UA126158C2 - Макроциклічні сполуки і їх використання - Google Patents

Макроциклічні сполуки і їх використання Download PDF

Info

Publication number
UA126158C2
UA126158C2 UAA202000271A UAA202000271A UA126158C2 UA 126158 C2 UA126158 C2 UA 126158C2 UA A202000271 A UAA202000271 A UA A202000271A UA A202000271 A UAA202000271 A UA A202000271A UA 126158 C2 UA126158 C2 UA 126158C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
svalkyl
compound
cancer
mmol
Prior art date
Application number
UAA202000271A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзінжун Джин Цуй
Цзинжун Джин Цуй
Еван В. Роджерс
Эван В. РОДЖЕРС
Джейн Унґ
Джейн УНГ
Джеффрі Уіттен
Джеффри Уиттен
Даюн ЧЖАЙ
Вей Ден
Вей Дэн
Синь ЧЖАН
Чжундун ХУАН
Цзин Лю
Хань ЧЖАН
Original Assignee
Тьорнінґ Поінт Терапьютикс, Інк.
Тьорнинг Поинт Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=65039935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA126158(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тьорнінґ Поінт Терапьютикс, Інк., Тьорнинг Поинт Терапьютикс, Инк. filed Critical Тьорнінґ Поінт Терапьютикс, Інк.
Publication of UA126158C2 publication Critical patent/UA126158C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Винахід належить до певних макроциклічних сполук, які пригнічують SRC і MET і/або CSF1R, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способів застосування таких сполук для лікування раку.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Дане розкриття відноситься до певних макроциклічних сполук, які пригнічують ЗКС і МЕТ, іМабо СЕТ, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способів застосування таких сполук для лікування раку.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Протеїнкінази є ключовими регуляторами росту, проліферації і виживання клітин. Генетичні і епігенетичні зміни накопичуються в ракових клітинах, призводячи до аномальної активації шляхів передачі сигналу, які керують злоякісними процесами. (Маппіпд, о. еї аїЇ, Те ргоївіп
Кіпазе сотріетепі ої Ше Нитап депоте. Зсієпсе 2002, 298, 1912-1934). Фармакологічне інгібування даних сигнальних шляхів відкриває багатообіцяючі можливості для цілеспрямованої терапії раку. (Зажмуегв5, С. Тагдеїеа сапсег Іпегару. Майште 2004, 432, 294-297).
МЕТ, що також має назву рецептор фактора росту гепатоцитів (НОЕК), був відкритий в 1984 році (Соорег, С. 5., єї а! МоЇІесшіаг сіопіпа ої а пему/ ігапвіоптіпуд депе їот а спетісаїПІу і(апетогтеєй
Ппитап сеї! Ппе. Мате 1984, 311, 29-33). Фактор росту гепатоцитів (НОЕ), також відомий як фактор розсіювання (5Е), є природним лігандом МЕТ з високою спорідненістю (Войцаго ОР еї аї.
Ідепійісайоп ої їТе Нераїюсуїе дгоули Тасіог гесеріог аз Ше с-теї ргоїо-опсодепе ргодисі. Зсієпсе. 1991, 251 (4995), 802-804). Сигнальний шлях НОРБ/МЕТ залучений в інвазивний ріст під час розвитку ембріонів, постнатальну регенерацію органів, процеси загоєння ран і регенерації тканин. Однак вісь НОБ/МЕТ часто використовується раковими клітинами для онкогенезу, інвазивного росту і метастазування (Воссассіо, С.; Сотодіїйо, Р. М. Іпмазіме дгоулі: а МЕТ -агімеп депегіс ргодгатте їог сапсег апа вієт сеїІ5. Маї. Неу. Сапсег 2006, 6, 637-645). Порушення регуляції МЕТ і/або НОЕ за допомогою активації мутацій, ампліфікації генів, надекспресії і регуляції аутокринної або паракринної петлі впливає на ріст клітин, проліферацію, ангіогенез, інвазію, виживання і метастазування, що призводить до онкогенезу і прогресуванню пухлини (Ма, РОС еї аїЇ. Ехргезвіоп апа тиайопа! апаїубіз ої МЕТ іп питап зоїїй сапсег5. Сепев5
Спготобзотев Сапсег 2008, 47, 1025-1037). Надлишкова експресія МЕТ і/або НОЕ була виявлена в безлічі солідних пухлин, таких як пухлини печінки, молочної залози, підшлункової залози, легень, нирок, сечового міхура, яєчників, мозку, простати і багатьох інших, і часто пов'язана з метастатичним фенотипом і поганим прогнозом (МапціїкК, с., еї аїЇ. Коїе ої Ше
Зо Пераїосуїє агомп Тасіог гесеріої, МЕТ, іп опсодепевзів апа роїепійа!І ог Шегарешііс іпрірйіоп.
СуїоКіпе Стоуліи ЕРасіог Вем. 2002, 13, 41-59). МЕТ ампліфікація була відзначена при різних ракових захворюваннях людини, включаючи гастроезофагеальний рак, колоректальний рак,
НМРЛ, медуллобластоми і гліобластоми (бітоїеп, 0. А., еї аІ. Атрійісайоп ої МЕТ тау ідепійу а зирзеї ої сапсег5 мійп ехігтете 5епвйміу то Ше 5еїесіїме їугозіпе Кіпазе іппірйог РНА-665752. Ргос.
Май. Асад. Зсі. ШО. 5. А. 2006, 103, 2316-2321). Різноманітний набір мутацій МЕТ в тирозинкиназному домені, юкстамембрані і позаклітинному домені як зародкових, так і соматичних мутацій був описаний в багатьох солідних пухлинах, включаючи спадкові і спорадичні папілярні карциноми нирок людини, рак легенів, рак яєчників, гепатоцелюлярні карциноми у дітей, плоскоклітинний рак голови та шиї і рак шлунка (СПізо, Е.; (сіогаапо, 5.
Тагаеїйпа МЕТ: м/пу, у/леге апа пом/? Сит. Оріп. Рнаптасої. 2013, 13, 511-518). Делеція екзону 14 МЕТ являє собою новий клас дієвих онкогенних подій з потенційним клінічним впливом і терапевтичним застосуванням у пацієнтів, з різними типами раку (Рйойо 5, МЕТ ехоп 14 )нхіатетбргапе 5ріїсіпд тшиайопв: сіїпіса! апа (Негарешііса! регзресіїме5 ог сапсег (Шегару. Апп
Ттапві! Мей. 2017 5(1):2). Аутокринна або паракринна стимуляція є одним з механізмів аберрантной активації МЕТ. Аутокринна активація МЕТ грає причинну роль у розвитку злоякісної меланоми та придбанні метастатичного фенотипу (Ої5икКа, Т., еї аІ. МЕТ ашосгіпе асіїманоп іпдисе5 демеортепі ої таїдпапі теіапота апа асдиізйіоп ої Ше теїавіаїйс рпепоїуре.
Сапсег ВНевз. 1998, 58, 5157-5167). Для гліобластоми (ВМ) аутокринна експресія. НОЕ корелювала з рівнями фосфорилювання МЕТ в аутокринних клітинних лініях НОЕ і показала високу чутливість до інгібування МЕТ іп мімо, в той час як паракринне середовище НОЕ могло підсилювати зростання гліобластоми іп мімо, але не демонструвало чутливість до інгібування
МЕТ (Хіеє, О., єї аІ. Нераїосуїе агоулй Тасіог (НОР) ашосііпе асіїмайоп ргедісів зепеймпу тю МЕТ іппірйоп іп аобіазіюта. Ргос. Маї!. Асад. 5сі. 0. 5. А. 2012, 109, 570-575). Аберрантна експресія
НО є критичним елементом в патогенезі ГМЛ, який призводить до аутокринной активації МЕТ в майже половині клітинних ліній ГМЛ і в клінічних зразках (Кепібі5, А., еї аіІ. Ашосгіпе асіїмайіоп ої
Ше МЕТ гесеріог їуговіпе Кіпазе іп асше туеє!оїа ІєиКетіа. Маї. Мед. 2012, 18, 1118-1122).
Підвищена регуляція передачі сигналів НОРБ/МЕТ часто описується як компенсаторна передача сигналів, яка призводить до стійкості до кіназної терапії. МЕТ ампліфікація була виявлена у 4-20 95 пацієнтів з НМРЛ з мутаціями ЕСЕЕК, які виробили стійкість до лікування 60 гефітинібом або ерлотинібом (Зедниіві, |. М., еї аІ. Апаїузіб ої Шштог 5ресітеп5 аг Ше ййте ої асдцігтейд гезівїіапсе Ю ЕСЕВ-ТКІ ІШегару іп 155 раїєпів мййп ЕСЕВ-тшапі Ішпа сапсегв. Сіїп.
Сапсег Вев. 2013, 19, 2240-2247). Підвищена регуляція ліганду НОЕ є іншим механізмом стійкості до ЕСЕК-ТКІ. Висока експресія НОР була виявлена серед клінічних зразків з набутою стійкістю, які не мали мутації Т7/90М або ампліфікації МЕТ, а також серед випадків, які проявляли первинну стійкість, незважаючи на наявність чутливих до ЕСЕК-ТКІ мутацій гену
ЕСЕК, що чутливі до активації (Уапо, 5., еї аі. Нераїосуїе дгоул Тасіог іпаисез деїййіпір гезівїапсе ої Ішпуд адепосагсіпота м/йй ерідепта! агоУлЛА Тасіог гесеріог-асіїмайпа тшиайопе. Сапсег Вев. 2008, 68, 9479-9487). Ампліфікація МЕТ пов'язана з набутою стійкістю до цетуксимабу або панітумумабу у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких не розвивається мутація ККА5З під час анти-ЕОЕК терапії (Вагаеїіїї, А., еї аІ. Атрійісайоп ої Ш2е МЕТ Кесеріог
Огіме5 Везівіапсе о Апіі-ЕСЕВ ТНегарієз іп Соіогесіа! Сапсег. Сапсег Оівзсом. 2013, 3, 658-673).
Стійкість, обумовлена фактором росту з мікрооточення пухлини, є потенційним загальним механізмом для інгібіторів протиракової кінази. Підвищена регуляція стромального НОЕ призводить до стійкості до інгібітору ВКАБ рамурафенібу в клітинах меланоми ВЕАЕ (5ігай5зтанп, В., єї аІ. Титоиг тісгто-епмігоптепі еїїсіїв іппаге гевібіапсе о ВАЕ іппіріюгв5 Іпгоцдп
На зестеїййоп. Маїшиге 2012, 487, 500-504). Повідомлялося, що ліганд-опосередкована активація альтернативних рецепторних тирозинкіназ спостерігалася в ракових клітинах, спочатку залежать або від МЕТ, ЕСЕК2 або ЕСЕКЗ, і КТК з сімейств НЕК і ЕСЕБК, і також від МЕТ, що компенсують втрату один одного (Нагбіп»кі, Е., еї аІ. Кезсце 5сгееп5 м/йп зесгеїгей ргоїеїп5 гемеаї сотрепзаїйогу роїепійа! ої гесеріог їугозіпе Кіпазез іп апйміпд сапсег дгоуМй. Сапсег Оівзсом. 2012, 2, 948-959). Отже, блокування адаптивних клітинних відповідей, які керують компенсаторною експресією ліганда, необхідне для досягнення оптимальних і стійких протипухлинних ефектів.
Онкогенна мутація К-Ках5 часто зустрічається при ракових захворюваннях, включаючи рак підшлункової залози, шлунку і легень. К-Ках мутантний рак більшою мірою залежить від К-Ва5 в умовах культивування, що не залежать від закріплення, ніж в умовах одношарової культури.
Посилена експресія Меї і передача сигналів важлива для незалежного від закріплення зростання мутантних ракових клітин К-Ках5 і вважається, що фармакологічні інгібітори МЕТ можуть бути ефективними для пацієнтів з К-Ваз-мутаціями (Рційа-Заю, 5., єї аї. Еппапсей МЕТ
Тгапзіайоп апа 5ідпаїйпуд Бивіаіп5 К-ВНа5-Огімеп РгоїїїТегайоп ипдег Апспогаде-Іпдерепаєпі СтоУли Сопайіопв. Сапсег ВНев. 2015, 75, 2851-2862).
Цитоплазматичні тирозинкінази сімейства 5КС (ЕК) відіграють важливу роль в трансдукції сигналу, індукованого великою кількістю позаклітинних стимулів, включаючи фактори росту і інтегрини (Рагзопв, 5. У., єї а). 95гс Татіїу Кіпазез, Кеу гедшціайгв ої відпа! ігапзаисіюп. Опсодепе, 2004, 23, 7906-7909). Підвищена експресія нерецепторної ЗЕС-тирозинкінази і/або підвищена активність 5ЕКС-кінази спостерігається при багатьох ракових захворюваннях людини, включаючи рак молочної залози, товстої кишки, легенів і голови та шиї. Повідомлялося, що підвищена активація ЗКС і 5ТАТЗ пов'язана з багатьма видами раку епітелію і пов'язана з експресією ряду факторів росту, таких як фактор росту ендотелію судин і НОР. ЗКС і 5ТАТЗ можуть діяти спільно як висхідні регулятори експресії НОЕ, приводячи до створення аутокринной петлі НОБЕ, посилення сигналу і інвазивного фенотипу (УМо|сікК, Е. 9., еї а. А помеї асіїмайіпдуд Типсійоп ої БАС апа 5ТАТЗ оп НО Ігапзстіріїоп іп таттагу сагсіпота сеїІ5. Опсодепе. 2006, 25, 2773-84). Отже, націлювання на ЗКС/5ЗТАТЗ-сигнальний шлях може бути ефективним для руйнування аутокринних петель НОБЕ при раку. Інгібітори ЕСЕК показують хорошу відповідь тільки у ЕСЕВ-мутантних пацієнтів з НМРЛ. ЕСЕК -активація дикого типу інвазивних фенотипів в значній мірі залежить від передачі сигналів ЕБЕК-58С-МЕТ через НОЕ-незалежний шлях (Ошак АМ, єї а). Накнг-іпдерепаепі роїепііайоп ої ЕСЕВ асійоп ру МЕТ. Опсодепе. 2011, 30, 3625- 3635). Ліганди ЕСЕК індукують накопичення активованого МЕТ, яке починається через 8 год. і триває протягом 48 год., що призводить до збільшення експресії МЕТ і фосфорилюванню критичних залишків тирозину МЕТ без активації мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК) або
АКТ. Дана латеральна передача сигналів, що пов'язана з транскрипцією гену, пов'язана з тривалим фосфорилюванням КС, і шлях ЗКС пов'язаний з передачею ЕСЕК в МЕТ. Хоча
ЕСЕК надекспресується близько в 90 95 плоскоклітинного раку голови і шиї (НМ5СС), інгібітори
ЕСЕЕК, розроблені до теперішнього часу, мають обмежену клінічну ефективність. Наприклад, ліганд-незалежна активація МЕТ специфічно сприяє стійкості до ерлотинібу в НМЗСС з активованим 5КС, де активація МЕТ більше залежить від 5КС, ніж від ЕСЕК, забезпечуючи альтернативний шлях виживання (Зіабіє, І. Р., еї аЇ. с-5АС асіїмайоп теаіаевз епоїіпір гевібїапсе іп пеад апо пескК сапсег ру війтшіайпуд МЕТ. Сіїп Сапсег Нев5. 2012, 19, 1-13).
Аберрантна активація 5КС була показана у випадках численних епітеліальних пухлин, включаючи НМЗСС. Інгібування ЗКС приводило до універсального і глибокого зниження інвазії і бо міграції клітинних ліній НМЗСС, але викликало цитотоксичність в деяких клітинних лініях
НМ5СС. Стійка активація МЕТ забезпечує стійкість до інгібування 5КС. Синергетичні цитотоксичні ефекти інгібування КС і МЕТ спостерігалися в клітинних лініях НМСС (Зеп, В., еї а!. Оівііпсі іпіегасіоп5 Ббеїмеєп 5АС апа МЕТ іп теаіаїйпо гевзівїапсе ю 5АС іппірйіоп іп пеай апа пескК сапсег. Сіїп Сапсег Рез. 2010, 17, 1-11).
Повідомлялося, що викликана цетуксимабом активація МЕТ призводила до стійкості до цетуксимабу в клітинах раку товстої кишки Сасо-2, і активація ЗКАС стимулювала стійкість до цетуксимабу, взаємодіючи з МЕТ через утворення комплексу МЕТ/5ЕС/ЕСЕВ (5опа М, еї аї.
Сейшхітаб-іпдисейд МЕТ асіїмайоп асів аз а помеї гезізїапсе тесНапізт іп соїоп сапсег сеїІв. Іпі /
Мої сі. 2014, 15, 5838-5851). 5КС є ключовим низхідним трансдуктором росту пухлини, викликаного МЕТ. Інгібування 5ЕС в клітинних лініях раку шлунку, залежних від Меї, підвищує чутливість клітин до пригнічення МЕТ, що підтримує терапевтичний потенціал комбінаторного лікування інгібіторами МЕТ і ЗКС (Вепонці, А., еї аї. Іппірйіоп ої 5КС ітраїг5 їйе дгоули ої МЕТ- адаїісівй давігіс Штогв. Сіїп Сапсег Рез. 2010, 16, 3933-3943). Хоча передача сигналів НОЕ/МЕТ бере участь у розвитку колоректального раку (СКС), було показано, що гальмування одного тільки МЕТ має обмежену ефективність. Активація 5КС була необхідною для ліганд-залежної і незалежної активації МЕТ. Комбіноване інгібування МЕТ і КС посилювало інгібування проліферації і апоптозу клітин в ракових клітинах товстої кишки, мутантних, і дикого типу КА5 (опа, М., еї аІ. Юма! іппірйоп ої МЕТ апа 58 Кіпазе асіїмпу аз а сотбріпей їагоеїіпу 5ігагеду ог соїоп сапсег. Ехр Тег Мей еїт.2017.4692).
СЕК, також відомий як ЕМ5, є рецептором колонієстимулюючого фактору 1, цитокіну, який контролює вироблення, диференціювання і функцію макрофагів. Стійке запалення в мікрооточенні пухлини є ознакою раку і воно пов'язане з М2-поляризованими макрофагами.
Пов'язані з пухлиною макрофаги (ТАМ) більш нагадують М2-поляризовані макрофаги і відіграють важливу роль в стимулюванні проліферації, інвазії і метастазування раку (хтапо Її, еї юю аїЇ. Титог-аззосіаїєд тасторпадев: їот бБавіс гезеагсі ю сіїпіса! арріїсайоп. У Нетаїйо! Опсої. 2017, 10, 58). Стимулююча пухлина функція ТАМ базується на їх здатності секретувати проангіогенні чинники і фактори росту, і також ефективно гасити ефекторну функцію Т-клітин, вивільняючи імуносупресивні цитокіни і впливаючи на їх метаболізм (Кіе5 СН, еї а). Тагдейпд їмтог-аззосіаїєд тасгторпаде5 м/йй апі-С5ЕТА апіїбоду гемеаЇє а вігаїеду їог сапсег Шегару.
Зо Сапсег СеїІ. 2014, 25, 846-859). Хоча анти-РО-1 моноклональні антитіла (тАБ), націлені на імунні контрольні точки, продемонстрували переваги при лікування деяких видів раку, дані лікарські засоби не завжди ефективні. Недавні дослідження показали, що на ефективність анти-
РО-1 тАБ впливало захоплення пов'язаних з анти- РО-1-тАБ РО-1 - пухлина інфільтруючих
СО-8--Т-клітин, РО-1-пов'язаними з пухлиною макрофагами. Комбінована терапія, призначена для націлювання на пухлинні макрофаги і анти-РО-1, може забезпечити додаткову вигоду за рахунок збільшення доставки лікарського засобу через блокаду контрольної імунної точки до
СО8 Ж- Т-клітин, тим самим посилюючи активність імунотерапії (АпацисКа5 5Р, еї аї. Іп мімо ітадіпу гемеа!5 а іштог-аззосіаїед тасгторпнаде-тедіаїей гезібвіапсе раїпмжау іп апіі-РО-1 (Негару.
Зсі Тгтапо! Мей. 2017, 9(389). рії: єаа!І(3604). Виживання ТАМ опосередковується передачею сигналів через рецептор колонієстимулюючого фактора 1 (СЕК), а інгібування передачі сигналів СЕТ зменшує ТАМ і збільшує співвідношення СО8/СО04 Т-клітин у пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами. Отже, націлювання на передачу сигналів СЗЕТК, що веде до модуляції ТАМ, є багатообіцяючою терапевтичною стратегією при різних солідних пухлинах, як у вигляді окремого агента, так і в поєднанні зі стандартними хіміотерапевтичними агентами і імунотерапією. Коекспрессія С5ЕТК і С5Е1Т найчастіше виявляється в інвазивних пухлинах. Аутокринна активація С5БЕ-1К індукувала гіперпроліферацію і порушення цілісності з'єднання в ацинарних структурах, утворених епітеліальними клітинами молочної залози людини в тривимірній культурі за допомогою 5КС-залежного механізму (Уугобе! СМ, еї аї.
Ашосгіпе С5ЕТЕ асіїмайоп рготоїез 5АС-дерепаепі аізгиріюп ої таттагу еріїнеїа! атспітесішиге.
У Сеї Віої. 2004, 165, 263-273). Інгібування С5БЕ-1К і ЗЕС може виявитися цінною стратегією в лікуванні інвазивних пухлин. Тенозиновіальна гігантоклітинна пухлина (ТОСТ) або пігментований вільонодулярний синовіт (РММ5) являють собою клональну неопластичну проліферацію, що виникає з клітин із надекспресією С5Е1, які рекрутують несучі С5Е1К поліклональні макрофаги і складають основну частину пухлини. Інгібування СБК з використанням низькомолекулярних інгібіторів може привести до поліпшення стану ураженого з'єднання (Камі М, еї аЇ. Ттеаїтепі ої їепозупоміа! діапі сеїЇ їтог апа рідтепієй міПопоашіаг зупоміїїв. Сит Оріп Опсої. 2011, 23, 361-366).
Таким чином, аберрантна активація шляху НОРБ/МЕТ часто виявляється при раку людини через надмірну експресію білка, мутацію, ампліфікацію генів, а також паракринну або бо аутокринну активацію. Крім того, активація передачі сигналів НОР/МЕТ призводить до стійкості до терапії раку. Активація 5КС пов'язана з ліганд-залежною і незалежною активацією МЕТ.
СЕК грає важливу роль в регуляції макрофагів, що асоційовані з пухлиною. Отже, поліфармакологічне інгібування МЕТ/5КС/С5ЕТК має великий потенціал для терапевтичних втручань у випадку захворювання на рак. На сьогоднішній день сполуки, які пригнічують
МЕТ/5АС і/або С5ЕЇТК, були важко досяжним. Таким чином, існує значна незадоволена потреба.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті розкриття відноситься до сполуки Формули о в2 3 9 2
Кк х п в' про 1 ве - , у, Кк с. Мк або її фармацевтично прийнятної солі, де
Х ї Х? незалежно являють собою -СВВ"-, 5, 5(0), 5(0)2, О або М(Р8);
ВА" являє собою Н, дейтерій, С1-Свє алкіл, Со-Св алкеніл, С2-Свє алкініл, Сз-Св циклоалкіл, СзСч1о арил, -С(0О)ОВ8 або -С(О)МА8А»; де кожен атом гідрогену в С:1-Сє алкілі, СоСє алкенілі, С2Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Св-Сіо арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -0ОС1-Сє алкілом, -МНег, -МН(С:і-Св алкіл), М(СіСв алкіл)», МНО(О)С1-Св алкілом, -М(С1-Св алкіл)С(0)С1-Свє алкілом, -МНС(О)МН»:, МНО(О)МНеС:-Св алкілом, -М(С1-Свє алкілус(О)МН»:, -М(С1-Свє алкіл)уС(О)МНСІ-Сє алкілом, МНС(О)М(С1-Св алкіл)», М(СіСв алкіл)уС(О)М(С1-Свє алкіл)2, -МНО(0О)ОС1-Сє алкілом, М(СіСє алкіл/уС(0)ОС.1-Сє алкілом, -
МНО(О)ХС1-Св алкіл), -МНО(О)2(С1-Св алкіл), М(СіСє алкіл)уз(О)(Сі-Св алкіл), М(СіСв алкіл)5(0)2(С1-Св алкіл), -МНЯ(О)МН», МНЯ(О)2»МН»., -М(Сі-Се алкілуї(О)МН»:, /-М(Сі-Се алкіл)/3(0)2МН», -МНО(О)МН(Сі-Св алкіл), МНО(О)2МН(СІ-Св алкіл), МНО(О)М(С:і-Св алкіл)», -
МНО(О)2М(С1-Св алкіл)», М(С:іСв алкіл)/ З(О)МН(С1-Св алкіл), М(С1-Св алкіл/5(О)2МН(Сі1-Св алкіл), -
М(СіСвє алкіл)/у3(О)М(С:і-Св алкіл)г, -М(С1-Св алкіл/5(0)2М(С1-Свє алкіл)», -СО2Н, С(О)ОС:Св алкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Свє алкіл), С(О)М(С1-Сє алкіл)», 5С1-Св алкілом, 5(0)С1-Св алкілом, -5(0)2С1-Свє алкілом, 5(О)МН(С1-Св алкіл), -Х0)2МН(С:1-Св алкіл), (О)М(С1-Св алкіл)», -
З(0)2М(С1-Св алкіл)2, Р(Сі-Св алкіл)», -Р(О)(С1-Св алкіл)г2, СзСвє циклоалкілом, або 3-7-ч-ленним гетероциклоалкілом; кожен К2 ії БЕЗ незалежно являють собою Н, дейтерій, Сі-Св алкіл, С2-Сє алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Свє циклоалкіл, Св-С1о арил, -С(О)ОВ8 або -С(О)МА8Е; де кожен атом гідрогену в СіСв
Зо алкілі, Со-Св алкенілі, С2-Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Се-Сто арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -0ОС1-Св алкілом, -МНег, МН(С:іСв алкіл), -М(С1-Св алкіл)2, -МНО(О)С:1-Сє алкілом, -М(С1-Сє алкіл)/С(0)С1-Сє алкілом, МНС(О)МН»:, МНОС(О)МНе -Св алкілом, -М(С1-Свє алкіл)ус(С)МН», М(СіСв алкіл/ус(СО)МНС Се алкілом, МНО(О)М(С1-Св алкіл)», -
М(СіСв алкіл)ус(О)М(СіСв алкіл)», -МНОС(О)ОС1-Свє алкілом, М(СіСвє алкіл)С(Ф0)ОС.1-Св алкіл, - МНе(ОХС1-Свє алкіл), -МНО(О)2(С1-Св алкіл), -М(Сі-Сє алкіл/5(0)(С1-Св алкіл), М(СіСв алкіл)/5(0)2(С1-Свє алкіл) -МНЄ(О)МН:, -МНО(О)»2МН:, М(СіСвє алкіл/уз(О)МН»:, /М(С1-Св алкіл)/3(0)2МН», -МНО(О)МН(Сі-Св алкіл), МНО(О)2МН(СІ-Св алкіл), МНО(О)М(С:і-Св алкіл)», -
МНО(О)2М(С1-Се алкіл)», -МЩ(С1-Св алкіл)/ З(О)МН(С1-Св алкіл), М(С1-Св алкіл)/5(О)2МН(С:-Св алкіл), -М(Сі-Св алкіл/у3(О)М(СіСвє алкіл)», М(СіСє алкіл/5(0)2М(С1-Свє алкіл)», -СО2Н, -С(00)0С1-Св алкілом, СІО)МН», С(О)МН(С:Св алкіл), -С(О)М(С1-Св алкіл)2, -9501-Св алкіл, -2(0)С1-Св алкілом, -
З(0)2С:іСв алкілом, -(О)МН(С1-Св алкіл), -5(0)2МН(С1-Св алкіл), -(0)М(С1-Св алкіл)2, 5(0)2М(С1-
Св алкіл)», -Р(Сі-Сє алкіл)», -Р(О)(С1-Сє алкіл)», Сз-Сє циклоалкілом, або 3-7-членним гетероциклоалкілом; або БК? і КЗ, взяті разом з атомами карбону, з якими вони пов'язані, необов'язково утворюють С5-С7 циклоалкіл або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл; або КЗ: і КУ, взяті разом з атомами, з якими вони пов'язані, необов'язково утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл;
В? являє собою Н, С:-Св алкіл або 3-7-членний гетероциклоалкіл, де кожен атом гідрогену в
Сі-Сбв алкілі або 3-7-ч-ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений галогеном, -ОН, -СМ, -0ОС1-Св алкілом, -МН»е, -МН(С:1-Св алкіл), -М(С1-Свє алкіл)2, -СО2Н, С(О)ОС:-
Св алкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(С1-Свє алкіл), -С(О)М(С1-Свє алкіл)», Сз-Сє циклоалкілом, або моноциклічним 5-7--ленним гетероциклоалкілом;
В? являє собою Н або -МНАЯВ"; кожен Ре, В" і КУ, кожен незалежно, вибраний з групи, що складається з Н, СиСвалкілу, С2-Св алкенілу, Со-Св алкінілу і Сз-Св-циклоалкілу; де кожен атом гідрогену в СіСвалкілі, Со-Св алкенілі,
С2-Св алкінілі і Сз-С6є циклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, флуором, хлором, бромом, -ОН, СМ, -0ОС1-Сє алкілом, -МНе, МН(СіСвє алкіл), -М(СіСв алкіл)», СзС7 циклоалкілом, 3-7-членним гетероциклоалкілом, СвєСтіо арилом, 5-7-ч-ленним гетероарилом, -СОН, С(О)ОС: Св алкілом, С(О)МН», С(О)МН(С: Св алкіл), або -С(О)М(С1-Св алкіл)»2;
В? являє собою Н, флуор, хлор, бром, -СМ, -СЕз, -«СО2Н, С(О)ОС:Св алкіл, С(О)МН», -
С(О)МН(С:іСв алкіл) і -ССО)М(С1-Св алкіл)»г;
В'Є являє собою гідроген, флуор, хлор або бром; і п дорівнює 1 або 2; за умови, що коли К? являє собою Н, К? вибраний із групи, що складається з -СМ, СЕз, -СОН, С(О)ОС: Св алкіл, С(ІО)МН», С(О)МН(С: Св алкіл) і -С(О)М(С:1-Св алкіл)».
В іншому аспекті розкриття відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку
Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і, необов'язково, щонайменше один або більше фармацевтично прийнятних розчинників, носіїв або допоміжних речовин.
В іншому аспекті розкриття відноситься до способу лікування раку у пацієнта, що включає а. введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5ЕТК.
У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1К, має
Формулу І. У деяких варіантах реалізації цього аспекту рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї.
В іншому аспекті розкриття відноситься до способу лікування раку у пацієнта, що включає а. введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка пригнічує 5КС і МЕТ, і/або
СЕК,
БЮ. введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного додаткового протиракового агенту. У деяких варіантах реалізації цього аспекту щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації цього аспекту додатковий протираковий агент
Зо являє собою антитіло проти ЕСЕК. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1ЕК, має Формулу І. У деяких варіантах реалізації цього аспекту рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки, яка інгібує ЗЕС і МЕТ, і/або С5ЕТК, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні раку у пацієнта. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або СЗЕ1Е, має Формулу І.
У деяких варіантах реалізації цього аспекту рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї.
В іншому аспекті розкриття відноситься до сполуки, яка інгібує 5ЕС і МЕТ, і/або С5ЕК, або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агенту або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування при лікуванні раку у пацієнта. У деяких варіантах реалізації цього аспекту щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації цього аспекту додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕ. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5Е1К, має Формулу І. У деяких варіантах реалізації цього аспекту рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї.
В іншому аспекті розкриття направлене на застосування сполуки, яка інгібує ЗАС і МЕТ,
Мабо СЕК, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування при лікуванні раку у пацієнта. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або
С5ЕЇТК, має Формулу І. У деяких варіантах реалізації цього аспекту рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполуку вводять в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агента. У деяких варіантах реалізації цього аспекту щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації цього аспекту додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕК.
В іншому аспекті розкриття відноситься до композиції, яка містить сполуку, яка інгібує ЗАЕС і бо МЕТ, і/або СЗЕ1ТЕ, або її фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості для застосування при лікуванні раку у пацієнта. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1Е, має Формулу І. У деяких варіантах реалізації цього аспекту рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполуку вводять в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агента. У деяких варіантах реалізації цього аспекту щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації цього аспекту додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕК.
У ще одному аспекті розкриття відноситься до синергетичної композиції сполуки, яка інгібує
ЗКС і МЕТ, і/або С5Е1Е, і до інгібітору ЕСЕК, причому два компоненти вступають в контакт один з одним в локусі. У деяких варіантах реалізації цього аспекту сполука, яка інгібує ЗАС і
МЕТ, і/або СЗЕ1К, має Формулу І.
Додаткові варіанти реалізації, ознаки та переваги розкриття будуть очевидні з наступного докладного опису і практичного застосування розкриття. Сполуки даного винаходу можуть бути описані як варіанти реалізації в будь-якому з наступних перерахованих пунктів. Слід розуміти, що будь-який з варіантів реалізації, описаних в даному документі, може використовуватися в зв'язку з будь-якими іншими варіантами реалізації, описаними в даному документі, в тій мірі, в якій варіанти реалізації не суперечать один одному. 1. Сполука формули І 10
Кк во 3 9 2
Кк х п в' про 1 ве --- й у, Кк
КМ. Мк або її фармацевтично прийнятна сіль, де
Х ї Х? незалежно являють собою -СВВ"-, 5, 5(0), 5(0)2, О або М(Р8);
В' являє собою Н, дейтерій, С1-Свє алкіл, Сг-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-С6 циклоалкіл, СзСчто арил, -С(0О)ОВ8 або -С(О)МА8А»; де кожен атом гідрогену в С:1-Сє алкілі, СоСє алкенілі, С2Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Св-Сіо арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -0С1-Св алкілом, -МН», -МН(С:і-Св алкіл), М(СіСв алкіл)», МНО(О)С1-Св алкілом, -М(С1-Св алкіл)С(0)С1-Свє алкілом, -МНС(О)МН»:, МНО(О)МНеС:-Св алкілом, -М(С1-Свє алкілус(О)МН»:, -М(С1-Свє алкіл)уС(О)МНСІ-Сє алкілом, МНС(О)М(С1-Св алкіл)», М(СіСв алкіл)с(СО)М(С1-Св алкіл)2, -МНО(О)ОСІ-Сев алкіл, М(СіСє алкіл)уС(0)ОС:1-Св алкілом, -МНО(О)(Ст1-
Св алкіл), -МНО(О)2(С:1-Се алкіл), М(С:Св алкіл)/5(0)(С1-Св алкіл), М(С:іСв алкіл) 5(0)2(С1-Св алкіл), -
МНО(ОМНг, МНО(О)2МН», -М(С1-Св алкіл/у(О)МН»:, М(С1-Св алкіл)уз(О)2МН», . -«МНО(О)МН(СІ-Св алкіл), МНе(О)2МН(Сі-Св алкіл), МНБ(О)М(С1-Св алкіл)», -МНО(О)2М(С1-Св алкіл)», М(СіСв алкіл/у)(ОМН(СІ1-Св алкіл), М(С1-Свє алкіл/5(О)2МН(С1-Се алкіл), М(СіСвє алкіл/уХ(О)М(С1-Св алкіл)», 00 -М(С1-Свє алкіл)/5(0)2М(С1-Св алкіл)2, -СО2Н, С(О)ОС:Св алкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Св алкіл),
С(О)М(С1-Св алкіл)», ЗС1-Св алкілом, 5(0)С1-Св алкілом, -5(0)201-Св алкілом, 5(О)МН(С1-Св алкіл),, -5(0)2МН(С:і-Св алкіл), 5(0)М(С1-Св алкіл)2, -5(0)2М(С1-Св алкіл)», Р(Сі-Св алкіл)», -
Р(О)Х(С:1-Св алкіл)2, СзСє циклоалкілом, або 3-7--ленним гетероциклоалкілом; кожен К2 ії БЕЗ незалежно являють собою Н, дейтерій, Сі-Св алкіл, С2-Сє алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Свє циклоалкіл, Св-С1о арил, -С(О)ОВ8 або -С(О)МА8Е; де кожен атом гідрогену в СіСв алкілі, Со-Св алкенілі, С2-Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Се-Сто арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -0ОС1-Св алкілом, -МНег, МН(С:іСв алкіл), -М(С1-Св алкіл)2, -МНО(О)С:1-Сє алкілом, -М(С1-Сє алкіл)/С(0)С1-Сє алкілом, МНС(О)МН»:, МНОС(О)МНе -Св алкілом, -М(С1-Свє алкіл)ус(С)МН», М(СіСв алкіл/ус(СО)МНС Се алкілом, МНО(О)М(С1-Св алкіл)», -
М(СіСє алкіл)ус(С)М(СіСв алкіл)», -МНОС(0)ОС1-Св алкілом, М(СіСв алкіл)/С(0)ОС:-Св алкіл, -
МНО(О)С1-Св алкіл), -МНО(О)2(С1-Св алкіл), -М(Сі-Сє алкіл/5(0)(С1-Св алкіл), М(СіСв алкіл)/5(0)2(С1-Свє алкіл) -МНЄ(О)МН:, -МНО(О)»2МН:, М(СіСвє алкіл/уз(О)МН»:, /М(С1-Св алкіл)/3(0)2МН», -МНО(О)МН(Сі-Св алкіл), МНО(О)2МН(СІ-Св алкіл), МНО(О)М(С:і-Св алкіл)», -
МНО(О)2М(С1-Се алкіл)», -МЩ(С1-Св алкіл)/ З(О)МН(С1-Св алкіл), М(С1-Св алкіл)/5(О)2МН(С:-Св алкіл), 0 -М(С1-Св алкіл/3(О)М(СіСв алкіл)», М(СіСвє алкіл)/у5(О)2М(С1і-Св алкіл)», -СО»Н, -С(0)0С:-Св алкілом, С(О)МН»:, С(О)МН(СіСв алкіл), -С(О)М(С1-Св алкіл)», -501-Свє алкілом, -5(0)С1-Св алкілом, 5(0)2С1Св алкіл, -Х0)МН(С:-Сеє алкіл), -50)2МН(С1-Свє алкіл), -5(0)М(С1-Св алкіл)»г, -
З(0)2М(С1-Св алкіл)2, -Р(С1-Св алкіл)2, -Р(Ф)(С:1-Св алкіл)», Сз-Св циклоалкілом, або 3-7--ленним гетероциклоалкілом; або БК? і КЗ, взяті разом з атомами карбону, з якими вони пов'язані, необов'язково утворюють С5-С7 циклоалкіл або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл; або КЗ: і К", взяті разом з атомами, з якими вони пов'язані, необов'язково утворюють 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл;
В" являє собою Н, С.:-Сє алкіл або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом гідрогену в
Сі-Сбв алкілі або 3-7-ч-ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений галогеном, -ОН, -СМ, -0ОС:1-Св алкілом, -МН»е, -МН(С:1-Св алкіл), -М(С1-Свє алкіл)2, -СО2Н, С(О)ОС:-
Св алкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(С1-Св алкіл), -С(О)М(С1-Св алкіл)2, Сз-Сє циклоалкілом, або моноциклічним 5-7--ленним гетероциклоалкілом;
В? являє собою Н або -МНАЯВ"; кожен Не, В" і К8, кожен незалежно, вибраний з групи, що складається з Н, СіСв алкілу, С2-Св алкенілу, Со-Св алкінілу і Сз-Св-циклоалкілу; де кожен атом гідрогену в С«Свалкілі, Со-Св алкенілі,
С2-Св алкінілі і Сз-С6є циклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, флуором, хлором, бромом, -ОН, СМ, -0ОС1-Сє алкілом, -МНе, МН(СіСвє алкіл), -М(СіСв алкіл)», СзС7 циклоалкілом, 3-7-членним гетероциклоалкілом, СвєСтіо арилом, 5-7-ч-ленним гетероарилом, -СОН, С(О)ОС: Св алкілом, С(О)МН», С(О)МН(С: Св алкіл), або -С(О)М(С1-Св алкіл)»2;
ВЗ являє собою Н, флуор, хлор, бром, -СМ, -СЕз, -«СО2Н, С(О)ОС:Св алкіл, С(О)МН», -
С(О)МН(СісСв алкіл) і -ССО)М(С1-Св алкіл)»2;
В'Є являє собою гідроген, флуор, хлор або бром; і п дорівнює 1 або 2; за умови, що коли К? являє собою Н, К? вибраний із групи, що складається з -СМ, СЕз, -СОН, С(О)ОС:Св алкіла, С(О)МН», С(О)МН(С:і Св алкіл) і -ССО)М(С1-Св алкіл)». 2. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? являє собою Н. 3. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕР являє собою -СМ. 4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко являє собою Б. 5. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2» являє собою МАВ". 6. Сполука за п.5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ і ЕК" являють собою Н. 7. Сполука за п.5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЕ? являє собою -СМ. 8. Сполука за п.б або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою -СМ. 9. Сполука за будь-яким із пп.5-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'? являє собою флуор. 10. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х!' являє собою М(КЗ). 11. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де 28 являє собою СіСбв алкіл, де кожен атом гідрогену незалежно необов'язково заміщений флуором, хлором, бромом, -ОН, СМ, -0ОС1-Св алкілом, -МН», МН(СіСв алкіл), -М(СіСвє алкіл)», СзС7 циклоалкілом, 3-7-членний гетероциклоалкілом, СеСіо арилом, 5-7- членним гетероарилом, -СО»2Н, С(0О)ОСіСвє алкілом, С(О)МН:, С(О)МН(СіСв алкіл) або -ФЩ(О)М(С1-Св алкіл)». 12. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де 8 являє собою етил, пропіл, ізопропіл або метилциклопропіл. 13. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х2 являє собою 0. 14. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 являє собою Сі1-Св алкіл, Со-Сє алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Свє циклоалкіл, СеСто арил, -«ССО)ОВ 5О або -С(О)МА"НУ; де кожен атом гідрогену в Сі-Свє алкілі, СеСв алкенілі, СеСв алкінілі, Сз-Св циклоалкілі і Се-С1о арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -
ОС:1-Св алкілом, -МНег, -МН(Сі-Сє алкіл), М(СіСє алкіл)», МНО(О)С:-Св алкілом, -М(С1-Св алкіл)С(0)С1-Свє алкілом, -МНС(О)МН», МНО(О)МНС -Св алкілом, -М(С1-Свє алкіл)ус(О)МН», -М(Сч-
Св алкіл/ус(О)МНС-Свє алкілом, МНОТ(О)М(С1-Св алкіл)», М(СіСв алкіл/уС(О)М(С1-Свє алкіл)», -МНО(О)ОС:-Св алкілом, М(СіСв алкіл)уС(0)ОС:1-Св алкілом, -МНО(О)(С1-Св алкіл), -МНО(О)2(С1-Св алкіл), М(С:іСвє алкіл)/З(0)(С1-Св алкіл), М(СіСв алкіл)5(0)2(С1-Св алкіл), -МНО(О)МН»г, МНО(О)2МН», -М(С1-Св алкіл/5(О)МН»:, М(С1-Св алкіл)/у3(О)2МН», -МНО(О)МН(Сі-Св алкіл), МНО(О)2МН(СІ-Св алкіл), МНЕ(О)М(С1-Св алкіл)2, -МНЬЗ(О)2М(С1-Св алкіл)г, М(СіСв алкіл/уЗ(О)МН(С:-Св алкіл), М(Сч-
Св алкіл/5(О)2МН(Сі-Свє алкіл), М(СіСв алкіл)/уз)(О)М(С1-Св алкіл)г, -М(С1-Св алкіл)5(0)2М(С1-Св 60 алкіл)», -СО2Н, С(О)ОСІСв алкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(С:1-Св алкіл), С(О)М(С1-Св алкіл)2, 501-Св алкілом, 5(0)С1-Св алкілом, -50)201-Свє алкілом, 5(О)МН(С1-Св алкіл), -5Х0)2МН(С:1-Св алкіл), -
З(О)М(Сі-Св алкіл)», -5(0)2М(С1-Сє алкіл)», Р(Сі-Сє алкіл)2, -Р(О)(С:і-Св алкіл)», СзСв циклоалкілом, або 3-7--ленним гетероциклоалкілом, і ЕЗ являє собою Н. 15. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою С.1-Св алкіл. 16. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою метил. 17. Сполука за будь-яким із пп. 1-14, де К? являє собою Н і ВЗ являє собою Н, С.:-Свє алкіл,
С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-С6є циклоалкіл, СеСто арил, -С(О)ОВ" або -С(О)МА ВВ: де кожен атом гідрогену в С:-Св алкілі, СоеСє алкенілі, Са2Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Св-Сто арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -0ОС1-Св алкілом, -МН», -
МН(Сі-Св алкіл), М(СіСв алкіл)2, МНО(О)С:-Св алкілом, -М(С:-Свє алкіл)С(О)С:-Св алкілом, -
МНСес)мМне, МНес)МнНео:ї-Св алкілом, -М(Сі-Св алкіл/уС(О)МН»:, -М(С1-Св алкіл/с(О)МНеС-Св алкілом, МНО(О)М(С:1-Св алкіл)г, М(СіСв алкіл/с(О)М(С1-Св алкіл)г, -МНОС(О)ОСІ1-Св алкілом, - М(СіСв алкіл)ус(0)ОС1-Св алкілом, -МНО(О)(С1-Св алкіл), -МНЗ(О)2(С1-Св алкіл), М(СіСв алкіл)5(0)(С1-Св алкіл), М(СіСв алкіл)5(0)2(С1-Св алкіл), -МНО(О)МН:, МНО(О)»МН», -М(С1-Св алкілуї(О)МН»г, М(С1-Св алкіл)5(О0)2МН»г, -МНО(О)МН(С:і-Св алкіл), МНО(О)2МН(С:І-Св алкіл), -
МНОЕ(О)М(С1-Св алкіл)г, -МНО(О)2М(С1-Свє алкіл)г2, М(СіСвє алкіл/(О)МН(С:І-Св алкіл), М(С1-Св алкіл/у5(О)2МН(Сі-Св алкіл), М(СіСв алкіл/5(О)М(С1-Сє алкіл)г2, -М(С1і-Св алкіл/5(0)2М(С1-Св алкіл)», -СО2Н, С(О)ОС:Св алкіл, -С(О)МН», -С(О)МН(С1-Св алкіл), С(О)М(С1-Св алкіл)», ЗС1-Св алкілом, 5(0)С1-Св алкілом, -50)201-Свє алкілом, 5(О)МН(С1-Св алкіл), -5Х0)2МН(С:1-Св алкіл), -
З(О)М(Сі-Св алкіл)», -5(0)2М(С1-Сє алкіл)», Р(Сі-Сє алкіл)2, -Р(О)(С:і-Св алкіл)», СзСв циклоалкілом, або 3-7-ч-ленним гетероциклоалкілом. 18. Сполука за будь-яким із пп.1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ: і ЕЗ являють собою Н. 19. Сполука за п.1, вибрана з групи, що складається з
Е Ху Ху я о МН о МН о МН сі о б о мс (в) зни в ЧИ Ме м-н
М ше й « ом у о
Е У У У о МН о МН о МН
Мо о мс ів) Мо о
Ме зни в ЧИ ни а ЧК « о М ше й й не й
Е У ; у о Е у
МН те о о МН о МН
МАМ Мо о Ме о ноя Й МН2 М 2 8-7 НМ 2 "37
М ЛА Мне ,/-МН»о хе Мк ХУ Мур .
РЕ ). - се) Е ;
МН
МС (о, ох
МН
0 М 2 те че Мо о о і М в/о с Й МН зо р і М або її фармацевтично прийнятна сіль. 20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп.1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль і, щонайменше, один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, носіїв або допоміжних речовин. 21. Спосіб лікування раку у пацієнта, що включає а. введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або СЕН. 22. Спосіб за п.22, в якому сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5ЕТК, має формулу за будь-яким з пп.1-19. 23. Спосіб за п.21 або 22, причому раком є рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластома або рак голови та шиї. 24. Спосіб за будь-яким із пп. 21-23, що додатково включає
БЮ. введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного додаткового протиракового агенту. 25. Спосіб за п.24, причому щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. 26. Спосіб за п.24, причому додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти
ЕСЕВ. 27. Спосіб за п.26, причому антитіло до ЕСЕК являє собою цетуксимаб, нецитумумаб або панітумумаб. 28. Спосіб за п.24, причому додатковий протираковий агент являє собою низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК. 29. Спосіб за п.28, причому низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК являє собою афатиніб, брігатиніб, канертиніб, дакомітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, НКІ 357, лапатиніб, осімертиніб, наквотиніб, назартиніб, нератиніб, олмутиніб, пелітиніб, РЕ-06747775, роцилетиніб, вандетаніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 30. Спосіб за будь-яким із пп.24, 28 або 29, причому додатковий протираковий агент являє собою гефітиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 31. Спосіб за будь-яким із пп.24, 28 або 29, причому додатковий протираковий агент являє собою осімертиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 32. Спосіб за будь-яким із пп.24, 28 або 29, причому додатковий протираковий агент являє собою ерлотиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 33. Сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1К, або її фармацевтично прийнятна сіль, для
Зо застосування при лікуванні раку у пацієнта. 34. Сполука за п.33, причому сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1К, має формулу за будь-яким із пп.1-19. 35. Сполука за п.33 або 34, причому рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї. 36. Сполука за будь-яким із пп. 33-35 в комбінації з терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, одного додаткового протиракового агенту. 37. Сполука за п.3б6, причому щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. 38. Сполука за п.36, причому додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти
ЕСЕВ. 39. Спосіб за п.38, причому антитіло до ЕСЕРК являє собою цетуксимаб, нецитумумаб або панітумумаб. 40. Сполука за п.3б, причому додатковий протираковий агент являє собою низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК. 41. Сполука за п.40, причому низькомолекулярний інгібітор ЕСЕ являє собою афатиніб, брігатиніб, канертиніб, дакомітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, НКІ 357, лапатиніб, осімертиніб, наквотиніб, назартиніб, нератиніб, олмутиніб, пелітиніб, РЕ-06747775, роцилетиніб, вандетаніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 42. Сполука за будь-яким із пп. 36, 40 або 41, причому додатковий протираковий агент являє собою гефітиніб, або його фармацевтично прийнятну сіль. 43. Сполука за будь-яким із пп. 36, 40 або 41, причому додатковий протираковий агент являє собою осимертиніб, або його фармацевтично прийнятну сіль. 44. Сполука за будь-яким із пп. 36, 40 або 41, причому додатковий протираковий агент являє собою ерлотиніб, або його фармацевтично прийнятну сіль. 45. Застосування сполуки, яка інгібує ЗКС і МЕТ, або С5Е1К, або її фармацевтично прийнятної солі, при отриманні лікарського засобу для застосування при лікуванні раку. 46. Застосування за п.45, причому сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або СЕК, має формулу за будь-яким із пп.1-19. 47. Застосування за п.45 або 46, причому рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, бо рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластом або рак голови і шиї.
48. Застосування за будь-яким із пунктів 45-47 в комбінації з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агенту. 49. Застосування за п.48, причому щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. 50. Застосування за п.48, причому додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕК. 51. Застосування за п. 50, причому антитіло до ЕСЕК являє собою цетуксимаб, нецітумумаб або панітумумаб. 52. Застосування за п.48, причому додатковий протираковий агент являє собою низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК. 53. Застосування за п.52, причому низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК являє собою афатиніб, брігатиніб, канертиніб, дакомітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, НКІ 357, лапатиніб, осімертиніб, наквотиніб, назартиніб, нератиніб, олмутиніб, пелітиніб, РЕ-06747775, роцилетиніб, вандетаніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 54. Застосування за будь-яким із пп. 48, 52 або 53, причому додатковий протираковий агент являє собою гефітиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 55. Застосування за будь-яким із пп. 48, 52 або 53, причому додатковий протираковий агент являє собою осимертиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 56. Застосування за будь-яким із пп. 48, 52 або 53, причому додатковий протираковий агент являє собою ерлотиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 57. Композиція, що містить сполуку, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5РЕ1К, або її фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості для застосування при лікуванні раку у пацієнта. 58. Композиція за п.57, причому сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5ЕТК, має формулу за будь-яким із пп.1-20. 59. Композиція за п.56 або 57, причому раком є рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластома або рак голови та шиї. 60. Композиція за будь-яким із пп. 57-59 в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агента.
Зо 61. Композиція за п. 60, причому щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або його фармацевтично прийнятну сіль. 62. Композиція за п. 60, причому додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕК. 63. Композиція за п.62, причому антитіло до ЕСЕК являє собою цетуксимаб, нецитумумаб або панітумумаб. 64. Композиція за п. 60, причому додатковий протираковий агент являє собою низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК. 65. Композиція за п.64, причому низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК являє собою афатиніб, брігатиніб, канертиніб, дакомітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, НКІ 357, лапатиніб, осімертиніб, наквотиніб, назартиніб, нератиніб, олмутиніб, пелітиніб, РЕ-06747775, роцилетиніб, вандетаніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 66. Композиція за будь-яким із пп. 60, 64 або 65, причому додатковий протираковий агент являє собою гефітиніб, або його фармацевтично прийнятну сіль. 67. Композиція за будь-яким із пп. 60, 64 або 65, причому додатковий протираковий агент являє собою осимертиніб, або його фармацевтично прийнятну сіль. 68. Композиція за будь-яким із пп. 60, 64 або 65, причому додатковий протираковий агент являє собою ерлотиніб, або його фармацевтично прийнятну сіль. 69. Синергетична композиція сполуки, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1БЕ, і інгібітор ЕСЕК, причому два компонента вступають в контакт один з одним в локусі. 70. Синергетична композиція за п. 69, причому сполуки, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5ЕТК, має формулу за будь-яким із пп. 1-19. 71. Синергетична композиція за п. 69 або 70, причому локус являє собою пацієнта. 72. Синергетична композиція за п. 69 або 70, причому локус являє собою рак. 73. Синергетична композиція за п.72, причому рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластом або рак голови і шиї. 74. Синергетична композиція за будь-яким із пп. 69-73, причому інгібітор ЕСЕК являє собою антитіло до ЕСЕ. 75. Синергетична композиція за п.74, причому антитіло до ЕСЕЕК являє собою цетуксимаб, нецитумумаб або панітумумаб. 60 76. Синергетична композиція за будь-яким із пп. 69-73, причому інгібітор ЕСЕ являє собою низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК. 77. Синергетична композиція за п.76, причому низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК являє собою афатиніб, брігатиніб, канертиніб, дакомітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, НКІ 357, лапатиніб, осімертиніб, наквотиніб, назартиніб, нератиніб, олмутиніб, пелітиніб, РЕ-06747775, роцилетиніб, вандетаніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 78. Синергетична композиція за будь-яким із пп. 69-73, 76 або 77, причому інгібітор ЕСЕК являє собою гефітиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 79. Синергетична композиція за будь-яким із пп. 69-73, 76 або 77, причому інгібітор ЕСЕК являє собою озимертиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. 80. Синергетична композиція за будь-яким із пп. 69-73, 76 або 77, причому інгібітор ЕСЕК являє собою ерлотиніб або його фармацевтично прийнятну сіль.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 представлено гель-зображення досліджень фосфорилювання МЕТ в клітинах 5МО- 5 після 4 год. інкубації із Сполукою 5. Гель показує, що Сполука 5 пригнічує фосфорилювання
МЕТ в клітинах 5МИ-5.
На Фіг. 2 представлено гель-зображення досліджень фосфорилювання МЕТ і нижчестоячих ефекторів в клітинах МКМ-45 після 16 год. інкубації із Сполукою 5. Гель показує, що Сполука 5 пригнічує фосфорилювання МЕТ і нижчестоячих наступних ефекторів в клітинах МКІМ-45.
На Фіг. З представлено графік, що показує вплив Сполуки 5, капматинібу і А20О9291 на проліферацію клітин НСС827. Сильна синергетична активність спостерігалася в комбінації
Ай0ООУ291 з Сполукою 5 з ІСво 2 нМ і Етах 71 95 в аналізі проліферації клітин НСС827. (Ж) капматиніб (ІСво:» 10000 нМ, Етахоо: -), (А) Сполука 5 (ІСво: 3000 НМ, Етахобв:), (ш) А209291 (ІСво: 5 нМ (часткове), Етахов: 47), (9) капматиніб (1 мкМ) ї А209291 (ІСво: 5 НМ (часткове),
Етахоо: 47), (е) Сполука 5 (1 мкМ) ї- А209291 (ІСво: 2 НМ, Етахоо: 71).
На Фіг. 4 представлено вплив Сполуки 5, капматинібу, А209291 і їх комбінацій на апоптоз клітин НСС827 після 48 год. інкубації. Сполука 5 синергічна А20О9291 для апоптозу в клітинній лінії НСС827.
На Фіг. 5 представлено аналіз загоєння, в якому Сполука 5 і капматиніб інгібують клітинну міграцію клітин МКМ-45.
Зо На Фіг. б представлено аналіз загоєння, в якому Сполука 5 інгібувала міграцію клітин
НОС827, а кампматиніб показував мінімальний ефект.
На Фіг. 7 представлено графік, що показує вплив Сполуки 5 на ріст пухлини в моделі ксенотрансплантата МКМ-45. (ее) носій, (ш) Сполука 5 в дозі З мг/кг, двічі на добу, (А) Сполука 5 в дозі 10 мг/кг, двічі на добу, (Ж) Сполука 5 в дозі 30 мг/кг, двічі на добу.
На Фіг. 8 представлено вплив Сполуки 5 на масу тіла мишей з пухлинами ксенотрансплантата МКМ-45. (ее) носій, (ш) Сполука 5 в дозі З мг/кг, двічі на добу, (А) Сполука 5 в дозі 10 мг/кг, двічі на добу, (Ж) Сполука 5 в дозі 30 мг/кг, двічі на добу.
На Фіг. 9 представлено гель-зображення досліджень інгібування фосфорилювання МЕТ
Сполукою 5 в моделі ксенотрансплантата МКМ-45.
На Фіг. 10 представлено діаграму, що показує вплив Сполуки 5 на фосфорилювання Меї
У1234/1235 МКМ-45. (е) носій, (ш) Сполука 5 в дозі 10 мг/кг протягом 4 год., (А) Сполука 5 в дозі 10 мг/кг протягом 12 год., (Ж) Сполука 5 в дозі З мг/кг протягом 4 год., (») Сполука 5 в дозі З мг/кг 12 год.
На Фіг. 11 представлено діаграму, що показує протипухлинну активність Сполуки 5 в пухлинах І Ш2503 РОХ. (е) носій, (ш) Сполука 5 в дозі 15 мг/кг двічі на добу.
На Фіг. 12 представлено діаграму, що показує масу тіла мишей з пухлинами 02503 РОХ, які отримували Сполуку 5. (е) носій, (ш) Сполука 5 в дозі 15 мг/кг двічі на добу.
На Фіг. 13 представлено діаграму, що показує протипухлинну активність сполуки 5 в пухлинах Ваєз ЕТМ6-С5Е1Н. (е) носій, (ш) Сполука 5 в дозі 5 мг/кг двічі на добу, (А) Сполука 5 в
БО дозі 15 мг/кг двічі на добу.
На Фіг. 14 представлено діаграму, що показує масу тіла мишей з пухлинами Г025Вакз
ЕТМ6-С5Е1БЕ, які отримували Сполуку 5. (е) носій, (ш) Сполука 5 в дозі 5 мг/кг двічі на добу, (А)
Сполука 5 в дозі 15 мг/кг двічі за добу.
На Фіг. 15 представлено діаграму, що показує протипухлинну активність сполуки 5 в синергетичній моделі пухлини миші МСЗ8. (е) носій, (ш) Сполука 5 в дозі 15 мг/кг двічі на добу.
На Фіг. 16 представлено діаграму, що показує масу тіла мишей в синергетичній моделі пухлини миші МОЗ38, які отримували сполуку 5. (е) носій, (ш) сполука 5 в дозі 15 мг/кг в два рази на добу.
На Фіг. 17А-1705 представлено графіки, що показують ЕАС5З-аналіз зразків пухлин з кожної бо групи після 7-го дня лікування Сполукою 5. На Фіг. 17А представлено 96 щодо клітин СО45 жк;
СсО8 Т-клітини. На Фіг. 17В представлено 95 щодо клітин СО45 жк; СО4 Т-клітини. На Фіг. 170 представлено 96 щодо клітин СО45 «; Т-заг. На Фіг. 170 представлено 95 щодо клітин СО45 жк;
МО5С. На Фіг. 17Е представлено 96 щодо клітин СО45 ї; ТАМ. На Фіг. 17 представлено 95 щодо клітин СО45 я; Макрофаг МІ. на Фіг. 175 представлено 95 щодо клітин СО45 я; Макрофаг
М2.
На Фіг. 18А-1805 представлено графіки, що показують ЕАС5З-аналіз зразків пухлин з кожної групи після 11-го дня обробки Сполукою 5. На Фіг. 18А представлено 95 щодо клітин СО45 «; ср4 Т-клітини. На Фіг. 188 представлено 95 щодо клітин СО45 жк; СО8 Т-клітини. На Фіг. 180 представлено 96 щодо клітин СО45 «; Т-об. На Фіг. 180 представлено 95 щодо клітин СО45 «;
МО5С. На Фіг. 18Е представлено 96 щодо клітин СО45 їх; ТАМ. На Фіг. 18Е представлено 95 щодо клітин СО45 «; Макрофаг М'11. На Фіг.1805 представлено 95 щодо клітин СО45 як; Макрофаг
М2.
На Фіг. 19 представлено діаграму, що показує ефективність сполуки 5 іп мімо на моделі підшкірної синергетичної пухлини миші МС38. (е) (1-носій ж ІБО Ії; (ш) Сполука 5; (А) анти-
РО-1, (я) Сполука 5 ж анти-РО-1.
На Фіг. 20 представлено діаграму, що показує масу тіла мишей, що мають модель підшкірної синергетичної пухлини миші МСОСЗ38. (ее) (з1-носій ж ІБО ІС; (ш) Сполука 5; (А) анти-?РО-1, (ж)
Сполука 5 я анти-РО-1.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Перш ніж дане розкриття буде додатково описано, слід розуміти, що це розкриття не обмежене конкретними описаними варіантами реалізації, оскільки вони, звичайно ж, можуть варіюватися. Також слід розуміти, що використовувана в даному документі термінологія призначена тільки для опису конкретних варіантів реалізації і не призначена для обмеження, так як обсяг даного розкриття буде обмежений лише формулою винаходу, що додається.
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, мають те ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем в області техніки, до якої відноситься дане розкриття. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки та інші публікації, які використовуються в цьому документі, включені в повному обсязі за допомогою посилання. Якщо визначення, викладене в даному розділі, суперечить або іншим чином не узгоджується з визначенням, викладеним в патенті, заявці або іншій публікації, яка включена в цей документ за допомогою посилання, визначення, викладене в даному розділі, має перевагу над визначенням, що включене у даний документ шляхом посилання.
Як використовується в цьому документі і в формулі винаходу, що додається, форми однини включають форми множини, якщо контекст явно не наказує інше. Крім того, слід зазначити, що

Claims (1)

  1. формула винаходу може бути складена таким чином, щоб виключити будь-який необов'язковий елемент.
    Як таке, це твердження призначене для використання як попередньої основи для використання такої виключної термінології, як "лише", "тільки" тощо, в зв'язку з перерахуванням елементів претензії або використанням "негативного" обмеження.
    Використовувані в даному документі терміни "включає" і "що містить" використовуються в їх відкритому, необмежуючому значенні.
    Щоб дати більш короткий опис, деякі кількісні вирази, наведені в даному документі, не кваліфіковані терміном "близько". Зрозуміло, що незалежно від того, чи використовується термін "близько" явно чи ні, кожна величина, наведена в даному документі, призначена для позначення фактичного заданого значення, а також для посилання на наближення до такого заданого значенню, яке було б розумно виведено із застосуванням основних навичок в даній області техніки, включаючи еквіваленти і наближення через експериментальні умови і/або умови вимірювання для такого заданого значення.
    Кожен раз, коли вихід вказується в процентах, такий вихід відноситься до маси речовини, для якої вихід наводиться по відношенню до максимальної кількості тієї ж речовини, що може бути отримана в конкретних стехіометричних умовах.
    Концентрації, які наведені у відсотках, відносяться до масових співвідношень, якщо не вказано інше.
    Якщо не вказано інше, способи і методики даних варіантів реалізації зазвичай виконуються у відповідності зі звичайними способами, добре відомими в даній галузі техніки, і як описано в різних загальних і більш конкретних посиланнях, які цитуються і обговорюються в даному документі.
    Див., наприклад, Гойдоп, Огдапіс Спетізігу, Боцигій Еайп, Мем мМогк: Ожхога Опімегейу Ргевз5, 2002, рр. 360-361, 1084-1085; Зтій апа Магсп, Магсн5 Адмапсед Огдапіс Спетівзігу: Неасіїоп5, Меспапівтв, апа Бігисійге, Бій Еайіоп, УМіеу-Іпіегзсіепсе, 2001.
    Хімічна номенклатура для сполук, описаних в даному документі, зазвичай попередньо визначена із застосуванням комерційно доступного АСО/Мате 2014 (АСО/Ларе5) або
    60 СпетВіоОгаму Ока 13.0 (РеїКкіп ЕІтег).
    Зрозуміло, що певні ознаки розкриття, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можуть надаватися в комбінації в одному варіанті реалізації.
    І навпаки, різні ознаки розкриття, які для стислості описані в контексті одного варіанта реалізації, також можуть надаватися окремо або в будь-якій зручній субкомбінації.
    Всі комбінації варіантів реалізації, що відносяться до хімічних груп, представлених змінними, конкретно охоплюються даним розкриттям і розкриваються в даному документі так само, як якщо б кожна комбінація була розкрита індивідуально і в явному вигляді, в тій мірі, в якій такі комбінації охоплюють сполуки,
    які є стабільними сполуками (тобто сполуками, які можуть бути виділені, охарактеризовані і протестовані на біологічну активність). Крім того, всі субкомбінації хімічних груп, перерахованих у варіантах реалізації що описують такі змінні, також конкретно охоплюються справжнім розкриттям і розкриваються в даному документі так само, як якщо б кожна така субкомбінація хімічних груп була індивідуально і явно розкрита в даному документі.
    ВИЗНАЧЕННЯ Використовуваний в даному документі термін "алкіл" включає ланцюг атомів карбону, який є необов'язково розгалуженим і містить від 1 до 20 атомів карбону.
    Крім того, слід розуміти, що в деяких варіантах реалізації алкіл може переважно мати обмежену довжину, включаючи С1-Сн2, Сі-Сто, Сі-Се, Сі-Св, С1-С7, Сі-Св, і С1-С4, наприклад, такі алкіли з обмеженою довжиною, включаючи Сі1-Св, С1-С7, С1-Св, і С1-С4 тощо, можуть згадуватися як "нижчий алкіл". Ілюстративні алкіли включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил,
    ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, З-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил, тощо.
    Алкіл може бути заміщеним або незаміщеним.
    Типові групи замісників включають циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галоген, карбоніл, оксо, (- 0), тіокарбоніл, О-карбаміл, М-карбаміл, О- тіокарбаміл, М-тіокарбаміл, С-амідо, М-амідо, С-карбокси, О-карбокси, нітро та аміно або як описано в різних варіантах реалізації, представлених в даному документі.
    Зрозуміло, що "алкіл" може бути об'єднаний з іншими групами, такими як групи, представлені вище, з утворенням функціоналізованого алкілу.
    Як приклад, комбінація "алкільної" групи, як описано в даному документі, з "карбокси" групою може називатися "карбоксиалкільною" групою.
    Інші необмежуючі приклади включають гідроксиалкіл, аміноалкіл тощо.
    Зо Використовуваний в даному документі термін "алкіл" включає ланцюг атомів карбону, який є необов'язково розгалуженим і містить від 2 до 20 атомів карбону, а також включає, щонайменше, один карбон-карбоновий подвійний зв'язок (тобто С - С). Зрозуміло, що в деяких варіантах реалізації алкеніл може переважно мати обмежену довжину, включаючи С2-Сі12, С2-Со, С2-Св, С2-С7, С2-Сві С2-Са.
    Ілюстративно, такі особливо алкенільні групи з обмеженою довжиною,
    включаючи С2-Св, Сб2-С7, Со-Св, і Со-С4, можуть згадуватися як нижчий алкеніл.
    Алкеніл може бути незаміщеним або заміщеним, як описано для алкілу або як описано в різних варіантах реалізації, представлених в даному документі.
    Ілюстративні алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, 2- або 3-бутеніл тощо.
    Використовуваний в даному документі термін "алкініл" включає ланцюг атомів карбону, який є необов'язково розгалуженим і містить від 2 до 20 атомів карбону, а також включає, щонайменше, один потрійний зв'язок карбон-карбон (тобто СЕС). Зрозуміло, що в окремих випадках реалізації кожен з алкінілів може переважно мати обмежену довжину, включаючи С2- Сі2, С2-Се, Со-Св, С2-С7, Со-Св, і Со-Са4. Ілюстративно, такі особливо алкінільні групи з обмеженою довжиною, включаючи С2-Св, С2-С7, Со-Св, і Со-С4, можуть згадуватися як нижчий алкініл.
    Алкініл може бути незаміщеним або заміщеним, як описано для алкілу або як описано в різних варіантах реалізації представлених в даному документі.
    Ілюстративні алкінільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-, 2- або З-бутиніл тощо.
    Використовуваний в даному документі термін "арил" відноситься до повністю карбонових моноциклічних або поліциклічних груп з конденсованим кільцем з 6-12 атомів карбону, які мають повністю сполучену пі-електронну систему.
    Зрозуміло, що в деяких варіантах реалізації арил може мати переважно обмежений розмір, такий як Све-Сіо арил.
    Ілюстративні арильні групи включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтиленіл і антраценіл.
    Арильна група може бути незаміщеною або заміщеною, як описано для алкіла або як описано в різних варіантах реалізації, представлених в даному документі.
    Використовуваний в даному документі термін "циклоалкіл" відноситься до 3-15-членному повністю карбоновому моноциклічному кільцю, включаючи повністю карбонове 5-членне/6- членне або б-членне/б6--ленне конденсоване біциклічне кільце або мультициклічне конденсоване кільце ("конденсована" кільцева система означає, що кожне кільце в системі має загальну пару атомів карбону з іншим кільцем в системі), і де одне чи більше кілець можуть
    60 містити один або більше подвійних зв'язків, але циклоалкіл не містить повністю сполучену пі-
    електронну систему. Зрозуміло, що в деяких варіантах реалізації циклоалкіл може переважно мати обмежений розмір, такий як Сз-Сіз, Сз-Се, Сз-Св і Са-Св. Циклоалкіл може бути незаміщеним або заміщеним, як описано для алкіла або як описано в різних варіантах реалізації, представлених в даному документі. Ілюстративні циклоалкільні групи включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, адамантил, норборніл, норборненіл, 9УН-флуорен-9-іл тощо. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп, показані в графічному вигляді, включають наступні об'єкти в формі правильно пов'язаних фрагментів: І і . Використовуваний в даному документі термін "гетероциклоалкіл" відноситься до моноциклічної або конденсованої кільцевої групи, що має в кільці(ях) від З до 12 кільцевих атомів, в якій щонайменше один кільцевий атом являє собою гетероатом, такий як нітроген, оксиген, або сульфур, інші атоми кільця є атомами карбону. Гетероциклоалкіл може необов'язково містити 1, 2, З або 4 гетероатоми. Гетероциклоалкіл також може мати один або більше подвійних зв'язків, включаючи подвійні зв'язку з нітрогеном (наприклад, С-М або МАМ), але не містить повністю сполученої пі-електронної системи. Зрозуміло, що в окремих випадках реалізації гетероциклоалкіл може мати переважно обмежений розмір, такий як 3-7--ленний гетероциклоалкіл, 5-7--ленний гетероциклоалкіл тощо. Гетероциклоалкіл може бути незаміщеним або заміщеним, як описано для алкілу або як описано в різних варіантах реалізації, представлених в даному документі. Ілюстративні гетероциклоалкільні групи включають, але не обмежуються ними, оксираніл, тіанарил, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4- дітіаніл, піперазиніл, оксепаніл, 3,4-дигідро 2Н-піраніл, 5,6-дигідро-2Н-піраніл, 2Н-піраніл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл тощо. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп, показані в графічному вигляді, включають наступні об'єкти в формі правильно пов'язаних фрагментів: н н Н о М (в; М С М М (в) о МН ре СС УКУС 5 м м МН МН" (9) (о) о (о) Ге) Ге) Ге) Ге) й і 2 Д ХХ р МН МН МН | ' х / ; ' ' С о ,0 (в) Н 2 Н ЩЕ о (в; Мн (З С (3 ФІ У х /, іх пи тт. Мт М ' МН, в , Коо) н я н й (9) Ге) М М--в-- М , "НМ МН | | і (о) Використовуваний в даному документі термін "гетероарил" відноситься до моноциклічної або конденсованої кільцевої групи з 5-12 кільцевих атомів, що містить один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, а решта кільцевих атомів являє собою атоми карбону, і також містить повністю сполучену систему пі-електронів. Зрозуміло, що в окремих випадках реалізації гетероарил може переважно мати обмежений розмір, такий як 3-7--ленний гетероарил, 5-7--ленний гетероарил тощо. Гетероарил може бути незаміщеним або заміщеним, як описано для алкіла або як описано в різних варіантах реалізації, представлених в даному документі. Ілюстративні гетероарильні групи включають, але не обмежуються ними, піроліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл, тетразоліл, триазиніл, піразиніл, тетразиніл, хіназолініл, хіноксалініл, тієніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл і карбазоліл, тощо. Ілюстративні приклади гетероарильних груп, показані в графічному вигляді, включають наступні об'єкти в формі правильно пов'язаних фрагментів: Н Нн (в) М 5 М рі (в) о З З АК М М М М М 75757577 7574577 ; , ; М , М , М ' М М М М. М зо9Ооссосос
    СЯ. льних Й. Ії. Й 5 М М М (о; 5 | ях С»Є» со сЗ О
    , М. Мо. М. М З М М З Я: Хе Зо Ж» Ми Ж М М М і М І Використовуваний в даному документі термін "гідрокси" або "гідроксил" відноситься до групи
    Он. Використовуваний в даному документі термін "алкокси" відноситься як до -О- (алкіл), так і - О- (незаміщеної циклоалкільної) групи. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси тощо. Використовуваний в даному документі термін "арилокси" відноситься до -О-арильної або -О- гетероарильної групи. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, фенокси, піридинілокси, фуранілокси, тіенілокси, піримідинілокси, піразинілокси тощо. Використовуваний в даному документі термін "меркапто" відноситься до групи -5Н. Використовуваний в даному документі термін "алкілтіо" відноситься до -5- (алкіл) або -5- (незаміщеної циклоалкільної) групи. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопентилтіо, Зо циклогексилтіо тощо. Використовуваний в даному документі термін "арилтіо" відноситься до -5-арильної або -5- гетероарільної групи. Типові приклади включають, але не обмежуються ними, фенілтіо, піридинілтіо, фуранілтіо, тіенілтіо, піримідинілтіо тощо. Використовуваний в даному документі термін "галоген" відноситься до флуору, хлору, брому або йоду. Використовуваний в даному документі термін "ціано" відноситься до групи -СМ. Термін "оксо" позначає карбонільний оксиген. Наприклад, циклопентил, заміщений оксо, являє собою циклопентанон. Використовуваний в даному документі термін "зв'язок" відноситься до ковалентного зв'язку. Термін "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент мають один або більше замісників. Термін "незаміщений" означає, що зазначена група не має замісників. У тих випадках, коли термін "заміщений" використовується для опису структурної системи, заміщення мається на увазі в будь-якому положенні з допустимою валентністю в системі. У деяких варіантах реалізації "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент містять один, два або три замісника. В інших варіантах реалізації "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент несуть один або два замісники. В інших варіантах реалізації "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент мають один замісник. Використовуваний в даному документі термін "необов'язковий" або "необов'язково" означає,
    що описана після нього подія або обставина може, але не обов'язково, відбуватися, і що опис включає в себе випадки, коли відбувається подія або обставина, і випадки, коли це не відбувається.
    Наприклад, "де кожен атом гідрогену в С:-Свє алкілі, Сое-Свє алкенілі, Со-Св алкінілі, Сз-Свє циклоалкілі, 3-7--леному гетероциклоалкілі, Св-Сіо арилі або моно- або біциклічному гетероарилі незалежно є необов'язково заміщеними Сі-Сє алкілом » означає, що алкіл може бути присутнім, але не обов'язково, присутнім в будь-якому з Сі-Св-алкілу, Со-Св алкенілу, С2-Св алкінілу, Сз-Сє циклоалкілу, 3-7--ленному гетероциклоалкілу, Св-Сто арилу або моно- або біциклічному гетероарилу шляхом заміни атома гідрогену для кожної алкільної групи, і опис включає ситуації, в яких Сі-Св алкіл, Се-Сє алкеніл, С2-Свє алкініл, Сз-Свє циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Се-Сто арил або моно- або біциклічний гетероарил заміщений алкільною групою, і ситуації, в яких Сі-Сє алкіл, Со-Св алкеніл, С2-Свє алкініл, Сз-Сє циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-Сіо арил або моно- або біциклічний гетероарил не заміщений алкільною групою.
    Використовуваний в даному документі термін "незалежно" означає, що згодом описану подію чи обставину слід розглядати окремо від інших аналогічних подій або обставин.
    Наприклад, в обставинах, коли кілька еквівалентних водневих груп необов'язково заміщені іншою групою, описаною в даному випадку, використання "незалежно необов'язково" означає, що кожен екземпляр атома гідрогену в групі може бути заміщений іншою групою, де групи, які замінюють кожен з атомів гідрогену можуть бути однаковими або різними.
    Або, наприклад, якщо існує більш груп, кожна з яких може бути обрана з набору можливостей, використання "незалежно" означає, що кожна з груп може бути обрана з набору можливостей, окремого від будь-якої іншої групи, і вибрані групи у вказаних умовах можуть бути однаковими або різними.
    Використовуваний в даному документі термін "фармацевтичні прийнятна сіль" відноситься до тих солей, які мають протиїіони, які можуть бути використані в фармацевтичних препаратах.
    Дивись, в загальному, 5.М.
    Веге, еї аї., "Рпаппасешіса! Зав, " У.
    Рпапт. зсі., 1977, 66, 1-19. Кращими фармацевтично прийнятними солями є ті, які фармакологічно ефективні і придатні для контакту з тканинами суб'єктів без надмірної токсичності, подразнення або алергічної відповіді.
    Описана в даному документі сполука може мати досить кислотну групу, досить основну групу, обидва типи функціональних груп або більше одного кожного типу і, відповідно,
    Зо реагувати з рядом неорганічних або органічних основ і неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі.
    Такі солі включають в себе:
    (1) кислотно-адитивні солі, які можуть бути отримані приведенням в контакт вільної основи вихідної сполуки з неорганічними кислотами, такими як хлоридна кислота, бромідна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота і хлоратна кислота тощо, або з органічними кислотами, такими як ацетатна кислота, оксалатна кислота, (0) або (І) яблучна кислота, малеїнатна кислота, метансульфонатна кислота, етансульфонатна кислота, п- толуолсульфонатна кислота, саліцилатна кислота, тартратна кислота, цитратна кислота, сукцинатна кислота або малонатна кислота тощо; або
    (2) солі, утворені, коли кислотний протон, присутній у вихідній сполуці, або заміщений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, триметамін, М-метилглюкамін тощо.
    Фармацевтично прийнятні солі добре відомі фахівцям в даній області техніки, і будь-яка така фармацевтичні прийнятна сіль може розглядатися в зв'язку з варіантами реалізації,
    описаними в даному документі.
    Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфат, бісульфат, сульфіти, бісульфіт, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати,
    БО гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, метилсульфонати, пропіосульфонати, бесилати, ксиленсульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати, фенілацетата, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, у-гідроксибутирати, гліколати, тартрати і манделати.
    Списки інших відповідних фармацевтично прийнятних солей можна знайти в
    Ветіпдіюоп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсев, 171й Едіййоп, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, Ра., 1985.
    Для сполуки Формули І, яка містить основний нітроген, фармацевтично прийнятну сіль можна отримати будь-яким способом, доступним в даній області техніки, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, такою як хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, олеїнатна кислота, нітратна кислота, боратна кислота, фосфатна кислота бо тощо, або органічною кислотою, такою як ацетатна кислота, фенілоцтова кислота, пропіонатна кислота, стеаринатна кислота, лактатна кислота, аскорбінатна кислота, малеїнатна кислота, гідроксималеїнатна кислота, ізетионатна кислота, сукцинатна кислота, валератна кислота, фумаратна кислота, малонатна кислота, піротартратна кислота, оксалатна кислота, гліколатна кислота, саліцилатна кислота, олеїнатна кислота, пальмітинатна кислота, лауринатна кислота, піранозидилатна кислота, така як глюкуронатна кислота або галактуронатна кислота, альфа- гідроксикислота, така як мигдальна кислота, цитратна кислота або тартратна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензоатна кислота, 2-ацетоксибензоатна кислота, нафтойна кислота або корична кислота, сульфокислота, така як лаурилсульфокислота, п-толуолсульфонатна кислота, метансульфонатна кислота або етансульфонатна кислота або будь-яку сумісну суміш кислот, таких як ті, які наведені як приклади в даному документі, і будь-які інші кислоти і їх суміші, які розглядаються як еквіваленти або прийнятні замінники у світлі звичайного рівня техніки в даній області. Розкриття також відноситься до фармацевтично прийнятних проліків сполуки Формули | і способам лікування, які використовують такі фармацевтично прийнятні проліки. Термін "проліки" означає попередник зазначеної сполуки, яка після введення суб'єкту дає сполуку іп мімо за допомогою хімічного або фізіологічного процесу, такого як сольволізу або ферментативного розщеплення, або в фізіологічних умовах (наприклад, проліки при фізіологічному рн перетворюються в сполуку Формули І). "Фармацевтично прийнятні проліки" являють собою проліки, які є нетоксичним, біологічно стерпним і іншим чином біологічно відповідним для введення суб'єкту. Ілюстративні процедури вибору і приготування відповідних похідних проліків описані, наприклад, в "Оевідп ої Ргоагидв»", ей. Н. Випадаага, ЕІземієг, 1985. Даний документ також відноситься до фармацевтично активним метаболітам сполук Формули І та застосування таких метаболітів в способах розкриття. "Фармацевтично активний метаболіт" означає фармакологічно активний продукт метаболізму в організмі сполуки Формули Ї або її фармацевтично прийнятної солі. Проліки і активні метаболіти сполуки можуть бути визначені з використанням звичайних методик, відомих або доступних в даній області техніки.
    Див., наприклад, Вепоїїпі еї аї!., У. Мед. Спет. 1997, 40, 2011-2016; 5Нап еї аї., у. Ріпагт. 5сі. 1997, 86 (7), 765-767; Вадзпамже, ЮОгпа Оем. Нез. 1995, 34, 220-230; Водог, Адм. Од Нев. 1984, Зо 13, 255-331; Випадаага, Оезідп ої Ргодгидз5 (ЕІбемієг Ргез5, 1985); і І агзеп, Оезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгид5, Огид Оезідп апа ЮОемеІортепі (Ктодздаага-І агзеп еї аї., єд5., Наглоод Асадетіс РибріїєНегв, 1991). Будь-яка формула, зображена в даному документі, призначена для представлення сполуки цієї структурної формули, а також певних варіацій або форм. Наприклад, наведена в даному З5 документі формула призначена для включення рацемічної форми або одного або більше енантіомерних, діастереомерних або геометричних ізомерів або їх суміші. Крім того, будь-яка наведена в даному документі формула призначена також для посилання на гідрат, сольват або поліморф такої сполуки або їх суміш. Наприклад, слід розуміти, що сполуки, позначені структурною формулою, що містить символ «-ЛллЛЬ У», включають обидва стереоізомери для атома карбону, до якого приєднаний символ «УМ», зокрема, обидва зв'язки тий, і «пий» охоплюються значенням «чл», Наприклад, в деяких зразкових варіантах реалізації певні сполуки, представлені в даному документі, можуть бути описані формулою во 2 во - вА-»М о Хм до - че під цією формулою розуміють сполуки, що мають обидві стереохімічні конфігурації відповідного атома карбону. Зокрема, в цьому прикладі конфігурації можна описати формулами в'я 23) в2 в2 во -к во У в'--А-М о А М о) Хом ХМ до- дфо-я Ой дя Уа ха Будь-яка формула, наведена в цьому документі, також призначена для представлення немічених форм, а також ізотопно-мічених форм сполук.
    Ізотопно-мічені сполуки мають структури, зображені наведеними в даному документі формулами, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом, що має обрану атомну масу або масове число.
    Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки даного винаходу, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору, хлору і йоду, такі як 2Н, ЗН, 70, 196, 140, 15М, 180, 170, зр, гр, 855, 18, 6 і 125| відповідно.
    Такі ізотопно-мічені сполуки корисні в дослідженнях метаболізму (переважно з 12С), дослідженнях кінетики реакції (наприклад, з 2Н або ЗН), способах виявлення або візуалізації (таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ)|, включаючи аналізи розподілу лікарського засобу або субстрату в тканині, або при радіоактивному лікуванні пацієнтів.
    Крім того, заміна більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто "Н), може дати певні терапевтичні переваги, обумовлені більшою метаболічної стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення іп мімо або зниженими вимогами до дозування.
    Ізотопно-мічені сполуки по даному документу і їх проліки, як правило, можуть бути отримані шляхом проведення процедур, описаних в схемах або в прикладах і способах отримання, описаних нижче, шляхом заміни легко доступного ізотопно-міченого реагенту на неізотопно-мічений реагент.
    Будь-який дизаміщених агент, згаданий в даному документі, призначений для охоплення різних можливостей приєднання, коли допускається більше однієї з таких можливостей.
    Наприклад, посилання на дизаміщені -АВ-, де А 2 В, відноситься в даному документі до такого дизаміщеного замісника, в якому А приєднаний до першого заміщеного члену, а В приєднаний до другого заміщеного члену, і також відноситься до такого дизаміщеного замісника, в якому А приєднаний до другого замісника і В приєднаний до першого замісника.
    Використання «---» в зв'язку з різними хімічними формулами, наведеними в даному документі для опису різних варіантів реалізації відноситься до ковалентного зв'язку (також називається точкою приєднання) між групою «---», і іншою частиною молекули.
    РЕПРЕЗЕНТАТИВНІ ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ У деяких варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент Зо формули , ; й М ' 0. ' Ше т-7х чих тб М-- жи Мем або сх М ' де ЕК? являє собою -МА9В", і КК ї К", кожен незалежно, вибраний з групи, що складається з Н, СіСвалкілу, Се-Св алкенілу, С2-Св алкінілу і Сз-Све-циклоалкілу; де кожен атом гідрогену в СіСв алкілі, Со-Свє алкенілі, Сго-Св алкінілі і Сз-Свє циклоалкілі незалежно необов'язково заміщений флуором, хлором, бромом, -ОН, СМ, -0ОС1-Свє алкілом, -МНег, МН(С:Се алкіл), -М(С1Св алкіл)г, Сз- С7 циклоалкілом, 3-7--ленним гетероциклоалкілом, СвСтіо арилом, 5-7--ленним гетероарилом, -СОН, С(О)ОС:Св алкілом, С(О)МН», С(О)МН(С: Св алкіл), або -С(О)М(С1-Св алкіл)». У деяких варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент формули , ; ц М 1 «. М І; ру н ко Мій 2 жив або й . У деяких інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент формули о
    «А. «А. ! або ! ; де К? являє собою Н, флуор, хлор, бром, -СМ, -СЕз, -СО2Н, С(О)ОС:Св алкіл, С(О)МН», - С(О)МН(С:Св алкіл) і -СО)М(С1-Св алкіл)»г; і К'"? являє собою Н, флуор, хлор або бром. У деяких інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент формули во
    «. «А. ' або ! ; де К? являє собою флуор, хлор, бром, -СМ, -СЕз, -СО2Н, С(О)ОС:Св алкіл, С(О)МН», - С(О)МН(С:іСв алкіл) і -СО)М(С1-Св алкіл)»2; і КО? являє собою флуор, хлор або бром. У деяких варіантах реалізації коли сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент формули « М тт Н КУ тоді Е? в фрагменті формули іо
    «А. «А. або ! ; тоді ЕЕ? вибраний із групи, що складається з -СМ, СЕз, -СО2Н, С(О0О)ОС:Св алкіл, С(О)МН», - С(О)МН(С:іСв алкіл) і -ССО)М(С1-Св алкіл)». У деяких інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент формули у Ме й В . 7 ' або ' . У деяких інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, включають І і . ув! сот фрагмент формули й і фрагмент формули ' - У деяких інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент формули І і ув ме й й і фрагмент формули ' - У деяких інших варіантах реалізації «ЯМ і т й-х ох . . «фін . сполуки, описані в даному документі, включають фрагмент формули М і
    Е.
    В . 7» фрагмент формули ! . У деяких інших варіантах реалізації сполуки, описані в даному
    -. М , , Фе й , документі, включають фрагмент формули і фрагмент
    Е. во формули ! . У деяких варіантах реалізації Х' являє собою -М(АЗ)-. У деяких варіантах реалізації Х? являє собою -О-. У деяких варіантах реалізації Х' являє собою -М(ВЗ)-, і Х? являє собою -О-. У деяких варіантах реалізації Е! являє собою С:1-Св алкіл, Се-Сє алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, СзСто арил, -С(О)ОВ8 або -С(О)МА8А?; де кожен атом гідрогену в С1-Свє алкілі, СеСв алкенілі, С2Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Све-Сто арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -ОС1-Свє алкілом, -МНе, -МН(С1і-Сє алкіл), М(СіСв алкіл)г, - МНО(о)сСі1-Свє алкілом, -М(С1-Св алкіл)уС(0)С1-Сє алкілом, -МНС(О)МН», МНО(О)МНО.-Св алкілом,
    10. -М(С:-Св алкіл/ус(С)МН», -М(С1-Св алкіл/уС(СО)МНС1-Свє алкілом, МНО(О)М(С1-Св алкіл)г, М(С1іСв алкіл)уС(О)М(С1-Свє алкіл)2, -МНО(0О)ОС1-Сє алкілом, М(СіСє алкіл/уС(0)ОС.1-Сє алкілом, - МНО(О)ХС1-Св алкіл), -МНО(О)2(С1-Св алкіл), М(СіСє алкіл)уз(О)(Сі-Св алкіл), М(СіСв алкіл)/5(0)2(С1-Свє алкіл) -МНО(О)МН:, МНе(О)2МН»:, -М(С1-Св алкіл/5(О)МН»:, /М(С1-Св алкіл)/3(0)2МН», -МНО(О)МН(Сі-Св алкіл), МНО(О)2МН(СІ-Св алкіл), МНО(О)М(С:і-Св алкіл)», -
    15. МНБ(О2М(СІ1-Св алкіл)2, М(СіСв алкіл/З(О)МН(С1-Св алкіл), М(С1-Св алкіл/3(О)2МН(С:-Св алкіл), - М(СіСвє алкіл)/у3(О)М(С:і-Св алкіл)г, -М(С1-Св алкіл/5(0)2М(С1-Свє алкіл)», -СО2Н, С(О)ОС:Св алкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(С:і-Свє алкіл), С(О)М(С1-Сє алкіл)», 5С1-Св алкілом, 5(0)С1-Св алкілом, -5(0)2С1-Св алкілом, 5(О)МН(Сі-Св алкіл), -5Х0)2МН(С1-Св алкіл), (О)М(С1-Св алкіл)», - З(0)2М(С1-Св алкіл)2, Р(Сі-Св алкіл)», -Р(О)(С1-Св алкіл)г2, СзСвє циклоалкілом, або 3-7-ч-ленним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах реалізації К! являє собою Н. У деяких варіантах реалізації, 2 являє собою Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Св-С1о арил, -С(О)ОВЗ або -С(О)МА8А?; де кожен атом гідрогену в СіСв алкілі, С2о-Свє алкенілі, Сг-Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Све-Сто арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -ОС1-Свє алкілом, -МНе, МН(С:іСв алкіл), -М(С1-Свє алкіл)г, - МНОТ(Ф)сС:-Св алкілом, -М(С1-Свє алкіл)уС(0)С1-Свє алкілом, МНС(О)МН»:, МНО(О)МНОС -Св алкілом, - М(Сі-Св алкілус(О)МН»:, М(СіСє алкіл/усС(О)МНСОС:їСвє алкілом, МНО(О)М(С1-Сє алкіл)», М(СіСв алкіл/ус(О)М(С:іСв алкіл)», -МНОС(О)ОС:1-Свє алкілом, М(СіСвє алкіл/уС(Ф0)ОС.-Сев алкіл, -«МНО(О)(Ст- Св алкіл), -МНО(О)2(С1-Св алкіл), -М(С1-Свє алкіл/у5(О)(С1-Сє алкіл), М(СіСв алкіл)5(0)2(С1-Св алкіл), -МНЯ(О)МН», -МНЯ(О)2МН», М(СіСв алкілуї(С)МН», М(С:-Св алкіл)5(0)2МН», -«ЧНО(О)МНІ(СІ- Св алкіл), МНО(О)2МН(С1-Св алкіл), МНО(О)М(С1-Св алкіл)», -МНО(О)2М(С1-Св алкіл)», -М(С1-Св алкілуї(О)МН(Сі-Св алкіл), М(Сі-Св алкіл)/у5(0)2МН(Сі-Св алкіл), -М(С1і-Св алкіл.;/ЗОМ(СтіСв алкіл)2, М(СіСв алкіл)/5(0)2М(С1-Свє алкіл)г», -СО2Н, -С(0)0ОС1-Св алкілом, С(О)МН»:, С(О)МН(СіСв алкіл), -СО)М(С1-Св алкіл)2, -501-Св алкілом, -5(0)С1-Св алкілом, 5(0)2С1Св алкілом, -5ХО)МН(Сч- Св алкіл), -50)2МН(С:1-Св алкіл), -5Х0)М(С1-Св алкіл)г, 5(0)2М(С1-Св алкіл)», -Р(С1-Св алкіл)», - 0 Р(ОХС:-Св алкіл)2, Сз-Св циклоалкілом, або 3-7-ч-ленним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах реалізації, 22 являє собою Сі-Св алкіл, Сг-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, Св-С1о арил, -С(О)ОВЗ або -С(О)МА8А?; де кожен атом гідрогену в СіСв алкілі, С2-Свє алкенілі, Сг-Св алкінілі, Сз-Сє циклоалкілі і Све-Сто арилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -ОС1-Свє алкілом, -МНе, МН(С:іСв алкіл), -М(С1-Свє алкіл)г, - МНест)сС:-Св алкілом, -М(С1-Свє алкіл)уС(0)С1-Свє алкілом, МНС(О)МН»:, МНО(О)МНОС -Се алкілом, - М(Сі-Св алкілус(О)МН»:, М(СіСє алкіл/усС(О)МНСОС:їСвє алкілом, МНО(О)М(С1-Сє алкіл)», М(СіСв алкіл)уС(О)М(СіСв алкіл)2, -МНО(0О)ОС1-Св алкілом, М(СіСє алкіл)уС(Ф0)ОС.:-Св алкілом, - МНО(О)С1-Св алкіл), -МНО(О)2(С1-Св алкіл), -М(Сі-Сє алкіл/5(0)(С1-Св алкіл), М(СіСв алкіл)/5(0)2(С1-Свє алкіл) -МНЄ(О)МН:, -МНО(О)»2МН:, М(СіСвє алкіл/уз(О)МН»:, /М(С1-Св алкіл/у(О)2МН»г, -МНО(О)МН(СІ-Св алкіл)у, МНО(О)2МН(Сі-Св алкіл), МНЯ(О)М(С1-Сеє алкіл)г, - МНО(О)2М(С1-Се алкіл)», -МЩ(С1-Св алкіл)/ З(О)МН(С1-Св алкіл), М(С1-Св алкіл)/5(О)2МН(С:-Св алкіл), -М(Сі-Св алкіл/у3(О)М(СіСвє алкіл)», М(СіСє алкіл/5(0)2М(С1-Свє алкіл)», -СО2Н, -С(00)0С1-Св алкілом, С(О)МН»:, С(О)МН(СіСв алкіл), -С(О)М(С1-Св алкіл)», -501-Свє алкілом, -5(0)С1-Св алкілом, 5(0)2С1Св алкілом, -5Х0)МН(С1-Св алкіл), -5Х0)2МН(Сі1-Св алкіл), -5Х0)М(С1-Св алкіл)», - 00 5(0)2М(С1-Св алкіл)»2, -Р(С1-Св алкіл)», -Р(О)(С1-Свє алкіл)г, Сз-Сє циклоалкілом, або 3-7--ленним гетероциклоалкілом, і КЗ являє собою Н. У деяких варіантах реалізації К? являє собою Сі-Св алкіл, де кожен атом гідрогену в С1-Св алкілі незалежно необов'язково заміщений одним або більше фрагментами, вибраними з групи,
    що складається з -Е, -ОН, -ОС1-Св-алкілу, -МН», - МН(Сі-Свє алкіл) і -М(С:1-Свє алкіл)». У деяких варіантах реалізації К? являє собою Сі-Свє алкіл, де кожен атом гідрогену в С:і-Св алкілі незалежно необов'язково заміщений одним або більше фрагментами, вибраними з групи, що складається з -Е, -ОН, -ОС1-Св-алкілу, -МН»е, - МН(С1-Св алкіл) і -М(С1-Св алкіл)», і КЗ являє собою
    Н. У деяких варіантах реалізації 22 являє собою метил. У деяких варіантах реалізації К? являє собою метил і КЗ являє собою Н. У деяких варіантах реалізації Б" являє собою Н. У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою С.1-Св алкіл або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом гідрогену в С1і-Св алкілі або 3-7-членному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений галогеном, -ОН, -СМ, - ОС-Св алкілом, -МН», -МН(С1-Св алкіл), -М(С1-Св алкіл)», -СО2Н, С(О)ОС:Св алкілом, -С(О)МН», - С(О)МН(С:-Св алкіл), -С(О)М(С1-Св алкіл)2, Сз-Свє циклоалкілом, або моноциклічним 5-7-ч-ленним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах реалізації КУ являє собою СіСв алкіл, де кожен атом гідрогену незалежно необов'язково заміщений флуором, хлором, бромом, -ОН, СМ, -ОС:-Сеє алкілом, -МНе2, МН(СіСв алкіл), -М(СіСв алкіл)», СзС7 циклоалкілом, 3-7-членний гетероциклоалкілом, СвС:о арилом, 5-7- членним гетероарилом, -СО2Н, С(О)ОСіСвє алкілом, С(О)МН:, С(О)МН(СіСв алкіл), або -ФЩОМ(С1-Сев алкіл)». У деяких варіантах реалізації КЗ являє собою етил, пропіл, ізопропіл або метилциклопропіл. В інших варіантах реалізації сполуку Формули І вибрано з групи, що складається з (75)-3- аміно-12-хлор-14-етил-11-флуор-7-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- П(1,4,8,10|бензоксатріазациклотридин-4 (5Н)-ону, (75)-14-етил-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14- гексагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-111,4,8,10|бензоксатріазацикло-тридецин-12-карбонітрилу, 14- етил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4.,3- ПІ1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу, (75)-14-етил-11-флуор-7-метил-4- оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-1011,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12- карбонітрилу, (75)-3-аміно-14-етил-11-флуор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15- етенопіразолої|4,3-4(11,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу, (75)-3-аміно-14- етил-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-1(1,4,8,101- бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу, (75)-3-аміно-14-(циклопропілметил)-11-флуор- 7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,4,8,101- бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу, (75)-3-аміно-11-флуор-7-метил-4-оксо-14- (пропан-2-іл)-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- П(1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі. Далі представлені ілюстративні варіанти реалізації сполук Формули І: Е мо (в) МН (75)-3-аміно-12-хлор-14-етил-11-флуор-7-метил- 4 сі Ге! 6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- а 111,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-он Ми ях /-МН» М пе (Фі МН (75)-14-етил-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро- 2 Ме Ге! 1,15-етенопіразолої|4,3-1(1,4,8, и 19|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрил М--ий ах х й, ох 14-етил-4-оксо-4,5,6,7,1 3,14-гексагідро-1,15- МН етенопіразоло!|4,3- З Мо о ПІ1,4,8,10)бензоксатріазациклотридецин-12- М-- М -е карбонітрил х пом
    Структура Р в (75)-14-етил-11-флуор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14- МН гексагідро-1,15-етенопіразоло!ї|4,3- 4 Мо о ПІ1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12- М-- М ше карбонітрил ще, й ря (75)-3-аміно-14-етил-11-флуор-7-метил-4-оксо- МН 4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!ї4,3- Мо о ПІ1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12- М-- М - карбонітрил МН ще Й о (75)-3-аміно-14-етил-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14- МС Ге! гексагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-1(1, А 4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрил Мен чех /Й-МН» С й я (75)-3-аміно-14-(циклопропілметил)-11-флуор-7- МН о метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15- 7 Мо етенопіразоло|4,3 М ДА д- 111,4,8,1д0|бензоксатріазациклотридецин-12- МН і «( не, 2 карбонітрил й (о МН (75)-3-аміно-11-флуор-7-метил-4-оксо-14-(пропан-2- Те Ге! іл)-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразолої4,3- М 111,4,8,1д0|бензоксатріазациклотридецин-12- М ре карбонітрил -- жк МН»
    Ж М. Й ре (78)-3-аміно-11-флуор-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14- о гексагідро-1,15-етенопіразолої4,3- Мо м ПІ1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12- шо -3О карбонітрил р, МН. фа Е хх о н (75)-3-аміно-14-(2Н5)етил-11-флуор-7-метил-4-оксо- ме о 4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-
    в. Ми 111,4,8,1д0|бензоксатріазациклотридецин-12- жа р-н, карбонітрил щі о хи Мк оо Й клея (78)-3-аміно-14-етил-11-флуор-7-метил-4-оксо- 14 о 4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!ї4,3- Мо шт ПІ1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12- но т карбонітрил « у мн. Мк Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що види, перераховані або проілюстровані в даному документі, не є вичерпними, і що додаткові види в рамках даних певних термінів можуть бути також обрані.
    ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
    Для цілей лікування фармацевтичні композиції, що містять описані в даному документі сполуки, можуть додатково містити одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
    Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина являє собою речовину, яка є нетоксичною і іншим чином біологічно придатною для введення суб'єкту.
    Такі допоміжних речовини полегшують введення сполук, описаних в даному документі, і сумісні з активним інгредієнтом.
    Приклади фармацевтично прийнятних допоміжних речовин включають стабілізатори, змазуючі речовини, поверхнево-активні речовини, розчинники, антиоксиданти, зв'язуючі речовини, барвники, наповнювачі, емульгатори або модифікатори смаку.
    У переважних варіантах реалізації фармацевтичні композиції даного документу являють собою стерильні композиції.
    Фармацевтичні композиції можуть бути приготовані з використанням відомих фахівцям в даній області техніки методик приготування або нових методик.
    Стерильні композиції також передбачені даним документом, включаючи композиції, які відповідають національним і місцевим нормам, що регулюють такі композиції.
    Фармацевтичні композиції і сполуки, описані в даному документі, можуть бути приготовлені у вигляді розчинів, емульсій, суспензій або дисперсій в відповідних фармацевтичних розчинниках або носіях або у вигляді таблеток, пастилок, супозиторіїв, саше, драже, гранул, порошків,
    порошків для розведення або капсул, поряд з твердими носіями відповідно до загальноприйнятим способам, відомими в даній галузі техніки, для приготування різних лікарських форм.
    Фармацевтичні композиції за описом можуть вводитися відповідним шляхом доставки, таким як пероральний, парентеральний, ректальний, назальний, місцевий або очний, або шляхом інгаляції.
    Переважні композиції складені для внутрішньовенного або перорального введення.
    Для перорального введення сполуки опису можуть бути складені у твердій формі, такій як таблетка або капсула, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії.
    Для приготування пероральних композицій сполуки за описом можуть бути складені так, щоб отримати дозу, наприклад, від близько 0,1 мг до 1 г в день, або від близько 1 мг до 50 мг в день, або від
    Ко) близько 50 до 250 мг на день, або від близько 250 мг до 1 г в день.
    Пероральні таблетки можуть включати активний інгредієнт(и), змішаний з сумісними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як розчинники, дезінтегруючі агенти, зв'язуючі агенти, змащувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти.
    Відповідні інертні наповнювачі включають карбонат натрію і кальцію, фосфат натрію і кальцію, лактозу, крохмаль,
    цукор, глюкозу, метилцелюлозу, стеарат магнію, маніт, сорбіт тощо.
    Типові рідкі оральні наповнювачі включають етанол, гліцерин, воду тощо.
    Крохмаль, полівінілпіролідон (РМР), гліколят крохмалю натрію, мікрокристалічна целюлоза і альгінова кислота є типовими дезінтегруючими агентами.
    Сполучні агенти можуть включати крохмаль і желатин.
    Змазуючим агентом, якщо він присутній, може бути стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк.
    При бажанні таблетки можуть бути покриті матеріалом, таким як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, для уповільнення всмоктування в шлунково-кишковому тракті, або можуть бути покриті киошковорозчинною оболонкою.
    Капсули для перорального застосування включають тверді і м'які желатинові капсули.
    Для приготування твердих желатинових капсул активний інгредієнт(и) можна змішувати з твердим,
    напівтвердим або рідким розчинником.
    М'які желатинові капсули можуть бути приготовані шляхом змішування активного інгредієнта з водою, маслом, таким як арахісове масло або оливкова олія, рідким парафіном, сумішшю моно- і дигліцеридів жирних кислот з коротким ланцюгом, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем.
    Рідини для перорального введення можуть бути в формі суспензій, розчинів, емульсій або сиропів або можуть бути ліофілізовані або представлені у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншим відповідним носієм перед використанням.
    Такі рідкі композиції можуть необов'язково містити: фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як суспендуючі агенти (наприклад, сорбіт, метилцелюлоза, альгінат натрію, желатин, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію тощо); неводні носії,
    наприклад, масло (наприклад, мигдальне масло або фракціоноване кокосове масло), пропіленгліколь, етиловий спирт або воду; консерванти (наприклад, метил або пропіл п- гідроксибензоат або сорбінова кислота); змочуючі агенти, такі як лецитин; і, якщо бажано, ароматизатори або барвники.
    Для парентерального застосування, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові,
    бо внутрішньоочеревинні, інтраназальні або підшкірні шляхи, агенти даного документу можуть бути складені в стерильних водних розчинах або суспензіях, забуферених до відповідного рн і ізотонічності або в парентерально прийнятному маслі. Відповідні водні носії включають розчин Рінгера та ізотонічний хлорид натрію. Такі форми можуть бути представлені у формі одиничних доз, таких як ампули або одноразові ін'єкційні пристрої, в формах з множинними дозами, таких як флакони, з яких може бути відібрана підходяща доза, або у твердій формі або попередньому концентраті, які можна використовувати для приготування ін'єкційного складу. Ілюстративні інфузійні дози складають від близько 1 до 1000 мкг/кг/хв агента, змішаного з фармацевтичним носієм, протягом періоду від кількох хвилин до кількох днів. Для назального, інгаляційного або перорального введення фармацевтичні композиції винаходу можуть бути введені з використанням, наприклад, аерозольної композиції, що також містять відповідний носій. Композиції винаходу можуть бути складені для ректального введення у вигляді супозиторію. Для місцевого застосування сполуки даного документу переважно складають у вигляді кремів або мазей або аналогічного носія, придатного для місцевого застосування. Для місцевого застосування сполуки винаходу можуть бути змішані з фармацевтичним носієм в концентрації від близько 0,195 до близько 10 95 лікарського засобу на носій. Інший спосіб введення агентів, описаних в документі, може використовувати композицію пластиру для впливу на трансдермальну доставку. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ Використовувані в даному документі терміни "лікувати" або "лікування" охоплюють як "профілактичне", так і "лікувальне" лікування. Термін "профілактичне" лікування призначений для позначення відстрочки розвитку захворювання, симптому захворювання або стану здоров'я, придушення симптомів, які можуть з'явитися, або зниження ризику розвитку або рецидиву захворювання або симптому. Термін "лікувальне" лікування включає зменшення тяжкості або придушення погіршення існуючого захворювання, симптому або стану. Таким чином, лікування включає поліпшення або запобігання погіршення існуючих симптомів захворювання, запобігання появи додаткових симптомів, поліпшення або запобігання основних системних причин появи симптомів, інгібування розладу або захворювання, наприклад, зупинку розвитку розладу або захворювання, полегшення розладу або захворювання, регрес розладу або захворювання, Зо ослаблення стану, викликаного захворюванням або розладом, або припинення симптомів захворювання або розладу. Термін "суб'єкт" відноситься до пацієнта-ссавця, що потребує такого лікування, такого як людина. Використовуваний в даному документі термін "рак" включає будь-який рак, відомий в даній області, зокрема, ті види раку, де 5КС і МЕТ, і/або С5ЕТК залучені в захворювання. Приклади типів раку включають, але не обмежуються ними, карциноми, саркоми, лімфоми, хвороба Ходжкіна, меланоми, мезотеліоми, лімфоми Беркітта, рак носоглотки, лейкемії і мієломи. Приклади конкретних видів раку включають, але не обмежуються ними, рак ротової порожнини, рак щитовидної залози, ендокринний рак, рак шкіри, рак шлунку, рак стравоходу, рак гортані, рак підшлункової залози, рак товстої кишки, рак сечового міхура, рак кісток, рак яєчників, рак шийки матки, рак матки, рак молочної залози, рак яєчка, рак передміхурової залози, рак нирок, рак прямої кишки, рак нирки, рак печінки, гліобластома або рак голови і шиї, а також рак легенів, такий як недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, тощо. В одному аспекті сполуки і фармацевтичні композиції опису конкретно націлені на КС і МЕТ, і/або СЕК. Таким чином, ці сполуки і фармацевтичні композиції можуть бути використані для запобігання, реверсування, уповільнення або пригнічення активності одного або більше ЗКС і МЕТ, і/або С5Е1К. У деяких варіантах реалізації в даному документі описані способи лікування раку, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує один або більше з ЗКС і МЕТ, і/або С5ЕТК. В інших варіантах реалізації описані способи лікування раку, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки, як описано БО в даному документі, яка інгібує один або більше з ЗАС і МЕТ, і/або С5ЕТК.В інших варіантах реалізації описані способи лікування раку, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки, як описано в даному документі. В інших варіантах реалізації рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобласту або рак голови і шиї. У деяких варіантах реалізації розкриття відноситься до сполуки, яка інгібує ЗЕС і МЕТ, і/або СЕК, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування при лікуванні раку у пацієнта. У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5ЗЕТК, являє собою сполуку Формули І. У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобласту або рак голови і шиї. бо У деяких варіантах реалізації розкриття направлене на застосування сполуки, яка інгібує
    ЗКС і МЕТ, і/або С5Е1Е, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування при лікуванні раку у пацієнта.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1Е, являє собою сполуку Формули І.
    У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобласту або рак голови і шиї.
    У деяких варіантах реалізації розкриття направлене на застосування сполуки, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5Е1Е, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування раку у пацієнта.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або СЕК, являє собою сполуку Формули |. У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобласту або рак голови і шиї.
    У деяких варіантах реалізації винахід відноситься до композиції, яка містить сполуку, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або СЕК, або її фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості для застосування при лікуванні раку у пацієнта.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5ЕТК, являє собою сполуку Формули І.
    У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунку, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобласту або рак голови і шиї.
    У способах інгібування, описаних в даному документі, термін "ефективна кількість" означає кількість, достатню для інгібування мішені.
    Вимірювання такої цільової модуляції може бути виконано звичайними аналітичними методами, такими як описані нижче.
    Така модуляція корисна в різних умовах, включаючи аналізи іп мйго.
    В таких способах клітина може бути клітиною раку з аномальною передачею сигналів через підвищену регуляцію, мутацію, аберрантну активності і/або змін в ЗКС і МЕТ і/або С5ЕТЕ.
    У способах лікування згідно з описом "ефективна кількість" означає кількість або дозу, достатню для того, щоб в цілому забезпечити бажаний терапевтичний ефект у суб'єктів, які потребують такого лікування.
    Ефективні кількості або дози сполук за даним винаходом можуть бути визначені за допомогою рутинних способів, таких як моделювання, підвищення дози або клінічні випробування, з урахуванням рутинних факторів, наприклад, способу або шляху введення, або доставки лікарського засобу, фармакокінетики активної речовини, тяжкість та перебіг інфекції, стан здоров'я суб'єкта, стан і масу суб'єкта а також висновок лікаря.
    Орієнтовна доза знаходиться в діапазоні від близько 0,1 мг до 1 г на день, або від близько 1 мг до 50 мг на день, або від близько 50 до 250 мг на день, або від близько 250 мг до 1 г на день.
    Загальна доза може бути дана в одиничних або розділених дозованих одиницях (наприклад, один раз на день, три рази на день, чотири рази на день).
    Після поліпшення стану пацієнта доза може бути скоригована для профілактичного або підтримуючого лікування.
    Наприклад, дозування або частота введення, або і те, і інше, можуть бути зменшені в залежності від симптомів до рівня, при якому підтримується бажаний терапевтичний або профілактичний ефект.
    Звичайно, якщо симптоми були пом'якшені до відповідного рівня, лікування може бути припинено.
    Пацієнтам, однак, може знадобитися інтермітуюча терапія на довгостроковій основі при будь-якому повторенні симптомів.
    Пацієнтам також може знадобитися тривале лікування.
    КОМБІНАЦІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
    Сполуки за даним винаходом, описані в даному документі, можуть бути використані в фармацевтичних композиціях або способах в поєднанні з одним або більше додатковими активними інгредієнтами при лікуванні захворювань і розладів, описаних у даному документі.
    Додатково додаткові активні інгредієнти включають інші терапевтичні засоби або агенти, які пом'якшують несприятливі ефекти лікування для передбачуваних хвороб-мішеней.
    Такі комбінації можуть слугувати для підвищення ефективності, ослаблення інших симптомів захворювання, зменшення одного або більше побічних ефектів або зменшення необхідної дози сполуки за даним винаходом.
    Додаткові активні інгредієнти можуть бути введені в окремій фармацевтичній композиції зі сполуки за даним винаходом або можуть бути включені зі сполукою за даним винаходом в одній фармацевтичній композиції.
    Додаткові активні інгредієнти можуть вводитися одночасно, до або після введення сполуки за даним винаходом.
    Комбіновані агенти включають додаткові активні інгредієнти, які відомі або відкриті як ефективні для лікування захворювань і розладів, описаних в даному документі, включаючи ті,
    які активні щодо іншої мішені, пов'язаної із захворюванням.
    Наприклад, композиції і склади за даним винаходом, а також способи лікування можуть додатково містити інші лікарські засоби або лікарські препарати, наприклад, інші активні агенти, корисні для лікування або паліативні засоби для цільових захворювань або пов'язаних з ними симптомів або станів.
    Такі додаткові агенти включають, але не обмежуються ними, інгібітори кінази, такі як інгібітори ЕСЕК
    60 (наприклад, ерлотиніб, гефітиніб), інгібітори Каї (наприклад, вемурафеніб), інгібітори МЕСЕК
    (наприклад, сунітиніб), інгібітори АГК (наприклад, крізотиніб), хіміотерапевтичні агенти, такі як алкілуючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, інгібітори топоізомерази, платиновмісні лікарські засоби, інгібітори мітозу, антитіла, гормональну терапію або кортикостероїди.
    Для індикації болю відповідні комбіновані агенти включають протизапальні засоби, такі як НП33. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть додатково містити один або більше таких активних агентів, і способи лікування можуть додатково включати введення ефективної кількості одного або більше таких активних агентів.
    У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до способу лікування раку у пацієнта, що включає а. введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яке інгібує ЗАЕС і
    МЕТ, та/"або С5ЕТЕ; і б. введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного додаткового протиракового агента.
    У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або її фармацевтично прийнятну сіль.
    У деяких варіантах реалізації додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕК.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1К, являє собою сполуку
    Формули І.
    У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунка, рак печінки, рак легенів або рак голови, і шиї.
    У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до сполуки, яка пригнічує 5КС і МЕТ, і/або С5ЕТК, або його фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агента або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування при лікуванні раку у пацієнта.
    У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або її фармацевтично прийнятну сіль.
    У деяких варіантах реалізації додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕРК.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5Е1К, являє собою сполуку Формули І.
    У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунка, рак печінки, рак легенів або рак голови, і шиї.
    У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до використання сполуки, яка пригнічує 5КС і МЕТ, і/або С5ЕТЕ, або його фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агента для лікування раку у пацієнта.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або
    Зо СЕК, являє собою сполуку Формули І.
    У деяких варіантах реалізації даного аспекту, рак являє собою рак шлунка, рак печінки, рак легенів або рак голови, і шиї.
    У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕРК або її фармацевтично прийнятну сіль.
    У деяких варіантах реалізації додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕК.
    У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до використання сполуки, яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5Е1ЖК, або його фармацевтично прийнятної солі в отриманні лікарського засобу для лікування раку у пацієнта в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агента.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує КС і МЕТ, або С5Е1К, являє собою сполуку Формули І.
    У деяких варіантах реалізації даного аспекту, рак являє собою рак шлунка, рак печінки, рак легенів або рак голови, і шиї.
    У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або її фармацевтично прийнятну сіль.
    У деяких варіантах реалізації додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕ.
    У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до композиції, яка містить сполуку,
    яка інгібує 5КС і МЕТ, і/або С5ЕТЕ, або її фармацевтично прийнятну сіль в терапевтично ефективній кількості для застосування при лікуванні раку у пацієнта.
    У деяких варіантах реалізації даного аспекту, сполука, яка інгібує КС і МЕТ, і/або СЕК, являє собою сполуку Формули І.
    У деяких варіантах реалізації рак являє собою рак шлунка, рак печінки, рак легенів або рак голови, і шиї.
    У деяких варіантах реалізації сполуку вводять в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового протиракового агента.
    У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або її фармацевтично прийнятну сіль.
    У деяких варіантах реалізації додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти ЕСЕК.
    У деяких варіантах реалізації, даний винахід відноситься до синергетичної композиції сполуки, яка інгібує ЗКС і МЕТ, і/або С5Е1РЕ, і до інгібітору ЕСЕК, де два компоненти вступають в контакт один з одним в локусі.
    У деяких варіантах реалізації сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ, або С5Е1К, являє собою сполуку Формули І.
    У деяких варіантах реалізації щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕК або її фармацевтично прийнятну сіль.
    У деяких варіантах реалізації додатковий протираковий агент являє собою антитіло проти
    (510) ЕСЕВ.
    ПРИКЛАДИ ХІМІЧНИЙ СИНТЕЗ Зразкові хімічні об'єкти, корисні в способах згідно опису, тепер будуть описані з посиланням на ілюстративні схеми синтезу для їх загального приготування нижче й конкретні приклади, які описані нижче. Фахівцям буде зрозуміло, що для отримання різних сполук, представлених в даному документі, вихідні речовини можуть бути відповідним чином обрані так, щоб кінцеві бажані замісники були захищені в ході реакції з використанням захисної групи або без неї, в залежності від ситуації для отримання бажаного продукту. Альтернативно, може бути необхідно або бажано використовувати замість кінцевого бажаного замісника відповідну групу, яку можна переносити за схемою реакції і замінювати, якщо необхідно, бажаним замісником. Крім того, фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що перетворення, показані в наведених нижче схемах, можуть виконуватися в будь-якому порядку, який сумісний з функціональністю конкретних бокових груп. СПИСОК СКОРОЧЕНЬ У прикладах, описаних в даному документі, використовуються реактиви, в тому числі, але не обмежуючись цим, ті, які описані наступними скороченнями, відомими фахівцям в даній галузі техніки:
    екв. 0 феквіваленти.д//-/-://111с1с омід. 00 |частиннамільйонїо///77777711111с1 600000 Їхімчнийзсув7/://--З(/:/С до |Їдублег////////11СсСсС во |квартвет////////77771111111111сСсС він Їквінтетг 77771111 мо |мультллет////////777777771111111111СсСсС м (нс пентафлуорофенілдифенілфосфінат
    Загальний спосіб А.
    Отримання 2-хлоро-3-флуоро-6-гідроксибензальдегіду (А-1-4). Е МОМСІ Й н-Висі СОо--- -- З Мед в) СІ но СІ д-1-2 А-1-1 Е он СІ Неі/діоксан Фа --3 в до сі Д оМОоМ А-1-4 А-1-3 Стадія 1.До розчину А-1-1 (20,00 г, 136,47 ммоль, 1,00 екв.) та гідрид натрію (6,55 г, чистота 60 956, 272,94 ммоль, 2,00 екв.) в ДМФА (200,00 мл) додавали МОМСІ (21,97 г, 272,94 ммоль, 20,73 мл, 2,00 екв.) при 0 "С в атмосфері М2.Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 год.
    ТШХ (петролейний ефір/етилацетат - 5/1) показала, що вихідна речовина була повністю витрачена, і була виявлена одна нова пляма.
    Реакційну суміш вливали у воду (150 мл), а потім розбавляли водою (150 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи А-1-2 (20,00 г, вихід 76,89 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 7,11 (дд, 9У-2,8, 6,0 Гц, 1Н), 7,04 (т, У-8,8 Гу, 1Н), 6,90 (тд, 9У-3,2, 9, 2 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,47 (с, ЗН).
    Стадія 2.До розчину А-1-2 (20,00 г, 104,93 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (250,00 мл) додавали н- Вигі (2,5 М, 125,92 мл, 3,00 екв.) при -65 "С в атмосфері М2.Суміш перемішували при -65 С протягом 2 год.
    Суміш додавали в ДМФА (76,69 г, 1,05 моль, 80,73 мл, 10,00 екв.) і суміш перемішували при -65 "С протягом 15 хв в атмосфері М». ТШХ (петролейний ефір: Етилацетат - 3:1) показала, що вихідна речовина була повністю витрачена і була виявлена одна нова пляма.
    Реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (150 мл х 3). Потім органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи залишок.
    Залишок очищали хроматографією (5іО2, петролейний ефір/етилацетат - від 1/0 до 1/1), одержуючи А-1-3 (4,80 г, вихід 20,93 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 10,48 (с, 1Н), 7,28 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,15
    (дд, уУ-4,0, 9,2 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,51 (с, ЗН).
    Стадія З.Розчин А-1-3 (4,00 г, 18,3 ммоль, 1,00 екв.) в НСі/діоксані (40,0 мл) перемішували при 25"С протягом 2 год.
    Реакційну суміш розбавляли водою (30, 0 мл) і екстрагували етилацетатом (25,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (30,0 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи А-
    1-4 (2,50 г, 14,3 ммоль, вихід - 78,3 90) в вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОбсІ») б - 11,68 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 6,91 (дд, 9-4,0, 9,2 Гц, 1Н).
    Загальний спосіб В. Отримання 2-бромо-3-флуоро-6-гідроксибензальдегіду (А-2-4) нд ОА, ДМФА ве МмеОма Е --зк м - --к тІФ н меон Вг Вг а А-2-1 А-2-2 --ч ВВ Й Е --я ЕЕ Н дхм Нн Вг Вг (9) (9) д-2-3 А-2-4 Стадія 1.До розчину А-2-1 (30,0 г, 155 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (300 мл) додавали ГА (2 М, 116 мл, 1,5 екв.) при -78 "С і перемішували протягом 1 години, потім додавали ДМФА (34,1 г, 466 ммоль, З екв.) при -78 "С і перемішували протягом 2 год. У реакційну суміш додавали насичений хлорид амонію (200 мл) при 0 С, потім розбавляли водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (1,00 л). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії з отриманням А-2-2 (20,0 г, 90,5 ммоль, вихід - 58,2 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б - 10,34 (с, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 7,17-7,34 (м, 1Н). Стадія 2.Розчин А-2-2 (20,0 г, 90,5 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (100 мл) і метанолі (240 мл) нагрівали до 60 "С, потім додавали розчин метилату натрію (4,3 М, 25,3 мл, 1,2 екв.) в метанолі і перемішували при 60 "С протягом 12 год. В реакційну суміш додавали воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (500 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл) сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з отриманням А-2-3 (13,5 г, 57,9 ммоль, вихід - 64,0 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б - 10,30 (с, 1Н), 7,20 (дд, 9-7,6, 9,2 Гц, 1Н), 6,86 (дд, У-4,0, 9,2 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН). Стадія 3.До розчину А-2-3 (13,0 г, 55,8 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (150 мл) додавали ВВгз (28,0 г, 112 ммоль, 2,00 екв.) при -40 "С по краплях, потім суміш перемішували при 0 "С протягом З год. В реакційну суміш додавали метанол (20,0 мл) і насичений розчин гідрокарбонату натрію (50,0 мл) при 0 "С, потім екстрагували етилацетатом (300 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з отриманням А-2-4 (10,5 г, 43,2 ммоль, вихід - 77, 4 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 11,78 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 7,32 (дд, У-7,6, 9,2 Гц, 1Н), 6, 96 (дд, 4-4,0, 9,2 Гц, 1Н). Зо Загальний спосіб С. Отримання етил 2-аміно-5-хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (А-6-7). (о с (в рах її Но її АЗЛА йлто СМ Мндн, ї ол ра сМмо-- - ь- | -- --- м І (в) ТЕА, ЕН ДМФА ДМ НА сс, МН, А-3-1 А-3-2 д-3-3 а о) т в) г Н Н М М (в) М (сг.соО,О о М й ІЙ й оо. Тв оо. А-3-ЗА й 2 Ебп, ДХМ Й о ан ак; Д-св, І (в)
    ЕЮН. нагрів А-3-4 АЗ-5 (о) 5/7 г РОСІ, 9 КСО, сі М ------Жж СІ АХ с- - -з»- о "шу ще - 2 а Й-ме000 жу Жив Д-св, (в) д-3-6 А-3-7 Стадія 1. До розчину А-3-1 (100 г, 884 ммоль, 1,00 екв.) та А-3-1А (230 г, 1,59 моль, 1,80 екв.) в етанолі (1,50 л) додавали ТЕА (4,47 г, 44,2 ммоль, 0,05 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25"С протягом 12 годин. Розчинник видаляли, отримуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії, одержуючи А-3-2 (200 г, 738 ммоль, вихід - 83,5 95) у вигляді не зовсім білого масла.Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б - 10,21 (уш.с, 1Н), 6,95
    (уш.с, 1Н), 4,29-4,34 (м, 2Н), 1,37 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). Стадія 2.До розчину етилу А-3-2 (100 г, 388 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (500 мл) додавали гідразингідрат (311 г, 3,11 моль, чистота 50,0 95, 8,00 екв.). Суміш перемішували при 100 С протягом 2 год. Вилучали розчинник і додали ДХМ (500 мл), отриману суміш перемішували протягом 12 год. Тверду речовину відфільтровували і промивали ДХМ (200 мл), отримуючи А-3- З (60,0 г, 317 ммоль, вихід - 81,7 95) у вигляді коричневої твердої речовини."Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 7,91 (с, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,03 (кв, У9-:7,2 Гц, 2Н), 1,16 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). Стадія З3.До розчину свіжоприготованого етоксиду натрію (0,50 М, 2,35 л, 4,00 екв.) в етанолі (200 мл) додавали А-3-3 (50,0 г, 294 ммоль, 1,00 екв.), потім А-3-ЗА. (41,2 г, 294 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували при 90 С протягом 9 год. Відфільтровували і осад на фільтрі промивали етанолом (100 мл), отримуючи А-3-4 (25,0 г, 113 ммоль, вихід - 38,3 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 7,71 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,57-5,46 (м, ЗН), 4,15 (кв, 9-7, 2 Гц, 2Н), 1,25 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). Стадія 4 До розчину А-3-4 (18,0 г, 81,0 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (300 мл) додавали триєетиламін (20,5 г, 202 ммоль, 2,50 екв.) при 0" С, потім трифлуорооцтовий ангідрид (20,4 г, 97,2 ммоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Тверду речовину відфільтровували і промивали ДХМ (100 мл), отримуючи А-3-5 (18,0 г, 47,4 ммоль, вихід - 58,5 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС: ЕМУ6129-170-Р10 (М-1:319,1). Стадія 5 Розчин А-3-5 (18,0 г, 56,6 ммоль, 1,00 екв.) у свіжому дистильованому РОСІіз (180 мл) перемішували при 100 "С протягом 5 год. Суміш виливали в крижану воду (500 мл) при 0 "С, фільтрували і осад на фільтрі промивали водою (200 мл), а потім збирали, отримуючи А-3-6 (15,0 г, 43,6 ммоль, вихід - 77,1 905) у вигляді чорно-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 Коо) МГу, ДМСО-айв) б - 11,93 (с, 1Н), 9,31 (д, 927,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 927,2 Гу, 2Н), 1,28 (уш.т, У-7,2 Гц, ЗН). Стадія 6 До розчину А-3-6 (13,0 г, 38,6 ммоль, 1,00 екв.) в н-бутанолі (150 мл) та ацетонітрилі (150 мл) додавали карбонат калію (10,7 г, 77,2 ммоль, 2,00 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 8 год. У реакційну суміш додавали воду (200 мл) і екстрагували сумішшю дихлорметан/метанол - 10/1 (500 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (300 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (основні умови) з отриманням А-3-7 (4,8 г, 19,2 ммоль, вихід - 49,6 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 8,23 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9У-7,2 Гу, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,37 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,37 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). Загальний спосіб 0. Отримання етил 2-аміно-5 - ((2-хлоро-3-флуоро-6-гідроксибензил)(етил)аміно)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксилату (А-1) Зо
    СО: фон Й Е Ов в ЗИМУ Аз І --- --- - Н 2, мавн, СІ кн п-ВЧОН, ОІЕА СІ о г А-1-4 А-4-1 он Е Со Шон Г ша МН Фе й А-1 Стадія 1. Розчин А-1-4 (166 мг, 951 мкмоль, 1 екв.) та етиламіну (129 мг, 2,85 ммоль, 3,0 екв.) в метанолі (4,8 мл) перемішували протягом 1 години при 65 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали МавВнН.а (53 мг, 1,4 ммоль, 1,5 екв.,, реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. У суміш додавали воду (15 мл) і перемішували протягом 5 хв. Суміш екстрагували ДХМ (3 х 15 мл), сушили над Маг»50Ох і випаровували при зниженому тиску. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 0-100 95 етилацетату в гексані) давала СеНїОБСІМ (175,3 мг, 860,8 мкмоль, вихід 90,5 У). Стадія 2. До суміші А-4-1 (97,3 мг, 0,477 ммоль, 1,15 екв.) та А-3-7 (100 мг, 0,415 ммоль, 1,0 екв.) в н-бутанолі (2,00 мл) додавали ОІЕА (269 мг, 2,1 ммоль, 5,00 екв.). Суміш нагрівали до 85 7С і перемішували протягом 20 год. Видаляли розчинник і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки А-1 (146 мг, 357 мкмоль, вихід - 86 95). Загальний спосіб Е. Отримання о етил 5 -((2-ціано-б6-гідроксибензил)(етил)аміно)піразоло|(1,5-а|піримідин-3- карбоксилату (А-2) оМОоМ он ОМОМ 4, нм» МОМСІ 7 мавн.см сно ман, дмФА 2. авнз в сно г нк Вг Вг у, А-5-1 А-5-2 А-5-3 сі М Рас(арросі, не дщ-х 2п(сМ, Й п «фан - ; «- ж:: Я Я-лютк МО АБЗА в со ----- М М ДМФА, 120 С ОІЕА, п-ВИОН й ся А А-5-4
    МОМ он НОСІ / діоксан Мо со ЕКГ - - Є - ет - -ят- дим СО М М М М ша ша Фе кий А-5-5 А-2 Стадія 1. До розчину А-5-1 (2,00 г, 9,95 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (20,00 мл) додавали гідрид натрію (796 мг, 19,9 ммоль, чистота 60 95, 2,00 екв.) при 0 С в умовах атмосфери М2.Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, потім додавали хлор(метокси)метан (1,20 г, 14,92 ммоль, 1,13 мл, 1,50 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Потім суміш вливали у воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (50,0 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували, отримуючи А-5-2 (2,70 г, неочищений) у вигляді жовтої твердого речовини. РХМС: ЕМ/6129-85-Р1А (М-23: 268,9). Стадія 2. До розчину А-5-2 (2,70 г, 11,0 ммоль, 1,00 екв.) та етанаміну (745 мг, 16,5 ммоль, 1,08 мл, 1,50 екв.) в метанолі (20, 0 мл) додавали ацетат натрію (1,08 г, 13,2 ммоль, 1,20 екв.) однією порцією при 20 "С в атмосфері М2.Суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв, потім додавали ціаноборогідрід натрію (1,04 г, 16,5 ммоль, 1,50 екв.) та перемішували при 207 протягом 15 год. Суміш випаровували, розбавляли водою (30, 0 мл) і екстрагували етилацетатом (15,0 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30,0 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи А-5-3 (2,95 г, 10,7 ммоль, вихід - 97, 6 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС: ЕМ/6129-100-Р1В (М-н1: 274). Стадія 3. До розчину А-5-3 (2,95 г, 10,7 ммоль, 1,00 екв.) та А-5-ЗА (2,43 г, 10,7 ммоль, 1,00 екв.) в н"-«ВиОН (20,0 мл) додавали ОІЕА (5,56 г, 43,0 ммоль, 7,51 мл, 4,00 екв.) однією порцією при 20 "С в атмосфері М2.Суміш нагрівали до 95 "С і перемішували протягом 2 год. Потім суміш розбавляли водою (50,0 мл) і екстрагували етилацетатом (30,0 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50,0 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Залишок очищали хроматографією (5102, петролейний ефір/етилацетат - від 5/1 до 1:1), отримуючи А-5-4 (1,66 г, 3,58 мкмоль, вихід - 33,3 90) у вигляді жовтої твердої речовини."Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 8,32-8,28 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,17 (т, У-8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 6,55 (уш. с, 1Н), 5,32-5,15 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4, 34 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 1,38 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,14 (т, У-7,2 Гц, ЗН). Стадія 4 До розчину А-5-4 (1,50 г, 3,24 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (20,0 мл) додавали Зо Ра(аррі Сі» (237 мг, 324 мкмоль, 0,10 екв.), 2п(СМ)» (570 мг, 4,86 ммоль, 308 мкл, 1,50 екв.) та 7п (10,6 мг, 162 мкмоль, 0,05 екв.) при 20 С в атмосфері М2.Суміш нагрівали до 120 і перемішували протягом 15 год. Суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (50,0 мл х 3). Органічний шар об'єднували і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Залишок очищали хроматографією (5іОг, петролейний ефір/етилацетат - від 10/1 до 1:1), отримуючи А-5-5 (830 мг, 2,03 ммоль, вихід - 62,7 90) у вигляді жовтого масла. РХМС: ЕМ/6129-107-Р1А (Мн1: 410 2). Стадія 5 До розчину А-5-5 (730 мг, 1,78 ммоль, 1,00 екв.) в Неі/діоксані (30,0 мл) перемішували при 20 "С протягом З год. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, отримуючи А-2 (630 мг, 1,72 ммоль, вихід - 96,6 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 10,84 (уш.с, 1Н), 8,37 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,24- 7,20 (м, 2Н), 6,44 (уш.д, У-7,6 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,43 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 1,40 (т, 9-72 Гц, ЗН), 1,34 (т, У-7,2 Гц, ЗН). Загальний спосіб Е Отримання етил 5-(2-бромо-3-флуоро-6-гідроксибензил)(етил)аміно)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксилату (А-3)
    СОЕЇ ме у Е Тен й и ММ А-Б-ЗА -- --вю 1 т» Н 2, мавн, В кн п-ВООН, ОІЕА Вг 9 Г А-2А А-6-1 он Е СО Вг 2 шов Г Іо с й о Мі А-3 Стадія 1. Розчин А-2-4 (3,00 г, 13,7 ммоль, 1 екв.) та етанаміну (1,24 г, 27,4 ммоль, 2,00 екв.) в метанолі (30,0 мл) перемішували протягом 30 хв при 25 "С, а потім додавали МавВна (1,04 г, 27,4 ммоль, 2,00 екв.), реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Розчинник видаляли, і отриману суміш розбавляли водою (20 мл), екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували, отримуючи А-6-1 (2,40 г, 8,71 ммоль, вихід - 63,6 95) у вигляді білого твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, СОСІ») б - 6,93 (т, 3-8,4 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 9У-4,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,23 (, 2Н), 2,76 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,19 (т, У-7,2 Гц,
    ЗН). Стадія 2. До суміші А-6-1 (1,20 г, 4,84 ммоль, 1,00 екв.) пі А-5-ЗА (1,31 г, 5,80 ммоль, 1,20 екв.) й н-бутанолі (10,0 мл) додавали ОІЕА (2,50 г, 19,4 ммоль, 4,00 екв.) однією порцією при 25"С в атмосфері Ма. Суміш нагрівали до 95" і перемішували протягом 2 год. Видаляли розчинник і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки А- З (1,20 г, 2,37 ммоль, вихід - 49,0 95) у вигляді білої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, СОСІз) б - 10,40 (с, 1Н), 8,37-8,29 (м, 2Н), 7,03 (дд, 9У-8,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,88 (дд, У-4,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,40 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,18 (уш.с, 2Н), 4,40 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,65 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,38 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,31 (т, У-7,2 Гц, ЗН). Загальний спосіб 5. Отримання етил 2-аміно-5-(2-бромо-3-флуоро-6-гідроксибензил)(етил)аміно)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксилату (А-4) СО ОН а м й он Іо б-чьов Е хх М. н; МАЗІ в СО! В кн п-ВоОН, ОІЕА ТСо- »/-МН» Г хе М ді А-6-1 А-А Стадія 1. До суміші А-6-1 (0,30 г, 1,21 ммоль, 1,00 екв.) та А-3-7 (349 мг, 1,45 ммоль, 1,2 екв.) в н-бутанолі (5,00 мл) додавали ОІЕА (625 мг, 4,84 ммоль, 4,00 екв.) однією порцією при 25 "С в атмосфері М2. Суміш нагрівали до 95 "С і перемішували протягом 2 год. Видаляли розчинник і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з отриманням сполуки А-4 (250 мг, 514 мкмоль, вихід - 42,5 90) у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б -
    (уш.с, 1Н), 8,05 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,04 (дд, У-8,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,85 (дд, У-4,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,18 (д, Зо у-7,8 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5, 16 (уш.с, 2Н), 4,40 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,58 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,39 (т, У-7, 2 Гц, ЗН), 1,29 (т, У-7,2 Гц, ЗН). Отримання етил 2-аміно-5-(2-бромо-6-гідроксибензил)(етил)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин- З-карбоксилату (А-5). Загальний спосіб Е і С були використані для отримання А-5, починаючи з А-5-1 в загальному способі Е. Отримання етил 2-аміно-5-(2-бромо-3-флуоро-6- гідроксибензил)(циклопропілметил)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (А-6).
    Загальний спосіб О був використаний для виготовлення А-6. Отримання етил 2-аміно-5-(2-бромо-3-флуоро-6- гідроксибензил)(ізопропіл)аміно)піразоло|(1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (А-7). Загальний спосіб Ор був використаний для виготовлення А-7. Загальний спосіб Н. Отримання етил 2-аміно-5-((2-бромо-3-флуоро-б-гідроксифеніл)метилі|аміно)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксилату (А-8) (в) он Мом ЇЇ оМОМ (о) нм й Й о момсі о А-8ЛА Зк -- - 3» - --жь- Ве ОЕА, ТГФ Ве Ті (ОЕО, тгФ, метгФ Ве й щі диглім Е А-2-4 А-8-1 А-8-2 оМоМ Й тн У неї МН мавн 2 вн, а ОК тн сс
    Н.О, тгФ 1,4-діоксан Вг Вг Е Е А-8-3 "я он
    Мм..И7 МН» Е ЗИМ Азя ві СО п-ВЧОН, ОІЕА НМ о ІФ а АВ Стадія 1. До розчину А-2-4 (250 мг, 1,14 ммоль) і хлоро(метокси)метану (119 мг, 1,48 ммоль, 113 мкл) в ТГФ (5,7 мл) додавали ОІЕА (368 мг, 2, 85 ммоль) при-78 "С в атмосфері Аг. Суміш повільно нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 14 год. Потім в суміш вливали воду (10 мл) і екстрагували ДХМ (З х 15 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 5- 15 95 етилацетат в гексані) давала А-8-1 (96,6 мг, 32 95 вихід). Стадія 2. До розчину А-8-1 (96,6 мг, 0,367 ммоль) і А-8-1А (111 мг, 0,918 ммоль) в ТГ/Ф (1,0 мл), Ме-ТГФ (1,0 мл) і диглімі (522 мкл) додавали ТОБОЮ. (586 мг, 2,57 ммоль, 538 мкл) в атмосфері Аг.Суміш нагрівали до 75 "С і перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали в розчин 5:11 МеОН: вода (60 мл). До цієї суспензії додавали целіт і суміш фільтрували через шар целіту. Целітну подушку промивали мМеон (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Об'єднані фільтрати додавали до води (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (3 х 75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50,0 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 0-30 95 етилацетату в гексані) давала А-8-2 (101,6 мг, вихід 75 Об). Стадія 3. До розчину А-8-2 (101,6 мг, 0,28 ммоль) і води (15,0 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) при -78 "С додавали Мавна (31,5 мг, 0,83 ммоль) однією порцією. Суміш повільно нагрівали до 2570 і перемішували протягом 14 год. Потім суміш охолоджували до -20 "С і додавали воду Зо (10,0 мл), і екстрагували ДХМ (3 х 15 мл). Об'єднані екстракти сушили над Ма25О»4, потім випаровували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 30-60 95 етилацетат в гексані) давала А-8-3 (кількісний). Стадія 4 До розчину А-8-3 (102 мг, 0,28 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (4,0 мл) додавали 4М НСІ в діоксані (3,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1,5 год., потім упарювали при зниженому тиску. Тверді речовини суспендували в ДХМ (5 мл) і додавали насичений розчин бікарбонату натрію (5 мл) і суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш екстрагували ДХМ (3 х 15 мл). Об'єднані екстракти сушили над Маг50», потім випаровували при зниженому тиску. Флеш-
    хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (4 г), 80-100 95 етилацетату в гексані) давала А- 8-4 (53,5 мг, вихід 88 Об). Стадія 5 Загальний спосіб С був використаний для виготовлення А-8, починаючи з А-8-4. (Фін! А-1 Е | СОЇ 408,1 Сім У Г ГУ кн ІФ й он А-2 | | СО 366,1 СМ М З г 2 шйЖ-х // Фе (он! А-З Р | | СО 437,0 Вг М З й й бух ом (ен! А-А Е | СОЇ 452,3 Вг М У Г 7 Г кн ІФ й он А-5 | | СОЇ 4342 Вг М У Й мн ІФ ? он Ав Е і І СО! 478,3 Вг М У г мн ДО
    Структура он А-7 й | СО. 466,0 Вг М У -71Г7 мн р 2 Фе он А-8 й | | СОЇ 424,0
    Вг. НМ У й те МН ой й Загальний спосіб Н. Отримання (75)-3-аміно-12-хлоро-14-етил-11-флуоро-7-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15- етенопіразолої|4,3-Ц(1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-он (1). Ж дн он те о 1. пон А МНВос н.ОолгФ/мМеон но7 2. НСУБЬО й со СІАО, РН» й со дхм СІ М М з СІ НМ М с т ой -8- 3. РЕОРР/ОІЕА г о дхмМ оч ДМФА/ ДХМ ХУ Мк ж Ме А-1 1-1 Е ія о н (о) сі « ОС мн, 1 Стадія 1. До розчину висушеного азеотропом фенолу А-1 (50 мг, 0,12 ммоль) і (К)-трет- бутил(2-гідроксипропіл)карбамату (25,8 мг, 0,147 ммоль) в дихлорометані (300 мкл) додавали РРАЗ (40,2 г, 0,153 ммоль). Суміш перемішували до повного розчинення, потім охолоджували до 0 "С і при перемішуванні по краплях додавали ОІАО (32,2 мг, 0,159 ммоль, 31,3 мкл). Суміш нагрівали до 35 "С і перемішували протягом 1 години. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 0-100 9о етилацетат в гексані) давала домішку 1-1. Стадія 2. До розчину 1-7 (69,2 мг, 122 мкмоль) в Меон (4 мл) і ТГФ (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали водний розчин ГІОН (2,0 М, 2 мл). Суміш нагрівали при 70 7С протягом 25 год., охолоджували до -20 "С, потім додавали водний розчин НСІ (2,0 М) до кислого середовища. Суміш екстрагували ДХМ (3 х 5 мл), сушили над Маг25О4, випаровували при зниженому тиску і сушили у високому вакуумі. Неочищену речовину розчиняли в ДХМ (4 мл) з наступним додаванням НеІ в 1,4-діоксані (4 М, З мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, випаровували при зниженому тиску і сушили у високому вакуумі. Неочищену речовину розчиняли в ДМФА (2,0 мл) і ДХМ (8,0 мл), і основі Хюніга (158 мг, 1,22 ммоль, 213 мкл), а потім додавали ЕОРР (61,2 мг, 159 мкмоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували протягом З годин, потім додавали 2 М розчин МагСОз (5 мл). Суміш перемішували протягом 5 хв, потім екстрагували ДХМ (4 х 10 мл). Об'єднані екстракти сушили над Ма»5О: і випаровували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 0-7,5 96 метанол в дихлорметані) давала сполуку 1 (11,1 мг, 26,5 мкмоль, 21 95 вихід). Загальний спосіб І.
    Отримання (75)-14-етил-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу (2) он Ме Ж ля» дог ли во со ОІАО, РР; со неї СИМ -- --Ш82К1-ШШШШОШООШНШ СМ г о у чн, дхм но щу мн, ДХМ, 1,4-діоксан ж и Мк и Мк А-2 2-4 Х м (о) й Аме (в) сож --к ис м см нм о тоб ЧО Я чн, У мій 7 Хрик 2 2-2 Стадія 1.До розчину висушеного азеотропом фенолу А-2 (100 мг, 0,274 ммоль) і (К)-трет- бутил(2-гідроксипропіл)укарбамату (95,9 мг, 0,547 ммоль) в дихлорметані (182 мкл) додавали РРІЗ (144 мг, 0,547 ммоль). Суміш перемішували до повного розчинення, потім охолоджували до 0 "С і при перемішуванні по краплях додавали ОІАО (116 мг, 0,574 ммоль, 113 мкл). Суміш нагрівали до 35"С і перемішували протягом 18 год.
    Флеш-хроматографія (система І5СО, діоксид кремнію (12 г), 0-80 96 етилацетат в гексані) давала 2-1 (81,1 мг, 155 мкмоль, вихід 56 об). Стадія 2. До розчину 2-1 (81,1 мг, 155 мкмоль) в ДХМ (1,5 мл) додавали НСІ в 1,4-діоксані (4 М, 1,5 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, випаровували при зниженому тиску і сушили у високому вакуумі до отримання 2-2. Стадія 3.До розчину 2-2 (65, мг, 155 мкмоль) в толуолі (3,1 мл) додавали триметилалюмінію в ТГФ (2 М, 465 мкл). Суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 1 години.
    Суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили 2,0 н. водної НСІ (4 мл), розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом натрію і випаровували при зниженому тиску.
    Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 0-10 9о метанол в дихлорометані) давала сполуку 2 (29,0 мг, 77 мкмоль, вихід 49 95). Сполуку З отримували відповідно до загального способу І.
    Загальний спосіб .. Отримання (75)-14-етил-11-флуоро-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15- етенопіразолої|4,3-11(1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу (4). он Ме УЖ Я МНВос ц ОПтФІМеОН но7 2. НСУБЬО Й со ОІАО, РР» Е соді ДМ ве ССо- пичаиа ССо- дме хм / Мн, р МН, жи М фа А-З 4-1 (в) Н 2п(СМ),, п Ге) Н (о) аррі, Ра(ава)з о Вг - --ь- Мо М а ОМАм130 с М м Ся С» 4 42
    Стадія 1. А-3 було перетворено в 4-1 після стадії 1 в загальному способі Н. Стадія 2. 4-1 було перетворено в 4-2 після стадії 2 в загальному способі Н. Стадія 3. До дегазованої суміші 4-2 (8,0 мг, 17,9 мкмоль), 2п(СМ)» (10,5 мг, 8,99 мкмоль), 2п (0,12 мг, 1,8 мкмоль) та аррі (3,96 мг, 7,14 мкмоль) в ОМА (1,12 мл) додавали Раз(абва)з (3,3 мг, 3,6 мкмоль). Суміш нагрівали до 130 "С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували і додавали воду (З мл) з наступною екстракцією дихлорометаном (3 х З мл). Об'єднані екстракти сушили над Маг50»5, потім випаровували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (12 г), 0-596 метанол в дихлорометані) з наступним очищенням за допомогою ІЗСО з оберненою фазою, С18 (50 г, золото), 0-100 95 ацетонітрил у воді з 0,035 95 ТФК) давала сполуку 4 (6,7 г, 16,7 мкмоль, вихід 95 9б). Сполуку з 5 по 9 отримували відповідно до загального способу І і У, починаючи з А-4 до А-8 відповідно. Загальний спосіб К. Отримання трет-бутил-2-аміно-5-((4-метилбензол-1-сульфоніл)окси|піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З-карбоксилату (А-10-5). ка с 7 9 ни (9) о ук АЗЛА З. и МНоМН» ра (в) ТЕА, ЕЮН | ДМФА 10020 НА сс, мн, А-10-1 А-10-2 д-10-3 (в) 7-й о У- М М Н о т й ії о й щ- То5СІ рОо'Ви А-3-ЗА --ж- ю- 150 М (в) "Мн; очах --- ---з» ше Ецп, ДХМ Со-» і1-вВиоНн, маон с иМ- нагрів м А-10-4 А-10-5 Стадія 1.До розчину А-10-1 (1,58 кг, 15,0 моль, 1,60 л, 1,0 екв.) та триетиламіну (82,2 г, 812 ммоль, 113 мл, 0,054 екв.) в етанолі (4,1 л) повільно додавали А-3-1А (3,80 кг, 26,30 моль, 2,64 л, 1,75 екв.). Суміш перемішували при 0-25 "С протягом З год. Суміш випаровували, отримуючи неочищений продукт. Залишок розтирали з сумішшю розчинників (2,0 л х 3, ПЕЕА - 5: 1,
    об./06.), потім суміш фільтрували і осад на фільтрі випаровували, отримуючи А-10-2 (2,78 кг, 9,74 моль, 65 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 6 - 10,20 (уш.с, 1Н), 6,80 (уш.с, 1Н), 1,55 (с, 9Н). Стадія 2.До розчину А-10-2 (2,26 кг, 7,91 моль, 1,0 екв.) в диметилформаміді (4,1 л) додавали МНагМН»"НгО (1,91 кг, 19,0 моль, 1,85 л, 50 95 у воді, 2,40 екв.). Суміш перемішували при 100 "С протягом 6 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували, отримуючи сполуку А-10-3 (2,7 кг, неочищена) у вигляді масла коричневого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 - 5,29 (уш.с, 2Н), 3,39 (уш.с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). Стадія 3.До розчину А-10-3 (1020 г, 3,70 моль, 1,0 екв.) та А-3-ЗА (480 г, 3,43 моль, 0,926 екв.) в трет-ВИОН (6,0 л) додавали етоксид натрію (1,02 кг, 15 моль, 4,05 екв. свіжоприготованого). Суміш перемішували при 90 "С протягом б год. Суміш розчиняли в крижаній воді (6,0 л) і додавали оцтову кислоту (2 М, 2,5 л) для нейтралізації рн-Є і екстрагували дихлорометаном (3,5 л х 5). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5,0 л х 3) і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували, отримуючи неочищений продукт, і неочищений продукт розтирали в розчиннику (З л, ПЕЕА : 1:1). Суспензію фільтрували і осад на фільтрі випаровували з отриманням А-10-4 (704 г, 2,68 моль, вихід 72,31 95, чистота 96 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б - 7,83 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,95 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,94 (уш. с, 2Н), 1,62 (с, 9Н). Стадія 4 До розчину А-10-4 (987 г, 3,79 моль, 1,0 екв.) в дихлорометані (6,0 л) додавали триєтиламін (1,51 кг, 14,9 моль, 2,08 л, 3,93 екв.) і паратолуолсульфонілхлорід (750 г, 3,93 моль, 1,04 екв.). Суміш перемішували при 0-25 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і випаровували, отримуючи неочищений продукт. Неочищений продукт розчиняли в дихлорометані (5,0 л) і промивали водою (4,0 л х 3). Органічний шар випаровували, отримуючи продукт сполуку А-10-5 (1,14 кг, 2,80 моль, вихід 73,79 95, чистота 95,9 95) у вигляді твердої речовини рожевого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б - 8,32 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,50 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 1,65 (с, 9Н). Загальний спосіб |. Отримання (75)-3-аміно-14-«-2Н5)етил-11-флуоро-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро- 1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу (10) Мн і - Й Восм-7У р он С Ї 10 р у Рі нм й о МНВос Е й 10-1А й о ---2же є н 10-2А Во К,СО,, ДМФА 111 ж в А-2-4 9 2. мавн, ве МН 10-1 р р р 10-2 р тов Ж дн» ХХ, Ше) М о МНВос То- і МН, С Й СО, Ви Е А-10-5 Ве М во сисМ СО, Ви --Ш8Ш8ИШ82ШИШ3Ш35353к ся см М М н-бутанол І, ОІЕА ор о ру Мн, ДМФА 110 С й мо в) в) м р о 10-3 Ів) 10-4 Е (в) МН Мо о
    1. НС / діоксан
    2. ЕОРР/ОІЕА в) Й ДМФА/ДХМ Хо тан ро 10 Стадія 1. Розчин А-2-4 (1,0 г, 4,57 ммоль), 10-1А (1,14 г, 4,79 ммоль) і К»2СОз (1,89 г, 13,7 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемішували протягом З год. при 25 "С. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (100 мл) і водою (75 мл), і доводили до кислого середовища 20 9о-ним розчином лимонної кислоти і енергійно перемішували протягом 10 хв. Органічний шар видаляли і водний шар екстрагували ДХМ (2 х 25 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували досуха. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (80 г), 10-40 906 етилацетат в гексані) давала 10-1 (1,70 г, вихід 99 Об). Стадія 2. Розчин 10-1 (4,09 г, 10,9 ммоль) і 10-2А (1,8 г, 35,9 ммоль) в сухому метанолі (54 мл) перемішували протягом 1 години при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали Мавна (822 мг, 21,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 14 год., потім додавали воду (75 мл). Суміш екстрагували ДХМ (3 х 75 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (40 г), 10-80 90 етилацетат в гексані) давала 10-2 (4,05 г, вихід 90 95). Стадія 3. До суміші А-10-5 (2,8 г, 6,92 ммоль), 10-2 (2,98 г, 7,27 ммоль) і молекулярного сита (З г) в н-бутанолі (10,0 мл) додавали ОІЕА (4,47 г, 34,6 ммоль). Суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 26 год. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ДХМ (100 мл), Зо потім фільтрували через целіт. Фільтрат промивали 1 М розчином МагСбОз (50 мл), потім насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (120 г), 0-60 95 етилацетат в дихлорометані) давала 10-3 (4,07 г, вихід 91 Об). Стадія 4 До дегазованого розчину 10-3 (4,07 г, 6,33 ммоль) в ДМФА (12,6 мл) додавали СисСМ (850 мг, 9,5 ммоль). Суміш нагрівали до 110 С і перемішували протягом 39 год. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли ДХМ (15 мл), потім додавали 6 М розчин МНАОН (50 мл). Суміш енергійно перемішували протягом 15 хв, потім екстрагували ДХМ (4 х 35 мл) і об'єднані екстракти знову енергійно перемішували з 6 М розчином МНАОН (50 мл) протягом 30 хв, екстрагували ДХМ (3 х 50 мл) і повторювали обробку з розчином МНАОН ще 2 рази. Об'єднані екстракти сушили насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім Маг25О4 і випаровували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (120 г), 20-60 95 етилацетату в дихлорметані) з наступним очищенням з оберненою фазою (система ІЗСО, С18 (50 г, золото), 0-100 95 ацетонітрилу у воді з 0,035 95 ТФК 6 ін'єкцій) давали 10-4 (2,82 г, 75 95 вихід). Стадія 5К розчину 10-4 (2,82 мг, 4,80 ммоль) в ДХМ (25 мл) додавали НСІ в 1,4-діоксані (4 М, мл, 80 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., випаровували при зниженому тиску і сушили у високому вакуумі. Неочищену речовину розчиняли в ДМФА (10 мл) і ДХМ (60 мл), і додавали однією порцією основу Хюніга (1,56 г, 120 ммоль, 21 мл), потім ЕОРР (2,02 г, 5,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 87 год., потім гасили 2 М розчином МагСОз (100 мл). Суміш перемішували протягом 5 хв, потім 20 екстрагували ДХМ (3 х 150 мл). Об'єднані екстракти промивали 2 М розчином МагСОз (100 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг5Ох і випаровували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (система ІЗСО, діоксид кремнію (120 г), 1,25-6,25 95 метанол в дихлорметані) давала 10 (1,59 г, 79 95 вихід). Загальний спосіб М Отримання (7К)-3-аміно-14-етил-11-флуоро-7-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15- етенопіразолої|4,3-11(1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-12-карбонітрилу (11) СОВИ он тео вих й - он Мн, ко я ва Е н-бутанол, ОІЕА й туя Ав й о /р--МН, ДМФА 130С фія М 11-1 он о) |) МНВоОс Мао Восм--5 (в) Й СО, Ви що Й СО, Ви Мо М М Мо М М й 5-й но 10-2А й де но я, КСО, ДМФА ХО м 11-2 11-3 ї : о ТУ МН Мо о
    1. НОСІ / діоксан дхм Се ре ДМФАДХМ зи 11 Стадія 1. До розчину А-6-1 (438,42 г, 1,70 моль, 1,0 екв.) та А-10-5 (690 г, 1,70 моль, 1,0 екв.) в н-»ВИОН (6,0 л) додавали діїзопропілетиламін (742 г, 5,74 моль, 1,0 л, 3,38 екв.) і 4А МС (200 г). Суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год. ТШХ (РЕЕА-1:1) показала, що сполуку 7 було витрачено, і були виявлені дві нові плями. Суміш фільтрували при 50 "С і у фільтрат додавали воду (8,0 л) і екстрагували етилацетатом (4,0 л х 3). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (4,0 л х 3), сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували, отримуючи неочищений продукт. Осад на фільтрі перемішували в н-ВиОн (2,0 л) при 90 "С протягом 1 години, потім фільтрували при 50 "С, повторювали цю обробку протягом трьох раз, поки не залишилося бажаного продукту, який контролювали за допомогою ТШХ, потім фільтрат упарювали до отримання неочищеного продукту. Всі залишки розтирали з сумішшю розчинників (500 мл х 3; етилацетат: петролейний ефір - 1: 2 (об./06.))| та маточну рідину очищали хроматографією (5102, петролейний ефір/етилацетат - від 10/1 до 0:1), отримуючи 11-1 (570 г, 1,10 моль, вихід 65,1 956, чистота 93,4 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б - 10,31 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 928,0, 8, 8 Гц, 1Н), 6,82 (дд, у9-4,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,14 (д, 97,6 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,17 (уш.с, 2Н), 3,54 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,60 (с, 9Н), 1,26 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). Стадія 2. До розчину 11-1 (8,00 г, 16,7 ммоль, 1,00 екв.) в диметилформаміді (25,0 мл) додавали ціанід міді (2,24 г, 24,9 ммоль, 5,46 мл, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 130 С протягом 10 год. В реакційну суміш додавали гідроксид амонію (10,0 мл) і розбавляли водою (300 мл). Потім суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим хлоридом амонію (100 мл х 5), сушили над насиченим сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 250750 мм'"10 мкм, рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) -АСМІ; Вос: 40-60 95, 45 хв; 70 95 хв., з отриманням 11-2 (2,00 г, 4,54 ммоль, вихід 27,2 95, чистота 96,7 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б - 10,66 (уш.с, 1Н), 8,38 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,31 (т, У-9,2 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9-4,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 4,94 (уш.с, 2Н), 3,50 (уш. д, уУ-6,8 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,10 (т, У-6,8 Гц, ЗН). Стадія 3. До розчину 11-2 (2,05 г, 4,81 ммоль, 1,00 екв.) в диметилформаміді (20,0 мл) додавали карбонат калію (1,66 г, 12,0 ммоль, 2,50 екв.) і 11-2А (1,71 г, 7,21 ммоль, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 30 "С протягом 6 год. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Септіпі С18 250750 мм"10 мкм, рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/0б) -АСМІ; Во: 50-80 95, 25 хв 80 95 хв., з отриманням 11-3 (1,80 г, 3,05 ммоль, вихід 63,4 95, чистота 98,9 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 8,36 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,40 (м, 2Н), 6,96 (уш.с, 1Н), 6,52 (уш.д, 9У-7,6 Гуц)., 1Н), 5,93 (с, 2Н), 5,12-4,91 (м, 2Н), 4,58-4,44 (м, 1Н), 3,44 (уш. С, 2Н), 3,21-3,09 (м, 1Н), 3,08- 2,95 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н), 1,11 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,07 (т, У-6,8 Гц, ЗН). Стадія 4. 11-3 було перетворено в 11 після стадії 5 в загальному способі І. Препаративний синтез сполуки 5 СОВИ он он тво Я - Со ОІЕА, п-ВиОН 9 т соО/Ви с ММ Вг Е Ася Е 90 с Вг С /-МН» А-10-5 Ав Що 1141 ло он - рву СисМ т СОВИ вом см у КОД 5 10-1А 11-2 МНВос МНВос я я ЗХНеЇ (5) в) т о СООВи неї т сон М М - л л М М Е йотр;?7і 14-діоксанїДХМ ся см «щ Ул ул - СМ «фак 5-А 5-В Е ря ПОІРЕА (9) МН МВ--6 Мо о ЕОРР т ЯМ. чн що МК 2 У реактор завантажували А-10-5 (1,0 екв.), А-6-1 (1,1 екв.), ОІРЕА (3,0 екв.) та н-бутанол (10 5 об.). Отриману суміш нагрівали при 90-95 С протягом 10 год. Хід реакції контролювали за допомогою ВЕРХ, 2 95 А-10-5 яка показала завершення реакції. Після проходження тесту ІРС реакційну суміш охолоджували до 0-5 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Тверді речовини відфільтровували і промивали холодним МТВЕ (2 х 0,5 об'єму). Тверді речовини сушили у вакуумній печі при 40-50 "С до постійної маси з виходом 2950 г (75 95) і чистотою по ВЕРХ 99,9 Фр. У реактор завантажували 11-1 (1,0 екв.), ОМА (5 об.) та СиСМ (2,5 екв.). Отриману суміш нагрівали при 90-100 "С протягом 92 год. Хід реакції контролювали за допомогою ВЕРХ, ММТ 2 ув 11-1, яка показала завершення реакції. Після проходження тесту ІРС. Реакційну суміш переносили у 2-й реактор, що містить ДХМ (46 л, 15 об.), целіт (3073 г) при 35-40 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 20-30 "С. Фільтрували реакційну суміш через шар целіту товщиною 1 дюйм і промивали ДХМ (2 х 5 об.). У фільтрат додавали целіт (3073 г), вугілля (1000 г) ії буфер (НгО/МНАСІИМНАОН, 9,4/4,0/3,8; 31 л, 10 об.) для фільтрування. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 20-30 "С. Фільтрували реакційну суміш через шар целіту товщиною 1 дюйм і промивали ДХМ (2 х 5 об.). Шари розділяли і органічний шар промивали буфером (2 х 31 л, 2 х 10 об.) та водою (2 х 10 об.). Органічні речовини випаровували до мінімального об'єму та випаровували спільно з МТВЕ (2 х 5 об.). Реакційну суміш охолоджували до 15-30"С і перемішували протягом 4 год. Тверді речовини відфільтровували і промивали холодним метанолом (2 х 1 об'єм). Тверді речовини сушили у вакуумній печі при 40-50 "С до постійної маси з виходом 2310 г (82 95) і чистотою ВЕРХ 99 95. У реактор завантажували 11-2 (1,0 екв.), 10-1А (1,15 екв.), ацетонітрил (5 об.) та ОВИ (2,5 екв.). Отриману суміш перемішували при 20-30 "С протягом 2 год. Хід реакції контролювали за допомогою ВЕРХ, 1 95 11-2, яка показала завершення реакції. Після проходження тесту ІРС. У реактор додавали етилацетат (10 об.) та 2595 мас. розчину лимонної кислоти (10 об.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і шари розділяли, і знову екстрагували водний Зо шар етилацетатом (10 об'ємів). Об'єднаний органічний шар випаровували до мінімального об'єму та випаровували спільно з ДХМ (2 х 5 об.). Упарюючи до сухого стану, отримували 1630 г (92 90) і чистота за ВЕРХ 99 95. У реактор завантажували 5-А (1,0 екв.), ДХМ (10 об.) та 4М НСЇ в діоксані (10 екв.). Отриману суміш перемішували при 20-30 С протягом 2 год. Хід реакції контролювали за допомогою ВЕРХ, 1 95 5-А, яка показала завершення реакції. Після проходження тесту ІРС. Тверді речовини фільтрували, промивали МТВЕ (2 х 5 об.) та сушили тверді речовини на фільтрі в вакуумі в атмосфері азоту з отриманням 1450 г (за умови 100 95 1300 г) і чистоти 97 95.
    У реактор завантажували 5-В (1,0 екв.), ОІРЕА (5,0 екв.) та ДХМ (20 об.), та ДМФА (1 об.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі (15-30 С) протягом 15-30 хв. У реактор переносили БОРР (1,3 екв.) однією порцією. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі (15-30 "С) протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ВЕРХ, 195 5-В, яка показала завершення реакції. Після проходження тесту ІРС. У реактор завантажували 1М розчин МагСОз (10 об'ємів). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв і шари розділяли. Органічний шар промивали 1 М розчином МагСОз (10 об'ємів) і водою (2 х 10 об.), та насиченим водним розчином хлориду натрію (50 об'ємів). Органічний шар випаровували до мінімального об'єму та випаровували спільно з метанолом (2 х 5 об.). Органічний шар сушили над Мода5О5» і вугіллям, і фільтрували органічний шар через папір ОЕ, випаровували органічну фазу до мінімального об'єму та випаровували спільно з етанолом (2 х 5 об.. Випаровували насухо і додавали ЕН (2 л), і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверді речовини відфільтровували і промивали холодним метанолом (2 х 1 об'єм). Тверді речовини сушили у вакуумній печі при 40-50 "С до постійної маси з виходом 850 г (86 Об). У реактор завантажували неочищену речовину 5 (1,0 екв.) і воду (12 об.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Тверді речовини відфільтровували і промивали водою (2 х 1 об'єм). Тверді речовини сушили у вакуумній печі при 40-50 С до постійної маси з виходом 723 г (86 90) і чистотою ВЕРХ 98,7 9. БІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ Аналізи іп міго Матеріали і способи Спосіб біохімічного аналізу кінази Біохімічний аналіз кінази виконували в Кеасіїоп Віоіоду Согрогайоп (ммли.геасіопбріоіоду.сот, Малверн, Пенсільванія), згідно процедурам, описаним за посиланням (Апазіаззіадів Т, еї аІ. Маї Віоїеснпої. 2011, 29, 1039). Конкретні пари кіназа/субстрат разом з необхідними кофакторами готували в реакційному буфері; 20 мМ Нерез рН 7,5, 10 мМ МосІіг, 1 мМ ЕСТА, 0,02 95 ВгіЇЗ5, 0,02 мг/мл ВА, 0,1 мМ Мазмо4, 2 мМ ОТТ, 1 95 ДМСО (конкретні деталі окремих компонентів реакції з кінази див. в додатковій таблиці 2). Сполуку вводили в реакцію, а через - 20 хв додавали суміш АТФ (бідта, 51. І оці5 МО) і Р АТФ (РегКіп ЕІтег, Уолт Массачусетс) до Зо кінцевої концентрації 10 мкМ. Реакції проводили при кімнатній температурі протягом 120 хв з подальшим виділенням реакційної суміші на іонообмінний фільтрувальний папір Р81 (Улайтап
    Іпс., Піскатауей, Нью-Джерсі). Незв'язаний фосфат видаляли шляхом інтенсивної промивки фільтрів 0,75 95 фосфорною кислотою. Після вирахування фону, отриманого з контрольних реакцій, що містять неактивний фермент, дані про активність кінази викладали як відсоток активності кінази, що залишилася, у випробуваних зразках порівняно з реакціями носія (диметилсульфоксиду). Значення ІСво і підгонки кривої були отримані з використанням Ргієт (СтарнРайд 5оймагеє). Клітинні лінії і клітинна культура: Клітинна лінія раку шлунка людини 5МИ-5, клітинні лінії раку легенів НСС827, НІ1975, клітинна лінія мієлогенного лейкозу миші М-МЕ5-60 були отримані від АТСС. Клітинні лінії Ва/3, МКИ-45 були придбані у О5МА. Клітинна лінія 5МО-216 була придбана у КСІ В. Клонування і створення стабільної клітинної лінії Ва/Е3 КДНК ТЕГ -С5Е-1К була синтезована Сепбогірі і клонована в плазміду РСОН-СММУ-МО5-ЕНЕ1- Риго (Зувзіет Віозсієпсев, Іпс). Ва/ЕгЗ ТЕГ -С5ЕТЕ була отримана шляхом трансформації клітин Ва/Р3 лентивірусом, що містить клон КДНК ТЕГ -СЗЕ1К. Стабільні клітинні лінії відбирали обробкою пуроміцином з подальшим скасуванням ІЇ/-3. Якщо коротко, 1 х 106 клітин Ва/ЕЗ трансдуціювали супернатантом лентивірусів у присутності 8 мкг/мл протаміну сульфату. Потім трансдуційовані клітини відбирали з 1 мкг/мл пуроміцину в присутності середовища, що містить ІЗ, КРМІ1640 плюс 1095 ЕВ5. Після 10-12 днів відбору клітини, що вижили додатково відбирали за незалежному рості ІІ 3. Аналізи проліферації клітин: Дві тисячі клітин на лунку висівали в 384-ямковий білий планшет протягом 24 год., а потім обробляли сполуками протягом 72 год. (37 "С, 595 СО2). Проліферацію клітин вимірювали з використанням аналізу виявлення АТФ на основі люціферази СепТйег-СіІо (Рготеда) відповідно до протоколу виробника. Визначення ІСво проводили з використанням програмного забезпечення СгарпРаа Р'гіхт (сгарпРаад, Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія). Імуноблотинг для аналізу фосфорилювання клітинної кінази Клітинні лінії карциноми шлунка МКМ-45, 5МИ-5 (обидві з надлишковою експресією МЕТ), клітини НСС827 (що несуть ендогенну мутацію ЕСЕК аеіЕт1!746 А750), клітини МСІ-Н1975 (що бо несуть подвійні мутації ендогенного ЕСЕК І 858К/1790М) або клітини 5МО216 культивували в середовищі ЕРМІ 1640 року, доповненої 10 95 ембріональною бичачою сироваткою і 100 од/мл пеніциліну/стрептоміцину.
    Півмільйона клітин на лунку висівали в 24-ямковий планшет протягом 24 год., а потім обробляли сполуками протягом 4 год.
    Клітини збирали після обробки та лізували в буфері КІРА (50 мМ Тгтгі5, рН 7,4, 150 мМ Масі, 1 95 МР-40, 0,5 95 дезоксихолат, 0,1 95 ОБ) з додаванням 10 мМ ЕДТА, 1Х інгібіторів Накк протеази і фосфатази (ТПептпо Зсіепійіс). Білкові лізати (приблизно 20 мкг) поділяли на 4-12 95 попередньо приготованих гелях Вої! Вів- Ті з рухомим буфером МЕЗ (І іїе ТесппоЇодіех), переносили на нітроцелюлозні мембрани з використанням Тгап5-Віої Титбо Тгапеїєег бузієт (Віо-Кай) і визначали за допомогою антитіл, націлених на фосфорильовану МЕТ (У1234/у1235) (Сеї! Зідпаїйпу Тесппоіоду), МЕТ (1349), МЕТ (У1003), загальну МЕТ (Сеї! 5ідпаїйпуд Тесппоіоду), фосфорильований ЕСЕК (У1068) і загальний ЕСЕК (Сеї! Зідпаїїпд Тесппоїоду), фосфорильовані 5ТАТЗ і 5ТАТ»5, загальні ЗТАТЗ і ЗТАТ5 (Сеї! бідпаїїпа Тесппоіоду), фосфорильовану АКТ (Сеї! бідпаїйпуд Тесппоїоду), загальну АКТ (Сеїї Бідпаїпоу ТесппоЇІоду), фосфорильований ЕКК (Сеї! 5ідпа Іпуд Тесппоіоду), загальний ЕКК (Сеїї Зідпаїїпуд ТесппоІоду), фосфорильований Рі Су2 і загальний РІ Су2 (Сеї! Зідпаїїпд Тесппоіоду), фосфорильований 5КС У416 (Сеї! 5ідпаїйпуд ТесппоЇіоду), загальний 5КС (СеїЇ зідпаїйпуд Тесппоїоду), фосфорильований паксилін 118 (СеїІ 5ідпаїїпд Тесппоіоду), загальний паксилін (СеїЇ Зідпаїйпу Тесппоіоду), РАЕР, актин (Сеї! 5ідпаїїпуд Тесппоіоду). Антитіла зазвичай інкубували протягом ночі при 4 "С при легкому струшуванні з подальшим промиванням і інкубацією з відповідними вторинними антитілами, кон'югованими з НКР.
    Мембрани інкубували з хемілюмінесцентним субстратом протягом 5 хв при кімнатній температурі (З,ирегбідпа! М/еві Еетіо, Тпепто Зсіепійіс). Хемілюмінесцентні зображення були отримані за допомогою С-Рісії Ітадіпа Зубзіет (1І-СОК Віозсіепсе5). Відносну щільність хемілюмінесцентних смуг кількісно визначали за допомогою Ітаде 5бішай ЮОіднйе від ПІСОК.
    Значення половинної інгібуючої концентрації (ІСво) розраховували з використанням нелінійного регресійного аналізу за допомогою програмного забезпечення сгарпРаа Ргізт (СгарпРад, Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія). Аналізи загоєння ран Клітини МКМ-45 або НСС827 висівали в 24-ямковий планшет.
    Через 12-24 години моношари злитих клітин обережно зішкрібали стерильним наконечником піпетки для утворення подряпини.
    Планшети промивали свіжим середовищем і клітини інкубували з одним середовищем або Зо середовищем, що містить різні концентрації сполук.
    Через 36-48 год. планшети досліджували і записували за допомогою мікроскопа ЕМО РІ (Ше Тесппоіоду) для моніторингу повторного заліковування моношару клітин.
    Способи Іп-Мімо Клітинні лінії Клітини МКМ-45 і Ва/г3 ЕТМ6-С5Е1К культивували з використанням стандартних методик в середовищі ЕРМІ-1640 (Согпіпд, Іпс) з 10 956 фетальною бичачою сироваткою (Тпепто Різпег Зсіепійіс, Іпс) при 37 "С у зволоженій атмосфері з 5 95 СО». Для імплантації клітини збирали і осаджували центрифугуванням при 250 д протягом 2 хв.
    Клітини промивали один раз і ресуспендували у безсироватковому середовищі з додаванням 50 95 матрігелю (об/об). Підшкірні ксенотрансплантатні моделі у мишей з пригніченим імунітетом Самок бестімусних мишей (5-8 тижнів) отримували від Спагіе5 Кімег І абогаїогу, і їх поміщали в одноразові клітини Іппоміме ІМС на вентильованих стійках з НЕРА-фільтром і з необмеженим доступом до корму та води.
    П'ять мільйонів клітин в 100 мкл безсироватковому середовищі з додаванням 50 95 матрігелю (Соппіпо, Іпс) імплантували підшкірно в праву бокову область миші.
    Розмір пухлини і масу тіла вимірювали в призначені дні.
    Розмір пухлини вимірювали за допомогою електронного кронциркуля, а об'єм пухлини розраховували як добуток довжина " ширина? " 0,5. Мишей рандомізовували за розміром пухлини на групи лікування, коли об'єм пухлини досягав близько 200 мм3 і Сполуку 5 вводили перорально (двічі за добу) в певних дозах.
    Обробка пухлин та імуноблотинг для фармакодинамічних досліджень іп мімо Мишей з ксенотрансплантатними пухлинами гуманно вбивали і пухлини резеціювали, і швидко заморожували в рідкому азоті і зберігали при -80 "С.
    Заморожені зразки пухлини обробляли при 4 "С в їх буфері для лізису клітин (СеїЇ Зідпаїїпуд Тесппоіодіеєб5) для екстракції білків.
    Завантажувальні зразки 505 готували шляхом додавання одного об'єму буферу для зразків 4Х І О5 (І Ме Тесппоїодієв, Іпс) до трьох об'ємами лізату білка.
    Зразки пухлинного білка ЗОЗ обробляли за допомогою 505-РАСЕ і піддавали імуноблотингу з кролячим антифосфорильованим МЕТ, мишачим анти-МЕТ і мишачим анти-актиновим антитілом (СеїЇ Зідпаїїпуд Тесппоїодіє5). Сигнали від імуноблоту детектували за допомогою С-рісії Віої Зсаппег від ГІ-СОК, а інтенсивність сигналу визначали кількісно з використанням програмного 60 забезпечення Ітаде 5шаїйо Рід (ГІ-СОВ).
    Підшкірні ксенотрансплантантні моделі зразків, отриманих від пацієнтів, у мишей з пригніченим імунітетом Самок безтімусних мишей ВАГ В/с (6-7 тижнів) отримували від Веїйїпд Апікеерег Віоїесп Со. ца (Пекін, Китай). Первинні ксенотрансплантантні моделі 02503 пухлини людини вирощували на контрольних мишах. Фрагменти пухлини (діаметром 2-3 мм) збирали від вихідних мишей та інокулював в праву передню частину спини кожної миші для розвитку пухлини. 16 мишей були включені в дослідження. Всі тварини були випадковим чином розподілені в 2 різні групи дослідження. Розмір пухлини і масу тіла вимірювали в призначені дні. Розмір пухлини вимірювали за допомогою кронциркуля, а об'єм пухлини розраховували як добуток довжина " ширина? " 0,5. Мишей рандомізовували за розміром пухлини на групи лікування, коли об'єм пухлини досягав близько 200 мм3 і Сполуку 5 вводили перорально (двічі за добу) в концентрації мг/кг. Підшкірна сінгенна модель МСЗ38 у мишей С57ВІ /6.) Самки мишей С57ВІ/62У (б тижнів) були придбані в даскбзоп І арогаїогу та утримувались 15 відповідно до рекомендацій по догляду і використанню лабораторних тварин. Півмільйона ракових клітин МСЗ38 в 100 мкл безсироватковому середовищі імплантували підшкірно в праву бокову область миші. Розмір пухлини і масу тіла вимірювали в призначені дні. Розмір пухлини вимірювали за допомогою електронного кронциркуля, а об'єм пухлини розраховували, як добуток довжина " ширина? 7" 0,5. Миші були рандомізовані за розміром пухлини в групи лікування, коли об'єм пухлини досягав близько 70-90 мм3. Контрольний носій, Сполуку 5, антитіло РО-1 або Сполуку 5 плюс антитіло РО-1 вводили перорально (двічі на добу) в певних дозах. МСЗ38 Сінгенна модель Дослідження біомаркера РО Пухлини МС38 збирали на 7 і 11 день. Зібрані пухлини дисоціювали, використовуючи МіпепуіїсепінеМах. ГАС5-аналіз пухлин проводили для пов'язаних з пухлиною імунних клітин, включаючи асоційовані з пухлиною макрофаги (ТАМ) та підтипи ТАМ (М1 і М2), пригнічені клітини мієлоїдного походження (МОЗС), цитотоксичні Т-лімфоцити (СТІ, тобто СО8«Т-клітини), Ср4Т клітини і регуляторні Т-клітини (Тгед). Дані та результати: Зо Ферментативна кіназна активність Інгібування ферментативної активності кінази при концентрації 10 мкМ АТФ визначали за біологічною реакцією. Результати ІСзо наведені в таблиці 1.н Таблиця 1 Й ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 111171111нвї | 2047777117177111111111111снвС ннІ"!НБЛИНИ ШЕ и ПЕ ТЯ: Я ПО т то нн и ТА НИ ПО ЛЕТИ: пох ПО м т пиши пи ЕТ: Я ПО Тх ДЯ ПО м т 2777111111070.Ї17111111122 17111111 нв ши: пи С: х В ПО Я: ОХ ПО м т
    " Н.В. - не визначено Анти-клітинна проліферація Анти-клітинну проліферативну активність проти клітинних ліній, керованих МЕТ і СЕК, проводили з клітинами МКМ-45, 5МИ-5, Ва/РЗ ТЕГ -С5ЕТК і М-МЕ5-60 відповідно. Результати ІСво наведені в Таблиці 2 і Таблиці 3.
    Таблиця 2 МЕТ клітинна МЕТ клітинна СТА Ва/ЕРЗ ТЕ -С5Е1 А Мо сполуки | проліферація МКМ-45 ІСво | проліферація 5МИ-5 ІСво Іклітинна проліферація ІСво (НМ) (НМ) (НМ) нини хви ши ся: пил пил г тА ли ни ни а М я ПО МК По ПОТ Ж по 8111 пи Гл о Я ПО КОХ пи: и о :х Я ПО КОХ Таблиця З М-МЕ5-60 Пексідартиніб Сполука 5 інгібувала фосфорилювання МЕТ і низхідний сигнальний шлях Була оцінена фармакодинамічна інгібуюча активність Сполуки 5 по відношенню до МЕТ і відповідному низхідному сигнальному шляху в клітинах, керованих МЕТ, і результати представлені на Фіг. 1 і 2. Сполука 5 викликала придушення аутофосфорилювання МЕТ, а також подальше фосфорилювання 5ТАТЗ, ЕКК і АКТ при ІСвхо близько 1-3 нМ в клітинних лініях ЗМИ-5 і МКМ-45 (Фіг. 1 і 2). Сполука 5, сінергізоване з А20О9291 в клітинах НСС827 Клітинна лінія раку легенів НСС827 має ендогенну делецію екзона 19 ЕСЕК з надлишковою експресією МЕТ. Інгібітор ЕСЕК А20ОУ291 показав ІСво 5 нМ, проте з максимальним пригніченням Етах 47 95 в аналізі проліферації клітин. Селективний інгібітор МЕТ капматиніб не активний в аналізі проліферації клітин НСС827. Комбінація А2Х0О9291 з капматинібом показала ефект, аналогічний тільки А20ОЗ9291, з ІСво 5 НМ і Етах 48 965. Сполука 5, подвійний інгібітор МЕТ/5КС показала ІСво 3000 нМ в аналізі проліферації клітин НСС827. Сильна синергетична активність спостерігалася в комбінації А20О9291 зі Сполукою 5 з ІСво 2 нМ і Етах 71 95 в аналізі проліферації клітин НСС827. Результати наведені на Фіг. 3. Сполука 5 синергічно з А20О9291 для апоптозу в клітинній лінії НСС827, як показано на Фіг. 4. Оцінка інгібування міграції Сполукою 5 Сполука 5 інгібувала міграцію клітин МКМ-45 або НСС827 після обробки протягом 36-48 год. в аналізах загоєння ран, тоді як селективний інгібітор МЕТ капматиніб інгібувал тільки міграцію клітин МКМ-45 і надавав мінімальний вплив на клітини НСС827. Результати представлені на
    Фіг. 516. Дослідження іп-мімо Протипухлинна ефективність Сполуки 5 в ксенотрансплантатних моделях пухлини Протипухлинну ефективність Сполуки 5 оцінювали на декількох ксенотрансплантатних моделях пухлини, які представляють популяції раку, в яких порушена регуляція МЕТ. Модель аденокарциноми шлунка МКН-45 Зо Ампліфікація гену Меї в клітинах МКМ-45 лежить в основі молекулярного механізму росту пухлини. Бестімусним мишам з пухлинами МКМ-45 (при середньому розмірі пухлини 210 мм3) вводили перорально двічі на добу Сполуку 5 протягом дванадцяти днів (Фіг. 7). Контрольній групі мишей давали тільки носій. Об'єм пухлини (ТММ) вимірювали штангенциркулем в зазначені дні, і він представлений як середнє значення хх СОЗ на Фіг. 7. Середні значення ТММ значно нижчі в оброблених групах в порівнянні з контрольною групою (р «0,05), що було визначено за допомогою двостороннього повторного аналізу АМОМА з наступним післяопераційним аналізом. Інгібування росту пухлини (ТОЇ) розраховували як 100 95 7 71 - (ТММ оброблена в останній день лікування- ТММТгеаїєд в перший день лікування)ХТММСопігоїЇ в останній день лікування- ГТММСопігоІ в перший день лікування)|), коли ТММТГгеєаїеай Газі День лікування 2 ТММТгеаїєд перший день лікування. Інгібування зростання пухлини (ТОЇ) розраховували як 100 95711-М(ТММ група лікування, останній день лікування-ТММ група лікування, перший день лікування)хТММ контрольна група, останній день лікування -ТМУ контрольна група, перший день лікування)|) коли ТММ група лікування, останній день лікування 2 ТММ група лікування, перший день лікування. У разі ТММ група лікування, останній день лікування «ТММ група лікування, перший день лікування. Регресію пухлини (КЕ) розраховували як 100 95 7" (1-ТММ група лікування, останній день лікування/ТтММ група лікування, перший день лікування). У цьому дослідженні Сполука 5 продемонструвала здатність пригнічувати ріст пухлини на 47 95 в дозі З мг/кг, двічі на добу. При дозуванні 10 мг/кг, двічі на добу і 30 мг/кг, двічі на добу обробка Сполукою 5 приводила до регресії пухлини 6 95 і 44 95 відповідно. Розмір пухлини був зменшений у 5 з 10 мишей, які отримували сполуку 5 в дозі 10 мг/кг, двічі на добу, і у 9 з 10 мишей, які отримували сполуку 5 в дозі 30 мг/кг. Масу тіла мишей вимірювали в призначені дні мишей, як показано на Фіг. 8. Пригнічення активності МЕТ в пухлинах МКМ-45 після перорального введення Сполуки 5 Щоб оцінити вплив Сполуки 5 на інгібування фосфорилювання МЕТ, пухлини МКМ-45 збирали через 0,5 години після пероральної дози Сполуки 5 в дозі 10 мг/кг. Рівень фосфорилювання МЕТ визначали імуноблотингом відповідно до кількісного визначенням сигналу за допомогою програмного забезпечення Ітаде 5ішай Оідй. Сполука 5 інгібувала фосфорилюванням МЕТ до 16 95 ії 13 95 від контрольного рівня у Туг-1234 і Туг-1349 відповідно (Фіг. 9). В іншому експерименті пухлини збирали після багаторазового введення дози через 4 год. і 12 год. після останньої дози Сполуки 5. Рівень фосфорилювання МЕТ у Туг-1234 визначали методом ІФА. Сполука 5 інгібувала фосфорилювання МЕТ до 0,295 ї 4,0 95 від контрольного рівня через 4 год. і 12 год. після останньої дози 10 мг/кг лікування Сполукою 5; Сполука 5 інгібувала фосфорилювання МЕТ до 12,7 95 і 33,1 95 від контрольного рівня через 4 год. і 12 год. після останньої дози 10 мг/кг обробки Сполукою 5 (Фіг. 10). Ксенотрасплантантна модель 02503 зі зразка, отриманого від пацієнта (РОХ), модель Коо) МЗС С ГО2503 являє собою модель РОХ зі зразка, отриманого від пацієнта з МЗСІ С, і несучу амплифікацію гена і пропускаючу мутацію гена Меї в екзоні 14. Лікування мишей з пухлинами 02503 Сполукою 5 в дозі 15 мг/кг, двічі на добу протягом 13 днів призводило до 85 95 регресії пухлини, тоді як пухлини зросли з 189 мм до 2032 мм в групі, що отримувала носій (Фіг. 11). Втрати маси тіла не спостерігалося після 21 дня лікування двічі на добу Сполукою 5 в дозі 15 мг/кг (Фіг. 12) Інгібування росту пухлин Ва/ЕЗ ЕТМ6-С5ЗЕ1ВА У моделі пухлини ксенотрансплантата Ва/Р3 ЕТМ6-С5Е1К зростання пухлини імовірно залежить від екзопічної активності СЗ2ЕТ1К. Мишам ЗСІО/Веїдес пухлинами Ва/ЕЗ3 ЕТМ6-С5НЕ1К із середнім розміром пухлини -«- 180 мм3 вводили перорально двічі на добу Сполуку 5 протягом 10 днів (Фіг. 13). Контрольній групі мишей давали тільки носій. Об'єм пухлини (ТММ) вимірювали штангенциркулем в зазначені дні, і він представлений як середнє значення х СОЗ на Фіг. 12. Середні значення ТММ значно нижчі в оброблених групах в порівнянні з контрольною групою (р 0,05), що було визначено за допомогою двостороннього повторного аналізу АМОМА з наступним післяопераційним аналізом. Сполука 5 продемонструвала здатність пригнічувати ріст пухлини на 44 9 і 67 95 в дозі 5 мг/кг, двічі на добу і 15 мг/кг, двічі на добу, відповідно. Масу тіла мишей вимірювали в призначені дні мишей, як показано на Фіг. 14. Оцінка маркера РО при використанні Сполуки 5 на моделі підшкірної сінгенної пухлини миші Моз8 Протипухлинні ефекти Сполуки 5 на сінгенні пухлини МСЗ38 аналізували за об'ємом пухлини. Середній об'єм пухлини контрольної групи носія (1) на 7-й день становив 696,325299,7, в той час як група, оброблена сполукою 5 (52), становила 473,5:2170,4 мм3. На 11-й день середній об'єм пухлин 1 і (32 склав 1142,6ж290,0 і 610,4-151,8 мм3 відповідно. На 11-й день об'єм пухлини показав статистично значущу відмінність між групами лікування з р «0,006, тоді як на 7- й день різниця не була статистично значущою. Відсоткова зміна об'єму пухлини показана на
    Фіг. 15. У мишей, які отримували сполуку 5 в дозі 15 мг/кг протягом 7 або 11 днів, втрати маси тіла і явних відхилень від норми не спостерігалося, як показано на Фіг. 16. ЕАС5-аналіз пухлин проводили на 7 і 11 день для імунних клітин, асоціюваних з пухлиною, включаючи підтипи, асоціюваних з пухлиною (ТАМ) та ТАМ (МІ ї М2), клітини пригнічення бо мієлоїдного походження (МОЗС), цитотоксичні Т-лімфоцити (СТІ, тобто СО8 ж). Т-клітини), СО4 т Т-клітини і регуляторні Т-клітини (Тгед). Дані показані на ФІГ. 17 і 18. На 7-й день не було статистично значущих змін в популяціях ТАМ, МІ, М2, МОСС, СТІ, СО4-Т-клітин або Тгед в пухлинно-асоційованих лейкоцитах (СО045 - популяції) між контрольною і обробленою Сполукою 5 групою, хоча є тенденція до зниження ТАМ-клітин у мишей, які отримували сполуку
    5. Однак на 11-й день в групі, що одержувала сполуку 5, спостерігалося статистично значуще зниження ТАМ в загальній популяції пухлинних лейкоцитів в порівнянні з контрольною групою, з одночасним збільшенням популяцій МО5С. Подальший аналіз субпопуляції ТАМ виявив збільшення МІ ТАМ і зменшення М2 ТАМ в загальній популяції пухлинних лейкоцитів в пухлинах в групі, що одержувала сполуку 5, в порівнянні з контрольною групою. У той же час, тенденція збільшення клітин СТІ в загальній популяції лейкоцитів пухлини і статистично значуще збільшення СТІ. в популяції СОЗ ж лімфоцитів спостерігалися в групі, що одержувала Сполуку 5, у порівнянні з контрольною групою, при цьому статистично значущих змін не виявлено в СО4.к Т-клітинах або клітинах Тобич. Дослідження ефективності комбінації сполуки 5 з антитілом до РО-1 іп мімо на сінгенній моделі МСЗ8 Протипухлинні ефекти сполуки 5 в поєднанні з антитілом до РО-1 на сінгенні пухлини МСЗ8 аналізували за об'ємом пухлини. Середній об'єм пухлини контрольної групи носія (01) на 20 день становив 1938,58:2729,41, в групі, обробленої Сполукою 5 (02), становив 1220,035521,39 ммУ, в групі, обробленої антитілами до РО-1 становив 821,245-767,16, і Сполукою 5 плюс антитіла до РО-1 склав 515,6324350,47. На 20-й день спостерігали протипухлинний синергізм при порівнянні комбінованої групи з групами, обробленими Сполукою 5 або антитіло до РО-1, окремо. У мишей, оброблених сполукою 5 і/або антитілом до РО-1, не спостерігалося втрати маси тіла і явних порушень. Дані представлені на ФІГ. 191120. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули І 10 Кк в2 Ге 9 2 Кк х п в! в'А--М (в) 1 ве - Й у, Кк КМ Мк Зо або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х ї Х? незалежно являють собою -СНеЯВ"-, 5, 5(0), 5(0)2, О або М(Р8); В' являє собою Н, дейтерій, Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Се-Свалкініл, Сз-Свєциклоалкіл, Сз-Стсарил, -С(О)ОВВ або -С(О)МА8А»; де кожен атом гідрогену в Сі-Свалкілі, Со-Свалкенілі, Со-Свалкінілі, Сз- Сециклоалкілі та Св-Сіоарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, - СМ, -ОС:-Свалкілом, -МНег, -МН(Сі-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)г, -МНОС(О)С:-Свалкілом, --М(С1- Свалкіл)С(0)С:-Свалкілом, -МНОС(О)МН», -МНС(О)МНС -Свалкілом, -М(С1-Свалкіл)С(О)МН», -М(Сч1- Свалкіл)уС(О)МНО-Свалкілом, -МНО(О)М(С:1-Свалкіл)», /-М(Сі-Свалкіл/С(О)М(С:і-Свалкіл)», - МНОюФ)ос.-Свалкілом, -М(С1-Свалкіл/С(0)ОС.:-Свалкілом, -МНО(О)(С:і-Свалкіл), -МНЗ(О)2(Сч- Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)5(0)(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)5(0)2(С1-Свалкіл), --МНО(О)МН», -МНЗ(О)2МН», -М(С1-Свалкіл/З(«ФОМН», -М(Сі-Свалкіл/3(О)2МН», -МНО(О)МН(Сі-Свалкіл), -МНБ(О2МН(Сі-Свалкіл), -МНІ(О)М(С:-Свалкіл)», -МНО(О)2М(С1-Свалкіл)», -М(С1-Свалкіл)/у«О)МН(С.-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)5(0)2МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл/(ОМ(СІ1- Свалкіл)2, -М(С1-Свалкіл/5(0)2М(С1-Свалкіл)2, -«СО2Н, -С(0)ОС.1-Свалкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(Сч- Свалкіл), -С(О)М(С:і-Свалкіл)», -ЗСі-Свалкілом, -5(0)С:-Свалкілом, /-5(0)2С1-Свалкілом, -В(О)МН(Сі-Свалкіл), -5(0)2МН(С:-Свалкіл), -5(О)М(С1-Свалкіл)г, -5(0)2М(С:-Свалкіл)г, -Р(С- Свалкіл)», -Р(ОХС1-Свалкіл)г, Сз-Свциклоалкілом або 3-7--ленним гетероциклоалкілом; кожен 2 та ВЗ незалежно являють собою Н, дейтерій, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Св-Стіоарил, -С(О)ОВ8 або -С(О)МНА8А»; де кожен атом гідрогену в С:-Свалкілі, 5О С2-Свалкенілі, Сг2-Свалкінілі, Сз-Свециклоалкілі та Св-Стоарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -ОС1-Свалкілом, -МН», -МН(Сі-Свалкіл), -М(Сч1- Свалкіл)2, -МНО(О)Сі-Свалкілом, -М(С:і-Свалкіл)С(0)С1-Свалкіл,8 -МНС(О)МН», /-МНС(О)МНОС - Свалкілом, -М(С1-Свалкіл/уС(О)МН», -М(Сі-Свалкіл)уС(О)МНС -Свалкілом,. -МНС(ОМ(С-Свалкіл)», -М(С1-Свалкіл/с(О)М(С1-Свалкіл)»,, -МНС(О)ОС.-Свалкілом, -М(Сі-Свалкіл)С(0)ОС.1-Свалкілом, - МНО(ОХ(С:-Свалкіл), -МНЗ(О)г(Сі-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл/З(О)(С:1-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)5(0)2(С1-Свалкіл), -МНО(О)МН»:, /-МНО(О)2МН», /-М(Сі-Свалкіл/у(О)МН», /--МК(Сі- Свалкіл)у5(О)2МНг, -МНО(О)МН(С.-Свалкіл),. -МНО(О)2МН(Сі-Свалкіл),. -МНО(О)М(С:-Свалкіл)г, - МНО(О)2М(Сі-Свалкіл)2, -М(С1-Свалкіл)у З(ООМН(С1-Свалкіл),. -М(Сі-Свалкіл)у5(О)2МН(С:-Свалкіл), - М(С:і-Свалкіл/у) (О)М(С1-Свалкіл)г, -М(С1-Свалкіл)5(0)2М(С1-Свалкіл)2, -СО2Н, -С(0)ОС.-Свалкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-Свалкіл), -С(О)М(Сі-Свалкіл)», -5С1-Свалкілом, /-5(0)С1-Свалкілом, -5(0)2С1-Свалкілом, -ХО0)МН(Сі-Свалкіл), -5Х0)2МН(Сі-Свалкіл), -Х0)М(С1-Свалкіл)», -5(0)2М4(Сч1- Свалкіл)», -Р(Сі-Свалкіл)», -Р(О)С:і-Свалкіл)», Сз-Сециклоалкілом або 3-7-членним гетероциклоалкілом; або К2 та КЗ, взяті разом з атомами карбону, з якими вони пов'язані, необов'язково утворюють С5-С7циклоалкіл або 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл; або ЕК: та РК", взяті разом з атомами, з якими вони пов'язані, необов'язково утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл; В" являє собою Н, С.:-Свалкіл або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом гідрогену в С1- Свалкілі або 3-7--ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений галогеном, - ОН, -СМ, -ОС:-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)2, -СО2Н, -С(О)ОС -Свалкілом, -
    20. С(СО)МН», -ФО)МН(С:і-Свалкіл), -С(О)М(С1-Свалкіл)2, Сз-Свциклоалкілом або моноциклічним 5-7- членним гетероциклоалкілом; В? являє собою -МА9В"; кожен Ке, В" та КЗ кожен незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, С:-Свалкілу, Со- Свалкенілу, Со-Свалкінілу та Сз-Свє-циклоалкілу; де кожен атом гідрогену в Сі-Свалкілі, Со- Свалкенілі, Сг-Свалкінілі та Сз-Свециклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, фтором, хлором, бромом, -ОН, -СМ, -ОС1-Свалкілом, -МН», -МН(С:і-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)», Сз-С7циклоалкілом, 3-7-ч-ленним гетероциклоалкілом, Се-Сіоарилом, 5-7-ч-ленним гетероарилом, -СОН, -С(О)ОС.-Свалкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(С:1-Свалкіл) або -С(О)М(С:1-Свалкіл)»; АВ? являє собою Н, фтор, хлор, бром, -СМ, -СЕз, -СО2Н, -С(0)ОС:-Свалкіл, -С(О)МН», -С(ОМН(С:-Свалкіл) та -С(О)М(С:-Свалкіл)»2; В"? являє собою Н, фтор, хлор або бром; і п дорівнює 1 або 2.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою -СМ.
    3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО являє собою КЕ.
    4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ та В" являють собою Н.
    5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? являє собою -СМ.
    6. Сполука за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'Є являє собою фтор.
    7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х' являє собою М(КЗ).
    8. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою С:-Свалкіл, де кожен атом гідрогену незалежно необов'язково заміщений фтором, хлором, бромом, -ОН, СМ, -ОС:- Свалкілом, МН», -МН(С:-Свалкіл), М(Сі-Свалкіл)», Сз-С7циклоалкілом, 3-7--ленним гетероциклоалкілом, Св-Сіоарилом, 5-7-ч-ленним гетероарилом, -СО2Н, С(0)ОС:-Свалкілом, -С(ОМН», -С(О)МН(С1-Свалкіл) або СІО)М(С:1-Свалкіл)».
    9. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КУ являє собою етил, пропіл, ізопропіл або метилциклопропіл.
    10. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х? являє собою 0.
    11. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою Сч1- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Се-Сіосарил, -С(О)ОВ" або -С(О)МА" ВВ; де БО кожен атом гідрогену в С:-Свалкілі, Со--Свалкенілі, Со-Свалкінілі, Сз-Свєциклоалкілі та Све-Стіоарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -ОС:-Свалкілом, -МН», - МН(С:і-Свалкіл), -М(Сі-Свалкіл)», -МНО(О)С:-Свалкілом, -М(С1-Свалкіл/С(О)Сі-Свалкілом, -- МНО(О)МН:, /-МНС(О)МНС-Свалкілом, /-М(Сі-Свалкіл)уС(О)МН»:, /-М(С1-Свалкіл/у(О)МНС - Свалкілом, -МНС(О)М(С1-Свалкіл)», -М(С1-Свалкіл)уС(О)М(С1-Свалкіл)г, -МНОС(О)ОС.-Свалкілом, -М(Сі-Свалкіл)/С(0)ОС 1-Свалкілом, -МН(О)(Си-Свалкіл), -МНО(О)2(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)/5(0)(С1-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)5(0)2(С1-Свалкіл),. -МНО(О)МН», -МНЗ(О)2МН», - М(Сі-Свалкілу(О)МН», -М(С:і-Свалкіл)З(О)2МНег, -МНО(О)МН(Сі-Свалкіл), -МНЗ(О)2МН(Сі-Свалкіл), -МНБ(О)М(С1-Свалкіл)г, -МНО(О)2М(С:і-Свалкіл)г, /-М(С1-Свалкіл/уЗ(О)МН(Сі-Свалкіл), /---М(Сі- Свалкіл)5(О)2МН(Сі-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл/у З(О)М(С:-Свалкіл)», -М(Сі-Свалкіл/З(О)2М(Сч- 60 Свалкіл)»2, -СО2Н, -С(0)ОС.1-Свалкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(С:-Свалкіл), -С(О)М(С:-Свалкіл)», -501-
    Свалкілом, -5(0)С1-Свалкілом, -5(0)2С1-Свалкілом, -5(О)МН(С:-Свалкіл), -5(0)2МН(С:-Свалкіл), -5(О0)М(С1-Свалкіл)», -5(0)2М(С1-Свалкіл)», -Р(С1-Свалкіл)», -Р(О)(С1і-Свалкіл)», Сз-Свциклоалкілом або 3-7--ленним гетероциклоалкілом, та ЕЗ являє собою Н.
    12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК? являє собою Сі-Свалкіл.
    13. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою метил.
    14. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою Н та КЗ являє собою Н, С:-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Све-Сіосарил, -С(О)ОВ" або - С(О)МА" ВВ; де кожен атом гідрогену в С.і-Свалкілі, Се-Свалкенілі, Со-Свалкінілі, Сз-Свециклоалкілі та Св-Сіоарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -СМ, -ОС:- Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкіл), -МЖ(С1-Свалкіл)2, -МНС(О)С1-Свалкілом, -М(Сі-Свалкіл)(0)С1- Свалкілом, -МНСсмн», -МНСс)мМнНе :-Свалкілом, -М(С:-Свалкіл)С(О)МН», -Щ(С- Свалкіл)ус(О)МНС :-Свалкілом, -МНСс)мМ(С:-Свалкіл)», -М(С1-Свалкіл/уС(СО)М(С.1-Свалкіл)», -МНО(0О)ОС.-Свалкілом, -М(С1-Свалкіл)С(0)ОС.1-Свалкілом, -МНО(О)(С:1-Свалкіл), / -МНО(О)2(Ст1- Свалкіл), -М(С1-Свалкіл/у5(0)(С1-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл)5(0)2(С1-Свалкіл), --МНО(О)МН»,
    15. -МН(О2МН», -М(Сі-Свалкіл/З0О)МН», -М(С1-Свалкіл)/5(О)2МН», -МНО(О)МН(Сі-Свалкіл), -МНБ(О2МН(Сі-Свалкіл), -МНЕСО)М(СІ1-Свалкіл)», -МНО(О)2М(С1-Свалкіл)», -М(С1-Свалкіл)/у«О)МН(С.-Свалкіл), -М(С:і-Свалкіл)5(0)2МН(С:-Свалкіл), -М(С1-Свалкіл/(ОМ(СІ1- Свалкіл)», -М(С1-Свалкіл)/5(0)2М(С1-Свалкіл)2, -СО2Н, -С(0)ОС 1-Свалкілом, -С(О)МН», -С(О)МН(Ся- Свалкіл), -С(О)М(Сі-Свалкіл)», -ЗСі-Свалкілом, -5(0)С:і-Свалкілом, /-5(0)2С1-Свалкілом,
    20. -Б(ФО)МН(С:-Свалкіл), -5(0)2МН(Сі-Свалкіл), -5(О)М(С:і-Свалкіл)2, -5(0)2М(С1-Свалкіл)г, -Р(С1- Свалкіл)», -Р(ОХС1-Свалкіл)г, Сз-Свциклоалкілом або 3-7--ленним гетероциклоалкілом.
    15. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К:2 та ВЗ являють собою Н.
    16. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: і ХУ і ХУ Ян о МН о МН о МН СІ о Мо о Мо в) Й 2 и 2 Й 2 М зи Ме ,; М зи ММ ,; у зи Ме ,; Е У ; у о МН Р ря о Мо в) о чи МН М о Мо о Мат Фі М ня ,»-МН» М ДМ й НМ Я д М Л-А-МН»о /-МНео ще Мі Хо Мк Е Ху т 6) Е т Мн т Мо о о МН В ле по й ох ? що т3бух МН В; Й 2 бо та у жи Мед або її фармацевтично прийнятна сіль.
    17. Сполука за п. 1, яка має структуру: Зо Е уяк о н (в; Мо " А МН « хх м !
    або її фармацевтично прийнятна сіль.
    18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, носіїв або допоміжних речовин.
    19. Спосіб лікування раку у пацієнта, що включає а) введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує 5КС і МЕТ і/або С5Е1Е, де сполука, яка інгібує 5КС і МЕТ і/або С5ЕТЕ, являє собою сполуку за будь-яким з пп. 1-17.
    20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що рак являє собою рак шлунка, рак товстої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легенів, гліобластому або рак голови і шиї.
    21. Спосіб за будь-яким із пп. 19-20, який додатково включає Юр) введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного додаткового протиракового агенту.
    22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що щонайменше один додатковий протираковий агент являє собою інгібітор ЕСЕРЕ. або його фармацевтично прийнятну сіль.
    23. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що додатковий протираковий агент являє собою антитіло до ЕСЕ.
    24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що антитіло до ЕСЕК являє собою цетуксимаб, нецитумумаб або панітумумаб.
    25. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що додатковий протираковий агент являє собою низькомолекулярний інгібітор ЕСЕК.
    26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що низькомолекулярний інгібітор ЕСЕ являє собою афатиніб, бригатиніб, канертиніб, дакомітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, НКІ 357, лапатиніб, осимертиніб, накотиніб, назартиніб, нератиніб, олмутиніб, пелітиніб, РЕ-06747775, роцилетиніб, вандетаніб або його фармацевтично прийнятну сіль. Сполука 5 (НІМ) ГБО ОВ ВО в А ВО су ку ї Ж З ЖЖ: У к-МЕї чо ши ве я ши (щГ ве МЕТ ТАМ 3 х НЯ Ка шо КУ Ж: 3 бе г ши Жінок. ше оон нн Вінкс сохне овен вктин
    Фіг. 1
    ОС: соммехе а й З ЗХ | щу ї щ ЩО УТ ОКМУХ «я Я Мов що о сво Ся атом ноя ЗО ше КК я
    - . по 5 5. ЗО КК Коня ВИ УК М МК СУ ЕК СНАХ МТУ : ний о с г ВЕ ПУ т СОМ ОХ осо ОО с рних не Па З. и в о ще с В ПМ) кезмни: ко КОКО Ма о па СОН що й те шо М она о Уже УОЗ ОО За МО ОО ЗЕ МО с о. І пек с . т г ше ВЕ КОКО Є о о т Ка п х ОО У ОО о. с 0 о СИНЯ ОО КО ох МО ОО м Я о М УЗ Ко ПЕК с .: о. нн . о с сдеж
    - . с . с ОО 0. ї-К МОМ п ОМ ЕМИМИИ с с. о Що ее ОО й Ен. ЕХ . х с -- й. и: я Я Ото ПОКшКХ Пе М У я Ох ОО - ї що ща КК за УМО ОО МКУ КОВО ЕКтай -к -. о я зх о ще які де ш . МОУ ТО ОХ ОКО ККЯ КМ ПК: Я У МИ и ОО тех ЕВ ее ЗХ ПИ У Кея НТ ПТК о. ох, УЗ ТНК ; 5 6 ОН МОУ о Є ох В ОО се МКК о. я в по ОК ЗВО З с ЕЕ Бе МЕБО ОК УТ Я МНН ДЕ ОО МКК ПОВ " еененя ОО ОК КОНЯ пе ЗА Кох оно ша їк КА еоененннни ОО МОЯ ПИ Бе я п с 5 5 КУЗОВНИЙ п су їх; ОХ понниннння и З о ви . ЗМО х ОК КУ тло ЗЕ ЕсЕнеНЕнН ОВ о й пе Б ве ши я КК хх сажі, ОО ЗХ ОО ОХ пі с б . о г НН Гх Не ХУХУКУ КО в ПЕКИ . - то ЗМУ ЗОМ ММК ОБО її 5 о 6 Д (овЄ с ТАТІ МИХ о: Ша ОКО СО МОЯ Покер а КО З
    ОО. кока Кт ди ОО ВЕ ОН 7 зе кто 55 ща пе СсВо п -- ОБО ОХ НО о с о ї- Б ОКО ще с СЕ пп кооме а я 5 Ж - т о ни КК о. ївК Я ших
    5. я і. КОКО ВК ЕЕ ер и УР ЕАНе МО ОО я ОТУТ що тт МО В же Ед ее о 5 ОККО МО МКУХ СОЯОКОЯ ВХ мм ОО - Акт; ОК що
    Фіг. 2 їх що дня всю - "я ау Е 45 їй. Ух ; ТІ Е з рені Е и Б-Я з ще с Ж : іє же Ще я : о Й : ї : | я Ди т -е ШИ : о 54 й 2 4 в іс. З
    Сполука 5 ак -е й зе Камені венАкх - я ке х - со я я К ВЕК (1 йакАХ - ня ж й - ВК ОЕХВККВУ хх З о совок зада в ді - ох хе Б С УКХ т І вх ОКХ КО ОО УМА ХХ М о о. с - ; ШЕ пн оепленийнАНе жо я е ОО ОО ЕС Актин ще
    Фіг. 4 лети о. 0 нм З нм. Я З нм пек понос оне КОКО В окон ОВ: поко Ко ооо що ОО ОКО КО Пе ЗОН Я ОО М Я КО ЕК І ОО я КОХ МИМО КК ОО НН В п В Я МК В о СЕДОКОВА О ПО У п и о М В У ОО ОМ ОО ПЕ КВ ЗХ ПО ХЕ КО В КО ня ОО ОК По КМ ОВ ХОМ КН КА КК ї и я пох ! ОЕМ ОО ОН Ко ВЕК КВ х ОК Кв о. ПО ОО в Я М ОО : ПЕОМ НВ ПО З ЗНУ ОКО ПК КЕ КОКО ЗК Х ОО ТБ ЗО ЗОБОВ ОО ЕК КОВЕК ВК ОО ОЕМ З Квпматеннх ня в ній З пн аа «НЯ М ня ка ній З ям щі Ї Іїх ві жи хх з й о о Зоо ПО І оо що о ОККО ОО о ОК ОО ОВ КО КК КВК Б с АК І ЗХ 0 Я СС о: п пк ЗО ; ИСИКО КК КВ З ОКО ОК ВК ОО З ОО ОА Ко КОХ М З ши і ОКХ ен о З КУМ ЕМО ОХ М КК З ; Де М о по КВ ММК ї у о. ОО Пе З Б ще М сш с и. В ! З З ОКУ ООН В ВОК ПОВ ХК 5 ка Б І не п Б В о У В п о В ВХ МОМ ВК ММК ОК ОКА г
    Фіг. 5 клува я ОМ ЗО ем 4698 ям щюб іх ОК КК в М НК ; х Х х СЕ СВ СЕ КК ие КУА х с що ка Во о ЕК ОПН х ОКХ 5 ОККО ве ОКУ ПО КК
    С о. ОО я МОХ о В ОХ З Зх х МИШКА ПН ин ХУ ОО ОД МВ СХ ЗКУ Ех ХХ АК ее о ОО шо ХХ . Ес ши сс З о: с У КО У с ОО КОКО Б я Б ЗОБОВ: х о ОА У М ОО ОК ХХ що ОО ОКУ Я КН ВО СК МОНЕ ОК ве В У и ВОК КОМ М ЕК п за ОО М НЯ Но КК ЗХ ТУ с п БО М М ОО ОВК УНН ОО Я МО НИХ о ОКОМ х ХХ ї х А ОН НИК. МИХ А ОМ М НН КК У ОК Я о Кирик НК КІР З нм яз хх щої Один ИИИИИИИИнИИИИ ом ій ГАСЕСЕ і і: сі ВОМ Ноя по НМ сок КОЕКОКУ й : м НМ шт ОК ОК НН Є КО АК М НЕ ПДК КК ОО ПЕКЛО КК ЗК ВЕК В Я ооооононнноос я М ШОК я ВОМ СК и ОМ У ВО у ДЕК п ши МІ я Он ОН а ПО КК ші ССС с с ШЕ ОХ ОО Я ОО МОМ Кв ПЕН КК ВОК КЕКВ КМ, М МОХ ПЕН ВК КК ОМ М Я КК ОО а М НН ОН МКМ МАК ОКО в у п ЕК С. о НН Я ОК В в Я
    Фіг. 6
    ЩО шо я ше «Й Е бо ні х и ще ЩЕ ск Ши нне «І -юроо "мок.
    Й в. б В НО. 1 І ії День піспя інокуляції
    Фіг. 7 мкм Щ ан Водій, двічі на добу 4 ч- Сполука 5,3 лагкт, Двічі на добу в . вч фін Т «кн Снонука 5, Ок; двічі ка добу Е з інф - нако Ємопуна 5, 38 вагуюг двічі на добу хан раоововсвсися З 5 Е шо в ож День після інокуляції фіг. З
    Г. с г І 10 мМгУкг Н носдд В КИ, ше т ся лосій "Сполука, 0,5 год ОО А В КО В В Я й «ла і: й а о щи и ше с п я Мк ек й ЕК КО А Є - шо но сов жваво М в УББ ! ве ме ОК. М м о КВ о СЕ
    ". ЖЕКи КЕ ж ї и МИ Мем: и АВ ня пи нн нн ВН м и 5 о в ОН МИС ОН У КН ИН З о КВ Ту о ОО я С Ме: с
    І. мо М Актин і ко а в он оон соя ян М М ОК сг. В й " г й Я Вплив сполуки 5 на рівень фосфорилювання щх 04 -еа- - вк ет поч ж шо ЗО що 8 о вк 5 й е ж 80 ку еВ і. їх ! Я 4 хе п -а 0. ж ж до мів як ї .
    в о. я ян хм що мі. Н МЕ се о ее «х в С У жк? че в й І й я хе «Є Же пи К й чо й ще м ще
    Фіг. 10
    Протепухлинна активність спонуки 5 в пухли» нах ( ОХ5ОЗРОХ ОО -йк- Нобй, двічі на доб я 000- ; | «Днічі на добу ЕІ я М Сволука х, 15 мкг, дві на добу : 10 |. Е З000- Я В | - 8 в ! а ЕН Я й їх та я Днів після початку пікування сіг. 11 Маса тіча мишей з пухлинами О 02503 РОК, що прийма» ють лікування Сполукою 5 зо ев Месія, дае на добу Й 75 | щ | «Й КСпонука 5, 15 вагукт, Двічі на добу Б М
    В
    В. Я й 12 я я Днів піспя початку лікування
    Фіг. 12
    Протипухлинна активність Ссповуки 5 в пухлинах Вакз ТУКА 15 те Що -я- Не, двічі на добу - ж е- Свелука 5, 5 мілікт, ДЕ на Дебу Жах ! нік Спомука 5,15 матне; печі ка добу Во Ж Бо. шт - - ! ; ся з. са ! ; тоне 7 З 12 І їй День після інокуляції
    Фіг. 13 Зміна маси тіва у мишей пухлинами вакя ЕТ СЕН, що приймають лікування сполукою 5 чан Такій, двічі наз добу ! -- Спелука 5, 5 мрінг, ДЕ ка добу ШЕ Й Ши «й ЩСповука З, 15 вмглнк двічЕ на доох о одне Ж 8 А--я-- н ; Ге й 12 35 Но День пісня інохулеації
    Фіг. 14 чвоб Протипухлинна активність Сполуки 5 я сингенної мишачої пухлинної щоделі МСЗа і т 1508; ! ї м й ох Бк зм в зеущі . вдв. ре ї Носій, двічі на добу Е во «о Спечвнюв 5, ТО мене; ВБЕЧЕ на Деу К як - іс, як т ГУ ї т - дент Ку рій і и ши же «Ве е ря Кк дк: чи ке не в они іі олій ііі і іх поні алі ілі пола вн го З ЕЗЯ Я 13 15 Днів піспя початку лікування
    Фіг. 15 зв Зміна каси тіла у мишей з синтенними пухлинами МСЗВ, що що приймають пікування сполукою 5 ка Е й з т- Нед, дві: на добу е 18. нн пк ни нн -Ж- Фпонука 5,15 мгйку, Двічі на добу в. пеня Мн тв.
    зі. М ру 8 й а то їх 14 Днів пісня початку лікування
    Фіг. 16
    ГАС анапіз зразків пухлин з кожної групи пістя Я-го дня лікування СВ Т-клітини СОЯ Тквітння ТВев МОХ оку ст я Ж. Ї х зи КО МО - БВ: Ж в не
    З. Ж не шко ЕН Ше ї м шия ее Ше тя я : в жна з ШЕ -- зх а: Ше ан м й шани З Е В соя ї З мк З ще ОО ж ШЕ - Бі ВщЕЕ Б ЕН Ве КУ ШО т З НН а - НЕ шо ше ше - що я ВОО Бл ЯНЯК.. що НЯ де ЯНА. МАН ККа-: ор МЩНИЖ .. го Т шо 0 | б Ж їла ЕІ Ки 15 ТАК Макровати МИ Макродаги М ТАМ Макровати МИ Авакрофаги М я а - яв я - тя СТІЛІ ях нен е ММ ВЕНИ дшеще ЕВ Ж ІЩЕ ва в «сш у ПО 2 Ж ШИН ву ВИН і В ьо 3. ЗВ ЕК ех В ДевНя КУ дрон ОН с Ох - З ВН о ВХ св. в сг ЗВ ББОЯ як Є т й т Й Є К їж ї7Е зує (ріг. 17. КАС аналіз зразків пихлиюна нажної групи після 1-го дня лікування т кіт ТИХ кота І ве Й КОЖ Ех СО Тавтяне з в; Оеавінни жай г Е жав тя ТІ мере ще лог Ф і мдрня І-І ї кі ба лосуам. і перккнвни ше ше шшакни ши о вод | БО б ени М ШЕ В СІ і ЩІ й шкі п з ШИ. а «в НЕ. ВК нн НКИ з ШНМ ОА. - ТКЕАЯНАВНІННИМ. ЗДО. ке с ї ж Є я : Е к У т чад 18 В з х таж: Хкродепи МИ о Векфоіагя МІ КАЖЕ Бару я Кк Мк м ЩЕ . кож ЗШ І в є ші я еВ Ше З а -2 ОМ заййнна Бої - ко і - БОБ - ВИЙ ВБЯ зе 0 ше 03 ТБ сеї З ВН ЗУ х Ванна х о ши . ши ж- Вк понк ЗВО 0 пі нина Ж. ж пив Ж Й с ши пиши: в й «ВЕ ї8К о
    Фіг. 18
    ОЇ д" БЮ. - Ж Т "Я я
    Ж с. й т ов шия ті 4К- ко м М ї 2 и О «ов. рн ши : скит ше сив й Ко 8 а З. КЗ 8 Ка Днів після початку лікування
    Фіг. 19 їн, т вк я сов ех а | с НИ дк сн й тн й Ки с фета нт КТ ке: М ШИ клини от жов пн в ! Ер нн ЗШ
    184. о З є З 9 їв чів 2 Днів після початку лікування
    Фіг. 20
UAA202000271A 2017-07-28 2018-07-26 Макроциклічні сполуки і їх використання UA126158C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762538193P 2017-07-28 2017-07-28
US201862700990P 2018-07-20 2018-07-20
PCT/US2018/043817 WO2019023417A1 (en) 2017-07-28 2018-07-26 MACROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126158C2 true UA126158C2 (uk) 2022-08-25

Family

ID=65039935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202000271A UA126158C2 (uk) 2017-07-28 2018-07-26 Макроциклічні сполуки і їх використання

Country Status (25)

Country Link
US (3) US11286264B2 (uk)
EP (1) EP3658148B1 (uk)
JP (2) JP7224334B2 (uk)
KR (1) KR102645316B1 (uk)
CN (1) CN111182903A (uk)
AU (1) AU2018306328B2 (uk)
BR (1) BR112020001695A2 (uk)
CA (1) CA3069232A1 (uk)
CL (1) CL2020000169A1 (uk)
CO (1) CO2020000633A2 (uk)
DK (1) DK3658148T3 (uk)
FI (1) FI3658148T3 (uk)
IL (1) IL271964B1 (uk)
LT (1) LT3658148T (uk)
MY (1) MY201925A (uk)
PE (1) PE20200700A1 (uk)
PH (1) PH12020500033A1 (uk)
PL (1) PL3658148T3 (uk)
PT (1) PT3658148T (uk)
RS (1) RS65884B1 (uk)
SA (1) SA520411108B1 (uk)
SG (1) SG11202000356VA (uk)
TW (1) TWI818917B (uk)
UA (1) UA126158C2 (uk)
WO (1) WO2019023417A1 (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
RU2020123800A (ru) 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
MX2020006490A (es) 2017-12-19 2020-08-17 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades.
AU2019364336B2 (en) 2018-10-22 2023-11-16 Alumis Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021017996A2 (pt) * 2019-03-11 2021-11-16 Esker Therapeutics Inc Inibidores de tyk2 e seus usos
CN113727984B (zh) 2019-05-21 2024-03-15 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
WO2021063276A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物及其制备方法和用途
EP4114530A4 (en) * 2020-03-02 2024-04-17 Turning Point Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC USES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS
JP2023528907A (ja) * 2020-06-04 2023-07-06 シンノハブ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 大環状構造を有する化合物及びその使用
CN111620881B (zh) * 2020-07-08 2023-03-31 浙江合聚生物医药有限公司 拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用
WO2022171139A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 北京国鸿生物医药科技有限公司 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途
UY39779A (es) * 2021-05-21 2023-01-31 Blossomhill Therapeutics Inc Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades
CN116063326A (zh) * 2021-11-02 2023-05-05 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物
EP4433462A1 (en) * 2021-11-16 2024-09-25 Prodeg, LLC Usp9x inhibitors
IL313670A (en) 2021-12-30 2024-08-01 Biomea Fusion Inc Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0690843B1 (en) 1993-03-25 2000-08-30 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
PT657458E (pt) 1993-12-07 2002-02-28 Lilly Co Eli Inibidores de proteina cinase c
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ATE328888T1 (de) 2000-08-25 2006-06-15 Sloan Kettering Inst Cancer Radicicol und monocillin und ihre analogen und ihre anwendungen
MXPA03005139A (es) 2000-12-08 2004-01-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos macroheterociclicos utiles como inhibidores de cinasa.
MX2011002470A (es) 2008-09-08 2011-04-05 Merck Patent Gmbh Pirimidinas macrociclicas como inhibidores de aurora cinasa.
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
EP2488521B1 (en) 2009-10-13 2013-12-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
EP2508607A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
JP4868628B1 (ja) 2011-06-10 2012-02-01 株式会社メンテック 汚染防止剤組成物
WO2013001310A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
EP2744331A4 (en) 2011-08-19 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE MANUFACTURE OF MACROLACTAMEN
BR112014007622A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos
LT2822953T (lt) 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
NZ630721A (en) 2012-03-09 2016-12-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
ES2676826T3 (es) 2012-03-09 2018-07-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compuestos basados en imidazo[1,2-b]piridazina, composiciones que los comprenden y usos de los mismos
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HRP20221518T1 (hr) * 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
TWI688567B (zh) * 2014-09-11 2020-03-21 美商特普醫葯公司 作為蛋白質激酶之調節劑的二芳基巨環
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PT3319969T (pt) 2015-07-06 2024-06-17 Turning Point Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo
RU2020123800A (ru) * 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
BR112019001607A2 (pt) * 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
WO2019120267A1 (zh) 2017-12-22 2019-06-27 成都先导药物开发股份有限公司 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
AU2019254979B2 (en) 2018-04-18 2021-08-12 Hitgen Inc. Macrocyclic kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
LT3658148T (lt) 2024-09-10
WO2019023417A1 (en) 2019-01-31
JP7554300B2 (ja) 2024-09-19
MY201925A (en) 2024-03-23
EP3658148B1 (en) 2024-07-10
TW201920198A (zh) 2019-06-01
US11981684B2 (en) 2024-05-14
KR102645316B1 (ko) 2024-03-07
PH12020500033A1 (en) 2020-09-28
PL3658148T3 (pl) 2024-10-07
FI3658148T3 (fi) 2024-09-20
JP2023065403A (ja) 2023-05-12
SG11202000356VA (en) 2020-02-27
KR20200034998A (ko) 2020-04-01
JP7224334B2 (ja) 2023-02-17
CL2020000169A1 (es) 2020-08-14
JP2020528907A (ja) 2020-10-01
EP3658148A1 (en) 2020-06-03
IL271964A (en) 2020-02-27
US20200157119A1 (en) 2020-05-21
CO2020000633A2 (es) 2020-01-31
US11155563B2 (en) 2021-10-26
BR112020001695A2 (pt) 2020-07-21
PT3658148T (pt) 2024-08-26
IL271964B1 (en) 2024-08-01
CN111182903A (zh) 2020-05-19
SA520411108B1 (ar) 2024-03-03
US20220324879A1 (en) 2022-10-13
TWI818917B (zh) 2023-10-21
PE20200700A1 (es) 2020-06-23
US20210214373A1 (en) 2021-07-15
RS65884B1 (sr) 2024-09-30
AU2018306328A1 (en) 2020-01-16
CA3069232A1 (en) 2019-01-31
AU2018306328B2 (en) 2023-03-09
DK3658148T3 (da) 2024-10-07
EP3658148A4 (en) 2021-04-28
US11286264B2 (en) 2022-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126158C2 (uk) Макроциклічні сполуки і їх використання
JP7260723B2 (ja) ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン
KR102083857B1 (ko) 신규 치환된 인다졸, 그의 제조 방법, 상기 신규 치환된 인다졸을 함유하는 제약 제제, 및 약물을 제조하기 위한 상기 신규 치환된 인다졸의 용도
JP6921101B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤及びその調製方法と医薬用途
EP2903618B1 (en) Rho kinase inhibitors
CN111757884B (zh) 取代的大环吲哚衍生物
CN104125957A (zh) 取代的苄基吡唑
EP3710456B1 (en) Macrocyclic indole derivatives
JP2021515767A (ja) Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
US11512074B2 (en) Substituted diamino heterocyclic carboxamide compound and a composition containing the compound and use thereof
CN114929710A (zh) 用于治疗疾病的巨环
CN114341128B (zh) 双功能蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途
EA040712B1 (ru) Макроциклические соединения и их использование
CN118251217A (zh) PI3Kα抑制剂及其使用方法
OA19985A (en) Macrocyclic compounds and uses thereof.