CN102716496A - 灯盏花乙素与碱性环糊精的包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物及其制备方法，发明中的碱性环糊精是胺基取代的环糊精，环糊精的胺基取代，除了环糊精空腔与灯盏花乙素分子的包合作用外，由于在水溶液中形成碱性环境，与离子型药物灯盏花乙素上的羟基或羧基形成离子相互作用，从而使灯盏花乙素在很宽的浓度范围于水中形成溶液，便于药物灯盏花乙素液体制剂的形成，本发明提供的包合物稳定性高，安全性好，溶解性好，生物利用度高，且制备方法简单、易操作、成本低、反应条件温和，适于工业化生产。
Description
技术领域
发明涉及制药技术领域，具体说是涉及一种离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物及其制备方法。
背景技术
灯盏花素是从中国药用植物菊科植物灯盏细辛Erigerin breviscapus (Vant.) Hand.-Mazz.中提取的黄酮类混合物，具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活络和祛风除湿的功效，临床上常用于治疗心脑血管疾病。灯盏花乙素，又称野黄岑苷，是灯盏花素的主要成分，也是主要药效成分，化学名为4’, 5，6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷，分子式为C21H18O12,相对分子质量为462.37，CAS号：27740-01-8，其结构式为：
现代药理研究表明，灯盏花乙素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液黏度、降低外周阻力、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用，因此在临床主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血损伤及脑血栓形成。最新研究报道，灯盏花乙素能削弱H2O2 -诱导的细胞毒性，减弱活性氧粒子的细胞内聚集（ROS）和Ca2+，以及减少有神经保护作用的细胞机制油脂过氧化反应，线粒体膜电势（MMP）和DNA的损失。另外，灯盏花乙素能选择性诱导人体直肠癌细胞的死亡，表现出特异的抗癌药理活性。但是，由于灯盏花乙素的水溶性和脂溶性都较差，灯盏花乙素药物口服制剂的绝对生物利用度很低，在循环系统中持续时间短。
环糊精是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的，由D(+)-吡喃吡喃葡萄糖通过α-1,4-糖苷键键合成环的半天然化合物，可以与多种药物形成包合物，提高药物的水溶性，稳定性和生物利用度。
公开号为CN1739537的中国专利涉及灯盏花素环糊精包合物及其制剂。其中，环糊精及其衍生物包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基β-环糊精，羟乙基β-环糊精，甲基β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。公开号为CN1759842的中国专利采用β-环糊精与灯盏花素形成含包合物的药物组合物。这些包合物在一定程度上，提高了灯盏花乙素溶出速率和生物利用度，便于制备成为各种剂型。但是，这些包合物对药物灯盏花素的增溶程度有限，限制了该药物制备成为液体制剂（例如口服液和注射剂），且现有的包合物在25℃时水中的溶解度为10~35mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。
发明内容
本发明目的是提供一种水溶性好，稳定性高的灯盏花乙素与碱性环糊精物的包合物，包合物是由灯盏花乙素和碱性环糊精按照摩尔比3:1-1:10组成。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精。根据X-线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖都是椅式构象，各葡萄糖单元均以α-1,4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精是两端开口、一端大一端小、中空的圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，而所有羟基则在分子外部，大口端由C2和C3的仲羟基构成，小口端由C6的伯羟基构成，具有很强的亲水性，其结构为：
其中q=6,7,8时分别为α-,β-,γ-环糊精。
碱性环糊精为构成环糊精分子的D(+)-吡喃葡萄糖C2、C3和/或C6的羟基被胺基取代生成碱性环糊精，对含有酸性基团的化合物具有较好的增溶效果。
碱性环糊精的合成参照已有文献进行，环糊精先与磺酰化试剂反应生成磺酰化环糊精[R.C. Petter, J.S. Salek, C.T. Sikorski, G. Kumaravel, and F.-T. Lin: J. Am. Chem. Soc. 112, 3860–3868 (1990)]，环糊精可以在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和/或6位上发生磺酰化。常用的磺酰化试剂是苯磺酰氯和对甲基苯磺酰氯。然后在胺代试剂的亲核进攻下，磺酰化环糊精上的磺酰基脱离，被胺基反应，生成碱性环糊精[B.L. May, S.D. Kean, C.J. Easton, and S.F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 13157–3160 (1997)]。其中，所述胺代试剂可以为各类含胺基的有机基团，包括氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等。如，对甲苯磺酰氯与β-环糊精反应生成单6-对甲苯磺酰-β-环糊精（6-OTs-β-CD），6-OTs-β-CD加入乙二胺或二乙烯三胺溶液中，反应得到碱性环糊精，反应式如下：
其中，作为优选，所述碱性环糊精为具有式
所示结构：
其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2和R3为-OH或-RNH2且R1、R2和R3中至少有一个为-RNH2；
R是(CH2)x、NH(CH2)x 、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为大于等于0的整数。
式
中m+n=6、7或8中的一个，表示本发明所述环糊精可以为α-、β-或γ-环糊精，其中，n至少为1表示所述碱性环糊精分子中至少有一个D(+)-吡喃葡萄糖母体羟基被胺基修饰，此时m为5、6或7；而m是0表示所述碱性环糊精构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖均被胺基修饰。
式中R1、R2和R3中至少有一个为-RNH2表示所述碱性环糊精被胺基修饰D(+)-吡喃葡萄糖分子至少为单胺基修饰，可以在2位、3位或6位，也可以为双胺基修饰或R1、R2和R3均被修饰。
式II中还定义了修饰环糊精的胺基-RNH2中的R，R是(CH2)x、NH(CH2)x 、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x表示修饰环糊精的胺基可以为氨、甲胺、乙胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等有机胺基，其中，x为大于等于0的整数，优选为0至10，更优选为0、1、2、3或4。
优选的，所述碱性环糊精具有式II所示结构，
II
其中n是1且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2或R3为-RNH2；
R是(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为0、1、2、3或4。
更优选地是，所述碱性环糊精为单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[2-(二乙三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[3-(甲胺基)-6-脱氧]-α-环糊精、单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]- γ-环糊精中一种。
本发明另一个目的提供一种离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物的制备方法，具体步骤为：
（1）按0.1～1.0g碱性环糊精添加5～40ml水的比例，将碱性环糊精制成水溶液，然后在20～60℃下加入灯盏花乙素，搅拌进行包合反应0.5-24h，得包合物溶液，其中灯盏花乙素与碱性环糊精的摩尔比为3:1～1:10；
（2）包合物溶液经过过滤，滤液浓缩、干燥，得灯盏花乙素与碱性环糊精包合物。
本发明所述制备方法中的包合反应所采用的搅拌方法为研磨搅拌法、机械搅拌法、超声搅拌法、微波搅拌法中一种。
采用常规研磨搅拌法、机械搅拌法，借助机械的力量，使反应物接触，进行包合反应。往往需要的包合反应时间较长，在0.5-24h的范围。而采用超声搅拌法和微波搅拌法，进行包合反应，反应时间在0.5-4h的范围，但存在成本提高的问题。因此，四种搅拌方法都是包合反应的方式。
本发明中采用1HNMR、TG-DSC、XRD方法对包合物进行检测和验证。
本发明方法相对于现有技术的优点和技术效果：
1、本发明针对灯盏花乙素水溶性偏低的现状，合成的碱性环糊精是胺基取代的环糊精，环糊精的胺基取代，除了环糊精空腔与灯盏花乙素分子的包合作用外，由于在水溶液中形成碱性环境，与离子型药物灯盏花乙素上的羟基或羧基形成离子相互作用，从而使离子型药物灯盏花乙素在很宽的浓度范围于水中形成溶液，便于离子型药物灯盏花乙素液体制剂的形成，且形成的包合物具有较高的稳定性；
2、本发明提供的灯盏花乙素与碱性环糊精包合物在25℃时水中的溶解度在35~350mg/mL之间（以灯盏花乙素的量计算），能在很宽的浓度范围于水中形成溶液，便于灯盏花乙素药物液体制剂的形成；
3、本发明包合物制备方法简单、易操作，成本低、反应条件温和，适于工业化生产；
4、本发明制得的包合物对直盲肠靶点具有良好的给药性，且安全性高，稳定性好，溶解性好，使用方便，避免灯盏花乙素在消化道被释放和破坏，提高药物的生物利用度增加药物的溶解度，改善药物的溶出。
附图说明
图1是环糊精或包合物的核磁共振氢谱（1HNMR）图；其中：a是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精；b是单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精；c是单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱
氧]-β-环糊精/灯盏花乙素包合物；d是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精/灯盏花乙素包合物；e是灯盏花乙素。
图2是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精与灯盏花乙素的包合物的TG曲线图。其中：a是灯盏花乙素；b是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精/灯盏花乙素包合物；c是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精；d是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精/灯盏花乙素物理混合物(混合摩尔比1:1，物理混合物是未经过包合反应，两种物质简单混匀而得到的混合物)。
图3是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、灯盏花乙素与包合物的XRD图。其中：a是灯盏花乙素，b是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精/灯盏花乙素包合物；c是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精；d是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精/灯盏花乙素物理混合物(混合摩尔比1:1，物理混合物是未经过包合反应，两种物质简单混匀而得到的混合物)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例来进一步详细描述本发明，但本发明保护范围不局限于所述内容，
实施例中碱性环糊精的制备方法参照R.C. Petter, J.S. Salek, C.T. Sikorski, G. Kumaravel, and F.-T. Lin: J. Am. Chem. Soc. 112, 3860–3868 (1990)和B.L. May, S.D. Kean, C.J. Easton, and S.F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 13157–3160 (1997)公开的方法实施。
实施例1：本离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，包括灯盏花乙素和碱性环糊精，其中灯盏花乙素和碱性环糊精的摩尔比为3:1，具体制备方法如下：
1、磺酰化环糊精的制备
取重结晶后的β-环糊精210g，溶解于1300mL蒸馏水中，充分搅拌后溶液变成白色乳状液，加入氢氧化钠溶液 (17.2g, 50mL)，搅拌1.5h。称量对甲苯磺酰氯26.0g，溶解于80mL乙腈溶液中，将该溶液缓慢滴加到β-环糊精碱液中，室温搅拌2h，抽滤除去少量不溶物，用2M盐酸调节滤液pH值至7.5，此时有大量沉淀产生，抽滤除去滤液。在加热下将沉淀溶解于450mL水中，趁热滤掉不溶物，滤液在0℃重结晶12h，过滤后得到的沉淀再用热水重结晶多次，60℃真空干燥12 h即得到纯单6-对甲苯磺酰-β-环糊精约18g，产率8%。
2、胺基修饰环糊精的制备
取单6-对甲苯磺酰-β-环糊精(3g)加入20mL乙二胺溶液中，在80℃反应8h，冷却后将反应液滴入丙酮中，收集沉淀即可得到单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精(2.3g)，产率84%。
3、摩尔比为3:1的灯盏花乙素与单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精包合物的制备
称取单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精0.3g溶于20ml蒸馏水中制成水溶液，然后在20℃下加入灯盏花乙素0.5g，搅拌反应12h，抽滤掉不溶物，滤液浓缩，常压40℃烘干，即得包合物（见图1）。从图1中可以看出包合物（溶于D2O）在6-8ppm处出现了灯盏花乙素的特征峰，核磁共振氢谱（1HNMR）图表明形成了包合物，包合物在在25℃时水中的溶解度为40mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。
从图2的TG-DSC检测结果TG曲线可以看出：灯盏花乙素在210℃熔融，360℃分解，单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的分解温度为310℃，它们的包合物分解温度在310℃，与单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精相近，相比之下，物理混合的单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精和灯盏花乙素图谱显然包括各自的分解温度，这表现于灯盏花乙素的210℃和在单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的310℃；
从图3的XRD检测结果XDR图谱中可以看出：单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精为非晶态，而灯盏花乙素则具有明显的晶形特征；包合物的XRD则与晶态的灯盏花乙素和无定形的单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的简单叠加完全不同，说明在单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精和灯盏花乙素之间确实生成了包合物，此外，包合物生成后灯盏花乙素自身的大多数晶态峰消失，说明灯盏花乙素与环糊精包合后灯盏花乙素在某种程度上重新排列，比起单一的灯盏花乙素化合物具有更显著的不定形结构。
实施例2：本离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，包括灯盏花乙素和碱性环糊精，其中灯盏花乙素和单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的摩尔比为3:1，具体制备方法如下：
称取单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精0.4g溶于20ml蒸馏水中制成水溶液，然后在40℃下加入灯盏花乙素0.5g，搅拌反应8h，过滤掉不溶物，滤液浓缩，冷冻干燥，即得包合物（见图1）；从图1中可以看出包合物（溶于D2O）在6-8ppm处出现了灯盏花乙素的特征峰，核磁共振氢谱（1HNMR）图表明形成了包合物，包合物在25℃时水中的溶解度为55mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。
实施例3：本离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，包括灯盏花乙素和碱性环糊精，其中灯盏花乙素和单-[6-胺基-6-脱氧]-β-环糊精的摩尔比为2:1，具体制备方法如下：
称取单-[6-胺基-6-脱氧]-β-环糊精0.56g溶于20ml蒸馏水中制成水溶液，然后在30℃下加入灯盏花乙素0.5g，超声（频率为30000赫兹）搅拌0.5h，过滤掉不溶物，滤液浓缩，减压真空干燥，即得包合物，包合物在在25℃时水中的溶解度为35mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。
实施例4：本离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，包括灯盏花乙素和碱性环糊精，其中灯盏花乙素和单-[3-(甲胺基)-6-脱氧]-α-环糊精的摩尔比为1:3，具体制备方法如下：
称取单-[3-(甲胺基)-6-脱氧]-α-环糊精0.34g溶于40ml蒸馏水中制成水溶液，然后在60℃下加入灯盏花乙素0.5g，搅拌反应12h，抽滤掉不溶物，滤液浓缩，常压40℃烘干，即得包合物，包合物在在25℃时水中的溶解度为120mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。
实施例5：本离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，包括灯盏花乙素和碱性环糊精，其中灯盏花乙素和单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]- γ-环糊精的摩尔比为1:5，具体制备方法如下：
称取单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]- γ-环糊精1.92g溶于40ml蒸馏水中制成水溶液，然后在30℃下加入灯盏花乙素0.5g，研磨搅拌24h，抽滤掉不溶物，滤液浓缩，冷冻干燥，即得包合物，包合物在在25℃时水中的溶解度为175mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。
实施例6：本离子型药物灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，包括灯盏花乙素和碱性环糊精，其中灯盏花乙素和单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精的摩尔比为1:10，具体制备方法如下：
称取单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精0.12g溶于5ml蒸馏水中制成水溶液，然后在50℃下加入灯盏花乙素0.05g，微波（频率为900M赫兹）搅拌反应1h，抽滤掉不溶物，滤液浓缩，喷雾干燥，即得包合物，包合物在在25℃时水中的溶解度为350mg/mL（以灯盏花乙素的量计算）。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，其特征在于：其包括灯盏花乙素和碱性环糊精，其中灯盏花乙素和碱性环糊精的摩尔比为3:1-1:10。
2.根据权利要求1所述灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，其特征在于碱性环糊精具有式I所示结构：
I
其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2和R3为-OH或-RNH2且R1、R2和R3中至少有一个为-RNH2；
R是(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为大于等于0的整数。
3.根据权利要求2所述灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，其特征在于碱性环糊精具有式II所示结构：
II
其中n是1且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2或R3为-RNH2；R是(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为0、1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述灯盏花乙素与碱性环糊精包合物，其特征在于：碱性环糊精为单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[2-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[3-(胺基)-6-脱氧]-α-环糊精、单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]- γ-环糊精中的一种。
5.权利要求1所述灯盏花乙素与碱性环糊精包合物的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：（1）按0.1～1.0g碱性环糊精添加5～40ml水的比例，将碱性环糊精制成水溶液，然后在20～60℃下加入灯盏花乙素，搅拌进行包合反应0.5-24h，得包合物溶液，其中灯盏花乙素与碱性环糊精的摩尔比为3:1～1:10；
（2）包合物溶液经过过滤，滤液浓缩、干燥，得灯盏花乙素与碱性环糊精包合物。
6.根据权利要求5所述灯盏花乙素与碱性环糊精包合物的制备方法，其特征在于：包合反应的搅拌方法为研磨搅拌法、机械搅拌法、超声搅拌法、微波搅拌法中一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121010 |