KR20200034998A - 거대환형 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 특정 거대환형 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

거대환형 화합물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 미국 가출원 일련 번호 62/538,193(2017년 7월 28일 출원), 및 미국 가출원 일련 번호 62/700,990(2018년 7월 20일 출원)에 대해 우선권을 주장하며, 이들의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
기술 분야
본 개시내용은 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 특정 거대환형 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포 성장, 증식 및 생존에 대한 주요 조절 물질이다. 유전적 및 후생 유전적 변이가 암세포에 축적되어 악성 진행을 유발하는 신호 형질 도입 경로의 비정상적 활성화를 유도한다. (Manning, G 등, protein kinase complement of human genome. Science 2002, 298, 1912-1934). 이들 신호전달 경로의 약리적 억제는 표적화된 암요법에 대한 유망한 개입 기회를 제공한다. (Sawyers, C. Targeted cancer therapy. Nature 2004, 432, 294-297).
또한 소위 간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)인, MET는 1984년에 발견되었다 (Cooper, C. S., et al Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line. Nature 1984, 311, 29-33). 산란검출기 인자 (SF)로도 알려져 있는, 간세포 성장 인자 (HGF)는 MET의 고-친화도 천연 리간드이다 (Bottaro DP 등 Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product. Science.　1991, 251　(4995), 802-804). HGF/MET 신호전달 경로는 배아 발달, 출생후 장기 재생, 상처 치유 및 조직 재생 과정 동안 침습성 성장에 연루된다. 그러나, HGF/MET 축은 종양형성, 침습성 성장, 및 전이에 대해 암 세포에 의해 빈번하게 납치된다 (Boccaccio, C.; Comoglio, P. M. Invasive growth: a MET-driven generic programme for cancer and stem cells. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 637-645). 돌연변이, 유전자 증폭, 과발현, 및 자가분비 또는 주변분비 둘 모두의 루프 조절을 활성화시킴을 통한 MET 및/또는 HGF의 탈조절은 세포 성장, 증식, 혈관신생, 침습, 생존, 및 전이에 영향을 미쳐, 종양형성 및 종양 진행으로 이어진다 (Ma, PC 등 Expression and mutational analysis of MET in human solid cancers. Genes Chromosomes Cancer 2008, 47, 1025-1037). MET 및/또는 HGF의 과-발현은 아주 다양한 고형 종양 예컨대 간, 유방, 췌장, 폐, 신장, 방광, 난소, 뇌, 전립선, 및 많은 다른 것들에서 검출되었고, 전이성 표현형 및 불량한 예후와 종종 연관된다 (Maulik, G., 등 Role of the hepatocyte growth factor receptor, MET, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition. Cytokine Growth Factor Rev. 2002, 13, 41-59). MET 증폭은 위식도 암종, 결장직장암, NSCLC, 수모세포종, 및 교모세포종을 포함한 상이한 인간 암에서 보고되었다 (Smolen, G. A., 등 Amplification of MET may identify a subset of cancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinase inhibitor PHA-665752. Proc . Natl . Acad . Sci . U. S. A. 2006, 103, 2316-2321). 생식계열 및 체세포 돌연변이 둘 모두의 티로신 키나제 도메인, 인접막, 및 세포외 도메인에서 MET 돌연변이의 다양한 세트가 선천성 및 산발적 인간 유두상 신장 암종, 폐암, 난소암, 소아기 간세포 암종, 두경부의 편평상피 세포 암종, 및 위암을 비롯한 많은 고형 종양에 기재되어 있다 (Ghiso, E.; Giordano, S. Targeting MET: why, where and how? Curr . Opin . Pharmacol . 2013, 13, 511-518). MET 엑손 14 결실은 다른 암 유형에 영향을 받는 환자에서 잠재적인 임상적 영향과 치료적 적용을 갖는 신규한 부류의 실행가능한 종양발생 사건을 나타낸다 (Pilotto S, MET exon 14 juxtamembrane splicing mutations: clinical and therapeutical perspectives for cancer therapy. Ann Transl Med. 2017 5(1):2). 자가분비 또는 주변분비 자극은 비정상적인 MET 활성화에 대한 하나의 기전이다. MET 자가분비 활성화는 악성 흑색종의 전개 및 전이성 표현형 획득에서 원인적 역할을 한다 (Otsuka, T., 등 MET autocrine activation induces development of malignant melanoma and acquisition of the metastatic phenotype. Cancer Res. 1998, 58, 5157-5167). 교모세포종 (GBM)의 경우, HGF 자가분비 발현은 HGF 자가분비 세포주에서 MET 인산화 수준과 상관되었고, 생체내 MET 억제에 대해 고감수성을 나타냈으며, 반면에 HGF 주변분비 환경은 생체내 교모세포종 성장을 고양할 수 있었지만 MET 억제에 대한 감수성을 실증하지는 못했다 (Xie, Q., 등 Hepatocyte growth factor (HGF) autocrine activation predicts sensitivity to MET inhibition in glioblastoma. Proc . Natl . Acad . Sci . U. S. A. 2012, 109, 570-575). HGF의 비정상적인 발현은 AML 세포주 및 임상 샘플의 거의 절반에서 MET의 자가분비 활성화를 유발시키는 AML 발병에서 결정적인 요소이다 (Kentsis, A., 등 Autocrine activation of the MET receptor tyrosine kinase in acute myeloid leukemia. Nat. Med. 2012, 18, 1118-1122).
HGF/MET 신호전달의 상향조절은 키나제 표적화된 요법에 대한 저항을 부여하는 보상성 신호전달로 빈번하게 보고되었다. MET 증폭은 게피티닙 또는 에를로티닙 치료에 대해 내성을 획득한 EGFR 돌연변이가 있는 NSCLC 환자의 4%-20%에서 검출되었다 (Sequist, L. V., 등 Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin. Cancer Res. 2013, 19, 2240-2247). 리간드 HGF의 상향조절은 EGFR-TKI 저항의 또 다른 기전을 나타낸다. 높은 HGF 발현은 T790M 돌연변이 또는 MET 증폭을 갖지 않는 후천적 내성이 있는 임상 시료 중에서뿐만 아니라 EGFR-TKI 민감성 활성화 EGFR 유전자 돌연변이를 가짐에도 일차 저항을 나타낸 사례 중에서 발견되었다 (Yano, S., 등 Hepatocyte growth factor induces gefitinib resistance of lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor-activating mutations. Cancer Res. 2008, 68, 9479-9487). MET의 증폭은 항-EGFR 요법 동안 KRAS 돌연변이를 전개하기 않는 전이성 결장직장암 환자에서 세툭시맙 또는 파니투무맙에 대한 후천적 내성과 연관된다 (Bardelli, A., 등 Amplification of the MET Receptor Drives Resistance to Anti-EGFR Therapies in Colorectal Cancer. Cancer Discov . 2013, 3, 658-673). 종양 미세환경으로부터 성장 인자-유도된 저항은 항암 키나제 억제제에 대한 잠재적 공통 기전을 나타낸다. 기질 HGF의 상향조절은 BRAF-돌연변이체 흑색종 세포에서 BRAF 억제제 라무라페닙에 대한 저항을 부여한다 (Straussman, R., 등 Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature 2012, 487, 500-504). 대안적인 수용체 티로신 키나제의 리간드-매개된 활성화가 HER 및 EGFR 계열로부터의 MET, FGFR2, 또는 FGFR3, 및 RTK뿐만 아니라 서로의 손실에 대해 보상된 MET에 대해 본래 의존적인 암 세포에서 관측되었다는 것이 보고되었다 (Harbinski, F., 등 Rescue screens with secreted proteins reveal compensatory potential of receptor tyrosine kinases in driving cancer growth. Cancer Discov . 2012, 2, 948-959). 따라서, 보상성 리간드 발현을 구동하는 적응성 세포 반응을 차단하는 것이 최적의 그리고 지속된 항종양 효과를 달성하는데 필요하다.
종양발생 K-Ras 돌연변이는 췌장, 위, 및 폐암을 포함한 암에서 빈번하게 발생한다. K-Ras 돌연변이체 암은 단일층 배양 조건에서보다 정착-독립적인 배양 조건에서 K-Ras에 더 의존적이다. 향상된 Met 발현 및 신호전달은 K-Ras 돌연변이체 암 세포의 정착-독립적인 성장에 필수적이고 MET의 약리적 억제제는 K-Ras 돌연변이체 종양 환자에 대해 효과적일 수 있다는 것을 시사한다 (Fujita-Sato, S., 등 Enhanced MET Translation and Signaling Sustains K-Ras-Driven Proliferation under Anchorage-Independent Growth Conditions. Cancer Res. 2015, 75, 2851-2862).
SRC 계열의 세포질 티로신 키나제 (SFK)는 성장 인자 및 인테그린을 포함한 다수의 세포외 자극에 의해 유도된 신호 형질도입에서 중요한 역할을 수행한다 (Parsons, S. J., 등 Src family kinases, key regulators of signal transduction. Oncogene, 2004,　23,　7906-7909). 비-수용체 티로신 키나제 SRC의 상승된 발현 및/또는 증가된 SRC 키나제 활성은 유방, 결장, 폐, 및 두경부 암을 포함한 다양한 인간 암에서 보고되었다. SRC 및 STAT3의 증가된 활성화는 많은 상피성 암과 연관되고 수많은 성장 인자 예컨대 혈관 내피성 성장 인자 및 HGF의 발현과 연결되는 것으로 보고되었다. SRC 및 STAT3은 HGF 발현의 업스트림 조절인자로 협동하여 작용할 수 있어, HGF 자가분비 루프, 신호 증폭, 및 침습성 표현형의 확립을 초래한다 (Wojcik, E. J., 등 A novel activating function of SRC and STAT3 on HGF transcription in mammary carcinoma cells. Oncogene. 2006, 25, 2773-84). 따라서, SRC/STAT3-신호전달 경로를 표적화하는 것은 암에서 자가분비 HGF 루프의 파괴에 효과적일 수 있다. EGFR 억제제는 EGFR-돌연변이체 NSCLC 환자에서만 양호한 반응을 가진다. 침습성 표현형의 야생형 EGFR 활성화는 HGF-독립적인 경로를 통한 EGFR-SRC-MET 신호전달에 크게 의존한다 (Dulak AM, 등 HGF-independent potentiation of EGFR action by MET. Oncogene. 2011, 30, 3625-3635). EGFR 리간드는 8 h에서 시작하고 48 h 동안 지속하는 활성화된 MET의 축적을 유도하여, MET 발현에서의 증가와 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 또는 AKT의 활성화 없이 중요한 MET 티로신 잔기의 인산화로 이어진다. 이 유전자 전사 관련된 측면 신호전달은 장기적인 SRC 인산화와 연관되고, 그리고 SRC 경로는 EGFR 대 MET 연통에 관여된다. EGFR이 두경부 편평상피 세포 암종 (HNSCC)의 약 90%에서 과발현되지만, 현재까지 개발된 EGFR 억제제는 제한된 임상 효능을 제공하였다. 예를 들어, MET의 리간드-독립적인 활성화는 MET 활성화가 EGFR에 대해서보다 SRC에 대해 더 의존적인, 활성화된 SRC를 갖는 HNSCC에서 에를로티닙 저항에 대해 구체적으로 기여하여, 대체 생존 경로를 제공한다 (Stabile, L. P., 등 c-SRC activation mediates erlotinib resistance in head and neck cancer by stimulating MET. Clin Cancer Res. 2012, 19, 1-13). SRC의 비정상적인 활성화는 HNSCC를 포함한 수많은 상피성 종양에서 실증되었다. SRC 억제는 HNSCC 세포주의 침습 및 이동의 보편적이고 심오한 감소를 초래했지만, 일부의 HNSCC 세포주에서 세포독성을 생성했다. 지속된 MET 활성화는 SRC 억제에 대한 저항을 매개한다. SRC 및 MET 억제의 상승작용 세포독성 효과가 HNCC 세포주에서 관측되었다 (Sen, B., 등 Distinct interactions between SRC and MET in mediating resistance to SRC inhibition in head and neck cancer. Clin Cancer Res. 2010, 17, 1-11).
세툭시맙-유도된 MET 활성화는 Caco-2 결장암 세포에서 세툭시맙 저항을 유도하였고 SRC 활성화는 MET/SRC/EGFR 착물 형성을 통해 MET와 상호작용함에 의해 세툭시맙 저항을 촉진하였다는 것이 보고되었다 (Song N, 등 Cetuximab-induced MET activation acts as a novel resistance mechanism in colon cancer cells. Int J Mol Sci. 2014, 15, 5838-5851). SRC는 MET-유도된 종양 성장의 핵심 다운스트림 변환기이다. Met-중독 위 암종 세포주에서 SRC의 억제는 MET 및 SRC 억제제로 조합 치료의 치료 잠재성을 뒷받침하는 MET의 억제에 대한 세포 민감성을 향상시켰다 (Bertotti, A., 등 Inhibition of SRC impairs the growth of MET-addicted gastric tumors. Clin Cancer Res. 2010, 16, 3933-3943). HGF/MET 신호전달은 결장직장암 (CRC)의 전개에 연루되지만, MET 단독의 억제는 제한된 효능을 갖는 것으로 실증되었다. SRC 활성화는 MET의 리간드-의존적 및 독립적인 활성화에 필수적이었다. MET 및 SRC의 조합된 억제는 돌연변이체 및 야생형 RAS 결장암 세포에서 세포 증식의 억제와 세포자멸사를 향상시켰다 (Song, N., 등 Dual inhibition of MET and SRC kinase activity as a combined targeting strategy for colon cancer. Exp Ther Med etm.2017.4692).
FMS로도 알려진, CSF1R은 대식세포의 생산, 분화, 및 기능을 조절하는 사이토카인인 집락 자극 인자 1에 대한 수용체이다. 종양 미세환경에서 비-해결 염증은 암의 특질이고 M2-분극된 대식세포와 연관된다. 종양 연관된 대식세포 (TAM)는 M2-분극된 대식세포에 보다 밀접하게 유사하고, 암의 증식, 침습, 및 전이를 증진하는데 중요한 역할을 수행한다 (Yang L, 등 Tumor-associated macrophages: from basic research to clinical application. J Hematol Oncol . 2017, 10, 58). TAM의 종양-증진 기능은 면역억제성 사이토카인을 방출하고 그것의 대사에 영향을 미침에 의해 혈관신생 및 성장 인자를 분비하는 것뿐만 아니라 T 세포 효과기 기능을 강력하게 억제하는 그것의 능력에 기초한다 (Ries CH, 등 Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Cancer Cell. 2014, 25, 846-859). 면역 관문을 표적화하는 항-PD-1 단클론성 항체 (mAb)는 특정 암의 치료에 대해 이점을 실증했지만, 이들 약물이 항상 효과적이지는 않다. 최근 연구는 항-PD-1 mAb의 효능은 PD-1- 종양-연관된 대식세포에 의한 항-PD-1 mAb-결합된 PD-1+ 종양-침윤하는 CD8+ T 세포의 흡수에 영향을 받는다는 것을 나타냈다. 종양 대식세포 및 항-PD-1을 표적화하도록 설계된 병용 요법은 CD8+ T 세포에 대한 면역 관문 차단 약물 전달을 증가시킴에 의해 추가의 이점을 제공할 수 있어, 그것에 의해 면역요법의 활성을 향상시킨다 (Arlauckas SP, 등 In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Sci Transl Med . 2017, 9(389). pii: eaal3604). TAM의 생존은 콜로니-자극 인자 1 수용체 (CSF1R)를 통한 신호전달에 의해 매개되고, CSF1R 신호전달의 억제는 진전된 고형 종양이 있는 환자에서 TAM를 감소시키고 CD8/CD4 T-세포 비를 증가시킨다. 따라서, TAM의 조절을 유도하는 CSF1R 신호전달을 표적화하는 것은 단일 제제로서 또는 관리 기준 화학치료제 및 면역요법과 조합하여 다양한 고형 종양에서 유망한 치료적 전략이다. CSF1R 및 CSF1의 공동발현은 침습성 종양에서 가장 흔히 검출된다. 자가분비 CSF-1R 활성화는 SRC-의존적 기전을 통해 3차원 배양에서 인간 유선 상피 세포에 의해 형성된 소엽 구조에서 접합 완전성의 파괴와 과증식을 유도했다 (Wrobel CN, 등 Autocrine CSF1R activation promotes SRC-dependent disruption of mammary epithelial architecture. J Cell Biol . 2004, 165, 263-273). CSF-1R 및 SRC의 억제는 침습성 종양의 치료에서 귀중한 전략인 것으로 입증될 수 있다. 건활막 거대세포 종양 (TGCT) 또는 색소성 융모결절성 윤활막염 (PVNS)은 CSF1R-담지 다클론 대식세포를 모집하고 종양의 대부분을 구성하는 세포 과발현 CSF1에서 발생하는 클론 신생물성 증식이다. 소분자 억제제를 사용한 CSF1R의 억제는 영향을 받은 관절에서 개선으로 이어질 수 있다 (Ravi V, 등 Treatment of tenosynovial giant cell tumor and pigmented villonodular synovitis. Curr Opin Oncol. 2011, 23, 361-366).
요약하면, HGF/MET 경로의 비정상적인 활성화는 단백질 과-발현, 돌연변이, 유전자 증폭, 및 또한 주변분비 또는 자가분비 상향조절을 통해 인간 암에서 빈번하게 발견되었다. 또한, HGF/MET 신호전달의 활성화는 암 요법에 대한 저항을 부여한다. SRC 활성화는 MET의 리간드-의존적이고 독립적인 활성화에 연루된다. CSF1R은 종양 연관된 대식세포의 조절에서 주요 역할을 수행한다. 따라서, MET/SRC/CSF1R의 다약리적 억제는 암에서 치료적 개입에 대한 큰 잠재력을 갖는다. 현재까지, MET/SRC 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 달성하기 힘들었다. 이와 같이, 상당한 미충족 욕구가 존재한다.
요약
일 양태에서, 본 개시내용은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
X1 및 X2는 독립적으로 -CR6R7-, S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R8)이고;
R1은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C10　아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6　사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6　알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)C(O)N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6　알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6　알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 또는 R2 및 R4 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R5은 H 또는 -NR6R7이고;
각각의 R6, R7 및 R8 각각은 H, C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 중수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10　아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R9은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2 이고;
R10은 H, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; 그리고
n은 1 또는 2이고;
단, R5가 H일 때, R9은 -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2 로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제 중 적어도 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물 에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a. SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a. SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계: 및
b. 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량을 투여하는 단계. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는데 사용되는 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위해 적어도 하나의 추가의 항암제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량과 조합된 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는데 사용되는, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 함께 투여된다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위해 치료 유효량으로 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 함께 투여된다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 및 EGFR 억제제의 상승작용 조성물에 관한 것이되, 상기 2개의 성분은 로커스에서 서로 접촉된다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다.
본 개시내용의 추가의 구현예, 특징, 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 본 개시내용의 실시를 통해 분명할 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 절 중 임의의 것에서 구현예로서 기재될 수 있다. 본 명세서에 기재된 구현예 중 임의의 것은, 구현예가 서로 저촉되지 않는 정도로 본 명세서에 기재된 임의의 다른 구현예와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
1. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00002
식 중,
X1 및 X2는 독립적으로 -CR6R7-, S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R8)이고;
R1은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C10　아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6　사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6　알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)C(O)N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6　알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6　알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 또는 R2 및 R4 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R5은 H 또는 -NR6R7이고;
각각의 R6, R7 및 R8 각각은 H, C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 중수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10　아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R9은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2이고;
R10은 H, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; 그리고
n은 1 또는 2이고;
단, R5가 H일 때, R9은 -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2 로 구성된 군으로부터 선택된다.
2. 절 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R5은 H이다.
3. 절 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R9은 --CN이다.
4. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R10은 F이다.
5. 절 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R5은 -NR6R7이다.
6. 절 5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R6 및 R7는 H이다
7. 절 5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R9은 -CN이다.
8. 절 6의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R9은 -CN이다.
9. 절 5 내지 8 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R10은 플루오로이다.
10. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X1은 N(R8)이다.
11. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R8은 C1-C6　알킬이되, 각각의 수소 원자는 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10　아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고.
12. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R8은 에틸, 프로필, 이소-프로필, 또는 메틸사이클로프로필이다.
13. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X2는 O이다.
14. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10　아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고, 그리고 R3은 H이다.
15. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은 C1-C6 알킬이다.
16. 이전의 절 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은 메틸이다.
17. 절 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은 H이고, 그리고 R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10　아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6　사이클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다.
18. 절 1 내지 14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2 및 R3는 H이다
19. 절 1의 화합물로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
및
Figure pct00006
.
20. 절 1 내지 19 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제 중 적어도 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
21. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
a. SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계.
22. 절 22의 방법으로서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 절 1 내지 19 중 임의의 하나의 것이다.
23. 절 21 또는 22의 방법으로서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
24. 절 21 내지 23 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
b. 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량을 투여하는 단계.
25. 절 24의 방법으로서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
26. 절 24의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
27. 절 26의 방법으로서, 상기 EGFR의 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
28. 절 24의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
29. 절 28의 방법으로서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
30. 절 24, 28 또는 29중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
31. 절 24, 28 또는 29중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
32. 절 24, 28 또는 29 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
33. 환자에서 암을 치료하는데 사용되는, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
34. 절 33의 화합물로서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 절 1 내지 19 중 임의의 하나의 것이다.
35. 절 33 또는 34의 화합물로서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
36. 절 33 내지 35 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 화합물은, 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합하여 사용된다.
37. 절 36의 화합물로서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
38. 절 36의 화합물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
39. 절 38의 화합물로서, 상기 EGFR의 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
40. 절 36의 화합물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
41. 절 40의 화합물로서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
42. 절 36, 40 또는 41중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
43. 절 36, 40 또는 41 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
44. 절 36, 40 또는 41중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
45. 암의 치료에서 사용되는 약제의 제조에서의, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
46. 절 45의 용도로서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 절 1 내지 19 중 임의의 하나의 것이다.
47. 절 45 또는 46의 용도로서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
48. 절 45 내지 47 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 용도는 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합하여 사용된다.
49. 절 48의 용도로서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
50. 절 48의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
51. 절 50의 용도로서, 상기 EGFR의 항체 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
52. 절 48의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
53. 절 52의 용도로서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
54. 절 48, 52 또는 53중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
55. 절 48, 52 또는 53중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
56. 절 48, 52 또는 53 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
57. 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위해 치료 유효량으로 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
58. 절 57의 조성물로서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 절 1 내지 20 중 임의의 하나의 것이다.
59. 절 56 또는 57의 조성물로서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
60. 절 57 내지 59 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합하여 사용된다.
61. 절 60의 조성물로서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
62. 절 60의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
63. 절 62의 조성물로서, 상기 EGFR의 항체 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
64. 절 60의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
65. 절 64의 조성물로서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
66. 절 60, 64 또는 65 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
67. 절 60, 64 또는 65중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
68. 절 60, 64 또는 65중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
69. SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 및 EGFR 억제제의 상승작용 조성물로서, 상기 2개의 성분은 로커스에서 서로 접촉된다.
70. 절 69의 상승작용 조성물로서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 절 1 내지 19 중 임의의 하나의 것이다.
71. 절 69 또는 70의 상승작용 조성물로서, 상기 로커스는 환자이다.
72. 절 69 또는 70의 상승작용 조성물로서, 상기 로커스는 암이다.
73. 절 72의 상승작용 조성물로서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
74. 절 69 내지 73 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 항체이다.
75. 절 74의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR의 항체 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
76. 임의의 하나 of 절 69 내지 73 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
77. 절 76의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
78. 절 69 내지 73, 76 또는 77 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
79. 절 69 내지 73, 76 또는 77 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
80. 절 69 내지 73, 76 또는 77 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
도 1은 화합물 5로 4 시간 인큐베이션 후 SNU-5 세포에서 MET 인산화의 연구의 겔 이미지를 도시한다. 본 겔은 화합물 5가 SNU-5 세포에서 MET 인산화를 억제했다는 것을 나타낸다.
도 2는 화합물 5로 16 시간 인큐베이션 후 MKN-45 세포에서 MET 인산화 및 다운스트림 효과기의 연구의 겔 이미지를 도시한다. 본 겔은 화합물 5가 MKN-45 세포에서 MET 인산화 및 다운스트림 효과기를 억제했다는 것을 나타낸다.
도 3은 HCC827 세포 증식에 대한 화합물 5, 카프마티닙, 및 AZD9291의 효과를 도시하는 그래프이다. 강한 상승작용 활성이 HCC827 세포 증식 검정에서 2 nM의 IC50 및 Emax 71%로 화합물 5와 AZD9291의 조합에서 관측되었다. (▼) 카프마티닙 (IC50: >10000 nM, Emax%: -), (▲) 화합물 5 (IC50: 3000 nM, Emax%: -), (■) AZD9291 (IC50: 5 nM (부분적), Emax%: 47), (◆) 카프마티닙 (1 μM) + AZD9291 (IC50: 5 nM (부분적), Emax%: 47), (●) 화합물 5 (1 μM) + AZD9291 (IC50: 2 nM, Emax%: 71).
도 4는 48 시간 인큐베이션 후 HCC827 세포의 세포자멸사에 대한 화합물 5, 카프마티닙, AZD9291 및 조합의 효과를 도시한다. 화합물 5는 HCC827 세포주에서 세포자멸사에 대해 AZD9291로 상승작용을 했다.
도 5는 화합물 5 및 카프마티닙이 MKN-45 세포의 세포 이동을 억제한 상처 치유 검정을 도시한다.
도 6은 화합물 5가 HCC827의 세포 이동을 억제하였고 캄프마티닙이 최소 효과를 나타낸 상처 치유 검정을 도시한다.
도 7은 MKN-45 이종이식 모델에서 종양 성장에 대한 화합물 5의 효과를 도시하는 그래프이다. (●) 비히클, (■) 3 mg/kg BID에서의 화합물 5, (▲) 10 mg/kg BID에서의 화합물 5, (▼) 30 mg/kg BID에서의 화합물 5.
도 8은 MKN-45 이종이식 종양을 담지하는 마우스의 체중에 대한 화합물 5의 효과를 도시한다. (●) 비히클, (■) 3 mg/kg BID에서의 화합물 5, (▲) 10 mg/kg BID에서의 화합물 5, (▼) 30 mg/kg BID에서의 화합물 5.
도 9는 MKN-45 이종이식 모델에서 화합물 5에 의한 MET 인산화의 억제의 연구의 겔 이미지를 도시한다.
도 10은 MKN-45 종양에서 Met Y1234/1235 인산화에 대한 화합물 5의 효과를 나타내는 챠트이다. (●) 비히클, (■) 10 mg/kg 4 시간에서 화합물 5, (▲) 10 mg/kg 12 시간에서 화합물 5, (▼) 3 mg/kg 4 시간에서 화합물 5, (◆) 3 mg/kg 12 시간에서 화합물 5.
도 11은 LU2503 PDX 종양에서 화합물 5의 항종양 활성을 나타내는 챠트이다. (●) 비히클, (■) 15 mg/kg BID에서 화합물 5.
도 12는 화합물 5로 처리된 LU2503 PDX 종양을 담지하는 마우스의 체중을 나타내는 챠트이다. (●) 비히클, (■) 15 mg/kg BID에서 화합물 5.
도 13은 BaF3 ETV6-CSF1R 종양에서 화합물 5의 항종양 활성을 나타내는 챠트이다. (●) 비히클, (■) 5 mg/kg BID에서 화합물 5, (▲) 15 mg/kg BID에서 화합물 5.
도 14는 화합물 5로 처리된 LU25BaF3 ETV6-CSF1R 종양을 담지하는 마우스의 체중을 나타내는 챠트이다. (●) 비히클, (■) 5 mg/kg BID에서 화합물 5, (▲) 15 mg/kg BID에서 화합물 5.
도 15는 MC38 상승작용 마우스 종양 모델에서 화합물 5의 항종양 활성을 나타내는 챠트이다. (●) 비히클, (■) 15 mg/kg BID에서 화합물 5.
도 16은 화합물 5로 처리된 MC38 상승작용 마우스 종양 모델을 담지하는 마우스의 체중을 나타내는 챠트이다. (●) 비히클, (■) 15 mg/kg BID에서 화합물 5.
도 17A-17G는 화합물 5로 치료 7일차 후 각각의 그룹으로부터 종양 샘플의 FACS 분석을 나타내는 그래프이다. 도 17A는 CD45+ 세포; CD8 T-세포에서 %를 도시한다. 도 17B는 CD45+ 세포; CD4 T-세포에서 %를 도시한다. 도 17C는 CD45+ 세포; T-Reg에서 %를 도시한다. 도 17D은 CD45+ 세포; MDSC에서 %를 도시한다. 도 17E는 CD45+ 세포; TAM에서 %를 도시한다. 도 17F는 CD45+ 세포; M1 대식세포에서 %를 도시한다. 17G는 CD45+ 세포; M2 대식세포에서 %를 도시한다.
도 18A-18G는 화합물 5로 치료 11일차 후 각각의 그룹으로부터 종양 샘플의 FACS 분석을 나타내는 그래프이다. 도 18A는 CD45+ 세포; CD4 T-세포에서 %를 도시한다. 도 18B는 CD45+ 세포; CD8 T-세포에서 %를 도시한다. 도 18C는 CD45+ 세포; T-Reg에서 %를 도시한다. 도 18D은 CD45+ 세포; MDSC에서 %를 도시한다. 도 18E는 CD45+ 세포; TAM에서 %를 도시한다. 도 18F는 CD45+ 세포; M1 대식세포에서 %를 도시한다. 18G는 CD45+ 세포; M2 대식세포에서 %를 도시한다.
도 19는 피하 MC38 상승작용 마우스 종양 모델에서 화합물 5의 생체내 효능을 나타내는 챠트이다. (●) G1-비히클 +ISO IiG; (■) 화합물 5; (▲) 항-PD-1, (▼) 화합물 5 + 항-PD-1.
도 20은 피하 MC38 상승작용 마우스 종양 모델을 담지하는 마우스의 체중을 나타내는 챠트이다. (●) G1-비히클 +ISO IiG; (■) 화합물 5; (▲) 항-PD-1, (▼) 화합물 5 + 항-PD-1.
본 개시내용이 추가로 기재되기 전에, 본 개시내용은 기재된 특정 구현예에 제한되지 않으며, 당연히 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범위는 첨부된 청구항들에 의해서만 제한될 것이므로, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학용어들은 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 공보는 그것의 전체로 참조로 편입된다. 이 부문에 제시된 정의가 본 명세서에서 참고로 편입된 특허, 출원 또는 다른 공보에 제시된 정의와 상반되거나 또는 달리 일치하지 않는 경우, 이 부문에 제시된 정의가 본 명세서에 참고로 편입된 정의에 우선한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 또한 유의해야 한다. 이와 같이, 이 서술은 청구항 구성요소의 인용과 관련하여 "단독으로", "오직" 및 기타 동종의 것과 같은 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적인" 제한의 사용을 위한 선행 기준으로서의 역할을 하기 위해 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "포괄하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 그것의 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"로 적합하게 되지 않는다. 용어 "약"이 명백하게 사용되는지 여부에 관계 없이, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것으로 의도되며, 또한 그와 같은 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건에 기인하여 동등 및 근사치를 포함하여, 당 업계에서 통상적인 기술에 기반하여 합리적으로 추론될 수 있는 그와 같은 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것으로 의미된다는 것이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그와 같은 수율은 특정한 화학양론적 조건 하에서 수득될 수 있는 동일한 독립체의 최대 양과 관련하여 수율이 주어지는 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 다르게 표시하지 않는 한 질량비를 지칭한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 구현예의 방법 및 기술은 일반적으로 당해 분야에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라, 그리고 또한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 특정한 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 문헌 [Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2011] 참고.
본 명세서에 기재된 화합물에 대한 화학적 명명법은 일반적으로 상업적으로- 이용가능한 ACD/Name 2014 (ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)을 사용하여 유도되었다.
명백하게 하기 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 기재되는 본 개시내용의 특정 특징이 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있음이 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학 기와 관련된 모든 구현예의 조합은 본 개시내용에 의해 구체적으로 포함되며, 본 명세서에서 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 명백하게 개시된 것처럼, 그와 같은 조합이 안정한 화합물인 화합물을 포함하는 정도로 개시된다 (즉, 단리되고, 특성규명되며, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물). 또한, 그와 같은 변수를 기술하는 구현예에 열거된 화학 기의 모든 하위 조합은 본 개시내용에 의해 구체적으로 포함되며, 본 명세서에 화학 기의 각각의 모든 그와 같은 하위-조합이 개별적으로 그리고 명백하게 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소 원자의 사슬을 포함하되, 이는 선택적으로 분지형이고 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 알킬은 유익하게는, C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4 포함하는 제한된 길이일 수 있고, 실례로, 그와 같은 특별히 제한된 길이 알킬 기는 C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4을 포함하는 것으로 추가로 이해되고, 그리고 기타 동종의 것은 "저급 알킬"로 칭할 수 있다. 예시적 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환체 기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 옥소, (=O), 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로, 및 아미노, 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 것을 포함한다. "알킬"은 다른 기, 예컨대 상기에 제공된 것들과 조합되어, 작용화된 알킬을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예로써, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 "알킬" 기와 "카복시" 기와의 조합은 "카복시알킬" 기로 칭할 수 있다. 다른 비-제한적인 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 탄소 원자의 사슬을 포함하되, 이 사슬은 선택적으로 분지형이고, 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 (즉 C=C)을 포함한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 유익하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 제한된 길이일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 실례로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 그와 같은 특별히 제한된 길이 알케닐 기는 저급 알케닐로 칭할 수 있다. 알케닐은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 이 사슬은 선택적으로 분지형이고, 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 또한 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합 (즉 C=C)를 포함한다. 특정 구현예에서, 알키닐 각각은 유익하게는, C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4.를 포함하는 제한된 길이일 수 있는 것으로 이해될 것이고, 실례로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 그와 같은 특별히 제한된 길이 알키닐 기는 저급 알키닐로 칭할 수 있다. 알케닐은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 탄소만으로 이루어진 단환형 또는 융합된-고리 다환형 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 아릴은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 C6-C10 아릴일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예시적 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸레닐 및 안트라세닐. 아릴 기는 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 15 구성원 탄소만으로 이루어진 단환형 고리를 지칭하되, 이 고리는 탄소만으로 이루어진 5-구성원/6-구성원 또는 6-구성원/6-구성원 융합된 이환형 고리, 또는 다중환형 융합 고리 ("융합된" 고리계는, 상기 계 중 각각의 고리가 인접한 쌍의 탄소 원자를 상기 계 중의 각각의 다른 고리와 공유함을 의미한다) 기를 포함하되, 상기 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 사이클로알킬은 완전히 접합된 파이-전자계를 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 C3-C13, C3-C9, C3-C6 및 C4-C6일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사이클로알킬은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 사이클로알킬 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그래픽 표현으로 나타낸 사이클로알킬 기의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00007
Figure pct00008
및
Figure pct00009
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12 고리 원자의 고리(들)를 갖는 단환형 또는 융합 고리 기를 지칭하되, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 또한, 질소에 대한 이중 결합 (예를 들어 C=N 또는 N=N)을 포함하는 1개 초과의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 접합된 파이-전자계를 함유하지는 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 기타 동종의 것일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 헤테로사이클로알킬 기는, 비제한적으로, 옥시라닐, 티안아릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6-디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리디닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그래픽 표현으로 나타낸 헤테로사이클로알킬 기의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
및
Figure pct00012
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는5 내지 12개의 고리 원자의 단환형 또는 융합 고리 기를 지칭하고, 상기 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 또한 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 및 기타 동종의 것일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 헤테로아릴은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카바졸로일, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그래픽 표현으로 도시된 헤테로아릴 기의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "하이드록시" 또는 ""하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -0-(비치환된 사이클로알킬) 기 둘 모두를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시"는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 동종의 것, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "머캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴티오"는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜탄온이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "결합"는 공유결합을 지칭한다.
용어 "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 치환체를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"는, 명시된 기가 치환체를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템를 기재하기 위해 사용되는 경우, 치환은 계 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어남을 의미한다. 일부 구현예에서, "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1, 2, 또는 3개의 치환체를 보유함을 의미한다. 다른 구현예에서, "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1 또는 2개의 치환체를 보유함을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1개의 치환체를 보유함을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요는 없음을 의미하고, 상기 설명은, 사건 또는 상황이 발생하는 사례 및 발생하지 않는 사례를 포함한다. 예를 들어, "상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴에서 각각의 수소 원자는 C1-C6 알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다"는, 알킬이 각각의 알킬 기에 대한 수소 원자의 대체에 의해 C1-C6 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 임의의 것 상에 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미하고, 그리고 설명은 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이 알킬 기로 치환되는 상황 및 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "독립적으로"는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황과 관련하여 독자적으로 읽혀져함을 의미한다. 예를 들어, 몇 개의 동등한 수소 기가 상기 상황에서 기재된 또 다른 기에 의해 선택적으로 치환되는 상황에서, "독립적으로 선택적으로"의 사용은, 상기 기 상의 수소 원자의 각각의 사례가 또 다른 기에 의해 치환될 수 있음을 의미하고, 각각의 수소 원자를 대체하는 기는 동일 또는 상이할 수 있다. 또는 예를 들어, 다수의 기가 존재하는 경우, 이들 모두는 일련의 가능성으로부터 선택될 수 있고, "독립적으로"의 사용은, 각각의 기가 임의의 다른 기로부터 분리된 일련의 가능성으로부터 선택될 수 있고, 그리고 상황에서 선택된 기가 동일 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 반대 이온이 의약품에서 사용될 수 있는 염들을 지칭한다. 참고, 일반적으로, S.M. Berge, 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알러지성 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 충분한 산성 기, 충분한 염기성 기, 두 유형의 작용기, 또는 각각의 유형 중 한 초과를 보유할 수 있고, 따라서 수많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 그와 같은 염은 하기를 포함한다:
모 화합물의 유리 염기와 하기와의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가 염: 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 및 과염소산 및 동종의 것, 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 및 기타 동종의 것; 또는
모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메타민, N-메틸글루카민, 및 기타 동종의 것과 배위할 때 형성된 염.
약제학적으로 허용가능한 염은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 임의의 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 기재된 구현예와 관련하여 고려될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼-포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 발견된다.
염기성 질소를 함유하는 식 I의 화합물에 대해, 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산, 및 동종의 것으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 본 명세서에서 실시예에서 제공된 것들과 같은 산과 이 기술에서 통상적인 수준의 기술자의 관점에서 동등하거나 허용가능한 대체물로 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물의 임의의 양립가능한 혼합물로 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
개시내용 또한 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여에 따라 화학적 또는 생리 과정 예컨대 가용매분해 또는 효소적 절단을 통해, 또는 생리적 상태하에서 생체내에서 본 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다 (예를 들어, 생리적 pH로 이행되어 진 전구약물은 식 I의 화합물로 전환된다). "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 무독성이고, 생물학적으로 내성있고, 그리고 달리는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적 절차는, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 식 I의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물, 및 개시내용의 방법에서 그와 같은 대사물의 사용에 관한 것이다. "약제학적으로 활성인 대사물"은 식 I의 화합물의 신체 내 대사의 약리적으로 활성인 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성인 대사물은 당업계에서 알려지거나 또는 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini 등, J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan 등, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv . Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen 등, eds., Harwood Academic Publishers, 1991) 참고.
본 명세서에 묘사된 임의의 식은 그 구조식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공된 식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 명세서에서 주어진 임의의 식은 그와 같은 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체 또는 이들의 혼합물을 또한 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 기호
Figure pct00016
를 함유하는 구조식에 의해 묘사된 화합물은 기호
Figure pct00017
가 부착된 탄소 원자에 대한 양자의 입체이성질체를 포함하고, 구체적으로 결합
Figure pct00018
및
Figure pct00019
양자는
Figure pct00020
의 의미에 의해 포괄되는 것으로 인정될 것이다. 예를 들어, 일부 예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 특정 화합물은 하기 식에 의해 기술될 수 있고
Figure pct00021
,
이 식은 관련된 탄소 원자에서 양 입체화학적 배치형태를 갖는 화합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 구체적으로, 이 실시예에서, 배치형태는 하기 식에 의해 기재될 수 있다
Figure pct00022
및
Figure pct00023
본 명세서에서 주어진 임의의 식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 본 명세서에서 주어진 식에 의해 묘사된 구조를 가지고, 단, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 개시내용의 화합물 안으로 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 그와 같은 동위원소로 라벨링된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C로), 반응 동력학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H로), 약물 또는 기질 조직 분포를 포함한 검정 검출 또는 이미지형성 기술 [예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화단층촬영법 (SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건을 초래하는 특정 치료적 이점을 부여할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물 및 이들의 전구약물은 일반적으로 반응식 또는 하기에 기재된 실시예 및 제조에서 개시된 절차를 비-동위원소로 표지된 시약에 대해 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 치환하여 수행함에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 임의의 이치환체는 그와 같은 가능성 중 하나 초과가 허용된 경우 다양한 부착 가능성을 포괄하기 위한 것이다. 예를 들어, A ≠ B인 경우 이치환체 -A-B-에 대한 언급은 본 명세서에서 제1 치환된 구성원에 부착된 A 및 제2 치환된 구성원에 부착된 B를 갖는 그와 같은 이치환체를 지칭하고, 이것은 또한 제2 치환된 구성원에 부착된 A 및 제1 치환된 구성원에 부착된 B를 갖는 그와 같은 이치환체를 지칭한다. 다양한 구현예를 기술하기 위해 본 명세서에 제공된 다양한 화학식과 관련하여 "--"의 사용은 그 "--"에 대한 기로부터 분자의 나머지까지 공유결합 (또한 일명 부착점)을 지칭한다.
대표적인 구현예
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
,
식 중, R5은 -NR6R7이고; 그리고 R6 및 R7 각각은 H, C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10　아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
식 중, R9은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2이고; 그리고 R10은 H, 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
식 중, R9은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2이고; 그리고 R10은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물이 식
Figure pct00032
의 모이어티를 포함할 때,
식
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
의 모이어티 중 R9는 -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00035
또는.
Figure pct00036
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은
Figure pct00037
식의 모이어티 및 식
Figure pct00038
의 모이어티를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 식
Figure pct00039
의 모이어티 및 식
Figure pct00040
의 모이어티를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 식
Figure pct00041
의 모이어티 및 식
Figure pct00042
의 모이어티를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 식
Figure pct00043
의 모이어티 및 식
Figure pct00044
의 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, X1은 -N(R8)-이다. 일부 구현예에서, X2은 -O-이다. 일부 구현예에서, X1은 -N(R8)-이고, 그리고 X2은 -O-이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C10　아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6　사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6　알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)C(O)N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6　알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6　알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6　알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)C(O)N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6　알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6　알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고, 그리고 R3은 H이다.
일부 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬이되, C1-C6 알킬 중 각각의 수소 원자는 독립적으로, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬이되, C1-C6 알킬 중 각각의 수소 원자는 독립적으로, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환되고, 그리고 R3은 H이다. 일부 구현예에서, R2은 메틸이다. 일부 구현예에서, R2은 메틸이고, 그리고 R3은 H이다.
일부 구현예에서, R4은 H이다. 일부 구현예에서, R4은 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R8은 C1-C6　알킬이되, 각각의 수소 원자는 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10　아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R8은 에틸, 프로필, 이소-프로필, 또는 메틸사이클로프로필이다.
다른 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: (7S)-3-아미노-12-클로로-14-에틸-11-플루오로-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S)-14-에틸-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로-트리데신-12-카보니트릴, 14-에틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴, (7S)-14-에틸-11-플루오로-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴, (7S)-3-아미노-14-에틸-11-플루오로-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴, (7S)-3-아미노-14-에틸-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]-벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴, (7S)-3-아미노-14-(사이클로프로필메틸)-11-플루오로-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]-벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴, (7S)-3-아미노-11-플루오로-7-메틸-4-옥소-14-(프로판-2-일)-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자-사이클로트리데신-12-카보니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기는 식 I의 화합물의 예시적 구현예를 나타낸다:
Figure pct00045
Figure pct00046
당해 분야의 숙련가는, 본 명세서에 열거되거나 설명된 종은 소모적이지 않고, 이들 정의된 용어들의 범위 내의 추가의 종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
약제학적 조성물
치료 목적을 위해, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 부형제는 무독성이고 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 서브스턴스이다. 그와 같은 부형제는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 촉진하고 활성 성분과 양립가능하다. 약제학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 산화방지제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제, 또는 맛-개질제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 알려진 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있거나 당해 분야의 숙련가가 이용할 수 있게 된다.
그와 같은 조성물을 관할하는 국가 및 지역 규정에 따른 조성물을 포함하는 멸균 조성물이 본 발명에 의해 또한 고려된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 다양한 투약 형태의 제조를 위한 종래의 당해 분야에서 알려진 방법에 따른 고체 담체와 함께,적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 용액, 에멀션, 현탁액, 또는 분산물로서, 또는 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 샤세트, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말, 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 개시내용의 화합물은 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로, 또는 용액, 에멀션, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 얻도록 제형화될 수 있다. 경구 정제는 상용성 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 나트륨 및 탈산칼슘, 나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 나트륨 전분 글라이콜레이트, 미세결정성 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 요망하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트로 코팅될 수 있거나, 장용피로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)는 고체, 반-고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을, 물, 오일, 예컨대 땅콩 오일 또는 올리브 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀션, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 동결건조되거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 그와 같은 액체 조성물은 선택적으로 하기를 함유할 수 있다: 약제학적으로-허용가능한 부형제 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 기타 동종의 것); 비-수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별화된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제 예컨대 레시틴; 및, 요망하는 경우, 풍미제 또는 착색제.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구용으로, 본 개시내용의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 내에 또는 비경구로 허용가능한 오일 내에 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 그와 같은 형태는 단위-용량 형태 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사 장치에서, 다중-용량 형태 예컨대 적절한 용량이 회수될 수 있는 바이알에서, 또는 주사가능 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전-농축물에서 제시될 수 있다. 예시적 주입 용량은 몇 분 내지 며칠의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 제제의 범위일 수 있다.
비강, 흡입, 또는 경구 투여를 위해, 본 발명 약제학적 조성물은 예를 들어, 적합한 담체를 또한 스프레이 제형을 시용하여 투여될 수 있다. 본 발명 조성물은 좌약으로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다.
국소 도포를 위해, 본 개시내용의 화합물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명 화합물은 비히클에 대해 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 개시내용의 제제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달을 수행하기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
치료 방법
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료한다" 또는 "치료"는 "예방적" 및 "치유적" 치료 둘 모두를 포괄한다. "예방적" 치료는 질환의 전개, 질환, 또는 의료 병태의 증상의 연기, 나타날 수 있는 증상을 억제하는 것, 또는 질환 또는 증상의 발병 또는 재발의 위험을 감소시키는 것을 나타내기 위한 것이다. "치유적" 치료는 존재하는 질환, 증상 또는 병태의 중증도를 감소시키거나 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 존재하는 질환 증상의 악화를 개선하거나 또는 예방하는 것, 추가의 증상이 발생하는 것을 방지하는 것, 증상의 근본적인 전신 원인을 개선 또는 예방하는 것, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 예를 들어 장애 또는 질환의 발달을 정지하는 것, 장애 또는 질환을 완화하는 것, 장애 또는 질환의 퇴행을 유발하는 것, 질환 또는 장애로 인한 상태를 경감시키거나, 질환 또는 장애의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
용어 "대상체"는 그와 같은 치료가 필요한 포유동물 환자, 예컨대 인간을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "암"은 당업계에서 알려진 임의의 암, 특히 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R이 질환에 연루된 이들 암을 포함한다. 암 유형의 예는, 비제한적으로, 암종, 육종, 림프종, 호지킨 질환, 흑색종, 중피종, 버킷 림프종, 비인두 암종, 백혈병, 및 골수종을 포함한다. 특정 암의 예는, 비제한적으로, 구강암, 갑상선암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장 암, 결장암, 방광암, 골암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 유방암, 고환암, 전립선암, 신장암, 직장암, 신장암, 간암, 교모세포종, 또는 두경부암, 및 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 설명의 화합물 및 약제학적 조성물은 구체적으로 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 표적으로 한다. 따라서, 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R 중 하나 이상의 활성을 예방, 역전, 둔화 또는 억제하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R 중 하나 이상을 억제하는 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 다른 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R 중 하나 이상을 억제하는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 다른 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 대한 것이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 대한 것이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료 유효량으로 포함하는 조성물에 대한 것이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암이다.
본 설명의 억제성 방법에서, "유효량"은 표적을 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 표적 조절을 측정하는 것은 일상적인 분석 방법 예컨대 아래에 기재된 것들에 의해 수행될 수 있다. 이러한 조절은 시험관내 검정을 포함하여 다양한 환경에서 유용하다. 그와 같은 방법에서, 세포는 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R의 상향조절, 돌연변이, 비정상적인 활성 및/또는 변화로 인해 비정상 신호전달을 갖는 암 세포일 수 있다.
본 설명에 따른 치료 방법에서, "유효량"은 이러한 치료를 필요로하는 대상체에서 원하는 치료적 이점을 일반적으로 제공하기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 설명의 화합물의 유효량 또는 용량은 일상적인 인자, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 감염의 중증도 및 경로, 대상체의 건강 상황, 상태, 및 체중, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 모델링, 용량 단계적 확대 또는 임상 시험과 같은 일상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 범위이다. 총 투약량은 단일 또는 분할 투약량 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 제공될 수 있다.
환자의 질환의 개선이 발생하면, 예방적 또는 유지 치료를 위해 용량은 조정될 수 있다. 예를 들어, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론 증상이 적절한 수준으로 경감되면 치료가 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상의 재발에 따라 장기간에 걸쳐 간헐적 치료가 필요할 수 있다. 환자는 또한 장기간에 걸쳐 만성 치료가 필요할 수 있다.
약물 조합체
본 명세서에 기재된 본 발명 화합물은 본 명세서에 기재된 질환 및 장애의 치료에 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 약제학적 조성물 또는 방법에서 사용될 수 있다. 더욱이 추가의 활성 성분은 의도된 질환 표적에 대한 요법의 역효과를 완화시키는 다른 치료제 또는 제제를 포함한다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 다른 질환 증상을 개선시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 또는 본 발명 화합물의 요구된 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 설명의 화합물과 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나 또는 단일 약제학적 조성물에 본 설명의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 설명의 화합물의 투여와 동시에, 이전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
추가의 활성 성분을 포함하는 조합 제제는 질환과 연관된 또 다른 표적에 대한 이들 활성을 포함하여, 본 명세서에 기재된 질환 및 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 알려진 또는 발견된 것이다. 예를 들어, 본 설명의 조성물 및 제형뿐만 아니라 치료 방법은 표적 질환 또는 관련된 증상 또는 병태에 대한 치료 또는 일시적 처방에 유용한 다른 약물 또는 의약품, 예를 들어, 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가 제제는, 비제한적으로, 키나제 억제제, 예컨대 EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙), Raf 억제제 (예를 들어, 베무라페닙), VEGFR 억제제 (예를 들어, 수니티닙), ALK 억제제 (예를 들어, 크리조티닙) 표준 화학요법 제제 예컨대 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 백금 약물, 유사분열 억제제, 항체, 호르몬 요법, 또는 코르티코스테로이드를 포함한다. 통증 징후의 경우, 적합한 조합 제제는 항-염증제 예컨대 NSAID를 포함한다. 본 설명의 약제학적 조성물은 이러한 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 이러한 활성제 중 하나 이상의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다: a. SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물의 치료 유효량을 투여다는 단계: 및 b. 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 또는 두경부암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위해 적어도 하나의 추가의 항암제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량과 조합된,SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 또는 두경부암이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암의 치료를 위해 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합한, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 또는 두경부암이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합하여 환자의 암의 치료용 약제의 제조에서의, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 또는 두경부암이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위해 치료 유효량으로 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 또는 두경부암이다. 일부 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 및 EGFR 억제제의 상승작용 조성물에 관한 것이되, 상기 2개의 성분은 로커스에서 서로 접촉된다. 일부 구현예에서, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 식 I의 것이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
실시예
화학적 합성
본 설명의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제 아래에 그것의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성식 및 다음의 구체적인 실시예를 참고로 기재될 것이다. 당업자는 본 명세서에서 다양한 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 원하는 치환체가 원하는 생성물을 수득하기에 적절한 보호를 갖거나 갖지 않는 반응식을 통해 수행되도록 개시 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에 반응식을 통해 수반될 수 있고 원하는 치환체로 적절히 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 게다가, 당해 분야의 숙련가는 아래의 반응식에 도시된 전환이 특정한 펜던트 기의 기능성과 양립가능한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
약어 본 명세서에 기재된 실시예는, 비제한적으로, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 하기 약어에 의해 기재된 것들을 포함한 물질을 사용한다:
Figure pct00047
Figure pct00048
일반적인 방법 A.
2-클로로-3-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드 (A-1-4)의 제조.
Figure pct00049
단계 1. DMF (200.00 mL) 중　A-1-1 (20.00 g, 136.47 mmol, 1.00　eq.)　및　수소화나트륨 (6.55 g, 60% 순도, 272.94 mmol, 2.00　eq.)의 용액에 MOMCl (21.97 g, 272.94 mmol, 20.73 mL, 2.00　eq.)을　0 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 10시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고 하나의 새로운 자리가 발견되었다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, 그 다음 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (150 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 A-1-2 (20.00 g, 76.89% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.11 (dd, J=2.8, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (td, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
단계 2. THF (250.00 mL) 중 A-1-2 (20.00 g, 104.93 mmol, 1.00　eq.)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 125.92 mL, 3.00　eq.)을 -65 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 -65 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을　DMF (76.69 g, 1.05 mol, 80.73 mL, 10.00　eq.)로 켄칭하고 혼합물을 -65 ℃에서 15분 동안 N2 하에서 교반했다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고 하나의 새로운 자리가 발견되었다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고　에틸 아세테이트 (150　mL *　3)로 추출했다. 그 다음 유기 층을 조합시키고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제된 by 칼럼 크로마토그래피 (SiO2,　석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0　내지 1/1)로 정제하여 A-1-3 (4.80 g, 20.93% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.48 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
단계 3. HCl/디옥산 (40.0 mL) 중 A-1-3 (4.00 g, 18.3 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30.0 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (25.0 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (30.0 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 A-1-4 (2.50 g, 14.3 mmol, 수율 = 78.3 %)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.68 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.91 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H).
일반적인 방법 B.
2-브로모-3-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드 (A-2-4)의 제조
Figure pct00050
단계 1. THF (300 mL) 중 A-2-1 (30.0 g, 155 mmol, 1 eq. )의 용액에 LDA (2 M, 116 mL, 1.5 eq. )을 -78 ℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 그 다음 DMF (34.1 g, 466 mmol, 3 eq. )을 -78℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 첨가 포화된 염화암모늄 (200 mL)로 0 ℃에서 켄칭하고, 그 다음 물 (300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (1.00 L)로 추출했다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A-2-2 (20.0 g, 90.5 mmol, 수율 = 58.2%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.34 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.17-7.34 (m, 1H).
단계 2. THF (100 mL) 및 메탄올 (240 mL) 중 A-2-2 (20.0 g, 90.5 mmol, 1.00 eq. )의 용액을 60 ℃로 가열시키고, 그 다음 메탄올 중 나트륨 메틸레이트 (4.3 M, 25.3 mL, 1.2 eq. )의 용액을 첨가하고 60 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)의 첨가로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A-2-3 (13.5 g, 57.9 mmol, 수율 = 64.0%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.30 (s, 1H), 7.20 (dd, J=7.6, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 3. DCM (150 mL) 중 A-2-3 (13.0 g, 55.8 mmol, 1.00 eq. )의 용액에 BBr3 (28.0 g, 112 mmol, 2.00 eq. )을 -40 ℃에서 적가하고, 그 다음, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 첨가 메탄올 (20.0 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (50.0 mL)로 0 ℃에서 켄칭하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A-2-4 (10.5 g, 43.2 mmol, 수율 = 77.4%)을 황색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.78 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 9.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H).
일반적인 방법 C.
에틸 2-아미노-5- 클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (A-6- 7)의 제조.
Figure pct00051
단계 1. 에탄올 (1.50 L) 중 A-3-1 (100 g, 884 mmol, 1.00 eq.) 및 A-3-1A (230 g, 1.59 mol, 1.80 eq.)의 용액에 TEA (4.47 g, 44.2 mmol, 0.05 eq.)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 A-3-2 (200 g, 738 mmol, 수율 = 83.5%)을 황백색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.21 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. DMF (500 mL) 중 에틸 A-3-2 (100 g, 388 mmol, 1.00 eq. )의 용액에 하이드라진 수화물 (311 g, 3.11 mol, 50.0% 순도, 8.00 eq. )을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 DCM (500 mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 12시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 DCM (200 mL)로 세정하여 A-3-3 (60.0 g, 317 mmol, 수율 = 81.7%)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.91 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3. 에탄올 (200 mL) 중 신선한 제조된 나트륨 에톡사이드 (0.50 M, 2.35 L, 4.00 eq. )의 용액에 A-3-3 (50.0 g, 294 mmol, 1.00 eq. ), 그 다음 A-3-3A (41.2 g, 294 mmol, 1.00 eq. )을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 9시간 동안 교반했다. 여과하고 필터 케이크를 에탄올 (100 mL)로 정제하여 A-3-4 (25.0 g, 113 mmol, 수율 = 38.3%)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 3H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4. DCM (300 mL) 중 A-3-4 (18.0 g, 81.0 mmol, 1.00 eq. )의 용액에 트리에틸아민 (20.5 g, 202 mmol, 2.50 eq. )을 0 ℃에서 첨가하고, 그 다음 트리플루오로아세트산 무수물 (20.4 g, 97.2 mmol, 1.20 eq. )을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 수집하고 DCM (100 mL)로 세정하여 A-3-5 (18.0 g, 47.4 mmol, 수율 = 58.5%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS:EW6129-170-P1D (M+1:319.1).
단계 5. 신선한 증류된 POCl3 (180 mL) 중 A-3-5 (18.0 g, 56.6 mmol, 1.00 eq. )의 용액을 100 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 (500 mL)에 0 ℃에서 부었고, 여과하고 필터 케이크를 물 (200 mL)로 세정하고 그 다음 수집하여 A-3-6 (15.0 g, 43.6 mmol, 수율 = 77.1%)을 흑갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.93 (s, 1H), 9.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (br t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6. n-부탄올 (150 mL) 및 아세토니트릴 (150 mL) 중 A-3-6 (13.0 g, 38.6 mmol, 1.00 eq. )의 용액에 탄산칼륨 (10.7 g, 77.2 mmol, 2.00 eq. )을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)의 첨가로 켄칭하고 디클로로메탄/메탄올=10/1 (500 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (300 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 Prep-HPLC (염기성 조건)로 정제하여 A-3-7 (4.8 g, 19.2 mmol, 수율 = 49.6%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
일반적인 방법 D.
에틸 2-아미노-5- ((2-클로로-3-플루오로-6-하이드록시벤질) (에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-1)의 제조
Figure pct00052
단계 1. 메탄올 (4.8 mL) 중 A-1-4 (166 mg, 951 μmol, 1 eq. ) 및 에틸아민 (129 mg, 2.85 mmol, 3.0 eq. )의 용액을 1시간 동안 65 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaBH4 (53 mg, 1.4 mmol, 1.5 eq. )을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고 5분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중0-100% 에틸 아세테이트)로 C9H11OFClN (175.3 mg, 860.8 μmol, 90.5% 수율)을 제공했다.
단계 2. n-부탄올 (2.00 mL) 중 A-4-1 (97.3 mg, 0.477 mmol, 1.15 eq. ) 및 A-3-7 (100 mg, 0.415 mmol, 1.0 eq. )의 혼합물에 DIEA (269 mg, 2.1 mmol, 5.00 eq. )을 첨가했다. 혼합물을 85 ℃로 가열시키고 20시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-1 (146 mg, 357 μmol, 수율 = 86%)을 얻었다.
일반적인 방법 E.
에틸 5- ((2-시아노-6-하이드록시벤질)(에틸) 아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미 딘-3-카복실레이트 (A-2)의 제조
Figure pct00053
단계 1. DMF (20.00 mL) 중 A-5-1 (2.00 g, 9.95 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 수소화나트륨 (796 mg, 19.9 mmol, 60 % 순도, 2.00 eq.)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 클로로(메톡시)메탄 (1.20 g, 14.92 mmol, 1.13 mL, 1.50 eq.)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (50.0 mL × 3)로 추출했다. 유기층 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 A-5-2 (2.70 g, 조물질)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS:EW6129-85-P1A(M+23:268.9).
단계 2. 메탄올 (20.0 mL) 중 A-5-2 (2.70 g, 11.0 mmol, 1.00 eq.) 및 에탄아민 (745 mg, 16.5 mmol, 1.08 mL, 1.50 eq.)의 용액에 아세트산나트륨 (1.08 g, 13.2 mmol, 1.20 eq.)을 20 ℃에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.04 g, 16.5 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하고 20 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 물 (30.0 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (15.0 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30.0 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 A-5-3 (2.95 g, 10.7 mmol, 수율 = 97.6 %)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS:EW6129-100-P1B(M+1:274).
단계 3. T n-BuOH (20.0 mL) 중 A-5-3 (2.95 g, 10.7 mmol, 1.00 eq.) 및 A-5-3A (2.43 g, 10.7 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 DIEA (5.56 g, 43.0 mmol, 7.51 mL, 4.00 eq.)을 20 ℃에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 95 ℃로 가열시키고 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 물 (50.0 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30.0 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 염수 (50.0 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1:1)로 정제하여 A-5-4 (1.66 g, 3.58 μmol, 수율 = 33.3 %)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 - 8.28 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.32 - 5.15 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4. DMF (20.0 mL) 중 A-5-4 (1.50 g, 3.24 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (237 mg, 324 μmol, 0.10 eq.), Zn(CN)2 (570 mg, 4.86 mmol, 308 μL, 1.50 eq.) 및 Zn (10.6 mg, 162 μmol, 0.05 eq.)을 20 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 120 ℃로 가열시키고 15시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50.0 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 조합하고 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1:1)로 정제하여 A-5-5 (830 mg, 2.03 mmol, 수율 =62.7 %)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS:EW6129-107-P1A(M+1:410.2).
단계 5. HCl/디옥산 (30.0 mL) 중 A-5-5 (730 mg, 1.78 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 20 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 A-2 (630 mg, 1.72 mmol, 수율 = 96.6 %)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.84 (br s, 1H), 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
일반적인 방법 F
에틸 5- ((2-브로모-3-플루오로-6-하이드록시벤질) (에틸)아미노) 피라졸 로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-3)의 제조
Figure pct00054
단계 1. 메탄올 (30.0 mL) 중 A-2-4 (3.00 g, 13.7 mmol, 1 eq. ) 및 에탄아민 (1.24 g, 27.4 mmol, 2.00 eq. )의 용액을 30분 동안 25 ℃에서 교반하고 그 다음 NaBH4 (1.04 g, 27.4 mmol, 2.00 eq. )을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 수득한 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 A-6-1 (2.40 g, 8.71 mmol, 수율 = 63.6%)을 백색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.93 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.76 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. n-부탄올 (10.0 mL) 중 A-6-1 (1.20 g, 4.84 mmol, 1.00 eq.) 및 A-5-3A (1.31 g, 5.80 mmol, 1.20 eq.)의 혼합물에 DIEA (2.50 g, 19.4 mmol, 4.00 eq.)을 25℃에서 N2 보호 하에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 95 ℃로 가열시키고 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-3 (1.20 g, 2.37 mmol, 수율 = 49.0 %)을 백색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.40 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.03 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
일반적인 방법 G.
에틸 2-아미노-5- ((2-브로모-3-플루오로-6-하이드록시벤질) (에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-4)의 제조
Figure pct00055
단계 1. n-부탄올 (5.00 mL) 중 A-6-1 (0.30 g, 1.21 mmol, 1.00 eq. ) 및 A-3-7 (349 mg, 1.45 mmol, 1.2 eq. )의 혼합물에 DIEA (625 mg, 4.84 mmol, 4.00 eq. )을 25℃에서 N2 보호 하에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 95 ℃로 가열시키고 2시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-4 (250 mg, 514 μmol, 수율 = 42.5%)을 황색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = (br s, 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.16 (br s, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
에틸 2-아미노-5- ((2-브로모-6-하이드록시벤질)(에틸) 아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실레이트 (A- 5)의 제조. 일반적인 방법 F 및 G을 사용하여, 일반적인 방법 E에서 A-5-1로 개시하여 A-5을 제조했다.
에틸 2-아미노-5- ((2-브로모-3-플루오로-6-하이드록시벤질) ( 사이클로프로필메틸 )아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A- 6)의 제조. 일반적인 방법 D을 사용하여 A-6을 제조했다.
에틸 2-아미노-5- ((2-브로모-3-플루오로-6-하이드록시벤질) (이소프로필)아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실레이트 (A- 7)의 제조. 일반적인 방법 D을 사용하여 A-7을 제조했다.
일반적인 방법 H.
에틸 2-아미노-5-{[(2-브로모-3-플루오로-6-하이드록시페닐)메틸]아미노}피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카복실레이트 (A- 8)의 제조
Figure pct00056
단계 1. THF (5.7 mL) 중 A-2-4 (250 mg, 1.14 mmol) 및 클로로(메톡시)메탄 (119 mg, 1.48 mmol, 113 μL)의 용액에 DIEA (368 mg, 2.85 mmol)을 -78 ℃에서 Ar 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 25 ℃로 느리게 가온시키고 14시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 DCM (3 x 15 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중5-15% 에틸 아세테이트)로 A-8-1　(96.6 mg, 32% 수율)을 제공했다.
단계 2. THF (1.0 mL), Me-THF (1.0 mL) 및 디글라임 (52 μL) 중 A-8-1 (96.6 mg, 0.367 mmol) 및 A-8-1A (111 mg, 0.918 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (586 mg, 2.57 mmol, 538 μL)을 Ar 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 75 ℃로 가열시키고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5:1 MeOH:수용액 (60 mL)에 부었다. 상기 현탁액에 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 베드 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트 패드를 MeOH (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 물 (100 mL)에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50.0 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중0-30% 에틸 아세테이드)로 A-8-2　(101.6 mg, 75% 수율)을 제공했다.
단계 3. THF (1.4 mL) 중 A-8-2 (101.6 mg, 0.28 mmol) 및 물 (15.0 mg, 0.83 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 NaBH4 (31.5 mg, 0.83 mmol)을 한번에 첨가했다. 혼합물을 25 ℃로 느리게 가온시키고 14시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 -20 ℃으로 냉각시키고 물 (10.0 mL)로 켄칭하고 DCM (3 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중30-60% 에틸 아세테이트)로 A-8-3　(정량적)을 제공했다.
단계 4. DCM (4.0 mL) 중 A-8-3 (102 mg, 0.28 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 디옥산 (3.0 mL) 중 4M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 고체를 DCM (5 mL)에 현탁시키고 포화된 바이카보네이트 용액 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (4 g), 헥산 중80-100% 에틸 아세테이트)로 A-8-4　(53.5 mg, 88% 수율)을 제공했다.
단계 5. 일반적인 방법 G을 사용하여, A-8-4로 개시하여 A-8을 제조했다.
Figure pct00057
Figure pct00058
일반적인 방법 H.
(7 S )-3-아미노-12- 클로로 -14-에틸-11- 플루오로 -7- 메틸 -6,7,13,14- 테트라하이드로 -1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (1)의 제조.
Figure pct00059
단계 1. 디클로로메탄 (300 μL) 중 공비혼합물 건조된　페놀 A-1　(50 mg, 0.12 mmol)　및　(R)-tert-부틸 (2-하이드록시프로필)카바메이트 (25.8 mg, 0.147 mmol)의 용액에 PPh3 (40.2 g, 0.153 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하고 그 다음 0 ℃으로 냉각시키고 DIAD (32.2 mg, 0.159 mmol, 31.3 μL)을 혼합하면서 적가했다. 혼합물을 35 ℃로 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 불순한　1-1을 제공했다.
단계 2. MeOH (4 mL) 및 THF (2 mL) 중 1-7 (69.2 mg, 122 μmol)의 용액에 주위 온도에서 수성 LiOH 용액 (2.0 M, 2 mL)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 25 시간 동안 가열하고, -20 ℃ 으로 냉각시키고 그 다음 수성 HCl 용액 (2.0 M)을 산성으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 하에서 건조시키고 고진공. 조 물질을에 용해시키고 DCM (4 mL) 이어서 1,4-디옥산 (4 M, 3 mL) 중 HCl을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 물질을 DMF (2.0 mL)　및　DCM (8.0 mL)에 용해시키고 휘니그 염기 (158 mg, 1.22 mmol, 213 μL)　그 다음　FDPP (61.2 mg, 159 μmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 3 시간 동안 교반하고,　그 다음 2 M Na2CO3　용액 (5 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 다음 DCM (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-7.5% 메탄올)로 1 (11.1 mg, 26.5 μmol, 21% 수율)을 제공했다.
일반적인 방법 I.
(7 S )-14-에틸-7- 메틸 -4-옥소-4,5,6,7,13,14- 헥사하이드로 -1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴 (2)의 제조
Figure pct00060
단계 1. 디클로로메탄 (182 μL) 중 공비혼합물 건조된　페놀 A-2　(100 mg, 0.274 mmol)　및　(R)-tert-부틸 (2-하이드록시프로필)카바메이트 (95.9 mg, 0.547 mmol)의 용액에 PPh3 (144 mg, 0.547 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하고 그 다음 0 ℃ 으로 냉각시키고　DIAD (116 mg, 0.574 mmol, 113 μL)을 혼합하면서 적가했다. 혼합물을 35 ℃로 가온시키고 18시간 동안 교반했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)로 2-1. (81.1 mg, 155 μmol, 56% 수율)을 제공했다.
단계 2. DCM (1.5 mL) 중 2-1 (81.1 mg, 155 μmol)의 용액에 1,4-디옥산 (4 M, 1.5 mL) 중 HCl을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 고진공 하에서 건조시켜 2-2을 제공했다.
단계 3. 톨루엔 (3.1 mL) 중 2-2　(65.6 mg, 155 μmol)의 용액에 THF (2 M, 465 μL) 중 트리에틸알루미늄을 첨가했다. 혼합물을　100 ℃로 가열시키고 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2.0N 수성 HCl (4mL)로 켄칭하고, 물 (10mL)로 희석하고　 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 2. (29.0 mg, 77 μmol, 49% 수율)을 제공했다.
화합물 3을 일반적인 방법 I에 따라 제조했다.
일반적인 방법 J.
(7 S )-14-에틸-11- 플루오로 -7- 메틸 -4-옥소-4,5,6,7,13,14- 헥사하이드로 -1,15- 에테노피라졸로 [4,3- f ][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴 ( 4)의 제조.
Figure pct00061
단계 1. A-3은 일반적인 방법 H에서 단계 1에 따라 4-1로 전환되었다.
단계 2. 4-1은 일반적인 방법 H에서 단계 2에 따라 4-2로 전환되었다.
단계 3. DMA (1.12 mL) 중　4-2　(8.0 mg, 17.9 μmol),　Zn(CN)2 (10.5 mg, 8i9.2 μmol), Zn (0.12 mg, 1.8 μmol)　및　dppf (3.96 mg, 7.14 μmol)의 탈기 용액에 Pd2(dba)3　(3.3 mg, 3.6 μmol)을 첨가했다. 혼합물을3시간 동안　130 ℃로 가열시켰다. 반응을 냉각시키고 물 (3 mL)을 첨가하고 이어서 디클로로메탄 (3 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올) 이어서 역상 정제 ISCO 시스템, C18 (50 g, 골드), 물 w/0.035% TFA 중 0-100% 아세토니트릴)로 4　(6.7 g, 16.7 μmol, 95% 수율)을 제공했다.
화합물 5 내지 9을, A-4 내지 A-8 각각으로 개사하여 일반적인 방법 I 및 J에 따라 제조했다.
일반적인 방법 K.
tert -부틸 2-아미노-5- [(4-메틸벤젠-1-설포닐)옥시]피라졸로 [1,5- a ]피리미딘-3-카복실레이트 (A-10-5)의 제조.
Figure pct00062
단계 1. 에탄올 (4.1 L) 중 A-10-1 (1.58 kg, 15.0 mol, 1.60 L, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (82.2 g, 812 mmol, 113 mL, 0.054 eq.)의 용액에 A-3-1A (3.80 kg, 26.30 mol, 2.64 L, 1.75 eq.)을 느리게 첨가했다. 혼합물을 0-25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 혼합물 용매 (2.0 L × 3, PE:EA=5:1, V/V)로 분쇄하고, 그 다음, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 농축시켜 A-10-2 (2.78 kg, 9.74 mol, 65% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 10.20 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H).
단계 2. 디메틸 포름아미드 (4.1 L) 중 A-10-2 (2.26 kg, 7.91 mol, 1.0 eq.)의 용액에 NH2NH2·H2O (1.91 kg, 19.0 mol, 1.85 L, 물 중 50%, 2.40 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 화합물 A-10-3 (2.7 kg, 조물질)을 흑블랙 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 5.29 (br s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. t-BuOH (6.0 L) 중 A-10-3 (1020 g, 3.70 mol, 1.0 eq.) 및 A-3-3A (480 g, 3.43 mol, 0.926 eq.)의 용액에 나트륨 에톡사이드 (1.02 kg, 15 mol, 4.05 eq. 신선한 Prepared)을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 (6.0 L)에 용해시키고 아세트산 (2 M, 2.5 L)로 켄칭하여 PH= 6으로 중화시키고 디클로로메탄 (3.5 L × 5)로 추출했다. 유기층을 염수 (5.0 L × 3)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 조 생성물을 얻었고 조 생성물을 용매 (3 L, PE:EA=1:1)로 분쇄했다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크을 농축시켜 A-10-4 (704 g, 2.68 mol, 72.31% 수율, 96% 순도)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.94 (br s, 2H), 1.62 (s, 9H).
단계 4. 디클로로메탄 (6.0 L) 중 A-10-4 (987 g, 3.79 mol, 1.0 eq.)의 용액에 트리에틸아민 (1.51 kg, 14.9 mol, 2.08 L, 3.93 eq.) 및 파라톨루엔설포닐 클로라이드 (750 g, 3.93 mol, 1.04 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃-25℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 디클로로메탄 (5.0L)에 용해시키고 물 (4.0 L×3)으로 세정했다. 유기층을 농축시켜 생성물 화합물 A-10-5 (1.14 kg, 2.80 mol, 73.79% 수율, 95.9% 순도)을 핑크색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
일반적인 방법 L
(7 S )-3-아미노-14-( 2 H 5 )에틸-11- 플루오로 -7- 메틸 -4-옥소-4,5,6,7,13,14- 헥사하이드로 -1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴 (10)의 제조
Figure pct00063
단계 1. DMF (15 mL) 중 A-2-4 (1.0 g, 4.57 mmol), 10-1A (1.14 g, 4.79 mmol) 및 K2CO3 (1.89 g, 13.7 mmol)의 용액을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고 20% 시트르산 용액으로 산성일 때까지 조정하고 10분 동안 격렬하게 교반했다. 유기층을 제거하고 수성층을 고 DCM (2 x 25 mL)로 추출하. 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (80 g), 헥산 중10-40% 에틸 아세테이트)로 10-1　(1.70 g, 99% 수율)을 제공했다.
단계 2. 건조 메탄올 (54 mL) 중 10-1 (4.09 g, 10.9 mmol) 및 10-2A (1.8 g, 35.9 mmol)의 용액을 1시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 NaBH4 (822 mg, 21.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하고 그 다음 물 (75 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 헥산 중 10-80% 에틸 아세테이트)로 10-2　(4.05 g, 90% 수율)을 제공했다.
단계 3. n-부탄올 (10.0 mL) 중 A-10-5 (2.8 g, 6.92 mmol), 10-2 (2.98 g, 7.27 mmol) 및 분자체 (3g)의 혼합물에 DIEA (4.47 g, 34.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃로 가열시키고 26시간 동안 교반했다. 반응을 냉각시키고 DCM (100 mL)로 희석하고 그 다음 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 1 M Na2CO3 용액 (50 mL) 그 다음 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (120 g), 디클로로메탄 중 0-60% 에틸 아세테이트)로　10-3　(4.07 g, 91% 수율)을 제공했다.
단계 4. DMF (12.6 mL) 중 10-3 (4.07 g, 6.33 mmol)의 탈기 용액에 CuCN (850 mg, 9.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 110 ℃로 가열시키고 39시간 동안 교반했다. 반응을 냉각시키고 DCM (15 mL)로 희석하고 그 다음 6 M NH4OH 용액 (50 mL)을 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하고 그 다음 DCM (4 x 35 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 6 M NH4OH 용액 (50 mL)와 함께 30분 동안 격렬하게 다시 혼합하고 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고 NH4OH 용액에 의한 처리를 2회 더 반복했다. 조합된 추출물을 염수 (50 mL) 그 다음　Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (120 g), 디클로로메탄 중20-60% 에틸 아세테이트) 이어서 역상 정제 (ISCO 시스템,　C18 (50 g, gold), 물 w/0.035% TFA 중 0-100% 아세토니트릴,　6회 주입)로 10-4　(2.82 g, 75% 수율)을 제공했다.
단계 5. DCM (25 mL) 중 10-4 (2.82 mg, 4.80 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 20 mL, 80 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 물질을 DMF (10 mL)　및　DCM (60 mL)　및 휘니그 염기 (1.56 g, 120 mmol, 21 mL)에 용해시키고　그 다음　FDPP (2.02 g, 5.27 mmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 87 시간 동안 교반하고, 그 다음 2 M Na2CO3　용액 (100 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 다음 DCM (3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 2 M Na2CO3　용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (120 g), 디클로로메탄 중 1.25-6.25% 메탄올)로 10 (1.59 g, 79% 수율).
일반적인 방법 M
(7 R )-3-아미노-14-에틸-11- 플루오로 -7- 메틸 -4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-12-카보니트릴 (11)의 제조
Figure pct00064
단계 1. n-BuOH (6.0 L) 중 A-6-1 (438.42 g, 1.70 mol, 1.0 eq.) 및 A-10-5 (690 g, 1.70 mol, 1.0 eq.)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (742 g, 5.74 mol, 1.0 L, 3.38 eq.) 및 4A MS (200 g)을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃에서 8시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA=1:1)는 화합물 7의 소비를 나타내었고 2개의 새로운 자리가 발견되었다. 혼합물을 50 ℃에서 여과하고 여과물을 물 (8.0 L)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (4.0 L×3)으로 추출했다. 유기층을 염수 (4.0 L × 3)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 필터 케이크를 n-BuOH (2.0 L)에서 90 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 50 ℃에서 여과하고, 원하는 생성물이 남아 있지 않을 때까지 상기 워크업을 3회 반복하고 이것을 TLC 으로 모니터링하고, 그 다음, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 모든 잔류물을 혼합물 용매 [500 mL×3; 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:2 (v/v)]로 분쇄하고 모액을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 to 0:1)로 정제하여 11-1 (570 g, 1.10 mol, 65.1% 수율, 93.4% 순도)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 10.31 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.0, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.17 (br s, 2H), 3.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. 디메틸 포름아미드 (25.0 mL) 중 11-1 (8.00 g, 16.7 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 제일구리 시아나이드 (2.24 g, 24.9 mmol, 5.46 mL, 1.50 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 130 ℃에서 10시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 수산화암모늄 (10.0 mL)을 첨가하고 물 (300 mL)로 희석했다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화된 염화암모늄 (100 mL × 5)로 세정하고, 포화 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 잔류물을 prep-HPLC (칼럼: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um;이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN];B%: 40%-60%,45MIN;70%min)로 정제하여 11-2 (2.00 g, 4.54 mmol, 27.2% 수율, 96.7% 순도)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.66 (br s, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 3.50 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (t, J=6.8 Hz, 3H).
단계 3. 디메틸 포름아미드 (20.0 mL) 중 11-2 (2.05 g, 4.81 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 탄산칼륨 (1.66 g, 12.0 mmol, 2.50 eq.) 및 11-2A (1.71 g, 7.21 mmol, 1.50 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 30 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL × 3)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 잔류물을 prep-HPLC (칼럼: Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 um;이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN];B%: 50%-80%,25MIN80%min)로 정제하여 11-3 (1.80 g, 3.05 mmol, 63.4% 수율, 98.9% 순도)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 6.96 (br s, 1H), 6.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 3.44 (br s, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J=6.8 Hz, 3H).
단계 4. 11-3은 일반적인 방법 L에서의 단계 5에 따라 11로 전환되었다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
화합물 5의 대규모 제조
Figure pct00068
Figure pct00069
반응기에 A-10-5 (1.0 eq), A-6-1 (1.1 eq), DIPEA (3.0 eq) 및 n-부탄올 (10 vol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 90-95℃ 10시간 동안 가열했다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하고, A-10-5의 2 %는 반응의 완료를 나타내었다. IPC 테스트를 통과한 후 반응 혼합물을 0-5℃ 으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 차가운 MTBE (2 x 0.5 용적)로 세정했다. 고체를 40-50 ℃에서 진공 오븐 하에서 건조시켜 일정한 중량을 얻었고, 2950 g (75%) 및 99.9% HPLC 순도를 얻었다.
반응기에 11-1 (1.0 eq), DMA (5 vol) 및 CuCN (2.5 eq)을 충전했다. 수득한 혼합물을 90-100 ℃에서 92시간 동안 가열시켰다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하고, 11-1의 NMT 2 %는 반응의 완료를 나타내었다. IPC 테스트를 통과한 후. 반응 혼합물을, DCM (46 L, 15 vol), 셀라이트 (3073 g)을 함유하는 두 번째 반응기로 35-40 ℃ 옮겼다. 반응 혼합물을 30분 동안 20-30 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 1 인치 셀라이트 베드를 통해 여과하고 DCM (2 x 5 vol)로 세정했다. 여과물에 셀라이트 (3073 g), 목탄 (1000 g) 및 완충액 (H2O/NH4Cl/NH4OH, 9.4/4.0/3.8; 31 L, 10 v)에 충전하여 여과시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 20-30 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 1 인치 셀라이트 베드를 통해 여과하고 DCM (2 x 5 vol)로 세정했다. 층을 분리하고 유기층을 완충액 (2x 31 L, 2x10 v) 및 물 (2 x 10 vol)로 세정했다. 유기물을 최소 용적으로 농축하고 MTBE (2 x 5 vol)와 함께 동시-증발시켰다. 반응 혼합물을 15-30 ℃으로 냉각시키고 4시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 차가운 메탄올 (2 x 1 용적)로 세정했다. 고체를 40-50 ℃에서 일정한 중량으로 진공 오븐 하에서 건조시켜 수율 2310 g (82%) 및 99% HPLC 순도를 얻었다.
반응기에 11-2 (1.0 eq), 10-1A (1.15 eq), 아세토니트릴 (5 vol) 및 DBU (2.5 eq)을 충전했다. 수득한 혼합물을 20-30 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하고, 11-2의 1 %는 반응의 완료를 나타내었다. IPC 테스트를 통과한 후. 반응기에 에틸 아세테이트 (10 vol) 및 25 wt% 시트르산 용액 (10 vol)을 충전했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (10 용적)으로 역추출했다. 조합된 유기층을 최소 용적으로 농축시키고 DCM (2 x 5 vol) 와 함께 동시-증발시켰다. 농축 건조시켜 1630 g (92%) 및 99% HPLC 순도를 얻었다.
반응기에 5-A (1.0 eq), DCM (10 vol) 및 디옥산 중 4M HCl (10 eq)을 충전했다. 수득한 혼합물을 20-30 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하고, 5-A의 1 %는 반응의 완료를 나타내었다. IPC 테스트를 통과한 후. 고체를 여과하고, MTBE (2 x 5 vol)로 세정하고 고체를 질소 하에서 진공 필터에서 건조시켜 수율 1450 g (Assume 100% 1300 g) 및 97% 순도를 얻었다.
반응기에 5-B (1.0 eq), DIPEA (5.0 eq) 및 DCM (20 vol) 및 DMF (1 vol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 실온 (15-30 ℃)에서 15-30분 동안 교반했다. 반응기에 FDPP (1.3 eq)을 한번에 충전했다. 수득한 혼합물을 실온 (15-30 ℃)에서 밤새 교반했다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하고, 5-B의 1 %는 반응의 완료를 나타내었다. IPC 테스트를 통과한 후. 반응기에 1M Na2CO3 용액 (10 용적)을 충전했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 및 층을 분리했다. 유기층을 1M Na2CO3 용액 (10 용적) 및 물 (2 x 10 vol) 및 염수 (50 용적)로 세정했다. 유기층을 유기물을 최소 용적으로 농축시키고 메탄올 (2 x 5 vol) 와 함께 동시-증발시켰다. 유기층을 MgSO4 및 목탄으로 건조시키고 GF 종이를 통해 유기층을 여과시키고 유기물을 최소 용적으로 농축시키고 에탄올 (2 x 5 vol)과 동시-증발시켰다. 농축 건조시키고 EtOH (2 L)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 차가운 메탄올 (2 x 1 용적)로 세정했다. 고체를 40-50 ℃에서 일정한 중량으로 진공 오븐 하에서 건조시켜 수율 850 g (86%)을 얻었다.
반응기에 조물질 5 (1.0 eq) 및 물 (12 vol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 고체를 여과하고 물 (2 x 1 용적)로 세정했다. 고체를 40-50 ℃에서 일정한 중량으로 진공 오븐 하에서 건조시켜 수율 723 g (86%) 및 98.7% HPLC 순도를 얻었다.
생물학적 검정
시험관내 검정
물질 및 방법
생화학적 키나제 검정 방법
생화학적 키나제 검정은 참조문헌 (Anastassiadis T, 등 Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)에 기재된 절차에 따라 Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, 펜실바니아 주 몰번 소재)에서 결정하였다. 요구된 보조인자와 함께 특이적 키나제 / 기질쌍을 반응 완충제; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3V04, 2 mM DTT, 1% DMSO (개별 키나제 반응 성분의 특이적 세부사항에 대해 보충의 표 2 참고)에서 제조하였다. 화합물을 반응물로 전달하고, 이어서 ~ 20분 후 10 μM의 최종 농도로 ATP (Sigma, 미주리 주 세인 루이스 소재)와 33P ATP (Perkin Elmer, 매사추세츠 주 월샘 소재)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 실온에서 120분 동안 수행하고, 이어서 P81 이온 교환 여과지 (Whatman Inc., 뉴저지 주 피스카타웨이 소재) 상에서 반응을 지켜보았다. 미결합된 포스페이트는 0.75% 인산에서 필터의 광범위한 세정으로 제거하였다. 불활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유래된 배경을 뺀 후, 키나제 활성 데이타는 비히클 (디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하여 시험 샘플에서 남아있는 키나제 활성 퍼센트로 표현되었다. Prism (GraphPad Software)을 사용하여 IC50 값 및 곡선 적합성을 수득하였다.
세포주 및 세포 배양:
인간 위암 세포주 SNU-5, 폐암 세포주 HCC827, H1975, 마우스 골수성 백혈병 세포주 M-NFS-60은 ATCC로부터 수득되었다. 세포주 Ba/F3, MKN-45는 DSMZ로부터 구매되었다. SNU-216 세포주는 KCLB로부터 구매되었다.
클로닝 및 Ba/F3 안정한 세포주 창출
TEL-CSF-1R cDNA는 GenScript에서 합성되었고 pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro 플라스미드 (System Biosciences, Inc)로 클로닝되었다. Ba/F3 TEL-CSF1R은 Ba/F3 세포를 TEL-CSF1R cDNA 클론을 함유하는 렌티바이러스로 형질도입함에 의해 생성되었다. 안정한 세포주가 퓨로마이신 처리와, 이어서 IL-3 회수에 의해 선택되었다. 간단히, 1X106 Ba/F3 세포는 8 μg/mL 프로타민 설페이트의 존재에서 렌티바이러스 상청액으로 형질도입되었다. 형질도입된 세포는 후속으로 IL3-함유 배지 RPMI1640, 플러스 10% FBS의 존재에서 1 μg/mL 퓨로마이신으로 선택되었다. 선택의 10-12 일 후, 생존한 세포는 IL3 독립적인 성장에 대해 추가로 선택되었다.
세포 증식 검정:
2천 세포/웰이 24시간 동안 384 웰 백색 플레이트에 씨딩되었고, 그 다음 72 시간 (37 oC, 5% CO2) 동안 화합물로 처리되었다. 세포 증식은 제조자의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시퍼라제-기반 ATP 검출 검정 (Promega)을 사용하여 측정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행되었다.
세포 키나제 인산화 검정을 위한 면역블로팅
위 암종 세포주 MKN-45, SNU-5 (양자는 MET 과발현이 있음), HCC827 세포 (내인성 EGFR 돌연변이 delE1746_A750을 담지함), NCI-H1975 세포 (내인성 EGFR 이중 돌연변이 L858R/T790M을 담지함) 또는 SNU216 세포가 10% 우태 혈청 및 100 U/mL의 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 절반의 백만 세포/웰이 24 웰 플레이트에 24시간 동안 씨딩되고, 그 다음 4 시간 동안 화합물로 처리되었다. 세포는 처리 후 수집되고 10 mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (Thermo Scientific)가 보충된 RIPA 완충액 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)에 용해되었다. 단백질 용해물 (대략 20 μg)은 MES 작동 완충제 (Life Technologies)와 함께 4-12% Bolt Bis-Tris 사전캐스팅된 겔에 재용해되고, 트랜스-블랏 Turbo Transfer 시스템 (Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 이전되고, 그리고 인산화된 MET (Y1234/Y1235) (Cell Signaling Technology), MET (Y1349), MET (Y1003), 총 MET (Cell Signaling Technology), 인산화된 EGFR (Y1068) 및 총 EGFR(Cell Signaling Technology), 인산화된 STAT3 및 STAT5, 총 STAT3 및 STAT5 (Cell Signaling Technology), 인산화된 AKT (Cell Signaling Technology), 총 AKT (Cell Signaling Technology), 인산화된 ERK (Cell Signaling Technology), 총 ERK (Cell Signaling Technology), 인산화된 PLCγ2 및 총 PLCγ2 (Cell Signaling Technology), 인산화된 SRC Y416 (Cell Signaling Technology), 총 SRC (Cell Signaling Technology), 인산화된 팍실린 Y118 (Cell Signaling Technology), 총 팍실린 (Cell Signaling Technology), PARP, 액틴 (Cell Signaling Technology)을 표적화하는 항체로 검출되었다. 항체는 전형적으로 온화한 쉐이크로 4 oC에서 밤새 인큐베이션되고, 이어서 수세하고 적절한 HRP-접합된 이차 항체로 인큐베이션되었다. 막은 실온에서 5분 동안 화학발광 기질로 인큐베이션되었다 (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). 화학발광 이미지는 C-DiGit 이미지형성 시스템 (LI-COR Biosciences)으로 획득되었다. 화학발광 밴드의 상대 밀도는 LICOR로부터의 Image Studio Digits를 통해 정량화되었다. 절반 억제성 농도 (IC50) 값은 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad, Inc., 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 통해 비-선형 회귀 분석을 사용하여 계산되었다.
소창 치유 검정
MKN-45 또는 HCC827 세포가 24-웰 플레이트에 씨딩되었다. 12-24 시간 후, 융합성 세포 단일층은 멸균 피펫 팁으로 온화하게 긁어 내어 져 스크래치가 형성되었다. 플레이트가 신선한 배지로 세정되고, 세포가 배지 단독으로 또는 다양한 농도의 화합물을 함유하는 배지로 인큐베이션되었다. 36-48 시간 후, 플레이트는 세포 단일층의 재봉합을 모니터링하기 위해 EVOS FL 현미경검사 (Life Technology)에 의해 검사되고 기록되었다.
생체내 방법
세포주
MKN-45 및 Ba/F3 ETV6-CSF1R 세포가 5% CO2로 가습된 분위기에서 37°C에서 10% 우태 혈청 (Thermo Fisher Scientific, Inc)을 갖는 RPMI-1640 배지 (Corning, Inc)에서 표준 기술을 사용하여 배양되었다. 이식을 위해, 세포가 수확되고 2 분 동안 250g에서 원심분리에 의해 펠릿화되었다. 세포는 1회 세정되고 50% 매트리겔 (v/v)이 보충된 무혈청 배지에 재현탁되었다.
면역 절충된 마우스 내 피하 이종이식 모델
암컷 무흉선 누드 마우스 (5-8 주령)가 Charles River Laboratory로부터 수득되었고 설치류 음식 및 물에 대해 선택적으로 접근을 갖는 HEPA 여과된 통풍 랙 상에 Innovive IVC 일회용 케이지에 수용되었다. 50% 매트리겔 (Corning, Inc)이 보충된 100L 무혈청 배지 내 5백만개의 세포가 마우스의 오른쪽 옆구리 영역에 피하로 이식되었다. 종양 크기 및 체중은 지정된 일에 측정되었다. 종양 크기는 전자적 캘리퍼스로 측정되었고 종양 부피는 길이 * 폭2 * 0.5의 곱으로서 계산되었다. 마우스는 종양 부피가 약 200 mm3에 도달될 때 치료 그룹으로 종양 크기에 의해 무작위 추출되었고 화합물 5가 결정된 용량으로 경구로 (BID) 투여되었다.
생체내 약력학적 연구를 위한 종양 가공 및 면역블로팅
이종이식 종양을 담지하는 마우스는 인도적으로 안락사되었고, 종양은 절제되고 액체 질소에서 스냅 냉동되고 -80°C에서 저장되었다. 냉동된 종양 샘플은 단백질을 추출하기 위해 1x 세포 용해 완충액 (Cell Signaling Technologies)에서 4°C에서 가공되었다. SDS 장입 샘플은 3가지 용적의 단백질 용해물에 4X LDS 샘플 완충액 (Life Technologies, Inc)의 1가지 용적을 부가함에 의해 제조되었다. 종양 SDS 단백질 샘플은 SDS-PAGE에 의해 가공되고 토끼 항-인산화된 MET, 마우스 항-MET 및 마우스 항-액틴 항체 (Cell Signaling Technologies)로 면역블로팅되었다. 면역블랏으로부터의 신호는 LI-COR로부터의 C-DiGit 블랏 스캐너에 의해 검출되었고 신호 강도는 Image Studio Digit 소프트웨어 (LI-COR)를 사용하여 정량화되었다.
면역 절충된 마우스에서 피하 환자-유래된 이종이식 모델
암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-7주령)가 Beijing Anikeeper Biotech Co. Ltd (중국 베이징 소재)로부터 수득되었다. 원발성 인간 종양 이종이식 모델 LU2503 종양이 스톡 마우스에서 성장되었다. 종양 단편 (직경 2-3 mm)이 스톡 마우스로부터 수확되었고 종양 전개를 위해 각각의 마우스의 오른쪽 앞뒤로 접종되었다. 16 마리 마우스가 연구에 등록되었다. 모든 동물은 2개의 상이한 연구 그룹에 무작위로 할당되었다. 지정된 일에 종양 크기 및 체중이 측정되었다. 종양 크기는 캘리퍼스를 사용하여 측정되었고 종양 부피는 길이 * 폭2 * 0.5의 곱으로서 계산되었다. 마우스는 종양 부피가 약 200 mm3에 도달될 때 치료 그룹으로 종양 크기에 의해 무작위 추출되었고 화합물 5가 15 mg/kg으로 경구로 (BID) 투여되었다.
C57BL/6J 마우스에서 피하 MC38 동계의 모델
C57BL/6J 암컷 마우스 (6 주령)가 Jackson Laboratory로부터 구매되었고 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 지침에 따라 유지되었다. 100 μL 무혈청 배지 내 오천만 MC38 암 세포가 마우스의 오른쪽 옆구리 영역에 피하로 이식되었다. 지정된 일에 종양 크기 및 체중이 측정되었다. 종양 크기는 전자적 캘리퍼스로 측정되었고 종양 부피는 길이 * 폭2 * 0.5의 곱으로서 계산되었다. 마우스는 종양 부피가 약 70-90 mm3에 도달될 때 치료 그룹으로 종양 크기에 의해 무작위 추출되었다. 비히클 대조군, 화합물 5, PD-1 항체 또는 화합물 5 플러스 PD-1 항체가 결정된 용량으로 경구로 (BID) 투여되었다.
MC38 동계의 모델 PD 바이오마커 연구
MC38 종양은 7일차 및 11일차에 수집되었다. 수집된 종양은 MiltenyiGentleMax를 사용하여 해리되었다. 종양 연관된 대식세포 (TAM) 및 TAM 아형 (M1 및 M2), 골수성 유래된 억제 세포 (MDSC), 세포독성 T 림프구 (CTL, 즉 CD8+ T 세포), CD4+ T 세포, 및 조절 T 세포 (Treg)를 비롯한 종양 연관된 면역 세포에 대해 종양의 FACS 분석이 수행되었다.
데이터 및 결과:
효소적 키나제 활성
10 M ATP 농도에서의 효소적 키나제 억제 활성이 반응 생물학에서 결정되었다. IC50의 결과는 표 1에 요약되었다.
Figure pct00070
항-세포 증식 활성
MET 및 CSF1R 유도된 세포주에 대한 항-세포 증식 활성은 MKN-45, SNU-5, Ba/F3 TEL-CSF1R 세포, 및 M-NFS-60으로 각각 수행되었다. IC50의 결과는 표 2 및 표 3에 요약되었다.
Figure pct00071
Figure pct00072
화합물 5는 다운스트림 신호전달과 MET의 인산화를 억제했다
MET-유도된 세포에서 MET 및 상응하는 다운스트림 신호전달에 대해 화합물 5의 약력학적 억제 활성이 평가되었고, 그 결과는 도 1 및 2에 도시되었다. 화합물 5는 SNU-5 및 MKN-45 세포주에서 대략 1-3 nM의 IC50에서 MET 자가인산화 뿐만 아니라 다운스트림 STAT3, ERK 및 AKT 인산화의 억제를 야기했다 (도 1 & 2).
화합물 5는 HCC827 세포에서 AZD9291과 상승작용을 했다
폐암 세포주 HCC827은 MET 과발현으로 내인성 EGFR 엑손 19 결실을 갖는다. EGFR 억제제 AZD9291은 5 nM의 IC50을 나타냈지만, 세포 증식 검정에서 Emax 47%의 최대 억제를 나타냈다. 선택적 MET 억제제 카프마티닙은 HCC827 세포 증식 검정에서 활성이 없다. 카프마티닙과 AZD9291의 조합은 5 nM의 IC50 및 Emax 48%로 AZD9291 단독과 유사한 효과를 나타냈다. MET/SRC 이중 억제제 화합물 5는 HCC827 세포 증식 검정에서 3000 nM의 IC50을 나타냈다. 강한 상승작용 활성은 HCC827 세포 증식 검정에서 2 nM의 IC50 및 Emax 71%로 화합물 5와 AZD9291의 조합에서 관측되었다. 그 결과는 도 3에 요약되었다. 화합물 5는 도 4에서 나타낸 바와 같이 HCC827 세포주에서 세포자멸사에 대해 AZD9291과 상승작용을 했다.
화합물 5의 이동 억제의 평가
화합물 5는 상처 치유 검정에서 36-48 시간 치료 후 MKN-45 또는 HCC827 세포의 이동을 억제했고, 반면에, 선택적 MET 억제제 카프마티닙은 단지 MKN-45 세포의 이동을 억제하였고 HCC827 세포에 대해서는 최소 효과를 가진다. 그 결과는 도 5 & 6에 제시되었다.
생체내 연구
이종이식 종양 모델에서 화합물 5의 항종양 효능
화합물 5의 항종양 효능은 MET의 조절장애가 연루된 암 모집단을 나타내는 몇 개의 종양 이종이식 모델에서 평가되었다.
MKN-45 위 선암종 모델
MKN-45 세포에서 Met 유전자 증폭은 종양 성장에 대한 분자 기전에 기초이다. MKN-45 종양 (210 mm3의 평균 종양 크기)을 담지하는 무흉선 누드 마우스에 12일 동안 BID 경구로 화합물 5가 투약되었다 (도 7). 대조군 그룹의 마우스에는 단지 비히클 만 주어졌다. 종양 부피 (TMV)는 지시된 날에 캘리퍼스에 의해 측정되었고 도 7에 평균 ± 표준오차로 도시되어 있다. 평균 TMV는 2-웨이 반복된 ANOVA 이어서 사후 분석에 의해 결정될 때 대조군 그룹 (p<0.05)의 것에 비교하여 치료된 그룹에서 상당히 낮았다. 종양 성장 억제 (TGI)는 TMV치료된 마지막 치료일-TMV치료된 제1 치료일 일 때 100%*{1-[(TMV치료된 마지막 치료일-TMV치료된 제1 치료일)/(TMV마지막 치료일에 대한 대조군-TMV제1 치료일에 대한 대조군)]}으로 계산되었다. TMV치료된 마지막 치료일 < TMV 치료된 제1 치료일.의 경우에, 종양 퇴화 (REG)는 100%*(1- TMV치료된 마지막 치료일/TMV치료된 제1 치료일)로 계산되었다. 이 연구에서, 화합물 5는 BID, 3 mg/kg의 용량에서 47%로 종양 성장을 억제하는 능력을 실증했다. 10 mg/kg, BID 및 30 mg/kg, BID로 투약될 때, 화합물 5의 치료는 각각 6% 및 44% 종양 퇴화를 초래했다. 종양 크기는 10 mg/kg, BID에서 화합물 5으로 처리된 10마리 마우스 중 5마리에서, 그리고 30 mg/kg에서 화합물 5으로 처리된 10마리 마우스 중 9마리에서 감소되었다. 마우스의 체중은 도 8에서 나타낸 바와 같이 마우스의 지정된 일에 측정되었다.
화합물 5의 경구 투여에 따른 MKN-45 종양에서 MET 활성의 억제
MET 인산화의 억제에 대한 화합물 5의 효과를 평가하기 위해, MKN-45 종양이 10 mg/kg으로 화합물 5의 경구 용량 0.5 시간 후에 수확되었다. MET 인산화의 수준은 Image Studio Digit 소프트웨어에 의한 신호 정량화와 조합된 면역블로팅에 의해 결정되었다. 화합물 5는 각각 Tyr-1234 및 Tyr-1349에서 대조군 수준의 16% 및 13%로 MET 인산화를 억제했다 (도 9). 또 다른 실험에서, 종양은 화합물 5의 마지막 용량 4 시간 및 12 시간 후에 반복된 용량 투여 후 수확되었다. Tyr-1234에서 MET 인산화의 수준은 ELISA에 의해 결정되었다. 화합물 5는 화합물 5 치료10 mg/kg의 마지막 용량 후 4 시간 및 12 시간에서 대조군 수준의 0.2% 및 4.0%로 MET 인산화를 억제하였고; 화합물 5는 화합물 5 치료10 mg/kg의 마지막 용량 후 4 시간 및 12 시간에서 대조군 수준의 12.7% 및 33.1%로 MET 인산화를 억제하였다 (도10).
LU2503 환자 유래된 이종이식 ( PDX ) NSCLC 모델
LU2503은 NSCLC 환자로부터 유래되고 Met 유전자의 유전자 증폭 및 엑손 14 스킵핑 돌연변이를 담지하는 PDX 모델이다. 13일 동안 15 mg/kg, BID에서 화합물 5로 LU2503 종양을 지닌 마우스를 치료하는 것은 85% 종양 퇴화를 초래한 반면에 비히클 처리된 그룹에서 종양은 189 mm3에서 2032 mm3로 성장하였다 (도 11). 15 mg/kg에서 화합물 5로 BID 치료의 21 일 후에 체중 감소는 관측되지 않았다 (도12).
Ba /F3 ETV6 - CSF1R 종양의 성장의 억제
Ba/F3 ETV6-CSF1R 이종이식 종양 모델에서, 종양의 성장은 짐작컨대 국소외 CSF1R 활성에 의존적이다. 평균 종양 크기 ~180 mm3)를 갖는 Ba/F3 ETV6-CSF1R 종양을 담지하는 SCID/Beige 마우스에 10 일 동안 BID 경구로 화합물 5가 투약되었다 (도 13). 대조군 그룹의 마우스에는 단지 비히클 만 제공되었다. 종양 부피 (TMV)는 지시된 날에 캘리퍼스에 의해 측정되었고 도 12에 평균 ± 표준오차로 도시되어 있다. 평균 TMV는 2-웨이 반복된 ANOVA 이어서 사후 분석에 의해 결정될 때 대조군 그룹 (p<0.05)의 것에 비교하여 치료된 그룹에서 상당히 낮았다. 화합물 5는 5 mg/kg, BID 및 15 mg/kg, BID 각각의 용량에서 44% 및 67%로 종양 성장을 억제하는 능력을 실증했다. 마우스의 체중은 도 14에서 나타낸 바와 같이 마우스의 지정된 일에 측정되었다.
피하 MC38 동계의 마우스 종양 모델에서 화합물 5의 PD 마커 평가
MC38 동계의 종양에 대한 화합물 5의 항종양 효과가 종양 부피에 의해 분석되었다. 7일차에 비히클 대조군 그룹 (G1)의 평균 종양 부피는 696.3±299.7이었고, 반면에 화합물 5 처리된 그룹 (G2)은 473.5±170.4 mm3였다. 11일차에서, G1 및 G2의 평균 종양 부피는 각각 1142.6±290.0 및 610.4±151.8mm3이었다. 11일차에서, 종양 부피는 p < 0.006으로 처리 그룹 사이에 통계적으로 유의차를 나타낸 반면 7일차에서는 통계적으로 상당한 차이는 없었다. 퍼센트 종양 부피 변화는 도 15에 도시되어 있다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 7 또는 11일 동안 화합물 5로 15 mg/kg BID로 처리된 마우스에서 체중 감소 및 명백한 비정상은 관측되지 않았다.
종양의 FACS 분석은 7일차 및 11일차에서 종양 연관된 대식세포 (TAM) 및 TAM 아형 (M1 및 M2), 골수성 유래된 억제 세포 (MDSC), 세포독성 T 림프구 (CTL, 즉 CD8+ T 세포), CD4+ T 세포, 및 조절 T 세포 (Treg)를 포함한 종양 연관된 면역 세포에 대해 수행되었다. 데이터는 도 17 및 18에 도시되어 있다. 7일차에서, 화합물 5 처리된 마우스에서 TAM 세포에서의 감소에 대한 추세는 있지만, 대조군과 화합물 5 처리된 그룹 사이에 종양 연관된 백혈구 (CD45+ 모집단)에서 TAM, M1, M2, MDSC, CTL, CD4+ T 세포, 또는 Treg의 모집단에서 통계적으로 유의미한 변화는 없었다. 그러나, 11일차에서, 총 종양 백혈구 모집단에서 TAM의 통계적으로 상당한 감소가 MDSC 모집단에서 동반 증가로, 대조군 그룹에 비교하여 화합물 5 처리된 그룹에서 관측되었다. TAM의 부분모집단 추가의 분석은 대조군 그룹에 비교하여 화합물 5 처리된 그룹에서 종양에서의 총 종양 백혈구 모집단 내 M1 TAM에서의 증가와 M2 TAM에서의 감소를 밝혀냈다. 동시에, 총 종양 백혈구 모집단에서 CTL 세포의 증가의 추세와 CD3+ 림프구 모집단에서 CTL의 통계적으로 유의미한 증가가 CD4+ T 세포 또는 Treg 세포에서 발견된 통계적으로 유의미한 변화 없이 대조군 그룹에 비교하여 화합물 5 처리된 그룹에서 관측되었다.
MC38 동계의 모델에서 PD-1 항체로 화합물 5의 생체내 조합 효능 연구
MC38 동계의 종양에 대한 PD-1 항체와 조합된 화합물 5의 항종양 효과가 종양 부피에 의해 분석되었다. 20일차에서 비히클 대조군 그룹 (G1)의 평균 종양 부피는 1938.58± 729.41이었고, 화합물 5 처리된 그룹 (G2)은 1220.03± 521.39 mm3이었고, PD-1 항체 처리 그룹은 821.24±767.16이었고, 그리고 화합물 5 플러스 PD-1 항체 치료는 515.63±350.47이었다. 20일차에서, 항종양 동반상승효과가 조합 그룹을 화합물 5 또는 PD-1 항체 단독 처리된 그룹에 비교하여 관측되었다. 화합물 5 및/또는 PD-1 항체로 처리된 마우스에서 체중 감소 및 명백한 비정상은 관측되지 않았다. 데이터는 도 19 및 20에 도시되어 있다.

Claims (80)

  1. 하기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00073

    식 중,
    X1 및 X2는 독립적으로 -CR6R7-, S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R8)이고;
    R1은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C10　아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6　사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R9이되; C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6　알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)C(O)N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6　알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6　알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 또는 R2 및 R4 는, 이들이 부착된 원자들과 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R4은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R5은 H 또는 -NR6R7이고;
    각각의 R6, R7 및 R8 각각은 H, C1-C6　알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 C3-C6 사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 중수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10　아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R9은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2이고;
    R10은 H, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; 그리고
    n은 1 또는 2이고;
    단, R5가 H일 때, R9은 -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2 로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, R5은 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 2에 있어서, R9은 -CN인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 3에 있어서, R10은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, R5은 -NR6R7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 5에 있어서, R6 및 R7는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 5에 있어서, R9은 -CN인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 6에 있어서, R9은 -CN인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 5에 있어서, R10은 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N(R8)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 10에 있어서, R8은 C1-C6　알킬이되, 각각의 수소 원자는 플루오로, 클로로, 브로모, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6　알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C7 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10　아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 10에 있어서, R8은 에틸, 프로필, 이소-프로필, 또는 메틸사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, X2은 O 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R2은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10　아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고, 그리고 R3은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 14에 있어서, R2은 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 15에 있어서, R2은 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 14에 있어서, R2은 H이고, 그리고 R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10　아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; C1-C6 알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴에서 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6　알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6　알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6　사이클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 14에 있어서, R2 및 R3는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076
    및
    Figure pct00077
    .
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제 중 적어도 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
    a. SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  22. 청구항 22에 있어서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 식의 것인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암인, 방법.
  24. 청구항 21 내지 23 중 어느 한 항에 있어서,
    b. 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 EGFR의 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 방법.
  28. 청구항 24에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  30. 청구항 24에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  31. 청구항 24에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  32. 청구항 24에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  33. 환자에서 암을 치료하는데 사용되는, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 식의 것인, 화합물.
  35. 청구항 33에 있어서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암인, 화합물.
  36. 청구항 33 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합하여 사용되는, 화합물.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  38. 청구항 36에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 EGFR의 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 화합물.
  40. 청구항 36에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 화합물.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  42. 청구항 36에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  43. 청구항 36에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  44. 청구항 36에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  45. 암의 치료에서 사용되는 약제의 제조에서의, SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 식의 것인, 용도.
  47. 청구항 45에 있어서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암인, 용도.
  48. 청구항 45 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합하여 사용되는, 용도.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  50. 청구항 48에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 용도.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 EGFR의 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 용도.
  52. 청구항 48에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 용도.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  54. 청구항 48에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  55. 청구항 48에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  56. 청구항 48에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  57. 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위해 치료 유효량으로 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항의 식의 것인, 조성물.
  59. 청구항 56에 있어서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암인, 조성물.
  60. 청구항 57 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항암제의 치료 유효량과 조합하여 사용되는, 조성물.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  62. 청구항 60에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 조성물.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 EGFR의 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 조성물.
  64. 청구항 60에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 조성물.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  66. 청구항 60에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  67. 청구항 60에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  68. 청구항 60에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  69. SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물, 및 EGFR 억제제의 상승작용 조성물로서, 상기 2개의 성분은 로커스에서 서로 접촉되는, 상승작용 조성물.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 SRC 및 MET, 및/또는 CSF1R을 억제하는 화합물은 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 식의 것인, 상승작용 조성물.
  71. 청구항 70에 있어서, 상기 로커스는 환자인, 상승작용 조성물.
  72. 청구항 70에 있어서, 상기 로커스는 암인, 상승작용 조성물.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 암은 위암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 교모세포종, 또는 두경부암인, 상승작용 조성물.
  74. 청구항 69 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 항체인, 상승작용 조성물.
  75. 청구항 74에 있어서, 상기 EGFR의 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 상승작용 조성물.
  76. 청구항 69 내지 73중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 소분자 억제제인, 상승작용 조성물.
  77. 청구항 76에 있어서, 상기 EGFR의 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  78. 청구항 76에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  79. 청구항 76에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  80. 청구항 76에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
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