CN104487424A - 用于生产dfmb衍生物的方法 - Google Patents

用于生产dfmb衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104487424A
CN104487424A CN201280070516.2A CN201280070516A CN104487424A CN 104487424 A CN104487424 A CN 104487424A CN 201280070516 A CN201280070516 A CN 201280070516A CN 104487424 A CN104487424 A CN 104487424A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
formula
hydroxyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280070516.2A
Other languages
English (en)
Inventor
T.张
C.梅西耶
O.比西纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Operations SAS
Original Assignee
Rhodia Operations SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Operations SAS filed Critical Rhodia Operations SAS
Publication of CN104487424A publication Critical patent/CN104487424A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

在此披露了一种用于生产具有式(III)的化合物方法该方法包括在没有芳香族溶剂存在的情况下使具有式(I)的化合物与过量的具有式(II)的化合物反应的步骤：其中-n是0、1、2、3或4；-X是NH、O或S；-每个R1基团可以是相同的或不同的，并且独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、烷氧基、烷基、羰基、羧基、羧酸酯基团、酰胺基、氰基、卤代脂肪族基团、硝基、或氨基；-R2基团选自下组，该组由以下各项组成：羟基、Cl、F、Br、氨基或烷氧基。

Description

用于生产DFMB衍生物的方法
发明领域
本发明涉及一种用于生产DFMB(2-二氟甲基-1H-苯并咪唑)衍生物的方法，特别地涉及直接使用DFAE(二氟二乙酸乙酯)作为溶剂生产DFMB衍生物的方法。
发明背景
DFMB是用于重要的新型药物(值得注意的是药物中间体)的原料并且作为潜在的抗HIV-1生物活性物质。
WO 2008032064披露了一种制备用作嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的起始材料的DFMB(2-二氟甲基-1H-苯并咪唑)的方法。在其说明书的第99页描述了一种在87℃下且41小时在甲苯中生产DFMB的方法，其中不使用催化剂，产率为77％。
然而，在WO 2008032064中披露的方法要求甲苯作为溶剂并且需要一个非常长的反应周期，该方法不是环境友好的并且需要相当高的成本。因此，仍存在一种需要来发展一种不存在芳香族的溶剂且低成本的制备DFMB衍生物的新方法。
发明内容
本发明的目的是意在提供一种低成本并且不使用芳香族溶剂的制备DFMB衍生物的新方法。
因此，本发明涉及一种用于生产具有式(III)的化合物的方法：
该方法包括在没有芳香族溶剂存在的情况下使具有式(I)的化合物与过量的具有式(II)的化合物反应的步骤
其中
-n是0、1、2、3或4；
-X是NH、O或S；
-每个R1基团可以是相同的或不同的，并且独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、烷氧基、烷基、羰基、羧基、羧酸酯基团、酰胺基、氰基、卤代脂肪族基团、硝基、或氨基；
-R2基团选自下组，该组由以下各项组成：羟基、Cl、F、Br、氨基或烷氧基。
发明详细说明
除非另外指明，术语“DFMB衍生物”包括DFMB及其衍生物，如由式(III)所示。
使一种具有式(I)的化合物与过量的一种具有式(II)的化合物反应指的是摩尔比(II)/(I)是超过1或等于1，优选地超过2或等于2。根据一些优选地实施例，具有式(II)的化合物与具有式(I)的化合物的摩尔比是从2至10。根据一些优选地实施例，具有式(II)的化合物与具有式(I)的化合物的摩尔比是2至5。
根据一些优选的实施例，每个R1独立地可以是氢、羟基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基、羰基、羧基、羧酸酯基团、酰胺基、氰基、卤代脂肪族基团、硝基、或氨基。根据一些优选地实施例，至少一个R1独立地是氢、硝基、甲氧基、或-COO乙基。根据一些优选地实施例，卤代脂肪族基团可以是全一个卤代脂肪族基团，例如-CF3或-CF2Cl。
在本发明的一个优选地实施例中，化合物(I)是1，2-苯二胺(邻苯二胺)。
在本发明的一个优选地实施例中，R2可以是羟基、Cl、F、Br、氨基或(C1-C5)烷氧基。在本发明的另一个优选地实施例中，R2是乙氧基。
在本发明的一个优选地实施例中，化合物(II)是二氟二乙酸乙酯(DFAE)或二氟乙酸(DFA)。
在本发明的一个优选地实施例中，化合物(III)是2，2-二氟甲基1H-苯并咪唑(DFMB)。
根据本发明的一些实施例，DFMB是由1，2-苯二胺与过量DFAE(二氟二乙酸乙酯，还用作溶剂)在没有催化剂下基于下列反应式制备的：
1，2-苯二胺+DFAE--＞DFMB+EtOH+H2O
根据本发明的一些实施例，DFMB是由1，2-苯二胺与过量DFA(二氟乙酸，还用作溶剂)在没有催化剂下基于下列反应式制备的：
1，2-苯二胺+DFA--＞DFMB+2H2O
还有可能进行反应过程中形成的副产物(水和/或乙醇)连续或不连续的蒸馏以便值得注意地更快地移动平衡并且像这样提高体积比生产率。
在本发明的方法中，没有使用芳香族溶剂。优选地，具有式(II)的化合物被作用溶剂并且没有加入额外的溶剂。
根据一些优选的实施例，在具有式(I)的化合物充分地反应并且具有式(III)的化合物的产物被移出之后，将包含该过量的具有式(II)的化合物的反应介质至少部分地并且优选地全部地再循环。
根据本方法，该反应可以在一个很短的时期内完成。例如，当DFAE用作具有式(II)的化合物并且用作反应系统中唯一的溶剂时，DFMB可以在90℃下2-4小时内制备。
根据本发明的方法可以在一锅法中通过冷却该反应系统使DFMB衍生物产物从反应系统中结晶而进行。
通过本发明的方法，本申请人出人意外地发现DFMB衍生物能够以一种相对简单并且廉价地方式制造。首先，该方法不需要不环保的芳香族溶剂。更出人意料地，该方法可以在除了反应物没有任何额外的溶剂的情况下进行。第二，根据本发明的一些实施例的方法可以出人意料地将完成反应所需要的反应周期缩短至几个小时，例如，2至5小时。第三，该方法不需要任何催化剂，但是仍可以在短时期内达到100％的转化率。第四，纯的DFMB衍生物可以通过冷却该反应系统而从反应系统结晶。因此，DFMB衍生物产物可以通过简单过滤、洗涤和干燥从反应系统分离以获得高产量高纯度的产物。而且，包含过量的具有式(II)的化合物的母液(例如，DFAE)可以再循环到新一批次的过程中。更出人意料地，具有式(II)的化合物与具有式(I)的化合物的2-5摩尔比总体上足以在短时期内完成反应。
本发明提供了一种方法，该方法就体积产率(kgs产物/m3/hrs)而言是非常多产的并且该方法产生极少或者甚至不产生废液，因为没有加入催化剂并且不需要额外的反应物/活化剂。
实验部分
1.再循环DFAE的方法：
实例1：
在室温氮气下，将74.4g(0.6mol)DFAE(2，2-二氟二乙酸乙酯)加入到21.6g(0.2mol)的苯-1，2-二胺中。然后，将该混合物加热至回流(94℃-98℃)并且在氮气下保持几个小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。5小时后，苯-1，2-二胺的转化率是大于99％(通过气相层析法确定)。将该混合物冷却至0℃，并且将固体沉淀。过滤后，将得到的固体用冷的DFAE(17.4g*3)洗涤，并且然后在真空下干燥。以53.56％产率得到18g的99％GC纯度浅绿色固体。将溶解在DFAE中的全部70g滤液(DFAE)和DFMB在实例2中再循环并且使用。
实例2：
在室温氮气下，将70.0g DFAE(自实例1再循环的)加入到21.6g(0.2mol)的苯-1，2-二胺中。然后，将该混合物加热至回流(94℃-98℃)并且在氮气下保持几个小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。3小时后，苯-1，2-二胺的转化率是大于99％(GC)。将该混合物冷却至0℃，并且将固体沉淀。过滤后，将得到的固体用冷的DFAE(17.4g*3)洗涤，并且然后在真空下干燥。以110.68％产率得到37.2g的99％GC纯度浅绿色固体。将溶解在DFAE的全部71.4g滤液(DFAE)和DFMB再循环用于实例3。
实例3：
在室温氮气下，将71.4g DFAE(自实例2再循环的)加入到21.6g(0.2mol)的苯-1，2-二胺中。然后，将该混合物加热至回流(98℃-100℃)并且在氮气下保持几个小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。3小时后，苯-1，2-二胺的转化率是大于99％(GC)。将该混合物冷却至0℃，并且将固体沉淀。过滤后，得到的固体用冷的DFAE(17.4g*3)洗涤，并且在真空下干燥。以90.36％产率得到30.37g的99％GC纯度浅绿色固体。将总的68.3g滤液(DFAE)进行再循环。
在实例1-3中，在以上3个批次反应中获得总共85.57g产物，并且每个实验中的平均产率为85.0％。每个产物具有162℃-163℃的熔点。通过1H NMR分析该产物，并且其光谱如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.16-7.42(m，3H)，7.68(m，2H)，13.3(s，1H)。19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)δ：-115.98。
2.DFA衍生物作为底物：
(*)低产率，像在实例1中作为终产物(III)在0℃下保留在溶剂(饱和溶液)中，并且这些产率不是最佳的。
实例4：
在室温氮气下，将28.8g(0.6mol)DFA(2，2-二氟乙酸)加入到10.8g(0.2mol)苯-1，2-二胺中。然后将该混合物加热至回流(98℃-100℃)并且在氮气下保持3小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。3小时后，苯-1，2-二胺的转化率是大于99％(GC)。将该混合物冷却至室温，并且由NaHCO3中和至PH＝7-8。将一些固体沉淀，过滤、用水洗涤，然后在45℃下真空干燥。以74.87％分离产率得到12.59g白色固体。
实例5：
氮在室温气下，将15.3g(0.11mol)DFAipr(2，2-二氟乙酸异丙基酯)加入到4.0g(0.037mol)苯-1，2-二胺中。然后将该混合物加热至回流(98℃-100℃)并且在氮气条件下保持3小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。19小时后，苯-1，2-二胺的转化率是大于99％(GC)。将该混合物冷却至0℃，并且将固体沉淀。过滤后，得到的固体用冷的DFAipr洗涤3次，然后在真空下干燥。以64.3％分离产率得到4g浅蓝色固体。
实例6：
在室温氮气下，将33.0g(0.294mol)DFAMe(甲基2，2-二氟乙酸甲酯)加入到10.8g(0.1mol)苯-1，2-二胺中。然后将该混合物加热至回流(98℃-100℃)并且在氮气下保持3小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。3小时后，苯-1，2-二胺的转化率是大于99％(GC)。将该混合物冷却至0℃，并且将固体沉淀。过滤后，将得到的固体用冷的DFAMe洗涤3次，然后在真空下干燥。以50.3％分离产率得到8.3g浅绿色固体。
实例7：
在室温氮气下，将27.84g(0.294mol)DFAN(2，2-二氟乙酰胺)加入到10.8g(0.1mol)苯-1，2-二胺中。然后将该混合物加热至回流(120℃)并且在氮气下保持几小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。3小时后，苯-1，2-二胺的转化率是87.23％(GC)。将该混合物冷却至0℃，并且加入300ml EA。有机相用100ml*4水，并且然后用盐水50ml*2洗涤。用Na2SO4干燥，去掉溶剂，以73.5％分离产率得到12.1g橘色固体。
3.二胺作为底物：
实例8：
在室温氮气下，将37.2g(0.3mol)加入到12.22g(0.1mol)4-甲基苯-1，2-二胺中。然后将该混合物加热至回流(98℃-100℃)并且在氮气下保持3小时。该混合物逐渐转变为蓝色澄清的溶液。3小时后，4-甲基苯-1，2-二胺的转化率是大于94.5％(GC)。将该混合物冷却至0℃，并且将固体沉淀。过滤后，得到的固体用冷的DFAE洗涤，并且在真空下干燥。以51.16％分离产率得到9.32g浅绿色固体。mp：152℃-153℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：2.48(s，3H)，7.08-7.68(m，4H)，13.16(s，1H)。19FNMR(282 MHz，DMSO-d6)δ：-114.79。
实例9：
在室温氮气下，将18.61g(0.15mol)DFAE加入到7.13g(0.05mol)4-氯苯-1，2-二胺中。然后将该混合物加热至回流(98℃-100℃)并且在氮气条件下保持4小时。4小时后，4-氯苯-1，2-二胺的转化率是96.4％(GC)。将该混合物冷却至0℃，并且将固体沉淀。过滤后，得到的固体用冷的DFAE洗涤，并且在真空下干燥。以61.62％分离产率得到6.2g的99％GC纯度浅棕色固体。mp：155℃-157℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-CDCl3)δ：7.16-7.42(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)，13.53(s，1H)。19FNMR(282 MHz，DMSO-CDCl3)δ：-115.91。
4.2-氨基苯硫酚作为底物：
实例10：
在室温氮气下，将28.80g(0.3mol)DFA(2，2-二氟乙酸)加入到12.5g(0.1mol)2-氨基苯硫酚中。然后将该混合物加热至回流(125℃-130℃)并且保持3小时(通过GC-MS监控)。用迪安-斯脱克分水器(dean-stark)分离出2.4g水。然后将该混合物冷却至室温，在冰浴中由NaHCO3中和至PH＝7-8，并且一些灰色固体从该溶液中沉淀出。通过过滤分离，用水(20ml*3)洗涤滤饼，并且在室温下真空干燥。以50.27％产率得到9.3g蓝色固体(2-氨基苯硫酚的GC转化率：95.37％)。mp：39℃-41℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.70(m，3H)，8.20(m，1H)，8.26(m，1H)。19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)δ：-113.08。
本发明的详细说明中引用的所有文件(在相关部分中)通过引用结合在此。
应该理解的是贯穿本说明书所给出的每个数值范围将包括落入此更宽的数值范围内的每个更窄的数值范围，如同此更窄的数值范围在此明确地书写出一样。
在说明书、实例以及权利要求中此处的所有部分、比率、和百分比是按重量计的，并且所有数值限制以由本领域所提供的标准准确度使用，除非另外指出。
尽管已经说明并且描述了本发明的具体的实施例，对于本领域的技术人员而言清楚的是可以进行各种其他的变化和修改而不背离本发明的精神和范围。因此，意在在所附的权利要求中覆盖在本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (14)

1.一种用于生产具有式(III)的化合物的方法
该方法包括在没有芳香族溶剂存在的情况下使具有式(I)的化合物与过量的具有式(II)的化合物反应的步骤
其中
-n为0、1、2、3或4；
-X为NH、O或S；
-每个R1基团可以是相同的或不同的，并且独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、烷氧基、烷基、羰基、羧基、羧酸酯基团、酰胺基、氰基、卤代脂肪族基团、硝基、或氨基；
-R2基团选自下组，该组由以下各项组成：羟基、Cl、F、Br、氨基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)与式(I)的化合物的摩尔比为从2至10。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)与式(I)的化合物的摩尔比为从2至5。
4.根据权利要求1所述的方法，其中每个R1独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基、羰基、羧基、羧酸酯基团、酰胺基、氰基、卤代脂肪族基团、硝基、或氨基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中至少一个R1独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、硝基、甲氧基、或-COO乙基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中该卤代脂肪族基团可以是全卤代脂肪族基团。
7.根据权利要求1所述的方法，其中该卤代脂肪族基团是-CF3或-CF2Cl。
8.根据权利要求1所述的方法，其中该化合物(I)是1，2-苯二胺(邻苯二胺)。
9.根据权利要求1所述的方法，其中R2选自下组，该组由以下各项组成：羟基、Cl、F、Br、氨基或(C1-C5)烷氧基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中R2为乙氧基。
11.根据权利要求1所述的方法，其中该化合物(II)是二氟乙酸乙酯。
12.根据权利要求1所述的方法，其中该化合物(III)是2，2-二氟甲基1H-苯并咪唑。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的方法，其中在该具有式(I)的化合物充分地反应并且具有式(III)的化合物的产物被移出之后，将包含过量的具有式(II)的化合物的反应介质至少部分地再循环。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在该具有式(I)的化合物充分地反应并且该具有式(III)的化合物的产物被移出之后，将包含过量的具有式(II)的化合物的反应物完全再循环。
CN201280070516.2A 2012-02-20 2012-02-20 用于生产dfmb衍生物的方法 Pending CN104487424A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/071346 WO2013123634A1 (en) 2012-02-20 2012-02-20 Process for production of dfmb derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104487424A true CN104487424A (zh) 2015-04-01

Family

ID=49004911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280070516.2A Pending CN104487424A (zh) 2012-02-20 2012-02-20 用于生产dfmb衍生物的方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9458119B2 (zh)
EP (1) EP2817294B1 (zh)
JP (1) JP5963222B2 (zh)
CN (1) CN104487424A (zh)
IN (1) IN2014DN07014A (zh)
WO (1) WO2013123634A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI572228B (zh) * 2015-03-05 2017-02-21 宏達國際電子股份有限公司 行動裝置與其功能執行方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1760184A (zh) * 2005-11-10 2006-04-19 上海大学 2－二氟甲基氨基苯并咪唑及其制备方法
CN1760185A (zh) * 2005-11-10 2006-04-19 上海大学 含氟硝基苯并咪唑的制备方法
CN101016274A (zh) * 2007-02-09 2007-08-15 上海大学 5－氯－2－二氟甲基苯并噁唑及其合成方法
CN101016276A (zh) * 2007-02-09 2007-08-15 上海大学 5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑及其合成方法
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
CN101595103A (zh) * 2006-09-14 2009-12-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2326624A1 (de) * 1973-05-25 1974-12-12 Hoechst Ag Neue benzimidazolderivate
US4122184A (en) * 1973-09-14 1978-10-24 Eli Lilly And Company Benzimidazole insecticides
GB9518552D0 (en) * 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
JP4077054B2 (ja) * 1996-05-24 2008-04-16 三共アグロ株式会社 ベンゾチアゾール及びベンゾオキサゾール誘導体の製法
US20040224952A1 (en) 2003-05-07 2004-11-11 Cowart Marlon D. Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
WO2008032077A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
CN100465166C (zh) * 2007-02-09 2009-03-04 上海大学 5-甲基-2-二氟甲基苯并噁唑及其合成方法
CA2755935A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Astellas Pharma Inc. Hetero ring derivative
AR075974A1 (es) 2009-03-27 2011-05-11 Pathway Therapeutics Ltd Pirimidinil y 1,3,5-triazinilbencimidazolsulfonamidas y su uso en terapia del cancer
US8829199B2 (en) 2009-08-07 2014-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivative
US20110218103A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-08 Bayer Cropscience Ag Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1760184A (zh) * 2005-11-10 2006-04-19 上海大学 2－二氟甲基氨基苯并咪唑及其制备方法
CN1760185A (zh) * 2005-11-10 2006-04-19 上海大学 含氟硝基苯并咪唑的制备方法
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
CN101595103A (zh) * 2006-09-14 2009-12-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物
CN101016274A (zh) * 2007-02-09 2007-08-15 上海大学 5－氯－2－二氟甲基苯并噁唑及其合成方法
CN101016276A (zh) * 2007-02-09 2007-08-15 上海大学 5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑及其合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FENGLIAN GE ET AL.: "One-pot synthesis of 2-trifluoromethyl and 2-difluoromethyl substituted benzo-1,3-diazoles", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
FENGLIAN GE ET AL.: "One-pot synthesis of 2-trifluoromethyl and 2-difluoromethyl substituted benzo-1,3-diazoles", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 48, 7 March 2007 (2007-03-07) *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013123634A1 (en) 2013-08-29
EP2817294A1 (en) 2014-12-31
EP2817294B1 (en) 2017-12-27
US9458119B2 (en) 2016-10-04
JP5963222B2 (ja) 2016-08-03
EP2817294A4 (en) 2015-07-29
US20150005505A1 (en) 2015-01-01
JP2015506991A (ja) 2015-03-05
IN2014DN07014A (zh) 2015-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006257415B2 (en) Method for producing dihydroquinazolines
KR20170016754A (ko) 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
CN111808034B (zh) 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法
CN105198718A (zh) 一种布帕伐醌的制备方法
CN103204801A (zh) N-Boc-3-哌啶酮的合成方法
CN113045503B (zh) 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用
CN104487424A (zh) 用于生产dfmb衍生物的方法
CN101747284A (zh) 一种抗氧剂的制备方法
KR100574350B1 (ko) 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법
CN109293631B (zh) 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法
CN106117200B (zh) 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN103030642B (zh) 一种培美曲塞及其盐的制备方法
CN101555225B (zh) 一种多取代喹啉化合物的制备方法
CN104592249B (zh) 一种氯吡格雷游离碱的制备方法
CN112441961B (zh) 一种3-吡咯琳-2-酮类化合物的合成方法
CN117229206A (zh) 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法
KR100497105B1 (ko) 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법
CN105669566A (zh) 一种医药中间体n-芳基喹唑啉-2-胺化合物的制备方法
CN102976966B (zh) 一种高位阻三级酰胺的合成方法
CN111423429A (zh) 苯并咪唑联呋咱类系列化合物及其合成方法
CN115028588A (zh) 杂环化合物的绿色合成方法
CN103130799A (zh) 一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法
CN102850251A (zh) 二吡咯甲烷类化合物的合成方法
CN103787956A (zh) 用于制备泊马度胺的中间体的制备方法
CN109761874A (zh) 一种医药中间体4-硝基吲哚的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150401

RJ01 Rejection of invention patent application after publication