CN100447149C - Comt抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物和其生理条件下可水解的酯及其药学上可接受的盐，在式I中，R<sup>1</sup>为H、CN、卤素、-COR<sup>2</sup>、-S(O)<sub>x</sub>R<sup>2</sup>、C<sub>1-12</sub>-烷基、C<sub>2-12</sub>-链烯基、C<sub>3-8</sub>-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C<sub>3-8</sub>-环烷基(C<sub>1-3</sub>)烷基、杂环基(C<sub>1-3</sub>)烷基、芳基(C<sub>1-3</sub>)烷基或杂芳基(C<sub>1-3</sub>)烷基；其中所述烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被取代；R<sup>2</sup>为-N(R<sup>3</sup>，R<sup>3′</sup>)、C<sub>1-6</sub>-烷基、C<sub>3-8</sub>-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C<sub>3-8</sub>-环烷基(C<sub>1-3</sub>)烷基、杂环基(C<sub>1-3</sub>)烷基、芳基(C<sub>1-3</sub>)烷基或杂芳基(C<sub>1-3</sub>)烷基；其中所述C<sub>1-6</sub>-烷基、C<sub>3-8</sub>-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可任选被取代；R<sup>3</sup>和R<sup>3′</sup>独立为氢或(C<sub>1-3</sub>)烷基，x为0、1或2。本发明还涉及式I化合物及其药学上可接受的盐在生产用于治疗与COMT抑制有关的疾病的药物中的用途；涉及它们的生产方法；还涉及基于本发明化合物的药物和它们的生产方法以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁症、精神分裂症、帕金森病和改善认知中的用途。
Description
本发明涉及下式(I)的嘌呤衍生物，还涉及其在生理条件下可水解的酯及其药学上可接受的盐，
其中
R1为H、CN、卤素、-COR2、-S(O)xR2、C1-12-烷基、C2-12-链烯基、C3-8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8-环烷基(C1-3)烷基、杂环基(C1-3)烷基、芳基(C1-3)烷基或杂芳基(C1-3)烷基；烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被取代；
R2为-N(R3，R3′)、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8-环烷基(C1-3)烷基、杂环基(C1-3)烷基、芳基(C1-3)烷基或杂芳基(C1-3)烷基；所述C1-6-烷基、C3-8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可任选被取代；
R3和R3′独立为氢或(C1-3)烷基；
x为0、1或2。
本发明涉及式I化合物本身；涉及式I化合物及其药学上可接受的盐的用途，用于生产治疗与COMT抑制有关的疾病的药物；涉及它们的生产；还涉及基于本发明化合物的药物和它们的生产以及式I化合物的用途，它们用于控制或预防疾病如抑郁症、精神分裂症、帕金森病并可用于改善认知。
式I化合物具有有价值的药理学性质。特别的是，这些化合物能抑制酶儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)，一种镁依赖性酶，该酶能够催化S-腺苷甲硫氨酸上的甲基向儿茶酚底物的转移，从而形成相应的甲基酯。适当的底物(可以是被COMT O-甲基化的，所以是失活的)为，例如，神经外儿茶酚胺和具有儿茶酚结构的外源性给予的治疗活性物质。
所以，上述式I化合物可以用于预防或治疗其中神经外儿茶酚胺的钝化(被COMT所钝化)起一定作用的疾病，例如，预防或治疗抑郁症。在这种情况下，上述式I化合物可以作为单一化合物使用或者与其它对疾病治疗有正面影响的治疗活性物质联合使用。式I化合物也可以与其它治疗活性物质一起作为复方药物使用。另外，式I化合物为COMT抑制剂，它没有与含硝基儿茶酚化合物相关的潜在毒性(K.S.Smith，P.L.Smith，T.N.Heady，J.M.Trugman，W.D.Harman，T.L.Macdonald，Chem.Res.Toxicol.2003，16，123-128；M.d′Ischia，C.Costantini，Bioorganic&Medicinal Chemistry 1995，3，923-927)。
式I化合物也可以与具有儿茶酚结构的治疗活性物质一起用于治疗疾病。左旋多巴(一种具有儿茶酚结构的治疗活性物质)对帕金森病和帕金森综合征的治疗可以作为实例来参考。在这种情况下，式I化合物可以以复方药物的形式或作为联合制剂使用。
许多文章说明了关于COMT抑制的最新知识，例如，
-在抑郁症领域：
Fava，M.，J.F.Rosenbaum，A.R.Kolsky，J.E.Alpert，A.A.Nierenberg，M.Spillmann，C.Moore，P.Renshaw，T.Bottiglieri，G.Moroz和G.Magni.儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂托卡朋在主要抑郁症患者中的开放性研究(Open study of the catechol-O-methyltransferase inhibitor tolcapone inmajor depressive disorder)。J Clin Psychopharmacol 1999，19，329。
-在精神分裂症领域：
Weickert，C.S.和D.R.Weinberger.有希望界定精神分裂症发展病理学的分子途径(A candidate molecule approach to defining developmentalpathology in schizophrenia)。Schizophr Bull 1998，24，303。
Weinberger，D.R.，M.F.Egan，A.Bertolino，J.H.Callicott，V.S.Mattay，B.K.Lipska，K.F.Berman和T.E.Goldberg.额叶前部神经元和精神分裂症遗传学(Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia)。BiolPsyehiatry 2001，50，825。
Egan，M.F.，T.E.Goldberg，B.S.Kolachana，J.H.Callicott，C.M.Mazzanti，R.E.Straub，D.Goldman和D.R.Weinberger。COMTVal108/158Met基因型对精神分裂症的额叶功能和风险的作用(Effect ofCOMT Val108/158Met genotype on frontallobe function and risk forschizophrenia)。Proc Natl Acad Sci U S A 2001，98，6917。
-在帕金森病领域：
两种COMT抑制剂上市用于改善左旋多巴的治疗：
答是美/托卡朋(Tasmar/Tolcapone)：
M.C.Kurth，C.H.Adler，M.St.Hilaire，C.Singer，C.Waters，P.LeWitt，D.A.Chernik，E.E.Dorflinger，K.Yoo，托卡朋改善患有运动波动的帕金森病患者运动功能和降低左旋多巴需要量：多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验(Tolcapone improves motor function and reduces leVodoparequirement in patients with Parkinson’s disease experiencing motorflyctuations：A multicenter，double-blined，randomised，placebo-contronedtrial)。Neurology，1997，48，81-87；
V.V.
，M.Jackson，J.P.Larsen，H.Baas，Eur.J Neurol.，1997，4，333-341)；Pfeiffer，Ronald F.帕金森病中的儿茶酚-O-甲基转移酶(Catechol-O-methyltransferase in Parkinson’s disease)。NeurologicalDisease and Therapy(2003)，59(帕金森病手册(第三版))，437-451；以及恩他卡朋(Entacapone)：
Gershanik，Oscar；Emre，Murat；Bernhard，Gudrun；Sauer，Dirk，在日常临床应用中，与左旋多巴单独使用对照，在帕金森病患者中左旋多巴与恩他卡朋联合应用的效果和安全性：国际性、多中心、开发标签研究(Efficacyand safety of levodopa with entacapone in Parkinson’s disease patientssuboptimally controlled with levodopa alone，in daily clinical practice：aninternational，multicentre，open-label study)。Progress inNeuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry 2003，27(6)，963-971。
-在认知改善领域：
Lachman，H.M.，D.F.Papolos，T.Saito，Y.M.Yu，C.L.Szumlanski和R.M.Weinshilboum，人类儿茶酚-O-甲基转移酶遗传药理学：功能性多态现象及其在神经精神疾病中的潜在应用的阐述(Humancatechol-O-methyltransferase pharmacogenetics：description of afunctional polymorphism and its potential application to neuropsychiatricdisorders)。Pharmacogenetics 1996，6，243。
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用于本说明书的下列术语的定义可以单独使用或联合使用。
术语“C1-12-烷基”代表具有1-12个碳原子、优选具有1-6个碳原子的直链或支链烃基团。此类基团的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基；烷基基团可任选被卤素、羟基、烷氧基所取代，优选被卤素取代。此类取代的烷基的实例为氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等。
术语“C1-12-烷氧基”代表烷基-O-基团，其中烷基部分如上所定义。
术语“C3-8-环烷基”代表饱和的环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；环烷基基团可任选被如上所定义的烷基基团所取代。此类被取代的基团的实例为甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基-2-环戊烯基、甲基-3-环戊烯基或甲基环己基。
术语“杂环基”代表3-到7-元非芳香杂环基团，它含有1或2个选自氮、氧和硫或氧化硫到砜或亚砜的杂原子。此类基团的实例为环氧乙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。优选的杂环为哌啶基和吗啉基。此类杂环可任选被烷基或烷氧基所取代。
术语“芳基”代表合有6-10个碳原子的单或双环芳烃基团，此类基团的实例为苯基或萘基，优选的芳基基团为苯基。这些芳基基团可任选进一步被一个或多个选自卤素、如上所定义的烷基或烷氧基的取代基所取代。此类取代的芳基基团的实例为2、3或4-氟苯基；2、3或4-溴苯基；2、3或4-氯苯基；2、3或4-甲基苯基；2，6-或3，5-二-氟苯基；2，6-或3，5-二氯苯基；2，6-或3，5-二溴苯基或者2，6-或3，5-二甲基苯基等。
术语“杂芳基”代表含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族单环或双环杂环基团。此类芳族杂环基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，3-三唑基和四唑基；双环杂芳基基团的实例为苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或2，3-二氮杂萘基。
“杂芳基”可以进一步被卤素或如上所定义的烷基所取代。
“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
优选的式I化合物为如下定义的化合物：
其中R1为氢、氰基、卤素、-COR2、-S(O)2R2、C1-6-烷基、被卤素取代的C1-6烷基、被COR2取代的C2-6-链烯基、苯基或被C1-6-烷基或卤素取代的苯基、苄基或被C1-6-烷基取代的苄基、或杂芳基(如吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基)，并且
其中R2为C1-6-烷基；被卤素取代的C1-6-烷基；-N(R3，R3′)，其中R3和R3′为C1-3-烷基；苯基或被C1-6-烷基或卤素取代的苯基；环己基；或杂芳基(如吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基)。
优选的化合物为其中R1为氢、氰基或卤素的式I化合物，例如下列化合物：
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-苯甲酰胺(实施例1)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-氰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺(实施例3)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-溴-2，3-二羟基-苯甲酰胺(实施例2)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-氯-2，3-二羟基-苯甲酰胺(实施例7)
另外优选的化合物为如下定义的式I化合物，其中R1为C1-6-烷基、被卤素取代的C1-6-烷基、被COR2取代的C2-6-链烯基，并且其中R2为
-NR3，R3′，R3和R3′为C1-3-烷基，例如：
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-异丙基-苯甲酰胺(实施例17)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-(2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺(实施例15)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例16)
另外优选的化合物为如下定义的式I化合物，其中R1为-COR2，并且R2为C1-6-烷基、被卤素取代的C1-6-烷基、-N(R3，R3′)，R3和R3′为C1-3-烷基，此类化合物例如：
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-三氟乙酰基-苯甲酰胺(实施例4)
N3-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-4，5-二羟基-N1，N1-二甲基-间苯二甲酰胺(实施例14)
另外优选的化合物为如下定义的式I化合物，其中R1为-COR2，并且R2为苯基、被C1-6-烷基或卤素取代的苯基、C3-8-环己基或杂芳基(如吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基)，例如：
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰胺(实施例18)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-环己烷羰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺(实施例6)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(吡啶-4-羰基)-苯甲酰胺(实施例5)
另外优选的化合物为如下定义的式I化合物，其中R1为-S(O)2R2，并且其中R2为C1-6-烷基；被卤素取代的C1-6-烷基；-N(R3，R3′)，R3和R3′为C1-3-烷基；苯基；被C1-6-烷基或卤素取代的苯基；环己基或杂芳基(如吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基)，例如
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酰胺(实施例18)
另外优选的化合物为如下定义的式I化合物，其中R1为苯基或被C1-6-烷基或卤素取代的苯基、吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苄基或被C1-6-烷基取代的苄基，例如：
4’-氟-4，5-二羟基-联苯基-3-甲酸{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-酰胺(实施例8)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-噻唑-2-基-苯甲酰胺(实施例10)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-吡啶-4-基-苯甲酰胺(实施例12)
4，5-二羟基-4’-甲基-联苯基-3-甲酸{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-酰胺(实施例9)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-苯并噻唑-2-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺(实施例11)
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(4-甲基-苄基)-苯甲酰胺(实施例13)。
本发明式I化合物及其药学上可接受的盐可以根据本领域中已知的方法进行制备，例如，通过下面所述方法制备，该方法包括：
a)在(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺(EDC)、三乙基胺和N-羟基-琥珀酰亚胺(HOSu)存在下，在适当的溶剂如二氯乙烷中，使式II的9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺
与任选保护的在5位被R1取代的2，3-二羟基-苯甲酸衍生物反应，
其中R1如上所定义，并且
b)如果需要，随后在适当的水溶液中，采用三氟乙酸将羟基基团去保护，形成式I化合物。
式II的氨基-嘌呤衍生物可以根据流程1自被保护的2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇(1)起始制备，随后与三苯基磷亚基乙酸乙酯反应形成酯(4)。将化合物(4)的酯基团还原为醇(5)并转化为式II的酰胺。
流程1
其中TsOH代表对甲苯磺酰氯，IBX代表1-羟基-1，2-benziodoxol-3(1H)-1-氧化物，DMSO代表二甲基亚砜，PPh3代表三苯基膦，DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯，THF代表四氢呋喃，Angew.Chem.(2001)113，4164。
任选保护的在5位被R1取代的2，3-二羟基-苯甲酸衍生物反应(IIIa和IIIb)根据反应流程2-6制备。
流程2提供了其中R1为氢或溴的式IIIb化合物的制备方法。
流程2
步骤a)在亚硫酰氯存在下，将溶于适当溶剂(例如醇类，如甲醇)中的2，3-二羟基-苯甲酸酯化形成酯(8)；
步骤b)采用适当的酮(如采用二氯二苯己烷)，通过将两个羟基基团缩酮化(ketalisation)将酯(8)进行保护；
步骤c)在强碱如LiOH存在下，将酯基团水解；
步骤d)在乙酸中将2，3-二羟基-苯甲酸溴化，并在步骤e)到g)中将羧基基团酯化形成酯(11)，将两个羟基基团进行保护形成缩酮(12)，如步骤a)到c)所述将酯基团裂解。
其中R1为氯的式IIIb化合物可以根据流程3所述制备。
步骤a)在乙酸中，采用，例如，N-氯代琥珀酰亚胺将2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸(13)氯化得到5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲酸(14)；
步骤b)在乙酸中使式(14)化合物的甲氧基基团与氢溴酸反应得到5-氯-2，3-二羟基苯甲酸(15)；
然后通过如上所述的羧基基团的酯化、两个羟基基团的缩酮化和随后酯基团的裂解(步骤c)到e))，将其中R1为氯的5-氯-2，3-二羟基苯甲酸转化为被保护的化合物IIIb。
在流程4中，制备式IIIb衍生物，其中R1为-COR2，R2为三氟甲基、环己基或吡啶-4-基。将被保护的5-溴-苯甲酸衍生物(式IIIb化合物，其中R1为溴)转化为其锂盐。锂-卤素交换、与三氟乙酸乙酯、环己烷甲酸甲氧基甲基酰胺或吡啶-4-甲醛反应、及随后采用IBX的氧化产生了相应的式IIIb衍生物。
流程4
在流程5中，揭示了自被保护的5-溴苯甲酸酯(9)起始制备另外的式IIIb衍生物的方法。通过Pd催化的氰化得到腈。通过采用Pd催化的Suzuki偶合反应，用芳基硼酸引入芳基取代基。
流程5
在流程6中，揭示了自被保护的5-溴苯甲酸衍生物(9)起始制备式IIIb的几个衍生物。首先将5-溴苯甲酸酯(9)转化为二氧杂硼烷(10)，随后与苄基溴、溴代芳基或溴代杂芳基化合物经过钯催化的Suzuki反应产生相应的衍生物IIIb。
流程6
作为起始物质的各种化合物为已知的，或者可以根据已知的方法进行制备。
如前所述，式I化合物能够抑制酶COMT。可以采用获自大鼠肝脏的COMT体外测定抑制活性。如Zürcher等在J.Neurochem.1982，38，191-195中所述，在适当的底物存在下，将大鼠肝脏匀浆进行温育，测定COMT活性。
如Zürcher所述(见上面)，采用放射化学分析测定IC50值(酶具有50％活性时抑制剂的浓度)，结果列于表1。
IC50值如下进行测定：将抑制剂溶于Me2SO制成1.2mM储备液，并进一步用Me2SO稀释。在标准聚丙烯瓶中进行反应。将各种浓度的25μl的抑制剂(自10-4到10-9mol L-1)与215μl新配制的缓冲液-底物混合物混和，上述混合物含有170μl磷酸钾缓冲液(0.1mol L-1，pH 7.6)、10μl MgCl2，(0.1mol L-1)、10μl二硫代苏糖醇(0.065mol L-1)和25μl组织提取物。将酶制剂于37℃预先温育15分钟。通过加入30μl底物(苯-1，2-二醇，0.025molL-1)、10μl[3H]SAM(5.5mmol L-1，比活性：13.36Bq mol-1(3.61Cimol-1)和20μl去离子H2O，开始反应，最终底物浓度达到2.5mM并且最终[1H]/[3H]SAM浓度为183μM。将瓶子在水浴中于37℃温育15分钟后，通过加入含有愈创木酚(0.1g L-1)的200μl HOAc(5.7％)终止反应。将反应容器转移到聚乙烯闪烁瓶中，加入3ml闪烁液(5g丁基-PBD，溶于200ml叩苯中并用正己烷加到1L)。将瓶盖拧紧，剧烈震摇3分钟后，形成的[3H]愈创木酚(guajacol)超过98％被萃取到有机相。将样品在Beckmann LS6000TA闪烁计数仪中计数。
表1
| 实施例 | IC<sub>50</sub>[nM] | |
| 对比实施例 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-硝基-苯甲酰胺 | 9 |
| 1 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-苯甲酰胺 | 2600 |
| 2 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-溴-2，3-二羟基-苯甲酰胺 | 28 |
| 3 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-氰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺 | 29 |
| 4 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-三氟乙酰基-苯甲酰胺 | 39 |
| 5 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(吡啶-4-羰基)-苯甲酰胺 | 42 |
| 6 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-环己烷羰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺 | 83 |
| 7 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-氯-2，3-二羟基-苯甲酰胺 | 44 |
| 8 | 4’-氟-4，5-二羟基-联苯基-3-甲酸{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-酰胺 | 21 |
| 9 | 4，5-二羟基-4’-甲基-联苯基-3-甲酸{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-酰胺 | 23 |
| 10 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-噻唑-2-基-苯甲酰胺 | 27 |
| 11 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-苯并噻唑-2-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺 | 29 |
| 12 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-吡啶-4-基-苯甲酰胺 | 23 |
| 13 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2- | 608 |
| 实施例 | IC<sub>50</sub>[nM] | |
| 基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(4-甲基-苄基)-苯甲酰胺 | ||
| 14 | N3-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-4，5-二羟基-N1，N1-二甲基-间苯二甲酰胺 | 2000 |
| 15 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-(2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，3--二羟基-苯甲酰胺 | 97 |
| 16 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 | 35 |
| 17 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-异丙基-苯甲酰胺 | 1370 |
| 18 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酰胺 | 213 |
| 19 | N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰胺 | 34 |
本发明的主题也包括含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗上惰性的载体的药物，还包括上述药物的生产方法，它包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成药物制剂形式。
式I化合物、其酯或醚衍生物及其盐可用作药物，例如，以药物制剂的形式用于肠道或胃肠外给药。式Ia化合物可以下列形式给药，例如，口服给药(如以片剂、包衣片剂、糖九、硬或软胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式给药)，或者直肠给药(如以栓剂的形式给药)，或者胃肠外给药(如以注射液的形式给药)。
药物制剂的生产可以根据本领域任何技术人员所熟知的方法进行，将式I化合物，任选和其它有治疗价值的物质联合，与适当的、非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体物质(如果需要的话，还包括常用的药用辅料)一起制成药物制剂形式。
适当的载体不仅包括无机载体物质，也包括有机载体物质。所以，对于片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊而言，可以作为载体物质的包括，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐。用于软明胶胶囊的适当的载体包括，例如，植物油、蜡类、脂肪类和半固体和液体多元醇。然而，根据活性物质的性质，软明胶胶囊中可能并不需要载体物质。用于溶液剂和糖浆剂的适当的载体物质包括，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射液的适当的载体物质包括，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适当的载体物质包括，例如，天然或硬化油、蜡类、脂肪类和半液体或液体多元醇。
药用辅料包括常用的防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、味觉改善剂如甜味剂和调味剂、着色剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。
根据所治疗的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药的方式，式I化合物或其酯衍生物及其盐的剂量可以在较宽的范围内变动，当然，剂量要适合于每一个特殊病例的个体要求。例如，在有或无左旋多巴的帕金森病和帕金森综合征的治疗改进时，可供考虑的日剂量为25mg到约1000mg，优选为约100mg到约300mg。根据上述剂量，最好以几个剂量单位给予日剂量。
基于本发明的药用制剂最好含有约25mg到约300mg、优选约50mg到约150mg的式I化合物或其酯衍生物(在生理条件下可以水解)或其药学上可接受的盐。
下列实施例用于进一步阐明本发明并且包括关于式I化合物制备方法和所用原料的细节。
实验
原料和方法
用于萃取和色谱的溶剂为工业纯，使用前蒸馏。采用购自Fluka或L.T.Baker的p.a.级的溶剂或同等质量的溶剂进行反应。THF(四氢呋喃)自二苯甲酮羰游基钠(sodium benzophenone ketyl)蒸馏得到，CH2Cl2得自CaH2。
在购自Macherey-Nagel的SiO260F254包被的铝衬薄板上进行薄层色谱，采用UV灯(254nm)检测。
采用Fluka SiO260(40-63目)，于室温下，并且在压力为1×106到4×106Pa(0.1-0.4bar)下，进行柱色谱实验。
分析HPLC在下列条件下进行，Merck
100RP-18(250×4mm，5μm，100
)柱，采用含有0.1％TFA(三氟乙酸)的CH3CN的H2O溶液进行线性梯度洗脱5→55％，洗脱20分钟，流速为1mL/min，254nm处UV检测。
制备HPLC在下列条件下进行，MerckRP-18(250×25mm，7μm)柱，采用含有0.1％TFA(三氟乙酸)的CH3CN的H2O溶液线性梯度洗脱，流速为10mL/min，254nm处UV检测。
在Büchi-510仪上测定熔点，未经校正。
在Perkin-Elmer 1600-FT光谱仪上记录红外光谱。
在Varian-Mercury 300或Bruker AMX-500上于室温下记录NMR谱(1H和13C)。
通过位于ETH Zürich的Labortorium für Organische Chemie提供的MS服务，采用IonSpec Ultima(MALDI，用2，5-二羟基苯甲酸或2，4，6-三羟基苯乙酮/柠檬酸二铵2∶1为基质)和VG-TRIBID(EI)光谱仪记录质谱。
通过位于ETH Zürich的Labortorium für Organische Chemie的Mikrolabor进行元素分析实验。
通用方法(GP)
通用方法1(GP1)：自相应的2，3-二羟基苯甲酸合成2，3-二羟基苯甲酸甲酯衍生物
通过注射器，向2，3-二羟基-苯甲酸(1eq.)的MeOH溶液中缓慢加入SOCl2(3eq.)，然后将反应混合物回流过夜。减压蒸发溶剂后，将浅灰色固体重新溶于乙酸乙酯中，并用饱和的碳酸钾溶液洗涤两次，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。高真空下干燥得到为浅灰色固体的产物。
通用方法(GP2)：将儿茶酚以二芳基甲基缩酮形式进行保护
通用方法2.1(GP2.1)：保护为二苯基甲基缩酮。
方法A：将相应的2，3-二羟基苯甲酸甲酯(1eq.)的二氯二苯基甲烷(1.5eq.)的悬浮液于160℃搅拌40分钟。冷却至50℃后，向粘稠的棕色油状物中加入30mL MeOH，从而形成沉淀。过滤沉淀，用MeOH(3×20mL)洗涤，高真空干燥得到为无色固体的目标化合物。
方法B：将相应的2，3-二羟基苯甲酸甲酯(1eq.)的3.7mL的二氯二苯基甲烷(1.5eq.)的悬浮液于160℃搅拌40分钟。冷却后，向粘稠的混合物中加入EtOAc，并用饱和的氯化钠溶液洗涤上述溶液，硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/Et2O 10∶1)，得到为无色固体的目标化合物。
通用方法2.2(GP2.2)：保护为4，4’-二甲氧基-二苯基甲基缩酮。
将4，4’-二甲氧基二苯甲酮(1.5eq.)和草酰氯(8eq.)于60℃搅拌30分钟，然后将温度升至110℃除去过量的草酰氯，再向反应混合物中加入相应的2，3-二羟基-苯甲酸甲酯(1eq.)，将上述深红色溶液于160℃搅拌40分钟。冷却后，向粘稠的混合物中加入乙酸乙酯，用饱和的氯化钠溶液洗涤所得溶液，硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/Et2O10∶1或己烷/EtOAc 20∶1)。
通用方法3(GP3)：自相应的酯前体合成儿茶酚甲酸
将儿茶酚甲酸甲酯(1eq.)的5mL THF溶液和LiOH.H2O(3eq.)的5mL H2O溶液的两相混合物回流3小时。冷却至室温后，通过加入4mL 10％AcOH溶液将反应混合物酸化，并倒入含有50mL H2O和50mL EtOAc的分液漏斗。分层并将水层用20mL EtOAc萃取。收集的有机部分用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥并真空浓缩得到为无色固体的目标化合物。
通用方法4(GP4)：自6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸合成功能化儿茶酚甲酸
方法A：向6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(1eq.)的3mLMeOH悬浮液中加入LiOMe(2eq.)，形成澄清的溶液，并将其于室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂后，将所得白色泡沫状物真空下干燥过夜。然后，将残留物再溶解于10mL无水THF中，并冷却至-78℃。通过注射器，向上述溶液中滴加t-BuLi(1.5M的戊烷溶液，2.5eq.)溶液，将所得深黄色溶液于-78℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入需要的亲电子试剂，并于较低的温度下持续搅拌30分钟。移除冷却浴，于室温下将反应物再搅拌2小时，然后用10％AcOH溶液酸化，用EtOAc(2×30mL)萃取。收集有机部分，硫酸镁干燥并真空蒸发除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc/AcOH)，得到为微黄色到无色固体的目标化合物。
方法B：向6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(1eq.)的8mL无水THF溶液中加入LiH(2eq.)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。通过注射器向该溶液中滴加t-BuLi(1.5M的戊烷溶液，2.5eq.)，将所得黄色溶液于-78℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入需要的亲电子试剂，并于较低的温度下持续搅拌30分钟。移除冷却浴，于室温下将反应物再搅拌2小时，然后用10％AcOH溶液酸化，用EtOAc(2×30mL)萃取。收集有机部分，硫酸镁干燥并真空蒸发除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc/AcOH)，得到为无色固体的目标化合物。
通用方法5(GP5)：通过Suzuki反应，采用6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯和相应的芳基硼酸，合成联芳基儿茶酚甲酸酯
向6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(1eq.)和Pd(PPh3)4(0.05eq.)的10mL甲苯溶液中加入期望的芳基硼酸(4eq.)的1.5mL EtOH溶液和K2CO3(6eq.)的1mL H2O溶液。将混合物回流2-4小时。冷却至室温后，将混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物采用快速色谱进一步纯化(硅胶，己烷/EtOAc 20∶1→5∶1)，得到为无色固体的目标化合物。
通用方法6(GP6)通过一罐法芳基硼酸酯(boronate)-Suzuki联芳基合成反应制备儿茶酚甲酸联芳基酯
向6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(1eq.)的20mL无水甲苯溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05eq.)、双(戊酰)二硼(1.3eq.)和KOAc(1.5eq.)，将混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用另外的30mL甲苯洗涤。将合并的甲苯部分真空浓缩至约10-15mL。向该微黄色溶液中加入Pd(PPh3)4(0.05eq.)、1.2eq.的期望的芳基溴(如2-溴-1，3-苯并噻唑)和K2CO3(5eq.)的3mL H2O溶液，将反应物回流16小时。冷却至室温后，将混合物在H2O和EtOAc之间分配，用20mL饱和的氯化钠溶液洗涤有机部分两次，然后硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品产物采用快速柱色谱进一步纯化(硅胶，己烷/EtOAc 20∶1→9∶1)，得到为无色固体的目标化合物。
通用方法7(GP7)：儿茶酚甲酸和9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺的酰胺偶合
向儿茶酚甲酸(1eq.)的5mL CH2Cl2溶液中加入EDC·HCl(1-(二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(1.5eq.)和N-羟基-琥珀酰亚胺(1.3eq.)，并将上述溶液于室温下搅拌2小时。加入9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(0.7eq.-1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)后，继续再搅拌3小时，然后将溶液倒入含有CH2Cl2和H2O的分液漏斗，分层。水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取，然后将合并的有机部分用饱和的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝20∶1)，得到为无色泡沫状物的目标化合物。
通用方法8(GP8)：通过将丙酮化物和二芳基甲基缩酮保护基团去保护合成目标化合物
用3mL的TFA和H2O(1∶1)的混合物于室温下处理被保护的前体20-60分钟。然后将反应混合物冻干。粗品产物再溶于3mL DMSO中并采用制备HPLC色谱纯化。产物部分随后冻干得到为蓬松固体的目标化合物。
实施例1
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-2，3-二羟基-苯甲酰胺
a)2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(150mg，0.471mmol，1eq.)、EDC·HCl(136mg，0.71mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(65mg，0.565mmol，1.2eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.451mmol，1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：189mg(67％)。无色泡沫状物。Mp.：105℃。[α]D 20：-14.3(c＝1.0，MeOH)。IR(KBr)：3424m；3175m；2987w；1651s；1532s；1455s；1373m；1246s；1082s；867m；748m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.37(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.05(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.69(m，1H，H-C(4’))；4.95(dd；J＝6.5，3.7，1H，H-C(3’))；5.46(dd，J＝6.5，2.2，1H，H-C(2’))；5.61(bs，2H，NH2)；5.86(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.08(d，J＝2.2，1H，H-C(1’))；6.95(t，J＝8.1，1H，H芳烃，Cat.)；7.02(dd，J＝8.1，1.2，1H，H芳烃，Cat.)；7.14(t，J＝5.6，1H，NHCO)；7.35-7.39(m，6H，H芳族，缩酮)，7.48-7.53(m，4H，H芳族，缩酮)；7.58(dd，J＝8.7，1.2，H芳族，Cat.)；7.84(s，1H，H-C(8))；8.20(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.5；27.2；40.7；84.0；84.5；87.1；90.2；111.8；114.6；115.5；118.1；120.1；122.0；122.4；126.3；128.2；128.3；129.5；130.6；138.8；139.6；144.5；147.0；149.3；153.0；155.3；163.2。HR-MS(MALDI)：C35H33N6O6([M+H]+)计算值：633.2461，
实测值：633.2442。
b)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-2，3-二羟基-苯甲酰胺
将被保护的前体(120mg，0.19mmol)用3.5mL的TFA和H2O(5∶2)的混和液于0℃处理60分钟。减压蒸发除去溶剂，然后将残留物溶于5％NH4OH的H2O溶液中，并用CHCl3(3×15mL)萃取。然后将水相减压浓缩并与水H2O(3×10mL)共蒸发。粗品产物再溶于8mL DMF中，并用HPLC色谱纯化，得到为无色固体的目标化合物。
产量：60mg(74％)。Mp.：134℃(dec.)。tR，analyt.：10.9min。IR(KBr)：3424br，s；1641s；1604s；1460w；1420w；1340w；1278m；1129w；1050w。1H-NMR(500MHz，(CD3)2SO)：3.95(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.11(t，J＝4.8，1H，H-C(4’))；4.37(m；1H，H-C(3’))；4.65(t，J＝5.1，1H，H-C(2’))；5.82-5.93(m，2H-C(5’)，H-C(6’))；5.93(d，J＝5.1，1H，H-C(1’))；6.69(t，J＝7.9，1H，H芳族，Cat.)；6.92(dd，J＝7.9，1.1，1H，H芳族，Cat.)；731(dd，J＝7.9，1H，H芳族，Cat.)；8.23(s，1H，H-C(8))；8.49(s，1H，H-C(2))；8.97(t，J＝5.4，1H，H-NHCO)；12.64(bs，1H，OH)。13C-NMR(125MHz，(CD3)2SO)：40.1；73.1；73.9；84.3；87.8；115.0；117.2；118.0；118.9；119.1；129.2；129.6；141.3；146.2；148.9；149.0；149.6；153.2；169.5.HR-MS(MALDI)：C19H21N6O6([M+H]+)计算值：429.1522，实测值：429.1513。
实施例2
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-溴-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP2，方法A，使5-溴-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(3g，12.87mmol，1eq.)与二氯二苯基甲烷(3.7mL，4.58g，19.31mmol，1.5eq.)反应。
产量：4g(76％)。无色粉末。Mp.：146-148℃。IR(KBr)：3079w；2950w；1718s(CO)；1467s；1355s；1238s；1204s；1043s；1013s；944m；867m；780s.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.94(s，3H，CH3)；7.14(d，J＝1.9，1H，H芳族， Cat.)；7.38-7.41(m，6H，H芳族，缩酮)；7.55-7.59(m，5H，H芳族，Cat.，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.4；112.6；113.7；115.6；119.1；125.0；126.2；128.3；129.4；139.0；147.5；149.1；163.7.HR-MS(MALDI)：C21H16BrO4([M+H]+)计算值：411.0231，实测值：411.0220。
b)6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(0.5g，1.216mmol，1eq.)和LiOH·H2O(204mg，4.86mmol，4eq.)反应。
产量：437mg(91％)。无色固体。Mp.：215℃。IR(KBr)：3063m；2873br，m；2538m；1695s(CO)；1598w；1468s；1406m；1350m；1287s；1234s；1202s；1045s；1023s；949m；858m；784m；698s.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.40-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.58-7.62(m，5H，H芳族，Cat.，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：112.7；112.8；116.4；119.5；125.4；126.3；128.4；129.5；138.9；148.3；149.3；167.9.HR-MS(MALDI)：C20H14BrO4([M+H]+)计算值：397.0075，实测值：397.0078.C20H13BrO4分析计算值：C 60.47，H 3.30；实测值：C 60.40，H 3.35。
c)6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(200mg，0.503mmol，1.4eq.)、EDC·HCl(145mg，0.755mmol，2.1eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(76mg，0.654mmol，1.8eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(120mg，0.361mmol，1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：166mg(65％)。无色泡沫状物。Mp.：116℃。IR(KBr)：3424m；3170br，w；2985w；1636s；1594s；1531m；1495s；1423w；1373w；1236s；1207s；1156w；1082s；1016m；867w；778w；698m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.04(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.69(m，1H，H-C(4’))；4.95(dd；J＝6.3，3.6，1H，H-C(3’))；5.45(dd，J＝6.3，2.3，1H，H-C(2’))；5.84(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.96(bs，2H，NH2)；6.09(d，J＝2.3，1H，H-C(1’))；7.05(t，J＝5.6，1H，NHCO)；7.15(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；7.35-7.40(m，6H，H芳族，缩酮)；7.44-7.50(m，4H，H-C(6)，H芳族，缩酮)；7.72(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；7.87(s，1H，H-C(8))；8.20(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.5；27.3；40.9；84.1；84.5；87.1；90.3；114.0；114.7；115.2；116.3；119.5；120.1；125.0；126.3；128.4；129.8；130.5；138.3；140.1；144.1；148.1；149.2；151.7；154.7；162.0.HR-MS(MALDI)：C35H32BrN6O6([M+H]+)计算值：711.1567，实测值：711.1553.C35H31BrN6O6分析计算值：C 59.08，H 4.39，N 11.81实测值：C 59.06，H4.54，N 11.62。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃2-基]丙-2-烯基}-5-溴-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，将被保护的前体(50mg，0.07mmol)去保护。
产量：18mg(52％)。无色固体。tR，analyt.：13.4min.Mp.：123℃(dec.)。IR(KBr)：3396br，m；1699s；1637m；1467w；1426w；1325w；1203s；1135m；1050w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：4.03(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.23(t，J＝5.0，1H，H-C(4’))；4.52(m；1H，H-C(3’))；4.72(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.92-5.94(m，2H，H-C(5’)；H-C(6’))；6.06(d，J＝4.8，H-C(1’))；7.05(d，J＝2.3，1H，H芳族，Cat.)；7.43(d，J＝2.3，1H，H-C芳族，Cat.)；8.27(s，1H，H-C(8))；8.39(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：41.6；75.2；75.6；86.1；90.6；111.2；118.2；120.7；121.3；122.3；130.3；130.9；143.4；147.8；148.8；149.6；150.2；153.5；169.9.HR-MS(MALDI)：C19H20BrN6O6([M+H]+)计算值：507.0628，实测值：507.0627。
实施例3
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-氰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)6-氰基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
向6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(800mg，1.95mmol，1eq.)的15mL苯和5mL DMF混合物的溶液中，加入Pd(PPh3)4(225mg，0.195mmol，0.1eq.)、KCN(127mg，1.95mmol，1eq.)和18-冠醚-6(415mg，1.56mmol，0.8eq.)，将反应混合物于100℃过夜。然后将反应混合物倒入含有EtOAc和H2O分液漏斗中，水相用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并减压蒸发。经硅胶快速色谱(己烷/EtOAc＝20∶1→9∶1)纯化，得到为无色固体目标化合物。
产量：530mg(76％)。Mp.：141℃。IR(KBr)：3051w；2951w；2228m(CN)；1713s(CO)；1470s；1375m；1264s；1225s；1045s；917m；786s.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.97(s，3H，CH3)；7.20(d，J＝1.9，1H，H芳族， Cat.)；7.39-7.43(m，6H，H芳族，缩酮)；7.55-7.58(m，4H，H芳族，缩酮)；7.82(d，J＝1.9，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.67；104.8；113.4；113.9；118.0；120.4；126.2；128.4；129.2；129.7；138.4；148.9；151.5；163.1.HR-MS(MALDI)：C22H16NO4([M+H]+)计算值：358.1079，实测值：358.1071。
b)6-氰基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
向6-氰基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(60mg，0.168mmol，1eq.)的3mL MeOH和0.5mL CH2Cl2混合物的溶液中，加入LiOH·H2O(21mg，0.5mmol，3eq.)的3mL H2O溶液。将反应混合物于室温下剧烈搅拌16小时，然后用10％AcOH的H2O溶液酸化，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并减压蒸发溶剂，得到为无色固体的目标化合物。
产量：53mg(92％)。Mp.：221℃。IR(KBr)：2925m；2229m；1696s；1449s；1267s；1213s；1048s；949m；922m；756m；694s；641m；617w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.25(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.41(m，6H，H芳族，缩酮)；7.58(m，4H，H芳族，缩酮)；7.87(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR75MHz，CDCl3)：105.0；112.6；114.4；117.8；120.7；126.1；128.5；129.6；129.8；138.2；149.0；152.1；167.1.HR-MS(MALDI)：C21H14NO4([M+H]+)计算值：344.0923，实测值：344.0910。
c)6-氰基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使6-氰基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(80mg，0.23mmol，1.5eq.)、EDC·HCl(73mg，0.38mmol，2.5eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(50mg，0.15mmol，1eq.)和Et3N(0.05mL，0.34mmol)反应。
产量：67mg(68％)。无色泡沫状物。Mp.：125℃。IR(KBr)：3428s；3171w；2986w；2227w；1635s；1597m；1528m；1466s；1374m；1262s；1209s；1082m；1017m；867w；762w；699m；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.05(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.70(m，1H，H-C(4’))；4.96(dd；J＝6.3，3.9，1H，H-C(3’))；5.46(dd，J＝6.3，2.0，1H，H-C(2’))；5.79(bs，2H，NH2)；5.83(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.08(d，J＝2.0，1H，H-C(1’))；7.00(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.22(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.38-7.49(m，10H，H芳族，缩酮)；7.86(s，1H，H-C(8))；7.99(d，J＝1.7，H芳族，Cat.)；8.19(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.5；27.3；41.0；84.1；84.5；87.2；90.3；105.9；113.7；114.7；116.1；118.0；120.2；120.7；126.3；128.6；128.8；129.1；130.1；130.2；137.6；140.0；147.8；148.0；149.2；152.3；155.0；161.2.HR-MS(MALDI)：C36H32N7O6([M+H]+)计算值：658.2414，实测值：658.2403。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-氰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，将被保护的前体(70mg，0.11mmol)去保护。
产量：20mg(42％)。tR，analyt.：9.0min。IR(KBr)：3396 br，s；2233w；1703s；1639s；1477w；1441w；1303m；1195s；1137m；1050w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：4.06(d，J＝3.7，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.24(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.51(t；J＝4.9，1H，H-C(3’))；4.73(t，J＝4.6，1H，H-C(2’))；5.94(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.04(d，J＝4.6，1H，H-C(1’))；7.17(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.70(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；8.23(s，1H，H-C(8))；8.33(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，(CD3OD+2滴DMSO-d6)：41.7；75.2；75.4；85.9；90.2；102.6；117.3；119.8；120.5；121.1；124.2；130.5；130.6；143.6；146.3；148.4；149.9；154.6；169.3(1个峰消失)。HR-MS(MALDI)：计算值C20H20N7O6([M+H]+)：454.1475，实测值：454.1466.
实施例4
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)2，2-二苯基-6-(三氟乙酰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP4中方法A，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-叩酸(200mg，0.503mmol，1eq.)、LiOMe(40mg，1mmol，2eq.)和作为亲电子试剂的三氟乙酸乙酯(0.6mL，5.03mmol，10eq.)反应。粗品产物采用快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc/AcOH 77∶20∶3)，得到为微黄色固体的目标化合物。
产量：79mg(38％)。Mp.：187℃。IR(KBr)：2925m；2555m；1692s；1635m；1482s；1254s；1213s；1131s；1048m；1013m；987m；945m；802m；760s；699s.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.40-7.44(m，6H，H芳族，缩酮)；7.59-7.62(m，4H，H芳族.缩酮)；7.74(d，J＝1.2，1H，H芳族，Cat.)；8.35(m，1H，H芳 族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：111.7；112.4；116.5(q，J＝289)；121.0；124.0；126.2；128.5；128.9；129.8；138.3；149.6；154.3；167.7；178.1(q，J＝35.2)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-70.72(s)。HR-MS(MALDI)：C22H14F3O5([M+H]+)计算值：415.0793，实测值：415.0784。C22H13F3O5分析计算值：C 63.77，H 3.16；实测值：C 63.81，H 3.29。
b)2，2-二苯基-6-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，自2，2-二苯基-6-(三氟乙酰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(250mg，0.603mmol，1eq.)、EDC·HCl(175mg，0.91mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(90mg，0.784mmol，1.3eq.)和9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基-全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(120mg，0.361mmol，0.6eq.)开始制备得到无色泡沫状物的目标化合物。
产量：174mg(66％)。Mp.：108-110℃。IR(KBr)：3426m；3199m；2986w；2227w；1644s；1599m；1534m；1476m；1442m；1378w；1253s；1207s；1151m；1082m；1017w；866w；761w；699m；642w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.07(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.68(m，1H，H-C(4’))；4.97(dd；J＝6.3，3.6，1H，H-C(3’))；5.47(dd，J＝6.3，2.1，1H，H-C(2’))；5.85(m，4H，H-C(5’)，H-C(6’)，NH2)；6.08(d，J＝2.1，1H，H-C(1’))；7.03(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.38-7.45(m，6H，H芳族，缩酮)；7.47-7.52(m，4H，H芳族，缩酮)；7.69(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.86(s，1H，H-C(8))；8.21(s，1H，H-C(2))；8.43(d，J＝1.7，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.5；27.3；41.1；84.1；84.5；87.1；90.2；111.5；114.7；115.5；116.6(q，J＝281)；120.1；120.9；124.8；126.3；128.2；128.6；128.8；130.2；137.6；137.7；139.9；148.4；149.2；150.2；152.3；155.0；161.6；178.5(q，J＝35.5)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-71.24(s)。HR-MS(MALDI)：C37H32F3N6O7([M+H]+)计算值：729.2285，实测值：729.2291。
c)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(100mg，0.137mmol)开始反应得到为无色固体的目标化合物。
产量：40mg(56％)。tR，analyt.：11.1min。IR(KBr)：3370br，s；1699s；1640s；1545w；1439w；1326m；1283m；1202s；1142s；1052w；724w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：4.05(d，J＝2.2，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.23(t，J＝5.0，1H，H-C(4’))；4.52(m，1H，H-C(3’))；4.72(t，J＝4.9，1H，H-C(2’))；5.94(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.05(d，J＝4.9，1H，H-C(1’))；7.18(s，1H，H-C(8))；7.57(m，1H，H芳族，Cat.)；8.26(d，J＝4.2，1H，H芳族，Cat.)；8.38(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，(CD3OD)：41.6；75.2；75.6；86.1；90.5；116.4；119.2；119.3；120.7；124.4(q，J＝286)；126.4；130.2；131.1；143.1；147.2；148.6；150.3；151.0；154.0；170.9(1个峰消失)。HR-MS(MALDI)：C21H20F3N6O7([M+H]+)计算值：525.1346，实测值：525.1345。
实施例5
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(吡啶-4-羰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
a)6-(羟基-吡啶-4-基-甲基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP4中方法A，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(1g，2.52mmol，1eq.)、LiOMe(192mg，5.04mmol，2eq.)和作为亲电子试剂的吡啶-4-甲醛(0.48mL，5.03mmol，2eq.)反应。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH 92∶8→80∶20)，得到为黄色固体的目标化合物。
产量：350mg(33％)。Mp.：213-217℃(dec.)。IR(KBr)：3381br，s；1565s；1473m；1410s；1257s；1205s；1047s；1026m；948w；806w；777m；698m；642m。1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)：5.63(s，1H，Hbenz.)；6.11(bs，1H，OH)；7.04(s，1H，H芳族，Cat.)；7.36(d，J＝5.7，2H，H芳族，Pyr.)；7.40-7.42(m，7H，H芳族，Cat.，H芳族，缩酮)；7.50-7.54(m，4H，H芳族，缩酮)；8.46(d，J＝5.7，1H，H芳族，Pyr.)。13C-NMR(75MHz，(CD3)2SO)：62.6；108.2；116.1；120.9；121.4；125.7；128.2；129.1；137.3；139.5；139.6；145.3；147.0；149.2；153.6；189.8.HR-MS(MALDI)：C26H20NO5([M+H]+)计算值：426.1341，实测值：426.1332。
b)2，2-二苯基-6-(吡啶-4-羰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
向6-(羟基-吡啶-4-基-甲基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(128mg，0.324mmol，1eq.)的10mL丙酮和3mL DMSO混合物的溶液中，加入IBX(273mg，0.973mmol，3eq.)，将反应混合物于50℃搅拌3小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并减压蒸发，得到为微黄色固体的目标化合物。
产量：130mg(95％)。Mp.：256-257℃。IR(KBr)：3447br，w；3062w；2426w；1709m；1669m；1624m；1475m；1440s；1408w；1323w；1270s；1211s；1048s；1017m；910w；801w；759m；698m；642m。1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)：7.45-7.48(m，7H，H芳族，Cat.，H芳族，缩酮)；7.54-7.58(m，6H，H芳族，缩 酮，H芳族，Pyr.)；7.73(s，1H，H芳族，Cat.)；8.77(d，J＝4.5，2H，H芳族，Pyr.)。13C-NMR(75MHz，(CD3)2SO)：111.8；112.9；118.9；122.4；125.8；127.9；128.6；129.5；129.8；138.2；144.2；148.4；149.8；151.1；163.9；192.1.HR-MS(MALDI)：C26H19NO5([M+2H]+)计算值：425.1263，实测值：425.1254。
c)2，2-二苯基-6-(吡啶-4-羰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二苯基-6-(吡啶-4-羰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(100mg，0.236mmol，1eq.)、EDC·HCl(68mg，0.354mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(36mg，0.307mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(72mg，0.215mmol，0.9eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：98mg(62％)。无色泡沫状物。Mp.：122-126℃。IR(KBr)：3427m；1661s；1596m；1528m；1472m；1435m；1374w；1266s；1208s；1019w；867w；780w；759w；700w；647w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.07(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.72(m，1H，H-C(4’))；4.93(dd；J＝6.3，3.6，1H，H-C(3’))；5.40(dd，J＝6.3，2.0，1H，H-C(2’))；5.83(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.10(d，J＝2.0，1H，H-C(1’))；6.55(bs，2H，NH2)；7.10(t，J＝5.4，1H，NHCO)；7.39-7.45(m，6H，H芳族，缩 酮)；7.51-7.55(m，6H，H-C芳族，缩酮，H芳族，吡啶基)；7.65(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.92(s，1H，H-C(8))；8.03(d，J＝1.8，H芳族，Cat.)；8.29(s，1H，H-C(2))；8.79(dd，J＝4.5，1.8，2H，H芳族，吡啶基)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.5；27.2；41.0；84.2；84.4；87.2；90.4；111.8；114.6；114.7；120.0；120.4；122.6；126.3；128.0；128.6；130.1；130.3；130.8；137.9；138.0；140.2；144.3；148.4；148.9；149.1；150.3；151.0；154.4；162.1；193.0.HR-MS(MALDI)：C41H36N7O7([M+H]+)计算值：738.2676，实测值：738.2677。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(吡啶-4-羰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(50mg，0.068mmol)开始制备得到为微黄色固体的目标化合物。
产量：18mg(50％)。tR，analyt.：10.9min。IR(KBr)：3385br，s；1678s；1637s；1432w；1307m；1201s；1132m；1051w；835w；723w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：3.94(d，J＝3.7，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.13(t，J＝5.3，1H，H-C(4’))；4.39(t，J＝5.3，1H，H-C(3’))；4.64(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.82(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.93(d，J＝4.8，1H，H-C(1’))；7.37(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.57(dd，J＝4.6，1.6，2H，H芳族，Pyr.)；7.71(d，J＝2.1，1H，H芳族， Cat.)；8.12(s，1H，H-C(8))；8.22(s，1H，H-C(2))；8.65(dd，J＝4.6，1.6，2H，H芳族，Pyr.)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：41.7；75.1；75.6；85.9；90.5；116.7；119.6；120.7；123.5；124.5；127.9；130.5；130.7；142.5；147.7；148.1；150.3；150.4；150.5；155.1；155.7；170.2；194.7.HR-MS(MALDI)：C25H24N7O7([M+H]+)计算值：534.1737，实测值：534.1729。
实施例6
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-环己烷羰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
a)6-环己烷羰基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP4中方法A，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(1.26g，3.16mmol，1eq.)、LiOMe(240mg，6.32mmol，2eq.)和作为亲电子试剂的环己烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(650mg，3.8mmol，1.2eq.)反应。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/Et2O/AcOH 5∶1∶0.1)，随后再自CH2Cl2/己烷中重结晶得到为微黄色固体的目标化合物。
产量：338mg(25％)。Mp.：212-214℃。IR(KBr)：3062w；2932m；2854m；1693s；1628w；1448s；1250s；1205s；1155m；1042m；1020m；988m；948m；875w；752m；695s.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.26-1.52(m，6H，CH2，环己基)；1.72-1.86(m，4H，CH2，环己基)；3.24(m，1H，CHCO)；7.38-7.45(m，6H，H芳族，缩 酮)；7.59-7.65(m，4H，H芳族，缩酮)；7.70(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；8.16(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.9；26.0；29.7；45.4；110.9；112.1；119.8；125.4；126.3；128.4；129.6；130.7；138.8；149.3；152.4；168.8；201.2.HR-MS(MALDI)：C27H25O5([M+H]+)计算值：429.1702，实测值：429.1693。
b)6-环己烷羰基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二苯基-6-环己烷羰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(197mg，0.46mmol，1eq.)，EDC·HCl(133mg，0.69mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(70mg，0.6mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(130mg，0.391mmol，0.85eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：145mg(50％)。无色泡沫状物。Mp.：120-122℃。IR(KBr)：3428br，m；2931m；2853w；1667s；1636s；1596m；1529m；1473m；1433m；1376w；1252s；1209s；1154w；1082m；1049m；1018w；867w；777w；699w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.24-1.52(m，9H，CH3-exo，CH2，环己基)；1.62(s，3H，CH3-endo)；1.70-1.86(m，4H，CH2，环己基)；3.70(m，1H，CHCO)；4.07(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.70(m，1H，H-C(4’))；4.96(dd；J＝6.5，3.9，1H，H-C(3’))；5.45(dd，J＝6.5，2.1，1H，H-C(2’))；5.86(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.92(bs，2H，NH2)；6.09(d，J＝2.1，1H，H-C(1’))；7.11(t，J＝5.4，1H，NHCO)；7.36-7.41(m，6H，H芳族，缩酮)；7.48-7.52(m，4H，H-C芳族，缩酮，)；7.65(d，J＝1.5，1H，H-C芳族，Cat.)；7.87(s，1H，H-C(8))；8.22(s，1H，H-C(2))；8.24(d，J＝1.5，H-C芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.4；25.8；26.0；27.2；29.6；40.9；45.3；84.1；84.4；87.1；90.2；110.9；114.4；114.7；119.7；120.1；124.6；126.3；128.4；129.8；130.4；131.5；138.1；138.2；139.9；148.0；148.1；149.2；152.0；154.8；162.5；201.8.HR-MS(MALDI)：C42H43N6O7([M+H]+)计算值：743.3193，实测值：743.3195.C42H42N6O5分析计算值：C67.91，H 5.70，N 11.31实测值：C 67.77，H 5.85，N 11.05。
c)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-环己烷羰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(60mg，0.081mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：25mg(59％)。tR，analyt.：14.5min(含有0.1％TFA的CH3CN的H2O溶液线性梯度洗脱，15→55％，20min.)。IR(KBr)：3388br，s；2933m；1700s；1638s；1543w；1430w；1326m；1295m；1202s；1130m；1048w；837w；801w；724w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：1.23-1.29(m，1H，3.94CH2，环己基)；1.38-1.50(m，4H，CH2，环己基)；1.72-1.83(m，5H，CH2，环己基)；3.35(t，J＝1.6，1H，CHCO)；4.08(d，J＝3.3，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.25(t，J＝5.0，1H，H-C(4’))；4.52(t，J＝5.0，1H，H-C(3’))；4.74(t，J＝4.7，1H，H-C(2’))；5.96(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.04(d，J＝4.7，1H，H-C(1’))；7.53(d，J＝2.0，1H，H-C芳族，Cat.)；8.02(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；8.23(s，1H，H-C(8))；8.34(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：26.8；27.1；30.8；41.7；46.0；75.1；75.6；86.0；90.5；116.4；118.5；120.7；128.6；130.5；130.9；142.8；147.8；149.7；150.3；154.7；154.9；170.7；204.6。HR-MS(MALDI)：C26H31N6O7([M+H]+)计算值：539.2254，实测值：539.2244。
实施例7
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-氯-2，3-二羟基-苯甲酰胺
a)5-氯-2，3-二羟基-苯甲酸甲酯
根据GP1，使5-氯-2，3-二羟基苯甲酸(290mg，1.54mmol，1eq.)和SOCl2(550mg，4.61mmol，3eq.)反应。
产量：250mg(80％)。灰色粉末。IR(KBr)：3453s；3096m；2960m；1700s；1673s；1471s；1437s；1316s；1233s；1202s；1152s；1013m；932m；863m；788m；723m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.96(s，3H，OCH3)；5.73(bs，1H，OH)；7.10(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.35(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat)；10.84(s，1H，OH)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.8；112.7；119.7；120.0；124.1；145.7；147.6；169.7.HR-MS(EI)：C8H7ClO4([M+H]+)计算值：202.0033，实测值：201.9774。
b)6-氯-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP2中方法B，使5-氯-2，3-二羟基-苯甲酸甲酯(330mg，1.63mmol，1eq.)和二氯二苯基-甲烷(470mg，1.96mmol，1.2eq.)反应。
产量：310mg(52％)。无色固体。Mp.：151-152℃。IR(KBr)：3086w；2947w；1719s(CO)；1595w；1468s；1445m；1360m；1277m；1245s；1202s；1166m；1042m；1014m；905w；866w；806m；781m；762m；696m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.94(s，3H，CH3)；7.00(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.38-7.40(m，6H，H芳族，缩酮，H芳族，Cat.)；7.56-7.59(m，4H，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.6；111.1；113.3；119.4；122.3；126.3；126.6；128.6；129.7；139.4；147.4；149.3；164.2.HR-MS(MALDI)：C21H16ClO4([M+H]+)计算值：367.0737，实测值：367.0731。C21H15ClO4分析计算值：C 68.77，H4.12，实测值：C 68.64，H 4.29。
c)6-氯-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使6-氯-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(150mg，0.408mmol，1eq.)和LiOH·H2O(52mg，1.23mmol，3eq.)反应。
产量：117mg(82％)。无色固体。Mp.：206-207℃。IR(KBr)：3071m；2868m；2616w；1704s(CO)；1599w；1469s；1450m；1407w；1350w；1284m；1267m；1238s；1200s；1044m；1022m；949w；908w；859w；799m；761m；698m；642w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.05(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.39-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.46(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.58-7.61(m，4H，H芳族.缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：112.3；114.1；119.9；122.6；126.5；126.6；128.7；129.8；139.2；148.1；149.5；168.5.HR-MS(MALDI)：C20H14ClO4([M+H]+)计算值：353.0581，实测值：353.0576。
d)6-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使6-氯-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(90mg，0.255mmol，1eq.)、EDC.HCl(75mg，0.383mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(40mg，0.332mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(85mg，0.255mmol，1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：123mg(73％)。无色泡沫状物。Mp.：111-113℃。IR(KBr)：.3424m；3176m；2986m；1638s；1595s；1530m；1462s；1374m；1329m；1240s；1208s；1156w；1083m；1047m；1017m；971w；867w；778w；698m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.37(s，3H，CH3-exo)；1.61(s，3H，CH3-endo)；4.04(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.69(m，1H，H-C(4’))；4.94(dd；J＝6.3，3.6，1H，H-C(3’))；5.44(dd，J＝6.3，2.1，1H，H-C(2’))；5.83(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.05(bs，2H，NH2)；6.08(d，J＝2.1，1H，H-C(1’))；7.00(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.06(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.35-7.40(m，6H，H芳族，缩酮)；7.44-7.50(m，4H，H-C(6)，H芳族，缩酮)；7.56(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.87(s，1H，H-C(8))；8.19(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.6；27.4；41.0；84.4；84.7；87.4；90.5；112.8；115.0；116.1；119.8；120.2；122.3；126.6；127.6；128.6；128.8；130.2；130.8；138.7；140.4；143.9；148.3；149.5；152.2；155.1；162.5.HR-MS(MALDI)：C35H32ClN6O6([M+H]+)计算值：667.2072，实测值：667.2065。
e)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-氯-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(70mg，0.105mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：35mg(73％)。tR，analyt.：13.1min。IR(KBr)：3396br，s；1700s；1636m；1542w；1469w；1429w；1326w；1203s；1135m；1050w；972w；800w；725w。1H-NMR(500MHz，(CD3)2SO)：3.93(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.09(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.35(m；1H，H-C(3’))；4.64(t，J＝5.1，1H，H-C(2’))；5.78-5.89(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.91(d，J＝5.1，H-C(1’))；6.92(d，J＝2.5，1H，H芳族，Cat.)；7.41(d，J＝2.5，1H，H芳族，Cat.)；8.12(bs，1H，OH)；8.23(s，1H，H-C(8))；8.46(s，1H，H-C(2))；9.02(t，J＝5.4，1H，H-NHCO)；12.62(bs，1H，OH)。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：40.1；73.0；73.9；84.3；87.8；115.7；116.5；118.3；119.1；121.7；129.3；129.4；141.1；147.6；148.8；148.9；149.3；153.4；168.3.HR-MS(MALDI)：C19H20ClN6O6([M+H]+)计算值：463.1132，实测值：463.1133。
实施例8
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(4-氟-苯基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
a)6-(4-氟-苯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP5，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(100mg，0.243mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol，0.05eq.)、4-氟苯基硼酸(135mg，0.972mmol，4eq.)和K2CO3(202g，1.46mmol，6eq.)反应。
产量：80mg(78％)。无色固体。Mp.：125-127℃。IR(KBr)：3061m；2950m；1723s(CO)；1634w；1603m；1517m；1472s；1364m；1257s；1215s；1053s；947m；833s；780m；698s；640m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.97(s，3H，CH3)；7.10(tt，J＝8.7，2.0，2H，H芳族，p-F-苯基)；7.20(d，J＝2.0，1H，H芳族， Cat.)；7.39-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.45-7.50(m，2H，H芳族，p-F-苯基)；7.59(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；7.62-7.65(m，4H，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.2；111.1；112.7；115.6(d，J＝21.2)；118.4；121.1；126.3；128.2；128.3；129.2；134.0；136.0；139.4；147.4；148.8；162.2(d，J＝244.7)；164.8。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-115.9(tt，J＝9.6，5.4)。HR-MS(MALDI)：C27H19FO4([M]+)计算值：426.1267，实测值：426.1258。
b)6-(4-氟-苯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使6-(4-氟-苯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(250mg，0.586mmol，1eq.)和LiOH·H2O(74mg，1.76mmol，3eq.)反应。
产量：214mg(89％)。无色固体。Mp.：215-217℃。IR(KBr)：3032m；2625w；1687s(CO)；1635w；1604m；1519m；1473s；1422m；1355w；1281s；1219s；1179m；1055s；1022s；948m；918w；832s；784m；756m；699s；641m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.10(t，J＝8.7，2H，H芳族，p-F-苯基)；7.26(d，J＝1.0，1H，H芳族，Cat.)；7.39-7.43(m，6H，H芳族，缩酮)；7.46-7.51(m，2H，H芳族，p-F-苯 基)；7.63-7.66(m，5H，H芳族，缩酮，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：111.7；112.0；115.7(d，J＝21.2)；118.9；121.6；126.3；128.3；128.4；129.4；134.3；135.9(d，J＝3.1)；139.3；148.1；149.0；162.3(d，J＝245.3)；169.0。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-115.7(tt，J＝8.5，5.4)。HR-MS(MALDI)：C27H19FO4Na([M+Na]+)计算值：435.1009，实测值：435.1000。
c)6-(4-氟-苯基)-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使6-(4-氟-苯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(130mg，0.315mmol，1eq.)、EDC·HCl(91mg，0.473mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(48mg，0.409mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(90mg，0.271mmol，0.86eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：130mg(66％)。无色泡沫状物。Mp.：123-125℃。IR(KBr)：3425m；3175w；2987w；1636s；1598m；1517m；1469s；1373w；1274m；1213s；1158w；1082m；1052m；1016w；867w；834w；777w；699m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.08(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.71(m，1H，H-C(4’))；4.95(dd；J＝6.6，3.6，1H，H-C(3’))；5.44(dd，J＝6.6，2.3，1H，H-C(2’))；5.87(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.93(bs，2H，NH2)；6.09(d，J＝2.3，1H，H-C(1’))；7.10(tt，J＝8.7，2.1，2H，H芳族，p-F-苯 基)；7.12(t，J＝5.6，1H，NHCO)；7.22(d，J＝1.8，1H，H-C芳族，Cat.)；7.37-7.41(m，6H，H芳族，缩酮)；7.47-7.56(m，6H，H芳族，缩酮，H芳族，p-F-苯基)；7.77(d，J＝1.8，H芳族，Cat.)；7.87(s，1H，H-C(8))；8.19(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.5；27.3；40.9；84.1；84.5；87.1；90.3；110.6；114.7；115.3；115.6(d，J＝21.2)；118.8；120.1；121.0；126.4；128.2；128.4；128.5；129.7；130.7；135.0；136.1；138.7；139.9；144.1；147.8；149.2；152.0；154.8；162.3(d，J＝244.7)；163.1。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-115.9(tt，J＝8.5，5.4)。HR-MS(MALDI)：C41H35FN6O6Na([M+Na]+)计算值：749.2500，实测值：749.2501。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(4-氟-苯基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(70mg，0.096mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：28mg(56％)。tR，analyt.：17.8min。IR(KBr)：3407br，s；1700s；1641m；1542w；1479w；1314w；1204s；1137m；1050w；835w；801w；725w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：4.07(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.24(t，J＝5.3，1H，H-C(4’))；4.52(t，J＝5.3，1H，H-C(3’))；4.73(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.96(bd，J＝3.3，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.05(d，J＝4.8，1H，H-C(1’))；7.13(t，J＝8.8，2H，H芳族，p-F-苯基)；7.20(d，J＝2.0，1H，H-C芳族，Cat.)；7.51(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；7.58(dd，J＝8.8，5.4，2H，H芳族，p-F-苯基)；8.23(s，1H，H-C(8))；8.37(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：41.7；75.2；75.6；86.1；90.5；116.4(d，J＝21.3)；117.0；117.1；118.2；129.3；129.4；130.3；131.0；132.3；138.1；143.0；147.8；149.0；152.6；149.8；163.6(d，J＝242.5)；171.2.HR-MS(MALDI)：C25H24FN6O6([M+H]+)计算值：523.1741，实测值：523.1731。
实施例9
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-对-甲苯基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
a)2，2-二苯基-6-对-甲苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP5，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(500mg，1.215mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol，0.05eq.)、对-甲苯基硼酸(330mg，2.43mmol，2eq.)和K2CO3(1g，7.29mmol，6eq.)反应。
产量：403mg(79％)。无色固体。Mp.：159-160℃。IR(KBr)：3034w；2941w；1719s；1470s；1450s；1429m；1363w；1255s；1209s；1161m；1053s；1028s；944w；817m；775m；702s；640m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.38(s，3H，CH3)；3.97(s，3H，OCH3)；7.22(d，J＝7.8，2H，H芳族，对-甲苯基)；7.26(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.38-7.44(m，8H，H芳族，对-甲苯基，H芳族，缩酮)；7.62-7.66(m，5H，H芳族，Cat.，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.2；52.2；111.1；112.7；118.2；121.0；126.3；126.6；128.2；129.2；129.4；135.0；136.9；137.0；139.6；147.3；148.7；164.9.HR-MS(MALDI)：C28H22O4Na([M+Na]+)计算值：445.1416，实测值：445.1406。
b)2，2-二苯基-6-对-甲苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使2，2-二苯基-6-对-甲苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(280mg，0.662mmol，1eq.)和LiOH·H2O(84mg，2mmol，3eq.)反应。
产量：251mg(93％)。无色固体。Mp.：223-224℃。IR(KBr)：3030m；2624m；1684s(CO)；1634m；1602w；1473s；1421m；1355w；1282s；1213s；1055s；1023s；947m；918w；871w；814m；784m；758m；699s；640m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.39(s，3H，CH3)；7.23(d，J＝7.8，2H，H芳族，对-甲苯基)；7.31(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.39-7.45(m，8H，H芳族，缩酮，H芳族，对-甲苯基)；7.64-7.67(m，4H，H芳族，缩酮)；7.71(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.1；111.8；112.0；118.7；121.5；126.4；126.7；128.4；129.4；129.5；135.3；136.9；137.2；139.5；148.0；149.0；169.4.HR-MS(MALDI)：C27H20O4Na([M+Na]+)计算值：431.1259，实测值：431.1259。
c)2，2-二苯基-6-对-甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二苯基-6-对-甲苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(164mg，0.4mmol，1eq.)、EDC·HCl(115mg，0.6mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(60mg，0.52mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(90mg，0.271mmol，0.68eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：111mg(57％)。无色泡沫状物。Mp.：124-126℃。IR(KBr)：3423m；3176m；2986w；1638s；1597s；1531m；1469s；1434m；1373w；1329w；1276s；1207s；1156w；1081m；1052s；1016m；970w；867m；818m；777m；699m；641m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；2.37(s，3H，CH3)；4.09(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.71(m，1H，H-C(4’))；4.94(dd；J＝6.5，3.6，1H，H-C(3’))；5.42(dd，J＝6.5，2.6，1H，H-C(2’))；5.86(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.06(bs，2H，NH2)；6.09(d，J＝2.6，1H，H-C(1’))；7.17(t，J＝5.6，1H，NHCO)；7.21(d，J＝8.3，2H，H芳族，对 -甲苯基)；7.26(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.36-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.46(d，J＝8.3，2H，H芳族，对-甲苯基)；7.51-7.56(m，4H，H芳族，缩酮)；7.82(d，J＝1.8，H-C芳族， Cat.)；7.88(s，1H，H-C(8))；8.19(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.2；25.5；27.2；40.8；84.1；84.4；87.1；90.3；110.5；114.7；115.2；118.6；120.0；120.8；126.4；126.6；128.0；128.3；129.4；129.6；130.8；135.9；136.0；137.0；138.8；140.0；143.8；147.7；149.1；151.5；154.6；163.2.HR-MS(MALDI)：C42H38N6O6Na([M+Na]+)计算值：745.2751，实测值：745.2750。C42H38N6O6分析计算值：C 69.79，H 5.30，N 11.63，实测值：C 69.61，H 5.56，N 11.93。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-对-甲苯基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(70mg，0.097mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：28mg(56％)。tR，analyt.：18.3min。IR(KBr)：3397br，s；1700s；1640m；1541w；1478w；1430w；1319w；1203s；1137m；1050w；973w；799w；725w。1H-NMR(500MHz，(CD3)2SO)：3.97(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.10(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.37(t；J＝4.9，1H，H-C(3’))；4.64(t，J＝5.1，1H，H-C(2’))；5.83-5.90(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.91(d，J＝5.1，H-C(1’))；7.20(d，J＝1.9，1H，H芳族，Cat.)；7.22(d，J＝8.0，1H，H芳族，对-甲苯基)；7.51(d，J＝8.0，1H，H芳族，对-甲苯基)；7.63(d，J＝1.9，1H，H芳族，Cat.)；8.12(bs，1H，OH)；8.23(s，1H，H-C(8))；8.47(s，1H，H-C(2))；9.16(t，J＝5.5，1H，H-NHCO)；12.79(bs，1H，OH)。13C-NMR(125MHz，(CD3)2SO)：20.6；40.1；73.0；73.9；84.2；87.7；114.8；114.9；116.8；119.0；125.9；129.3；129.5；130.1；136.0；136.7；141.0；146.5；148.9；149.2；149.4；153.5；169.6.HR-MS(MALDI)：C26H26N6O6Na([M+Na]+)计算值：541.1812，实测值：541.1810。
实施例10
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-噻唑-2-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)2，2-二苯基-6-噻唑-2-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP6，先用6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(250mg，0.608mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol，0.1eq.)、双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(200mg，0.79mmol，1.3eq.)和KOAc(90mg，0.912mmol，1.5eq.)，然后再采用Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol，0.1eq.)、2-溴-噻唑(110mg，0.67mmol，1.1eq.)和K2CO3(420mg，3.04mmol，5eq.)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：166mg(66％)。Mp.：154-155℃。IR(KBr)：3054w；2947w；1712s(CO)；1627w；1497w；1468s；1447s；1359m；1321w；1286m；1254s；1212s；1047s；1017s；944w；929w；883w；801m；781m；760m；699s；641m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.97(s，3H，OCH3)；7.28(d，J＝3.2，2H，H芳族，噻唑基)；7.37-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.60-7.63(m，4H，H芳族，缩酮)；7.71(d，J＝2.3，1H，H芳族，Cat.)；7.81(d，J＝3.2，2H，H芳族，噻唑基)；8.01(d，J＝2.3，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.5；110.4；113.1；118.9；119.4；122.2；126.6；127.8；128.6；129.7；139.5；143.5；149.4；149.9；164.6；167.4.HR-MS(MALDI)：C24H18NO4S([M+H]+)计算值：416.0957，实测值：416.0947。
b)2，2-二苯基-6-噻唑-2-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使2，2-二苯基-6-噻唑-2-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(300mg，0.722mmol，1eq.)和LiOH·H2O(91mg，2.17mmol，3eq.)反应。
产量：280mg(96％)。无色固体。Mp.：226-227℃。IR(KBr)：3122w；2924w；1702m(CO)；1629w；1477s；1446s；1319w；1266s；1235m；1213s；1133s；1048m；1018m；948w；909w；851w；792m；762w；720w；699m；641w。1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)：7.46-7.50(m，6H，H芳族，缩酮)；7.34-7.57(m，4H，H芳族，缩酮)；7.76(d，J＝3.0，2H，H芳族，噻唑基)；7.78(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.89(d，J＝3.0，2H，H芳族，噻唑基)；7.92(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：109.7；113.8；118.3；120.4；121.3；125.9；127.3；128.7；129.7；138.7；143.7；148.4；148.5；164.4；165.7.HR-MS(MALDI)：C23H16NO4S([M+H]+)计算值：402.0800，实测值：402.0794。
c)2，2-二苯基-6-噻唑-2-基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二苯基-6-噻唑-2-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(160mg，0.4mmol，1eq.)、EDC·HCl(115mg，0.6mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(60mg，0.52mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.3mmol，0.75eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：158mg(74％)。无色泡沫状物。Mp.：132℃。IR(KBr)：3424m；3199w；2987w；1639s；1598m；1532m；1471m；1440m；1374w；1329w；1263m；1212s；1156w；1081m；1050m；1015m；867w；779w；700m；643w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.39(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.08(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.76(m，1H，H-C(4’))；4.93(dd；J＝6.2，3.0，1H，H-C(3’))；5.42(dd，J＝6.2，2.0，1H，H-C(2’))；5.82(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.10(d，J＝2.0，1H，H-C(1’))；6.63(bs，2H，NH2)；7.12(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.30(d，J＝3.5，2H，H芳族，噻唑基)；7.37-7.43(m，6H，H-C芳族，缩酮)；7.50-7.54(m，4H，H芳族，缩酮)；7.73(d，J＝1.7，1H，H-C芳族，Cat.)；7.81(d，J＝3.5，2H，H芳族，噻唑基)；7.92(s，1H，H-C(8))；8.14(d，J＝1.7，H-C芳族，Cat.)；8.20(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.4；27.1；40.9；84.3；84.4；87.3；90.7；109.7；114.6；115.4；119.0；119.3；119.9；121.9；126.4；127.9；128.4；128.6；129.8；130.8；138.4；140.5；143.3；145.9；148.0；148.9；149.5；153.8；162.6；167.2.HR-MS(MALDI)：C38H33N7O6SNa([M+Na]+)计算值：738.2111，实测值：738.2095。C42H38N6O6分析计算值：C 63.76，H4.65，N 13.70，实测值：C 63.55，H 4.70，N 13.68。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-噻唑-2-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(80mg，0.112mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：43mg(75％)。tR，analyt.：13.1min。IR(KBr)：3402br，s；1700s；1642m；1597m；1552w；1428w；1318w；1293w；1200s；1136m；1050w；837w；800w；723m。1H-NMR(500MHz，(CD3)2SO)：3.97(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.10(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.37(dd；J＝5.0，4.9，1H，H-C(3’))；4.63(t，J＝5.0，1H，H-C(2’))；5.82-5.91(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.92(d，J＝5.0，H-C(1’))；7.53(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.68(d，J＝3.3，1H，H芳族， 噻唑基)；7.83(d，J＝3.3，1H，H芳族，噻唑基)；7.92(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；8.52(s，1H，H-C(8))；8.56(bs，1H，OH)；9.27(t，J＝5.7，1H，H-NHCO)；9.71(s，1H，H-C(2))；12.98(bs，1H，OH)。13C-NMR(125MHz，(CD3)2SO)：40.1；73.2；73.9；84.3；87.8；115.5；115.8；115.9；119.0；119.6；123.8；129.3；129.6；141.4；143.4；146.8；148.4；148.8；151.5；152.7；167.0；168.9.HR-MS(MALDI)：C22H21N7O6SNa([M+Na]+)计算值：534.1172，实测值：534.1173。
实施例11
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-苯并噻唑-2-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)6-苯并噻唑-2-基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP6，先用6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(600mg，1.459mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(85mg，0.073mmol，0.05eq.)、双戊酰二硼(480mg，1.9mmol，1.3eq.)和KOAc(216mg，2.2mmol，1.5eq.)，再采用Pd(PPh3)4(85mg，0.073mmol，0.05eq.)、2-溴-1，3-苯并噻唑(375mg，1.75mmol，1.2eq.)和K2CO3(1g，7.3mmol，5eq.)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：274mg(41％)。Mp.：184-185℃。IR(KBr)：3055w；2950w；1718s；1635w；1502w；1446s；1368m；1297m；1239s；1212s；1163m；1047s；1015s；945m；921m；874m；795m；776s；759s；723w；701s；640m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.00(s，3H，OCH3)；7.38-7.51(m，8H，H芳族，苯并噻唑，H芳族，缩酮)；7.62-7.64(m，4H，H芳族，缩酮)；7.86(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.88(d，J＝9.3，1H，H芳族，苯并噻唑)；8.04(d，J＝9.3，1H，H芳族，苯并噻唑)；8.13(d，J＝1.7，1H，H芳族， Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.4；110.6；112.8；119.3；121.5；122.9；123.2；125.1；126.3；127.5；128.3；129.4；134.8；139.1；149.1；150.2；153.7；164.1；166.5.HR-MS(MALDI)：C28H20NO4S([M+H]+)计算值：466.1113，实测值：466.1113。C28H19NO4S分析计算值：C 72.24，H 4.11，N 3.01，实测值：C 72.15，H 4.03，N 3.19。
b)2，2-二苯基-6-苯并噻唑-2-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使2，2-二苯基-6-苯并噻唑-2-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(210mg，0.451mmol，1eq.)和LiOH·H2O(57mg，1.35mmol，3eq.)反应。
产量：201mg(99％)。无色固体。Mp.：227℃。IR(KBr)：3437w；2965w；2610w；1738m；1688s；1634w；1460s；1427m；1360w；1256s；1237s；1211s；1047s；1048m；1015m；999m；928w；878w；788m；760m；726w；699m；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.36-7.44(m，7H，H芳族，苯并噻唑，H芳族，缩酮)；7.46-7.53(m，1H，H芳族，苯并噻唑)；7.53-7.67(m，4H，H芳族，缩酮)；7.88(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.89(d，J＝8.7，1H，H芳族，苯并噻唑)；8.15(d，J＝8.7，1H，H芳族，苯 并噻唑)；8.28(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：111.4；112.2；119.7；121.5；123.1；123.7；125.2；126.3；126.4；127.5；128.3；129.5；134.6；138.9；149.3；150.9；153.6；166.6；167.8.HR-MS(MALDI)：C27H18NO4S([M+H]+)计算值：452.0957，实测值：452.0955。
c)6-苯并噻唑-2-基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二苯基-6-苯并噻唑-2-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(170mg，0.38mmol，1eq.)、EDC·HCl(110mg，0.565mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(57mg，0.49mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.3mmol，0.8eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：151mg(66％)。无色泡沫状物。Mp.：138-140℃。IR(KBr)：3424m；2982w；1635s；1596m；1533m；1463m；1436s；1373w；1259m；1208s；1155w；1081m；1048m；1011m；867w；759w；699w；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；4.07(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.72(m，1H，H-C(4’))；4.95(dd；J＝6.3，3.6，1H，H-C(3’))；5.44(dd，J＝6.3，2.3，1H，H-C(2’))；5.85(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.09(d，J＝2.3，1H，H-C(1’))；6.17(bs，2H，NH2)；7.13(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.34-7.49(m，8H，H芳族，缩酮，H芳族，benzoth.)；7.49-7.55(m，4H，H芳族，缩酮)；7.87(s，1H，H-C(8))；7.88(d，J＝7.8，2H，H芳族，benzoth.)；7.91(d，J＝1.9，1H，H芳族， Cat.)；7.81(d，J＝7.8，2H，H芳族，benzoth.)；8.20(s，1H，H-C(2))；8.22(d，J＝1.9，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.4；27.2；40.9；84.1；84.4；87.2；90.3；110.1；114.6；115.4；119.5；120.0；121.5；122.9；123.2；125.1；126.2；126.4；128.3；128.4；128.6；129.8；130.5；135.0；138.3；140.0；146.7；148.1；149.1；151.5；153.7；154.7；162.4；166.7.HR-MS(MALDI)：C42H35N7O6SNa([M+Na]+)计算值：788.2267，实测值：788.2266。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-苯并噻唑-2-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(83mg，0.108mmol)开始制备得到为微黄色固体的目标化合物。
产量：38mg(64％)。tR，analyt.：17.7min。IR(KBr)：3377br，s；1685s；1645m；1544w；1436m；1303m；1202s；1137m；834w；800w；759w；724w。1H-NMR(500MHz，(CD3)2SO)：4.01(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.13(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.39(dd；J＝6.7，4.9，1H，H-C(3’))；4.66(t，J＝5.0，1H，H-C(2’))；5.80-5.96(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.93(d，J＝5.0，H-C(1’))；7.43(t，J＝8.0，1H，H芳族，benzoth.)；7.53(t，J＝8.0，1H，H芳族，benzoth.)；7.68(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；8.00(d，J＝8.0，1H，H芳族，benzoth.)；8.09(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；8.12(d，J＝8.0，1H，H芳族，benzoth.)；8.27(s，1H，H-C(8))；9.37(t，J＝5.3，1H，H-NHCO)；9.86(s，1H，H-C(2))；13.19(bs，1H，OH)。13C-NMR(125MHz，(CD3)2SO)：40.1；73.0；73.9；84.2；87.7；115.4；115.5；116.4；119.1；122.3；122.4；123.3；125.2；126.6；129.4；129.5；134.4；141.0；147.0；149.0；149.1；152.6；153.3；153.5；167.0；168.7.HR-MS (MALDI)：C26H23N7O6SNa([M+Na]+)计算值：584.1328，实测值：584.1330。
实施例12
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-吡啶-4-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)2，2-二苯基-6-吡啶-4-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP6，先用6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(400mg，0.973mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(100mg，0.087mmol，0.09eq.)、双戊酰二硼(320mg，1.26mmol，1.3eq.)和KOAc(150mg，1.5mmol，1.5eq.)，然后再用Pd(PPh3)4(112mg，0.097mmol，0.1eq.)、2-溴-吡啶盐酸盐(265mg，1.36mmol，1.4eq.)和K2CO3(680mg，4.9mmol，5eq.)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：264mg(67％)。Mp.：151-152℃。IR(KBr)：3030w；2954w；1718s；1635w；1594m；1475s；1439s；1418m；1325m；1291m；1269s；1225s；1180m；1054s；1038m；1018m；947w；927w；886w；815m；782m；753w；703m；693m；641m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.98(s，3H，OCH3)；7.31(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.39-7.41(m，6H，H芳族，缩酮)；7.48(dd，J＝4.7，1.8，1H，H芳族，吡 啶基)；7.61-7.64(m，4H，H芳族，缩酮)；7.75(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；8.63(dd，J＝4.7，1.8，1H，H芳族，吡啶基)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.6；110.9；113.4；119.4；121.6；122.3；126.6；128.6；129.8；131.7；139.5；148.0；149.4；149.7；149.8164.9.HR-MS(MALDI)：C26H20NO4([M+H]+)计算值：410.1392，实测值：410.1383。
b)2，2-二苯基-6-吡啶-4-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使2，2-二苯基-6-吡啶-4-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(250mg，0.61mmol，1eq.)和LiOH·H2O(80mg，1.84mmol，3eq.)反应。
产量：220mg(92％)。浅灰色固体。Mp.：266℃(dec.)。IR(KBr)：3446br，w；3061w；2447br，w；1696m；1632w；1603m；1469s；1440m；1373w；1326w；1273s；1213s；1182m；1054s；1015m；949w；921w；906w；832m；789w；777w；765m；701m；640w。1H-NMR(300MHz，(CD3)2SO)：7.46-7.48(m，6H，H芳族，缩酮)；7.52-7.58(m，4H，H芳族，缩酮)；7.67(d，J＝4.4，2H，H芳族，吡啶基)；7.73(m，2H，H芳族，Cat.)；8.59(d，J＝4.4，2H，H芳族，吡啶基)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：110.7；113.9；117.9；120.8；121.6；125.8；128.6；129.6；131.1；138.7；145.6；147.8；148.5；150.0；164.6.HR-MS(MALDI)：C25H18NO4([M+H]+)计算值：396.1236，实测值：396.1234。
c)2，2-二苯基-6-吡啶-4-基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，在CH2Cl2/DMF 1∶1中，进行2，2-二苯基-6-吡啶-4-基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(160mg，0.405mmol，1eq.)、EDC.HCl(117mg，0.608mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(61mg，0.527mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基-全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.3mmol，0.74eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)的反应。
产量：95mg(45％)。微黄色泡沫状物。IR(纯的，用于制备CH2Cl2样品)：3321br，w；2963m；1696m；1645m；1597m；1530w；1468s；1435w；1374w；1261s；1213s；1053s；867w；799m；699m；642w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.37(s，3H，CH3-exo)；1.61(s，3H，CH3-endo)；4.08(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.70(m，1H，H-C(4’))；4.96(dd；J＝6.3，3.9，1H，H-C(3’))；5.45(dd，J＝6.3，2.3，1H，H-C(2’))；5.86(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.98(bs，2H，NH2)；6.08(d，J＝2.3，1H，H-C(1’))；7.16(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.31(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.36-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.47-7.55(m，6H，H芳族，缩酮，H芳族，吡啶基)；7.86(s，1H，H-C(8))；7.92(d，J＝1.7，2H，H芳族，Cat.)；8.18(s，1H，H-C(2))；8.61(d，J＝6.3，H芳族，吡啶基)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.6；27.4；41.1；84.3；84.7；87.4；90.5；110.4；114.9；116.0；119.7；120.4；121.6；122.0；126.2；126.7；128.8；130.2；130.8；132.8；138.8；140.1；145.9；147.6；148.6；149.6；150.2；153.0；155.6；163.1.HR-MS(MALDI)：C40H35N7O6Na([M+Na]+)计算值：732.2547，实测值：732.2549。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-吡啶-4-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(35mg，0.049mmol)开始制备得到为微黄色固体的目标化合物。
产量：15mg(63％)。Mp.：133-137℃(dec.)。tR，analyt.：10.6min。IR(KBr)：3384br，s；1684s；1633m；1474w；1431m；1321m；1202s；1134m；832w；723w。1H-NMR(500MHz，(CD3)2SO)：4.02(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.11(t，J＝4.8，1H，H-C(4’))；4.37(m；1H，H-C(3’))；4.67(t，J＝5.1，1H，H-C(2’))；5.82-5.94(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.91(d，J＝5.1，H-C(1’))；7.52(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.85(bs，1H，OH)；8.01(d，J＝1.8，1H，H芳族， Cat.)；8.08(d，J＝5.2，1H，H芳族，吡啶基)；8.17(s，1H，H-C(8))；8.42(s，1H，H-C(2))；8.79(d，J＝5.2，1H，H芳族，吡啶基)；9.23(t，J＝5.5，1H，H-NHCO)；9.69(bs，1H，OH)；13.35(bs，1H，OH)。13C-NMR(125MHz，(CD3)2SO)：40.1；72.9；73.9；84.1；87.7；115.2；117.0；117.2；119.1；121.8；124.8；129.1；129.6；140.7；144.9；147.3；149.0；150.3；152.6；154.2；169.2.HR-MS(MALDI)：C24H23N7O6Na([M+Na]+)计算值：528.1608，实测值：528.1607。
实施例13
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(4-甲基-苄基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)2，2-二苯基-6-(4-甲基-苄基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP6，先使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(200mg，1.486mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(57mg，0.049mmol，0.1eq.)、双戊酰二硼(160mg，0.632mmol，1.3eq.)和KOAc(72mg，0.73mmol，1.5eq.)，然后再使Pd(PPh3)4(57mg，0.049mmol，0.1eq.)、1-溴甲基-4-甲基-苯(117mg，0.63mmol，1.3eq.)和K2CO3(336mg，2.43mmol，5eq.)反应得到目标化合物，为无色并非常缓慢固化的油状物。
产量：197mg(80％)。IR(纯的)：3030w；2950w；1722s；1636w；1603w；1477s；1449s；1381w；1251s；1202s；1047s；1019m；948w；918w；829w；782m；763m；699m；642m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.32(s，3H，CH3)；3.85(s，2H，CH2)；3.93(s，3H，OCH3)；6.83(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.06(d，J＝8.6，2H，H芳族，p-Tol.)；7.10(d，J＝8.6，1H，H芳族，p-Tol.)；7.29(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.35-7.38(m，6H，H芳族，缩酮)；7.57-7.60(m，4H，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.0；41.1；52.0；112.2；113.1；117.9；122.3；126.3；128.2；128.7；129.1；129.2；134.9；135.8；137.5；139.8；146.6；148.5；165.2.HR-MS(MALDI)：C29H24O4Na([M+Na]+)计算值：459.1572，实测值：459.1573。
b)2，2-二苯基-6-(4-甲基-苄基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使2，2-二苯基-6-(4-甲基-苄基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(300mg，0.69mmol，1eq.)和LiOH·H2O(87mg，2.06mmol，3eq.)反应。
产量：287mg(99％)。无色固体。Mp.：211-213℃。IR(KBr)：3434br，w；2904w；2571w；1685m；1638w；1604w；1479m；1464m；1304m；1252m；1209s；1050m；1027m；947w；921w；828w；784m；750w；797m；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.32(s，3H，CH3)；3.86(s，2H，CH2)；6.88(d，J＝1.2，1H，H芳族，Cat.)；7.07(d，J＝8.4，2H，H芳族，p-Tol.)；7.11(d，J＝8.4，1H，H芳族，p-Tol.)；7.34-7.40(m，7H，H芳族，Cat.，H芳族，缩酮)；7.58-7.62(m，4H，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.0；41.1；111.3；113.9；118.4；122.7；126.4；128.3；128.7；129.3；135.2；135.9；137.4；139.6；147.3；148.6；169.7.HR-MS(MALDI)：C28H22O4Na([M+Na]+)计算值：445.1416，实测值：445.1415。
c)2，2-二苯基-6-(4-甲基-苄基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二苯基-6-(4-甲基-苄基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(165mg，0.39mmol，1eq.)、EDC·HCl(115mg，0.59mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(57mg，0.49mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.3mmol，0.77eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：172mg(78％)。无色泡沫状物。Mp.：107-110℃。IR(KBr)：3426m；3176w；2986w；1636s；1597s；1529m；1474s；1440m；1374w；1328w；1254s；1207s；1156w；1082m；1049m；1020m；868w；776w；699m；642w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；2.29(s，3H，CH3，p-Tol.)；3.87(s，2H，CH2，苄基.)；4.05(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.71(m，1H，H-C(4’))；4.91(dd；J＝6.4，3.6，1H，H-C(3’))；5.38(dd，J＝6.4，2.4，1H，H-C(2’))；5.83(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.09(d，J＝2.4，1H，H-C(1’))；6.40(bs，2H，NH2)；6.83(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.07(s，4H，H芳族，对-甲苯基)；7.14(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.33-7.38(m，6H，H芳族，缩酮)；7.45-7.49(m，5H，H芳族，缩酮，H芳族，Cat.)；7.91(s，1H，H-C(8))；8.16(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.1；25.4；27.2；40.7；41.3；84.2；84.4；87.1；90.4；112.5；114.7；114.8；118.2；119.9；122.1；126.3；127.7；128.3；128.6；129.1；129.5；131.0；135.7；136.0；137.5；138.9；140.5；143.0；147.3；148.9；149.8；153.8；163.4.HR-MS(MALDI)：C43H40N6O6Na([M+Na]+)计算值：759.2907，实测值：759.2909。C43H40N6O6分析计算值：C 70.09，H 5.47，N 11.41，实测值：C 69.89，H 5.60，N 11.33。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(4-甲基-苄基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(90mg，0.122mmol)制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：63mg(97％)。tR，analyt.：15.8min。IR(KBr)：3384br，s；1700s；1640m；1596m；1534w；1513w；1484w；1437m；1324m；1290w；1205s；1133m；1048w；972w；836w；799w；725w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：2.25(s，3H，ArCH3)；3.79(s，2H，CH2，苄基.)；4.03(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.22(t，J＝5.0，1H，H-C(4’))；4.51(m，1H，H-C(3’))；4.73(t，J＝4.9，1H，H-C(2’))；5.93(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.05(d，J＝4.9，H-C(1’))；6.76(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.04(s，4H，H芳族，p-Tol.)；7.14(d，J＝2.1，1H，H芳族， Cat.)；8.17(s，1H，H-C(8))；8.39(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CD3OD)：21.1；41.6；41.9；75.3；75.7；86.2；90.7；116.5；118.8；120.6；120.8；129.7；130.1；130.2；131.2；133.6；136.7；139.7；143.5；147.3；147.6；148.5；150.2；153.4；171.3.HR-MS(MALDI)：C27H28N6O6Na([M+Na]+)计算值：555.1968，实测值：555.1957。
实施例14
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-二甲基氨甲酰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)6-二甲基氨甲酰基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP4中的方法B，使6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(200mg，0.486mmol)、LiH(10mg，0.97mmol，2eq.)和作为亲电子试剂的二甲基氨甲酰氯(0.18mL，1.94mmol，4eq.)反应。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc/AcOH 67∶30∶3)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：40mg(21％)。Mp.：207-208℃。IR(KBr)：3417w；2935w；1718s；1635m；1607s；1448s；1415m；1247s；1207s；1075w；1041s；1023s；949m；881m；788m；765m；701s；643m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.06(bs，6H，CH3)；7.20(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)；7.37-7.41(m，6H，H芳族，Cat.)；7.56(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)；7.58-7.62(m，4H，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：35.8；40.0；111.2；112.4；119.3；122.7；126.4；128.4；129.4；129.5；139.1；148.8；149.8；168.5；170.1.HR-MS(MALDI)：C23H20NO4([M+H]+)计算值：390.1341，实测值：390.1340。
b)6-二甲基氨甲酰基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使6-二甲基氨甲酰基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(120mg，0.31mmol，1eq.)、EDC·HCl(90mg，0.46mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(46mg，0.4mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(93mg，0.28mmol，0.9eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：160mg(81％)。无色泡沫状物。IR(KBr)：3425m；3193w；2932w；1639s；1528m；1471m；1449m；1396w；1329w；1263m；1208s；1157w；1082m；1048m；1018m；867w；781w；700m；643w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.61(s，3H，CH3-endo)；3.02(bs，3H，N(CH3)2)；3.07(bs，3H，N(CH3)2)；4.05(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.74(dd，J＝7.2，3.3，1H，H-C(4’))；4.91(dd；J＝6.5，3.3，1H，H-C(3’))；5.43(dd，J＝6.5，2.0，1H，H-C(2’))；5.79(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.08(d，J＝2.0，1H，H-C(1’))；6.18(bs，2H，NH2)；7.08(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.16(d，J＝1.8，1H，H芳族， Cat.)；7.35-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.46-7.51(m，4H，H芳族，缩酮)；7.69(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.82(s，1H，H-C(8))；8.17(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.3；27.0；35.5；39.8；40.6；84.4；84.6；87.5；90.7；111.2；114.5；114.6；119.3；120.1；122.2；126.4；128.0；128.5；129.8；130.3；130.8；138.5；139.9；145.6；147.5；149.1；151.6；154.8；162.7；170.3.HR-MS(MALDI)：C38H38N7O7([M+H]+)计算值：704.2833，实测值：704.2834。
c)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-二甲基氨甲酰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(90mg，0.128mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：54mg(86％)。tR，analyt.：7.3min。IR(KBr)：3385br，s；1700s；1605s；1548w；1509w；1478w；1416w；1326w；1296m；1253w；1202s；1137m；1048w；972w；838w；801w；725w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：2.96(bs，6H，N(CH3)2)；3.95(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.14(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.42(t，J＝4.9，1H，H-C(3’))；4.66(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.83(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.96(d，J＝4.8，H-C(1’))；6.92(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；7.29(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；8.15(s，1H，H-C(8))；8.31(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：34.4；38.8；40.1；73.7；74.2；84.8；89.3；115.1；116.7；116.8；119.3；126.0；128.7；129.4；142.4；145.4；146.1；148.6；150.3；151.5；169.0；171.8.HR-MS(MALDI)：C22H26N7O7([M+H]+)计算值：500.1894，实测值：500.1894。
实施例15
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-((E)-2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)6-((E)-2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
将6-溴-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(130mg，0.32mmol)、N，N-二甲基丙烯酰胺(47mg，0.47mmol，1.5eq.)、P(OPh)3(980mg，3.16mmol，10eq.)、Bu4NBr(20mg，0.06mmol，0.2eq.)、Na2CO3(40mg，0.38mmol，1.2eq.)和Pd(OAc)2(10mg，0.03mmol，0.1eq.)的10mL二甲基乙酰胺的溶液于140℃搅拌72小时。冷却至室温后，将混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物采用快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 5∶1→3∶2)，得到目标化合物，为无色并缓慢固化的粘稠油状物。
产量：60mg(44％)。IR(KBr)：3059w；2927w；1721s；1652s；1607m；1481m；1447s；1396m；1300m；1256s；1203s；1046m；1017m；970w；779w；699m；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.11(bs，6H，N(CH3)2)；3.96(s，3H，OCH3)；6.75(d，J＝15.6，1H，C(O)CH)；7.20(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.36-7.41(m，6H，H芳族，缩酮)；7.55-7.61(m，6H，H芳族，缩酮，H芳族，Cat.，Ar-CH)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：36.2；37.7；52.5；110.5；113.0；116.8；119.1；124.1；126.6；128.6；129.6；129.7；139.6；141.5；149.2；149.5；164.9；166.7.HR-MS(MALDI)：C26H23NO5Na([M+Na]+)计算值：452.1474，实测值：452.1473。
b)6-((E)-2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使6-((E)-2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(170mg，0.4mmol，1eq.)和LiOH·H2O(50mg，1.19mmol，3eq.)反应。
产量：126mg(77％)。Mp.：230-231℃。IR(KBr)：3431w；3058w；1710s；1653m；1596m；1467m；1445m；1404w；1249s；1212m；1176m；1050m；1027w；975w；843w；784w；697w；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.07(s，3H，N(CH3)2)；3.16(s，3H，N(CH3)2)；6.75(d，J＝15.3，1H，C(O)CH)；7.24(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)；7.35-7.40(m，6H，H芳族，缩酮)；7.59-7.62(m，5H，H芳族，缩酮.，Ar-CH)；7.67(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：36.1；37.5；110.6；112.3；116.4；119.2；124.6；126.3；128.4；129.4；129.5；139.2；141.5；149.1；149.8；166.8；167.8.HR-MS(MALDI)：C25H22NO5([M+H]+)计算值：416.1498，实测值：416.1498。
c)6-((E)-2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使6-((E)-2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(90mg，0.22mmol，1eq.)、EDC.HCl(63mg，0.33mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(33mg，0.28mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(72mg，0.22mmol，1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：63mg(40％)。无色泡沫状物。IR(KBr)：3424m；2931w；1653s；1598s；1528m；1474m；1437m；1374w；1259m；1207m；1154w；1081m；1049m；1019m；973w；867w；776w；699w；642w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.37(s，3H，CH3-exo)；1.61(s，3H，CH3-endo)；3.05(s，3H，N(CH3)2)；3.14(s，3H，N(CH3)2)；4.05(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.69(m，1H，H-C(4’))；4.96(dd；J＝6.6，3.9，1H，H-C(3’))；5.46(dd，J＝6.6，2.1，1H，H-C(2’))；5.70(bs，2H，NH2)；5.84(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.08(d，J＝2.1，1H，H-C(1’))；6.82(d，J＝15.5，1H，C(O)CH)；7.07(t，J＝6.0，1H，NHCO)；7.17(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.35-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.47-7.52(m，4H，H芳族，缩酮)；7.60(d，J＝15.5，1H，Ar-CH)；7.80(d，J＝1.7，1H，H芳族，Cat.)；7.84(s，1H，H-C(8))；8.19(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.4；27.1；35.9；37.4；40.7；84.1；84.5；87.2；90.3；110.6；114.6；115.4；117.0；119.2；120.2；122.8；126.4；128.5；129.8；130.3；130.5；138.5；138.6；139.8；141.2；145.6；147.9；149.4；153.0；155.3；162.9；166.5.HR-MS(MALDI)：C40H40N7O7([M+H]+)计算值：730.2989，实测值：730.2993。
d)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-((E)-2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(35mg，0.048mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：12mg(48％)。tR，analyt.：9.7min。IR(KBr)：3373br，s；1696s；1642s；1591s；1499w；1419w；1307w；1264w；1201m；1138w；1052w；977w；840w；800w；723w；642w。1H-NMR(500MHz，)：3.05(s，3H，N(CH3)2)；3.22(s，3H，N(CH3)2)；4.07(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.24(t，J＝5.0，1H，H-C(4’))；4.53(m，1H，H-C(3’))；4.74(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.95(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.06(d，J＝4.8，H-C(1’))；6.96(d，J＝15.4，1H，C(O)CH)；7.25(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.46(d，J＝15.4，1H，Ar-CH)；7.53(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；8.26(s，1H，H-C(8))；8.40(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，)：36.3；37.9；41.7；75.3；75.8；86.2；90.7；116.5；116.6；117.9；199.9；120.8；127.5；130.4；131.0；143.5；143.6；147.5；148.0；150.2；152.4；153.3；169.3；171.0.HR-MS(MALDI)：C24H27N7O7Na([M+Na]+)计算值：548.1864，实测值：548.1859。
实施例16
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-三氟甲基-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基-苯酚
通过注射器向冷却到-78℃1-甲氧基甲氧基-4-三氟甲基-苯(4.6g，22.31mmol)的60mL无水THF溶液中滴加BuLi(21mL的1.6m己烷溶液，1.5eq.)，将反应混合物于低温下搅拌2小时，然后移除冷却浴，30分钟内将混合物逐渐温热至0℃。在冷却至-78℃后，向反应物中加入B(OCH3)3(3.95g，38mmol，1.7eq.)，并于-78℃再搅拌1.5小时，然后在20分钟内将溶液温热至-10℃。再冷却至-78℃，随后加入H2O2(5.82mL的30％的H2O溶液，2eq.)和NaOHaq(5.8mL的5m水溶液，1.3eq.)。将上述溶液于室温下搅拌16小时，然后加入饱和的NH4Cl溶液，并用30mL EtOAc萃取混合物两次。用饱和的氯化钠溶液洗涤收集的有机部分，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物用快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)，得到为微黄色油状物的目标化合物。
产量：3.5g(70％)。IR(纯的)：3426br，m；2962m；1709w；1622m；1516s；1464m；1330s；1290s；1162s；1123s；1085s；982s；914s；879m；816m；762w；658w；618w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.52(s，3H，OCH3)；5.26(s，2H，OCH2O)；5.97(s，1H，OH)；7.10-7.20(m，3H，H芳族)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：56.6；95.5；112.4(d，J＝3.6)；114.7；117.5(d，J＝3.6)；120.3(q，J＝260)；125.0(q，J＝32.8)；146.1；146.7。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-62.4(s)。HR-MS(EI+)：C9H9F3O3([M]+)计算值：222.0504，实测值：222.0501。
b)3-溴-5-三氟甲基-苯-1，2-二醇
向4-三氟甲基-苯-1，2-二醇(870mg，4.8mmol)的20mL CCl4溶液中加入Br2(770mg，4.8mmol，1eq.)，并将混合物于60℃搅拌10小时。然后真空除去溶剂，粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1→3∶2)，得到为微黄色油状物的目标化合物。
产量：910mg(74％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.68(bs，1H，OH)；5.81(bs，1H，OH)；7.14(dd，J＝2.3，0.6，1H，H芳族)；7.32(dd，J＝2.3，0.6，1H，H芳族)。
c)1，2-二-苄基氧基-3-溴-5-三氟甲基-苯
向3-溴-5-三氟甲基-苯-1，2-二醇(510mg，1.98mmol)的10mL丙酮溶液中加入K2CO3(2.74g，19.84mmol，10eq.)和苄基溴(1.02g，5.95mmol，3eq.)，将溶液回流4小时。冷却至室温后，向混合物中加入H2O和EtOAc并分层。有机部分用饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 10∶1)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：750mg(87％)。Mp.：79-80℃。IR(KBr)：3032w；2935w；2884w；1576w；1499w；1485w；1455w；1424m；1382w；1335s；1290m；1230m；1164s；1120s；1011m；957m；919w；859w；751m；698m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.09(s，2H，OCH2Ar)；5.15(s，2H，OCH2Ar)；5.97(s，1H，OH)；7.18(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)；7.32-7.47(m，11H，H芳族，Cat.，H芳族，苄基.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：71.5；75.0；110.3(d，J＝3.9)；118.4；122.5(d，J＝3.9)；123.1(q，J＝271)；127.0(q，J＝33.6)；127.6；128.2；128.3；128.4；128.5；128.6；135.5；136.3；148.4；152.8。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-62.6(s)。HR-MS(MALDI)：C21H16BrF3O2Na([M+Na]+)计算值：459.0183，实测值：459.0169。
d)2，3-二-苄基氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
通过注射器，向冷却到-90℃的1，2-二-苄基氧基-3-溴-5-三氟甲基-苯(750mg，1.76mmol)的10mL无水THF溶液中缓慢滴加BuLi(3.3mL的1.6m己烷溶液，5.28mmol，3eq.)，于低温下将黄色溶液搅拌15分钟。然后向溶液中加入氯甲酸甲酯(1.66g，17.6mmol，10eq.)，将反应混合物温热至室温，同时继续搅拌1小时。然后将混合物倒入含有H2O和EtOAc的分液漏斗中，分层。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 10∶1)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：383mg(52％)。Mp.：78-79℃。IR(KBr)：3033w；2950w；1733s；1610w；1486w；1430m；1363s；1299m；1250s；1199m；1151m；1121s；1045s；956w；935w；909w；867w；750w；698m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.87(s，3H，OCH3)；5.14(s，2H，OCH2Ar)；5.17(s，2H，OCH2Ar)；7.30-7.45(m，11H，H芳族，Cat.，H芳族，苄基.)；7.65(dd，J＝1.8，1.2，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.5；71.6；75.8；113.9(d，J＝3.3)；118.0；119.9(d，J＝3.3)；123.4(q，J＝270)；126.0(q，J＝33.6)；127.0；127.6；128.1；128.3；128.4；128.5；128.6；135.5；136.6；150.7；153.0；165.4。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-62.7(s)。HR-MS(MALDI)：C23H19F3O2Na([M+Na]+)计算值：439.1133，实测值：439.1132。C23H19O4F3分析计算值：C 66.34，H 4.60实测值：C 66.16，H 4.78。
e)2，3-二羟基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
向2，3-二-苄基氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(280mg，0.67mmol)的10mL MeOH溶液中加入Pd/C(10％，30mg)，将混合物在氢气环境下搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发得到为浅灰色固体的目标化合物。
产量：148mg(99％)。IR(KBr)：3462m；3132w；2961w；1676m；1494m；1447m；1338s；1245s；1199m；1120s；1014w；936w；887w；793m；679m。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：3.97(s，3H，OCH3)；7.17(s，1H，H芳族，Cat)；7.58(s，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CD3OD)：53.2；113.6；116.9；118.0；121.8(q，J＝32.8)；125.3(q，J＝268)；148.6；154.6；170.9。19F-NMR(282MHz，CD3OD)：-62.0(s)。HR-MS(MALDI)：C8H3F3O3([M-CH3OH]+)计算值：204.0034，实测值：204.0024。
f)2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP2.2，使4，4’-二甲氧基二苯甲酮(213mg，0.88mmol，1.5eq.)、草酰氯(900mg，7.1mmol，8eq.)和2，3-二羟基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(130mg，0.59mmol，1eq.)反应。产品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/Et2O 10∶1)，得到目标化合物，为微黄色并非常粘稠的油状物。
产量：170mg(63％)。IR(纯的)：3003w；2956w；2839w；1727s；1642w；1612s；1585w；1514s；1486m；1445s；1324s；1268s；1234s；1175s；1123m；1042s；1005m；935w；832m；783w；674w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.81(s，6H，ArOCH3)；3.95(s，3H，C(O)OCH3)；6.90(dd，J＝6.7，2.3，4H，H芳族， 缩酮)；7.18(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat)；7.47(dd，J＝6.7，2.3，4H，H芳族，缩酮)；7.74(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：52.4；55.4；108.6(d，J＝3.1)；112.3；113.7；120.2；120.8(d，J＝4.3)；123.5(q，J＝270)；123.6(q，J＝33.4)；128.0；131.0；148.9；150.7；160.4；163.8。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-61.8(s)。HR-MS(MALDI)：C24H20F3O6([M+H]+)计算值：461.1212，实测值：461.1202。C24H19O6F3分析计算值：C 62.61，H 4.16实测值：C 62.52，H 4.26。
g)2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(60mg，0.13mmol，1eq.)和LiOH.H2O(28mg，0.65mmol，5eq.)反应。
产量：53mg(91％)。Mp.：IR(KBr)：3441br，w；2936w；2837w；1687w；1611s；1513s；1442m；1364m；1312s；1253s；1175s；1121m；1031s；1005m；952w；931w；831m；676w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.79(s，6H，ArOCH3)；6.94(dd，J＝6.9，2.1，4H，H芳族，缩酮)；7.30(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat)；7.46(dd，J＝6.9，2.1，4H，H芳族，缩酮)；7.70(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-63.7(s)。HR-MS(MALDI)：C24H20F3O6([M+H]+)计算值：447.1055，实测值：447.1059。
h)2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(90mg，0.2mmol，1eq.)、EDC·HCl(58mg，0.3mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(31mg，0.26mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(70mg，0.2mmol，1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：119mg(77％)。无色泡沫状物。Mp.：114-118℃。IR(KBr)：3426m；3178w；2935w；2837w；1640s；1607s；1514m；1443w；1375w；1317s；1254s；1210m；1175s；1121m；1025m；1004w；867w；732m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；3.81(s，6H，OCH3)；4.04(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.68(m，1H，H-C(4’))；4.95(dd；J＝6.6，3.6，1H，H-C(3’))；5.45(dd，J＝6.6，2.1，1H，H-C(2’))；5.81(m，4H，H-C(5’)，H-C(6’)，NH2)；6.08(d，J＝2.1，1H，H-C(1’))；6.88-6.92(m，4H，H芳族，缩酮)；7.09(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.19(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.36-7.42(m，4H，H芳族，缩酮)；7.85(s，1H，H-C(8))；7.91(d，J＝2.1，1H，H芳族， Cat.)；8.22(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：25.4；27.2；40.9；55.4；84.1；84.5；87.1；90.2；108.3；113.7；114.6；115.1；120.1；120.6；120.7；123.54(q，J＝270)；124.6(q，J＝33.5)；128.1；128.5；130.1；130.3；139.8；147.2；147.9；149.2；152.3；155.1；160.7；162.0。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-61.7(s)。HR-MS(MALDI)：C38H36F3N6O8([M+H]+)计算值：761.2547，实测值：759.2535。
i)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-三氟甲基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(75mg，0.1mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：48mg(99％)。tR，analyt.：14.7min。IR(KBr)：3409br，s；1670s；1649m；1607m；1545w；1398w；1327m；1194m；1124m；1049w；801w；725w。1H-NMR(500MHz，)：4.06(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.24(t，J＝5.1，1H，H-C(4’))；4.52(m，1H，H-C(3’))；4.71(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.95(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.06(d，J＝4.8，H-C(1’))；7.15(d，J＝1.2，1H，H芳族，Cat.)；7.64(d，J＝1.2，1H，H芳族，Cat.)；8.29(s，1H，H-C(8))；8.39(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，)：41.8；75.3；75.6；86.1；90.6；115.5(q，J＝2.5)；116.4(q，J＝5.0)；116.9；120.8；121.9(q，J＝32.5)；125.7(q，J＝269)；130.5；130.9；143.4；147.8；148.3；150.3；153.3；153.6；170.1。19F-NMR(282MHz，CDCl3)：-61.6(s)。HR-MS(MALDI)：C20H20F3N6O6([M+H]+)计算值：497.1396，实测值：497.1401。
实施例17
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-异丙基-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)4-异丙烯基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-苯
向冷却到-80℃的甲基三苯基溴化鏻(1.1g，3.09mmol，1.3eq.)的5mL无水THF悬浮液中缓慢加入BuLi(1.94mL的1.6m己烷溶液，1.3eq.)。向该黄色悬浮液中加入1-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-乙酮(500mg，2.38mmol，1eq.)的5mL无水THF的溶液，将反应混合物温热至室温并继续搅拌12小时。将悬浮液过滤并真空蒸发除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 6∶1)，得到为无色油状物的目标化合物。
产量：424mg(86％)。IR(纯的)：3085w；2952m；2827w；1627w；1602w；1580m；1513s；1463m；1413m；1300m；1248s；1224m；1157s；1139s；1077s；997s；922m；885m；855m；817w；765w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.14(s，3H，CH3)；3.52(s，3H，Ar-OCH3)；3.91(s，3H，OCH3)；5.03(qu，J＝1.5，1H，CH2)；5.23(s，2H，OCH2O)；5.29(qu，J＝1.5，1H，CH2)；6.98-7.03(m，2H，H芳族)；7.11(d，J＝8.4；1H，H芳族)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.9；55.8；56.2；95.4；109.2；111.4；115.9；118.1；135.9；142.9；146.0；149.3.HR-MS(EI+)：C12H16O3([M]+)计算值：208.1099，实测值：208.1097。
b)4-异丙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-苯
向4-异丙烯基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-苯(3.5g，16.81mmol)的20mL MeOH溶液至加入Pd/C(10％，350mg)，将混合物在氢气环境下搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩并真空下干燥，得到为无色油状物的目标化合物。
产量：3.31g(94％)。IR(纯的)：2959s；2827w；1592w；1516s；1464s；1419m；1297w；1266s；1228s；1198m；1156s；1079s；1037w；1004s；923m；852w；815w；763w；653w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.24(d，J＝7.0，6H，CH3)；2.86(sep，J＝7.0，1H，CH)；3.52(s，3H，Ar-OCH3)；3.88(s，3H，OCH3)；5.20(s，2H，OCH2O)；6.73-6.78(m，2H，H芳族)；7.07(d，J＝8.1；1H，H芳族)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：24.1；33.8；55.8；56.1；95.6；110.3；116.5；118.2；143.5；144.4；149.5.HR-MS(EI+)：C12H18O3([M]+)计算值：210.1256，实测值：210.1246。
c)5-异丙基-3-甲氧基-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸甲酯
向冷却到0℃的4-异丙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲氧基-苯(2.0g，9.51mmol)的35mL无水THF溶液中，通过注射器滴加BuLi(9mL的1.6m己烷溶液，1.5eq.)，将反应混合物于0℃搅拌2.5小时。然后于0℃将该溶液缓慢加到氯甲酸甲酯(9g，95.1mmol，10eq.)的10mL无水THF溶液中。将混合物于室温下搅拌12小时。然后向该溶液中加入饱和的KHCO3溶液和EtOAc，分层。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷EtOAc 9∶1→6∶1)，得到为微黄色油状物的目标化合物。
产量：1.3g(51％)。IR(纯的)：2960m；2841w；1769m；1729s；1586w；1487m；1464m；1439m；1339m；1263s；1207s；1157m；1063s；961s；860w；797w；656w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.24(d，J＝6.9，6H，CH3)；2.88(sep，J＝6.9，1H，CH)；3.57(s，3H，Ar-OCH3)；3.86(s，3H，OCH3)；3.90(s，3H，C(O)OCH3)；5.10(s，2H，OCH2O)；6.91(d，J＝2.1，1H，H芳族)；7.18(d，J＝2.1；1H，H芳族)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：24.0；34.0；52.2；56.2；75.4；99.4；114.4；119.8；126.0；143.3；144.9；152.8；166.8.HR-MS(EI+)：C14H20O5([M]+)计算值：268.1311，实测值：268.1300。
d)2，3-二羟基-5-异丙基-苯甲酸
通过注射器，向冷却到-80℃的5-异丙基-3-甲氧基-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸甲酯的5mL无水CH2Cl2溶液中滴加BBr3(3.4mL的1m CH2Cl2溶液)。将混合物于-70℃搅拌30分钟，然后除去冷却浴，并继续于室温下搅拌1小时。加入水冷却反应物，所得混合物用30mL CH2Cl2萃取两次。合并的有机部分经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色固体。将该物质再溶于1mL AcOH，并向其中加入2.5mL HBr(33％的AcOH溶液)。将混合物于120℃搅拌5小时，然后缓慢加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到为棕色固体的目标化合物。
产量：45mg(41％)。Mp.：151-152℃。IR(KBr)：3311m；2958s；1675s；1613w；1483s；1384w；1276s；1161s；986w；872w；796w；778w；728w；703w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.22(d，J＝7.1，6H，CH3)；2.84(sep，J＝7.1，1H，CH)；5.64(bs，1H，OH)；7.09(d，J＝2.4，1H，H芳族)；7.30(d，J＝2.4；1H，H芳族)；10.29(s，1H，OH)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：23.9；33.5；110.8；118.7；119.7；140.5；144.8；147.4；174.8.HR-MS(EI+)：C10H10O3([M-H2O]+)计算值：278.0630，实测值：278.0623。
e)2，3-二羟基-5-异丙基-苯甲酸甲酯
根据GP1，使2，3-二羟基-5-异丙基-苯甲酸(140mg，0.71mmol，1eq.)和SOCl2(430mg，3.6mmol，5eq.)反应。
产量：125mg(83％)。浅灰色固体。Mp.：66-67℃。IR(KBr)：3425s；2955m；1688s；1485s；1438s；1338s；1276s；1231m；1159m；1112w；1018m；964w；893w；785m；693w；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.21(d，J＝6.9，6H，CH3)；2.82(sep，J＝6.9，1H，CH)；3.95(s，3H，OCH3)；5.61(s，1H，OH)；7.02(d，J＝2.0，1H，H芳族)；7.21(d，J＝2.0，1H，H芳族)；10.69(s，1H，OH)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：23.9；33.5；52.3；111.8；117.7；118.4；140.1；144.7；146.9；170.8.HR-MS(EI+)：C11H14O4([M]+)计算值：210.0892，实测值：210.0892。
f)6-异丙基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP2中方法B，使2，3-二羟基-5-异丙基-苯甲酸甲酯(85mg，0.4mmol，1eq.)和二氯二苯基-甲烷(125mg，0.53mmol，1.3eq.)反应。
产量：112mg(74％)。无色固体。Mp.：108-110℃。IR(KBr)：2959w；1714s；1478s；1447s；1385w；1285m；1045m；1017m；915w；868w；807m；782m；701s；641m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.21(d，J＝6.8，6H，CH3)；2.85(sep，J＝6.8，1H，CH)；3.94(s，3H，OCH3)；6.92(d，J＝1.9，1H，H芳族， Cat.)；7.26(d，J＝1.9，1H，H芳族)；7.35-7.41(m，6H，H芳族，缩酮)；7.60-7.65(m，4H，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：24.0；33.9；52.0；111.0；112.1；117.7；119.9；126.4；128.2；129.2；140.0；142.5；146.3；148.3；165.4.HR-MS(MALDI)：C24H22O4Na([M+Na]+)计算值：397.1416，实测值：397.1414。
g)6-异丙基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使6-异丙基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(100mg，0.267mmol，1eq.)和LiOH·H2O(45mg，1.07mmol，4eq.)反应。
产量：91mg(95％)。无色固体。IR(KBr)：2958m；2630w；1683s；1478s；1450s；1254s；1207s；1044m；1023m；947w；864w；760w；697m；641w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.21(d，J＝6.9，6H，CH3)；2.86(sep，J＝6.9，1H，CH)；6.97(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.31(d，J＝1.8，1H，H芳族)；7.35-7.42(m，6H，H芳族，缩酮)；7.61-7.64(m，4H，H芳族，缩酮)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：24.0；33.8；111.2；111.9；118.2；120.3；126.4；128.3；129.3；139.8；142.7；146.9；148.4；169.6.HR-MS(MALDI)：C23H20O4Na([M+Na]+)计算值：383.1259，实测值：383.1250。
h)2，2-二苯基-6-异丙基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，使6-异丙基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(80mg，0.22mmol，1eq.)、EDC·HCl(64mg，0.33mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(34mg，0.29mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(81mg，0.24mmol，1.1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：89mg(57％)。无色泡沫状物。IR(KBr)：3424m；3179w；2960w；1645s；1598s；1530m；1475s；1449m；1330w；1255s；1208s；1156w；1081m；1047m；1018m；949w；867w；779w；699w；642w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.21(d，J＝6.9，6H，CH3)；1.37(s，3H，CH3-exo)；1.62(s，3H，CH3-endo)；2.88(sep，J＝6.9，1H，CH)；4.05(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.68(m，1H，H-C(4’))；4.93(dd；J＝6.6，3.9，1H，H-C(3’))；5.44(dd，J＝6.6，2.4，1H，H-C(2’))；5.79(bs，2H，NH2)；5.86(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.08(d，J＝2.4，1H，H-C(1’))；6.92(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)；7.14(t，J＝5.4，1H，NHCO)；7.35-7.39(m，6H，H芳族，缩酮)；7.43(d，J＝1.5，1H，H芳族，Cat.)；7.48-7.53(m，4H，H芳族，缩酮)；7.86(s，1H，H-C(8))；8.23(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：24.1；25.5；27.2；34.1；40.7；84.0；84.4；87.0；90.1；110.3；114.7；118.0；119.7；120.1；126.3；128.0；128.3；128.4；129.5；130.8；139.1；139.8；142.7；143.4；147.1；149.3；152.5；155.0；163.5.HR-MS(MALDI)：C38H39N6O6([M+H]+)计算值：675.2931，实测值：675.2947。
i)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-异丙基-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(50mg，0.074mmol)开始制备得到为浅灰色固体的目标化合物。
产量：29mg(85％)。tR，analyt.：12.2min。IR(KBr)：3378br，s；2962m；1700s；1641m；1594m；1542m；1484w；1430w；1323w；1201s；1137m；1049w；970w；836w；800w；724w；642w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：1.21(d，J＝6.8，6H，CH3)；2.79(sep，J＝6.8，1H，CH)；4.03(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.23(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.51(m，1H，H-C(3’))；4.73(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.94(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.03(d，J＝4.8，H-C(1’))；6.85(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；7.12(d，J＝2.0，1H，H芳族，Cat.)；8.22(s，1H，H-C(8))；8.37(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：24.5；35.0；41.6；75.2；75.6；86.1；90.6；116.2；116.3；118.2；120.8；130.2；131.2；140.7；143.2；147.1；148.2；148.7；150.3；154.1；171.5.HR-MS(MALDI)：C22H27N6O6([M+H]+)计算值：471.1992，实测值：471.1981。
实施例18
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)2，3-二甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酸甲酯
向5-碘代-2，3-二甲氧基-苯甲酸甲酯(2.25g，7.0mmol)的20mL DMF溶液中，加入对-甲苯亚磺酸钠水合物(2.21g，11.26mmol，1.6eq.)和CuI(2.22g，11.6mmol，1.66eq.)，将该浅绿色溶液于110℃搅拌14小时。然后向混合物中加入H2O和EtOAc，分层。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 8：2→3：2)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：1.41g(58％)。Mp.：114℃。IR(KBr)：3081w；2945w；1731s；1594w；1482m；1426w；1317s；1273s；1146s；1104m；994w；872w；811w；713w；665m；585m；535w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.40(s，3H，ArCH3)；3.90(s，3H，ArOCH3)；3.92(s，3H，ArOCH3)；3.92(s，3H，C(O)OCH3)；7.31(d，J＝8.1，2H，H芳族，p-Tol.)；7.54(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.82(d，J＝8.1，2H，H芳族，p-Tol.)；7.87(d，J＝2.1；1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.7；52.6；56.5；61.7；113.4；122.0；126.4；127.5；129.9；136.8；138.2；144.2；152.7；153.8；164.9.HR-MS(MALDI)：C17H18O6SNa([M+Na]+)计算值：373.0722，实测值：373.0714。C17H18O6S分析计算值：C58.27，H 5.18，实测值：C 58.38，H 5.36。
b)2，3-二羟基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酸
将2，3-二甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酸甲酯(1.3g，4.036mmol)溶于5mL AcOH中，向其中加入HBr(15mL的33％AcOH 溶液)和Bu4NBr(1.1g，3.4mmol，0.85eq.)。将反应混合物于140℃搅拌20小时，然后缓慢加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc/AcOH 3∶2∶0.2→1∶3∶0.2)，得到为橙色固体的目标化合物。
产量：560mg(45％)。Mp.：223-225℃(dec.)。IR(KBr)：3165br，m；1692m；1597w；1467m；1403w；1282s；1214w；1141s；1094m；967w；893w；799w；743w；709m；665m。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.35(s，3H，ArCH3)；4.42(bs，1H，OH)；7.28(d，J＝2.1，1H，H芳族，Cat.)；7.39(d，J＝8.1，2H，H芳族，p-Tol.)；7.75(m，3H，H芳族，Cat.，H芳族，p-Tol.)；9.86(bs，1H，OH)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：21.0；114.7；115.6；120.0；126.8；128.7；130.0；138.9；143.6；147.1；156.4；170.5.HR-MS(MALDI)：C14H12O6SNa([M+Na]+)计算值：331.0252，实测值：331.0246。
c)2，3-二羟基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酸甲酯
根据GP1，使2，3-二羟基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酸(410mg，1.33mmol，1eq.)和SOCl2(790mg，6.65mmol，5eq.)反应。
产量：321mg(75％)。橙色固体。Mp.：168-170℃(dec.)。IR(KBr)：3362br，m；2956w；1695s；1596m；1494m；1447m；1284s；1243s；1146s；1094s；1018m；937w；883m；810m；736w；700w；666s.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.39(s，3H，ArCH3)；4.00(s，3H，OCH3)；5.91(bs，1H，OH)；7.29(d，J＝7.8，2H，H芳族，p-Tol.)；7.55(d，J＝1.2，1H，H芳族，Cat.)；7.83(d，J＝7.8，2H，H芳族，p-Tol.)；8.05(d，J＝1.2，1H，H芳族，Cat.)；11.43(bs，1H，OH)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.7；53.1；112.2；117.8；120.9；127.4；129.8；132.8；138.5；144.1；145.6；152.5；169.6.HR-MS(MALDI)：C15H14O6SNa([M+Na]+)计算值：345.0409，实测值：345.0402。
d)2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯
根据GP2.2，使4，4’-二甲氧基二苯甲酮(225mg，0.93mmol，1.5eq.)、草酰氯(944mg，7.44mmol，8eq.)和2，3-二羟基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酸甲酯(200mg，0.62mmol，1eq.)反应。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 20∶1→9∶1)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：260mg(77％)。Mp.：79-82℃。IR(KBr)：2951w；2832w；1727m；1610m；1512m；1464s；1320m；1285m；1248s；1210m；1175s；1150s；1090m；1042m；1004w；885w；832w；739w；663w；616w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.39(s，3H，ArCH3)；3.80(s，6H，ArOCH3)；3.93(s，3H，C(O)OCH3)；6.88(dt，J＝8.7，2.5，4H，H芳族，缩酮)；7.29(d，J＝8.1，2H，H芳族， p-Tol.)；7.43(m，5H，H芳族，Cat.，H芳族，缩酮)；7.81(d，J＝8.7，2H，H芳族，p-Tol.)；8.09(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.7；52.5；55.4；110.1；112.5；113.6；120.9；124.0；127.5；127.9；129.9；130.7；134.9；138.4；144.1；149.2；151.9；160.4；163.4.HR-MS(MALDI)：C30H27O8S([M+H]+)计算值：547.1427，实测值：547.1428。C30H26O8S分析计算值：C 65.65，H4.87，实测值：C 65.92，H 4.79。
e)2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸
根据GP3，使2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸甲酯(205mg，0.375mmol，1eq.)和LiOH·H2O(79mg，1.88mmol，5eq.)反应。
产量：197mg(99％)。无色固体。IR(KBr)：3423br，w；2961w；2837w；1649w；1611m；1514m；1443m；1313s；1254s；1175s；1119m；1030s；931w；903w；832m；675w。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：2.32(s，3H，ArCH3)；3.73(s，6H，ArOCH3)；6.85(d，J＝8.7，4H，H芳族，缩酮)；7.27(d，J＝8.1，2H，H芳族，p-Tol.)；7.38(d，J＝8.7，4H，H芳族，缩酮)；7.43(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.74(d，J＝8.1，2H，H芳族，p-Tol.)；8.03(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CD3OD)：21.5；55.8；110.1；114.0；114.5；125.4；128.1；128.4；129.1；130.8；131.0；132.0；133.2；135.9；139.1；145.7；150.5；162.0.HR-MS(MALDI)：C29H25O8S([M+H]+)计算值：533.1270，实测值：533.1274。
f)2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酸{3-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基]-丙-2-烯基}-酰胺
根据GP7，2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(160mg，0.3mmol，1eq.)、EDC·HCl(86mg，0.45mmol，1.5eq.)、N-羟基-琥珀酰亚胺(46mg，0.39mmol，1.3eq.)、9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-2，2-二甲基全氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.31mmol，1eq.)和Et3N(0.1mL，0.68mmol)反应。
产量：146mg(62％)。无色泡沫状物。Mp.：124-128℃。IR(KBr)：3424m；2930w；1640s；1638s；1607s；1514s；1458s；1374w；1315m；1249s；1209m；1175s；1184s；1090s；1004m；833m；664m；616w。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(s，3H，CH3-exo)；1.61(s，3H，CH3-endo)；2.38(s，3H，ArCH3)；3.80(s，6H，OCH3)；4.01(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.69(m，1H，H-C(4’))；4.94(dd；J＝6.5，3.6，1H，H-C(3’))；5.45(dd，J＝6.5，2.1，1H，H-C(2’))；5.77(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.83(bs，2H，NH2)；6.09(d，J＝2.1，1H，H-C(1’))；6.88(dt，J＝8.7，1.8，4H，H芳族，缩酮)；6.99(t，J＝5.7，1H，NHCO)；7.27(d，J＝7.8，2H，H芳族，p-Tol.)；7.31-7.38(m，4H，H芳族，缩酮)；7.48(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)；7.83(d，J＝7.8，2H，H芳族，p-Tol.)；7.84(s，1H，H-C(8))；8.21(s，1H，H-C(2))；8.22(d，J＝1.8，1H，H芳族，Cat.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.7；25.4；27.2；40.9；55.4；84.2；84.5；87.2；90.3；109.8；113.7；114.5；115.4；120.1；121.2；124.0；127.7；128.1；128.5；129.8；130.2；136.1；138.2；139.8；144.1；148.1；148.3；149.2；152.4；155.0；160.7；161.6.HR-MS(MALDI)：C44H43N6O10S([M+H]+)计算值：847.2761，实测值：847.2747。C44H42N6O10S分析计算值：C 62.40，H 5.00，N 9.92实测值：C62.16，H 5.21，N 9.81。
g)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
根据GP8，自被保护的前体(90mg，0.106mmol)开始制备得到为无色固体的目标化合物。
产量：61mg(98％)。tR，analyt.：13.9min。IR(KBr)：3375br，s；1695s；1639m；1597m；1548w；1467w；1430w；1286m；1201s；1144s；1098w；1051w；973w；799w；723w；666m。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：2.37(s，3H，CH3)；4.05(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.23(t，J＝4.9，1H，H-C(4’))；4.51(t，J＝4.9，1H，H-C(3’))；4.72(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.94(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；6.05(d，J＝4.8，H-C(1’))；7.33(d，J＝8.2，H芳族，p-Tol.)；7.35(d，J＝2.2，1H，H芳族，Cat.)；7.78(d，J＝8.2，H芳族，p-Tol.)；7.95(d，J＝2.2，1H，H芳族，Cat.)；8.25(s，1H，H-C(8))；8.38(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，CD3OD)：21.51；41.8；75.3；75.6；86.1；90.7；117.0；117.2；119.5；120.8；128.5；130.5；130.8；131.1；133.0；140.5；143.5；145.7；147.7；148.6；150.2；153.5；154.7；169.8.HR-MS(MALDI)：C26H27N6O6S([M+H]+)计算值：583.1611，实测值：583.1600。
实施例19
N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺的制备
a)(3-[1，3]二氧六环-2-基-4，5-二甲氧基-苯基)-对-甲苯基-甲醇
通过注射器，向冷却到-78℃的2-(5-溴-2，3-二甲氧基-苯基)-[1，3]二氧六环(2g，6.6mmol)的13mL无水THF溶液中滴加t-BuLi(1.5M的戊烷溶液，2.5eq.)，将所得深红色悬浮液于-78℃搅拌30分钟。向混合物中滴加对-甲基苯甲醛(1.2g，10mmol，1.5eq.)，将所得澄清溶液于-78℃搅拌30分钟，然后于0℃再搅拌30分钟。缓慢加入H2O(25mL)，所得溶液用EtOAc(3×25mL)萃取，收集到的有机部分用硫酸镁干燥，真空蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 3∶2)，得到为无色固体的目标化合物。
(Takamitsu Hosoya，Eij i Takashiro，Takashi Matsumoto，KeisukeSuzuki，J.Am.Chem.Soc.1994，116，1004-1015)。
产量：2.13g(94％)。Mp.：83-84℃。IR(KBr)：3464br，s；2964m；2851m；1596w；1490s；1380s；1317s；1241s；1140s；1079s；999s；896m；824w；772m。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.43(bd，J＝13.8，1H，CH2)；2.23(m，1H，CH2)；2.32(s，3H，Ar-CH3)；3.80(s，3H，OCH3)；3.83(s，3H，OCH3)；4.01(tt，J＝12.0，2.7，2H，OCH2)；4.24(m，2H，OCH2)；5.76(bs，1H，O-CH(Ar)-O)；5.83(s，1H，Ar-CH(OH)-Ar)；6.91(d，J＝1.8，2H，H芳族)；7.12(d，J＝8.1；1H，H芳族，p-Tol.)；7.25(m，3H，H芳族，H芳族，p-Tol.)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.2；25.9；55.9；61.4；67.5；75.9；97.2；110.8；116.6；126.4；129.0；132.1；136.9；140.1；140.5；145.8；152.4.HR-MS(MALDI)：C20H24O5Na([M+Na]+)计算值：367.1521，实测值：367.1513。C20H24O5分析计算值：C 69.75，H 7.02，实测值：C 69.81，H 7.15。
b)2，3-二甲氧基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酸
向(3-[1，3]二氧六环-2-基-4，5-二甲氧基-苯基)-对-甲苯基-甲醇(2.13g，6.18mmol)的75mL THF溶液中加入56mL 8N H2SO4，将所得溶液于50℃搅拌2小时。另外加入50mL饱和的氯化钠溶液后，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。收集到的有机部分用饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到为无色油状物的目标产物。将该粗品产物(2g)加到45mL的t-BuOH、24mL的1.25M K2HPO4溶液和37mL的1M KMnO4溶液的混和液中，并于60℃搅拌45分钟。将混合物在100mL饱和的氯化钠溶液和100mL CHCl3之间分配，水相用CHCl3(3×100mL)萃取。收集到的有机部分用2N NaOH溶液(3×100mL)萃取，然后将合并的水溶液部分用浓HCl酸化并用CHCl3(4×100mL)萃取。收集有机部分，硫酸镁干燥并真空蒸发得到为无色固体的目标化合物。
产量：1.54g(83％)。Mp.：135-136℃。IR(KBr)：2945br s；2620m；1684s；1598s；1487s；1442s；1405s；1339s；1277s；1129s；1069s；995s；909m；847m；753s.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.45(s，3H，Ar-CH3)；4.01(s，3H，OCH3)；4.19(s，3H，OCH3)；7.30(d，J＝8.1，2H，H芳族，p-Tol.)；7.69(d，J＝8.1；1H，H芳族，p-Tol.)；7.72(d，J＝2.1；1H，H芳族)；8.06(d，J＝2.1；1H，H芳族)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：21.8；56.4；62.4；117.4；121.7；126.3；129.1；130.0；133.9；134.0；143.6；151.5；152.5；165.6；194.3.HR-MS(MALDI)：C17H17O5([M+H]+)计算值：301.1076，实测值：301.1072。
c)2，3-二羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酸
将2，3-二甲氧基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酸(300mg，1mmol)用6mL48％HBr的3mL AcOH的混合物处理，混合物于140℃搅拌14小时。冷却至室温后，通过加入H2O(60mL)使产物沉淀。过滤收集沉淀物，用60mLH2O洗涤并减压干燥。
产量：264mg(97％)。Mp.：95-97℃(dec.)。IR(KBr)：3417br，s；2566m；1680s；1609s；1566w；1432s；1295s；1253s；1179s；1123m；862m；801m；753s.1H-NMR(300MHz，CD3OD)：2.44(s，3H，Ar-CH3)；7.33(d，J＝8.1，2H，H芳族，p-Tol.)；7.47(d，J＝2.2；1H，H芳族)；7.62(d，J＝8.1；1H，H芳族，p-Tol.)；7.79(d，J＝2.2；1H，H芳族)。13C-NMR(75MHz，CD3OD)：21.6；113.4；121.5；125.5；129.4；129.9；130.7；136.1；144.3；147.2；155.8；173.1；196.5.HR-MS(MALDI)：C15H11O5([M+H]-)计算值：271.0607，实测值：271.0610。
d)2，3-二羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
向冷却到0℃的2，3-二羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酸(214mg，0.79mmol)的10mL无水THF溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(136mg，1.18mmol，1.5eq.)和N-环己基碳二亚胺，N’-甲基聚苯乙烯HL(Novabiochem)(1.9eq./g，832mg，2eq.)，将该溶液搅拌14小时，同时将冷却浴缓慢温热至室温。过滤溶液，滤液减压蒸发。粗品产物自水中重结晶，得到为浅棕色固体的目标化合物。
产量：233mg(80％)。Mp.：93-95℃(dec.)。IR(KBr)：3341br，s；2949m；1738s；1653m；1606m；1482w；1368m；1323m；1203s；1068s；914w；755w；645w。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：2.42(s，3H，Ar-CH3)；2.87(s，4H，CH2-CH2)；7.33(d，J＝8.0，2H，H芳族，p-Tol.)；7.57(d，J＝1.7；1H，H芳族)；7.65(d，J＝8.0；1H，H芳族，p-Tol.)；7.87(d，J＝1.7；1H，H芳族)。13C-NMR(75MHz，CD3OD)：21.4；26.4；110.3；121.9；125.2；129.8；130.0；130.6；135.7；144.3；147.6；154.6；163.6；171.2；195.6.HR-MS(MALDI)：C19H16NO7([M+H]+)计算值：370.0927，实测值：370.0918。
e)N1-{(E)-3-[(3aR，4R，6R，6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]丙-2-烯基}-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺
向2，3-二羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(100mg，0.27mmol)的DMF(4mL)溶液中，加入(2R，3S，4R，5R)-2-((E)-3-氨基-丙烯基)-5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(79mg，0.27mmol，1eq.)和Et3N(113μL，0.81mmol，3eq.)，将溶液于室温下搅拌18小时。粗品产物采用HPLC纯化(RP C18，线性梯度洗脱液为含有0.1％TFA的CH3CN的H2O溶液，20分钟内5→100％，流速1mL/min(分析)，254nm处UV检测)，得到为无色固体的目标化合物。
产量：54mg(37％)。tR，analyt.：13.6min。IR(KBr)：3378br，s；1642s；1604s；1427m；1296s；1120m；1043w；753w。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：2.32(s，3H，CH3)，3.94(m，2H，H-C(7’)，H-C(7”))；4.13(t，J＝5.0，1H，H-C(4’))；4.41(m，1H，H-C(3’))；4.63(t，J＝4.8，1H，H-C(2’))；5.83(m，2H，H-C(5’)，H-C(6’))；5.95(d，J＝4.8，1H，H-C(1’))；7.22(d，J＝8.2，1H，H芳族， Cat.，p-Tol.)；7.28(d，J＝2，1H，H芳族，Cat.)；7.54(d，J＝8.2，1H，H芳族，Cat.，p-Tol.)；7.70(d，J＝2，1H，H芳族，Cat.)；8.18(s，1H，H-C(8))；8.28(s，1H，H-C(2))。13C-NMR(125MHz，(CD3OD)：21.6；41.6；75.2；75.6；86.1；90.6；116.4；120.3；120.7；122.7；129.7；130.1；130.3；130.9；131.1；136.4；143.3；144.5；147.5；148.0；150.2；153.6；154.4；170.4；197.1.HR-MS(MALDI)：C27H27N6O7([M+H]+)计算值：547.1941，实测值：547.1934。
片剂处方(湿法制粒)
项目成分 mg/片
25mg 100mg
1.式I化合物 25 100
2.无水乳糖DTG 105 30
3.Sta-Rx 1500 6 6
4.微晶纤维素 30 30
5.硬脂酸镁 1 1
总计 167 167
生产流程
1.将项目1、2、3和4混和，用纯净水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒通过适当的粉碎机。
4.加入项目5，混和3分钟，在适当的压片机上压制成形。
胶囊处方
项目成分 mg/胶囊
25mg 100mg
1.式I化合物 25 100
2.无水乳糖 123 148
3.玉米淀粉 35 40
4.滑石粉 15 10
5.硬脂酸镁 2 2
总计 200 300
生产流程
1.将项目1、2和3在适当的混合机中混和30分钟。
2.加入项目4和5并混和3分钟。
3.填充到适当的胶囊中。
Claims (22)
1.下式化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1为H、CN、卤素、-COR2、-S(O)xR2、C1-12-烷基、C2-12-链烯基、C3-8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8-环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或杂芳基C1-3烷基；其中所述烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被取代；
R2为-N(R3，R3′)、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8-环烷基C1-3烷基、杂环基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或杂芳基C1-3烷基；其中所述C1-6-烷基、C3-8-环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可任选被取代；
R3和R3′独立为氢或C1-3烷基；
x为0、1或2，
其中：
“杂环基”代表3-到7-元非芳香杂环基团，它含有1或2个选自氮、氧、硫、SO或SO2的杂原子，
芳基”代表含有6-10个碳原子的单或双环芳烃基团，
“杂芳基”代表含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族单环或双环杂环基团，
所述烷基、烷氧基的取代基选自卤素、羟基和烷氧基，
环烷基的取代基选自烷基，
杂环基的取代基选自烷基和烷氧基，
芳基的取代基选自卤素、烷基和烷氧基，
杂芳基的取代基选自卤素和烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢、氰基、卤素、-COR2、-S(O)2R2、C1-6-烷基、卤素取代的C1-6-烷基、COR2取代的C2-6-链烯基、苯基和被C1-6-烷基或卤素取代的苯基、苄基或被C1-6-烷基取代的苄基、或杂芳基；并且
其中R2为C1-6-烷基；被卤素取代的C1-6-烷基；-N(R3，R3′)，其中R3和R3′为C1-3-烷基；苯基；被C1-6-烷基或卤素取代的苯基；环己基；或杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为氢、氰基或卤素。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为C1-6-烷基、卤素取代的C1-6-烷基、COR2取代的C2-6-链烯基，其中R2为-NR3，R3′，且R3和R3′为C1-3-烷基。
6.权利要求5的化合物，选自：
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-异丙基-苯甲酰胺，
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-(2-二甲基氨甲酰基-乙烯基)-2，3-二羟基-苯甲酰胺，和
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-三氟甲基-苯甲酰胺。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为-COR2，R2为C1-6-烷基、卤素取代的C1-6-烷基、-N(R3，R3′)，且R3和R3′为C1-3-烷基。
8.权利要求7的化合物，选自：
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-三氟乙酰基-苯甲酰胺，和
N3-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-4，5-二羟基-N1，N1-二甲基-间苯二甲酰胺。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为-COR2，R2为苯基；C1-6-烷基或卤素取代的苯基；C3-8-环烷基；或杂芳基。
10.权利要求9的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基。
11.权利要求9的化合物，选自：
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰胺，
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-环己烷羰基-2，3-二羟基-苯甲酰胺，和
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(吡啶-4-羰基)-苯甲酰胺。
12.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为-S(O)2R2，其中R2为C1-6-烷基；卤素取代的C1-6-烷基；-N(R3，R3′)；其中R3和R3′为C1-3-烷基；苯基；C1-6-烷基或卤素取代的苯基；环己基；或杂芳基。
13.权利要求12的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基。
14.权利要求12的化合物，为N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯甲酰胺。
15.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为苯基；被C1-6-烷基或卤素取代的苯基；吡啶基；噻唑基；苯并噻唑基；苄基或被C1-6-烷基取代的苄基。
16.权利要求15的化合物，选自：
4’-氟-4，5-二羟基-联苯基-3-甲酸{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-酰胺，
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-噻唑-2-基-苯甲酰胺，
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-吡啶-4-基-苯甲酰胺，
4，5-二羟基-4’-甲基-联苯基-3-甲酸{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-酰胺，
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-5-苯并噻唑-2-基-2，3-二羟基-苯甲酰胺，和
N-{3-[5-(6-氨基-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基]-烯丙基}-2，3-二羟基-5-(4-甲基-苄基)-苯甲酰胺。
17.药物，该药物由一种或多种权利要求1-16中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂组成。
18.权利要求17所要求的药物，用于治疗与COMT抑制有关的疾病。
19.权利要求18所要求的药物，其中所述疾病为抑郁症或帕金森病。
20.权利要求17所要求的药物，用于改善认知。
21.权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于预防和治疗与COMT抑制相关的疾病，或用于改善认知的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述与COMT抑制相关的疾病为抑郁症或帕金森病。
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