1 -Inhibitor (TPKl Inhibitor), wie z. B. in WO2007119463 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem „c- Jun N-terminal kinase" Inhibitor (JNK-Inhibitor), wie z. B. in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin- A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukokortikoidrezeptors (GR), wie z.B. KB-3305 oder solchen Verbindungen wie sie z. B. in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRTl und/oder SIRT3 (einer NAD+-abhängigen Proteindeacetylase); dieser Wirkstoff kann z.B. Resveratrol in geeigneten Formulierungen sein, oder solche Verbindungen wie sie in WO2007019416 (z.B. SRT- 1720), WO2008073451 genannt sind.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff DM-71 (N-Acetyl-L- Cystein mit Bethanechol). Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit anti- hypercholesterolemisch wirkenden Verbindungen, wie sie z.B. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des SREBP (sterol regulatory element-binding protein), wie sie z.B. in WO2008097835 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem cyclischen Peptidagonisten des VPAC2 Rezeptors, wie sie z.B. in WO2007101146, WO2007133828 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des Endothelinrezeptors, wie sie z.B. in WO2007112069 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit AKP-020 (Bis(ethylmaltolato)oxovanadium-IV) verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit gewebe-selektiven Androgenrezeptor Modulatoren („tissue-selective androgen receptor modulators"; SARM), wie sie z.B. in WO2007099200, WO2007137874 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem AGE (advanced glycation endproduct) Inhibitor, wie sie z.B. in JP2008024673 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Metreleptin (rckornbinantes Methionyl-Leptin) kombiniert mit Pramiintide.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff das Tetrapeptid ISF-402.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin oder solche Derivate wie sie in WO2008034142 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Geniposidinsäure (geniposidic acid; WO2007100104) oder Derivate davon (JP2008106008).
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein nasal verabreichter Calciumkanalblocker wie z.B. Diltiazem oder solche, wie sie in US 7,138,107 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Natrium-Calcium-Ionen- Austausches wie z.B. solche, wie sie in WO2008028958, WO2008085711 beschrieben sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker von Calciumkanälen wie z.B. des CaV3.2 oder CaV2.2 wie sie in WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator eines Calciumkanals wie z.B. solche, wie sie in WO2008073934, WO2008073936 beschrieben sind. Bei einer Ausfuhrungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker des „T-type calcium Channel" wie sie z.B. in WO2008033431, WO2008110008 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des KCNQ-Kaliumkanal-2 bzw. -3 wie z.B. solche, wie sie in US2008027049, US2008027090 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Kalium KvI.3 Ionenkanals wie z.B. solchen, wie sie in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des MCP-I Rezeptors (monocyte chemoattraetant protein- 1 (MCP-I)) wie z.B. solche, wie sie in WO2008014360, WO2008014381 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Somatostatinrezeptors 5 (SSTR5) wie z.B. solche, wie sie in WO2008019967, US2008064697, US2008249101, WO2008000692 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Somatostatinrezeptors 2 (SSTR2) wie z.B. solche, wie sie in WO2008051272 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Erythropoietin-mimetisches Peptid, welches als Erythropoietin (EPO) Rezeptoragonist agiert. Solche Moleküle sind z.B. in WO2008042800 beschrieben.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Anorektikum/eine hypoglykämische Verbindung wie z.B. solche, wie sie in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Induktor der Liponsäuresynthetase wie z.B. solche, wie sie in WO2008036966, WO2008036967 beschrieben sind. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Stimulator der endothelialen Nitric- Oxid-Synthase (eNOS) wie z.B. solche, wie sie in WO2008058641, WO2008074413 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Kohlenhydrat- und/oder Lipidstoffwechsels wie z.B. solche, wie sie in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026 beschrieben sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Angiotensin II Rezeptorantagonist wie z.B. solche, wie sie in WO2008062905, WO2008067378 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Agonist des Sphingosin-1- Phosphatrezeptors (SlP) wie z.B. solche, wie sie in WO2008064315, WO2008074820. WO2008074821 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Mittel, welches die Magenentleerung retardiert wie z.B. 4-Hydroxyisoleucin (WO2008044770).
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff eine Muskel-relaxierende Substanz wie sie z.B. in WO2008090200 beschrieben ist.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Monoaminoxidase B (MAO-B) wie z.B. solche, wie sie in WO2008092091 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Bindung von Cholesterol und/oder Triglyceriden an das SCP-2 Protein (sterol carrier protein-2) wie z.B. solche, wie sie in US2008194658 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Lisofylline, welcher Autoimmunschäden an insulinproduzierenden Zellen verhindert. Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
CH2-CHj
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Na
FM-VP4 JTT-501
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KRP-101
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LY-510929 GW-501516
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FR-225654 18
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PSN-632408 SYR-322
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DP-893 Varenicline Tartrat
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Trodusquemine
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Solabegron Lorcaserin Hydrochlorid
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000069_0004
-H — GIy — Thr — Phe —Thr
Figure imgf000070_0001
O
Leu •Tyr- -Se r — S er — VaI — Asp — Se r
GIu — GIy — GIn — AIa — AIa — L ys — GIu
Trp ■ -AIa' -Me •Phe
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0002
BIM-51077 TAK-536
Figure imgf000070_0004
Figure imgf000070_0005
BVT-74316 ABT-341
Figure imgf000070_0006
MK-0364 ABT-279
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Sergliflozin SLV-319
Figure imgf000071_0002
AVE 1625 (proposed INN: drinabant) TAK-475 (Lapaquistat Acetat)
Figure imgf000071_0003
AS-1552133 MB-07344
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CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat) MB-07811
Figure imgf000072_0001
JMV-2959 JMV-3002
Figure imgf000072_0002
JMV-2810 JMV-2951
Figure imgf000072_0003
BMS-309403 PSN-119-1
Figure imgf000072_0004
S-40755 LY-2463665
Figure imgf000073_0001
Dapagliflozin, BMS-512148 BI-1356
Figure imgf000073_0002
PF-429242 SLV-348
Figure imgf000073_0003
Balaglitazon "NPY-5-BY"
Figure imgf000073_0004
BMS-711939 BMS-687453
Figure imgf000074_0001
ST-3473 DOV-21947
Figure imgf000074_0002
DM-71 AEGR-733
Figure imgf000074_0003
KY-382 YIL-781
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000074_0005
PRX-07034
Figure imgf000075_0001
PF-00389027 KB-3305
Figure imgf000075_0002
ISF-402 SRT- 1720
Figure imgf000075_0003
darapladib A-002
Figure imgf000076_0001
DITPA DGAT-I Inhibitor aus WO2007137103
Figure imgf000076_0003
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sobetirome
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salsalate INT-131
Figure imgf000076_0005
dalcetrapib otenabant
Figure imgf000077_0001
MB-07229 MB-07803
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Succinobucol
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T-2384 BMS-644950 alogliptin benzoate Nicotinsäure / Laropiprant
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linagliptin melogliptin
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velneperit GSK-982
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PSN-119-2 drospirenone
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lisofylline
Weiterhin sind folgende Wirkstoffe für Kombinationspräparate geeignet:
Alle Antiepileptika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 15 genannt sind; alle Antihypertonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 17 genannt sind; alle Hypotonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 19 genannt sind; alle Antikoagulantia, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 20 genannt sind; alle Arteriosklerosemittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 25 genannt sind; alle Betarezeptoren-, Calciumkanalblocker und Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 27 genannt sind; alle Diuretika und Durchblutungsfördernde Mittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 36 und
37 genannt sind; alle Entwöhnungsmittel/Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, die in der Roten Liste
2007, Kapitel 39 genannt sind; alle Koronarmittel und Magen-Darm-Mittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 55 und 60 genannt sind; alle Migränemittel, Neuropathiepräparate und Parkinsonmittel, die in der Roten Liste 2007,
Kapitel 61, 66 und 70 genannt sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzen von Phosgen, wenn X Sauerstoff ist, oder Thiophosgen, wenn X Schwefel ist, mit einem Amin der Formel
Figure imgf000079_0001
Ein Produkt dieses Typs ist im französischen Patent Nr. 2,329,276 beschrieben. Die Amine der Formel A sind im EP-Patent Nr. 0,002,892 und im französischen Patent Nr. 2,142,804 beschrieben.
Die Produkte der Formel III oder IH' sind bekannt oder können aus dem entsprechenden Cyanhydrin durch das Verfahren von J. Am. Chem. Soc, Bd. 75 (1953), S. 4841 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III, worin R'3 verschieden von Wasserstoff ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel R'VHal mit 2-Cyano-2-amino-propan unter den vorstehend für die Umsetzung des Halogenids mit den Verbindungen der Formel IV beschriebenen Bedingungen erhalten werden. Ein Beispiel ist von Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Comm., Bd. 54(8) (1989), S. 2248 beschrieben worden. Die Produkte der Formel IV sind im französischen Patent Nr. 2,329,276 beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln V und VI sind kommerziell erhältliche bekannte Verbindungen und können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI ist in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Zhur Preklad Khim., Bd. 28 (1955), S. 969-75 (CA, Bd. 50 (1956), p 4881a); Tetrahedron, Bd. 43 (1987), S. 1753; J. Org. Chem., Bd. 52 (1987), S. 2407; Zh. Org. Khim., Bd. 21 (1985), S. 2006; J. Fluor. Chem., Bd. 17 (1981), S. 345; im deutschen Patent Nr. 637,318, im europäischen Patent Nr. 0, 130,875 und im japanischen Patent Nr. 81- 121,525.
Die Produkte der Formel VI, die Derivate von Hydantoin sind, werden häuftig verwendet und sind in der Literatur bekannt, wie J. Pharm. Pharmacal., 67, Bd. 19(4) (1967), S. 209-16; J. Chem. Soc, Bd. 74(2) (1972), S. 219-221; Khim. Farm. Zh., Bd. 67(1)(5), S. 51-2; deutsches Patent Nr. 2,217,914; europäisches Patent Nr. 0,091,596 und J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, Bd. 74(2), S. 48 und 219-221.
Die neuen erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind die Verbindungen der Formel
Figure imgf000080_0001
worin R1, R2 und Y die vorstehenden Definitionen aufweisen und -Ai-Bi-
Figure imgf000080_0002
ist, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und R3 R3 mit geschützten reaktiven Gruppen ist, unter denen-OH oder -NH2 sind, die wie vorstehend für R3 geschützt sind.
In den folgenden Beispielen sind mehrere bevorzugte Ausführungsformen zur Veranschaulichung der Erfindung beschrieben. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Ausführungsformen beschränkt sein soll. BEISPIEL 1 l-(4-Nitro-3-tritluormethylphenyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-imidazolidindion
Eine Lösung von 3,17 g l-(3-Trifluormethyl-4-nitro-phenyl)-4,4-dimethylimidazolin- 2,5-dion (französisches Patent Nr. 2,329,276) und 32 ml Dimethylformamid wurden bei 23°C bis 26°C zu einer 50%igen Suspension von 492 mg Natriumhydrid in Öl und 3 ml Dimethylformamid zugegeben, und nach Rühren für 15 Minuten wurde eine Lösung von 0,7 ml Methyliodid in 2 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 25 Minuten bei 24°C bis 28°C gerührt und dann in 200 g eines 1-1 Wasser-Eis-Gemischs gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, um 3,6 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 116°C schmilzt. Eine Analyseprobe wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert, um 2,73 g des Produkts zu erhalten, das bei 116°C schmilzt.
Analyse: C13H12F3N3O4; Molekülmasse = 331,25
% C % H % F % N
Berechnet: 47,14 3,65 17,20 12,68 Gefunden: 47,0 3,5 17,1 12,5
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1780, 1727 cm"1
Aromaten 1615, 1596, 1497 cm"1
NO2 1545, 1357 cm"1
BEISPIEL 2 5,5-Dimethyl-l-ethyl-3-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-2,4-imidazolidindion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 1 g l-(3-Trifiuormethyl-4- nitro-phenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion, wie im französischen Patent Nr. 2,329,276 hergestellt, mit 0,37 ml Ethyliodid und einer 50%igen Suspension von 166 mg Natriumhydrid in Öl umgesetzt, um 1,19 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei HO0C bis 111°C schmilzt, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 934 mg des Produkts zu erhalten, das bei 1100C bis 11 TC schmilzt.
Analyse: C14H14F3N3O4; Molekülmasse = 345,28
% C % H % F % N
Berechnet: 48,70 4,09 16,51 12 ,17 Gefunden: 48,6 4,0 16,8 12 ,1
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1777, 1724 cm"1
NO2 1545, 1356 cm'1
Aromaten 1614, 1596, 1497 cm
BEISPIEL 3
5,5-Dimethyl-3-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl -2,5-dion wurde mit 0,35 ml 1-Iodpropan und einer 50%igen Suspension von 155 mg Natriumhydrid in Öl umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica mit einem Elutionsmittel aus Aceton-Methylenchlorid (1-99) 3,087 g Rohprodukt zu erhalten, das bei 102°C schmilzt. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert, um 945 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 102°C schmilzt.
Analyse: C15 H16F3N3O4; Molekülmasse = 359,31
% C % H % F % N
Berechnet: 50,14 4,49 15,86 11 ,69 Gefunden: 50,1 4,4 15,9 11 ,5
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1778, 1724 cm-1
NO2 1544, 1358 cm"1
Aromaten 1615, 1596, 1497 cm"1 BEISPIEL 4 5,5-Dimethyi-l-isopropyl-3-(4-nitro-3-trifluormethylphenyi)-2,4-imidazolidindion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 1 g l-(3-Trifluormethyl-4- nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion mit 0,4 ml 2-Iodpropan und einer 50%igen Suspension von 166 mg Natriumhydrid in Öl für 18 Stunden bei 50°C umgesetzt, um nach Chromatographie über Silica (Elutionsmittel Methylenchlorid-Aceton 99-1) 685 mg Produkt zu erhalten, das bei 130°C schmilzt, das nach Kristallisation aus Isopropanol 661 mg des gewünschten Produkts ergab, das bei 130°C schmilzt.
Analyse: Cj5H16N3F3O4; Molekühnasse = 359,31
% C % H % F % N
Berechnet: 50,14 4,49 15,86 11 ,69 Gefunden: 50,1 4,4 16,2 11 ,6
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779, 1771, 1723 cm'1
NO2 1544, 1361 cm'1
Aromaten 1615, 1596, 1497 cm"1
BEISPIEL 5 5,5-Dimethyl-3-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-l-(2-propenyl)-2,4-imidazolidindion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 1 g l-(3-Trifluormethyl-4- nitro-(phenyl)-4,4-dimethylimidazolin-2,5-dion mit 0,35 ml Allylbromid und einer 50%igen Suspension von 166 mg Natriumhydrid in Öl umgesetzt, um nach Chromatographie über Silica (Elutionsmittel-Methylenchlorid- Aceton (99-1)) 1,10 g Produkt zu erhalten, das nach Kristallisation aus Isopropanol 1,01 g des gewünschten Produkts ergab, das bei 105°C schmilzt. Analyse: C15 H14F3N3O4; Molekülmasse = 357,29
% C % H % F % N
Berechnet: 50,42 3,95 15,95 11 ,76 Gefunden: 50,4 3,8 15,8 11 ,7
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779, 1724 cm"1
NO2 1545, 1358 cπT1
Aromaten 1615, 1596, 1497 cm-1
CH=CH2 1643, 930 cm-1
BEISPIEL 6
5,5-Dimethyl-3 -(3-trifluormethyl-4-nitrophenyl)- 1 -benzyl-2,4-imidazolidindion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 2 g l-(3-Trifluormethyl-4- nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2,5-dion mit 0,71 ml Benzylbromid und einer 50%igen Suspension von 332 mg Natriumhydrid in Öl umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica und Elution mit 99-1 Methylenchlorid- Aceton 2,375 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 2,165 g Produkt zu erhalten, das bei 99°C schmilzt.
Analyse: C19H16N3F3O4; Molekülmasse = 407,3
% C % H % F % N
Berechnet: 56,02 3,96 10,31 14,00 Gefunden: 56,1 3,8 10,2 13,9
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1799, 1723 cm
Aromaten 1608 cm"1
+ 1594 Cm-^m)
NO2 1545 cnT1 (F)
1497 cm"1 BEISPIEL 7 4-(4,4-Dimethyl-5-imino-2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril
Eine Lösung von 10 g 4-Cyano-3-trifluormethylanilin (im europäischen Patent Nr. 0,002,892 beschrieben) in 30 ml Ethylacetat wurde bei 0 bis 50C zu 33,6 ml einer Toluollösung mit 1,93 M/l Phosgen hinzugefügt, und nach Rühren bei 0 bis 5 °C für 30 Minuten wurde die Temperatur auf 25°C erhöht. Das Gemisch wurde destilliert, während frisches Toluol eingebracht wurde, das auf einer konstanten Höhe gehalten wurde, um das destillierte Volumen Toluol zu kompensieren, bis eine Temperatur von etwa 110°C erreicht war. Das Gemisch wurde bei Rückfluss gehalten, bis die Abgabe von Chlorwasserstoff abnahm (4 1/2 Stunden). Die Temperatur kehrte zu Raumtemperatur zurück, und der weiße Feststoff wurde über Natriumsulfat getrocknet und 3 Mal mit Toluol gespült. Die organische Phase wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, bei 60°C für eine Stunde erhitzt und dann unter Argon abgekühlt, um 11,6 g 4-Isocyanat-2-trifluormethylbenzonitril zu erhalten.
IR-Spektrum:
-NC=O 2268 cm"1
-CN 2233 cm"1
Eine Lösung von 6,6 g 4-Isocyanat-2-trifluormethylbenzonitril in 10 ml Dichlorethan wurde bei 5°C zu einer Lösung von 2,63 g 2-Amino-2-cyanopropan und 36 ml Dichlorethan und 0,9 ml Triethylamin hinzugefügt, und nach Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch bis zur Trockne verdampft. Die 7,7 g Rückstand wurden auf Silica chromatographiert und mit einem 85-15-Methylenchlorid-Aceton-Gemisch eluiert, um 3,54 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 228°C schmilzt. Eine Analyseprobe wurde durch Kristallisieren von 300 mg aus Isopropanol hergestellt, um 267 mg des Produkts zu erhalten, das bei 228°C schmilzt.
Analyse: C 13H„F3N4O; Molekülmasse = 296,25
% C % H % F % N
Berechnet: 52,71 3,74 19,24 18,91 Gefunden: 52,7 3,6 19,1 18,6 IR-Spektrum (Nujol):
NH/OH 3340, 3290 cm"
CN 2240 cm"1
C=O 1760 cm-1
C=N 1655 cm"1
Aromaten 1606, 1570, 1502 cm"1
BEISPIEL 8 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril
Eine Lösung von 2,76 g des Produkts von Beispiel 7 und 60 ml 0,5 N Salzsäure wurde für 35 Minuten unter Rückfluss erhitzt und in 100 g Wasser und Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, um 2,70 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 210°C schmilzt. Eine Analyseprobe wurde durch Kristallisieren von 440 mg Produkt aus Isopropanol erhalten, um 383 mg Produkt zu erhalten, das bei 210°C bis 211°C schmilzt.
Analyse: C13 Hi0F3N3O2; Molekülmasse = 297,24
% C % H % F % N
Berechnet: 52,53 3,39 19,17 14,14 Gefunden: 52,4 3,2 19,4 13,9
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2245 cm"1
C=O 1788, 1722 cm"1
Aromaten 1610, 1572, 1502 cm"
NH (max) 3340 cm"1 BEISPIEL 9 3-(4-Cyano-3-trifluormethyiphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l-imidazolidin-Essigsäure
Eine Lösung von 600 mg des Produkts von Beispiel 8 in 6 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren über 15 Minuten zu einer Suspension einer 50%igen Suspension von 210 mg Natriumhydrid in Öl in 3 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und nach Zugabe von 290 mg Bromessigsäure wurde das Gemisch für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem weitere 105 mg Natriumhydrid zugegeben worden waren, wurden 145 mg Bromessigsäure zu dem Gemisch zugegeben, das für 30 Minuten gerührt und dann in ein Gemisch von 50 ml Wasser und 5 ml 2 N Salzsäure gegossen wurde. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft. Die 1 ,22 g Rückstand wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 90-10-0,5 Methylenchlorid-Methanol- Essigsäure-Gemisch eluiert, um 367 mg des gewünschten Produkts zu erhalten.
IR- Spektrum:
CN 2238 cm"1
C=O Hydantoin & Säure 1784, 1725, 1710 cm-1
Aromaten 1616, 1580, 1508 cm"1
Ultraviolett- Spektrum :
ETOH - O5I N HCl max. 258 nm ε = 13300 inflex 277 nm ε = 5000 inflex 285 nm ε = 2600
ETOH O5I N NaOH max. 287 nm ε = 19100 max. 342 nm ε = 1900
BEISPIEL 10 Ethyl-3-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l-imidazolidinacetat
Eine Lösung von 600 mg des Produkts von Beispiel 8 in 6 ml Dimethylformamid wurde zu einer 50%igen Suspension von 100 mg Natriumhydrid in Öl und 3 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und nach Rühren für 15 Minuten wurden 0,25 ml Ethylbromacetat langsam bei weniger als 300C zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt und dann in 50 g eines 1-1 Eis-Wasser-Gemischs gegossen. 0,5 g Monokaliumphosphat wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft, um 1,1 g Rückstand zu erhalten, der auf Silica chomatographisch aufgetrennt und mit 97-3 Methylenchlorid-Aceton eluiert wurde, um 709 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 1520C schmilzt. Eine Analyseprobe wurde durch Kristallisation aus Isopropanol hergestellt, um 667 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 152°C schmilzt.
Analyse: Cj7 H16N3F3O4; Molekülmasse = 383,33
% C % H % F % N
Berechnet: 53,21 4,21 14,83 10,96 Gefunden: 53,3 4,0 14,9 10,8
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2225 cm"1
Imidazolidin 1786, 1729 cm"1
COOEt 1751 cm"1
Aromaten 1616, 1572, 1505 cm"
BEISPIEL 11
4-(5-Imino-2-thioxo-3 ,4,4-trimethyl- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril
2,23 g l-Trifluormethyl-4-aminobenzonitril (im europäischen Patent Nr. 0,002,892 beschrieben) wurden langsam zu einer Lösung von 22 ml destilliertem Wasser und 1 ml Thiophosgen hinzugefügt, und nach Rühren für eine Stunde wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, um 3 g Isocyanat-Produkt zu erhalten, das als solches eingesetzt wird.
Ein Gemisch von 3 g Produkt, 1,33 ml 2-Methylamino-2-cyano-propan, 23 ml Tetrahydrofuran und 0,23 ml Triethylamin wurde für 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt und bis zur Trockne verdampft. Die 3,07 g Rückstand wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 1-1 Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch und dann einem 95-5 Methylenchlorid-Aceton-Gemisch eluiert, um 2,83 g Produkt zu erhalten, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 2,63 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 173°C bis 174°C schmilzt.
Analyse: C14H 13F3N4S; Molekülmasse = 326,35
% C % H % F % N % S
Berechnet: 51,53 4,01 17,17 17,46 9,82 Gefunden: 51,7 3,9 17,2 17,2 9,9
IR-Spektrum:
C=NH 3308, 1679 cm"1
C=S + Aromaten 1608, 1575, 1505, 1488 cm"1
CN 2230 cm"1
CF3 1185 cm"1
BEISPIEL 12 4-(5-Oxo-2-thioxo-3,4,4-trimethyl-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethyl-benzonitril
Ein Gemisch von 2,21 g des Produkts von Beispiel 11 und 44 ml 0,5 N Salzsäure wurde unter Rückfluss und unter Rühren für eine Stunde erhitzt und dann in 200 g eines Eis-Wasser- (l-l)-Gemischs gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 1-1 -Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch eluiert, um 2,1 g Produkt zu erhalten, das bei 171°C schmilzt, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 1,99 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 1710C schmilzt.
Analyse: Ci4H12F3N3OS; Molekülmasse = 327,33
% C % H % F % N % S
Berechnet: 51,37 3,69 12,84 17,41 9,79 Gefunden: 51,4 3,5 12,7 17,6 10,79 ΪR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1761, 1756 cm"'
Aromaten 1610, 1578, 1505 cm-1
CN 2230 cm-1
CF3 1178 cm'1
BEISPIEL 13 4-(2,5-Dithioxo-3,4,4-trimethyl-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethyl-benzonitril
Ein Gemisch von 839 mg des Produkts von Beispiel 12, 518 mg Lawesson-Reagens und 4,7 ml Toluol wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft. Die 1,36 g Rückstand wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 99-1 Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch und dann einem 85-15 Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch eluiert, um 783 mg Produkt zu erhalten, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 690 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 211°C bis 212°C schmilzt.
Analyse: C14H]2F3N3S2; Molekülmasse = 343,40
% C % H % F % N % S
Berechnet: 48,97 3,52 16,60 12,24 18,67 Gefunden: 49,0 3,4 16,6 12,2 18,6
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2230 cm"'
Aromaten + konjugiertes System 1612, 1582, 1508 cm"1
CF3 1178 cm"1
BEISPIEL 14
4-(4,4-Dimethyl-5 -imino-2-thioxo- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethyl-benzonitril
1 g 2-Amino-2-cyanopropan und 1 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren zu einem Gemisch von 2,54 g des Isocyanat-Produkts von Beispiel 11, 20 ml Tetrahydrofuran und 0,2 ml Triethylamin bei Raumtemperatur zugegeben und dann bis zur Trockne verdampft. Die 3,5 g Rückstand wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 7-3 Ethylacetat- Cyclohexan-Gemisch und dann einem 1-1 Ethylacetat-Cyclohexan Gemisch eluiert, um 940 mg des gewünschten Produkts zu erhalten. 300 g wurden aus Isopropanol kristallisiert, um 263 mg Produkt zu erhalten, das bei 296°C schmilzt.
Analyse: C13 H11F3N4S; Molekülmasse = 312,32
% C % H % F % N % S
Berechnet: 50,00 3,55 18,25 17,94 10,27 Gefunden: 49,9 3,4 18,3 17,6 10,4
IR-Spektrum (Nujol):
OH/NH 3260 cm
CN 2230 cm'1
C=S 1764 cm"1
Aromaten + C=C 1612 , 1575, 1530, 1501 cm"1
Eine neue Herstellung wurde unter Verwendung von 1 ,2-Dichlorethan anstelle von Tetrahydrofuran durchgeführt, um das Produkt in 60%iger Ausbeute zu erhalten.
BEISPIEL 15
4-(4,4-Dimethyl-5-oxo-3 -thioxo- 1 -imidazolidinyl)- 1 -trifluormethylbenzonitril
Ein Gemisch von 635 mg des Produkts von Beispiel 14 und 14 ml 0,5 N Salzsäure wurde für eine Stunde bei Rückfluss gerührt, und nach Abkühlen wurden 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Die 600 mg Rückstand wurden chromatographisch aufgetrennt und mit einem 95-5 Methylenchlorid- Aceton-Gemisch eluiert, um 590 mg Produkt zu erhalten, das bei 190°C bis 191°C schmilzt. Das Letztere wurde aus Isopropanol kristallisiert, um 490 mg Produkt zu erhalten, das bei 190°C bis 191 °C schmilzt. Analyse: Ci3H10F3N3OS; Molekülmasse = 313,30
% C % H % F % N % S
Berechnet: 49,84 3,22 18,19 13,41 10,23 Gefunden: 49,6 3,1 18,4 13,2 10,0
IR-Spektrum (CHCl3):
=C-NH 3430 cπT
CN 2230 cm"1
C=O 1766 cm"1
Aromaten und konjugiertes System 1612, 1578, 1505 cm"
BEISPIEL 16 5,5-Dimethyl-3-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-l-pentyl-2,4-imidazolidin
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde 1 g l-(3-Trifluormethyl-4- nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolidien-2,5-dion mit 170 mg Natriumhydrid und 0,47 ml 1- Brompentan umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica und Elution mit einem 8-2 Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemisch 1 ,23 g Produkt zu erhalten, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 995 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 84°C schmilzt.
Analyse: C17 H20O4F3N3; Molekülmasse = 387,35
% C % H % F % N
Berechnet: 52,71 5,20 14,71 10,85 Gefunden: 52,8 5,1 14,8 10,7
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1778, 1723 cm"1
NO2 1544, 1360 cm"1 BEISPIEL 17 5,5-Dimethyl-3-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-l-nonyl-2,4-imidazolidindion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 1 g l-(3-Trifluormethyl-4- nitrophenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2,5-dion, das aus einer 50%igen Suspension von 170 mg Natriumhydrid in Öl hergestellt wurde, und 0,7 ml 1 -Bromnonan umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica 1,08 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 63°C schmilzt.
Analyse: C2IH28O4F3N3; Molekülmasse = 443,46
% C % H % F % N
Berechnet: 56,87 6,36 12,85 9,48 Gefunden: 57,0 6,5 12,8 9,5
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1788, 1723 cm"1 NO2 1544, 1359 cm"1
BEISPIEL 18 4-(3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 300 mg des Produkts von Beispiel 8 umgesetzt, um 275 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 158°C schmilzt.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1780 , 1727 cm"
Aromaten 1615 , 1574 , 1505 cm'1
CN 2238 cm'1 BEISPIEL 19
4-(5-Thioxo-2-oxo-3,4,4-trimethyl- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril (Produkt A),
4-(5-Oxo-2-thioxo-3,4,4-trimethyl- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril (Produkt B) und
4-(2,5-Dithioxo-3,4,4-trimethyl- 1 -imidazolidinyl)-2-trifiuormethylbenzonitril (Produkt C)
Eine Suspension von 230 mg des Produkts von Beispiel 18, 1,4 ml Toluol und 78 mg Lawesson-Reagens wurde für 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur zurückgebracht und bis zur Trockne verdampft. Die 330 mg Rückstand wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 99-1 Methylenchlorid- Aceton-Gemisch eluiert, um in der folgenden Reihenfolge die Elution von 46 mg Produkt C mit einem Schmelzpunkt von 210°C bis 211°C und einem Rf= 0,63 (identisch mit demjenigen des Produkts von Beispiel 13), 26 mg Produkt B mit einem Schmelzpunkt mit 170°C bis 1710C und einem Rf= 0,49 (identisch mit demjenigen des Produkts von Beispiel 12) und 42 mg Produkt A mit einem Schmelzpunkt von 194°C und einem Rf= 0,34 zu erhalten.
Analyse für Produkt A
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1760 cm"1
CN 2235 cm"1
Aromaten 1615, 1580, 1508 cm"1
UV-Spektrum (Ethanol): max. 228 nm ε= 19400
256 nm ε= 12100
298 nm ε = 8600
390 nm ε = 70
BEISPIEL 20
4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-methylthio-5-oxo- 1 H-imidazolidin- 1 -yl)-2- trifiuormethylbenzonitril Eine Lösung von 626 mg des Produkts von Beispiel 15 in 6 ml Dimethylfbrmamid wurde zu einer 50%igen Suspension von 108 mg Natriumhydrid in Ol und 1,8 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und nach Spülen mit 0,3 ml Dimethylfbrmamid wurde das Gemisch nach Abebben der Wasserstoffentwicklung für 10 Minuten gerührt. Ein Gemisch von 0,19 ml Methyliodid in 1 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise hinzugefügt, und nach 45- minütiger Umsetzung wurde das Gemisch in 50 g eines Eis-Wasser-Gemischs gegossen, das 0,5 g Mononatriumphosphat enthielt. Das Gemisch wurde 4 Mal mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Die 668 mg Rückstand wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 95-5 Dichlormethan-Ethylacetat- Gemisch eluiert, um 640 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das erneut auf Silica chromatographisch aufgetrennt wurde. Elution mit einem 7-3 Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch ergab nach Aufnehmen in Ether 507 mg des gewünschten Produkts, das bei 62°C schmilzt.
IR-Spektrum:
C=O 1747 cm"1
CN und Aromaten 1614, 1581, 1563, 1503 cm'1
UV-Spektrum (Ethanol): max. 209 nm ε = 26000 inflex. 236 nm ε= 11500 inflex. 264 nm ε = 8700
BEISPIEL 21
4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-5-oxo-2-benzylthio)-lH-imidazol-l-yl)-2- trifiuormethylbenzonitril
Eine Lösung von 313 mg 4-(4,4-Dimethyl-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitril in 3 ml Dimethylformamid wurde zu einer Suspension von 53 mg Natriumhydrid in Öl und 0,5 ml Dimethylformamid zugegeben, und nach Rühren für 10 Minuten wurden 0,1 ml Benzylbromid zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt und dann in ein Eis- Wasser Gemisch gegossen, das 500 mg Mononatriumphosphat enthielt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Die 450 mg Rückstand wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 97,5-2,5 Methylenchlorid- Ethylacetat-Gemisch eluiert, um 316 mg des gewünschten Produkts mit einem RP = 0,38 zu erhalten.
Analyse:
% C % H % F % N
Berechnet: 59,54 4,0 14,12 10,41 Gefunden: 59,6 4,0 14,1 10,2
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1746 cm'1
CN 2236 cm'1
Aromaten und konjugiertes System 1614, 1580, 1570, 1503,
1499 cm"1
BEISPIEL 22
4-(4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitril
8 ml Ethanolamin wurden tropfenweise bei 20°C bis 30°C zu 12,3 ml des Cyanhydrins von Aceton zugegeben, und nach Rühren für 18 Stunden wurde das Gemisch destilliert, um 2,3 g eines Gemischs von 2-(2-Hydroxyethyl)-amino-2-methylpropannitril und 2,2- Dimethyloxazolidin zu erhalten, das als solches für den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
Ein Gemisch von 1,18 g dieses Gemischs, 2,11 g des Isothiocyanats von Beispiel 11 und 20 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Triethylamin wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 95-5 Methylenchlorid- Aceton-Gemisch eluiert, um 1,26 g des gewünschten Produkts und 686 mg N-(4-Cyano-2-trifluormethylphenyl)-2,2-dimethyl-3- oxazolidincarbothioamid zu erhalten. Die 686 mg wurden in 10 ml Ethylacetat gelöst und nach Zugabe von 30 ml Cyclohexan wurde das Gemisch auf 4 ml eingeengt und vakuumfiltriert und getrocknet, um weitere 518 mg Produkt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde in 20 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wurde auf 5 ml eingeengt, vakuumfillriert und getrocknet, um 1,04 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 181°C schmilzt.
Analyse:
% C % H % F % N % S
Berechnet: 50,55 4,24 16,00 15,72 9,00
Gefunden: 50,4 4,1 15,9 15,6 9,0
IR- Spektrum (CHCl3):
OH 3630 cm'1
=NH 3314, 1677 cm"1
CN 2230 cm'1
Aromaten 161 1, 1576 , 1504 cm"1
BEISPIEL 23
4-(4,4-Dimethyl-3 -(2-hydroxyethyl)-5 -oxo-2-thioxo- 1 -imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitril (Produkt A) und 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-mercaptoethyl)-l- imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril (Produkt B)
Ein Gemisch von 680 mg des Produkts von Beispiel 22, 7 ml Wasser und 7 ml Salzsäure wurde für 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 1-1 Cyclohexan- Ethylacetat-Gemisch eluiert, um 119 mg Produkt B mit einem Rf = 0,35 und 569 mg Produkt A mit einem Rf = 0,14 und einem Schmelzpunkt von « 130°C zu erhalten. Analyse: Ci5Hi4F3N3O2S; Molekülmasse = 357,36
% C % H % F % N % S
Berechnet: 50,42 3,95 15,95 11,76 8,97
Produkt A
Gefunden: 50,7 4,0 15,7 11,5 9,1
Produkt B
Gefunden: 50,6 3,8 15,9 11,6 9,1
IR-Spektrum (CHCl3):
Produkt A:
OH 3626 cm"1
CN 2236 cm"1
C=O 1763 cm"1
Aromaten 1615, 1578, 1504 cm"1
Produkt B:
Fehlen von OH
CN 2228 cm"1
C=O 1780, 1726 cm"1
Aromaten 1615, 1578, 1505 cm"1
Unter Verwendung von 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitril von Beispiel 8 und der geeigneten Reaktanten wurden die folgenden Produkte hergestellt.
BEISPIEL 24
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-ethyl- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril mit einem
Schmelzpunkt von 100°C bis 101 °C
Analyse: C i SH14F3N3O2; Molekülmasse = 325,29
% C % H % F % N
Berechnet: 55,39 4,34 17,52 12,92 Gefunden: 55,7 4,3 17,6 12,8 IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2238 cm "
C=O 1777, 1724 cm"1
Aromaten 1617, 1575, 1505 cm"1
BEISPIEL 25
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-propenyl)- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, das bei 109°C bis 1100C schmilzt
Analyse: C16 H14F3N3O2; Molekülmasse = 337,35
% C % H % F % N
Berechnet: 56,97 4,18 16,90 12,46 Gefunden: 57,0 4,1 16,2 12,3
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2238 cm"1
C=O 1728, 1725 cm"1
HC=CH2 1645 cm"1
Aromaten 1616, 1575, 1505 cm"1
BEISPIEL 26
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-benzyl-l -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, das bei
98°C bis 990C schmilzt
Analyse: C20 H16F3N3O 2, Molekülmasse = = 387,36
% C % H % F % N
Berechnet: 62,01 4,16 14,71 10,85 Gefunden: 62,0 4,1 14,7 10,8
IR-Spektrum (CHCl3): C-NH: 3430 cm"1 CN 2238 cm"'
C=O 1779, 1724 cm"1
Aromaten 1615, 1605, 1575, 1504, 1497 cm"1
BEISPIEL 27
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-fluorbenzyl)- 1 -imidazolidinyl-2-trifluormethylbenzonitril, das bei 1010C bis 102°C schmilzt
Analyse: C 20H15F4N3O2; Molekülmasse = 405,35
% C % H % F % N
Berechnet: 59,26 3,73 18,75 10,37 Gefunden: 59,1 3,5 18,9 10,3
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2238 cm"1
C=O 1780, 1724 cm"1
Aromaten 1615, 1612, 1505 cm"1
BEISPIEL 28
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-methoxybenzyl)-l-imidazolidinylbenzonitril, das bei 95°C bis
96°C schmilzt
Analyse: C21 Hi8F3N3O3; Molekülmasse = 417,39
% C % H % F % N
Berechnet: 60,43 4,35 13,65 10,07 Gefunden: 59,1 3,5 18,9 10,3
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2238 cm"'
C=O 1778, 1723 cm"1
Aromaten 1615, 1584, 1514, 1505 cm"1 BEISPIEL 29
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-trifluormethylbenzyl)-l-imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitril, das bei » 89°C bis 90°C schmilzt
Analyse: C21H15F6N3O2; Molekülmasse = 313,30
% C % H % F % N
Berechnet: 55,39 3,32 25,03 9,23 Gefunden: 55,2 3,2 25,3 9,2
IR- Spektrum (CHCl3):
CN 2238 cm"1 C=O 1615, 1505 cm"1 Aromaten 1615, 1505 cm"1
BEISPIEL 30
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-epoxymethyl)-l-imidazolidinyl-2-trifluormethylbenzonitril, das bei 112°C bis 1130C schmilzt
Analyse: C16H14F3N3O3; Molekülmasse = 353,30
% C % H % F % N
Berechnet: 54,39 3,99 16,13 1 1,89 Gefunden: 54,7 4,0 16,1 1 1,8
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2235 cm"1
C=O 1781, 1725 cm"1
Aromaten 1615, 1576, 1505 cm"1 BEISPIEL 31
4-(4,4-Dimεthyl-2,5-ciioxo-3-ρroρyl- 1 H-irnidazolidinyl)-2-trifluoraiethylbenzonitril, das bei
113°C bis 114°C schmilzt
Analyse: C11 5H16F3N3O2; Molekülmasse = 339,32
% C % H % F % N
Berechnet: 56,64 4,75 16,80 12,38 Gefunden: 56,7 4,7 16,7 12,2
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2236 cm'1
C=O 1778, 1725 cm"1
Aromaten 1616, 1505 cm"1
BEISPIEL 32
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-isopropyl- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, das bei
138°C bis 139°C schmilzt
Figure imgf000102_0001
% C % H % F % N
Berechnet: 56,64 4,75 16,80 12,38 Gefunden: 56,5 4,7 17,1 12,3
IR-Spektrum (CHCl3):
CN 2236 cm-1
C=O 1778, 1724 cm"1
Aromaten 1616, 1575, 1505 cm"1
Unter Verwendung von 4-(4,4-Dimethyl-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitril von Beispiel 15 und der geeigneten Reaktanten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: BEISPIEL 33
4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-nonyithio-5-oxo- 1 H-imidazol- 1 -ylj-Z-trifluormethylbenzonitril mit einem Rf = 0,35 (97,5-2,5 Methylenchlorid-Ethylacetat Elutionsmittel).
BEISPIEL 34
4-(4,5-Dihydro-4,5-dimethyl-2-(3-hydroxypropylthio)-5-oxo-lH-imidazol-l-yl)-2- trifluormethylbenzonitril mit einem Rf = 0,17 (8-2 Methylenchlorid-Ethylacetat Elutionsmittel).
BEISPIEL 35
Ethyl-[ 1 -(4-cyano-3 -trifluormethylphenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimethyl-5-oxo- 1 H-imidazol-2-yl)- thio]-acetat mit einem Rf= 0,20 (65-35 Cyclohexan-Ethylacetat Elutionsmittel).
Unter Verwendung des Isocyanats von Beispiel 11 und der geeigneten Reaktanten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
BEISPIEL 36
4-(4,4-Dimethyl-3-ethyl-5-imino-2-thioxo- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril mit einem Rf = 0,16 (95-5 Methylenchlorid- Aceton Elutionsmittel).
BEISPIEL 37
4-(4,4-Dimethyl-5-imino-3-pentyl-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril mit einem Rf = 0,35 (8-2 Ethylacetat-Cyclohexan Elutionsmittel)
Unter Verwendung des 4-(4,4-Dimethyl-3-ethyl-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitrils von Beispiel 36 und des 4-(4,4-Dimethyl-5-imino-3-pentyl-2-thioxo- l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzo-nitrils von Beispiel 37 und 0,5 N Salzsäure wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
BEISPIEL 38
4-(4,4-dimethyl-3-ethyl-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril mit einem Rf = 0,38 (1-1 Ethylacetat-Cyclohexan Elutionsmittel). BEISPIEL 39
4-(4,4-Dimethyl-5-oxo-3-ρentyl-2-thioxo-l-imidazoiidinyi)-2-trifiuormethyibenzonitril mit einem Schmelzpunkt von 78°C und einem Rf= 0,66 (8-2 Ethylacetat-Cyclohexan Elutionsmittel)
Unter Verwendung des 4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-methylthio-5-oxo-lH-imidazol- l-yl)-2-trifluormethylbenzonitrils von Beispiel 20 und des 4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-5-oxo- 2-benzylthio-lH-imidazol-l-yl)-2-trifluor-methylbenzonitrils von Beispiel 21 und des Lawesson-Reagens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
BEISPIEL 40
4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-methylthio-5-thioxo-lH-imidazol-l-yl)-2- trifluormethylbenzonitril mit einem Rf= 0,36 (97,5-2,5 Methylenchlorid-Ethylacetat Elutionsmittel).
BEISPIEL 41
4-(4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-benzylthio-5-thioxo-lH-imidazol-l-yl)-2- trifiuormethylbenzonitril mit einem Rf= 0,62 (98-2 Methylenchlorid-Ethylacetat Elutionsmittel).
BEISPIEL 42
3-(4-Cyano-3-trifluormethylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-N-methyl-N-isopropyl-l- imidazolidinacetamid
0.1 ml N-Methylmorpholin wurde zu einer Suspension von 3-(4-Cyano-3- trifluormethylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l-essigsäure in 4 ml Methylenchlorid hinzugefügt, und nach Abkühlen der Lösung auf -10°C wurden 0,1 ml Isobutylchlorformiat tropfenweise hinzugefügt. Nach Rühren für 25 Minuten bei -10°C wurden 0,15 ml N-Methyl- N-isopropylamin hinzugefügt, und man ließ das Gemisch über 40 Minuten wieder Raumtemperatur erreichen. 5 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung wurden zugegeben, und nach Rühren für 30 Minuten wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 96-4 Methylenchlorid-Aceton-Gemisch eluiert, um 147 mg des gewünschten Produkts zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
~CN 2236 cm'1
Hydantoin-C=O 1783, 1728 cm"1
Amid-C=O 1661 cm'1
Aromaten 1615, 1575, 1505 cm"1
BEISPIEL 43 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-hydroxyethyl)-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 9 wurden 900 mg des Produkts von Beispiel 8 und 1,91 g 2-Bromethan-tert.-butyldimethylsilylether umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica und Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch 1 g des Silyloxyether-Derivats zu erhalten, das bei 86°C bis 87°C schmilzt.
1 ml 2 N Salzsäure wurden zu einem Gemisch von 380 mg des Silyloxyethers, 4 ml Methanol und 1 ml Methylenchlorid zugegeben und nach Rühren für 40 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 15 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt. Elution mit einem 7-3 Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch ergab das gewünschte Produkt, das nach Kristallisation aus Isopropanol bei 109°C bis 110°C schmolz und einen Rf= 0,9 hatte.
Analyse:
% C % H % F % N
Berechnet: 52,79 4,23 16,70 12,31 Gefunden: 52,5 4,2 16,7 12,1 BEISPIEL 44
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 43 wurde 2-Brompropanol-tert.- butyldimethylsilylether umgesetzt, um 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(3-hydroxypropyl)-l- imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril zu erhalten, das bei 131°C bis 132°C schmilzt, und mit einem Rf= 0,13 (3-1 Methylenchlorid-Ethylacetat Elutionsmittel).
BEISPIEL 45
4-[3-(2-Acetyloxyethyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl]2-trifluormethylbenzonitril Ein Gemisch von 215 mg des Produkts von Beispiel 43, 15 mg 4-Dimethylaminopyridin, 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann in 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Nach Rühren für 20 Minuten wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne verdampft, und das Pyridin und restliche Essigsäure wurden abdestilliert. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 65-35 Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemisch eluiert. Der Rückstand mit einem Rf= 0,35 wurde in Isopropanol aufgenommen, teilweise eingeengt, geeist und vakuumfiltriert, um nach Trocknen 210 mg des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 99°C bis 100°C schmilzt.
Analyse:
% C % H % F % N
Berechnet: 53,27 4,21 14,87 10,96 Gefunden: 53,5 4,3 15,2 10,9
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens wurden die folgenden Produkte hergestellt.
BEISPIEL 46
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(5-hydroxypentyl)-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, das bei 101°C bis 102°C schmilzt
BEISPIEL 47
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-methoxyethyl)-l-imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, das bei 68°C bis 69°C schmilzt BEISPIEL 48
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-cyanomethyl- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, das bei 186°C bis 187°C schmilzt
BEISPIEL 49
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-[(l,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-l-imidazolidinyl)-2- trifluormethylbenzonitril, das bei 135°C bis 136°C schmilzt
BEISPIEL 50
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-chlorethyl)- 1 -imidazolidinyl)-2-trifluormethylbenzonitril, das bei 120°C bis 1210C schmilzt
BEISPIEL 51
1 -(3 ,4-Dichlorphenyl)-5 -imino-3 ,4,4-trimethyl-2-imidazolidinthion
Ein Gemisch von 2,4 g des Isocyanats von 3,4-Dichlorphenol, 1,3 ml 2-Methylamino-2- cyanopropan, 23 ml Tetrahydrofuran und 0,23 ml Triethylamin wurde für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 96-4 Methylenchlorid-Aceton-Gemisch eluiert, um nach Kristallisation aus Ether 2,54 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 133°C schmilzt.
BEISPIEL 52
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-thioxo- 1 ,5,5-trimethyl-l -imidazolidinon
Eine Suspension von 1,88 g des Produkts von Beispiel 51 in 14 ml 6 N Salzsäure wurde für 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und nach Zugabe weiterer 14 ml 6 N Salzsäure wurde das Gemisch für 2 weitere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Weitere 4 ml 6 N Salzsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde für 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann ließ man es wieder Raumtemperatur erreichen. 100 g Eis wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt und mit einem 1-1 Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch eluiert, um nach Kristallisation aus Isopropanυi 1,84 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 129°C schmilzt.
Analyse: Ci2Hi2Cl2N2OS; Molekülmasse = 303,21
% C % H % F % N % S
Berechnet: 47,54 3,99 23,38 9,24 10,57 Gefunden: 47,5 3,8 23,2 9,3 10,5
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1753 cm'1
C=S + Aromaten 1595, 1570, 1496 cm"1
Unter Verwendung der vorstehenden Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
BEISPIEL 53
3 -(3 ,4-Dichlorphenyl)-3 ,5 -dihydro-5 ,5-dimethyl-2-methylthio-4H- imidazol-4-on, das bei 110°C schmilzt
BEISPIEL 54 l-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-4-trimethyl-2,5-imidazolidindithion, das bei « 146°C schmilzt
BEISPIEL 55 l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4,4-dimethyl-2-thioxo-5-imidazolidinon, das bei 176°C schmilzt
BEISPIEL 56 l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4,4-dimethyl-5-imino-2-imidazolidinthion, das bei 173°C bis 1740C schmilzt BEISPIEL 57
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,5-dihydro-5,5-dimethyl-2-bεnzylthio-4I-I- imidazol-4-on
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1736 cm"1
CN + Aromaten 1578, 1496 cm"1
BEISPIEL 58
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo 3-(4-hydroxybutyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzonitril a) Kondensation
600 mg 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzonitril, das wie im Beispiel 8 erhalten wurde - in 5 ml Dimethylformamid wurden zu einer Suspension von 104 mg Natriumhydrid in 0,8 ml Dimethylformamid zugegeben, während die Temperatur bei unter 20°C gehalten wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurden 445 mg 4-Chlor-t- butyldimethylsilylether und 300 mg Natriumiodid zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 Stunden bei 500C erhitzt und dann bis auf Umgebungstemperatur abgekühlt. 87 mg Natriumhydrid wurden zugegeben, gefolgt von weiteren 400 mg des chlorierten Ethers, und 267 mg Natriumhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere Stunde erhitzt, und dann ließ man es wieder Umgebungstemperatur erreichen, dann wurde es in 60 ml Wasser gegossen, das 600 mg Monokaliumphosphat enthielt. Die Extraktion erfolgte mit Ether, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton (99-1)), um 526 mg Produkt zu erhalten, das als solches für den Schritt nach der Spaltung eingesetzt wurde.
Dieses Produkt wurde in 5 ml Methanol und 1,5 ml 2 N Salzsäure gemischt, und das Gemisch wurde für 40 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 30 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands auf Silica (Elutionsmittel Methylenchlorid- Aceton (9-1) wurden die Fraktionen mit einem Rf = 0,15 gewonnen, und nach Kristallisation aus Isopropylether wurden 307 mg des erwarteten Produkts erhalten, das bei 102°C-103°C schmilzt.
Analyse: C17 Hi8F3N3O3; Molekülmasse = 369,35
% C % H % F % N
Berechnet: 55,28 4,91 15,43 11 ,38 Gefunden: 55,2 4,9 15,3 11 ,1
IR-Spektrum (CHCl3):
OH 3628 cm"'
C=N 2236 cm'1
C=O 1778-1724 Cm"1
Aromaten 1615-1575-1505 Cm"1
Herstellung des zu Beginn von Beispiel 58 verwendeten 4-Chlor-t- butyldimethylsilylethers.
9,9 ml 4-Chlor-l-butanol und 24,3 g Imidazol in 50 ml Tetrahydrofuran wurden gerührt, und 2,82 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 200C zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, gefolgt von Trennen, Spülen mit Tetrahydrofuran und Beseitigen des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (95-5)) gereinigt, um 17,5 g des erwarteten Produkts zu erhalten.
BEISPIEL 59
(1,1 -Dimethyl)-ethyl-3 -(4-cyano-3 -trifluormethylphenyl)-5 ,5 -dimethyl-2,4-dioxo- 1 - imidazolidinacetat
450 mg des Produkts von Beispiel 8 - in Lösung in 4 ml Dimethylformamid wurden zu einer 50%igen Suspension von 78 mg Natriumhydrid in Öl und 0,5 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt, und dann wurden 0,22 ml tert- Butylbromacetat langsam hinzugefügt, ohne 30°C zu überschreiten. Das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt und dann in 50 g eines Wasser-und-Eis-Gemischs (1-1) gegossen. 0,5 g Monokaliumphosphat wurden zugegeben, und die Extraktion erfolgte mit Ether. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft. Die 1,1 g Rohprodukt wurden auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton (99-1)), um 425 mg des erwarteten Produkts, das bei 122°C-123°C schmilzt, mit einem Rf= 0,28 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (99-1)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1788-1729 cm"1 (Hydantoin) 1745 cm'1 (Ester)
C=N 2235 cm"1
Aromaten 1616-1505 cm"1
UV-Spektrum (EtOH): Max. 258 nm = 16100 Infi. 277 nm = 6000 Infi. 285 nm = 3000
BEISPIEL 60 Cyclopentyl-3-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l-imidazolidinacetat
Eine Lösung von 355 mg des Produkts von Beispiel 9, - 49 mg 4-
Dimethylaminopyridin, 130 mg Cyclopentanol und 6,5 ml Methylenchlorid wurde auf -10°C abgekühlt, und dann wurden 226 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml Methylenchlorid zugegeben. Man ließ das Gemisch wieder Umgebungstemperatur erreichen, es wurde für 25 Minuten gerührt, bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, man ließ es Umgebungstemperatur erreichen, es wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (99-1)), um 281 mg des erwarteten Produkts mit einem Rf= 0,25 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (99- I)) zu erhalten. IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1786-1729 cm'1 (Hydantoin) 1748 cm"1 (Ester)
C≡N 2235 cm'1
Aromaten 1615-1602-1576-1505 cm'1
UV-Spektrum (EtOH): Max. 258 nm = 16800 Infi. 276 nm = 5800 Infi. 286 nm = 3000
BEISPIEL 61
Ethyl-3-(4-cyano- 3-(trifluormethyl)-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l-imidazolidinbutanoat Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 59 wurden das Produkt von Beispiel 8 und Ethyl-4-brombutyrat umgesetzt, um das erwartete Produkt, das bei 66°C-67°C schmilzt, mit einem Rf = 0,16 (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton (99-1)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1770-1726 Cm"1
C≡N 2235 cm'1
Aromaten 1616-1576-1505 cm"1
UV-Spektrum (EtOH): Max. 260 nm = 15500 Infi. 277 nm = 7000 Infi. 286 nm = 3600
BEISPIEL 62
3-(4-Cyano-3-trifluormethylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l-imidazolidinbutansäure 1 g des Produkts von Beispiel 61 in 20 ml Methanol wurden für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von 3 ml 2 N Natriumhydroxid gerührt, und das Gemisch wurde in 20 ml Wasser gegossen und auf pH = 1 unter Verwendung von 7 ml N Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck beseitigt, um 863 mg Rohprodukt zu erhalten, das bei 179°C-180°C schmilzt und das durch Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (92,5-7,5)) gereinigt wurde. Nach Kristallisation aus Isopropanol wurden 614 mg des erwarteten Produkts, das bei 184°C-185°C schmilzt, mit einem Rf= 0,25 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (92,5- 7,5)) erhalten.
IR-Spektrum (Nujol):
C=O 1770-1753-1735-1712-1690-1645 Cm'1
C≡N 2230 cm"1
Aromaten 1613-1587-1533-1502 cm"1
BEISPIEL 63
(1,1 -Dimethyl)-ethyl-3-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo- 1 - imidazolidinbutanoat
Mittels Durchführung der Veresterung des Produkts von Beispiel 62 mit tert.-Butanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin wie in Beispiel 60 wurde das erwartete Produkt, das bei 96°C-97°C schmilzt, mit einem Rf= 0,32 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (98-2)) erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779-1725 cm'1
C≡N 2235 cm"1
Aromaten 1616-1576-1505 Cm"1
UV-Spektrum (EtOH): Max. 261 nm = 15600 Infi. 276 nm = 7800 Infi. 286 nm = 3700 BEISPIEL 64
Cyclopentyl-3-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l- imidazolidinbutanoat
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 63 wurde Cyclopentanol umgesetzt, um das erwartete Produkt, das bei 85°C-86°C schmilzt, mit einem Rf= 0,33 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (98-2)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779-1728 cm"1
C≡N 2236 cm"1
Aromaten 1616-1578-1505 cm"1
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 261 nm = 16000 Infi. 277 nm = 7600 Infi. 286 nm = 3700
BEISPIEL 65
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-(4-fluorphenylthio)-ethyl)-l-imidazolidinyl-2-(trifluormethyl)- benzonitril a) Herstellung des Phenolats
0,16 ml 4-Fluorthiophenol in 1,6 ml Dimethylformamid wurden bei einer Temperatur unter 28°C zu einer Suspension von 80 mg Natriumhydrid in 0,5 ml Dimethylformamid zugegeben, und die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt.
b) Substitution
548 mg 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-chlorethyl)-l-imidazolidinyl]-2- (trifluormethyl)-benzonitril (Beispiel 50 - in Lösung in 4 ml Dimethylformamid wurden zur Lösung a) zugegeben, und das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und in 50 ml Wasser mit 0,5 g Monokaliumphosphat gegossen. Die Extraktion erfolgte mit Ether, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands auf Silica (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (75-25)) wurden 570 mg des erwarteten Produkts, das bei 93°C-94°C schmilzt, mit einem Rf= 0,29 (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (75-25)) erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1780-1726 cm"
C≡N 2238 cm"1
Aromaten 1616-1579-1506 Cm-1
(Fluorphenyl) Thio 1591-1492 Cm"1
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 254 nm = 18600 Infi. 277 nm = 7500 Infi. 286 nm = 4200
BEISPIEL 66
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-(4-fluoφhenylsulfonyl)-ethyl)-l-imidazolidinyl-2-
(trifluormethyl)-benzonitril
1,21 g Metachlorperbenzoesäure in 24 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 29°C zu 222 mg des Produkts von Beispiel 65 in 4,4 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch in 30 ml Natriumthiosulfat (0,5 M/l) gegossen. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt, gefolgt von Dekantieren und Extrahieren mit Methylenchlorid. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands auf Silica (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (1-1)) wurden 220 mg Produkt erhalten, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 196 mg des erwarteten Produkts, das bei 155°C-156°C schmilzt, mit einem Rf= 0,22 (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan (1-1)) zu erhalten. IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1783-1727 cπf
C≡N 2236 cm"1
Aromaten 1615-1593-1505-1497 Cm'1
SO2 1314-1150 Cm"1
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 258 nm = 16700 Infi. 286 nm
BEISPIEL 67
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-((4-fluorphenyl)-sulfinyl)-ethyl)-l-imidazolidinyl-2-
(trifluormethyl)-benzonitril
222 mg des Produkts von Beispiel 65 in 15 ml Methanol wurden für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von 5 ml einer wässrigen Lösung von Natriummetaperiodat (0,1 M/l) gerührt. Die Suspension wurde für eine Stunde bei 40°C erhitzt, und 10 ml Methanol und 5 ml Oxidationslösung wurden zugegeben. Das Methanol wurde abgedampft, und danach wurden 10 ml einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid zugegeben, die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands auf Silica (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (9-1)) wurden 205 mg Produkt erhalten, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, um 180 mg des erwarteten Produkts, das bei 145°C-146°C schmilzt, mit einem Rf = 0,10 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (9-1)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1782-1727 cm"1
C≡N 2236 cm"1
Aromaten 1615-1592-1505-1493 cm"1
UV-Spektrum (EtOH): Max. 258 nm ε = 17600
Infi. 285 nm
Unter Verwendung des Verfahrens des vorhergehenden Beispiels, 4-(4,4-Dimethyl-2,5- dioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzonitril von Beispiel 8 - und der geeigneten Reagentien wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele erhalten:
BEISPIEL 68
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-((3-methoxyphenyl)-methyl)-l-imidazolidinyl-2-(trifluormethyl)- benzonitril, das bei 88°C-89°C schmilzt, mit einem Rf = 0,21 (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (7-3))
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779-1724 cm"1
C≡N 2238 cm"1 Aromaten 1614-1602-1588-1575-1504-1491 Cm-1
UV-Spektrum (EOH):
Max. 260 nm ε = = 16800 Infi. 210 nm ε = = 28500 Infi. 280 nm ε = = 8900
BEISPIEL 69
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-(4-morpholinyl)-ethyl)-l-imidazolidinyl-2-(trifluormethyl)- benzonitril mit einem Rf= 0,20 (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton (70-30))
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779-1725 cm"1
C≡N 2235 cm"1
Aromaten 1616-1576-1505 Cm'1 Morpholinyl 1117 cm -1
UV-Spektrum (EOH):
Max. 261 nm ε = 14000
Infi. 277 nm ε = 6900
Infi. 286 nm ε = 3600
BEISPIEL 70
4-(4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril a) Herstellung des Isothiocyanats
2,23 g l-Trifluormethyl-4-aminobenzonitril (gemäß EP 0002892 hergestellt) wurden langsam zu einer Lösung von 22 ml destilliertem Wasser und 1 ml Thiophosgen zugegeben, und das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, um 3 g Produkt zu erhalten, das zur Gewinnung des Imins als solches eingesetzt wurde.
b) Gewinnung des Imins
5 g des Isothiocyanats wurden mit 37 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1,5 ml Triethylamin gemischt, und 2,8 g 2-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methylpropannitril (in Beispiel 22 hergestellt) - in Lösung in 10 ml Tetrahydrofuran wurden auf einmal zugegeben. Die Temperatur stieg spontan auf 34°C, und man ließ das erhaltene Gemisch unter Rühren für eine Stunde Umgebungstemperatur erreichen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (7-3)), um nach Kristallisation aus Isopropanol 5,87 g des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 181 °C schmilzt.
BEISPIEL 71
4-(4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril 4,6 g des Produkts von Beispiel 70 in 65 ml Methanol wurde für eine Stunde in Gegenwart von 10 ml 2 N Salzsäure unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 300 ml eisgekühltes Wasser gegossen. Die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Ethylacetat-Cyclohexan (1-1)), und die Fraktionen mit einem Rf = 0,14 wurden gesammelt. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid und Cyclohexan wurden 4,37 g des erwarteten Produkts erhalten, das bei 130°C schmilzt.
Analyse: C15H14F3N3O2S; Molekülmasse = 357,36
% C % H % F % N % S
Berechnet: 50,42 3,95 15,95 11 ,76 8,97 Gefunden: 50,3 3,9 15,9 11 ,6 8,9
IR-Spektrum (CHCl3):
OH 3626 cπf1
C≡N 2236 cm"1
C=O 1763 cm"1
Aromaten 1615-1578-1504 cm"
BEISPIEL 72
4-(4,4-Dimethyl-3 -(2-hydroxyethyl)-5 -imino-2-thioxo- 1 -imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-5 - H-benzonitril a) Herstellung des tritiierten Benzonitrils
15 mg 2-Trifluormethyl-4-amino-5-brombenzonitril wurden mit 200 μl Ethylacetat in Gegenwart von 6,5 μl Triethylamin und 2 mg Palladium auf Aktivkohle gemischt, und dann wurde Tritium (1,42 bar) eingeleitet. Nach Filtrieren, Spülen mit Ethylacetat und Verdampfen bis zur Trockne bei Umgebungstemperatur wurden etwa 66,6 GBq (1,8 Ci) Produkt erhalten. b) Herstellung des tritiierten Isothiocyanats
150 μl einer 10%igen Lösung von Thiυphosgen in Chloroform wurden zu dem vorstehenden Produkt, in 150 μl Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde für 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Verdünnen erfolgte mit 0,5 ml Wasser und 1 ml Chloroform, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen, um 50,7 GBq (1,37 Ci) des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei -80°C aufbewahrt wurde.
c) Herstellung des tritiierten Imins
Nach Beseitigung des Toluols aus dem vorstehenden Gemisch unter verringertem Druck wurden 130 μl Tetrahydrofuran mit 1% Triethylamin zugegeben, und 13 μl 2-[(2- Hydroxyethyl)-amino]-2-methylpropannitril (Beispiel 22) - wurden zugegeben. Dann wurden weitere 130 μl Tetrahydrofuran mit 1% Triethylamin zugegeben, das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck beseitigt.
Herstellung des in Beispiel 72 verwendeten 2-Trifluormethyl-4-amino-5- brombenzonitrils
Eine Lösung von 2-Trifluormethyl-4-aminobenzonitril (gemäß EP 0002892 hergestellt) (5 mol) in 25 ml Methanol wurde auf 0°C abgekühlt, und Brom (5,2 mol) wurde hinzugefügt. Man ließ das Gemisch wieder Umgebungstemperatur erreichen, es wurde für 3 Stunden gerührt, mit Triethylamin alkalisch gemacht, und dann wurde eine wässrige Lösung von Natriumthiosulfat hinzugefügt. Die Lösungsmittel wurden beseitigt, und die Extraktion erfolgte mit Chloroform. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um das Produkt zu erhalten, das als solches für den folgenden Schritt eingesetzt wurde. IR-Spektrum (CHCl3):
NH2 3612-3408 cm-'
C≡N 2230 cm-1
Aromaten 1621-1556-1506 cm'1
BEISPIEL 73
4-(4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-5-3H- benzonitril
Das Produkt von Beispiel 72 in 180 μl Wasser wurde auf 100°C erhitzt, und 60 μl 2 N Salzsäure wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 5 Minuten bei Rückfluss gerührt, und dann wurden etwa 600 mg Eis zugegeben. Die Extraktion erfolgt mit Ethylacetat, und die Extrakte wurden mit Salzwasser gewaschen und getrocknet, um 34,7 GBq (937 mCi) Produkt zu erhalten. Nach Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (60-40)) wurden 19 GBq (513 mCi) des erwarteten Produkts erhalten.
BEISPIEL 74
4-(4,4-Dimethyl-3-hydroxypropyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 22 wurden 2 g des Isothiocyanats von Beispiel 70 (a) und 1 ,2 g des geeignetes Aminonitrils umgesetzt, um 1 ,70 g des erwarteten Produkts mit einem Rf= 0,25 (Methylenchlorid- Aceton (65-35)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
~ÖH 3630 cm"1
=NH 3314-1676 Cm-1
C≡N 2235 cm"1
BEISPIEL 75
4-(4,4-Dimethyl-3-(3-hydroxypropyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 71 wurden 240 mg des Produkts von Beispiel 74 umgesetzt, um 226 mg des erwarteten Produkts, das bei 1490C-ISO0C schmilzt, mit einem Rf= 0,32 (Elutionsmittel; Methylenchlorid- Aceton (75-25)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
"ÖH 3626 cm"1
C=O 1763 cm"1
C≡N 2236 cm"1
Aromaten 1615-1580-1504-1483 cm"1
BEISPIEL 76
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 22, wurden 2 g Isothiocyanat und 1,38 g des geeigneten Aminonitrils umgesetzt, um 2,08 g des erwarteten Produkts mit einem Rf= 0,25 (Methylenchlorid- Aceton (65-35)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
~ÖH 3630 cm"1
=NH 3314-1675 Cm"1
C≡N 2235 cm"1
Aromaten 1614-1577-1504 cm"1
BEISPIEL 77
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 71 wurden 300 mg des Produkts von Beispiel 76 umgesetzt, um 236 mg des erwarteten Produkts, das bei 78°C-79°C schmilzt, mit einem Rf = 0,31 (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton (75-25)) zu erhalten. IR-Spektrum (CHCl3):
OH 3624 cm'1
C=O 1762 cm"1
C≡N 2237 cm'1
Aromaten 1615-1580-1504 cm'1
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 232 nm ε = 19500
Max. 254 nm ε = 24000
Infi. 266 nm
BEISPIEL 78
4-(4,4-Dimethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 22 wurden 2,5 g Isothiocyanat und 1,56 g des geeigneten Aminonitrils umgesetzt, um 2,36 g des erwarteten Produkts mit einem Rf= 0,23 (Methylenchlorid-Aceton (92,5-7,5)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
=NH 3314 cm-1
C≡N 2236 cm"1
Aromaten 1614-1578-1504 cm"1
C=N 1675 cm"1
BEISPIEL 79
4-(4,4-Dimethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 71 wurde das Produkt von Beispiel 78 umgesetzt, um das erwartete Produkt, das bei 98°C-99°C schmilzt, mit einem Rf= 0,32 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton (99-1)) zu erhalten. IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1757 cm-1
C≡N 2236 cm"1
Aromaten 1615-1580-1504 cm"1
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 232 nm ε = 18200
Max. 254 nm ε = 22400
Infi. 265 nm
BEISPIEL 80
4-(4,4-Dimethyl-3-(l-methylethyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 22 wurden 2,5 g des Isothiocyanats und 1,32 g des geeigneten Aminonitrils umgesetzt, um 880 mg des erwarteten Produkts mit einem Rf= 0,20 (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton (96-4)) zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
=NH 3310-1675 cm"1
C≡N 2236 cm"1
Aromaten 1614-1580-1504 cm"1
BEISPIEL 81
4-(4,4-Dimethyl-3-(l-methylethyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 71 wurden 880 mg des Produkts von Beispiel 80 und 35 ml 6 N Salzsäure umgesetzt, um nach Extraktion mit Chloroform 744 mg des erwarteten Produkts, das bei 203°C-204°C schmilzt, mit einem Rf= 0,45 (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (1-1)) zu erhalten. IR-Spektrum (CHCl3):
~ÖH 3626 cm"1
C=O 1753 cm"1
C≡N 2232 cm"1
Aromaten 1615-1580-1504 cm"1
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 232 nm ε = 18900
Max. 235 nm ε = 22500
Infi. 273 nm
BEISPIEL 82
3 -(3 ,4-Dichlorphenyl-5 ,5 -dimethyl- 1 -(3 -hydroxypropyl)-4-imino-2-imidazolidinthion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 51 wurden 2,4 g 3,4- Dichlorphenylisocyanat und 1,6 g des geeigneten Aminonitrils umgesetzt, um, nach Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton (6-4)), 2,16 g erwartetes Produkt mit einem Rf= 0,25 zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
OH 3630 cm" + assoziierte
C=NH 3294- 1676 cm"1 (F)
Aromaten 1595-1569-1482 cm"1
BEISPIEL 83
3 -(3 ,4-Dichlorphenyl-5 ,5 -dimethyl- 1 -(3 -hydroxypropyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 52 wurden 0,88 g des Produkts von Beispiel 82 und 35 ml 6 N Salzsäure umgesetzt, um, nach Extraktion mit Chloroform, 0,79 g des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 202°C-203°C schmilzt. IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1753 cπT
C≡N 2232 cm"1
Aromaten 1615-1580-1504 cm'1
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 232 ran ε = 18900
Max. 235 nm ε = 22500
Infi. 273 nm
BEISPIEL 84
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-(5-
3H)-benzonitril a) 4- Amino-2-(trifluormethyl)-(5 -3H)-benzonitril
Die Folgenden wurden auf -180°C abgekühlt und unter einer inerten Atmosphäre gemischt: 16 mg 2-Trifluormethyl-4-amino-5-brombenzonitril, 2 mg Palladium auf Aktivkohle, 200 μl Ethylacetat und 6,5 μl Triethylamin. Dann wurde das Gemisch unter einer Tritiumatmosphäre belassen und auf 20°C gebracht, und der Druck betrug dann 1,68 bar. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Absorption vollständig war (p = 0,42 bar), gefolgt von Abkühlen auf -180°C. Das überschüssige Tritium wurde gewonnen, auf 20°C gebracht und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat gespült und bei 40°C unter verringertem Druck eingeengt, um 68 GBq des erwarteten Produkts zu erhalten.
b) 4-Thioisocyanat-2-(trifluormethyl)-(5-3H)-benzonitril
Die Folgenden wurden unter einer Argonatmosphäre gemischt: 34 GBq des vorstehenden tritiierten Aminoderivats, 150 μl demineralisiertes Wasser und 150 μl 10%ige Thiophosgen-Lösung in Chloroform. Das Gemisch wurde bei 20°C für 45 Minuten gerührt, dekantiert, und die Reextraktion erfolgte mit Chloroform. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene Thioisocyanat wurde als solches für den folgenden Schritt eingesetzt. c) 4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidi-nyl)-2- (trifluormethyl)-(5-3H)-benzonitril
Die Folgenden wurden unter einer Argonatmosphäre mit dem Thioisocyanat von Schritt b) gemischt: 350 μl Tetrahydrofuran mit 1% Triethylamin und 20 μl Propanonitril, das wie nachstehend angegeben hergestellt wurde. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 200C gerührt, gefolgt von Einengen bei 200C unter verringertem Druck. Das Imin wurde als solches für den nächsten Schritt verwendet.
Herstellung des in Schritt c) verwendeten 2-(4-Hydroxybutylamino)-2-methylpropanonitrils
550 μl Acetoncyanhydrin und 500 μl 4-Amino-l-butanol wurden miteinander gemischt, und das Gemisch wurde für 16 Stunden bei 200C gerührt, um das gewünschte Produkt zu erhalten, das als solches für den nächsten Schritt verwendet wurde.
BEISPIEL 85
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-(5-
3H)-benzonitril
200 μl 2 N Salzsäure wurden zu dem Imin von Beispiel 84 zugegeben, und das Gemisch wurde für 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann ließ man es wieder 200C erreichen und verdünnte es mit 1 ml Wasser. Die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (6-4)) gereinigt, um 2,8 GBq des erwarteten Produkts zu erhalten.
BEISPIEL 86
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzo(14C)nitril a) 4-Amino-2-(trifluormethyl)-benzo(14C)nitril
377 mg Kupfer(II)cyanid-14C (9 GBq) und 1,0732 g 4-Brom-3- (trifluormethyl)benzolamin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre in 8 ml Dimethylformamid miteinander gemischt, und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf 00C abgekühlt und mit 20 ml Aceton verdünnt. Der unlösliche Teil wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei 700C unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Benzonitril (14C) wurde durch Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Cyclohexan (70-30)) gereinigt, um 0,558 g (6,62 GBq) des erwarteten Produkts zu erhalten.
b) 4-Thioisocyanat-2-(trifluormethyl)-benzo(I4C)nitril
Die Folgenden wurden unter einer Stickstoffatmosphäre gemischt: 189 mg Benzonitril (14C) aus Schritt a), 2,7 ml Wasser und 85 μl Thiophosgen. Das Gemisch wurde für 5 Minuten heftig gerührt, und nachdem 30 μl Thiophosgen zugegeben worden waren, wurde das Rühren für eine Stunde bei 2O0C fortgesetzt, dann erfolgte die Extraktion mit Chloroform, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene Thioisocyanat wurde als solches für den nächsten Schritt verwendet.
c) 4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-thioxo-l-imidazolidi-nyl)-2- (trifluormethyl)-benzo(14C)nitril
2 ml Tetrahydrofuran, das nachstehend hergestellte Propanonitril in Lösung in 1 ,5 ml Methylenchlorid und 150 μl Triethylamin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu dem Thioisocyanat von Schritt b) zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt, um das Imin zu erhalten, das als solches für den nächsten Schritt verwendet wurde.
Herstellung des 2-(4-Hydroxybutylamino)-2-methylpropanonitrils von Schritt c
220 μl Acetoncyanhydrin und 200 μl 4-Amino-l-butanol wurden unter Rühren für 16 Stunden bei 2O0C miteinander gemischt und dann mit 2 ml Methylenchlorid verdünnt, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um das Propanonitril zu erhalten, das als solches für den nächsten Schritt verwendet wurde.
BEISPIEL 87
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzo(14C)nitril 6 ml Methanol und 1 ,6 ml 2 N Salzsäure wurden zu dem Imin von Beispiel 86 zugegeben, und das Gemisch wurde für 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, auf 200C abgekühlt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Ether-Acetonitril-Cyclohexan (50-15- 35)) gereinigt, um 328 mg des erwarteten Produkts zu erhalten.
BEISPIEL 88
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-(5-
3H)-benzonitril a) 4-Amino-2-(trifluormethyl)-(5-3H)-benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Schritt a) von Beispiel 84 wurden 16 mg 4- Amino-5-brom-2-trifluormethylbenzonitril, 2 mg Palladium auf Aktivkohle, 200 μl Ethylacetat und 6,5 μl Triethylamin umgesetzt, um 68 GBq des erwarteten Produkts zu erhalten.
b) 4-Isocyanat-2-(trifluormethyl)-(5-3H)-benzonitril
34 GBq tritiiertes Aminoderivat von Schritt a) und 100 μl 20%iges Phosgen in Toluol wurden miteinander unter einer Argonatmosphäre gemischt, und das Gemisch wurde für eine Stunde auf 800C gebracht. Weitere 100 μl Phosgen wurden zugegeben und das Gemisch für eine Stunde bei 800C erhitzt. Dieser Arbeitsschritt wurde ein weiteres Mal wiederholt, dann erfolgte die Einengung bei 200C unter verringertem Druck, um das Isocyanat zu erhalten, das als solches für den nächsten Schritt verwendet wurde.
c) 4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-oxo-l-imidazolidi-nyl)-2- (trifluormethyl)-(5-3H)-benzonitril
Die Folgenden wurden unter einer Argonatmosphäre zu dem Isocyanat von Schritt b) zugegeben: 200 μl Methylenchlorid, 50 μl der wie nachstehend hergestellten Propanonitril- Chlormethylen-Lösung und 20 μl Triethylamin, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Weitere 50 μl der Propanonitril-Lösung wurden zugegeben, und das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt, gefolgt von Einengen bei 200C unter verringertem Druck. Das Imin wurde als solches für den nächsten Schritt verwendet. Herstellung des 2-(4-Hydroxybutylamino)-2-methylpropanonitrils von Schritt c)
220 μl Acetoncyanhydrin und 200 μl 4-Amino-l-butanol wurden miteinander gemischt, und das Gemisch wurde für 16 Stunden bei 20°C gerührt, dann mit 3 ml Methylenchlorid verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die dekantierte Lösung wurde als solches für den nächsten Schritt verwendet.
BEISPIEL 89
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-(5-3H)- benzonitril
200 μl Methanol und 50 μl 2 N Salzsäure wurden zu dem Imin von Beispiel 88 zugegeben, und das Gemisch wurde für 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann ließ man es wieder 20°C erreichen und verdünnte es mit 1 ml Wasser. Die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und bei 20°C unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylacetat (7-3 dann 5-5)) gereinigt, um 16 GBq des erwarteten Produkts zu erhalten.
BEISPIEL 90
4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzo(14C)nitril a) 4-Amino-2-(trifluormethyl)benzo(14C)nitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 86, Schritt a), wurden 377 mg Kupfer(III)cyanid-14C, 1,0732 g 4-Brom-3-trifluormethylbenzolamin und 8 ml Dimethylformamid umgesetzt, um 0,558 g (6,62 GBq) des erwarteten Produkts zu erhalten.
b) 4-Isocyanato-2-(trifluormethyl)-benzo(14C)nitril
182,4 mg Benzonitril (14C) (0,97 mmol), 2 ml Dioxan und 1 ml 20% Phosgen in Toluol wurden miteinander unter einer Stickstoffatmosphäre gemischt, und die Lösung wurde bei 600C für 22 Stunden erhitzt, dann bei 60°C unter verringertem Druck eingeengt. Das Isocyanat wurde als solches für den nächsten Schritt verwendet. c) 4-(4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-oxo-l-imidazolidi-nyl)-2- (trifluormethyi)-benzo(14C)nitrii
1,5 ml Methylenchlorid (auf Siliporit NK 30), das Propanonitril von Beispiel 88 in Lösung in 1,5 ml Methylenchlorid und 150 μl Triethylamin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu dem Isocyanat von Schritt b) zugegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei 20°C gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Imin wurde als solches für den nächsten Schritt verwendet.
BEISPIEL 91
4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzo(14C)nitril
5 ml Methanol und 1 ,2 ml 1 N Salzsäure wurden zu dem Imin von Beispiel 90 zugegeben, und das Gemisch wurde für 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann ließ man es wieder 200C erreichen und verdünnte es mit 10 ml Wasser. Die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Ether- Acetonitril-Cyclohexan (50-15-35)) gereinigt, um 289 mg (1,26 GBq) des erwarteten Produkts zu erhalten.
BEISPIEL 92
4-(2,5-Dioxo-4,4-dimethyl-3-(4-triphenyhnethoxybutyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
370 mg des Produkts von Beispiel 58, 307 mg Tritylchlorid in Gegenwart von 10 mg 4- Dimethylaminopyridin, 0,25 ml Triethylamin und 4 ml Dimethylformamid wurden bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde für 4 Stunden auf 400C erhitzt, in Wasser gegossen, und die Extraktion erfolgte mit Ether. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck beseitigt. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 75-25), um 467 mg des erwarteten Produkts mit einem Rf= 0,25 zu erhalten. IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1778, 1725 cm"1
C≡N 2235 cm"1
Aromaten 1615, 1597, 1505, 1490 cm"1
BEISPIEL 93
4-(2,5-Dioxo-4,4-dimethyl-3-(4-phenylmethoxybutyl)-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)- benzonitril
48 mg Natriumhydrid wurden in mehreren Portionen zu 370 mg des Produkts von Beispiel 58 in Lösung in 4 ml Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Dann wurden 0,12 ml Benzylbromid und 40 mg Tetrabutylammoniumiodid zugegeben, und nach 90-minütiger Umsetzung wurde die gleiche Menge jedes Reagens hinzugefügt. Das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt, und das Reaktionsmedium wurde in eine eisgekühlte wässrige Lösung von Monokaliumphosphat gegossen. Die Extraktion erfolgte mit Ether, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck beseitigt, und der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton 99-1), um 140 mg des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 75°C-76°C schmilzt.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779, 1725 cm-1
C≡N 2235 cm"1
Aromaten 1615, 1580, 1505, 1497 cm"1
BEISPIEL 94 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-methoxybutyl)-l-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
50 mg Natriumhydrid wurden in mehreren Portionen zu 370 mg des Produkts von Beispiel 58 in Lösung in 3 ml Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. 0,06 ml Methyliodid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt. Weitere 50 mg Natriumhydrid wurden zugegeben, und dann nach 20 Minuten wurden 0,06 ml Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton 98-2), um 135 mg des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 80°C-81°C schmilzt.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779, 1725 cm"1
C≡N 2234 cm"1
Aromaten 1616, 1576, 1505 cm'1
OCH3 ungefähr 2830 cm"1
BEISPIEL 95
4-[3-(4-Chlorbutyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 59 wurden 600 mg des Produkts von Beispiel 8 und 660 mg l-Chlor-4-iodbutan in Lösung in 1 ml Dimethylformamid, das auf +5°C abgekühlt war, umgesetzt, um 604 mg des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 80°C-81°C schmilzt.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779, 1725 cm-1 (F)
C≡N 2238 cm"1
Aromaten 1616, 1575, 1505 cm"1
BEISPIEL 96
4- [3- [4- [(Methylsulfonyl)-oxyl] -butyl] -4,4-dimethyl-2,5-dioxo- 1 -imidazolidinyl] -2-
(trifluormethyl)-benzonitril
0,17 ml Methansulfonylchlorid wurden zu 740 mg des Produkts von Beispiel 58 in Lösung in 7,4 ml Pyridin und 24 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und das Gemisch wurde für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in eisgekühltes Wasser gegossen, und die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, und das restliche Pyridin wurde mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographisch aufgetrennt (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethyiacetat 8-2), um 771 mg des erwarteten Produkts zu erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1779, 1725 cm-1
C≡N 2235 cm"1
Aromaten 1615, 1575, 1505 cm"1 o 1361, 1175 cm-1
Il
— OS—
Il o
UV-Spektrum (EOH): max. 261 nm ε = 14900 infl. 279-297 nm
BEISPIEL 97 4-(3-Acetyl-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2-(trifluormethyl)-benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 59 wurden 420 mg des Produkts von Beispiel 8 und zwei Chargen von 0,1 ml Acetylchlorid umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethyiacetat 98-2) 334 mg des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 129°C-130°C schmilzt.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1800, 1740, 1717 cm'1
C≡N 2240 cm-1
Aromaten 1616, 1505 cm"
UV-Spektrum (EOH): max. 250 nm ε = = 12000 infl. 274-284 nm BEISPIEL 98 4-(3-Benzoyl-4.4-dimet.hyl-2,5-dioxo-l-imidazo!idinyl)-2-(trifluomiεthyl)-benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 59 wurden 300 mg des Produkts von Beispiel 8 und zwei Chargen von 0,12 ml Benzoylchlorid in Lösung in 0,5 ml Dimethylformamid umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 8-2) 285 mg des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 179°C-180°C schmilzt.
IR-Spektrum (CHCl3):
C=O 1800, 1780, 1746, 1699 cm"1
C≡N 2235 cm'1
Aromaten 1617, 1600, 1580, 1504 cm"1
UV-Spektrum (EOH): max. 250 nm ε = 28500 infl. 275 nm ε = 6500 infl. 263 nm ε = 3850
BEISPIEL 99
4- [3 - [Dimethyl-( 1 , 1 -dimethylethyl)-silyl]-4,4-dimethyl-2,5 -dioxo- 1 -imidazolidinyl]-2-
(trifluormethyl)-benzonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 59 wurden 450 mg des Produkts von Beispiel 8 und 300 mg Dimethyl-t-butylsilylchlorid in 2 ml Dimethylformamid umgesetzt, um nach Chromatographie auf Silica (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton 99-1) 527 mg des erwarteten Produkts zu erhalten, das bei 147°C-148°C schmilzt. IR-Spektrum (CHCl3):
C≡N 2236 cm"1 Aromaten 1615 , 1579, 1505 cm"1
UV-Spektrum (EOH): max. 258 nm ε = 17000 infl. 275-285 nm
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Produkten sind die folgenden Produkte Produkte, die im Umfang der vorliegenden Erfindung erhalten werden können, nämlich die Produkte der Formel:
Figure imgf000136_0001
worin YΛ Sauerstoff oder Schwefel ist und RJΛ die folgenden Werte hat:
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000137_0001
(CHz)n-OH ■ .(CH2),,- COO- alk alki -(CH2)*- CO— N alk2
.— (CH2)*- CO~alk
CH3
-(CH2)π-CH
CH3
CH3
.-(CH2^-N
CH3
.-(CH2)n-CΞN
alk, alkl und alk2 sind Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4.
BEISPIEL 100
Tabletten mit einer Zusammensetzung aus 100 mg 4-(5-Oxo-2-thioxo-3,4,4-trimethyl-l- imidazolinyl)-2-trifluormethylbenzonitril und ausreichend Exzipient aus Lactose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat für ein endgültiges Tablettengewicht von 300 mg wurden hergestellt.
PHARMAKOLOGISCHE DATEN Pharmakologische Prüfung bezüglich der Modulation des Cannabinoid Rezeptors 1 (CBlR) und der Selektivität gegenüber der Modulation des Cannabinoid Rezeptors 2 (CB2R):
In vitro Prüfungen:
In vitro funktionale Assays mit rekombinanten Zellen:
Funktionsüberprüfende Assays wurden mittels der FLIPR-Technik („Fluorometric Imaging Plate Reader", Molecular Devices Corp.) durchgeführt.
Hierzu wurden ligand-induzierte Änderungen der intrazellulären Konzentration von Ca2+ in rekombinanten HEK293 Zellen bestimmt, die sowohl einen Cannabinoidrezeptor (CBl oder CB2) als auch G-Protein Galphalό exprimierten. Für die Untersuchungen wurden Zellen in 96-well-Mikrotiterplatten (60000 Zellen/Vertiefung) ausgesät und Übernacht wachsengelassen. Das Medium wurde entfernt und die Zellen in Puffer inkubiert, der den Fluoreszenzfarbstoff Fluo-4 enthielt. Nach dieser Beladung mit Farbstoff wurden die Zellen gewaschen, Testsubstanz in Puffer gelöst zugegeben, 20 Minuten inkubiert, ein bekannter Cannabinoid-Rezeptor-Agonist als Referenzagonist in Puffer zugegeben und zum Schluss die Änderungen der intrazellulären Ca2+-Konzentration im FLIPR-Gerät gemessen.
Ergebnisse wurden als prozentuale Änderung relativ zur Kontrolle dargestellt (0%: analoges Experiment ohne Testsubsstanz und ohne Referenzagonist, d.h. nur mit Puffer; 100%: analoges Experiment ohne Testsubstanz, aber mit Referenzagonist im Überschuss), zur Berechnung von Dosis/Wirkungskurven verwendet und IC50- Werte bestimmt. Ergebnisse:
Der folgenden Tabelle 1 sind die Werte des funktionellen Assays gegenüber dem Cannabinoid 1 Rezeptor einschließlich beispielhafter Selektivität gegenüber dem Cannabinoid 2 Rezeptor zu entnehmen. Tabelle 1 :
Figure imgf000139_0001
Bindung an den CBl Rezeptor:
Testverbindungen: Die Verbindungen (3 μl, 10 mM, 100% DMSO), einpipettiert in 96- well PP Mikrotiterplatten, wurden mit 27 μl 100 % DMSO (Dimethylsulfoxid) verdünnt. Ausgehend von dieser Lösung wurden weitere 3 -fach Verdünnungsschritte vorgenommen, indem jeweils 10 μl auf einer neue PP Mikrotiterplatte überführt und weitere 20 μl 100 % DMSO zugefügt wurden. Jeweils 6 μl dieser Lösungen wurden in neue 96- well PP Mikrotiterplatten transferiert und mit 144 μl Assaypuffer aufgefüllt. Die Endkonzentrationen reichten von 10 μM bis 0.005 μM.
Negativkontrolle: AM 251, gelöst in Assaypuffer mit 1% DMSO, wurde zu den Verdünnungsreihen in den Mikrotiterplatten als Kontrolle mitgeführt. Die Endkonzentration betrug 1 μM.
Leerkontrolle: Assaypuffer mit 1 % DMSO wurde in den Verdünnungsreihen der Mikrotiterplatten als Leerkontrolle mitgeführt. Zusammenfassung der Assayparameter:
Figure imgf000140_0001
Analyse der Daten: Hohe Kontrolle: 3H Bindung ohne Zugabe der Verbindung
Niedrige Kontrolle: 3H Bindung in Gegenwart von 1 μM AM 251 Die Werte wurden über die korrigierten Rohdaten berechnet.
. • ,n,s. 1 r\f\ * (Λ {sample -loweontrol ) \
Inhibierung der Ligandenbindung (%) = 1 UU * [I - {highcontro f _fwcwrtre/ } J
Die aufgeführten Werte wurden als Durchschnittswerte einer Doppelbestimmung gewonnen. Die IC50 Werte wurden aus den Messwerten mit dem Programm Xlfit, Formel 205, berechnet. Ki- Werte wurden aus den IC50- and Kd- Werten unter Benutzung der Cheng-Prusoff Gleichung erhalten:
/C50
Ki =
(C= Konzentration des Radio-liganden)
1 + c_
Kd
Literatur: Cheng, Y.-C, und Prusoff, W.H. (1973) Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108
Ergebnisse: Kj- Werte von Beispielverbindungen; Tabelle 2:
Figure imgf000141_0001
Aus dem Messdaten ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I als CBlR Modulatoren wirken und daher gut zur Behandlung des metabolischen Syndroms, des Diabetes Typ II und der Adipositas geeignet sind. Sie eignen sich außerdem zur Behandlung von ZNS- Erkrankungen, wie z.B. Alzheimer oder Schizophrenie.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung der Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000142_0001
worin bedeuten
Ri -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3, Halogen;
-A-B- aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
Figure imgf000142_0002
X O5 S;
R3 Wasserstoff, (Ci-Ci2)-Alkyl, (C2-Ci2)-Alkenyl und (C2-C 12)-Alkinyl, (C6-Ci2)-Aryl, (C1- C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, wobei im (Ci-C12)- Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, (C2-C12)- Alkinyl und (Ci-C12)- Alkylen-(C6-C]2)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (C6-Cn)-AJyI und (C1-C]2)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (Ci -C6)- Alkyl, (Ci-C6)- Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (CrC12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, (C2-C 12)-Alkinyl, (C6-Ci2)-Aryl und (C1- C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO- (C,-C12)-Alkyl, [-O(C-O)-(C6-Ci2)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (CrCi2)-Alkylen- COOH, -NH2, NH-(Ci-Ci2)-Alkyl, N-[(Ci-Ci2)-Alkyl]2, CONH2, -(C=O)-NH-(C1-C12)- Alkyl, -(C=O)-N-[(Ci-C,2)-Alkyl]2, Acyl, (C,-C7)-Acyloxy, (C6-C12)-Aryl, -0-(C6-C12)- Aryl, -O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, -S-(C6-C 12)-Aryl, -S(O)-(C6-C12)-Aryl, -SO2-(C6-C12)-Aryl, Tri(Ci-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
Y O, S, NH;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.
2. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R1 -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3, Halogen;
-A-B- aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
Figure imgf000143_0001
X O5 S; R3 (C,-C,2)-Alkyl, (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, wobei im (Ci-Ci2)-Alkyl und (Ci-Ci2)-Alkylεn-(C6-Ci2)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (Ci-Ci2)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (C]-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (Ci-C12)-Alkyl und (C1-C]2)- Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO-(d-C12)-Alkyl, [-0(C=O)-(C6-C ,2)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (d-C12)-Alkylen-COOH, -NH2, NH-(Ci -C 12)-Alkyl, N-[(CrCi2)- Alkyl]2, CONH2, -(C=O)-NH-(Ci-C12)-Alkyl, -(C=O)-N- [(Cj -C 12)-Alkyl]2, Acyl, (C1- C7)-Acyloxy, (C6-C, 2)-Aryl, -O-(C6-Ci2)-Aryl, -O-(C1-Ci2)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, -S-(C6-C12)-Aryl, -S(O)-(C6-C12)-Aryl, -SO2-(C6-Ci2)-Aryl, Tri(C1-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
Y O, S;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.
3. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Ri -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3, Halogen;
-A-B- gleich
Figure imgf000144_0001
X O5 S;
R3 (Ci-Ci2)-Alkyl, (Ci-Ci2)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl, wobei im (d-C12)-Alkyl und (C1-C12)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (C1-C12)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (C!-C6)-Alkyl, (C1-Co)-AIkOXy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (d-C12)-Alkyl und (C1-C12)- Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO-(C1-Ci2)-Alkyl, [-0(C=O)-(C6-C i2)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (CrC12)-Alkylen-COOH, -NH2, NH-(d-C12)-Alkyl, N-[(C,-C12)- Alkyl]2, CONH2, -(C=O)-NH-(C1 -C 12)-Alkyl, -(C=O)-N-[(C1-C12)-Alkyl]2, Acyl, (C1- C7)-Acyloxy, (C6-C12)-Aryl, -O-(C6-Ci2)-Aryl, -O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, -S-(C6-C12)-Aryl, -S(O)-(C6-C12)-Aryl, -SO2-(C6-C12)-Aryl, Tri(CrC12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
Y O;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.
4. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
R1 -CN, -NO2, Halogen;
R2 -CF3;
-A-B- gleich
Figure imgf000146_0001
X O;
R3 (C,-C12)-Alkyl, (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, wobei im (C!-C12)-Alkyl und (Ci-C12)-Alkylen-(C6-Cj2)-Aryl gegebenenfalls mindestens ein Kohlenstoff ersetzt sein kann durch ein Atom aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Schwefel gegebenenfalls zu Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; wobei (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl substituiert sein können mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, -CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-Co)-AIkOXy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyloxy; und wobei (CrC12)-Alkyl und (C1-Ci2)- Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl substituiert sein können mit -OH, Halogen, -SH, -CN, COO-(C1 -C 12)-Alkyl, [-O(C=O)-(C6-C12)-Aryl], COOH, Carboxylat (COO-), (C1-C12)-Alkylen-COOH, -NH2, NH-tC-C^-Alkyl, N-[(CrC12)- Alkyl]2, CONH2, -(C=O)-NH-(Ci -C 12)-Alkyl, -(C=O)-N- [(C, -C i2)-Alkyl]2, Acyl, (C1- C7)-Acyloxy, (C6-Ci2)-Aryl, -O-(C6-Ci2)-Aryl, -O-(Ci-C,2)-Alkylen-(C6-C,2)-Aryl, -S-(C6-C12)-Aryl, -S(O)-(C6-Ci2)-Aryl, -SO2-(C6-C12)-Aryl, Tri(Ci-C,2)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
Y O;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Metabolischen Syndroms.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Adipositas
7. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von ZNS- Erkrankungen.
11. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schizophrenie.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alzheimer.
13. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Syndroms der polycystischen Ovarien (PCOS, polycystic ovary Syndrome).
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