JP2023065403A - 大環式化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害するある特定の大環式化合物と、そのような化合物を含有する薬学的組成物と、そのような化合物を使用して癌を治療する方法を提供する。【解決手段】例えば、下記式で表される化合物１による。JPEG2023065403000061.jpg75148【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１７年７月２８日出願の米国仮特許出願第６２／５３８，１９３号および２０１８年７月２０日出願の米国仮特許出願第６２／７００，９９０号に対する優先権を主張し、これらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害するある特定の大環式化合物と、そのような化合物を含有する薬学的組成物と、そのような化合物を使用して癌を治療する方法とに関する。
タンパク質キナーゼは、細胞増殖、増幅、および生存のための主要調節因子である。遺伝的および後成的改変は、癌細胞中に蓄積し、悪性プロセスを駆動するシグナル伝達経路の異常な活性化につながる（Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９８，１９１２－１９３４）。これらのシグナル伝達経路の薬学的阻害は、標的癌療法のための有望な介入機会を提示する（Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔｕｒｅ ２００４，４３２，２９４－２９７）。
肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも呼ばれるＭＥＴは、１９８４年に発見された（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｅｎｅ ｆｒｏｍ ａ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ １９８４，３１１，２９－３３）。散乱係数（ＳＦ）としても知られる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、ＭＥＴの高親和性天然リガンドである（Ｂｏｔｔａｒｏ ＤＰ ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ｔｈｅ ｃ－ｍｅｔ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９１，２５１（４９９５），８０２－８０４）。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達経路は、胚発生、出生後臓器再生、創傷治癒、および組織再生プロセス中の浸潤性増殖に関係があるとされる。しかしながら、ＨＧＦ／ＭＥＴ軸は、腫瘍形成、浸潤性増殖、および転位のために癌細胞によって頻繁に乗っ取られる（Ｂｏｃｃａｃｃｉｏ，Ｃ．；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｍ．Ｉｎｖａｓｉｖｅ ｇｒｏｗｔｈ：ａ ＭＥＴ－ｄｒｉｖｅｎ ｇｅｎｅｒｉｃ ｐｒｏｇｒａｍｍｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００６，６，６３７－６４５）。突然変異、遺伝子増幅、過剰発現、およびオートクリンまたはパラクリン両方のループ調節の活性化を介したＭＥＴおよび／またはＨＧＦの脱調節は、細胞増殖、増幅、血管新生、浸潤、および転位に影響を及ぼし、腫瘍形成および腫瘍進行につながる（Ｍａ，ＰＣ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＭＥＴ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｏｌｉｄ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００８，４７，１０２５－１０３７）。ＭＥＴおよび／またはＨＧＦの過剰発現は、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、およびその他多くの様々な固形腫瘍において検出されており、多くの場合、転移性表現型および不良な予後に関連している（Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＭＥＴ，ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００２，１３，４１－５９）。ＭＥＴ増幅は、胃食道癌、結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ、髄芽腫、および膠芽腫を含む、異なるヒト癌において報告されている（Ｓｍｏｌｅｎ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＴ ｍａｙ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｅｘｔｒｅｍｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＨＡ－６６５７５２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６，１０３，２３１６－２３２１）。生殖系および体細胞両方の突然変異のチロシンキナーゼドメイン、膜近傍および細胞外ドメインにおける多様なＭＥＴ突然変異の組は、遺伝性および散発性ヒト乳頭状腎臓癌、肺癌、卵巣癌、小児期肝細胞癌、頭頸部の扁平細胞癌、および胃癌を含む、多くの固形腫瘍において説明されている（Ｇｈｉｓｏ，Ｅ．；Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｓ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＥＴ：ｗｈｙ，ｗｈｅｒｅ ａｎｄ ｈｏｗ？ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１３，５１１－５１８）。ＭＥＴエクソン１４欠失は、異なる癌種に罹患した患者における、潜在的な臨床影響および治療適用を伴う新規クラスの作動可能な発癌事象を表す（Ｐｉｌｏｔｔｏ Ｓ，ＭＥＴ ｅｘｏｎ １４ ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１７ ５（１）：２）。オートクリンまたはパラクリン刺激は、異常なＭＥＴ活性化の１つの機序である。ＭＥＴオートクリン活性化は、悪性黒色腫の発達および転移性表現型の取得において因果的役割を果たす（Ｏｔｓｕｋａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．ＭＥＴ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｄ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，５８，５１５７－５１６７）。膠芽腫（ＧＢＭ）の場合、ＨＧＦオートクリン発現は、ＨＧＦオートクリン細胞株中のＭＥＴリン酸化レベルと相関し、インビボでＭＥＴ阻害に対する高い感受性を示す一方、ＨＧＦパラクリン環境は、インビボで膠芽腫増殖を強化することができたが、ＭＥＴ阻害に対する感受性を証明しなかった（Ｘｉｅ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＭＥＴ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１２，１０９，５７０－５７５）。ＨＧＦの異常発現は、ＡＭＬ細胞株および臨床試料のほぼ半数においてＭＥＴのオートクリン活性化につながる、ＡＭＬ病因において重要な要素である（Ｋｅｎｔｓｉｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１２，１８，１１１８－１１２２）。
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の上方調節は、キナーゼ標的療法に対する耐性を付与する補償的シグナル伝達として頻繁に報告されている。ＭＥＴ増幅は、ゲフィチニブまたはエルロチニブ治療に対する耐性を獲得したＥＧＦＲ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者の４％～２０％において検出された（Ｓｅｑｕｉｓｔ，Ｌ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ａｔ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＥＧＦＲ－ＴＫＩ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ １５５ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＥＧＦＲ－ｍｕｔａｎｔ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３，１９，２２４０－２２４７）。リガンドＨＧＦの上方調節は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐性の別の機序を表す。高ＨＧＦ発現は、Ｔ７９０Ｍ突然変異またはＭＥＴ増幅を有していなかった獲得耐性を有する臨床標本の中で、ならびにＥＧＦＲ－ＴＫＩ感受性活性化ＥＧＦＲ遺伝子突然変異を有するにもかかわらず一次耐性を呈した症例の中で発見された（Ｙａｎｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，９４７９－９４８７）。ＭＥＴの増幅は、抗ＥＧＦＲ療法中にＫＲＡＳ突然変異を発達させない転移性結腸直腸癌患者におけるセツキシマブまたはパニツムマブに対する獲得耐性と関連している（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｒｉｖｅｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ａｎｔｉ－ＥＧＦＲ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３，３，６５８－６７３）。腫瘍微小環境からの増殖因子により駆動される耐性は、抗癌キナーゼ阻害剤の潜在的な共通機序を表す。間質性ＨＧＦの上方調節は、ＢＲＡＦ突然変異黒色腫細胞におけるＢＲＡＦ阻害剤ラムラフェニブに対する耐性を付与する（Ｓｔｒａｕｓｓｍａｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｕｒ ｍｉｃｒｏ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｅｌｉｃｉｔｓ ｉｎｎａｔｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＲＡＦ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＨＧＦ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１２，４８７，５００－５０４）。代替受容体チロシンキナーゼのリガンド媒介性活性化が、ＨＥＲおよびＥＧＦＲファミリーのＭＥＴ、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３、およびＲＴＫのいずれかに本来依存する癌細胞、ならびに互いの喪失を補償したＭＥＴ中で観察されたことが報告された（Ｈａｒｂｉｎｓｋｉ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｃｕｅ ｓｃｒｅｅｎｓ ｗｉｔｈ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｒｅｖｅａｌ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｄｒｉｖｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２，２，９４８－９５９）。したがって、補償的リガンド発現を駆動する適応性細胞反応を遮断することは、最適かつ持続的な抗腫瘍効果を達成するために必要である。
発癌性Ｋ－Ｒａｓ突然変異は、膵臓癌、胃癌、および肺癌を含む癌において頻繁に発生する。Ｋ－Ｒａｓ突然変異癌は、単層培養条件よりも足場非依存性培養条件においてＫ－Ｒａｓにより依存性である。強化されたＭｅｔ発現およびシグナル伝達は、Ｋ－Ｒａｓ突然変異癌細胞の足場非依存性増殖に必須であり、ＭＥＴの薬理学的阻害剤が、Ｋ－Ｒａｓ突然変異腫瘍患者に有効であり得ることを示唆する（Ｆｕｊｉｔａ－Ｓａｔｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＭＥＴ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｓｔａｉｎｓ Ｋ－Ｒａｓ－Ｄｒｉｖｅｎ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ Ａｎｃｈｏｒａｇｅ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，７５，２８５１－２８６２）。
ＳＲＣファミリーの細胞質チロシンキナーゼ（ＳＦＫ）は、増殖因子およびインテグリンを含む多数の細胞外刺激によって誘導されたシグナル伝達において重要な役割を果たす（Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｒｃ ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ，ｋｅｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，７９０６－７９０９）。非受容体チロシンキナーゼＳＲＣの発現上昇および／またはＳＲＣキナーゼ活性の亢進は、乳癌、結腸癌、肺癌、および頭頸部癌を含む多種多様なヒト癌において報告されている。ＳＲＣおよびＳＴＡＴ３の活性亢進は、多くの上皮癌と関連し、血管内皮増殖因子およびＨＧＦ等のいくつかの増殖因子の発現につながることが報告された。ＳＲＣおよびＳＴＡＴ３は、ＨＧＦ発現の上流調節因子として協同的に作用し、ＨＧＦオートクリンループ、シグナル増幅、および浸潤性表現型の確立をもたらし得る（Ｗｏｊｃｉｋ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｖｅｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＳＲＣ ａｎｄ ＳＴＡＴ３ ｏｎ ＨＧＦ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００６，２５，２７７３－８４）。したがって、ＳＲＣ／ＳＴＡＴ３－シグナル伝達経路を標的とすることは、癌におけるオートクリンＨＧＦループの崩壊に有効であり得る。ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ－突然変異体ＮＳＣＬＣ患者においてのみ良好な反応を有する。浸潤性表現型の野生型ＥＧＦＲ活性化は、ＨＧＦ依存性経路を通るＥＧＦＲ－ＳＲＣ－ＭＥＴシグナル伝達に大きく依存する（Ｄｕｌａｋ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．ＨＧＦ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＧＦＲ ａｃｔｉｏｎ ｂｙ ＭＥＴ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１１，３０，３６２５－３６３５）。ＥＧＦＲリガンドは、８時間目に始まり、４８時間にわたって継続する活性化ＭＥＴの蓄積を誘導し、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）またはＡＫＴの活性化を伴わずに、ＭＥＴ発現の増加および重要なＭＥＴチロシン残基のリン酸化につながる。この遺伝子転写関連側方シグナル伝達は、長期のＳＲＣリン酸化と関連し、ＳＲＣ経路は、ＥＧＦＲとＭＥＴとの通信に関与する。ＥＧＦＲは、頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ）の約９０％で過剰発現されるが、現在までに開発されたＥＧＦＲ阻害剤は、限られた臨床有効性を提供した。例えば、ＭＥＴのリガンド非依存性活性化は、活性化ＳＲＣを有するＨＮＳＣＣにおけるエルロチニブ耐性に特異的に寄与し、ＭＥＴ活性化は、ＥＧＦＲよりもＳＲＣに依存し、代替生存経路を提供する（Ｓｔａｂｉｌｅ，Ｌ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．ｃ－ＳＲＣ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ＭＥＴ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，１９，１－１３）。ＳＲＣの異常な活性化は、ＨＮＳＣＣを含む多くの上皮腫瘍において証明された。ＳＲＣ阻害は、ＨＮＳＣＣ細胞株の浸潤および移行の一般的かつ重大な低減をもたらしたが、ＨＮＳＣＣ細胞株のうちのいくつかにおいて細胞毒性を生じた。持続的ＭＥＴ活性化は、ＳＲＣ阻害に対する耐性を媒介する。ＳＲＣおよびＭＥＴ阻害の相乗的細胞毒性効果は、ＨＮＣＣ細胞株において観察された（Ｓｅｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＳＲＣ ａｎｄ ＭＥＴ ｉｎ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＳＲＣ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１７，１－１１）。
セツキシマブにより誘導されるＭＥＴ活性化は、Ｃａｃｏ－２結腸癌細胞においてセツキシマブ耐性につながり、ＳＲＣ活性化は、ＭＥＴ／ＳＲＣ／ＥＧＦＲ複合体形成を介してＭＥＴと相互作用することによってセツキシマブ耐性を促進したことが報告された（Ｓｏｎｇ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＭＥＴ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｃｔｓ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１４，１５，５８３８－５８５１）。ＳＲＣは、ＭＥＴにより駆動される腫瘍増殖の重要な下流トランスデューサである。Ｍｅｔ常習による胃癌細胞におけるＳＲＣの阻害は、ＭＥＴの阻害に対する細胞感受性を強化し、これはＭＥＴおよびＳＲＣ阻害剤による組み合わせ治療の治療可能性を支持する（Ｂｅｒｔｏｔｔｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＳＲＣ ｉｍｐａｉｒｓ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ＭＥＴ－ａｄｄｉｃｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１６，３９３３－３９４３）。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）の発達に関係があるとされ、ＭＥＴの阻害は、単独で限られた有効性を有することが証明された。ＳＲＣ活性化は、ＭＥＴのリガンド依存性および非依存性活性化に必須であった。ＭＥＴおよびＳＲＣの複合阻害は、突然変異体および野生型ＲＡＳ結腸癌細胞における細胞増幅およびアポトーシスの阻害を強化した（Ｓｏｎｇ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＴ ａｎｄ ＳＲＣ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｓ ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ ｅｔｍ．２０１７．４６９２）。
ＦＭＳとしても知られるＣＳＦ１Ｒは、コロニー刺激因子１の受容体であり、マクロファージの産生、分化、および機能を制御するサイトカインである。腫瘍微小環境における非終息性炎症は、癌の顕著な特徴であり、Ｍ２分極化マクロファージと関連する。腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、Ｍ２分極化マクロファージにより酷似し、癌の増幅、浸潤、および転位を促進することにおいて重要な役割を果たす（Ｙａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１７，１０，５８）。ＴＡＭの腫瘍促進機能は、それらが血管新生促進および増殖因子を分泌する能力、ならびに免疫抑制サイトカインを放出し、それらの代謝に影響を及ぼすことによってＴ細胞エフェクター機能を強力に抑制する能力に基づく（Ｒｉｅｓ ＣＨ，ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ＣＳＦ１Ｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１４，２５，８４６－８５９）。免疫チェックポイントを標的とする抗ＰＤ－１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、ある特定の癌の治療に対する利点を証明したが、これらの薬物は、常に有効であるとは限らない。最近の研究は、抗ＰＤ－１ ｍＡｂの有効性が、ＰＤ－１－腫瘍関連マクロファージによる抗ＰＤ－１ ｍＡｂ結合ＰＤ－１＋腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞の取り込みによって影響されたことを示した。腫瘍マクロファージおよび抗ＰＤ－１を標的とするように設計された複合療法は、ＣＤ８＋Ｔ細胞への免疫チェックポイント遮断薬物送達を増加させることによって、追加の利点を提供し、それによって免疫療法の活性を強化することができる（Ａｒｌａｕｃｋａｓ ＳＰ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１７，９（３８９）．ｐｉｉ：ｅａａｌ３６０４）。ＴＡＭの生存は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を通るシグナル伝達によって媒介され、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の阻害は、進行した固形腫瘍を有する患者においてＴＡＭを低減し、ＣＤ８／ＣＤ４ Ｔ－細胞比を増加させる。したがって、ＴＡＭの変調につながるＣＳＦ１Ｒシグナル伝達を標的とすることは、単剤として、または標準治療の化学療法剤および免疫療法と組み合わせて、様々な固形腫瘍における有望な治療戦略である。ＣＳＦ１ＲおよびＣＳＦ１の共発現は、浸潤性腫瘍において最も頻繁に検出される。オートクリンＣＳＦ－１Ｒ活性化は、ＳＲＣ依存性機序を通して３次元培養物中のヒト乳房上皮細胞によって形成された腺房構造における過剰増殖および接合部完全性の崩壊を誘導した（Ｗｒｏｂｅｌ ＣＮ，ｅｔ ａｌ．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ＣＳＦ１Ｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ＳＲＣ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｍｍａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００４，１６５，２６３－２７３）。ＣＳＦ－１ＲおよびＳＲＣの阻害は、浸潤性腫瘍の治療における有益な戦略となり得る。腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）または色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、ＣＳＦ１Ｒを担持する多クローン性マクロファージを動員し、腫瘍の大半を占めるＣＳＦ１を過剰発現する細胞から生じるクローン性新生物増幅である。小分子阻害剤を使用するＣＳＦ１Ｒの阻害は、罹患した接合部の改善につながり得る（Ｒａｖｉ Ｖ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉａｌ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｖｉｌｌｏｎｏｄｕｌａｒ ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１１，２３，３６１－３６６）。
要約すると、ＨＧＦ／ＭＥＴ経路の異常な活性化は、タンパク質過剰発現、突然変異、遺伝子増幅、およびパラクリンまたはオートクリン上方調節を介して、ヒト癌において頻繁に認められた。更に、ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の活性化は、癌療法に対する耐性を付与する。ＳＲＣ活性化は、ＭＥＴのリガンド依存性および非依存性活性化と関係があるとされる。ＣＳＦ１Ｒは、腫瘍関連マクロファージの調節において重要な役割を果たす。したがって、ＭＥＴ／ＳＲＣ／ＣＳＦ１Ｒの多重薬理的阻害は、癌における治療介入に対する大きな可能性を有する。現在まで、ＭＥＴ／ＳＲＣを阻害する化合物、および／またはＣＳＦ１Ｒはわかりにくかった。そのようなものとして、未だ対処されていない重要な必要性が存在する。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 2023065403000002
 またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１およびＸ２が、独立して、－ＣＲ６Ｒ７－、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ８）であり、
Ｒ１が、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくは３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルもしくは５～７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成するか、またはＲ２およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または単環式５～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
Ｒ５が、Ｈまたは－ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキル中の各水素原子が、独立して、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒ１０が、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ５がＨであるとき、Ｒ９が、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および任意に少なくとも１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
別の態様では、本開示は、患者における癌を治療する方法を対象とし、
ａ．治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含む。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
別の態様では、本開示は、患者における癌を治療する方法を対象とし、
ａ．治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することと、
ｂ．治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。この態様のいくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。この態様のいくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
別の態様では、患者における癌の治療における使用のための、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とする。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
別の態様では、本開示は、患者における癌の治療における使用のための、治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とする。この態様のいくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。この態様のいくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
別の態様では、本開示は、患者における癌の治療における使用のための、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。この態様のいくつかの実施形態では、化合物は、治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせて投与される。この態様のいくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。この態様のいくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。
別の態様では、本開示は、患者における癌の治療における使用のための、治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を対象とする。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。この態様のいくつかの実施形態では、化合物は、治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせて投与される。この態様のいくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。この態様のいくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。
更に別の態様では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物と、ＥＧＦＲ阻害剤との相乗的組成物に関し、これら２つの構成成分が、ある位置で互いに接触する。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒは、式Ｉのものである。
本開示の追加の実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から、および本開示の実践を通じて明らかとなるであろう。本開示の化合物は、以下に列挙した節のうちのいずれかにおいて実施形態として説明され得る。本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかは、本明細書に記載される任意の他の実施形態に関して、それらの実施形態が互いに矛盾しない限り使用することができる。
１．式Ｉの化合物、
Figure 2023065403000003
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１およびＸ２が、独立して、－ＣＲ６Ｒ７－、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ８）であり、
Ｒ１が、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
各Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくは３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルもしくは５～７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成するか、またはＲ２およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または単環式５～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
Ｒ５が、Ｈまたは－ＮＲ６Ｒ７であり、
各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキル中の各水素原子が、独立して、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒ１０が、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ５がＨであるとき、Ｒ９が、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｒ５が、Ｈである、節１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３．Ｒ９が、－ＣＮである、節２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４．Ｒ１０が、Ｆである、節１～３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５．Ｒ５が、－ＮＲ６Ｒ７である、節１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
６．Ｒ６およびＲ７が、Ｈである、節５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
７．Ｒ９が、－ＣＮである、節５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
８．Ｒ９が、－ＣＮである、節６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
９．Ｘ１０が、フルオロである、節５～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１０．Ｘ１が、Ｎ（Ｒ８）である、節１～９のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１１．Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、各水素原子が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されている、節１～１０のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ８が、エチル、プロピル、イソ－プロピル、またはメチルシクロプロピルである、節１～１１のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３．Ｘ２が、Ｏである、節１～１２のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、Ｒ３が、Ｈである、節１～１３のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、節１～１４のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ２が、メチルである、節１～１５のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されている、節１～１４のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、節１～１４のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１９．
Figure 2023065403000004
Figure 2023065403000005
 からなる群から選択される、節１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２０．節１～１９のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤のうちの少なくとも１種以上を含む、薬学的組成物。
２１．患者における癌を治療する方法であって、
ａ．治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含む、方法。
２２．ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物が、節１～１９のいずれか一節に記載の式のものである、節２２に記載の方法。
２３．癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、節２１または２２に記載の方法。
２４．
ｂ．治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤を投与することを更に含む、節２１～２３のいずれか一節に記載の方法。
２５．少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、節２４に記載の方法。
２６．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、請求項２４に記載の方法。
２７．ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、節２６に記載の方法。
２８．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、節２４に記載の方法。
２９．ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節２８に記載の方法。
３０．追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節２４、２８、または２９のいずれか一節に記載の方法。
３１．追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節２４、２８、または２９のいずれか一節に記載の方法。
３２．追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４、２８、または２９のいずれか一節に記載の方法。
３３．患者における癌の治療における使用のための、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
３４．ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物が、節１～１９のいずれか一節に記載の式のものである、節３３に記載の方法。
３５．癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、節３３または３４に記載の化合物。
３６．治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、節３３～３５のいずれか一節に記載の化合物。
３７．少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、節３６に記載の化合物。
３８．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、節３６に記載の化合物。
３９．ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、節３８に記載の化合物。
４０．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、節３６に記載の化合物。
４１．ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節４０に記載の化合物。
４２．追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節３６、４０、または４１のいずれか一節に記載の化合物。
４３．追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節３６、４０、または４１のいずれか一節に記載の化合物。
４４．追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６、４０、または４１のいずれか一節に記載の化合物。
４５．癌の治療における使用のための薬物の調製における、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
４６．ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物が、節１～１９のいずれか一節に記載の式のものである、節４５に記載の使用。
４７．癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、節４５または４６に記載の使用。
４８．治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、節４５～４７のいずれか一節に記載の使用。
４９．少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、節４８に記載の使用。
５０．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、節４８に記載の使用。
５１．ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、節５０に記載の使用。
５２．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、節４８に記載の使用。
５３．ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節５２に記載の使用。
５４．追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節４８、５２、または５３のいずれか一節に記載の使用。
５５．追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節４８、５２、または５３のいずれか一節に記載の使用。
５６．追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節４８、５２、または５３のいずれか一節に記載の使用。
５７．患者における癌の治療における使用のための、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
５８．ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物が、節１～２０のいずれか一節に記載の式のものである、節５７に記載の組成物。
５９．癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、節５６または５７に記載の組成物。
６０．治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、節５７～５９のいずれか一節に記載の組成物。
６１．少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、節６０に記載の組成物。
６２．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、節６０に記載の組成物。
６３．ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、節６２に記載の組成物。
６４．追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、節６０に記載の組成物。
６５．ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節６４に記載の組成物。
６６．追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節６０、６４、または６５のいずれか一節に記載の組成物。
６７．追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節６０、６４、または６５のいずれか一節に記載の組成物。
６８．追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節６０、６４、または６５のいずれか一節に記載の組成物。
６９．ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物と、ＥＧＦＲ阻害剤との相乗的組成物であって、２つの構成成分が、ある位置で互いに接触する、相乗的組成物。
７０．ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物が、節１～１９のいずれか一節に記載の式のものである、節６９に記載の相乗的組成物。
７１．位置が、患者である、節６９または７０に記載の相乗的組成物。
７２．位置が、癌である、節６９または７０に記載の相乗的組成物。
７３．癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、節７２に記載の相乗的組成物。
７４．ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲの抗体である、節６９～７３のいずれか一節に記載の相乗的組成物。
７５．ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項７４に記載の相乗的組成物。
７６．ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、節６９～７３のいずれか一節に記載の相乗的組成物。
７７．ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節７６に記載の相乗的組成物。
７８．ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節６９～７３、７６、または７７のいずれか一節に記載の相乗的組成物。
７９．ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節６９～７３、７６、または７７のいずれか一節に記載の相乗的組成物。
８０．ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、節６９～７３、７６、または７７のいずれか一節に記載の相乗的組成物。
化合物５での４時間インキュベーション後のＳＮＵ－５細胞におけるＭＥＴリン酸化研究のゲル画像を示す。ゲルは、化合物５がＳＮＵ－５細胞におけるＭＥＴリン酸化を阻害したことを示す。 化合物５での１６時間インキュベーション後のＭＫＮ－４５細胞におけるＭＥＴのリン酸化および下流エフェクターの研究のゲル画像を示す。ゲルは、化合物５がＭＫＮ－４５細胞におけるＭＥＴリン酸化および下流エフェクターを阻害したことを示す。 化合物５、カプマチニブ、およびＡＺＤ９２９１のＨＣＣ８２７細胞増幅に対する効果を示すグラフである。ＡＺＤ９２９１と化合物５との組み合わせにおいて、強い相乗的活性が観察され、ＨＣＣ８２７細胞増幅アッセイにおいて、ＩＣ５０は２ｎＭおよびＥｍａｘは７１％であった。（▼）カプマチニブ（ＩＣ５０：＞１００００ｎＭ、Ｅｍａｘ％：－）、（▲）化合物５（ＩＣ５０：３０００ｎＭ、Ｅｍａｘ％：－）、（■）ＡＺＤ９２９１（ＩＣ５０：５ｎＭ（部分）、Ｅｍａｘ％：４７）、（◆）カプマチニブ（１μＭ）＋ＡＺＤ９２９１（ＩＣ５０：５ｎＭ（部分）、Ｅｍａｘ％：４７）、（●）化合物５（１μＭ）＋ＡＺＤ９２９１（ＩＣ５０：２ｎＭ、Ｅｍａｘ％：７１） 化合物５、カプマチニブ、ＡＺＤ９２９１、および組み合わせの、４８時間インキュベーション後のＨＣＣ８２７細胞のアポトーシスに対する効果を示す。化合物５は、ＨＣＣ８２７細胞株におけるアポトーシスのためにＡＺＤ９２９１と相乗した。 化合物５およびカプマチニブが、ＭＫＮ－４５細胞の細胞移行を阻害した創傷治癒アッセイを示す。 化合物５が、ＨＣＣ８２７の細胞移行を阻害し、カプマチニブが最小効果を示した創傷治癒アッセイを示す。 化合物５の、ＭＫＮ－４５異種移植モデルにおける腫瘍増殖に対する効果を示すグラフである。（●）ビヒクル、（■）３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５、（▲）１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５、（▼）３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ 化合物５の、ＭＫＮ－４５異種移植腫瘍を担持するマウスの体重に対する効果を示す。（●）ビヒクル、（■）３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５、（▲）１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５、（▼）３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ ＭＫＮ－４５異種移植モデルにおける化合物５によるＭＥＴリン酸化の阻害研究のゲル画像を示す。 化合物５の、ＭＫＮ－４５腫瘍におけるＭｅｔ Ｙ１２３４／１２３５のリン酸化に対する効果を示すチャートである。（●）ビヒクル、（■）１０ｍｇ／ｋｇ ４時間での化合物５、（▲）１０ｍｇ／ｋｇ １２時間での化合物５、（▼）３ｍｇ／ｋｇ ４時間での化合物５、（◆）３ｍｇ／ｋｇ １２時間での化合物５ ＬＵ２５０３ ＰＤＸ腫瘍における化合物５の抗腫瘍活性を示すチャートである。（●）ビヒクル、（■）１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ 化合物５で治療されたＬＵ２５０３ ＰＤＸ腫瘍を担持するマウスの体重を示すチャートである。（●）ビヒクル、（■）１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ Ｂａｆ３ ＥＴＶ６－ＣＳＦ１Ｒ腫瘍における化合物５の抗腫瘍活性を示すチャートである。（●）ビヒクル、（■）５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５、（▲）１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ 化合物５で治療されたＬＵ２５ＢａＦ３ ＥＴＶ６－ＣＳＦ１Ｒ腫瘍を担持するマウスの体重を示すチャートである。（●）ビヒクル、（■）５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５、（▲）１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ ＭＣ３８相乗的マウス腫瘍モデルにおける化合物５の抗腫瘍活性を示すチャートである。（●）ビヒクル、（■）１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ 化合物５で治療されたＭＣ３８相乗的マウス腫瘍モデルを担持するマウスの体重を示すチャートである。（●）ビヒクル、（■）１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの化合物５ 化合物５での治療７日後の各群からの腫瘍試料のＦＡＣＳ分析を示すグラフである。図１７Ａは、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞中の％を示す。図１７Ｂは、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞中の％を示す。図１７Ｃは、ＣＤ４５＋細胞、Ｔ－Ｒｅｇ中の％を示す。図１７Ｄは、ＣＤ４５＋細胞、ＭＤＳＣ中の％を示す。図１７Ｅは、ＣＤ４５＋細胞、ＴＡＭ中の％を示す。図１７Ｆは、ＣＤ４５＋細胞、Ｍ１マクロファージ中の％を示す。１７Ｇは、ＣＤ４５＋細胞、Ｍ２マクロファージ中の％を示す。 化合物５での治療１１日後の各群からの腫瘍試料のＦＡＣＳ分析を示すグラフである。図１８Ａは、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞中の％を示す。図１８Ｂは、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞中の％を示す。図１８Ｃは、ＣＤ４５＋細胞、Ｔ－Ｒｅｇ中の％を示す。図１８Ｄは、ＣＤ４５＋細胞、ＭＤＳＣ中の％を示す。図１８Ｅは、ＣＤ４５＋細胞、ＴＡＭ中の％を示す。図１８Ｆは、ＣＤ４５＋細胞、Ｍ１マクロファージ中の％を示す。１８Ｇは、ＣＤ４５＋細胞、Ｍ２マクロファージ中の％を示す。 ＭＣ３８相乗的マウス腫瘍モデルにおける化合物５のインビボ有効性を示すチャートである。（●）Ｇ１－ビヒクル＋ＩＳＯ ＩｉＧ、（■）化合物５、（▲）抗ＰＤ－１、（▼）化合物５＋抗ＰＤ－１ 皮下ＭＣ３８相乗的マウス腫瘍モデルを担持するマウスの体重を示すチャートである。（●）Ｇ１－ビヒクル＋ＩＳＯ ＩｉＧ、（■）化合物５、（▲）抗ＰＤ－１、（▼）化合物５＋抗ＰＤ－１
本開示を更に説明する前に、本開示が、記載される特定の実施形態に限定されず、そのようなものとして、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図しないことも理解されたい。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野において通常の技術を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、参照によりそれら全体が組み込まれる。本セクションに記載される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、または他の刊行物に記載される定義と矛盾する、またはそうでなければ一致しない場合、本セクションに記載される定義は、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。
本明細書で使用される場合および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、別段の明確な指示がない限り、複数の指示物を含む。特許請求の範囲は、いかなる任意の要素も除外するように記載され得ることに更に留意されたい。そのようなものとして、本陳述は、特許請求の範囲の要素の列挙または「否定的」制限の使用に関して、「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」等のような排他的用語法の使用のための先行基礎となることが意図される。
本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらのオープンな非限定的意味で使用される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で示される定量的表現は、「約」という用語で制限されない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、本明細書で示されるあらゆる量は、実際の所与の値を指すことを意味し、そのような所与の値に対する実験条件および／または測定条件に起因する等価および近似値を含む、当該技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推論される、そのような所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。収率がパーセンテージとして示されるときはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に関して収率が示される実体の質量を指す。パーセンテージとして示される濃度は、別様に示されない限り、質量比を指す。
別途記載されるものを除いて、本実施形態の方法および手技は、一般に、当該技術分野において周知の従来方法に従って、また本明細書全体で引用および考察される様々な一般的およびより特定の参照文献に記載されるように行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０－３６１，１０８４－１０８５、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照されたい。
本明細書に記載される化合物の化学命名法は、一般に、市販のＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１４（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １３．０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して導出された。
明確性のために、別個の実施形態の文脈で記載される本開示のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせで提供されてもよい。逆に、簡潔性のために、単一の実施形態の文脈で記載される本開示の様々な特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。変数によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、そのような組み合わせが、安定な化合物である化合物（すなわち、単離され、特性化され、生物活性について試験され得る化合物）を包含する限り、それぞれおよびあらゆる組み合わせが、個々におよび明白に開示されるかのように本明細書に開示される。加えて、そのような変数を説明する実施形態に列挙される化学基の全ての部分的組み合わせもまた、本開示によって具体的に包含され、それぞれおよびあらゆるそのような化学基の部分的組み合わせが、個々におよび明白に本明細書に開示されるかのように本明細書に開示される。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、任意に分岐状であり、１～２０個の炭素原子を含有する、炭素原子の鎖を含む。ある特定の実施形態では、アルキルが、有利に、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ９、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、およびＣ１～Ｃ４を含む、制限された長さであり得ることを更に理解されたい。例示的に、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、およびＣ１～Ｃ４等を含む、そのような特に制限された長さのアルキル基は、「低級アルキル」と称され得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であり得る。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、（＝Ｏ）、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、およびアミノが挙げられるか、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるとおりである。「アルキル」は、上に提供されるもの等の他の基と組み合わせて、官能化アルキルを形成できることが理解されるであろう。例として、本明細書に記載される「アルキル」基と、「カルボキシ」基との組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称され得る。他の非限定例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、任意に分岐状であり、２～２０個の炭素原子を含有する炭素原子の鎖を含み、また少なくとも１つの炭素－炭素二重結合（すなわち、Ｃ＝Ｃ）を含む。ある特定の実施形態では、アルケニルは、有利に、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ９、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｃ６、およびＣ２～Ｃ４を含む、制限された長さであり得ることが理解されるであろう。例示的に、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｃ６、およびＣ２～Ｃ４を含む、そのような特に制限された長さのアルケニル基は、低級アルケニルと称され得る。アルケニルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換または置換であり得る。例示的なアルケニル基としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－、または３－ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、任意に分岐状であり、２～２０個の炭素原子を含有する炭素原子の鎖を含み、また少なくとも１つの炭素－炭素二重結合（すなわち、Ｃ＝Ｃ）を含む。ある特定の実施形態では、アルキニルはそれぞれ、有利に、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ９、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｃ６、およびＣ２～Ｃ４を含む、制限された長さであり得ることが理解されるであろう。例示的に、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｃ６、およびＣ２～Ｃ４を含む、そのような特に制限された長さのアルキニル基は、低級アルキニルと称され得る。アルケニルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換または置換であり得る。例示的なアルケニル基としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－、または３－ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、完全に共役されたパイ電子系を有する６～１２個の炭素原子の全炭素単環式または融合環多環式基を指す。ある特定の実施形態では、アリールは、有利に、Ｃ６～Ｃ１０アリール等の制限されたサイズであり得ることが理解されるであろう。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチルエニル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換または置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１５員の全炭素単環式環を指し、全炭素５員／６員もしくは６員／６員融合二環式環、または多環式融合環（「融合」環系は、この系における各環が、隣接した炭素原子対を、この系における他の環それぞれと共有することを意味する）基が挙げられ、これらの環のうちの１つ以上は、１つ以上の二重結合を含有し得るが、シクロアルキルは、完全に共役したパイ電子系を含有しない。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、有利に、Ｃ３～Ｃ１３、Ｃ３～Ｃ９、Ｃ３～Ｃ６、およびＣ４～Ｃ６等の制限されたサイズであり得ることが理解されるであろう。シクロアルキルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換または置換であり得る。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、９Ｈ－フルオレン－９－イル等が挙げられるが、これらに限定されない。グラフィック表示で示されるシクロアルキル基の例示的な例としては、適切に結合された部分の形態の、以下の実体が挙げられる。
Figure 2023065403000006
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～１２環原子の環（複数可）を有する単環式または融合環基を指し、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素、または硫黄等のヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ヘテロシクロアルキルは、任意に、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキルはまた、窒素への二重結合（例えば、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）を含む、１つ以上の二重結合を有し得るが、完全に共役したパイ電子系を含有しない。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、有利に、例えば３～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキル等の制限されたサイズであり得ることが理解されるであろう。ヘテロシクロアルキルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換または置換であり得る。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、オキシラニル、チアナリル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。グラフィック表示で示されるヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、適切に結合された部分の形態の、以下の実体が挙げられる。
Figure 2023065403000007
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含有する５～１２個の環原子の単環式または融合環基を指し、残りの環原子は、炭素原子であり、また完全に共役したパイ電子系を有する。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、有利に、例えば３～７員ヘテロアリール、５～７員ヘテロアリール等の制限されたサイズであり得ることが理解されるであろう。ヘテロアリールは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換または置換であり得る。例示的なヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、およびカルバゾロイル等が挙げられるが、これらに限定されない。グラフィック表示で示されるヘテロアリール基の例示的な例としては、適切に結合された部分の形態の、以下の実体が挙げられる。
Figure 2023065403000008
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、－Ｏ－（アルキル）または－Ｏ－（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリールまたは－Ｏ－ヘテロアリール基を指す。代表的な例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「メルカプト」は、－ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、－Ｓ－（アルキル）または－Ｓ－（非置換シクロアルキル）基を指す。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールチオ」は、－Ｓ－アリールまたは－Ｓ－ヘテロアリール基を指す。代表的な例としては、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルは、シクロペンタノンである。
本明細書で使用される場合、「結合」は、共有結合を指す。
「置換」という用語は、特定された基または部分が、１つ以上の置換基を担持することを意味する。「非置換」という用語は、特定された基が置換基を担持しないことを意味する。「置換」という用語が構造系を説明するために使用される場合、置換が、その系上の任意の原子価により許可される位置で起こることを意味する。いくつかの実施形態では、「置換」とは、特定された基または部分が、１、２、または３つの置換基を担持することを意味する。他の実施形態では、「置換」とは、特定された基または部分が、１つまたは２つの置換基を担持することを意味する。更に他の実施形態では、「置換」とは、特定された基または部分が、１つの置換基を担持することを意味する。
本明細書で使用される場合、「任意の」または「任意に」とは、後述される事象または状況が起こる必要がない場合があること、およびその説明が、事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって任意に置換されている」とは、アルキルが、各アルキル基の水素原子の置換によって、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールのうちのいずれか上に存在する必要がない場合があることを意味し、その説明は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールが、アルキル基で置換されている状況と、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールが、アルキル基で置換されていない状況とを含む。
本明細書で使用される場合、「独立して」とは、後述される事象または状況が、他の同様の事象または状況に対して、独自に読み取られることを意味する。例えば、いくつかの等価水素基が、その状況において記載される別の基によって任意に置換されている状況では、「独立して任意に」の使用は、その基上の水素原子の各例が、別の基によって置換され得ることを意味し、水素原子のそれぞれを置換する基は、同じであっても異なってもよい。または例えば、全てが可能性のセットから選択され得る複数の基が存在する場合、「独立して」の使用は、それらの基のそれぞれが、任意の他の基とは別の可能性のセットから選択され得ることを意味し、その状況で選択された基は、同じであっても異なってもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品に使用され得るイオンに対抗する塩を指す。一般に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応を伴わずに、対象の組織との接触に薬理学的に有効かつ好適なものである。本明細書に記載される化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方のタイプの官能基、または複数の各タイプを有してもよく、したがって、いくつかの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。そのような塩としては、以下が挙げられる。
（１）親化合物の遊離塩基と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等）との反応、または有機酸（例えば、酢酸、オキサル酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、スクシン酸、またはマロン酸等）との反応によって得ることができる酸付加塩、あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン）によって置換されるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ－メチルグルカミン等）と整合するときに形成された塩。
薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、任意のそのような薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される実施形態に関して企図され得る。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素－リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素、臭素、ヨウ素、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、オキサル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出される。
塩基性窒素を含有する式Ｉの化合物の場合、薬学的に許容される塩は、当該技術分野において使用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等）による、または有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、オキサル酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸もしくはガラクツロン酸等）、α－ヒドロキシ酸（マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸等）、アミノ酸（アスパラギン酸もしくはグルタミン酸等）、芳香族酸（安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくはケイ皮酸等）、スルホン酸（ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸等））、または酸の任意の相溶性混合物（本明細書において例として示されるもの等）、ならびに本技術における従来の技術レベルに照らして同等物または許容される置換基としてみなされる、任意の他の酸およびその混合物による遊離塩基の処理によって調製することができる。
本開示はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与に続いて、加溶媒分解もしくは酵素切断等の化学的または生理学的プロセスを介して、または生理学的条件下（例えば、生理学的ｐＨにされたプロドラッグが式Ｉの化合物に変換される）、インビボで化合物を生じる、指定された化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性、生物学的に耐性であり、そうでなければ対象への投与に生物学的に好適なプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は、例えば、″Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ″，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本開示はまた、式Ｉの化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本開示の方法におけるそのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」とは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の、体内での代謝の薬理学的に活性な産生物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は、当該技術分野において既知のまたは使用可能なルーチン手技を使用して判定されてもよい。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６、Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０、Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５－３３１、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本明細書に表される任意の式は、その構造式の化合物、ならびにある特定の変形または形態を表すことが意図される。例えば、本明細書に示される式は、ラセミ形態、または１つ以上のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体、またはそれらの混合物を含むことが意図される。追加として、本明細書に示される任意の式はまた、そのような化合物の水和物、溶媒和物、もしくは多形、またはそれらの混合物を指すことが意図される。例えば、記号
Figure 2023065403000009
 を含有する構造式によって表される化合物は、記号
Figure 2023065403000010
 が付けられた炭素原子の両方の立体異性体を含み、具体的に、結合
Figure 2023065403000011
 および
Figure 2023065403000012
 の両方は、
Figure 2023065403000013
 の意味によって包含されることが理解されるであろう。例えば、いくつかの例示的な実施形態では、本明細書で提供されるある特定の化合物は、式
Figure 2023065403000014
 によって記載され得、この式は、関連炭素原子において両方の立体化学構成を有する化合物を包含することが理解されるであろう。具体的に、この例では、これらの構成は、式
Figure 2023065403000015
 によって記載され得る。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体的に標識された形態を表すことが意図される。同位体的に標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが挙げられる。そのような同位体的に標識された化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物または基質組織分布アッセイを含む検出または撮像技術［例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］において、あるいは患者の放射性治療において有用である。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体での置換は、ある特定の治療利益を与えることができ、より優れた代謝安定性を、例えば、インビボ半減期の増加または投与要件の低減をもたらす。本開示の同位体的に標識された化合物、およびそれらのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体的に標識された試薬を、非同位体的に標識された試薬の代わりに用いることによって、後述されるスキームにおいて、または実施例および調製において開示される手順を実行することによって調製され得る。
本明細書で言及される任意の二置換基は、様々な結合可能性のうちの複数が許可される場合、そのような可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（Ａ≠Ｂ）への言及は、本明細書では、Ａが第１の置換メンバーに結合され、Ｂが第２の置換メンバーに結合されたそのような二置換基を指し、またＡが第２の置換メンバーに結合され、Ｂが第１の置換メンバーに結合されたそのような二置換基を指す。様々な実施形態を説明するために本明細書で提供される様々な化学式に関する「－－－」の使用は、基から分子の残り「－－－」までの共有結合を指す（結合点とも称される）。
代表的な実施形態
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の式の部分を含み、
Figure 2023065403000016
 式中、Ｒ５は、－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキル中の各水素原子は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の式の部分を含む。
Figure 2023065403000017
更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の式の部分を含み、
Figure 2023065403000018
式中、Ｒ９は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、Ｒ１０は、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の式の部分を含み、
Figure 2023065403000019
 式中、Ｒ９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物が、以下の式の部分を含む場合、
Figure 2023065403000020
 Ｒ９は、以下の式の部分であり、
Figure 2023065403000021
 Ｒ９は、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される。
更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、式
Figure 2023065403000022
 の部分を含む。
更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、式
Figure 2023065403000023
 の部分および式
Figure 2023065403000024
 の部分を含む。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、式
Figure 2023065403000025
 の部分および式
Figure 2023065403000026
 の部分を含む。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、式
Figure 2023065403000027
 の部分および式
Figure 2023065403000028
 の部分を含む。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、式
Figure 2023065403000029
 の部分および式
Figure 2023065403000030
 の部分を含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｎ（Ｒ８）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｎ（Ｒ８）－であり、Ｘ２は、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって置換されており、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル中の各水素原子は、独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つ以上の部分で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキル中の各水素原子は、独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される１つ以上の部分で任意に置換されており、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または単環式５～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、各水素原子は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、エチル、プロピル、イソ－プロピル、またはメチルシクロプロピルである。
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、（７Ｓ）－３－アミノ－１２－クロロ－１４－エチル－１１－フルオロ－７－メチル－６，７，１３，１４－テトラヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－４（５Ｈ）－オン、（７Ｓ）－１４－エチル－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロ－トリデシン－１２－カルボニトリル、１４－エチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル、（７Ｓ）－１４－エチル－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル、（７Ｓ）－３－アミノ－１４－エチル－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル、（７Ｓ）－３－アミノ－１４－エチル－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］－ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル、（７Ｓ）－３－アミノ－１４－（シクロプロピルメチル）－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］－ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル、（７Ｓ）－３－アミノ－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－１４－（プロパン－２－イル）－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ－シクロトリデシン－１２－カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
以下は、式Ｉの化合物の例示的な実施形態を表す。
Figure 2023065403000031
Figure 2023065403000032
当業者であれば、本明細書に列挙または例示される種が、網羅的ではなく、これらの定義される用語の範囲内の追加の種もまた選択され得ることを認識するであろう。
薬学的組成物
治療目的のために、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、そうでなければ対象への投与に生物学的に好適である。そのような賦形剤は、本明細書に記載される化合物の投与を促進し、活性成分と相溶性である。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定剤、滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、バルク剤、乳化剤、または呈味改質剤が挙げられる。好ましい実施形態では、本説明による薬学的組成物は、滅菌組成物である。薬学的組成物は、既知の配合技術または当業者が利用できるようになるものを使用して調製することができる。
そのような組成物を管理する国および地方の規制に従う組成物を含む滅菌組成物もまた、本説明によって企図される。
薬学的組成物および本明細書に記載される化合物は、好適な薬学的溶媒もしくは担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液、もしくは分散液として、またはピル剤、錠剤、舐剤、坐薬、サシェ剤、ドラジェ剤、顆粒、粉末、再構成用粉末、もしくは固形担体を伴うカプセル剤として、様々な剤形の調製のために当該技術分野において知られている従来の方法に従って製剤化することができる。本説明の薬学的組成物は、経口、非経口、直腸、鼻腔、局所、もしくは眼経路によって、または吸入によって、好適な送達経路によって投与されてもよい。好ましくは、組成物は、静脈内または経口投与のために製剤化される。
経口投与の場合、本説明の化合物は、錠剤もしくはカプセル剤等の固体形態で、または溶液、エマルジョン、もしくは懸濁液として提供されてもよい。経口組成物を調製するために、本説明の化合物は、例えば、１日約０．１ｍｇ～１ｇ、または１日約１ｍｇ～５０ｍｇ、または１日約５０～２５０ｍｇ、または１日約２５０ｍｇ～１ｇの投与量をもたらすように製剤化され得る。経口錠剤は、相溶性の薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤と混合された活性成分（複数可）を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水等が挙げられる。デンプン、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。所望される場合、錠剤は、胃腸管内の吸収を遅らせるように、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の材料でコーティングされ得るか、または腸溶性コーティングでコーティングされてもよい。
経口投与のためのカプセル剤としては、硬質および軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分（複数可）は、固形、半固形、または液体希釈剤と混合されてもよい。軟質ゼラチンカプセルは、活性成分を水、油（ピーナッツ油もしくはオリーブ油等）、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製されてもよい。
経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルジョン、またはシロップの形態であり得るか、あるいは凍結乾燥され得るか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルと再構成するための乾燥産生物として提示され得る。そのような液体組成物は、任意に、懸濁剤等の薬学的に許容される賦形剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分留ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）；レシチン等の湿潤剤；および所望される場合、香味剤または着色剤を含有し得る。
静脈内、筋内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路を含む非経口用途の場合、本説明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水溶液もしくは懸濁液中で、または非経口的に許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態は、アンプルまたは使い捨て注射装置等の単位用量形態で、適切な用量が引き出され得るバイアル等の多用量形態で、または注射可能な製剤を調製するために使用され得る固体形態もしくは前濃縮物で提示され得る。例示的な注入用量は、数分から数日の範囲の期間にわたって、薬学的担体と混和された約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の薬剤の範囲である。
経鼻、吸入、または経口投与の場合、本発明の薬学的組成物は、例えば、同様に好適な担体を含有するスプレー製剤を使用して投与されてもよい。本発明の組成物は、坐薬としての直腸投与のために製剤化されてもよい。
局所適用の場合、本説明の化合物は、好ましくはクリームもしくは軟膏、または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤化される。局所投与の場合、本発明の化合物は、約０．１％～約１０％の薬物対ビヒクルの濃度で薬学的組成物と混合されてもよい。本説明の薬剤を投与する別の様式は、パッチ製剤を利用して経皮送達に影響を及ぼすことができる。
治療の方法
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、「予防的」および「治癒的」治療の両方を包含する。「予防的」治療は、疾患、疾患の症状、もしくは健康状態の発達の延期、出現し得る症状の抑制、または疾患もしくは症状の発達もしくは再発の危険性の低減を示すことを意味する。「治癒的」治療は、既存の疾患、症状、または病態の重症度を低減すること、またはその悪化を抑制することを含む。したがって、治療は、既存の疾患症状の悪化を軽減もしくは予防すること、追加の症状が発生するのを予防すること、症状の根底にある全身性原因を軽減もしくは予防すること、障害もしくは疾患を阻害すること、例えば、障害もしくは疾患の発達を停止させること、障害もしくは疾患を緩和すること、障害もしくは疾患の抗体を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされる病態を緩和すること、または疾患もしくは障害の症状を停止させることを含む。
「対象」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳類患者、例えばヒトを指す。本明細書で使用される場合、「癌」としては、当該技術分野において既知の任意の癌、特にＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒが疾患に関係があるとされる癌が挙げられる。癌種の例としては、癌腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、上咽頭癌、白血病、および骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。特定の癌の例としては、経口癌、甲状腺癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、咽頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、乳癌、精巣癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、膠芽腫、または頭頸部癌、および肺癌、例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌等が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様では、本説明の化合物および薬学的組成物は、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを特異的に標的とする。したがって、これらの化合物および薬学的組成物を使用して、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒのうちの１つ以上の活性を予防、反転、遅延、または阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒのうちの１つ以上を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む、癌の治療の方法が、本明細書に記載される。他の実施形態では、ａ．ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒのうちの１つ以上を阻害する治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、癌を治療するための方法が記載される。他の実施形態では、ａ．治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、癌を治療するための方法が記載される。他の実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
いくつかの実施形態では、患者における癌の治療における使用のための、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とする。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌の治療における使用のための、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌の治療のための医薬品の調製における、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌の治療における使用のための、治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
本説明の阻害方法では、「有効量」とは、標的を阻害するのに十分な量を意味する。そのような標的変調を測定することは、後述されるもの等のルーチン分析方法によって行われてもよい。そのような変調は、インビトロアッセイを含む様々な設定において有用である。そのような方法では、細胞は、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒの上方調節、突然変異、異常活性、および／またはそれらの変化に起因する異常なシグナル伝達を有する癌細胞であり得る。
本説明に従う治療方法では、「有効量」とは、一般に、そのような治療を必要とする対象における所望の治療利益をもたらすのに十分な量または用量を意味する。本説明の化合物の有効な量または用量は、ルーチン要素、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重度および過程、対象の健康状態、病態、および体重、ならびに治療医師の判断を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床治験等のルーチン方法によって確認することができる。例示的な用量は、１日約０．１ｍｇ～１ｇ、または１日約１ｍｇ～５０ｍｇ、または１日約５０～２５０ｍｇ、または１日約２５０ｍｇ～１ｇの範囲である。総投与量は、単一または分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられ得る。
一旦、患者の疾患の改善が起こると、用量を予防的または維持治療用に調整することができる。例えば、投与量もしくは投与頻度、または両方は、症状の関数として、所望の治療的または予防的効果が維持されるレベルまで低減され得る。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合、治療を停止することができる。しかしながら、患者は、いかなる症状の再発時にも、長期間にわたって間欠的治療を必要とし得る。患者はまた、長期間にわたって慢性治療を必要とし得る。
薬物の組み合わせ
本発明の本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される疾患および障害の治療において、１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて、薬学的組成物または方法において使用され得る。更なる追加の活性成分は、意図した疾患標的に対する治療の有害作用を軽減する他の治療薬または薬剤を含む。そのような組み合わせは、有効性を高める、他の疾患症状を改善する、１つ以上の副作用を減少させる、または本発明の化合物の必要用量を減少させるのに役立ち得る。追加の活性成分は、本説明の化合物とは別個の薬学的組成物中で投与され得るか、または本説明の化合物と共に単一の薬学的組成物中に含まれ得る。追加の活性成分は、本説明の投与と同時、投与前、または投与後に投与されてもよい。
組み合わせ剤は、既知であるか、または本明細書に記載される疾患および障害の治療において有効であると発見されたものである、追加の活性成分を含み、疾患と関連した別の標的に対して活性であるものを含む。例えば、本説明の組成物および製剤、ならびに治療方法は、他の薬物または医薬品、例えば、標的疾患または関連症状もしくは病態を治療または緩和するために有用な他の活性剤を更に含み得る。そのような追加の薬剤としては、キナーゼ阻害剤、例えばＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ）標準化学療法剤、例えばアルキル化剤、抗代謝剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金薬、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法、またはコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。疼痛兆候の場合、好適な組み合わせ剤は、ＮＳＡＩＤ等の抗炎症剤を含む。本説明の薬学的組成物は、追加として、そのような活性剤のうちの１種以上を含んでもよく、また治療方法は、追加として、有効量のそのような活性剤のうちの１種以上を投与することを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、ａ．治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することと、ｂ．治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤を投与することを含む、患者における癌を治療する方法を対象とする。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、肝臓癌、肺癌、または頭頸部癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌の治療における使用のための、治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とする。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、肝臓癌、肺癌、または頭頸部癌である。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌の治療のための、治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、肝臓癌、肺癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の治療のための医薬品の調製における、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、肝臓癌、肺癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者における癌の治療における使用のための、治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を対象とする。この態様のいくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、肝臓癌、肺癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、化合物は、治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。
いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物と、ＥＧＦＲ阻害剤との相乗的組成物に関し、これら２つの構成成分が、ある位置で互いに接触する。いくつかの実施形態では、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物は、式Ｉのものである。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲの抗体である。
化学合成
本説明の方法において有用な例示的化学実体は、下記のそれらの一般的な調製のための例示的な合成スキームおよび以下の特定の実施例を参照することによってここに説明される。熟練者であれば、本明細書における様々な化合物を得るために、出発物質は、必要に応じて保護の有無にかかわらず、最終的に所望される置換基が反応スキームを完遂して、所望の産生物をもたらすように、好適に選択され得ることを認識するであろう。代替として、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを完遂し、必要に応じて所望の置換基と置き換えることができる好適な基を用いることが必要であるか、または望ましい場合がある。更に、当業者であれば、下記のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性に対応した任意の順序で行われ得ることを認識するであろう。
Figure 2023065403000033
Figure 2023065403000034
一般方法Ａ
２－クロロ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ－１－４）の調製
Figure 2023065403000035
ステップ１．ＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中のＡ－１－１（２０．００ｇ、１３６．４７ｍｍｏｌ、１．００等量）および水素化ナトリウム（６．５５ｇ、６０％純度、２７２．９４ｍｍｏｌ、２．００等量）の溶液に、ＭＯＭＣｌ（２１．９７ｇ、２７２．９４ｍｍｏｌ、２０．７３ｍＬ、２．００等量）をＮ２下０℃で添加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが見出されたことを示した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）によってクエンチし、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ－１－２（２０．００ｇ、７６．８９％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２．ＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）中のＡ－１－２（２０．００ｇ、１０４．９３ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２５．９２ｍＬ、３．００等量）をＮ２下－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＭＦ（７６．６９ｇ、１．０５ｍｏｌ、８０．７３ｍＬ、１０．００等量）によってクエンチし、混合物をＮ２下－６５℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが見出されたことを示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。次いで、複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製して、Ａ－１－３（４．８０ｇ、２０．９３％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：１０．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３．ＨＣｌ／ジオキサン（４０．０ｍＬ）中のＡ－１－３（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５．０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ－１－４（２．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率＝７８．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
一般方法Ｂ
２－ブロモ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ－２－４）の調製
Figure 2023065403000036
ステップ１．ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＡ－２－１（３０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１１６ｍＬ、１．５等量）を－７８℃で添加し、１時間撹拌した後、ＤＭＦ（３４．１ｇ、４６６ｍｍｏｌ、３等量）を－７８℃で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチし、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１．００Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗産生物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ－２－２（２０．０ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、収率＝５８．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１７－７．３４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２．ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール（２４０ｍＬ）中のＡ－２－２（２０．０ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を６０℃に加熱し、次いでメタノール中のナトリウムメチラート（４．３Ｍ、２５．３ｍＬ、１．２等量）を添加し、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ－２－３（１３．５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、収率＝６４．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３．ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＡ－２－３（１３．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ＢＢｒ３（２８．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、２．００等量）を－４０℃で滴下添加し、次いで混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２０．０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０．０ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ－２－４（１０．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、収率＝７７．４％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１１．７８（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
一般方法Ｃ
エチル２－アミノ－５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－６－７）の調製
Figure 2023065403000037
ステップ１．エタノール（１．５０Ｌ）中のＡ－３－１（１００ｇ、８８４ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＡ－３－１Ａ（２３０ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．８０等量）の溶液に、ＴＥＡ（４．４７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、０．０５等量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去して、粗産生物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ－３－２（２００ｇ、７３８ｍｍｏｌ、収率＝８３．５％）をオフホワイトの油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２９－４．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２．ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のエチルＡ－３－２（１００ｇ、３８８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ヒドラジン水和物（３１１ｇ、３．１１ｍｏｌ、５０．０％純度、８．００等量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄して、Ａ－３－３（６０．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ、収率＝８１．７％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３．エタノール（２００ｍＬ）中の新たに調製したナトリウムエトキシド（０．５０Ｍ、２．３５Ｌ、４．００等量）の溶液に、Ａ－３－３（５０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ、１．００等量）、次いでＡ－３－３Ａ（４１．２ｇ、２９４ｍｍｏｌ、１．００等量）を添加した。混合物を９０℃で９時間撹拌した。濾過し、濾過ケークをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄して、Ａ－３－４（２５．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率＝３８．３％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７－５．４６（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４．ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＡ－３－４（１８．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、トリエチルアミン（２０．５ｇ、２０２ｍｍｏｌ、２．５０等量）を０℃で添加し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（２０．４ｇ、９７．２ｍｍｏｌ、１．２０等量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ａ－３－５（１８．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、収率＝５８．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＷ６１２９－１７０－Ｐ１Ｄ（Ｍ＋１：３１９．１）。
ステップ５．新たな蒸留ＰＯＣｌ３（１８０ｍＬ）中のＡ－３－５（１８．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を、１００℃で５時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に０℃で注ぎ、濾過し、濾過ケークを水（２００ｍＬ）で洗浄した後、収集してＡ－３－６（１５．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、収率＝７７．１％）を黒茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ６．ｎ－ブタノール（１５０ｍＬ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＡ－３－６（１３．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．２ｍｍｏｌ、２．００等量）を添加した。混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（５００ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性状態）によって精製して、Ａ－３－７（４．８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率＝４９．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
一般方法Ｄ
エチル２－アミノ－５－（（２－クロロ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）（エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－１）の調製
Figure 2023065403000038
ステップ１．メタノール（４．８ｍＬ）中のＡ－１－４（１６６ｍｇ、９５１μｍｏｌ、１等量）およびエチルアミン（１２９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液を、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）は、Ｃ９Ｈ１１ＯＦＣｌＮ（１７５．３ｍｇ、８６０．８μｍｏｌ、９０．５％収率）をもたらした。
ステップ２．ｎ－ブタノール（２．００ｍＬ）中のＡ－４－１（９７．３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．１５等量）およびＡ－３－７（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、１．０等量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２６９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５．００等量）を添加した。混合物を８５℃まで加熱し、２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－１（１４６ｍｇ、３５７μｍｏｌ、収率＝８６％）を得た。
一般方法Ｅ
エチル５－（（２－シアノ－６－ヒドロキシベンジル）（エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－２）の調製
Figure 2023065403000039
ステップ１．ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のＡ－５－１（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、水素化ナトリウム（７９６ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ、６０％純度、２．００等量）をＮ２雰囲気下０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでクロロ（メトキシ）メタン（１．２０ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、１．５０等量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＡ－５－２（２．７０ｇ、粗産生物）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＷ６１２９－８５－Ｐ１Ａ（Ｍ＋２３：２６８．９）。
ステップ２．メタノール（２０．０ｍＬ）中のＡ－５－２（２．７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００等量）およびエタンアミン（７４５ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．５０等量）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．０８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２０等量）を一分量で、Ｎ２雰囲気下２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．５０等量）を添加し、２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（３０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をブライン（３０．０ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ－５－３（２．９５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率＝９７．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＷ６１２９－１００－Ｐ１Ｂ（Ｍ＋１：２７４）。
ステップ３．ｎ－ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）中のＡ－５－３（２．９５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＡ－５－３Ａ（２．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．５６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ、４．００等量）を一分量で、Ｎ２雰囲気下２０℃で添加した。混合物を９５℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０．０ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１：１）によって精製して、Ａ－５－４（１．６６ｇ、３．５８μｍｏｌ、収率＝３３．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．３２－８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．３２－５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４．ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のＡ－５－４（１．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３７ｍｇ、３２４μｍｏｌ、０．１０等量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５７０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、３０８μＬ、１．５０等量）、およびＺｎ（１０．６ｍｇ、１６２μｍｏｌ、０．０５等量）をＮ２雰囲気下２０℃で添加した。混合物を１２０℃まで加熱し、１５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１）によって精製して、Ａ－５－５（８３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率＝６２．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＷ６１２９－１０７－Ｐ１Ａ（Ｍ＋１：４１０．２）。
ステップ５．ＨＣｌ／ジオキサン（３０．０ｍＬ）中のＡ－５－５（７３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ａ－２（６３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率＝９６．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２－３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
一般方法Ｆ
エチル５－（（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）（エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－３）の調製
Figure 2023065403000040
ステップ１．メタノール（３０．０ｍＬ）中のＡ－２－４（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１等量）およびエタンアミン（１．２４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、２．００等量）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、２．００等量）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＡ－６－１（２．４０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、収率＝６３．６％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝６．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２．ｎ－ブタノール（１０．０ｍＬ）中のＡ－６－１（１．２０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＡ－５－３Ａ（１．３１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．２０等量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．５０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、４．００等量）を一分量で、Ｎ２保護下２５℃で添加した。混合物を９５℃まで加熱し、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－３（１．２０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率＝４９．０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３７－８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
一般方法Ｇ
エチル２－アミノ－５－（（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）（エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－４）の調製
Figure 2023065403000041
ステップ１．ｎ－ブタノール（５．００ｍＬ）中のＡ－６－１（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＡ－３－７（３４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２等量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６２５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、４．００等量）を一分量で、Ｎ２保護下２５℃で添加した。混合物を９５℃まで加熱し、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ－４（２５０ｍｇ、５１４μｍｏｌ、収率＝４２．５％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル２－アミノ－５－（（２－ブロモ－６－ヒドロキシベンジル）（エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－５）の調製一般方法ＦおよびＧを使用して、一般方法ＥにおけるＡ－５－１で始まるＡ－５を作製した。
エチル２－アミノ－５－（（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－６）の調製一般方法Ｄを使用して、Ａ－６を作製した。
エチル２－アミノ－５－（（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）（イソプロピルメチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－７）の調製一般方法Ｄを使用して、Ａ－７を作製した。
一般方法Ｈ
エチル２－アミノ－５－｛［（２－ブロモ－３－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－８）の調製
Figure 2023065403000042
ステップ１．ＴＨＦ（５．７ｍＬ）中のＡ－２－４（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（１１９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１１３μＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下－７８℃で添加した。混合物を２５℃まで徐々に加温し、１４時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中５～１５％の酢酸エチル）は、Ａ－８－１（９６．６ｍｇ、３２％収率）をもたらした。
ステップ２．ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、Ｍｅ－ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、およびジグリム（５２μＬ）中のＡ－８－１（９６．６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＡ－８－１Ａ（１１１ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５８６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５３８μＬ）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を７５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、５：１のＭｅＯＨ：水溶液（６０ｍＬ）に注いだ。この懸濁液に、セライトを添加し、混合物をセライト床に通して濾過した。セライトパッドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。複合濾過物を水（１００ｍＬ）に添加し、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）は、Ａ－８－２（１０１．６ｍｇ、７５％収率）をもたらした。
ステップ３．ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のＡ－８－２（１０１．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水（１５．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＮａＢＨ４（３１．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。混合物を２５℃まで徐々に加温し、１４時間撹拌した。次いで、混合物を－２０℃まで冷却し、水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中３０～６０％の酢酸エチル）は、Ａ－８－３（定量的）をもたらした。
ステップ４．ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＡ－８－３（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）中で懸濁し、飽和重炭酸塩溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４ｇ）、ヘキサン中８０～１００％の酢酸エチル）は、Ａ－８－４（５３．５ｍｇ、８８％収率）をもたらした。
ステップ５．一般方法Ｇを使用して、Ａ－８－４で始まるＡ－８を作製した。
Figure 2023065403000043
Figure 2023065403000044
一般方法Ｈ
（７Ｓ）－３－アミノ－１２－クロロ－１４－エチル－１１－フルオロ－７－メチル－６，７，１３，１４－テトラヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－４（５Ｈ）－オン（１）の調製
Figure 2023065403000045
ステップ１．ジクロロメタン（３００μＬ）中のアゼオトロープ乾燥フェノールＡ－１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート（２５．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（４０．２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に溶解するまで撹拌し、次いで０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（３２．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、３１．３μＬ）を混合しながら滴下添加した。混合物を３５℃まで徐々に加温し、１時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）は、純粋でない１－１をもたらした。
ステップ２．ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－７（６９．２ｍｇ、１２２μｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、水性ＬｉＯＨ溶液（２．０Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で２５時間加熱し、－２０℃まで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ）で酸性にクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗材料をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、続いて１，４－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗材料をＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２１３μＬ）、次いでＦＤＰＰ（６１．２ｍｇ、１５９μｍｏｌ）を一分量で添加した。反応物を３時間撹拌した後、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ジクロロメタン中０～７．５％のメタノール）は、１（１１．１ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、２１％収率）をもたらした。
一般方法Ｉ
（７Ｓ）－１４－エチル－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル（２）の調製
Figure 2023065403000046
ステップ１．ジクロロメタン（１８２μＬ）中のアゼオトロープ乾燥フェノールＡ－２（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート（９５．９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１４４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に溶解するまで撹拌し、次いで０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１１６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１１３μＬ）を混合しながら滴下添加した。混合物を３５℃まで加温し、１８時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０～８０％の酢酸エチル）は、２－１をもたらした（８１．１ｍｇ、１５５μｍｏｌ、５６％収率）。
ステップ２．ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２－１（８１．１ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、２－２を得た。
ステップ３．トルエン（３．１ｍＬ）中の２－２（６５．６ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ、４６５μＬ）中のトリエメチルアルミニウムを添加した。混合物を１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、２．０Ｎの水性ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）は、２をもたらした（２９．０ｍｇ、７７μｍｏｌ、４９％収率）。
化合物３は、一般方法Ｉに従って調製した。
一般方法Ｊ
（７Ｓ）－１４－エチル－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル（４）の調製
Figure 2023065403000047
ステップ１．Ａ－３を、一般方法Ｈのステップ１に従って４－１に変換した。
ステップ２．４－１を、一般方法Ｈのステップ２に従って４－２に変換した。
ステップ３．ＤＭＡ（１．１２ｍＬ）中４－２（８．０ｍｇ、１７．９μｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０．５ｍｇ、８１９．２μｍｏｌ）、Ｚｎ（０．１２ｍｇ、１．８μｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（３．９６ｍｇ、７．１４μｍｏｌ）の脱気混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．３ｍｇ、３．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃まで３時間加熱した。反応物を冷却し、水（３ｍＬ）を添加した後、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、ジクロロメタン中０～５％のメタノール）、続いて逆相精製ＩＳＣＯシステム、Ｃ１８（５０ｇ、ゴールド）、０．０３５％ ＴＦＡを含む水中０～１００％のアセトニトリル）は、４（６．７ｇ、１６．７μｍｏｌ、９５％収率）をもたらした。
化合物５～９を、それぞれＡ－４～Ａ－８で始まる一般方法ＩおよびＪに従って調製した。
一般方法Ｋ
ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－５－［（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）オキシ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（Ａ－１０－５）の調製
Figure 2023065403000048
ステップ１．エタノール（４．１Ｌ）中のＡ－１０－１（１．５８ｋｇ、１５．０ｍｏｌ、１．６０Ｌ、１．０等量）およびトリエチルアミン（８２．２ｇ、８１２ｍｍｏｌ、１１３ｍＬ、０．０５４等量）の溶液に、Ａ－３－１Ａ（３．８０ｋｇ、２６．３０ｍｏｌ、２．６４Ｌ、１．７５等量）を徐々に添加した。混合物を０～２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して粗産生物を得た。残渣を混合溶媒（２．０Ｌ×３、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｖ／Ｖ）で粉砕した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを濃縮して、Ａ－１０－２（２．７８ｋｇ、９．７４ｍｏｌ、６５％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２．ジメチルホルムアミド（４．１Ｌ）中のＡ－１０－２（２．２６ｋｇ、７．９１ｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９１ｋｇ、１９．０ｍｏｌ、１．８５Ｌ、水中５０％、２．４０等量）を添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して化合物Ａ－１０－３（２．７ｋｇ、粗産生物）を黒茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝５．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３．ｔ－ＢｕＯＨ（６．０Ｌ）中のＡ－１０－３（１０２０ｇ、３．７０ｍｏｌ、１．０等量）およびＡ－３－３Ａ（４８０ｇ、３．４３ｍｏｌ、０．９２６等量）の溶液に、ナトリウムエトキシド（１．０２ｋｇ、１５ｍｏｌ、４．０５等量、新たに調製）を添加した。混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を氷水（６．０Ｌ）に溶解し、酢酸（２Ｍ、２．５Ｌ）によってクエンチして、ｐＨ＝６に中和し、ジクロロメタン（３．５Ｌ×５）で抽出した。有機層をブライン（５．０Ｌ×３）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して、粗産生物を得て、この粗産生物を溶媒（３Ｌ、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって粉砕した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを濃縮して、Ａ－１０－４（７０４ｇ、２．６８ｍｏｌ、７２．３１％収率、９６％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４．ジクロロメタン（６．０Ｌ）中のＡ－１０－４（９８７ｇ、３．７９ｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、トリエチルアミン（１．５１ｋｇ、１４．９ｍｏｌ、２．０８Ｌ、３．９３等量）およびパラトルエンスルホニルクロリド（７５０ｇ、３．９３ｍｏｌ、１．０４等量）を添加した。混合物を０℃～２５℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して粗産生物を得た。粗産生物をジクロロメタン（５．０Ｌ）に溶解し、水（４．０Ｌ×３）によって洗浄した。有機層を濃縮して、産生物化合物Ａ－１０－５（１．１４ｋｇ、２．８０ｍｏｌ、７３．７９％収率、９５．９％純度）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，９Ｈ）。
一般方法Ｌ
（７Ｓ）－３－アミノ－１４－（２Ｈ５）エチル－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル（１０）の調製
Figure 2023065403000049
ステップ１．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＡ－２－４（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、１０－１Ａ（１．１４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、２０％のクエン酸溶液で酸性になるまで調整し、１０分間激しく撹拌した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中１０～４００％の酢酸エチル）は、１０－１（１．７０ｇ、９９％収率）をもたらした。
ステップ２．乾燥メタノール（５４ｍＬ）中の１０－１（４．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および１０－２Ａ（１．８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（８２２ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、次いで水（７５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。複合抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中１０～８０％の酢酸エチル）は、１０－２（４．０５ｇ、９０％収率）をもたらした。
ステップ３．ｎ－ブタノール（１０．０ｍＬ）中のＡ－１０－５（２．８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、１０－２（２．９８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）および分子篩（３ｇ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４．４７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱し、２６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した後、セライトで濾過した。濾過物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２０ｇ）、ジクロロメタン中０～６０％の酢酸エチル）は、１０－３（４．０７ｇ、９１％収率）をもたらした。
ステップ４．ＤＭＦ（１２．６ｍＬ）中の１０－３（４．０７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＣｕＣＮ（８５０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで加熱し、３９時間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した後、６Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間激しく撹拌した後、ＤＣＭ（４×３５ｍＬ）で抽出し、複合抽出物を再度、６Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｍＬ）と３０分間激しく混合し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＮＨ４ＯＨ溶液での処理をあと２回繰り返した。複合抽出物をブライン（５０ｍＬ）、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２０ｇ）、ジクロロメタン中２０～６０％の酢酸エチル）、続いて逆相精製（ＩＳＣＯシステム、Ｃ１８（５０ｇ、ゴールド）、０．０３５％ ＴＦＡを含む水中０～１００％のアセトニトリル、６注射）は、１０－４（２．８２ｇ、７５％収率）をもたらした。
ステップ５．ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１０－４（２．８２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗材料をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１．５６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、２１ｍＬ）、次いでＦＤＰＰ（２．０２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。反応物を８７時間撹拌した後、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。複合抽出物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２０ｇ）、ジクロロメタン中１．２５～６．２５％のメタノール）は、１０（１．５９ｇ、７９％収率）をもたらした。
一般方法Ｍ
（７Ｒ）－３－アミノ－１４－エチル－１１－フルオロ－７－メチル－４－オキソ－４，５，６，７，１３，１４－ヘキサヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン－１２－カルボニトリル（１１）の調製
Figure 2023065403000050
ステップ１．ｎ－ＢｕＯＨ（６．０Ｌ）中のＡ－６－１（４３８．４２ｇ、１．７０ｍｏｌ、１．０等量）およびＡ－１０－５（６９０ｇ、１．７０ｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７４２ｇ、５．７４ｍｏｌ、１．０Ｌ、３．３８等量）および４Ａ ＭＳ（２００ｇ）を添加した。混合物を９０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、化合物７が消費され、２つの新たなスポットが見出されたことを示した。混合物を５０℃で濾過し、濾過物を水（８．０Ｌ）によってクエンチし、酢酸エチル（４．０Ｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（４．０Ｌ×３）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗産生物を得た。濾過ケークをｎ－ＢｕＯＨ（２．０Ｌ）中、９０℃で１時間撹拌した後、５０℃で濾過し、所望の産生物が残留しなくなるまでこの作業を３回繰り返し、これをＴＬＣによって監視した後、濾過物を濃縮して粗産生物を得た。全ての残渣を混合溶媒［５００ｍＬ×３、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２（ｖ／ｖ）］で粉砕し、母液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０：１）によって精製して、１１－１（５７０ｇ、１．１０ｍｏｌ、６５．１％収率、９３．４％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２．ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）中の１１－１（８．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、青下銅（２．２４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、５．４６ｍＬ、１．５０等量）を添加した。混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物に水酸化アンモニウム（１０．０ｍＬ）を添加し、水（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ×５）で洗浄し、飽和硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％－６０％、４５分、７０％分）によって精製して、１１－２（２．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２７．２％収率、９６．７％純度）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３．ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の１１－２（２．０５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．５０等量）および１１－２Ａ（１．７１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．５０等量）を添加した。混合物を３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％～８０％、２５分、８０％分）によって精製して、１１－３（１．８０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、６３．４％収率、９８．９％純度）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、５．１２－４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．５８－４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２１－３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４．１１－３を、一般方法Ｌのステップ５に従って１１に変換した。
Figure 2023065403000051
Figure 2023065403000052
Figure 2023065403000053
化合物５の大規模調製
Figure 2023065403000054
反応器にＡ－１０－５（１．０等量）、Ａ－６－１（１．１等量）、ＤＩＰＥＡ（３．０等量）、およびｎ－ブタノール（１０体積）を装填した。得られた混合物を、９０～９５℃で１０時間加熱した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視し、Ａ－１０－５の２％が、反応が完了したことを明らかにした。ＩＰＣ試験に合格した後、反応混合物を０～５℃まで冷却した。反応混合物を２時間撹拌した。固体を濾過し、冷たいＭＴＢＥ（２×０．５体積）で洗浄した。固体を真空オーブン下４０～５０℃で、収率２９５０ｇ（７５％）および９９．９％ ＨＰＬＣ純度の一定重量まで乾燥させた。
反応器に１１－１（１．０等量）、ＤＭＡ（５体積）、およびＣｕＣＮ（２．５等量）を装填した。得られた混合物を９０～１００℃で９２時間加熱した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視し、１１－１のＮＭＴ ２％が、反応が完了したことを明らかにした。ＩＰＣ試験に合格した後、反応混合物を、ＤＣＭ（４６Ｌ、１５体積）、セライト（３０７３ｇ）を含有する第２の反応器に３５～４０℃で移した。反応混合物を２０～３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１インチセライト床で濾過し、ＤＣＭ（２×５体積）で洗浄した。濾過物にセライト（３０７３ｇ）、炭（１０００ｇ）、および緩衝液（Ｈ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ、９．４／４．０／３．８、３１Ｌ、１０ｖ）を装填して濾過した。反応混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１インチセライト床に通して濾過し、ＤＣＭ（２×５体積）で洗浄した。層を分離し、有機層を緩衝液（２×３１Ｌ、２×１０ｖ）および水（２×１０体積）で洗浄した。この有機層を最小体積まで濃縮し、ＭＴＢＥ（２×５体積）で共蒸発させた。反応混合物を１５～３０℃まで冷却し、４時間撹拌した。固体を濾過し、冷たいメタノール（２×１体積）で洗浄した。固体を真空オーブン下４０～５０℃で、収率２３１０ｇ（８２％）および９９％ＨＰＬＣ純度の一定重量まで乾燥させた。
反応器に１１－２（１．０等量）、１０－１Ａ（１．１５等量）、アセトニトリル（５体積）、およびＤＢＵ（２．５等量）を装填した。得られた混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視し、１１－２の１％が、反応が完了したことを明らかにした。ＩＰＣ試験に合格した後、反応器に酢酸エチル（１０体積）および２５重量％クエン酸溶液（１０体積）を装填した。反応混合物を一晩撹拌し、層を分離し、水層を酢酸エチル（１０体積）で再度抽出した。複合有機層を最小体積まで濃縮し、ＤＣＭ（２×５体積）で共蒸発させた。濃縮乾燥して、１６３０ｇ（９２％）および９９％のＨＰＬＣ純度を得た。
反応器に５－Ａ（１．０等量）、ＤＣＭ（１０体積）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０等量）を装填した。得られた混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視し、５－Ａの１％が、反応が完了したことを明らかにした。ＩＰＣ試験に合格した後、固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２×５体積）で洗浄し、固体をフィルター内で窒素下、真空で乾燥させて、１４５０ｇ（１００％ １３００ｇと推定）の収率および９７％の純度を得た。
反応器に５－Ｂ（１．０等量）、ＤＩＰＥＡ（５．０等量）、ならびにＤＣＭ（２０体積）およびＤＭＦ（１体積）を装填した。得られた混合物を室温（１５～３０℃）で１５～３０分間撹拌した。反応器にＦＤＰＰ（１．３等量）を一分量で装填した。得られた混合物を室温（１５～３０℃）で一晩撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視し、５－Ｂの１％が、反応が完了したことを明らかにした。ＩＰＣ試験に合格した後、反応器に１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０体積）を装填した。反応混合物を３０分間撹拌し、層を分離した。有機層を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０体積）および水（２×１０体積）およびブライン（５０体積）で洗浄した。有機層を最小体積まで濃縮し、メタノール（２×５体積）で共蒸発させた。有機層をＭｇＳＯ４および炭で乾燥させ、有機層をＧＦペーパーで濾過し、有機層を最小体積まで濃縮し、エタノール（２×５体積）で共蒸発させた。濃縮乾燥し、ＥｔＯＨ（２Ｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、冷たいメタノール（２×１体積）で洗浄した。固体を真空オーブン下４０～５０℃で、収率８５０ｇ（８６％）の一定重量まで乾燥させた。
反応器に粗産生物５（１．０等量）および水（１２体積）を装填した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。固体を濾過し、水（２×１体積）で洗浄した。固体を真空オーブン下４０～５０℃で、収率７２３ｇ（８６％）および９８．７％ＨＰＬＣ純度の一定重量まで乾燥させた。
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ
材料および方法
生化学キナーゼアッセイ法
生化学キナーゼアッセイは、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ、Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）において、参照文献（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ Ｔ，ｅｔ ａｌ Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１，２９，１０３９）に記載される手順に従って行った。特定のキナーゼ／基質対は、必要な補助因子と共に、反応緩衝液中で調製される（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ）（個々のキナーゼ反応構成成分に関する特定の詳細については、補足の表２を参照）。化合物を反応に送達し、約２０分後にＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）および３３Ｐ ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ Ｍａ）を１０μＭの最終濃度まで添加した。反応を室温で１２０分間実行し、続いてそれらの反応をＰ８１イオン交換フィルターペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）上にスポットした。非結合リン酸塩を、０．７５％リン酸中でフィルター全体を洗浄することによって除去した。不活性酵素を含有する対照反応から導出された背景を控除した後、キナーゼ活性データを、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較して、試験試料中の残留ウキナーゼ活性のパーセントとして表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してＩＣ５０値および曲線適合を得た。
細胞株および細胞培養：
ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ－５、肺癌細胞株ＨＣＣ８２７、Ｈ１９７５、マウス骨髄性白血病細胞株Ｍ－ＮＦＳ－６０をＡＴＣＣから得た。細胞株Ｂａ／Ｆ３、ＭＫＮ－４５をＤＳＭＺから購入した。ＳＮＵ－２１６細胞株をＫＣＬＢから購入した。
クローニングおよびＢａ／Ｆ３安定細胞株の作成
ＴＥＬ－ＣＳＦ－１Ｒ ｃＤＮＡは、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔにおいて合成し、ｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏプラスミド（Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）にクローン化した。Ｂａ／Ｆ３ ＴＥＬ－ＣＳＦ１Ｒは、Ｂａ／Ｆ３細胞をＴＥＬ－ＣＳＦ１Ｒ ｃＤＮＡクローンを含有するレンチウイルスで形質導入することによって生成した。安定細胞株は、ピューロマイシン処理、続いてＩＬ－３除去によって選択した。簡単に言えば、１×１０６ Ｂａ／Ｆ３細胞を、８μｇ／ｍＬの硫酸プロタミンの存在下、レンチウイルス上澄みで形質導入した。その後、形質導入した細胞を、ＩＬ３含有媒質ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ ＦＢＳの存在下、１μｇ／ｍＬのピューロマイシンで選択した。選択の１０～１２日後、ＩＬ３非依存性増殖のために、生存している細胞を更に選択した。
細胞増幅アッセイ：
１ウェル当たり２千個の細胞を、３８４ウェル白色プレートに２４時間播種し、次いで化合物で７２時間（３７℃、５％ ＣＯ２）処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏルシフェラーゼ系ＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し、製造元のプロトコルに従って細胞増幅を測定した。ＩＣ５０判定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して行った。
細胞キナーゼリン酸化アッセイの免疫ブロッティング
胃癌細胞株ＭＫＮ－４５、ＳＮＵ－５（両方がＭＥＴ過剰発現を有する）、ＨＣＣ８２７細胞（内因性ＥＧＦＲ突然変異ｄｅｌＥ１７４６＿Ａ７５０を内包する）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞（内因性ＥＧＦＲ二重突然変異Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを内包する）、またはＳＮＵ２１６細胞を、１０％ウシ胎仔血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。１ウェル当たり５０万個の細胞を、２４ウェルプレートに２４時間播種し、次いで化合物で４時間処理した。処理後に細胞を収集し、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１Ｘ Ｈａｌｔプロテアーゼ、およびホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補足したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ－４０、０．５％ デオキシコレート、０．１％ ＳＤＳ）に溶解した。タンパク質溶解物（およそ２０μｇ）を、ＭＥＳ走行緩衝液（ＬｉＦｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む４～１２％ Ｂｏｌｔ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル上で溶解し、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用してニトロセルロース膜に移し、リン酸化ＭＥＴ（Ｙ１２３４／Ｙ１２３５）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＥＴ（Ｙ１３４９）、ＭＥＴ（Ｙ１００３）、全ＭＥＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）、および全ＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５、全ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＡＫＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、全ＡＫＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、全ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＰＬＣγ２および全ＰＬＣγ２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＳＲＣ Ｙ４１６（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、全ＳＲＣ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化パキシリンＹ１１８（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、全パキシリン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＡＲＰ、アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を標的とする抗体で検出した。抗体は、典型的に、優しく揺らしながら４℃で一晩インキュベートし、続いて洗浄し、適切なＨＲＰ共役二次抗体でインキュベートした。膜を、室温で５分間、化学発光基質でインキュベートした（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。Ｃ－ＤｉＧｉｔ撮像システム（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、化学発光画像を取得した。化学発光帯域の相対密度を、ＬＩＣＯＲからのＩｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ Ｄｉｇｉｔｓを介して定量化した。半量阻害濃度（ＩＣ５０）値は、非線形回帰分析を使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によって計算する。
擦過傷治癒アッセイ
ＭＫＮ－４５またはＨＣＣ８２７細胞を、２４ウェルプレートに播種した。１２～２４時間後、コンフルエントな細胞単層を、滅菌ピペット先端で優しく引っ掻いて、擦過傷を形成した。プレートを新鮮な培地で洗浄し、細胞を培地単独で、または様々な濃度の化合物を含有する培地でインキュベートした。３６～４８時間後、プレートを調べ、ＥＶＯＳ ＦＬ顕微鏡（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によって記録して、細胞単層の再封入を監視した。
インビボ方法
細胞株
ＭＫＮ－４５およびＢａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＣＳＦ１Ｒ細胞を、５％ ＣＯ２で加湿した雰囲気下３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ）を含むＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）中、標準技術を使用して培養した。移植の場合、細胞を採取し、２５０ｇで２分間の遠心分離によってペレット化した。細胞を一度洗浄し、５０％マトリゲル（ｖ／ｖ）を補足した無血清培地中で再懸濁した。
免疫無防備状態のマウスにおける皮下異種移植モデル
雌の無胸腺ヌードマウス（５～８週齢）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手し、齧歯類用食餌および水に自由にアクセスできる、ＨＥＰＡ濾過した換気ラック上のＩｎｎｏｖｉｖｅ ＩＶＣ使い捨てケージに収容した。５０％マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）を補足した１００μＬの無血清培地中の５００万個の細胞を、マウスの右横腹領域に皮下的に埋め込んだ。腫瘍サイズおよび体重を指定した日に測定した。電子ノギスで腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積を長さ＊幅２＊０．５の結果として計算した。腫瘍体積が約２００ｍｍ３に到達したとき、マウスを腫瘍サイズによって治療群にランダム化し、化合物５を判定した用量で経口的に（ＢＩＤ）投与した。
インビボ薬力学研究のための腫瘍処理および免疫ブロット
異種移植腫瘍を担持するマウスを、人道的に安楽死させ、腫瘍を切除し、液体窒素中で急速冷凍して、－８０℃で保管した。冷凍腫瘍試料を１×細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中４℃で処理して、タンパク質を抽出した。１体積の４×ＬＤＳ試料緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ）を３体積のタンパク質溶解物に添加することによって、ＳＤＳ負荷試料を調製した。腫瘍ＳＤＳタンパク質試料を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって処理し、ウサギ抗リン酸化ＭＥＴ、マウス抗ＭＥＴ、およびマウス抗アクチン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で免疫ブロットした。免疫ブロットからのシグナルを、ＬＩ－ＣＯＲからのＣ－ＤｉＧｉｔ Ｂｌｏｔ Ｓｃａｎｎｅｒによって検出し、Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ Ｄｉｇｉｔソフトウェア（ＬＩ－ＣＯＲ）を使用してシグナル強度を定量化した。
免疫無防備状態のマウスにおける皮下患者由来の異種移植モデル
雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～７週齢）は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）から入手した。原発性ヒト腫瘍異種移植モデルＬＵ２５０３腫瘍を、ストックマウスにおいて増殖させた。腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）をストックマウスから採取し、腫瘍発達のために各マウスの右前後に接種した。１６匹のマウスを研究に登録した。全ての動物を、２つの異なる研究群にランダムに割り当てた。腫瘍サイズおよび体重を指定した日に測定した。ノギスを使用して腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積を長さ＊幅２＊０．５の結果として計算した。腫瘍体積が約２００ｍｍ３に到達したとき、マウスを腫瘍サイズによって治療群にランダム化し、化合物５を１５ｍｇ／ｋｇで経口的に（ＢＩＤ）投与した。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける皮下ＭＣ３８合成モデル
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウス（６週齢）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入し、実験動物の管理と使用に関するガイドラインに従って維持した。１００μＬの無血清培地中の５０万個のＭＣ３８癌細胞を、マウスの右横腹領域に皮下的に埋め込んだ。腫瘍サイズおよび体重を指定した日に測定した。電子ノギスで腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積を長さ＊幅２＊０．５の結果として計算した。腫瘍体積が約７０～９０ｍｍ３に到達したときに、マウスを腫瘍サイズによって治療群にランダム化した。ビヒクル対照、化合物５、ＰＤ－１抗体または化合物５＋ＰＤ－１抗体を、判定した用量で経口的に（ＢＩＤ）投与した。
ＭＣ３８合成モデルＰＤバイオマーカー研究
７日目および１１日目にＭＣ３８腫瘍を収集した。収集した腫瘍を、ＭｉｌｔｅｎｙｉＧｅｎｔｌｅＭａｘを使用して分離した。腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、およびＴＡＭサブタイプ（Ｍ１およびＭ２）、骨髄由来の抑制細胞（ＭＤＳＣ）、細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ、すなわちＣＤ８＋Ｔ細胞）、ＣＤ４＋Ｔ細胞、および調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む、腫瘍関連免疫細胞について、腫瘍のＦＡＣＳ分析を行った。
データおよび結果：
酵素キナーゼ活性
１０μＭ ＡＴＰ濃度での酵素キナーゼ阻害活性を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙにおいて判定した。ＩＣ５０の結果を表１に要約した。
Figure 2023065403000055
抗癌増幅活性
ＭＥＴおよびＣＳＦ１Ｒ駆動細胞株に対する抗細胞増幅活性を、それぞれＭＫＮ－４５、ＳＮＵ－５、Ｂａ／Ｆ３ ＴＥＬ－ＣＳＦ１Ｒ細胞、およびＭ－ＮＦＳ－６０で行った。ＩＣ５０の結果を表２および表３に要約した。
Figure 2023065403000056
Figure 2023065403000057
化合物５は、ＭＥＴのリン酸化および下流シグナル伝達を阻害した。
ＭＥＴ上の化合物５の薬力学的阻害活性およびＭＥＴ駆動細胞における対応する下流シグナル伝達を評価し、結果を図１および２に示した。化合物５は、ＳＮＵ－５およびＭＫＮ－４５細胞株中およそ１～３ｎＭのＩＣ５０で、ＭＥＴ自己リン酸化ならびに下流ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ、およびＡＫＴリン酸化の抑制を引き起こした（図１および２）。
化合物５は、ＨＣＣ８２７細胞においてＡＺＤ９２９１と相乗した。
肺癌細胞株ＨＣＣ８２７は、ＭＥＴ過剰発現を伴う内因性ＥＧＦＲエクソン１９欠失を有する。ＥＧＦＲ阻害剤ＡＺＤ９２９１は、５ｎＭのＩＣ５０を示したが、細胞増幅アッセイにおいて最大阻害はＥｍａｘ ４７％であった。選択的ＭＥＴ阻害剤カプマチニブは、ＨＣＣ８２７細胞増幅アッセイにおいて活性でない。ＡＺＤ９２９１とカプマチニブとの組み合わせは、ＡＺＤ９２９１単独と同様の効果を示し、ＩＣ５０は５ｎＭ、Ｅｍａｘは４８％であった。ＭＥＴ／ＳＲＣ二重阻害剤化合物５は、ＨＣＣ８２７細胞増幅アッセイにおいて、３０００ｎＭのＩＣ５０を示した。ＡＺＤ９２９１と化合物５との組み合わせにおいて、強い相乗的活性が観察され、ＨＣＣ８２７細胞増幅アッセイにおいて、ＩＣ５０は２ｎＭおよびＥｍａｘは７１％であった。結果を図３に要約した。化合物５は、図４に示されるように、ＨＣＣ８２７細胞株におけるアポトーシスのためにＡＺＤ９２９１と相乗した。
化合物５の移行阻害の評価
化合物５は、創傷治癒アッセイにおける３６～４８時間の治療後に、ＭＫＮ－４５またはＨＣＣ８２７細胞の移行を阻害したが、選択的ＭＥＴ阻害剤カプマチニブのみが、ＭＫＮ－４５細胞の移行を阻害し、ＨＣＣ８２７細胞に対して最小の効果を有する。結果を図５および６に提示した。
インビボ研究
異種移植腫瘍モデルにおける化合物５の抗腫瘍有効性
ＭＥＴの調節不全が関係するとされる癌集団を表すいくつかの腫瘍異種移植モデルにおいて、化合物５の抗腫瘍有効性を評価した。
ＭＫＮ－４５胃腺癌モデル
ＭＫＮ－４５細胞におけるＭｅｔ遺伝子増幅は、腫瘍増殖の分子機序の根底にある。ＭＫＮ－４５腫瘍を担持する無胸腺ヌードマウス（平均腫瘍サイズ２１０ｍｍ３）に、化合物５を経口的にＢＩＤで１２日間投与した（図７）。対照マウス群には、ビヒクルのみを与えた。指示された日にノギスで腫瘍体積（ＴＭＶ）を測定し、図７において平均±ｓｅｍで示す。平均ＴＭＶは、繰り返しのある二元配置分散分析に続いて事後分析によって判定されるように、対照群と比較して、治療群において著しく低い（ｐ＜０．０５）。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、ＴＭＶ治療の最終日の治療群≧ＴＭＶ治療の初日の治療群であるとき、１００％＊｛１－［（ＴＭＶ治療の最終日の治療群－ＴＭＶ治療の初日の治療群）／（ＴＭＶ治療の最終日の対照－ＴＭＶ治療の初日の対照）］｝として計算した。ＴＭＶ治療の最終日の治療群＜ＴＭＶ治療の初日の治療群である場合、腫瘍退縮（ＲＥＧ）は、１００％＊（１－ＴＭＶ治療の最終日の治療群／ＴＭＶ治療の初日の治療群）として計算した。この研究では、化合物５は、３ｍｇ／ｋｇの用量、ＢＩＤで腫瘍増殖を４７％阻害する能力を示した。１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤおよび３０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤでと投与したとき、化合物５の治療は、それぞれ６％および４４％の腫瘍退縮をもたらした。腫瘍サイズは、１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで化合物５により治療された１０匹のマウスのうち５匹において、３０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで化合物５により治療された１０匹のマウスのうち９匹において低減した。図８に示されるように、マウスの指定日にマウスの体重を測定した。
化合物５の経口投与に続くＭＫＮ－４５腫瘍におけるＭＥＴ活性の阻害
ＭＥＴリン酸化の阻害に対する化合物５の効果を評価するために、ＭＫＮ－４５腫瘍を、１０ｍｇ／ｋｇでの化合物５の経口投与後０．５時間で採取した。ＭＥＴリン酸化のレベルは、Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ Ｄｉｇｉｔソフトウェアによるシグナル定量化と組み合わせた免疫ブロットによって判定した。化合物５は、Ｔｙｒ－１２３４およびＴｙｒ－１３４９のそれぞれにおいて、ＭＥＴリン酸化を対照レベルの１６％および１３％まで阻害した（図９）。別の実験では、化合物５の最終投与後４時間および１２時間における繰り返し用量投与後に腫瘍を採取した。Ｔｙｒ－１２３４でのＭＥＴリン酸化のレベルは、ＥＬＩＳＡによって判定した。化合物５は、最終用量１０ｍｇ／ｋｇの化合物５治療後４時間および１２時間において、ＭＥＴリン酸化を対照レベルの０．２％および４．０％まで阻害し、化合物５は、最終用量１０ｍｇ／ｋｇの化合物５治療後４時間および１２時間において、ＭＥＴリン酸化を対照レベルの１２．７％および３３．１％まで阻害した（図１０）。
ＬＵ２５０３患者由来の異種移植（ＰＤＸ）ＮＳＣＬＣモデル
ＬＵ２５０３は、ＮＳＣＬＣ患者に由来し、Ｍｅｔ遺伝子の遺伝子増幅およびエクソン１４をスキップする突然変異を内包するＰＤＸモデルである。ＬＵ２５０３腫瘍を担持するマウスを１５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤで化合物５により１３日間治療することは、８５％の腫瘍退縮をもたらしたが、ビヒクル治療群において腫瘍は１８９ｍｍ３から２０３２ｍｍ３まで成長した（図１１）。１５ｍｇ／ｋｇでの化合物５によるＢＩＤ治療の２１日後に、体重減少は観察されなかった（図１２）。
Ｂａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＣＳＦ１Ｒ腫瘍の増殖の阻害
Ｂａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＣＳＦ１Ｒ異種移植腫瘍モデルにおいて、腫瘍の増殖は、異所性ＣＳＦ１Ｒ活性に依存すると推定される。Ｂａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＣＳＦ１Ｒ腫瘍を担持するＳＣＩＤ／ベージュマウス（約１８０ｍｍ３の平均腫瘍サイズを有する）に、化合物５を経口的にＢＩＤで１０日間投与した（図１３）。対照マウス群には、ビヒクルのみを与えた。指示された日にノギスで腫瘍体積（ＴＭＶ）を測定し、図１２において平均±ｓｅｍで示す。平均ＴＭＶは、繰り返しのある二元配置分散分析に続いて事後分析によって判定されるように、対照群と比較して、治療群において著しく低い（ｐ＜０．０５）。化合物５は、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤおよび１５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤの用量で、腫瘍増殖を４４％および６７％阻害する能力を示した。図１４に示されるように、マウスの指定日にマウスの体重を測定した。
皮下ＭＣ３８相乗的マウス腫瘍モデルにおける化合物５のＰＤマーカー評価
ＭＣ３８相乗的腫瘍に対する化合物５の抗腫瘍効果を、腫瘍体積別に分析した。７日目のビヒクル対照群（Ｇ１）の平均腫瘍体積は、６９６．３±２９９．７であったのに対し、化合物５治療群（Ｇ２）は、４７３．５±１７０．４ｍｍ３であった。１１日目に、Ｇ１およびＧ２の平均腫瘍体積は、それぞれ１１４２．６±２９０．０および６１０．４±１５１．８ｍｍ３であった。１１日目に、腫瘍体積は、ｐ＜０．００６で治療群間に統計的に有意な差異を示したが、７日目の差異は、統計的に有意でなかった。腫瘍体積変化のパーセントを図１５に示す。図１６に示されるように、７日または１１日間にわたって１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで化合物５により治療されたマウスにおいて、体重減少および明白な異常が観察された。
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、およびＴＡＭサブタイプ（Ｍ１およびＭ２）、骨髄由来の抑制細胞（ＭＤＳＣ）、細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ、すなわちＣＤ８＋Ｔ細胞）、ＣＤ４＋Ｔ細胞、および調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む、腫瘍関連免疫細胞について、７日目および１１日目に腫瘍のＦＡＣＳ分析を行った。データを図１７および１８に示す。７日目に、対照群と化合物５治療群との間に、腫瘍関連白血球（ＣＤ４５＋集団）中のＴＡＭ、Ｍ１、Ｍ２、ＭＤＳＣ、ＣＴＬ、ＣＤ４＋Ｔ細胞、またはＴｒｅｇの集団において統計的に有意な変化はなかったが、化合物５治療マウスにおけるＴＡＭ細胞の低減の傾向がある。しかしながら、１１日目に、全腫瘍白血球集団中のＴＡＭの統計的に有意な疾患は、対照群と比較して化合物５治療群において観察され、ＭＤＳＣ集団の同時増加を伴っていた。ＴＡＭの下位集団の更なる分析は、対照群と比較して、化合物５治療群の腫瘍における全腫瘍白血球集団中のＭ１ ＴＡＭの増加およびＭ２ ＴＡＭの減少を明らかにした。同時に、対照群と比較して化合物５治療群において、全腫瘍白血球集団中のＣＴＬ細胞の増加の傾向およびＣＤ３＋白血球集団中のＣＴＬの統計的に有意な増加が観察され、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＴｒｅｇ細胞において統計的に有意な変化は認められなかった。
ＭＣ３８相乗的モデルにおける化合物５とＰＤ－１抗体とのインビボ複合有効性研究
ＭＣ３８相乗的腫瘍に対するＰＤ－１抗体と組み合わせた化合物５の抗腫瘍効果を、腫瘍体積別に分析した。２０日目のビヒクル対照群（Ｇ１）の平均腫瘍体積は、１９３８．５８±７２９．４１であり、化合物５治療群（Ｇ２）は、１２２０．０３±５２１．３９ｍｍ３であり、ＰＤ－１抗体治療群は、８２１．２４±７６７．１６であり、化合物５＋ＰＤ－１抗体治療は、５１５．６３±３５０．４７であった。２０日目に、複合群を化合物５またはＰＤ－１抗体単独で治療された群と比較して、抗腫瘍相乗性が観察された。化合物５および／またはＰＤ－１抗体で治療されたマウスにおいて、体重減少および明白な異常は観察されなかった。データを図１９および２０に示す。

Claims (80)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2023065403000058
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ１およびＸ２が、独立して、－ＣＲ６Ｒ７－、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ８）であり、
    Ｒ１が、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
    各Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、もしくは３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルもしくは５～７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成するか、またはＲ２およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５～７員ヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または単環式５～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
    Ｒ５が、Ｈまたは－ＮＲ６Ｒ７であり、
    各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、およびＣ３～Ｃ６シクロアルキル中の各水素原子が、独立して、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されており、
    Ｒ９が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２であり、
    Ｒ１０が、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
    ｎが、１または２であるが、
    但し、Ｒ５がＨであるとき、Ｒ９が、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ９が、－ＣＮである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１０が、Ｆである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５が、－ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ６およびＲ７が、Ｈである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ９が、－ＣＮである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ９が、－ＣＮである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１０が、フルオロである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｘ１が、Ｎ（Ｒ８）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ８が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、各水素原子が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２によって任意に置換されている、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ８が、エチル、プロピル、イソ－プロピル、またはメチルシクロプロピルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ２が、Ｏである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、Ｒ３が、Ｈである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、メチルである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ６～Ｃ１０アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されている、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Figure 2023065403000059
    Figure 2023065403000060
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤のうちの少なくとも１種以上とを含む、薬学的組成物。
  21. 患者における癌を治療する方法であって、
    ａ．治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物を投与することを含む、方法。
  22. ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する前記化合物が、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式のものである、請求項２２に記載の方法。
  23. 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項２２に記載の方法。
  24. ｂ．治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤を投与することを更に含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、請求項２４に記載の方法。
  29. 前記ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の方法。
  31. 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の方法。
  32. 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の方法。
  33. 患者における癌の治療における使用のための、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する前記化合物が、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式のものである、請求項３３に記載の化合物。
  35. 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項３３に記載の化合物。
  36. 治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 前記少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。
  38. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、請求項３６に記載の化合物。
  39. 前記ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、請求項３６に記載の化合物。
  41. 前記ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の化合物。
  42. 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。
  43. 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。
  44. 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。
  45. 癌の治療における使用のための薬物の調製における、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  46. ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する前記化合物が、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式のものである、請求項４５に記載の使用。
  47. 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項４５に記載の使用。
  48. 治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の使用。
  49. 前記少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の使用。
  50. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、請求項４８に記載の使用。
  51. 前記ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項５０に記載の使用。
  52. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、請求項４８に記載の使用。
  53. 前記ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５２に記載の使用。
  54. 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の使用。
  55. 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の使用。
  56. 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の使用。
  57. 患者における癌の治療における使用のための、治療有効量の、ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／もしくはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  58. ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する前記化合物が、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式のものである、請求項５７に記載の組成物。
  59. 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項５６に記載の組成物。
  60. 治療有効量の少なくとも１種の追加の抗癌剤と組み合わせた、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の組成物。
  61. 前記少なくとも１種の追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６０に記載の組成物。
  62. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、請求項６０に記載の組成物。
  63. 前記ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項６２に記載の組成物。
  64. 前記追加の抗癌剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、請求項６０に記載の組成物。
  65. 前記ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６４に記載の組成物。
  66. 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６０に記載の組成物。
  67. 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６０に記載の組成物。
  68. 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６０に記載の組成物。
  69. ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する化合物と、ＥＧＦＲ阻害剤との相乗的組成物であって、前記２つの構成成分が、ある位置で互いに接触する、相乗的組成物。
  70. ＳＲＣおよびＭＥＴ、ならびに／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する前記化合物が、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式のものである、請求項６９に記載の相乗的組成物。
  71. 前記位置が、患者である、請求項７０に記載の相乗的組成物。
  72. 前記位置が、癌である、請求項７０に記載の相乗的組成物。
  73. 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項７２に記載の相乗的組成物。
  74. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲの抗体である、請求項６９～７３のいずれか一項に記載の相乗的組成物。
  75. 前記ＥＧＦＲの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項７４に記載の相乗的組成物。
  76. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である、請求項６９～７３のいずれか一項に記載の相乗的組成物。
  77. 前記ＥＧＦＲの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ ３５７、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の相乗的組成物。
  78. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の相乗的組成物。
  79. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の相乗的組成物。
  80. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の相乗的組成物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
RU2020123800A (ru) 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
MX2020006490A (es) 2017-12-19 2020-08-17 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades.
AU2019364336B2 (en) 2018-10-22 2023-11-16 Alumis Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021017996A2 (pt) * 2019-03-11 2021-11-16 Esker Therapeutics Inc Inibidores de tyk2 e seus usos
CN113727984B (zh) 2019-05-21 2024-03-15 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
WO2021063276A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物及其制备方法和用途
EP4114530A4 (en) * 2020-03-02 2024-04-17 Turning Point Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC USES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS
JP2023528907A (ja) * 2020-06-04 2023-07-06 シンノハブ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 大環状構造を有する化合物及びその使用
CN111620881B (zh) * 2020-07-08 2023-03-31 浙江合聚生物医药有限公司 拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用
WO2022171139A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 北京国鸿生物医药科技有限公司 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途
UY39779A (es) * 2021-05-21 2023-01-31 Blossomhill Therapeutics Inc Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades
CN116063326A (zh) * 2021-11-02 2023-05-05 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物
EP4433462A1 (en) * 2021-11-16 2024-09-25 Prodeg, LLC Usp9x inhibitors
IL313670A (en) 2021-12-30 2024-08-01 Biomea Fusion Inc Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0690843B1 (en) 1993-03-25 2000-08-30 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
PT657458E (pt) 1993-12-07 2002-02-28 Lilly Co Eli Inibidores de proteina cinase c
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ATE328888T1 (de) 2000-08-25 2006-06-15 Sloan Kettering Inst Cancer Radicicol und monocillin und ihre analogen und ihre anwendungen
MXPA03005139A (es) 2000-12-08 2004-01-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos macroheterociclicos utiles como inhibidores de cinasa.
MX2011002470A (es) 2008-09-08 2011-04-05 Merck Patent Gmbh Pirimidinas macrociclicas como inhibidores de aurora cinasa.
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
EP2488521B1 (en) 2009-10-13 2013-12-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
EP2508607A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
JP4868628B1 (ja) 2011-06-10 2012-02-01 株式会社メンテック 汚染防止剤組成物
WO2013001310A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
EP2744331A4 (en) 2011-08-19 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE MANUFACTURE OF MACROLACTAMEN
BR112014007622A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos
LT2822953T (lt) 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
NZ630721A (en) 2012-03-09 2016-12-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
ES2676826T3 (es) 2012-03-09 2018-07-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compuestos basados en imidazo[1,2-b]piridazina, composiciones que los comprenden y usos de los mismos
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HRP20221518T1 (hr) * 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
TWI688567B (zh) * 2014-09-11 2020-03-21 美商特普醫葯公司 作為蛋白質激酶之調節劑的二芳基巨環
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PT3319969T (pt) 2015-07-06 2024-06-17 Turning Point Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo
RU2020123800A (ru) * 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
BR112019001607A2 (pt) * 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
WO2019120267A1 (zh) 2017-12-22 2019-06-27 成都先导药物开发股份有限公司 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
AU2019254979B2 (en) 2018-04-18 2021-08-12 Hitgen Inc. Macrocyclic kinase inhibitor

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