CN103408748B - 一种水溶性紫檀芪衍生物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种水溶性紫檀芪衍生物的合成方法，属于化学医药制备技术领域。使用丁二酸酐将单甲基聚乙二醇活化，形成端基为羧基的聚乙二醇活化物，在碱性条件下与紫檀芪的预留的羟基通过酯键结合，获得紫檀芪琥珀酸聚乙二醇。这种紫檀衍生物具有良好地水溶性。

Description

一种水溶性紫檀芪衍生物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种水溶性紫檀芪衍生物的合成方法，属于化学医药制备技术领域。

背景技术

紫檀芪(Pterostilbene)，又名紫檀芪，化学名3,5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯，CASNO.537-42-8，分子式为C₁₆H₁₆O₃，分子量为256.30。类白色结晶状粉末，不溶于水，溶于乙醇，对空气敏感，熔点为89-92℃。紫檀芪为白黎芦醇的同系物，具有反式二苯乙烯骨架结构，是葡萄、蓝草莓、血竭制品及印度抗糖尿病草药“Biiasar”中的重要活性成分，在中国剑叶龙血树中也有存在，其药理作用与白黎芦醇有部分相似，是很好的抗氧化剂，具有抗炎、抗血栓、防癌、抗癌、抗高血脂症等多方面的活性。此外紫檀芪还具有较强的抗真菌活性、癌症化学预防活性、诱导MDR细胞凋亡活性、PPARα激动活性等，其降血脂活性优于环丙贝特、抗糖尿病活性与二甲双肌相当。紫檀芪的这些功效作用显示出了其重要的研究价值和良好的应用前景。

目前，紫檀芪还没有医药产品上市，这和紫檀芪本身水溶性差、生物利用度低、稳定性差等性质有关。为了解决上述问题，可将紫檀芪制成糖苷类化合物、壳聚糖微球、脂质体、环糊精包合物等，以提高紫檀芪的生物利用度和药物稳定性。但是这些方法仍然存在以下不足：

(1)汪钢强等以稀碱氢氧化钠水溶液做缩合剂，四丁基溴化铵做相转移催化剂，使紫檀芪在氯仿-水体系中分别与糖基供体α-溴代乙酰葡萄糖、乳糖、麦芽糖进行糖苷化反应，制成一系列紫檀芪糖苷类化合物。这种方法合成紫檀芪收率较低，反应不完全，原料的残留影响终产物的分离纯化，原料使用量大，能耗高且不环保。

(2)张越等以大豆油为分散介质,SPAN-80为乳化剂，戊二醛为交联剂，采用乳化交联固化法制备了紫檀芪壳聚糖微球。虽然有很好的缓释控释作用，但此工艺复杂，工序繁琐，操作时间长，成本高，不经济，不适用于大规模工业生产。

(3)脂质体及环糊精包合物同样存在工序繁琐等问题，且其成品具备一定得生物毒性。

随着紫檀芪的功效日益为人们所熟知，让我们看到了其广阔的市场前景。鉴于此，国内外一些制药公司，纷纷从前药开发角度着手解决紫檀芪的水溶性和生物利用度问题。

紫檀芪琥珀酸聚乙二醇，在动物体内代谢可释放出紫檀芪，发挥疗效。紫檀芪琥珀酸聚乙二醇，具有良好地水溶性和脂溶性，解决了紫檀芪应用于临床的一些难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好地水溶性和脂溶性的紫檀芪衍生物制备方法。

本发明采用如下技术方案：

该紫檀芪琥珀酸聚乙二醇合成方法包括以下步骤：

使用丁二酸酐将单甲基聚乙二醇活化，形成端基为羧基的聚乙二醇活化物，以紫檀芪为原料，在有机碱作用下添加琥珀酸聚乙二醇，室温反应24h，分别用酸溶液和碱溶液洗涤，冰乙醚结晶获得紫檀芪琥珀酸聚乙二醇，柱层析分离。

所述的聚乙二醇，为分子量400～40000中的一种。

所述的聚乙二醇，为线性聚乙二醇或者枝状聚乙二醇。

所述有机碱为DIPC和DMAP。

所述的酸溶液为0.1N盐酸溶液。所述的碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液。

所述柱层析分离采用80-100目硅胶填充，洗脱剂为乙醇∶二氯甲烷＝1∶90。

本发明的优点是：

1、采用全新工艺路线，合成前体新药原料紫檀芪琥珀酸聚乙二醇。所得产品水溶性和脂溶性好。

2、整个工艺所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性。

3、工艺过程易于操作，条件温和，能耗低。

附图说明

附图为紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的结构式。

具体实施方式

以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：

(1)单甲基聚乙二醇活化：在装有磁力搅拌50ml三颈瓶中，加入聚乙二醇2700(0.54g，0.2mmol)，丁二酸酐(0.05g，0.24mmol)，DMAP(0.0246g，0.2mmol)、三乙胺(0.028ml，0.2mmol)和20ml二氧杂环乙烷，搅拌至全部溶解后，室温下搅拌反应24小时。过滤，旋转蒸发除去溶剂二氧杂环乙烷，再溶于少量二氯甲烷中呈浓稠状，将该浓稠液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，充分析出沉淀，过滤，得白色固体0.51g，干燥保存。

(2)紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的合成：在装有磁力搅拌100ml三颈瓶中，加入上述白色固体(0.135g，0.05mmol)和30ml二氯甲烷，搅拌溶解后，在冰盐域下使反应液降至0℃，再加入紫檀芪(0.0316g，0.1mmol)，DIPC(16μL，0.1mmol)和DMAP(0.0246g，0.2mmol)，搅拌使之全部溶解，缓慢升至室温，继续搅拌反应24小时。用50ml0.1N盐酸溶液洗涤3次以及50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，旋转蒸发除去大部分溶剂，将浓缩的紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的二氧甲烷溶液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，使紫檀芪琥珀酸聚乙二醇充分沉析出，过滤，得白色固体0.105g，连接率约为45％，干燥保存。

(3)产品纯化：硅胶柱分离，洗脱剂为乙醇∶二氯甲烷＝1∶90。

实施例2：

(1)单甲基聚乙二醇活化：在装有磁力搅拌50ml三颈瓶中，加入聚乙二醇400(0.08g，0.2mmol)，丁二酸酐(0.05g，0.24mmol)，DMAP(0.0246g，0.2mmol)、三乙胺(0.028ml,0.2mmol)和20ml二氧杂环乙烷，搅拌至全部溶解后，室温下搅拌反应24小时。过滤，旋转蒸发除去溶剂二氧杂环乙烷，再溶于少量二氯甲烷中呈浓稠状，将该浓稠液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，充分析出沉淀，过滤，得白色固体0.51g，干燥保存。

(2)紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的合成：在装有磁力搅拌100ml三颈瓶中，加入上述白色固体(0.025g，0.05mmol)和30ml二氯甲烷，搅拌溶解后，在冰盐域下使反应液降至0℃，再加入紫檀芪(0.0316g，0.1mmol)，DIPC(16μL，0.1mmol)和DMAP(0.0246g，0.2mmol)，搅拌使之全部溶解，缓慢升至室温，继续搅拌反应24小时。用50ml0.11N盐酸溶液洗涤3次以及50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，旋转蒸发除去大部分溶剂，将浓缩的紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的二氧甲烷溶液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，使紫檀芪琥珀酸聚乙二醇充分沉析出，过滤，得白色固体0.0251g，连接率约为47％，干燥保存。

(3)产品纯化：硅胶柱分离，洗脱剂为乙醇∶二氯甲烷＝1∶90。

实施例3：

室温下，将紫檀芪琥珀酸聚乙二醇0.1g与饮用水1ml加入比色管中，稍用力振荡，于澄明灯下观察，完全溶解澄清。

Claims (2)

1.一种紫檀芪琥珀酸聚乙二醇合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

使用丁二酸酐将单甲基聚乙二醇活化，形成端基为羧基的聚乙二醇活化物，以紫檀芪为原料，在有机碱作用下添加琥珀酸聚乙二醇，室温反应24h，分别用酸溶液和碱溶液洗涤，冰乙醚结晶获得紫檀芪琥珀酸聚乙二醇，柱层析分离；

所述的聚乙二醇，为线性聚乙二醇或者枝状聚乙二醇；

所述有机碱为DIPC和DMAP；

所述柱层析分离采用80-100目硅胶填充；

具体步骤为：

(1)单甲基聚乙二醇活化：在装有磁力搅拌50ml三颈瓶中，加入0.2mmol聚乙二醇27000.54g，0.24mmol丁二酸酐0.05g，0.2mmolDMAP0.0246g，0.2mmol三乙胺0.028ml，和20ml二氧杂环乙烷，搅拌至全部溶解后，室温下搅拌反应24小时；过滤，旋转蒸发除去溶剂二氧杂环乙烷，再溶于少量二氯甲烷中呈浓稠状，将该浓稠液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，充分析出沉淀，过滤，得白色固体0.51g，干燥保存；

(2)紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的合成：在装有磁力搅拌100ml三颈瓶中，加入0.05mmol上述白色固体0.135g和30ml二氯甲烷，搅拌溶解后，在冰盐浴下使反应液降至0℃，再加入0.1mmol紫檀芪0.0316g，0.1mmolDIPC16μL和0.2mmolDMAP0.0246g，搅拌使之全部溶解，缓慢升至室温，继续搅拌反应24小时；用50ml、0.1N盐酸溶液洗涤3次以及50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，旋转蒸发除去大部分溶剂，将浓缩的紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的二氧甲烷溶液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，使紫檀芪琥珀酸聚乙二醇充分沉析出，过滤，得白色固体0.105g，连接率为45％，干燥保存；

(3)产品纯化：硅胶柱分离，洗脱剂为乙醇∶二氯甲烷＝1∶90。

2.一种紫檀芪琥珀酸聚乙二醇合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

使用丁二酸酐将单甲基聚乙二醇活化，形成端基为羧基的聚乙二醇活化物，以紫檀芪为原料，在有机碱作用下添加琥珀酸聚乙二醇，室温反应24h，分别用酸溶液和碱溶液洗涤，冰乙醚结晶获得紫檀芪琥珀酸聚乙二醇，柱层析分离；

所述的聚乙二醇，为线性聚乙二醇或者枝状聚乙二醇；

所述有机碱为DIPC和DMAP；

所述柱层析分离采用80-100目硅胶填充；

具体步骤为：

(1)单甲基聚乙二醇活化：在装有磁力搅拌50ml三颈瓶中，加入0.2mmol聚乙二醇4000.08g，0.24mmol丁二酸酐0.05g，0.2mmolDMAP0.0246g、0.2mmol三乙胺0.028ml和20ml二氧杂环乙烷，搅拌至全部溶解后，室温下搅拌反应24小时；过滤，旋转蒸发除去溶剂二氧杂环乙烷，再溶于少量二氯甲烷中呈浓稠状，将该浓稠液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，充分析出沉淀，过滤，得白色固体0.51g，干燥保存；

(2)紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的合成：在装有磁力搅拌100ml三颈瓶中，加入0.05mmol上述白色固体0.025g和30ml二氯甲烷，搅拌溶解后，在冰盐浴下使反应液降至0℃，再加入0.1mmol紫檀芪0.0316g，0.1mmolDIPC16μL和0.2mmolDMAP0.0246g，搅拌使之全部溶解，缓慢升至室温，继续搅拌反应24小时；用50ml、0.11N盐酸溶液洗涤3次以及50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，旋转蒸发除去大部分溶剂，将浓缩的紫檀芪琥珀酸聚乙二醇的二氧甲烷溶液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，使紫檀芪琥珀酸聚乙二醇充分沉析出，过滤，得白色固体0.0251g，连接率为47％，干燥保存；

(3)产品纯化：硅胶柱分离，洗脱剂为乙醇∶二氯甲烷＝1∶90。