CN102671213A - 一种灯盏花乙素前药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了一种灯盏花乙素前药及其制备方法。本发明所述灯盏花乙素前药以环糊精为载体，灯盏花乙素分子通过自身的羧基与环糊精任意一个羟基上修饰的胺基形成酰胺键与环糊精连接。与灯盏花乙素相比，本发明所述灯盏花乙素前药具有更多亲水活性基团，生物相溶性好，具有更好的水溶性。另一方面，本发明所述灯盏花乙素前药具有直盲肠释放特性，可以有效地进入患者体内，在直盲肠靶点释放灯盏花乙素，选择性诱导人体直肠癌细胞死亡，避免灯盏花乙素在消化道被释放和破坏，生物利用度高。本发明所述灯盏花乙素前药的制备方法，操作简单，原料易得，反应条件温和，可用于灯盏花乙素前药的大量制备。

Description

一种灯盏花乙素前药及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体的说是涉及一种灯盏花乙素前药及其制备方法。

背景技术

灯盏花素是从中国药用植物菊科植物灯盏细辛Erigerin breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.中提取的黄酮类混合物，具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活络和祛风除湿的功效，临床上常用于治疗心脑血管疾病。灯盏花乙素，又称野黄岑苷，是灯盏花素的主要成分，也是主要药效成分。现代药理研究表明，灯盏花乙素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液黏度、降低外周阻力、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用，因此在临床主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血损伤及脑血栓形成。最新研究报道，灯盏花乙素能削弱H₂O₂ ^-诱导的细胞毒性，减弱活性氧粒子的细胞内聚集(ROS)和Ca²⁺，以及减少有神经保护作用的细胞机制油脂过氧化反应，线粒体膜电势(MMP)和DNA的损失。另外，灯盏花乙素能选择性诱导人体直肠癌细胞的死亡，表现出特异的抗癌药理活性。但是，由于灯盏花乙素的水溶性和脂溶性都较差，灯盏花乙素药物口服制剂的绝对生物利用度很低，在循环系统中持续时间短。

前体药物(prodrug)，也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程不能增加其活性，但能改变药物的物理化学性质，解决药物的水溶性和稳定性的问题，增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。载体前体药物是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。

公开号为CN101095955的中国专利和公开号为CN101095956的中国专利分别采用聚天冬氨酸和羧甲基壳聚糖作为载体合成了灯盏花乙素-聚天冬氨酸前药和灯盏花乙素-羧甲基壳聚糖前药，这两类前药比灯盏花乙素，含有更多的亲水活性基团、生物相容性和水溶性更好。但是，这两类前药对靶部位作用的选择性释放特性较差。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种对靶部位选择性好的灯盏花乙素前药。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种灯盏花乙素前药，灯盏花乙素与胺基修饰环糊精通过灯盏花乙素的羧基与胺基修饰环糊精的胺基形成的酰胺键连接。

糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精。根据X-线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖都是椅式构象，各葡萄糖单元均以1，4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精是两端开口、一端大一端小、中空的圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，而所有羟基则在分子外部，大口端由C₂和C₃的仲羟基构成，小口端由C6的伯羟基构成，具有很强的亲水性，其结构为：

其中q＝6为α-环糊精，q＝7为β-环糊精，q＝8为γ-环糊精。

药理研究表明，环糊精在人和动物胃肠道中被直接吸收量很少，主要是在结肠道中被微生物菌群分解成开链麦芽糊精、麦芽糖和葡萄糖，然后被大肠吸收。由于环糊精具有如此独特的生物学性质，它可作为药物直盲肠靶点载体，将药物直接输送到直肠，提高在结肠部位吸收药物的生物利用度，发挥药物作用。

胺基修饰环糊精为构成环糊精分子的D(+)-吡喃葡萄糖C₂、C₃和/或C₆的羟基被胺基取代生成胺基修饰环糊精。胺基修饰环糊精的合成参照已有文献进行。环糊精先与磺酰化试剂反应生成磺酰化环糊精[R.C.Petter，J.S.Salek，C.T.Sikorski，G.Kumaravel，and F.-T.Lin：J.Am.Chem.Soc.112，3860-3868(1990)]，环糊精可以在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和/或6位上发生磺酰化。常用的磺酰化试剂是苯磺酰氯和对甲基苯磺酰氯。然后在胺代试剂的亲核进攻下，磺酰化环糊精上的磺酰基脱离，被胺基反应，生成胺基修饰环糊精[B.L.May，S.D.Kean，C.J.Easton，and S.F.Lincoln：J.Chem.Soc.，Perkin Trans.13157-3160(1997)]。其中，所述胺代试剂可以为各类含胺基的有机基团，包括氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等。如，对甲苯磺酰氯与β-环糊精反应生成6-对甲苯磺酰-β-环糊精(6-OTs-β-CD)，6-对甲苯磺酰-β-环糊精加入乙二胺溶液中，反应得到乙二胺修饰β-环糊精，反应式如下：

其中，作为优选，所述胺基修饰环糊精为具有式I所示结构，

其中m是0至7、n是1至8且m+n＝6、7或8中的一个；

R₁、R₂和R₃为-OH或-RNH₂且R₁、R₂和R₃中至少有一个为-RNH₂；

R是(CH₂)_x、NH(CH₂)_x、NH(CH₂)_xNH(CH₂)_x、CO(CH₂)_x或O(CH₂)_x，x为大于等于0的整数。

式I中m+n＝6、7或8中的一个，表示本发明所述胺基修饰环糊精可以为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，其中，n至少为1表示所述胺基修饰环糊精分子中至少有一个D(+)-吡喃葡萄糖被胺基修饰，此时m为5、6或7；而m是0表示所述胺基修饰环糊精构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖均被胺基修饰。

式I中R₁、R₂和R₃中至少有一个为-RNH₂表示所述胺基修饰环糊精被胺基修饰D(+)-吡喃葡萄糖分子至少为单胺基修饰，可以在2位、3位或6位，也可以为双胺基修饰或R₁、R₂和R₃均被修饰。

式I中还定义了修饰环糊精的胺基-RNH₂中的R，R是(CH₂)_x、NH(CH₂)_x、NH(CH₂)_xNH(CH₂)_x、CO(CH₂)_x或O(CH₂)_x表示修饰环糊精的胺基可以为氨、甲胺、乙胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等有机胺基，其中，x为大于等于0的整数，优选为0至10，更优选为0、1、2、3或4。

优选的，所述胺基修饰环糊精具有式I所示结构，

其中n是1且m+n＝6、7或8中的一个；

R₁、R₂或R₃为-RNH₂；

R是(CH₂)_x、NH(CH₂)_x、NH(CH₂)_xNH(CH₂)_x、CO(CH₂)_x或O(CH₂)_x，x为0、1、2、3或4。

更优选地是，所述胺基修饰环糊精为单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[2-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[3-(甲胺基)-6-脱氧]-α-环糊精或单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精。

本发明所述灯盏花乙素前药以环糊精为载体，灯盏花乙素分子通过自身的羧基与环糊精任意一个羟基上修饰的胺基形成酰胺键与环糊精连接。与灯盏花乙素相比，本发明所述灯盏花乙素前药因与环糊精连接而具有更多亲水活性基团，生物相溶性好，具有更好的水溶性。另一方面由于环糊精的直盲肠靶点释放特性，使灯盏花乙素前药可在直盲肠靶点释放灯盏花乙素，选择性诱导人体直肠癌细胞死亡，避免灯盏花乙素在消化道被释放和破坏，从而提高灯盏花乙素的生物利用度。

本发明另一个目的是提供一种灯盏花乙素前药的制备方法。

一种灯盏花乙素前药的制备方法为在强极性有机溶剂中，在缩合剂作用下，灯盏花乙素的羧基与胺基修饰环糊精的胺基发生酰胺化反应，制得灯盏花乙素前药。

药物合成中酰胺化反应使用的缩合剂有很多种，包括碳二亚胺类缩合剂和鎓盐类缩合剂，其中，所述碳二亚胺类缩合剂在药物合成的酰胺制备中应用极其广泛。因此本发明所述制备方法所述缩合剂优选为碳二亚胺类缩合剂。

目前，碳二亚胺类缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。由于使用这类缩合剂在反应的第一阶段对碳二亚胺的加成中间体不稳定，会重排生成相应的稳定的脲的副产物(Path b)，因此这类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)等等。其中，二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑(DCC-HOBt)复合缩合剂已成为目前应用最广泛的缩合剂。

二环己基碳二亚胺(N，N′-Dicyclohexycarbodiimide，DCC)，是药物合成中广泛使用的缩合剂，采用DCC脱水缩合价格便宜、反应条件温和、合成收率高，但反应生成的N，N′-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，混在产物中很难除尽，并且在进行缩合时往往会导致产物有较大程度的消旋。为此通常与酰化催化剂1-羟基苯并三唑(HOBt)一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。因此本发明所述制备方法，所述缩合剂优选为二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑复合缩合剂。

优选的，所述胺基修饰环糊精与所述二环己基碳化二亚胺的重量比为1∶0.04～10，更优选为1∶0.4～5。

优选的，所述胺基修饰环糊精与所述1-羟基苯并三唑的重量比为1∶0.03～7.5，更优选为1∶0.3～3。

更优选地，本发明所述酰胺化反应还包括脱水剂，以吸收缩合反应产生的水分子，防止缩合产物被水解，提高缩合反应效率。其中，所述脱水剂包括氧化钙、五氧化二磷和分子筛等。

胺基修饰环糊精溶于水和强极性有机溶剂，而灯盏花乙素、二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑均不溶于水，并且羧基与胺基发生的酰胺化为脱水的缩合反应，水作为溶剂不利于酰胺化反应，因此本发明所述制备方法以强极性有机溶剂做为溶剂。

优选的，所述强极性有机溶剂为N，N-二甲基酰胺、N，N-二乙基酰胺或二甲基亚砜。

优选的，本发明所述制备方法所述酰胺化反应为胺基修饰环糊精与过量的灯盏花乙素在-10～10℃条件下反应6～24h，形成羧基活化中间体，然后在15～40℃条件下反应6～24h，灯盏花乙素的羧基与环糊精胺基发生酰胺化反应，生成灯盏花乙素前药。

本发明所述制备方法在酰胺化反应前还包括活化胺基修饰环糊精表面羟基的步骤，具体为胺基修饰环糊精与缩合剂在-10～10℃条件下反应0.5～5h。

本发明所述制备方法还包括对灯盏花乙素前药进行纯化步骤。

由于二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑不溶于水，灯盏花乙素水溶性较差，在水中难溶，而本发明所述灯盏花乙素前药的灯盏花乙素与胺基修饰环糊精通过酰胺键连接，具有许多亲水活性基团，水溶性好，易溶于水。因此本发明所述纯化为干燥酰胺化反应所得反应液，收集固体残余物用水溶解，然后过滤除杂，有机溶剂沉淀法分离得到灯盏花乙素前药纯品。其中，所述过滤除杂为除去未反应的灯盏花乙素、二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑。

有机溶剂沉淀法分离制得的灯盏花乙素前药的原理为有机溶剂能降低溶液的介电常数，减小溶剂的极性，从而削弱溶剂分子与灯盏花乙素前药分子间的相互作用力，溶解度降低而沉淀。

优选的，所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿或四氢呋喃。

有机溶剂沉淀受溶液浓度影响，低浓度溶液，灯盏花乙素前药沉淀不充分，回收率低，需要使用比例更大的有机溶剂进行沉淀；高浓度溶液，可以节省有机溶剂。因此本发明所述制备方法还包括浓缩步骤，以减少溶液水分，提高溶液浓度，使灯盏花乙素前药在有机溶剂中充分沉淀。

本发明所述制备方法还包括对灯盏花乙素前药进行精制步骤。

优选的，所述精制为优选为有机溶剂萃取或色谱层析。

在具体实施方案中本发明通过核磁共振和高分辨质谱确定灯盏花乙素前药的结构。灯盏花乙素前药¹HNMR图显示，在D₂O条件下，在7～8ppm处出现灯盏花乙素的H₃，H₅′，H₂′，H₆′，H₃和H₈特征峰，而环糊精在该处没有特征吸收，而灯盏花乙素几乎不溶于水，可初步说明灯盏花乙素与环糊精发生了反应。灯盏花乙素前药¹³CNMR图显示，在120～150ppm处出现灯盏花乙素的特征不饱和碳骨架吸收峰，在160～170ppm处出现酰胺键不饱和羰基吸收峰，说明在灯盏花乙素的羧基上发生了酰胺化反应，表明灯盏花乙素通过O＝C-OH与-NH₂缩合，键接在环糊精上。高分辨质谱检测，m/z：1621.4992(M⁺)，计算为C₆₅H₉₂N₂O₄₅：1620.4972(M)。

本发明所述灯盏花乙素前药以环糊精为载体，灯盏花乙素分子通过自身的羧基与环糊精任意一个羟基上修饰的胺基形成酰胺键与环糊精连接。与灯盏花乙素相比，本发明所述灯盏花乙素前药含有更多的亲水活性基团，生物相溶性好，比灯盏花乙素具有更好的水溶性。本发明所述灯盏花乙素酰胺前药在25℃时水中的溶解度为35～60mg/mL，而灯盏花乙素的溶解度较小，只有0.5mg/mL。另一方面，由于本发明所述灯盏花乙素前药通过人体胃和小肠部位时仅有少量的吸收，仅能在结肠道中分解释放，然后被大肠吸收，具有直盲肠释放特性，本发明所述灯盏花乙素前药可以有效地进入患者体内，在直盲肠靶点释放灯盏花乙素，选择性诱导人体直肠癌细胞死亡，避免灯盏花乙素在消化道被释放和破坏，生物利用度高。本发明所述灯盏花乙素前药的制备方法，操作简单，原料易得，反应条件温和，可用于灯盏花乙素前药的大量制备。

附图说明

图1示β-环糊精的核磁共振氢谱(¹HNMR)图；

图2示实施例1制备的6-灯盏花乙素键接β-环糊精核磁共振氢谱图(¹HNMR)，在7～8ppm处出现灯盏花乙素的H₃，H₅′，H₂′，H₆′，H₃和H₈特征峰，而环糊精在该处没有特征吸收；

图3示实施例1制备的6-灯盏花乙素键接β-环糊精核磁共振碳谱图(¹³CNMR)，在120～150ppm处出现灯盏花乙素的特征不饱和碳骨架吸收峰，在160～170ppm处出现酰胺键不饱和羰基吸收峰；

图4示实施例1制备的6-灯盏花乙素键接β-环糊精高分辨质谱图[MS(TOF-ESI)]。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种灯盏花乙素前药及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：

1、磺酰化环糊精的制备

参照已有文献[R.C.Petter，J.S.Salek，C.T.Sikorski，G.Kumaravel，and F.-T.Lin：J.Am.Chem.Soc.112，3860-3868(1990)]进行。

取重结晶后的β-环糊精210g，溶解于1300mL蒸馏水中，充分搅拌后溶液变成白色乳状液，加入氢氧化钠溶液(17.2g，50mL)，搅拌1.5h。称量对甲苯磺酰氯26.0g，溶解于80mL乙腈溶液中，将该溶液缓慢滴加到β-环糊精碱液中，室温搅拌2h，抽滤除去少量不溶物，用2M盐酸调节滤液pH值至7.5，此时有大量沉淀产生，抽滤除去滤液。在加热下将沉淀溶解于450mL水中，趁热滤掉不溶物，滤液在0℃重结晶12h，过滤后得到的沉淀再用热水重结晶多次，60℃真空干燥12h即得到纯单6-对甲苯磺酰-β-环糊精约18g，产率8％。

2、胺基修饰环糊精的制备

参照已有文献[B.L.May，S.D.Kean，C.J.Easton，and S.F.Lincoln：J.Chem.Soc.，Perkin Trans.13157-3160(1997)]进行。

取单6-对甲苯磺酰-β-环糊精(3g)加入20mL乙二胺溶液中，在80℃反应8h，冷却后将反应液滴入丙酮中，收集沉淀即可得到单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精(2.3g)，产率84％。

3、灯盏花乙素前药的制备

取2.61g(2mmol)单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精溶于无水DMF(50mL)中，冷却至0℃左右。向该溶液中加入二环己基碳化二亚胺(DCC)0.4g和1-羟基苯并三唑(HOBT)0.3g，冰浴搅拌1h后加入灯盏花乙素1.11g(2.4mmol)，反应液在冰浴搅拌12h，室温搅拌12h(采用TCL跟踪检测，展开剂为甲醇∶乙酸乙酯∶水＝7∶7∶1)。60℃减压蒸干反应液，残余物用10g水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-灯盏花乙素键接β-环糊精，产率为58％。

核磁共振和高分辨质谱检测，结果见图2～4。灯盏花乙素前药¹HNMR图显示，在D₂O条件下，在7～8ppm处出现灯盏花乙素的H₃，H₅′，H₂′，H₆′，H₃和H₈特征峰，而环糊精在该处没有特征吸收，而灯盏花乙素几乎不溶于水，可初步说明灯盏花乙素与环糊精发生了反应。灯盏花乙素前药¹³CNMR图显示，在120～150ppm处出现灯盏花乙素的特征不饱和碳骨架吸收峰，在160～170ppm处出现酰胺键不饱和羰基吸收峰，说明在灯盏花乙素的羧基上发生了酰胺化反应，表明灯盏花乙素通过O＝C-OH与-NH₂缩合，键接在环糊精上。高分辨质谱检测，m/z：1621.4992(M+)，计算为C₆₅H₉₂N₂O₄₅：1620.4972(M)。

实施例2：

取2.61g(2mmol)单-[2-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精溶于无水N，N-二甲基酰胺(50mL)中，冷却至0℃左右。向该溶液中加入二环己基碳化二亚胺(DCC)1.2g和1-羟基苯并三唑(HOBT)0.9g，冰浴搅拌5h后加入灯盏花乙素2.77g(6mmol)，反应液在冰浴搅拌20h，室温搅拌10h(采用TCL跟踪检测，展开剂为甲醇∶乙酸乙酯∶水＝7∶7∶1)。60℃减压蒸干反应液，残余物用水充分溶解，水充分溶解，过滤，滤液浓缩，滴入100mL氯仿过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得2-灯盏花乙素键接β-环糊精，产率为65％。

实施例3：

取单-[3-(甲胺基)-6-脱氧]-α-环糊精2mmol溶于无水DMF(50mL)中，冷却至0℃左右。向该溶液中加入二环己基碳化二亚胺0.4g和1-羟基苯并三唑0.3g，冰浴搅拌3h后加入灯盏花乙素2.77g(6mmol)，反应液在冰浴搅拌6h，室温搅拌12h(采用TCL跟踪检测，展开剂为甲醇∶乙酸乙酯∶水＝7∶7∶1)。60℃减压蒸干反应液，残余物用50g水充分溶解，过滤，滤液浓缩，滴入100mL乙醇，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得3-灯盏花乙素键接α-环糊精，产率为56％。

实施例4：

取单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精1mmol溶于无水DMF(50mL)中，冷却至0℃左右。向该溶液中加入二环己基碳化二亚胺0.4g和1-羟基苯并三唑0.3g，冰浴搅拌3h后加入灯盏花乙素1.85g(4mmol)，反应液在冰浴搅拌6h，室温搅拌20h(采用TCL跟踪检测，展开剂为甲醇∶乙酸乙酯∶水＝7∶7∶1)。60℃减压蒸干反应液，残余物用水充分溶解，过滤，滤液浓缩，滴入150mL四氢呋喃，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-灯盏花乙素键接γ-环糊精，产率为57％。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种灯盏花乙素前药，其特征在于，灯盏花乙素与胺基修饰环糊精通过灯盏花乙素的羧基与胺基修饰环糊精的胺基形成的酰胺键连接。

2.根据权利要求1所述灯盏花乙素前药，其特征在于，所述胺基修饰环糊精具有式I所示结构，

其中m是0至7、n是1至8且m+n＝6、7或8中的一个；

R₁、R₂和R₃为-OH或-RNH₂且R₁、R₂和R₃中至少有一个为-RNH₂；

R是(CH₂)_x、NH(CH₂)_x、NH(CH₂)_xNH(CH₂)_x、CO(CH₂)_x或O(CH₂)_x，x为大于等于0的整数。

3.根据权利要求2所述灯盏花乙素前药，其特征在于，所述胺基修饰环糊精具有式I所示结构，

其中n是1且m+n＝6、7或8中的一个；

R₁、R₂或R₃为-RNH₂；

R是(CH₂)_x、NH(CH₂)_x、NH(CH₂)_xNH(CH₂)_x、CO(CH₂)_x或O(CH₂)_x，x为0、1、2、3或4。

4.根据权利要求2所述灯盏花乙素前药，其特征在于，所述胺基修饰环糊精为单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[2-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[3-(甲胺基)-6-脱氧]-α-环糊精或单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精。

5.一种灯盏花乙素前药的制备方法，其特征在于，在强极性有机溶剂中，在缩合剂作用下，灯盏花乙素的羧基与胺基修饰环糊精的胺基发生酰胺化反应，制得灯盏花乙素前药。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。

7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述碳二亚胺类缩合剂为二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑复合缩合剂。

8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应为胺基修饰环糊精与过量的灯盏花乙素在-10～10℃条件下反应6～24h，然后在15～40℃条件下反应6～24h。

9.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，在酰胺化反应前还包括活化胺基修饰环糊精表面羟基的步骤，具体为胺基修饰环糊精与缩合剂在-10～10℃条件下反应0.5～5h。

10.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，还包括对灯盏花乙素前药进行纯化步骤。

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