CN101016276A

CN101016276A - 5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑及其合成方法

Info

Publication number: CN101016276A
Application number: CN 200710037383
Authority: CN
Inventors: 郝健; 王增学; 葛凤莲; 万文
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2007-08-15

Abstract

本发明涉及一种5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑及其合成方法，该化合物的结构式如右：该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在冰水浴下在反应容器中按3∶3∶1∶1～1.2加入三苯基膦、三乙胺、二氟乙酸和4－硝基邻苯二胺，回流反应3～5个小时；减压蒸出溶剂，将蒸余物用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂浸泡，经抽滤后，除去滤液中的溶剂，得到剩余物用中性氧化铝柱层析分离，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得白色固体即为5－硝基－2－二氟甲基苯并咪唑；本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，此方法产率高达56－87％，适合大规模生产。

Description

5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑及其合成方法

技术领域：

本发明涉及一种含氟苯并咪唑及其合成方法，特别是5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑及其合成方法。

背景技术：

苯并咪唑及其衍生物由于自身具有生理活性，引起了越来越多人的关注。较为出名例子的是，苯并咪唑环体系存在于天然产物维生素B12中，另外，该杂环体系也存在于许多抗寄生虫药、抗真菌药、驱虫药等药物中。

大部分含氟杂环化合物具有生理活性和广阔的应用前景，近几十年以来，越来越多的化学家致力于这一研究。已有文献报道：2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈现出多种生理活性。例如，这类化合物对光合作用有抑制作用，呈现出相应的除草剂活性^[2]；另外，该类化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生虫和抗原生物的活性，而且此类物质容易进入生物体的内部，在抗菌消炎中具有高效的优点。

在药物化学领域，氟原子或一个全氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能要大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑。

本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为：

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：

一种5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑，其特征在于该化合物的结构为：

该化合物的物性参数：

分子式：C₉H₇F₂NO

结构式：

中文命名：5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑

英文命名：5-methyl-2-difluoromethyl-benzoxazole

分子量：183.15

外观：无色液体

核磁共振氢谱(500MHz，CDCl₃)：δ7.59(d，J＝0.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，6.80(t，J_H-F＝52.5Hz，1H)，2.49(s，3H)；

核磁共振碳谱(125MHz，CDCl₃)：δ156.1(t，J_C-C-F＝28.8Hz)，149.0，140.2，135.6，128.6，121.2，111.0，107.4(t，J_C-F＝238.8Hz)，21.6；

核磁共振氟谱(470MHz，CDCl₃，内标：CF₃Cl)δ-119.04(d，J＝51.7Hz，2F)；

IR(neat)2927，1617，1359，1131，1095，1062，857，802cm^-1。

上述的5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在冰水浴下在反应容器中按3∶3∶1∶1～1.2的摩尔比加入三苯基膦、三乙胺、二氟乙酸和4-硝基邻苯二胺，回流反应3～5个小时；减压蒸出溶剂，将蒸余物用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂浸泡，经抽滤后，除去滤液中的溶剂，得到剩余物用中性氧化铝柱层析分离，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得白色固体即为5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑。

已有文献报道：2-三氟甲基取代的咪唑化合物呈现出多种生理活性。例如，这类化合物对光合作用有抑制作用，呈现出相应的除草剂活性^[2]；另外，该类化合物也具有抗菌、搞真菌、抗寄生虫和抗原生物的活性，而且此类物质容易进入生物体的内部，在抗菌消炎中具有高效的优点，同本发明结构上相似的化合物有：

R₁＝R₂＝R₃＝F

R₁＝R₂＝H，R₃＝Cl

R₁＝R₂＝H，R₃＝CH₃

请参见Mariola A.；Lilián Y.-M.；Roberto C.-R.；Amparo T.；Leena V.；Juhani V.；Zygmunt K.Eur.J.Med.Chem.2002，37，973-978.

上述两种化合物具有驱虫杀菌的作用，可制成抗寄生物的药剂。

R¹＝R²＝H

R¹＝Cl，R²＝H

R¹＝H，R²＝Cl

R¹＝R²＝Cl

R³＝H，CH₃

请参见Gabriel，N.-V.；Roberto，C.；Alicia，H.-C.；Lilián，Y.；Francisco，H.-L；Juan V.；Raúl，M.；Rafael，C.；Manuel，H.；Rafael C.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(2)，187-190。该化合物具有抗菌，抗寄生虫和抗原生物的活性，氯取代化合物有抗原生动物的活性。

因此本发明的含氟化合物5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑可能在医药领域具有广泛的应用前景，具有很好的抗菌，抗寄生虫和抗原生物的活性。

本发明具有如下显而易见的突出性特点和显著性优点：本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，此方法产率高达56-87％，适合大规模生产。

具体实施方式：

实施例一：①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基磷7.86克，四氯化碳30毫升，三乙胺4.2毫升，二氟乙酸0.67毫升，冰浴搅拌10分钟，加入4-硝基邻苯二胺1.53克；②油浴慢慢加热至80℃反应开始引发，有固体生成，再加热回流3～5小时反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在反应器中加入体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，浸泡，抽滤，用该混合溶剂洗涤布氏漏斗中的固体；③将得到的液体合并旋掉溶剂，得到的液体用中性氧化铝柱层析，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得产品1.85克，产率为87％。

实施例二：制备5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑采用如下步骤：①在250毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基磷39.3克，四氯化碳150毫升，三乙胺21毫升，二氟乙酸3.4毫升，冰浴搅拌15分钟，加入4-硝基邻苯二胺7.65克；②油浴慢慢加热至80℃反应开始引发，有固体生成，再加热回流3～5小时反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在反应器中加入体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，浸泡，抽滤，用该混合溶剂洗涤布氏漏斗中的固体；③将得到的液体合并旋掉溶剂，得到的液体用中性氧化铝柱层析，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得产品8.5克，产率为80％。

实施例三：制备5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑采用如下步骤：①在1升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基磷157.2克，四氯化碳600毫升，三乙胺84毫升，二氟乙酸13.4毫升，冰浴搅拌20分钟，加入4-硝基邻苯二胺30.6克；②油浴慢慢加热至80℃反应开始引发，有固体生成，再加热回流3～5小时反应结束，减压蒸出反应溶液中的溶剂，然后在反应器中加入体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，浸泡，抽滤，用该混合溶剂洗涤布氏漏斗中的固体；③将得到的液体合并旋掉溶剂，得到的液体用中性氧化铝柱层析，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得产品33.2克，产率为78％。

Claims

1.一种5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑，其特征在于该化合物的结构为：

2.一种合成根据权利要求1所述的5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：氮气保护下，以四氯化碳为溶剂，在冰水浴下在反应容器中按3∶3∶1∶1～1.2的摩尔比加入三苯基膦、三乙胺、二氟乙酸和4-硝基邻苯二胺，回流反应3～5个小时；减压蒸出溶剂，将蒸余物用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂浸泡，经抽滤后，除去滤液中的溶剂，得到剩余物用中性氧化铝柱层析分离，展开剂为体积比为4∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得白色固体即为5-硝基-2-二氟甲基苯并咪唑。