CN103113497A - 一种野黄芩素苷元前药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种野黄芩素苷元前药及其制备方法。本发明所述野黄芩素苷元前药以环糊精为载体，野黄芩素苷元分子通过自身的C8位的活性氢与环糊精任意一个羟基上修饰的胺基，共同与甲醛试剂产生三分子反应（Manich反应），制备野黄芩素苷元前药。与野黄芩素苷元相比，本发明所述野黄芩素苷元前药具有更多亲水活性基团，生物相溶性好，具有更好的水溶性，生物利用度高。另一方面，本发明所述野黄芩素苷元前药的制备方法，操作简单，原料易得，反应条件温和，可用于野黄芩素苷元前药的大量制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体的说是涉及一种野黄芩素苷元前药及其制备方法。
背景技术
野黄芩素苷元，又名灯盏花乙素皂苷苷元（scutellarein，MW=286.047），其化学结构是5,6,7,4’-四羟基黄酮，与灯盏花乙素的区别在7位游离羟基。
灯盏花乙素是从中国药用植物菊科植物灯盏细辛Erigerin breviscapus (Vant.) Hand.-Mazz.中提取的黄酮类成分，其中灯盏花乙素 (Scutellarin, SCU)作为一种黄酮糖苷，是提取物中的主要活性成分。灯盏花乙素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液黏度、降低外周阻力、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用。因此，灯盏花乙素制剂（片剂或注射剂）在临床主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血损伤及脑血栓形成。最新的研究指出灯盏花乙素具有神经保护效果和抗凝结效果。此外，灯盏花乙素能够诱导人体直肠癌细胞的死亡，通过多个途径保护脑细胞从而减缓脑萎缩损坏。
许多学者和专家深入研究了灯盏花乙素在体内的代谢过程，主要的结果是：野黄芩素苷元在体内的代谢产物之一为野黄芩素苷元。而且，野黄芩素苷元的生物利用度比灯盏花素高几倍。因此，野黄芩素苷元可以作为药物活性成分，近似或等同灯盏花素的药效，在临床中使用。但是，由于野黄芩素苷元的水溶性较差，将它作为药物口服制剂，其绝对生物利用度很低。另外，野黄芩素苷元的化学结构上具有邻三酚羟基，性质很不稳定（尤其在中性和碱性溶液条件下），容易被氧化而失去生物活性。因此，野黄芩素苷元的前药制备成为提高药效活性的有效方法。
前体药物（prodrug），也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程不能增加其活性，但能改变药物的物理化学性质，解决药物的水溶性和稳定性的问题，增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。载体前体药物是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。
环糊精(cyclodextrins，CDs)是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的半天然大分子化合物。环糊精具有无毒，水溶性好的特性。以环糊精为载体的野黄芩素苷元前药，有望克服野黄芩素苷元药物固有缺点，增加疗效，减小毒副作用。
申请号为201110063461.x的中国专利一种以环糊精为载体的灯盏花乙素前药及其制备方法的方法。未见以环糊精为载体的野黄芩素苷元前药的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供一种野黄芩素苷元前药及其制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种野黄芩素苷元前药，野黄芩素苷元分子通过自身的C8位的活性氢与胺基修饰环糊精任意一个羟基上修饰的胺基，共同与甲醛试剂产生三分子反应曼尼奇（Manich）反应形成前药。
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ-环糊精。根据X-线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖都是椅式构象，各葡萄糖单元均以1，4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精是两端开口、一端大一端小、中空的圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区，而所有羟基则在分子外部，大口端由C2和C3的仲羟基构成，小口端由C6的伯羟基构成，具有很强的亲水性，其结构为：
其中q=6为α-环糊精，q=7为β-环糊精，q=8为γ-环糊精。
胺基修饰环糊精为构成环糊精分子的D(+)-吡喃葡萄糖C2、C3和/或C6的羟基被胺基取代生成胺基修饰环糊精。胺基修饰环糊精的合成参照已有文献进行。环糊精先与磺酰化试剂反应生成磺酰化环糊精[R.C. Petter, J.S. Salek, C.T. Sikorski, G. Kumaravel, and F.-T. Lin: J. Am. Chem. Soc. 112, 3860–3868 (1990)]，环糊精可以在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和/或6位上发生磺酰化。常用的磺酰化试剂是苯磺酰氯和对甲基苯磺酰氯。然后在胺代试剂的亲核进攻下，磺酰化环糊精上的磺酰基脱离，被胺基反应，生成胺基修饰环糊精[B.L. May, S.D. Kean, C.J. Easton, and S.F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 13157–3160 (1997)]。其中，所述胺代试剂可以为各类含胺基的有机基团，包括氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、乙酰胺和二乙烯三胺等。如，对甲苯磺酰氯与β-环糊精反应生成6-对甲苯磺酰-β-环糊精（6-OTs-β-CD），6-对甲苯磺酰-β-环糊精加入乙二胺溶液中，反应得到乙二胺修饰β-环糊精，反应式如下：
其中，作为优选，所述胺基修饰环糊精为具有式
所示结构，
其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2和R3为-OH或-RNH R’且R1、R2和R3中至少有一个为-RNHR’；
R是(CH2)x、NH(CH2)x 、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为1-10的整数。
R’是(CH2)xCH3、C6H5(CH2)xCH3或H，x为大于等于0的整数。
优选的，式I中m+n=6、7或8中的一个，表示本发明所述胺基修饰环糊精可以为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
本发明中所述胺基修饰环糊精为单（6-胺基-6-脱氧）- β-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-胺甲基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-胺甲基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-胺基-6-脱氧）-γ-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精或单（6-胺甲基-6-脱氧）-γ-环糊精。
所述野黄芩素苷元具有式Ⅱ所示结构，
Ⅱ
本发明中所述甲醛试剂为质量百分比浓度为37%的甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种。
本发明另一个目的是提供一种野黄芩素苷元前药的制备方法。
以野黄芩素苷元为起始原料，在强极性溶剂中，在惰性气体氮气或氩气保护下，经酸催化（也可不用酸催化）下，与甲醛试剂和胺基修饰环糊精发生曼尼奇（Mannich）反应，所得反应液采用常规有机溶剂沉淀法得到粗品，粗品经柱层析纯化，得野黄芩素苷元8位曼尼奇（Mannich）碱衍生物前药纯品。
本发明中所述野黄芩素苷元、甲醛试剂和胺基修饰环糊精的摩尔比为1：1～3：1～3，优选的摩尔投料比为：1.0：1.0～1.5：1.0～1.5；反应温度为25～75℃，优选的反应温度为40～60℃；反应时间为10～48小时，优选的反应时间为14～24小时。
本发明中曼尼奇（Mannich）反应所用强极性溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、甲醇中一种或上述两种溶剂的混合溶剂；优选溶剂为: N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
本发明中反应所用酸催化剂为：各种质子酸或Lewis酸；优选酸催化剂：盐酸、三氟化硼乙醚。使用量为野黄芩素苷元摩尔量的0.5-2%。
本发明中反应所用惰性气体为：氮气或氩气。
本发明中反应所用甲醛试剂为：质量百分比浓度为37%的甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛；优选为甲醛水溶液。
本发明通过核磁共振和高分辨质谱确定野黄芩素苷元前药的结构。野黄芩素苷元前药1HNMR图显示，在D2O条件下，在6～8ppm处出现野黄芩素苷元的H3',H5', H2',H6', H3特征峰，而环糊精在该处没有特征吸收，而野黄芩素苷元几乎不溶于水，可初步说明野黄芩素苷元与环糊精发生了反应；并且野黄芩素苷元的H8特征峰消失了，可初步说明环糊精连接到了野黄芩素苷元的8位。高分辨质谱检测，m/z：714.7093（计算为 C58H81NO40：714.7089（[M-2H]2-）。
本发明优点和有益效果如下：本发明所述野黄芩素苷元前药以胺基修饰环糊精为载体，野黄芩素苷元分子通过与甲醛和含有胺基的环糊精发生曼尼奇（Mannich）反应与环糊精连接。与野黄芩素苷元相比，本发明所述野黄芩素苷元前药具有更多亲水活性基团，生物相溶性好，具有更好的水溶性，野黄芩素苷元前药在25℃时水中的溶解度为45～98mg/mL，而野黄芩素苷元几乎不溶于水。本发明所述野黄芩素苷元前药的制备方法，操作简单，原料易得，反应条件温和，可用于野黄芩素苷元前药的大量制备。
附图说明
图1是β-环糊精的核磁共振氢谱（1HNMR）图；
图2是本发明中单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药的核磁共振氢谱图（1HNMR），在6～8ppm处出现野黄芩素苷元的H3',H5', H2',H6', H3特征峰，而环糊精在该处没有特征吸收，并且野黄芩素苷元的H8特征峰消失了；
图3是本发明中单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药高分辨质谱图[MS(TOF-ESI)]，高分辨质谱检测，m/z：714.7093（计算为 C58H81NO40：714.7089（[M-2H]2-）。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种野黄芩素苷元前药及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中，所用胺基修饰环糊精胺基修饰环糊精的合成均参照已有文献进行：环糊精先与磺酰化试剂反应生成磺酰化环糊精[R.C. Petter, J.S. Salek, C.T. Sikorski, G. Kumaravel, and F.-T. Lin: J. Am. Chem. Soc. 112, 3860–3868 (1990)]，环糊精可以在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和/或6位上发生磺酰化；然后在胺代试剂的亲核进攻下，磺酰化环糊精上的磺酰基脱离，被胺基反应，生成胺基修饰环糊精[B.L. May, S.D. Kean, C.J. Easton, and S.F. Lincoln: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 13157–3160 (1997)]。
以下实施例中，所制得的野黄芩素苷元前药在水溶液中的溶解度是通过常规制备饱和溶液的方法测定的。将过量的化合物投入25℃、一定量的水中，搅拌1小时；过滤除去不溶物质后，将滤液蒸干，所得剩余物称重，计算单位体积水中化合物的溶解量，即为该化合物在25℃时水中的溶解度（mg/ml）。
实施例1：单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、37%甲醛水溶液64 mL（0.87mmol）、单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精0.986g（0.87mmol）、无水N，N-二甲基甲酰胺15mL和催化量0.87mL (0.0087mmol)浓盐酸，搅拌均匀，在惰性气体氮气保护下，升温至50℃，反应10h，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.095g，收率为88%；采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.725g，收率为66%。在25℃时水中的溶解度为51mg/mL。
核磁共振和高分辨质谱检测，结果见图1～3。野黄芩素苷元前药1HNMR图显示，在D2O条件下，在6～8ppm处出现野黄芩素苷元的H3',H5', H2',H6', H3特征峰，而环糊精在该处没有特征吸收，而野黄芩素苷元几乎不溶于水，可说明野黄芩素苷元与环糊精发生了反应；并且野黄芩素苷元的H8特征峰消失了，说明环糊精连接到了野黄芩素苷元的8位。高分辨质谱检测，m/z：714.7093（计算为 C58H81NO40：714.7089（[M-2H]2-）。
实施例2：单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、三聚甲醛78mg（2.51mmol）、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精2.046g（1.74mmol）、无水二甲基亚砜15mL和催化量1.13mg (0.0087mmol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，在惰性气体氩气保护下，升温至25℃，反应48h，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.072g，收率为84%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.864g，收率为81%。在25℃时水中的溶解度为55mg/mL。
实施例3：单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、多聚甲醛52mg（1.74mmol）、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精3.183g（2.51mmol）、水15mL和催化剂1.74mL (0.0174mmol)浓盐酸，搅拌均匀，在惰性气体氩气保护下，升温至75℃，反应24h，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.127g，收率为85%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.673g，收率为60%。在25℃时水中的溶解度为77mg/mL。
实施例4：单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、37%甲醛水溶液64 mL（0.87mmol）、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精1.098g（0.87mmol）、无吡啶15mL和催化量0.565mg (0.00435mmol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，在惰性气体氮气保护下，升温至50℃，反应10h，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为0.986g，收率为73%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.545g，收率为55%。在25℃时水中的溶解度为98mg/mL。
实施例5：单（6-胺甲基-6-脱氧）-α-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、三聚甲醛52mg（1.74mmol）、单（6-胺甲基-6-脱氧）-α-环糊精 1.982g（1.74mmol）、无水甲醇15mL和催化量2.26mg (0.0174mmol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，在惰性气体氮气保护下，升温至25℃，反应48h，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.095g，收率为88%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-胺甲基-6-脱氧）-α-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.725g，收率为68%。在25℃时水中的溶解度为45mg/mL。
实施例6：单（6-胺基-6-脱氧）-γ-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、多聚甲醛26mg（0.87mmol）、单（6-胺基-6-脱氧）-γ-环糊精1.992g（1.74mmol）、无水N，N-二甲基甲酰胺15mL和催化剂0.435mL (0.00435mmol)浓盐酸，搅拌均匀，在惰性气体氮气保护下，升温至75℃，反应24h，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.095g，收率为88%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-胺基-6-脱氧）-γ-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.725g，收率为66%。在25℃时水中的溶解度为51mg/mL。
实施例7：单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、37%甲醛水溶液64 mL（0.87mmol）、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精1.023g（0.87mmol）、无水二甲基亚砜15mL和催化量1.13mg (0.0087mmol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，在惰性气体氩气保护下，升温至50℃，反应10h，采用薄层色谱法（TLC）跟踪反应进程，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.072g，收率为84%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.864g，收率为81%。在25℃时水中的溶解度为55mg/mL。
实施例8：单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、三聚甲醛78mg（2.51mmol）、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精1.061g（0.87mmol）、水15mL和催化剂0.87mL (0.0087mmol)浓盐酸，搅拌均匀，在惰性气体氮气保护下，升温至25℃，反应48h，采用薄层色谱法（TLC）跟踪反应进程，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.127g，收率为85%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.673g，收率为60%。在25℃时水中的溶解度为77mg/mL。
实施例9：单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、多聚甲醛26mg（0.87mmol）、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精3.304g（2.51mmol）、无水吡啶15mL和催化量1.13mg (0.0087mmol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，在惰性气体氮气保护下，升温至75℃，反应24h，采用薄层色谱法（TLC）跟踪反应进程，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为0.986g，收率为73%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.545g，收率为55%。在25℃时水中的溶解度为98mg/mL。
实施例10：单（6-胺甲基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药的制备，具体操作如下：
在反应瓶中依次加入野黄芩素苷元0.25g (0.87mmol)、37%甲醛水溶液128 mL（1.74mmol）、单（6-胺甲基-6-脱氧）-β-环糊精 0.991g（0.87mmol）、无水甲醇15mL和催化剂0.87mL (0.0087mmol)浓盐酸，搅拌均匀，在惰性气体氮气保护下，升温至50℃，反应结束后，60℃下减压蒸干反应液，残余物用3mL水充分溶解，过滤，向滤液中滴入300mL丙酮，过滤，收集沉淀，50℃下真空干燥24h，制得6-野黄芩素苷元键接β-环糊精粗品，产量为1.095g，收率为88%。采用LH-20凝胶柱纯化精制，用水、甲醇-水淋洗，合并相同组分，得单（6-胺甲基-6-脱氧）-β-环糊精键接野黄芩素苷元前药纯品0.725g，收率为68%。在25℃时水中的溶解度为45mg/mL。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种野黄芩素苷元前药，其特征在于：野黄芩素苷元通过自身的C8位的活性氢与胺基修饰环糊精任意一个羟基上修饰的胺基，共同与甲醛试剂产生曼尼奇反应形成前药。
2.根据权利要求1所述野黄芩素苷元前药，其特征在于胺基修饰环糊精具有式 
所示结构：
其中m是0至7、n是1至8且m+n=6、7或8中的一个；
R1、R2和R3为-OH或-RNH R’且R1、R2和R3中至少有一个为-RNHR’；
R是(CH2)x、NH(CH2)x、NH(CH2)xNH(CH2)x、CO(CH2)x或O(CH2)x，x为1-10的整数；
R’是(CH2)xCH3、C6H5(CH2)xCH3或H，x为大于等于0的整数。
3.根据权利要求2所述野黄芩素苷元前药，其特征在于：胺基修饰环糊精为单（6-胺基-6-脱氧）- β-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-胺甲基-6-脱氧）-β-环糊精、单（6-胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-胺甲基-6-脱氧）-α-环糊精、单（6-胺基-6-脱氧）-γ-环糊精、单（6-乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精、单（6-三乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精、单（6-双乙二胺基-6-脱氧）-γ-环糊精或单（6-胺甲基-6-脱氧）-γ-环糊精。
4.根据权利要求1所述野黄芩素苷元前药，其特征在于：甲醛试剂为质量百分比浓度为37%的甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种。
5.权利要求1所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于：以野黄芩素苷元为原料，在强极性溶剂中，惰性气体氮气或氩气保护下，经酸催化或不使用酸催化，与甲醛试剂和胺基修饰环糊精发生曼尼奇反应，反应液采用有机溶剂沉淀法得到粗品，粗品经柱层析纯化，制得野黄芩素苷元前药。
6.根据权利要求5所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于：野黄芩素苷元与甲醛试剂和胺基修饰环糊精的摩尔比为1：1～3：1～3、反应温度为25～75℃、反应时间为10～48小时。
7.根据权利要求5所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于：强极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、甲醇中一种或两种溶剂的混合溶剂。
8.根据权利要求5所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于：酸催化中使用的酸为质子酸或Lewis酸，使用量为野黄芩素苷元摩尔量的0.5-2%。
9.根据权利要求8所述野黄芩素苷元前药的制备方法，其特征在于：酸催化中使用的酸为盐酸或三氟化硼乙醚。
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