MX2014015192A - Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). - Google Patents

Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos de la fórmula I, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son inhibidores de una o más enzimas del FGFR y son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el FGFR tales como cáncer. (ver Fórmula).

Description

COMPUESTOS TRICICLICOS SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGFR) CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos, y composiciones farmacéuticas que incluyen a los mismos, que son inhibidores de una o más enzimas del FGFR y son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el FGFR tales como cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los Receptores del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR, por sus siglas en inglés) son tirosinas cinasas del receptor que se unen a ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés). Existen cuatro proteínas del FGFR (FGFR1-4) que son capaces de unirse a ligandos y están involucradas en la regulación de muchos procesos fisiológicos que incluyen desarrollo de tejido, angiogénesis, cicatrización de heridas, y regulación metabólica. Después de la unión del ligando, los receptores sufren dimerización y fosforilación que conduce a estimulación de la actividad de la proteína cinasa y reclutamiento de muchas proteínas de acoplamiento intracelular. Estas interacciones facilitan la activación de un arreglo de vías de señalización intraceluíares que Ref. 253066 incluyen Ras-MAPK, AKT-PI3K y fosfolipasa C que son importantes para el crecimiento, proliferación y supervivencia celular (Revisado en Eswarakumar et ál. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). La activación aberrante de esta vía ya sea a través de la sobreexpresión de los ligandos del FGF o FGFR o mutaciones de activación en los FGFR puede conducir a desarrollo del tumor, evolución y resistencia a terapias convencionales para cáncer. En cáncer humano, se han descrito alteraciones genéticas que incluyen amplificación de gen, translocaciones cromosómicas y mutaciones somáticas que conducen a activación del receptor independiente del ligando. El secuenciamiento de ADN a gran escala de miles de muestras de tumor ha revelado que componentes de la vía del FGFR están entre los más frecuentemente mutados en cáncer humano. Muchas de estas mutaciones de activación son idénticas a las mutaciones de línea germinal que conducen a síndromes de displasia esquelética. Los mecanismos que conducen a señalización aberrante dependiente del ligando en enfermedad humana incluyen sobreexpresión de FGF y cambios en el empalme del FGFR que conduce a receptores con más capacidades de unión del ligando promiscuo (Revisado en Knights and Cook Pharmacology & Therapeut ics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cáncer, 2010). Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores que se dirijan al FGFR puede ser útil en el tratamiento clínico de enfermedades que tienen actividad elevada del FGF o FGRF.
Los tipos de cáncer en los cuales los FGFR/FGF están implicados incluyen, pero no se limitan a: carcinomas (por ejemplo, vejiga, mama, cuello uterino, colorrectal, endometrio, gástrico, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, ovario, próstata); neoplasias malignas hematopoyé ticas (por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de células T adultas, leucemia mielogenosa aguda, linfoma no Hodgkin, neoplasmas mieloprolif erativos y Macroglubulinemia de Waldenstrom) ; y otros neoplasmas (por ejemplo, glioblastoma , melanoma y rabdosarcoma) . Además de un papel en los neoplasmas oncogénicos, la activación del FGFR también ha sido implicada en trastornos del condrocito y del esqueleto que incluyen, pero no se limitan a, síndromes de acrondoplasia y craniosinostosis .
Existe una necesidad continua de desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades y los inhibidores del FGFR descritos en la presente ayudan a atender esta necesidad .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula I: I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde las variables constituyentes son definidas aquí posteriormente.
La presente invención además se dirige a un compuesto de Fórmula II, III, o IV: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde las variables constituyentes son definidas aquí posteriormente.
La presente invención además se dirige a un compuesto de Fórmula V: V o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde las variables constituyentes son definidas aquí posteriormente.
La presente invención además se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV y V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se dirige a un método para tratar cáncer en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV y V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se dirige a un método para tratar una enfermedad mieloproliferativa en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV y V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se dirige a un método para tratar un trastorno del condrocito o esquelético en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV y V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se dirige al uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV y V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en terapia.
La presente invención además se dirige al uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Fórmulas I, II, III, IV y V, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para uso en terapia.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un inhibidor del FGFR el cual es un compuesto de Fórmula I: o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde W es NR9 , 0, o CR17R18 ; el anillo A es : X es CR15 o N; Y es NR16, O, o S ; Z es N O CH; Q está ausente , 0, NR16a, o CR12aR13a n es 0 o 1, en donde cuando n es 0 entonces Q no está ausente; R1 es H, NRARB, halo y alquilo Ci-3; R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y alquilo Ci-7, en donde el alquilo C1-7 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, 0Ra, CN, NRcRd y C(O)NRcRd; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC(O)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb y NRcC(0)0Ra; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-s, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORal, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, OC(0)Rbl, OC (0)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC(0)0Ral, NRclC(0)NRclRdl, C(=NRel)Rbl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclS(O)Rbl, NRclS(0)2Rbl, NRclS(O)2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl y S(0)2NRclRdl; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(O)Rbl, C(O)NRclRdl, C(O)0Ral, 0C(O)Rbl, OC(O)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC(0)0Ral, NRclC(0)NRclRdl, NRclS(O)Rbl, NRclS(O)2Rbl, NRclS(0)2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl y S(0)2NRclRdl; R9 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a; cada R9a es seleccionado independientemente de Cy1, halo, alquilo C - , alquenilo C2-6 , alquinilo C2- , haloalquilo Ci-6 , CN, N02 , 0Ra2 , SRa2 , C ( 0 ) Rb2 , C (0) NRc2Rd2 , C (0) 0Ra2, OC (O) Rb2 , OC (O) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (O) Rb2 , NRc2C (O) ORa2 , NRc2C (O) NRc2Rd2 , NRc2S(0)Rb2, NRc2S (O) 2Rb2, NRc2S (0)2NRc2Rd2, S(0)Rb2 S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 y S (O) 2NRc2Rd2, en donde el alquilo C -6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, OC (0) Rb2 , OC (0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRo2Rd2 , NRc2C (0) Rb2 , NRc2C (O) 0Ra2 , NRc2C ( 0 ) NRc2Rd2 , NRc2S(0)Rb2, NRc2S (O) 2Rb2 , NRc2S (0) 2NRc2Rd2 , S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 y S (0) 2NRc2Rd2 ; R10, R11, R12, R13 , R12a, R13a, R14, R15, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, arilo Cs-xo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, N02, ORa3, SRa3, C ( O ) Rb3 , C (O) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , 0C(0)Rb3, OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C ( 0 ) ORa3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , C(=NRe3)Rb3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C -6, alquenilo C2- , alquinilo C2-e, arilo Ce lo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; cada R10a es seleccionado independientemente de Cy2 halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C - , CN, N02, 0Ra3 , SRa3 , C ( 0 ) Rb3 , C(O)NRc3Rd3, C(O)0Ra3, OC (O) Rb3 , OC (0)NRc3Rd3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C ( 0 ) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, N02, 0Ra3 , SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC (O) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3, NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3S(0)Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C -6, haloalquilo C -6, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (O) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , OC ( O ) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C1-5 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (O) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , OC ( O ) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(O)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; o R12a y R13a junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C ( 0 ) 0Ra3 , 0C ( 0 ) Rb3 , 0C (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C - es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C ( 0 ) 0Ra3 , 0C ( O ) Rb3 , 0C (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C ( 0 ) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; o R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C -6 , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3 , SRa3 , C (0) Rb3 , C (0) NRc3Rd3 , C ( O ) 0Ra3 , OC ( 0 ) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3C (O) ORa3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -b es opcionalmente sustituido por 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, 0Ra3 , SRa3 , C (0) Rb3 , C (0) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , 0C (O) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; R16 y R1Sa son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril-alquilo C1-4, cicloalquil-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril-alquilo C1-4, cicloalquil-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6 , CN, NO2 , 0Ra4 , SRa4 , C (0) Rb4 , C (0) NRc4Rd4 , C ( 0 ) 0Ra4 , 0C (0) Rb4 OC (0) NRc4Rd4 , C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4C (=NRe4) NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C (0) Rb4 , NRc4C (0) 0Ra4 , NRc4C (0) NRc4Rd4 , NRc4S (0) Rb4 , NRc4S (0) 2Rb4 , NRc4S (0) 2NRc4Rd4 , S ( 0 ) Rb4 , S (0) NRc4Rd4 , S (0) 2Rb4 y S ( 0 ) 2NRc4Rd4 , en donde el alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3 , halo, CN, NO2, 0Ra4 , SRa4 , C (0) Rb4 , C (0) NRc4Rd4 , C ( 0 ) 0Ra4 , 0C ( 0 ) Rb4 , 0C (0) NRc4Rd4 , C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C (0) Rb4 , NRc4C (0) 0Ra4 , NRc4C (0) NRc4Rd4 , NRc4S (0) Rb4 , NRc4S (0) 2Rb4 , NRc4S (0) 2NRc4Rd4 , S ( 0 ) Rb4 , S (0) NRc4Rd4 , S (0) 2Rb4 y S (0) 2NRc4Rd4 ; RA y RB son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, haloalquilo Ci-4 y haloalcoxi Ci-; Cy1, Cy2 y Cy3 son cada uno seleccionados independientemente de arilo Oe-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2, 0Ra5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, OC(O)Rb5, OC (O)NRc5Rds, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rbs, NRc5C(O)0Ra5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NReS)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5 y S(0)2NRc5Rd5; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, N02, 0Ra5, SRa5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, 0C(0)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(0)0Ra5, NRc5C(0)NRc5Rd5, NRc5S(0)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rbl, Rcl, Rdl, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4, Ra5, Rbs, Rc5 y Rd5 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril Ce-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4/ (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)0RaS, OC (O)Rb6, OC (0)NRc6Rd6, NRc6Rds, NRc6C(0)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(0)0Ra6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 y S(0)2NRc6Rd6; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci- 6, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Cs- , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, ORa6 , SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6, NRC6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C5- 0 y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (O) 0Ra6 , OC (O) Rb6 , OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rbs , NRc6S (0) 2NRcSRd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6, NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce-io y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , 0C (0) Rbs , 0C (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(O)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o y heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (0)NRc6Rd6, NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , 0C ( O ) Rb5 , OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(O)Rbs, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rbs, OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6, NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C1-6, cicloalguilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (O) NRc6Rd6 , C (O) 0Ra6 , OC (O) Rb6 , OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rds , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( 0 ) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NReS ) NRc6Rd6 , S ( O ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -6, halo, CN, 0RaS , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRcSRde, C(0)0Ra6, 0C(0)Rbs, OC (0)NRc6Rd6, NRc6Rd6 , NRc6C(O)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) ORa6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6, NRcSS (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C -6, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6- o y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C (O) NRc6Rds , C (O) 0Ra6 , OC ( O ) Rb6 , OC (O) NRc6Rds , NRc6Rds , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( O ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2Rbs , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -6, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra6 , SRa6 , C (O) Rb6 , C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0RaS , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6, NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0RaS, SRa6, C(0)Rb6, C (O) NRc6Rd6 , C (O) ORa6 , OC (O) Rbs , OC (O) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C (0) Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6, NRc6C (O) ORa6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( O ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rds y S (O) 2NRc6Rd6 ; cada Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 y C(O)NRc6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rds es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4/ haloalquilo Ci-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4; es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, haloalquilo Ci-4 y haloalcoxi Ci-4; o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- 0 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, haloalquilo Ci-4 y haloalcoxi Ci-4; y cada Re6 es seleccionado independientemente de H, alquilo C1-4 y CN; siempre que cuando el anillo A es W es NR9; R1, R2, R3 son cada uno H; y R9 es alquilo Ci-e; entonces al menos cuatro de R4, R5, R6, R7 y R8 son distintos de H.
En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un inhibidor del FGFR el cual es un compuesto de Fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: W es NR9 u 0; el anillo A es: X es CR15 o N; Y es NR16 , 0, O S ; Z es N o CH; Q está ausente, O, NR16a, o CR12aR13a; n es 0 o 1, en donde cuando n es entonces Q no está ausente; R1 es H, NRARB, halo y alquilo C1-3; R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y alquilo C1-7, en donde el alquilo C1-7 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, 0Ra, CN, NRcRd y C (0) NRcRd; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd , NRcC(O)Rb y NRcC(O)0Ra; R4, R5, R6 , R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C -6, arilo C6- , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, OC (O) Rbl , OC (0) NRclRdl , NRclRdl , NRclC(0)Rbl, NRclC (0) ORal , NRclC (0) NRclRdl , C ( =NRel ) Rbl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclS (0) Rbl , NRclS (0) 2Rbl, NRclS (O) 2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S (O) 2Rbl y S (O) 2NRclRdl; en donde el alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2-e, arilo C - , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C - , CN, NO2, 0Ral , SRal , C ( 0 ) Rbl , C (0) NRclRdl, C(0)0Ral, 0C(0)Rbl, OC (O) NRclRdl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel) NRclRdl , NRclRdl, NRclC (O) Rbl , NRclC (O) 0Ral , NRclC ( O ) NRclRdl , NRclS(0)Rbl, NRclS (0) 2Rbl, NRclS (0) 2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl y S (O) 2NRclRdl ; R9 es H, alquilo C -b, alquenilo C2- , alquinilo C2- , arilo C6- o, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C - o-alquilo C - , cicloalquil C - o-alquilo C - , (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C - , o (heterocicloalquilo de 3-10 miembros) -alquilo Ci-4, en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C6- o-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C -4 y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros) -alquilo C1-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a; cada R9a es seleccionado independientemente de Cy1, halo, alquilo Ci-b, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1- , CN, NO2, 0Ra2 , SRa2 , C ( 0 ) Rb2 , C(O)NRc2Rd2, C(O)0Ra2, OC ( O ) Rb2 , OC (0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (O) Rb2 , NRc2C (0) 0Ra2 , NRc2C (0) NRc2Rd2 , NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2 , NRc2S(0)2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S (O) 2Rb2 y S (0) 2NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-s son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, OC (O) Rb2 , OC (0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (0) Rb2 , NRc2C (O) 0Ra2 , NRc2C (0) NRc2Rd2 , NRc2S(0)Rb2, NRc2S (O) 2Rb2 , NRc2S (O) 2NRc2Rd2 , S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S (O) 2Rb2 y S (0) 2NRc2Rd2 ; R10, R11, R12, R13 , R12a, R13a, R14 y R15 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C - o, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, N02 0Ra3, SRa3, C ( 0 ) Rb3 , C (O) NRc3Rd3 , C (O) ORa3 , 0C(O)Rb3, OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C (O) ORa3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , C(=NRe3)Rb3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S ( O ) Rb3 , S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C -b, alquenilo C2- , alquinilo C2- , arilo C - o, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; cada R10a es seleccionado independientemente de Cy2, halo, alquilo C -6, alquenilo C2- , alquinilo C2-6, haloalquilo C1- , CN, N02, ORa3 , SRa3 , C ( O ) Rb3 , C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC (O) Rb3, OC (O) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C (O) ORa3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -S, alquenilo C2-6 y alquinilo C2- son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, N02, ORa3 , SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC (O) Rb3, OC (O) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3, NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 -miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , OC (O) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(O)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -6 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , 0C (0) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; o R12a y R13a junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , 0C (0) Rb3 , 0C (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3, en donde el alquilo C - es opcionalmente sustituido por 1, 2, O 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C (O) NRc3Rd3 , C (O) ORa3 , OC (O) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) ORa3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( O ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; R16 y R16a son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril-alquilo C1-4, cicloalquil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4 y heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-alquilo C1-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, CN, NO2, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(0)0Ra4, 0C(0)Rb4, OC (0)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)0Ra4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 y S (O)2NRc4Rd4, en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-G y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(0)0Ra4, OC(O)Rb4, OC(0)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C(O)0Ra4, NRc4C(0)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(0)2Rb4, NRc4S(0)2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 y S(0)2NRc4Rd4; RA y RB son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril Cs-10-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-alquilo C1-4 es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; Cy1, Cy2 y Cy3 son cada uno seleccionados independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sust ituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- , haloalquilo C - , arilo C - , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, N02, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, OC (O) Rb5 , OC ( O ) NRc5Rd5 , NRc5Rd5 , NRc5C(0)Rbs, NRc5C ( O ) ORaS , NRc5C (O) NRc5Rd5 , C(=NRe5)Rb5, C ( =NRe5 ) NRc5Rd5 , NRc5C ( =NRe5 ) NRc5Rd5 , NRc5S (O) Rb5 , NRc5S (O) 2Rb5 , NRc5S (O) 2NRc5Rd5, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rds, S(0)2Rb5 y S (0) 2NRc5Rds; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- o, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sust ituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO , 0Ra5 , SRa5 , C ( O ) Rb5 , C (0) NRc5Rd5 , C(0)0Ra5, 0C(0)Rb5, OC ( O ) NRc5Rd5 , C ( =NRe5 ) NRc5Rds , NRc5C ( =NRe5) NRc5Rd5 , NRc5Rd5 , NRc5C (0) Rb5 , NRc5C (O) 0Ra5 , NRc5C (O) NRc5Rd5, NRc5S(0)Rb5, NRc5S (O) 2Rbs , NRc5S (O) 2NRc5Rd5, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5 y S (0) 2NRc5Rd5 ; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ral, Rbl, Rcl, Rdl, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2 , Ra3 , Rb3 , Rc3 , Rd3 , Ra4 , Rb4 , Rc4 y Rd4 , Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, o (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-alquilo C1-4 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)ORa6, OC (0)Rb6, OC (0)NRc6Rds, NRc6Rd6, NRc6C(0)Rb6, NRc6C(0)NRc6Rd6, NRc6C(0)0Ra6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NReS)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(0)2Rb6, NRc6S(0)2NRc6Rd6 y S(0)2NRc6Rd6; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0RaS, SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(0)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rds, NRc6C(0)0Ra6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0)2Rb6, NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo Ce- o y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , 0C (0) Rb6 , 0C (0) NRc6Rds, NRc6Rd6 , NRc6C(O)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRcSRd6 , S(0)2Rb6, NRo6S (O) 2Rb6 , NRcSS (0) 2NRcSRd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- 0 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo C - , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo Ci-e, halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (0) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rds , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo Ce-io y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , OC (0) Rb6 , OC (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rds , NRc6C (O) 0RaS , C ( =NReS ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( O ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -6, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo C - 0 y heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (O) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NReS ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , 0C ( 0 ) Rb6 , 0C (0) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C ( O ) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rds , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo Ce-io, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC (0)NRc6Rd6, NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6, NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (O) NRc6Rd6 , C (O) 0RaS , 0C(0)Rbs, OC (0) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -6, cicloalquilo C - heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo C - , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(O)Rb6, 0C (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C -6, cicloalquilo C - heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo Ce- y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , OC ( O ) Rb6 , OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rds , NRc6C(O)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rds , S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S ( 0 ) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo Cs-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra6 , SRaS , C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (0) NRcSRd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rds, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6, NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, arilo Ce- o y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(0)Rb6, C ( 0 ) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , 0C ( 0 ) Rb6 , 0C (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rds , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; cada Rel , Re2 , Re3 , Re4 y Re5 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4, CN, 0RaS, SRb6, S(O)2Rb6, C(0)Rb6, S(0)2NRc6Rd6 y C(O)NRc6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, haloalquilo Ci-4 y haloalcoxi Ci-4; o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, haloalquilo Ci-4 y haloalcoxi Ci-4; y cada Re6 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4 y CN; siempre que cuando el anillo A es W es NR9; R1 , R2 , R3 son cada uno H; y R9 es alquilo Ci-6; entonces al menos cuatro de R4, R5, R6, R7 y R8 son distintos de H.
En algunas modalidades: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C -6, alquenilo C - , alquinilo C2- , haloalquilo C1- , arilo C -1 , cicloalquilo C -1 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, 0Ral, SRal, C(O)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, OC (O) Rbl, OC (0) NRclRdl , NRclRdl , NRclC(0)Rbl, NRclC (0) 0Ral, NRclC (0) NRclRdl , C (=NRel) Rbl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclS (O) Rbl , NRclS (O) 2Rbl, NRclS (O) 2NRclRdl, vS(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl y S (O) 2NRclRdl ; en donde el alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C - , arilo C6- o, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-b, alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C1- , CN, N02, ORal , SRal , C ( O ) Rbl , C(0) NR Rd , C(0)0Ral, 0C(0)Rbl, OC (O) NRclRdl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel) NRclRdl , NRclRdl, NRclC (O) Rbl , NRclC (O) 0Ral , NRclC ( 0 ) NRclRdl , NRclS(0)Rbl, NRclS (O) 2Rbl , NRclS (O) 2NRclRdl , S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl y S (0) 2NRclRdl ; R9 es H, alquilo C -6, alquenilo C - , alquinilo C - , arilo Ce-io, cicloalquilo C -1 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6- o-alquilo C1-4, cicloalquil C3- 0-alquilo C - , (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C - , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C - , en donde el alquilo C - , alquenilo C - , alquinilo C - , arilo C -1 , cicloalquilo C -1 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C - o-alquilo C1- , cicloalquil C3- o-alquilo C -4, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C -4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C - son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a; cada R9a es seleccionado independientemente de Cy1, halo, alquilo C1- , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ra2 , SRa2 , C ( 0 ) Rb2 , C(O)NRc2Rd2, C(O)0Ra2, OC ( O ) Rb2 , OC (0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (0) Rb2 , NRc2C (O) 0Ra2 , NRc2C (O) NRc2Rd2 , NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 y S (O) 2NRc2Rd2, en donde el alquilo C1- , alquenilo C2- y alquinilo C - son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, OC (O) Rb2 , OC (0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (0) Rb2 , NRc2C (O) ORa2 , NRc2C (O) NRc2Rd2 , NRc2S(0)Rb2, NRc2S (O) 2Rb2, NRc2S(0)2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S (O) 2Rb2 y S (O) 2NRc2Rd2 ; R10, R11, R12, R13 , R12a , R13a, R14 y R15 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C - , alquenilo C - , alquinilo C - , haloalquilo C - , arilo C -1 , cicloalquilo C -1 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO , ORa3 , SRa3, C ( 0 ) Rb3 , C (O) NRc3Rd3 , C ( 0 ) ORa3 , 0C(O)Rb3, OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , C(=NRe3)Rb3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S (O) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C - , alquenilo C - , alquinilo C - , arilo C -1 , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; cada R10a es seleccionado independientemente de Cy2, halo, alquilo C1- , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C - , CN, N02, 0Ra3 , SRa3 , C ( 0 ) Rb3 , C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C (O) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -e, alquenilo C2- y alquinilo C - son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, N02, 0Ra3 , SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C (O) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C (O) ORa3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3, NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C (O) NRc3Rd3 , C ( O ) 0Ra3 , OC ( O ) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(O)Rb3, NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -b es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3 , SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , 0C (O) Rb3 , 0C (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; o R12a y R13a junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (O) NRc3Rd3 , C (O) ORa3 , OC ( O ) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (0) ORa3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( O ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -6 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 , o 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo , CN, 0Ra3 , SRa3 , C (0) Rb3 , C (0) NRc3Rd3 , C ( O ) 0Ra3 , 0C ( O ) Rb3 , 0C (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) ORa3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; R16 y R16a son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C&-10-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10 heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, CN, NO2, 0Ra4, SRa4, C(O)Rb4, C (O) NRc4Rd4 , C ( O ) 0Ra4 , OC ( O ) Rb4 , OC (O) NRc4Rd4 , C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C (0) Rb4 , NRc4C (0) 0Ra4 , NRc4C (O) NRc4Rd4 , NRc4S (O) Rb4 , NRc4S (O) 2Rb4 , NRc4S (O) 2NRc4Rd4 , S ( 0 ) Rb4 , S (O) NRc4Rd4 , S (O) 2Rb4 y S ( 0 ) 2NRc4Rd4 , en donde el alquilo C - , alquenilo C2 - y alquinilo C2- son cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3 , halo, CN, NO2, 0Ra4 SRa4 , C (0) Rb4 , C (O) NRc4Rd4 , C ( O ) 0Ra4 , OC ( O ) Rb4 , OC (O) NRc4Rd4 , C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C (0) Rb4 , NRc4C (O) 0Ra4 , NRc4C (O) NRc4Rd4 , NRc4S (O) Rb4 , NRc4S (0) 2Rb4 , NRc4S (O) 2NRc4Rd4 , S ( 0 ) Rb4 , S (O) NRc4Rd4 , S (0) 2Rb4 y S (O) 2NRc4Rd4 ; RA y RB son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo. alquilo C -4, alcoxi C -4, alquiltio C -4 alquilamino C -4, di (alquil C -4) amino, haloalquilo C -4 y haloalcoxi C -4; Cy1, Cy2 y Cy3 son cada uno seleccionados independientemente de arilo C - , cicloalquilo C3- 0, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sust ituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C - , alquenilo C -6, alquinilo C - , haloalquilo C -6, arilo C - , cicloalquilo C3- , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 0Ra5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, OC (O) Rb5 , OC (0) NRc5Rd5 , NRc5Rd5 , NRc5C(0)Rb5, NRc5C (O) 0Ra5 , NRc5C (O) NRc5Rd5 , C(=NRe5)Rb5, C ( =NRe5 ) NRc5Rd5 , NRc5C ( =NRe5 ) NRc5Rd5 , NRc5S (O) Rb5 , NRc5S (0) 2Rb5, NRc5S (O) 2NRc5Rd5, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5Rd5 ; en donde el alquilo C -6, alquenilo C2- , alquinilo C2-6, arilo C6- o, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C -6, alquenilo C2- , alquinilo C2-s, haloalquilo C - , CN, N02, 0Ra5 , SRa5 , C ( 0 ) Rb5 , C(0)NRc5Rd5, C(0)ORa5, 0C(0)Rb5, OC (O) NRc5Rd5 , C ( =NReS ) NRc5Rd5 , NRc5C ( =NRe5 ) NRc5Rd5 , NRc5Rd5, NRc5C (O) Rb5 , NRc5C (O) ORa5 , NRc5C (O) NRc5Rd5 , NRc5S(0)Rb5, NRc5S (O) 2Rbs , NRc5S (O) 2NRc5Rd5 , S(0)Rbs, S(0)NRc5Rd5, S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5RdE ; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ral, Rbl, Rcl, Rdl, Ra2 , Rb2 , Rc2, Rd2 , Ra3 , Rb3 , Rc3 , Rd3 , Ra4 , Rb4 , Rc4 y Rd4 , Ra5 , Rb5, RcS y Rd es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C3.-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, halo, CN, ORaS, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, OC (O)Rbs, OC (0)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O)NRc6Rd6, NRc6C(O)0Ra6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NReS)NRc6Rd6, S(0)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6- o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC ( O ) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRcSC (O) ORa6, C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NReS ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C -6, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(0)Rb6, C (O) NRc6Rd6 , C (O) ORa6 , OC (O) Rbs , OC ( O ) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- 0 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -e, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -e, halo, CN, ORa6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rds, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C -6, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C ( 0 ) NRc6Rd6 , C (O) 0RaS , OC (O) Rb6 , OC (O) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(O)Rbs, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rbs, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rbs, 0C (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C ( 0 ) 0Ra6 , 0C ( 0 ) Rbs , 0C (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NReS ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (0)NRc6Rd6, S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rds y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -e, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce-io, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -s, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(O)Rbs, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (O) NRc6Rd6 , NRc6Rds , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRcSC ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (O) NRc6Rds , C (0) 0Ra6 , 0C (0) Rb6 , 0C (O) NRc6Rds , NRc6Rds , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (0)NRc6Rd6, NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRcSRd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6, NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sust ituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (O) 0Ra6 , OC ( O ) Rb6 , OC ( 0 ) NRc6Rd6 , NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C (O) NRcSRd6 , NRo6C ( O ) 0RaS , C ( =NRe6 ) NRc6Rds , NRc6C ( =NReS ) NRc6Rds , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- 0 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRcSC (0) 0RaS , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NReS ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6, NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C ( 0 ) 0Ra6 , 0C ( 0 ) Rb6 , 0C (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) ORa6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRcéC ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( O ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; cada Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4, CN, 0Ra6, SRb6, S(O)2Rb6, C(0)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 y C(O)NRc6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 es seleccionado independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, haloalquilo Ci-4 y haloalcoxi Ci-4; o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci-4, di(alquil Ci-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y cada Re6 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4 y CN.
En algunas modalidades, W es NR9 u O.
En algunas modalidades, W es O.
En algunas modalidades, W es NR9 o CR17CR18 En algunas modalidades, W es CR17CR18.
En algunas modalidades, W es NR9.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo Ci-b, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo C1-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, {Ñ (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)- alquilo C3.-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 R9a.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo Ci-6, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo Ci-6, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C3.-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con R9a.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, o (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce-io, aril C6-10-alquilo C1-4, o cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo Ce-io aril C6-io-alquilo C1-4, o cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, o cicloalquil C3-io-alquilo C1-4.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por OH, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C3.-4, o cicloalquil C3-io-alquilo C1-4.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril Ce-10-alquilo Ci-4, o cicloalquil C3-io-alquilo C1-4.
En algunas modalidades, R9 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, o cicloalquil C3-io-alquilo C1-4.
En algunas modalidades, R9 es alquilo C1-6.
En algunas modalidades, R9 es metilo.
En algunas modalidades, R9 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades, R9 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades, R9 es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades, R9 es piridilo.
En algunas modalidades, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, 0Ra3, SRa3, C (O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, 0C(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3S (0) Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S ( O ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y CN, en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-b .
En algunas modalidades, R17 es H.
En algunas modalidades, R18 es H.
En algunas modalidades, R17 y R18 son ambos H.
En algunas modalidades, R17 y R18 son ambos alquilo Cl-6.
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo C3-7.
En algunas modalidades, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y alquilo C1-7, en donde el alquilo Ci-7 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, 0Ra, CN, NRcRd y C(O)NRcRd.
En algunas modalidades, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas modalidades, cada uno de R1, R2 y R3 es H.
En algunas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R12 y R13 es H.
En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, arilo Ce-io, cicloalquilo C -1 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, 0Ral, SRal, C(O)Rbl, C (0) NRclRdl , C (O) 0Ral , OC (O) Rbl , OC (O) NRclRdl , NRclRdl , NRclC(0)Rbl, NRclC (O) ORal , NRclC ( O ) NRclRdl , C ( =NRel ) Rbl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclS (0) Rbl , NRclS (O) 2Rbl, NRclS (0) 2NRclRdl , S ( 0 ) Rbl , S (O) NRclRdl , S(0)2Rbl y S (O) 2NRclRdl ; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1- , alquenilo C2- , alquinilo C - , haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ral , SRal , C ( 0 ) Rbl , C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, 0C (0) Rbl , OC (0) NRclRdl , C ( =NRel) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC (0) Rbl , NRclC (O) ORal , NRclC (O) NRclRdl , NRclS(0)Rbl, NRclS (O) 2Rbl , NRclS (O) 2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S (O) 2Rbl y S (0) 2NRclRdl .
En algunas modalidades, al menos uno de R4, R5, R6, R7 y R8 es distinto de H.
En algunas modalidades, al menos dos de R4, R5, R6, R7 y R8 es distinto de H.
En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN y 0Ral.
En algunas modalidades, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo y metoxi.
En algunas modalidades, R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H y halo.
En algunas modalidades, R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo.
En algunas modalidades, R10, R11, R12, R13 , R12a, R13a, R14 y R15 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)0Ra3, 0C(0)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(O)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(0)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3; en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades, R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-S, haloalquilo Ci-e, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(0)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(0)2Rb3, NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S(0)2NRc3Rd3; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades, R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C3.-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)0Ra3, 0C(0)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(0)0Ra3, NRc3C(0)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C (=NRe3) NRc3Rd3 , NRc3S (0) Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) NRc3Rd3, S ( O ) Rb3 , S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C - , alquenilo C -6, alquinilo C - , arilo C6- , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades, R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , OC ( O ) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -6 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (O) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , OC ( O ) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( O ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3.
En algunas modalidades, R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II , III , o IV: , IV.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, W es NR9 o CR17R18.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, W es NR9.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, W es CR17R18.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, X es CR15.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, X es CH.
En algunas modalidades, R15 es H o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C - .
En algunas modalidades, R10 es H, alquilo Ci-6, arilo C -1 , cicloalquilo C -1 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, N02, 0Ra3 , SRa3 , C ( 0 ) Rb3 , C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC (O) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S(0)2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2- y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, N02, 0Ra3 , SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C ( 0 ) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C ( 0 ) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (0)2Rb3, NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3.
En algunas modalidades, R10 es H, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde el arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, alquilo C - , alquenilo C2-6, alquinilo C2- , haloalquilo C - , CN, NO2, ORa3, SRa3 , C ( O ) Rb3 , C (0) NRc3Rd3 , C(O)0Ra3, 0C(0)Rb3, OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C ( 0 ) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo Ci-b, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, 0Ra3, SRa3 , C ( O ) Rb3 , C (0) NRc3Rd3 , C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S ( 0 ) Rb3 , S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S(0)2NRc3Rd3.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, arilo C6-10, cicloalquilo C3-1 , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, o C(0)NRc3Rd3, en donde el arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde el metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0Ra3.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, CN, o C(0)NRc3Rd3, en donde el fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 0Ra3.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-IH-pirazolilo, 1- (2-hidroxietil)-1H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, l-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiazetidin-l-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-l-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-l-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-l-il)carbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (4-metilpiperazin-l-il)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, o (4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, (4-metilpiperazin-l-il)fenilo, 1-metil-IH-pirazolilo, 1- (2-hidroxietil)-lH-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, l-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiazetidin-l-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-l-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-l-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, o (3-hidroxipiperidin-l-il)carbonilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, (4-metilpiperazin-l-il)fenilo, 1-metil-IH-pirazolilo, 1- (2-hidroxietil)-lH-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1-metil-l,2,3,6- tetrahidropiridinilo, l-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiazetidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-l-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-1-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-l-il)carbonilo, morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-l-il)metilo, 4-etilpiperazin-1-il)metilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (l-metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1H-imidazol-l-ilmetilo, lH-pirazol-l-ilmetilo, (l-metil-lH-pirazol-4-il)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-l-il)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-l-il)etilo, (4-etilpiperazin-l-il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]metilo, 2- (4-etilpiperazin-1-il)etilo, 2- (4-metilpiperazin-l-il)etilo, (piridin-3-iloxi)metilo, (2-oxopiridin-l(2H)-il)metilo, (3-cianoazetidin-l-il)metilo, (3-fluoroazetidin-l-il)metilo, o (3-hidroxiazetidin-l-il)metilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-l-il)metilo, 4-etilpiperazin-l-il)metilo, (4-metilpiperazin-l-il)metilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (l-metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, lH-pirazol-l-ilmetilo, (l-metil-lH-pirazol-4-il)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-l-il)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-l-il)etilo, (4-etilpiperazin-l-il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]metilo, o 2-(4-etilpiperazin-l-il)etilo, 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 4-etilpiperazin-l-il)metilo, (4-metilpiperazin-l-il)metilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-1-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, IH-imidazol-l-ilmetilo, lH-pirazol-1-ilmetilo, (l-metil-lH-pirazol-4-il)metilo, (4-etilpiperazin- 1-il)metilo, o 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-l-il)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-l-il)etilo, 2-(4-etilpiperazin-l-il)etilo, o 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo.
En algunas modalidades R10 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con ORa3.
En algunas modalidades R10 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde el heterocicloalquilo de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)ORa5, OC(0)Rb5, NRc5Rd5 y NRc5C(0)Rb5.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde el heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo y en donde el heterocicloalquilo de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN, 0Ra5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, 0C(0)Rb5, NRc5Rd5 y NRc5C(0)Rb5.
En algunas modalidades Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, 0Ra6 y NRc6Rd6.
En algunas modalidades Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C -6, alquenilo C2-s, alquinilo C -6, haloalquilo C -6, CN, N02, 0Ra5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C (0) 0Ra5, 0C (O) Rb5 , OC (0)NRc5Rd5, NRc5Rd5 , NRc5C(0)Rb5, NRc5C (O) 0Ra5 , NRc5C (O) NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C ( =NRe5 ) NRc5Rd5 , NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(0)Rb5, NRc5S (O) 2Rbs , NRc5S (O) 2NRc5Rd5, S ( 0 ) Rb5 , S (0) NRc5Rd5 , S (0) 2Rb5 y S ( 0 ) 2NRc5Rd5.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es distinto de H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C - , alquenilo C2-6, alquinilo C2- , haloalquilo C - , arilo C - , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, N02, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C ( 0 ) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , C(=NRe3)Rb3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3S (0) Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2- , arilo C - , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y CN, en donde el alquilo Ci-s, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 son ambos alquilo Ci-e- En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 son ambos metilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H y halo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R17 es H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, R18 es H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula II, tanto R17 como R18 son H.
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, ORa3 , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, 0C(0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C (=NRe3)NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S (O) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C - es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C ( 0 ) Rb3 , C (O) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , 0C(0)Rb3, 0C (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C (=NRe3) NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3.
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros.
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclobutilo o ciclopentilo .
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, ORa3 , SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, 0C(0)Rb3, OC ( O ) NRc3 Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C (=NRe3 ) NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S (O) 2Rb3, NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C - es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C ( 0 ) Rb3 , C (O) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , 0C(0)Rb3, OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C (=NRe3)NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3.
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con alquilo C - .
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros.
En algunas modalidades, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo tetrahidropirano o un anillo N-metilpiperidina.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula lia: Ha.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Ilb: nb.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula III.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula III, Z es CH.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula III y es S.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula III, R11 es H.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Illa: Illa En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula IIIb: Illb .
En algunas modalidades, el compuesto tiene Fórmula IV.
En algunas modalidades, R14 se selecciona de H, alquilo Ci-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y CN; en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula IV, R14 es H, alquilo Ci-6, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, o CN; en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula IV, R14 es H, alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, o CN; en donde el alquilo Ci-s y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula IV, R14 es H, metilo, 1-metilpiperidinilo, CN, cianometilo, o 2-hidroxietilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula IV, R14 es H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula IV, R14 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades, R14 es fenilo opcionalmente sustituido con R10a.
En algunas modalidades, R14 es (4-etilpiperazin-1-il)fenilo.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula IVa: IVa.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula IVb: En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula V : V.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, es NR9.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, o cicloalquil C3-i0-alquilo C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es H, alquilo Ci-b, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril Ce-io-alquilo C1-4, o cicloalquil C3-10-alquilo C1-4.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es aril C6-io-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, o cicloalquil C3-io-alquilo C1-4.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es cicloalquilo C3-10.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es ciclobutilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es alquilo C1-6.
En algunas modalidades, R9 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 3-fluorofenilmetilo, o 4-cloro-2-fluorofenilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es metilo, etilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R9 es metilo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y alquilo C1-7, en donde el alquilo Ci-7 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, 0Ra, CN, NRcRd y C(O)NRcRd.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R1, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN y ORal.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo y metoxi.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H y halo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, Q está ausente.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, Q es O, NR16a, o CR12aR13a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC(O)Rb3, OC (0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(O)0Ra3, NRc3C (0)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, N02, ORa3, SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC(O)Rb3, OC (0)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(0)Rb3, NRc3C(O)0Ra3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S (O) Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3, NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C - , alquenilo C2-6, alquinilo C2- , arilo Ce-io, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- 0 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- 0 7- miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , alquilo C - , haloalquilo C1- , halo, CN, 0Ra3 , SRa3 , C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC (O) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C (=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S (O ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) 2Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C - es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, ORa3 , SRa3 , C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C ( 0) 0Ra3 , OC (0) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C ( 0 ) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S(0)2Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R12 y R13 son cada uno H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, R2, R3, R12 y R13 son cada uno H.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, n es 1.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, n es 1 y Q está ausente.
En algunas modalidades donde el compuesto tiene la Fórmula V, n es 0.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Va: Va.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula Vb: Vb.
Se aprecia además que ciertas características de la invención, las cuales son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también pueden ser proporcionadas en combinación con una modalidad única. Contrariamente, varias características de la invención las cuales son, por brevedad, descritas en el contexto de una modalidad única, también pueden ser proporcionadas separadamente o en cualquier subcombinación adecuada.
En varios lugares en la presente descripción, los sustituyentes de compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya cada uno y cada subcombinación individual de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo C -e" está específicamente propuesto para describir individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo Ce .
En varios lugares en la presente descripción se describen varios anillos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. A menos que se especifique de otro modo, estos anillos pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier elemento del anillo como se permite por la valencia. Por ejemplo, el término "un anillo piridina" puede referirse a un anillo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo.
El término "de n miembros" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos que forman el anillo en una porción donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Para compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una porción diferente seleccionada independientemente del grupo que define la variable. Por ejemplo, donde una estructura es descrita que tiene dos grupos R que están simultáneamente presentes en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar porciones diferentes seleccionadas independientemente del grupo definido para R.
Como se usa en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido.
Como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo no hidrógeno. Se entiende que la sustitución en cualquier átomo dado está limitada por la valencia.
Como se usa en la presente, el término "Ci-j", donde i y j son números enteros, empleados en combinación con un grupo químico, designa un intervalo del número de átomos de carbono en el grupo químico con i-j que define el intervalo. Por ejemplo, alquilo Ci-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 06 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene l a 7, l a 6, l a 4, o l a 3 átomos de carbono. Ejemplos de porciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, n-heptilo y similares. En algunas modalidades, el grupo alquilo es metilo, etilo, o propilo.
Como se usa en la presente, "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. En algunas modalidades, la porción alquenilo contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
Como se usa en la presente, "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas modalidades, la porción alquinilo contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, halo es F o Cl.
Como se usa en la presente, el término "haloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene hasta la valencia completa de sustituyentes de átomo de halógeno, el cual puede ya sea ser el mismo o diferente. En algunas modalidades, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2C15 y similares.
Como se usa en la presente, el término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi y isopropoxi), t-butoxi y similares. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-(haloalquilo). En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es -0CF3.
Como se usa en la presente, "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a NH2.
Como se usa en la presente, el término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH (alquilo). En algunas modalidades, el grupo alquilamino tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino (por ejemplo, n-propilamino e isopropilamino) y similares.
Como se usa en la presente, el término "dialquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N (alquilo)2.
Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (por ejemplo, di(n-propil)amino y di(isopropil)amino) y similares. En algunas modalidades, cada grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarburo cíclico no aromático que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclizados. Grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3, o 4 anillos fusionados, puenteados o espiro). También se encuentran incluidas en la definición de cicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos (por ejemplo, anillos arilo o heteroarilo) fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de ciclopentano, ciclohexeno, ciclohexano y similares, o derivados pirido de ciclopentano o ciclohexano. Los átomos de carbono que forman anillos de un grupo cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por oxo. Los grupos cicloalquilo también pueden incluir cicloalquilidenos. El termino "cicloalquilo" también incluye grupos cicloalquilo de cabeza de puente (por ejemplo, porciones de hidrocarburo cíclico no aromáticas que contienen al menos un carbono de cabeza de puente, tal como admantan-1-ilo) y grupos espirocicloalquilo (por ejemplo, porciones de hidrocarburos no aromáticos que contienen al menos dos anillos fusionados en un átomo de carbono único, tal como espiro[2.5]octano y similares). En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 10 miembros en el anillo, o 3 a 7 miembros en el anillo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-7. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, tetrahidronaftalenilo, octahidronaftalenilo, indanilo y similares. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
Como se usa en la presente, el término "cicloalquiloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula cicloalquil-alquilo-. En algunas modalidades, la porción alquilo tiene 1 a 4, l a 3, l a 2, o l átomo(s) de carbono. En algunas modalidades, la porción alquilo es metileno. En algunas modalidades, la porción cicloalquilo tiene 3 a 10 miembros en el anillo o 3 a 7 miembros en el anillo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, la porción cicloalquilo es monocíclica. En algunas modalidades, la porción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-7.
Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo o anillo no aromático, el cual puede opcionalmente contener uno o más grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo, la cual tiene al menos un miembro en el anillo del heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policíclico (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados, puenteados o espiro). En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo es un monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. También se encuentran incluidas en la definición de heterocicloalquilo las porciones que tienen uno o más anillos aromáticos (por ejemplo, anillos arilo o heteroarilo) fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) al anillo heterocicloalquilo no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina y similares. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir grupos heterocicloalquilo de cabeza de puente (por ejemplo, una porción heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de cabeza de puente, tal como azaadmantan-1-ilo y similares) y grupos espiroheterocicloalquilo (por ejemplo, una porción de heterocicloalquilo que contiene al menos dos anillos fusionados en un átomo único, tal como [1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-N-il]y similares). En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 3 a 10 átomos que forman anillos, 4 hasta 10 átomos que forman anillos, o aproximadamente 3 a 8 átomos que forman anillos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 15 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, o aproximadamente 2 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, o 1 a 2 heteroátomos. Los átomos de carbono o heteroátomos en el(los) anillo(s) del grupo heterocicloalquilo pueden estar oxidados para formar un grupo sulfonilo, carbonilo o un N-óxido (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado. En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo monocíclico C2-7. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo es un anillo morfolina, anillo pirrolidina, anillo piperazina, anillo piperidina, anillo tetrahidropirano, tetrahidropiridina, anillo azetidina, o anillo tetrahidrofurano.
Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquiloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula heterocicloalquil-alquilo-. En algunas modalidades, la porción alquilo tiene l a 4, l a 3, l a 2, o l átomo(s) de carbono. En algunas modalidades, la porción alquilo es metileno. En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo tiene 3 a 10 miembros en el anillo, 4 a 10 miembros en el anillo, o 3 a 7 miembros en el anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo es monocíclica. En algunas modalidades, la porción heterocicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo monocíclico C2-7.
Como se usa en la presente, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una porción de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados), tal como, pero no limitado a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. En algunas modalidades, grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono o 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo arilo es uno monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, el grupo arilo es fenilo o naftilo.
Como se usa en la presente, el término "arilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula aril-alquilo-. En algunas modalidades, la porción alquilo tiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo(s) de carbono. En algunas modalidades, la porción alquilo es metileno. En algunas modalidades, la porción arilo es fenilo. En algunas modalidades, el grupo arilo es uno monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, el grupo arilalquilo es bencilo.
Como se usa en la presente, el término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una porción de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 o 3 anillos fusionados), que tiene uno o más miembros en el anillo del heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo es un monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, pirrolilo, azolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencisoxazolilo, imidazo [1,2-b]tiazolilo o similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en el(los) anillo(s) del grupo heteroarilo pueden estar oxidados para formar un grupo sulfonilo, carbonilo o un N-óxido (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado, siempre que la naturaleza aromática del anillo se preserve. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono, de 3 a 8 átomos de carbono, de 3 a 5 átomos de carbono, de 1 a 5 átomos de carbono, o de 5 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 3 a 14, 4 a 12, 4 a 8, 9 a 10, o 5 a 6 átomos que forman anillos. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene l a 4, l a 3, o l a 2 heteroátomos.
Como se usa en la presente, el término "heteroarilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula heteroarilalquilo-. En algunas modalidades, la porción alquilo tiene 1 a 4, l a 3, l a 2, o l átomo(s) de carbono. En algunas modalidades, la porción alquilo es metileno. En algunas modalidades, la porción heteroarilo es un monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas modalidades, la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de carbono.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tienen uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están propuestos a menos que se indique de otro modo. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden ser aislados en formas racémicas u ópticamente activas. Los métodos de cómo preparar formas ópticamente activas de materiales de partida ópticamente inactivos se conocen en la téenica, tal como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente y todos los isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye recristalización fraccional usando un ácido de resolución quiral el cual es un ácido orgánico que forma sal, ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de metilbencilamina ( por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo por elución en una columna cargada con un agente de resolución ópticamente puro ( por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de solvente de elución adecuado puede ser determinada por un experto en la téenica.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace único con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos los cuales son estados de protonación isoméricos que tienen la misma forma empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactama-lactima, pares de enamina-imina y formas anulares, donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema de anillo heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H-y 2H- isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma mediante sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también incluyen todos los isótopos de los átomos que se originan en los compuestos intermediarios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masas. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
El término, "compuesto," como se usa en la presente significa incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas.
Todos los compuestos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser encontrados junto con otras sustancias tales como agua y solventes (por ejemplo, en la forma de hidratos y solvatos) o pueden estar aislados.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. "Sustancialmente aislado" significa que el compuesto está al menos parcialmente o sustancialmente separado del ambiente en el cual se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 97 %, o al menos aproximadamente 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sales de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la téenica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del campo del juicio médico sano, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurado con una relación de riesgo/beneficio razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor es modificado convirtiendo un ácido existente o porción base a su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos tales como aminas, sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto precursor el cual contiene una porción básica o ácida utilizando métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol o butanol) o acetonitrilo (ACN) son preferidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Síntesis Los compuestos de la invención, que incluyen sales de los mismos, pueden ser preparados usando téenicas de síntesis orgánica conocidas y pueden ser sintetizados de conformidad con cualquiera de numerosas rutas sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en solventes adecuados los cuales pueden ser fácilmente seleccionados por una persona con habilidad en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos en las temperaturas en las cuales las reacciones se llevan a cabo, por ejemplo, temperaturas que oscilan entre la temperatura de congelamiento del solvente y la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, los solventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden ser seleccionados por el experto en la técnica.
La preparación de los compuestos de la invención puede involucrar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede ser fácilmente determinada por un experto en la téenica. La química de grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wilcy & Sons, Inc., Nueva York (1999), la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Las reacciones se pueden monitorear de conformidad con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto se puede monitorear por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o por cromatografía, tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía de capa delgada.
Las expresiones "temperatura ambiental", "temperatura ambiente", y "t.a.", como se usan en la presente, se entienden en la técnica, y refieren en general a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la cual se lleva a cabo la reacción, una temperatura de aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 30 °C.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados de conformidad con las numerosas vías de preparación conocidas en la bibliografía. Los ejemplos de métodos sintéticos para preparar los compuestos de la invención se proporcionan en los Esquema de reaccións de reacción siguientes.
Una serie de derivados de fórmula 5 pueden ser preparados por los métodos resumidos en el Esquema de reacción 1. El compuesto 2 puede ser preparado tratando aminas adecuadas R9NH2 con aldehido 1; seguido por aminación reductiva con anilina 3 para proporcionar el compuesto diamino 4. La cielización del compuesto diamino 4 con trifosgeno o equivalente que incluye, pero no se limita a, carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno, etc. puede proporcionar los derivados de urea de fórmula 5.
Esquema de reacción 1 De manera similar, una serie de derivados de urea de fórmula 9 puede ser preparada por los métodos resumidos en el Esquema de reacción 2. La cetona 6 se puede obtener por reacción del aldehido 1 con reactivo Grignard apropiado R2MgX o alquil litio R2Li seguido por oxidación. La conversión de la cetona 6 en la aminocetona correspondiente 7 se puede lograr por desplazamiento del cloro con una amina apropiada R9NH2. El derivado diamino 8 se puede obtener por aminación reductiva de la cetona 7 con anilina 3 usando un reactivo reductor adecuado tal como, pero no limitado a, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio. La cielización del compuesto diamino 8 con trifosgeno o carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno, etc. puede proporcionar los derivados de urea de fórmula 9.
Esquema de reacción 2 Una serie de derivados de anilina 14 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 3. El desplazamiento de flúor en el compuesto 10 con bencilamina (BnNH2) proporciona la anilina 11 la cual puede ser convertida a bis-éter por reacción con un alcóxido de sodio adecuado (NaOR donde R es, por ejemplo, metilo, alquilo, o Ral) seguido por saponificación para proporcionar el ácido 12. El compuesto 13 se puede obtener por des-carboxilación de ácido benzoico 12, seguido por hidrogenación para retirar el grupo protector para proporcionar la anilina 14.
Esquema de reacción 3 Una serie de derivados de anilina 18 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 4. El compuesto 16 se puede obtener por tratamiento de la anilina 15 (donde R = metilo o alquilo) con anhídrido acético o cloruro de acetilo a baja temperatura. El tratamiento del compuesto 16 con cloruro de sulfurilo puede proporcionar el compuesto 17 el cual puede ser después convertido en los derivados de anilina 18 por remoción del grupo acetilo en condiciones básicas.
Esquema de reacción 4 Una serie de derivados de anilina 21 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 5. El tratamiento del compuesto 16 con Selectfluor® puede proporcionar el mono-fluoruro deseado 19 el cual puede ser después convertido en el compuesto 20 tratando con cloruro de sulfurilo. El grupo acetilo de 20 puede ser retirado en condiciones básicas para producir los derivados de anilina 21.
Esquema de reacción 5 . l Una serie de derivados de urea 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 26 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 6. La protección de la urea lH-pirrolo[2,3-b]piridina 22, la cual puede ser preparada de conformidad con los procedimientos descritos en el Esquema de reacción 1, con reactivos de protección adecuados tales como PhS02Cl en condiciones básicas puede proporcionar la urea protegida correspondiente 23. El haluro de urea 24 (L = halo) puede ser preparado por tratamiento de la urea 23 con una base fuerte tal como, pero no limitado a, LDA, LiHMDS, NaHMDS o butil litio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a baja temperatura para proporcionar el intermediario metalado, y seguido por tratamiento con un reactivo de halógeno tal como yodo, bromo, 1,2-dibromo-l,1,2,2-tetracloroetano, NBS o NIS. La desprotección del haluro de urea 24 puede producir el producto desprotegido correspondiente 25, el cual puede ser además convertido en los derivados de urea deseados 26 por acoplamiento Suzuki con un áster o ácido borónico apropiado R10B(OR")2 (R" = H o alquilo).
Esquema de reacción 6 i - Alternativamente, una serie de derivados de urea 1H-pirrólo[2,3-b]piridina 30 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 7. El compuesto 27 puede ser preparado usando procedimientos como se describen en el Esquema de reacción 6. La cloración del compuesto 27 con cloruro de sulfurilo puede producir dicloruro 28 (X1 = X2 = Cl). Tratar el compuesto 27 con Selectfluor® puede proporcionar el compuesto fluoro-sustituido 28 (X1 = X2 = F). El grupo protector del compuesto 28 puede ser retirado después seguido por acoplamiento Suzuki del compuesto 29 con un áster o ácido borónico apropiado R10B(OR")2 (R" = H o alquilo) como se describe anteriormente para proporcionar derivados de urea 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 30.
Esquema de reacción 7 Una serie de derivados de amida 33 puede ser preparada de conformidad con los métodos resumidos en el Esquema de reacción 8. El ácido carboxílico 31 se puede obtener tratando la urea protegida 23 con una base fuerte tal como, pero no limitado a, LDA, LiHMDS, NaHMDS, o butil litio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a baja temperatura, y seguido por adición de hielo seco a la mezcla de reacción. La desprotección del ácido carboxílico 31 proporciona el ácido correspondiente 32, el cual puede ser convertido en la amida 33 por acoplamiento con una amina apropiada (por ejemplo, NHRc3Rd3) en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuada tal como, pero no limitado a, HATU, HBTU, BOP, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, o CDI. Alternativamente, la amida 33 se puede obtener por la conversión del ácido 32 en el cloruro correspondiente tratando con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo seguido por reacción con la amina apropiada.
Esquema de reacción 8 Una serie de derivados de urea 37 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 9. La protección de la urea 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 34 se puede lograr por reacción con reactivo de protección adecuado (PG) en condiciones básicas para proporcionar la urea 35. La alquilación de la urea 35 con un haluro de alquilo (por ejemplo, R9-haluro) en condiciones básicas puede proporcionar la urea sustituida correspondiente 36, seguido por remoción del grupo protector PG en condiciones estándares en la téenica para proporcionar el compuesto final 37.
Esquema de reacción 9 PG 36 37 Una serie de derivados de urea 41 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 10. La urea 38 puede ser tratada con tribromuro de piridinio o bromo para producir los intermediarios dibromo y/o monobromo 39 y 40, respectivamente, los cuales pueden ser después sometidos a una reducción mediada por ácido acético/Zinc para proporcionar los derivados de urea 41.
Esquema de reacción 10 Una serie de derivados de urea de 3H-imidazo [4,5-b]piridina 50 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 11. La condensación de la piridinil diamina 42 (CAS # 1131604-99-3) con un ácido apropiado R10COOH en condiciones ácidas tales como H3PO4 o ácido polifosfórico (PPA) a temperatura elevada puede proporcionar la 3H-imidazo[4,5-b]piridina 43. El grupo funcional NH libre del compuesto 43 puede ser protegido tratándolo con PG-Cl tal como (pero no limitado a) MeOCH2Cl o SEMCl, en condiciones básicas. El acoplamiento catalizado por paladio del compuesto 44 con tributil(vinil)estanano puede proporcionar el compuesto 45 el cual puede ser después sometido a ozonólisis para producir el aldehido correspondiente 46. El cloro en el compuesto 46 puede ser desplazado con una amina apropiada R9NH2 para proporcionar el aldehido amino correspondiente 47. El derivado diamino 48 se puede obtener por aminación reductiva del aldehido amino 47 con anilina 3 usando un reactivo reductor adecuado tal como, pero no limitado a, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio. La cielización del compuesto diamino 48 con trifosgeno puede proporcionar los derivados de urea 49. La remoción del grupo protector PG en 49 puede producir los derivados de urea 50.
Esquema de reacción 11 Una serie de derivados de urea 51 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 12. El grupo funcional NH libre del compuesto 52 (R14 = H, CAS #1034769-88-4) puede ser protegido por un grupo protector adecuado para proporcionar el producto protegido 53. El acoplamiento catalizado por paladio del compuesto 53 con tributil (vinil)estanano puede proporcionar el compuesto 54 el cual puede ser después sometido a ozonólisis para producir el aldehido correspondiente 55. El grupo cloro de 55 puede ser desplazado con una amina apropiada R9NH2 para proporcionar el aldehido amino correspondiente 56. El derivado diamino 57 se puede obtener por aminación reductiva del aldehido amino 56 con anilina 3 usando un reactivo reductor adecuado tal como, pero no limitado a, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio. La cielización del compuesto diamino 57 con trifosgeno o equivalente puede proporcionar los derivados de urea 58. La remoción del grupo protector de 58 puede proporcionar los derivados de urea 51.
Los compuestos de la invención que tienen núcleos de tieno [3,2-b]piridina también pueden ser elaborados de conformidad con el Esquema de reacción 12 partiendo con 6-bromo-7-clorotieno[3,2-b]piridina (CAS# 875340-63-9) en lugar de 52.
Esquema de reacción 12 .
Una serie de derivados de urea de fórmula 5 puede ser alternativamente preparada por los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 13. La aminación reductiva de derivados de aldehido 1 con anilina 3 puede generar el compuesto cloro 59. La aminación catalizada por paladio del compuesto 59 puede proporcionar el compuesto diamino 4. El derivado de urea 5 se puede obtener por cielización intramolecular del compuesto 4 con trifosgeno o equivalente.
Esquema de reacción 13 Una sen e de derivados de aza-oxindol 62 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 14. La alquilación del compuesto 60, el cual puede ser preparado a partir del compuesto 36 usando condiciones similares como se describen en el Esquema de reacción 10, en condiciones básicas tales como pero no limitadas a CS2CO3, NaH y etc. puede generar el compuesto 61. La remoción del grupo protector puede proporcionar los derivados de aza-oxindol 62.
Esquema de reacción 14 Una serie de derivados de lactama 64 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 15. El acoplamiento catalizado por paladio del compuesto cloro 59 con etil malonato de potasio o equivalente, seguido por cielización intramolecular in si tu puede generar la lactama 63, la cual puede ser después alquilada para proporcionar el derivado de lactama 64 .
Esquema de reacción 15 Una serie de derivados de carbamato cíclicos 67 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 16. El desplazamiento del cloruro en el compuesto 59 por alcóxido en condiciones básicas puede formar el compuesto 65, el cual puede reaccionar con clorof ormiato o equivalente para producir el compuesto de carbamato 66. La remoción del grupo protector seguido por la cielización in si tu del compuesto 66 puede proporcionar el derivado de carbamato cíclico 67.
Esquema de reacción 16 Una serie de derivados de urea de pirazolo[3,4-b]piridina 51 puede ser preparada alternativamente de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 17. La halogenación del compuesto 68, el cual puede ser generado usando procedimientos como se describen en el Esquema de reacción 12 o Esquema de reacción 13, con un reactivo adecuado tal como, pero no limitado a NCS, NBS o NIS puede producir el haluro correspondiente 69 (L = Cl, Br o I). El acoplamiento del haluro 69 con R14-M, donde M es un ácido borónico, áster borónico o un reactivo de metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, M es B(OR)2, SnBu3 o ZnBr), en condiciones de acoplamiento estándar Suzuki, Stille o Negishi puede producir el compuesto 51.
Esquema de reacción 17 51 Una serie de derivados amino tricíclicos 74 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 18. La protección del derivado de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 70 con reactivos protectores adecuados tales como, por ejemplo, PhSC>2Cl en condiciones básicas puede proporcionar el compuesto protegido correspondiente 71. El tratamiento del compuesto 71 con una base fuerte tal como, por ejemplo, diisopropilamida de litio (LDA), butil litio, o bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) en un solvente inerte tal como THF a baja temperatura puede proporcionar el intermediario metalado, el cual puede ser inactivado con un reactivo de formilo adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) para proporcionar el derivado de aldehido 72. El derivado amino 74 puede ser preparado por aminación reductiva de aldehido 72 con una amina apropiada (por ejemplo, NHRc3Rd3) para producir el compuesto 73, seguido por remoción del grupo protector PhSC>2 en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3, KOH, KOtBu o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF).
Esquema de reacción 18 Alternativamente, el compuesto 74 puede ser preparado de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 19. La remoción del grupo protector PhSC>2 en el compuesto 72 en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3, KOH, KQtBu o fluoruro de tetra- n-butilamonio (TBAF), puede generar el compuesto 75. La aminación reductiva del aldehido 75 con una amina apropiada (por ejemplo, NHRc3Rd3) puede producir el compuesto 74.
Esquema de reacción 19 Una serie de derivados amino tricíclicos 80 puede ser preparada de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de reacción 20. El acoplamiento Suzuki del compuesto 76 (L = halógeno), el cual puede ser preparado usando procedimientos similares como se describen en el Esquema de reacción 6, con un áster o ácido borónico apropiado puede proporcionar el derivado de viniléter 77, el cual después puede ser hidrolizado en condiciones ácidas acuosas para producir el derivado de aldehido 78. La aminación reductiva del aldehido 78 con una amina apropiada (por ejemplo, NHRc3Rd3) puede producir el compuesto 79, seguido por remoción del grupo protector PhSCh en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3, KOH, KOfcBu o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), para proporcionar los derivados amino 80.
Esquema de reacción 20 79 80 Metodos de Uso Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de una o más enzimas del FGFR. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser usados para inhibir la actividad de una enzima del FGFR en una célula o en un paciente o individuo que necesite la inhibición de la enzima administrando una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención a la célula, individuo o paciente.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención son inhibidores de uno o más de FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4 . En algunas modalidades, los compuestos de la invención inhiben cada uno de FGFR1, FGFR2 y FGFR3. En algunas modalidades, los compuestos de la invención son selectivos para una o más enzimas del FGFR. En algunas modalidades, los compuestos de la invención son selectivos para una o más enzimas del FGFR sobre VEGFR2. En algunas modalidades, la selectividad es 2 veces o más, 3 veces o más, 5 veces o más, 10 veces o más, 50 veces o más, o 100 veces o más.
Como inhibidores del FGFR, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresión o actividad anormales de las enzimas del FGFR o ligandos del FGFR.
Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de cánceres incluyen cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer endometrio, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer pancreático (por ejemplo, carcinoma pancreático exócrino), cáncer de estómago, cáncer de tiroides, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas).
Los ejemplos adicionales de cánceres incluyen neoplasias malignas hematopoyéticos tales como leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de células T adultas, linfoma de células B, leucemia mielogenosa aguda, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, neoplasmas mieloproliferativos (por ejemplo, policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria), Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, y linfoma de Burkett.
Otros cánceres que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma.
Otros cánceres que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen tumores estromales gastrointestinales.
Además de neoplasmas oncogénicos, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del condrocito y esqueléticos que incluyen, pero no se limitan a, acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica (TD) (formas clínicas TD I y TD II, síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de cutis gyrata de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer y síndromes de craniosinostosis.
Los compuestos de la invención pueden además ser útiles en el tratamiento de enfermedades fibróticas, tales como donde un síntoma o trastorno de enfermedad es caracterizado por fibrosis. Ejemplos de enfermedades fibróticas incluyen cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide y cicatrización de heridas.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser usados en el tratamiento de un trastorno de hipofosfatemia tal como, por ejemplo, raquitismo hipofosfatémico ligado a X, raquitismos hipofosfatómicos recesivos autosómicos, y raquitismo hipofosfatémico dominante autosómico u osteomalacia inducida por tumor.
Como se usa en la presente, el término "célula" significa referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas modalidades, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido escindida de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
Como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a la unión en conjunto de porciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima del FGFR con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene FGFR, así como también, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima del FGFR.
Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente," usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o primates, y muy preferiblemente humanos.
Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que estimula la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro especialista.
Como se usa en la presente el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a 1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quien puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero aún no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quién está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), o 3) aliviar la enfermedad; por ejemplo, aliviar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo quién está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir , invirtiendo la patología y/o sintomatología).
Terapia de Combinación Uno o más agentes farmacéuticos adicionales o métodos de tratamiento tales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-cancerígenos, potenciadores del sistema inmunitario, inmunosupresores, inmunoterapias, radiación, vacunas anti-tumorales y anti virales, terapia de citocina ( por ejemplo, IL2, GM-CSF, etc. ) , y/o cinasa (tirosina o serina/treonina), inhibidores de la transducción de señales o epigenéticos pueden ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con el ligando de FGF, activación de la vía o receptor. Los agentes pueden ser combinados con los presentes compuestos en una forma de dosificación única, o los agentes pueden ser administrados simultáneamente o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
Los agentes adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento del cáncer incluyen agentes quimioterapéuticos, terapias para cáncer dirigidas, inmunoterapias o terapia por radiación. Los compuestos de esta invención pueden ser efectivos en combinación con agentes anti-hormonales para el tratamiento del cáncer de mama y otros tumores. Los ejemplos adecuados son agentes anti-estrégenos que incluyen pero no se limitan a tamoxifeno y toremifeno, inhibidores de aromatasa que incluyen pero no se limitan a letrozol, anastrozol, y exemestano, adrenocorticoesteroides (por ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, acetato de megastrol), y antagonistas del receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant). Los agentes anti-hormonales adecuados usados para el tratamiento de cáncer de próstata y otros también pueden ser combinados con compuestos de la presente invención. Estos incluyen anti-andrógenos que incluyen pero no se limitan a flutamida, bicalutamida y nilutamida, análogos de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) que incluyen leuprolida, goserelina, triptorelina, e histrelina, antagonistas del LHRH (por ejemplo, degarelix), bloqueadores del receptor andrógeno (por ejemplo, enzalutamida) y agentes que inhiben la producción de andrógeno (por ejemplo, abiraterona).
Los compuestos de la presente invención pueden estar combinados o en secuencia con otros agentes contra las cinasas del receptor de la membrana especialmente para pacientes que hayan desarrollado resistencia adquirida o primaria a la terapia dirigida. Estos agentes terapéuticos incluyen inhibidores o anticuerpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, o Flt-3 y contra proteínas cinasas de fusión asociadas al cáncer tales como Bcr-Abl y EML4-Alk. Los inhibidores contra EGFR incluyen gefitinib y erlotinib, y los inhibidores contra EGFR/Her2 incluyen pero no se limitan a dacomitinib, afatinib, lapitinib y neratinib. Los anticuerpos contra el EGFR incluyen pero no se limitan a cetuximab, panitumumab y necitumumab. Los inhibidores de c-Met pueden ser usados en combinación con inhibidores del FGFR. Estos incluyen (onartumzumab, tivantnib, INC-280). Los agentes contra Abl (o Bcr-Abl) incluyen imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib y aquellos contra Alk (o EML4-ALK) incluyen crizotinib.
Los inhibidores de la angiogénesis pueden ser eficaces en algunos tumores en combinación con inhibidores del FGFR. Estos incluyen anticuerpos contra VEGF o VEGFR o inhibidores de cinasa de VEGFR. Los anticuerpos u otras proteínas terapéuticas contra VEGF incluyen bevacizumab y aflibercept. Los inhibidores de cinasas del VEGFR y otros inhibidores anti-angiogénesis incluyen pero no se limitan a sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib y vandetanib.
La activación de las vías de señalización intracelular es frecuente en el cáncer, y los agentes que se dirigen a componentes de estas vías han sido combinados con agentes que se dirigen al receptor para mejorar la eficacia y reducir la resistencia. Los ejemplos de agentes que pueden ser combinados con compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la vía PI3K-AKT-mT0R, inhibidores de la vía Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT, e inhibidores de proteínas chaperonas y evolución del ciclo celular.
Agentes contra la cinasa PI3 incluyen pero no se limitan topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Los inhibidores de mTOR tales como rapamicina, sirolimus, temsirolimus y everolimus pueden ser combinados con inhibidores del FGFR. Otros ejemplos adecuados incluyen pero no se limitan a vemurafenib y dabrafenib (inhibidores Raf) y trametinib, selumetinib y GDC-0973 (inhibidores MEK). Inhibidores de JAK (ruxolitinib), Hsp90 (tanespimicina), cinasas dependientes de ciclina (palbociclib), HDAC (panobinostat), PARP (olaparib) y proteasomas (bortezomib, carfilzomib) también pueden ser combinados con compuestos de la presente invención.
Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-cancerígenos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (que incluyen, sin limitación, mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietilen-melamina, trietilentio-fosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
Otros agentes adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones de quimioterapia tales como dobletes a base de platino usados en cáncer de pulmón (cisplatino o carboplatino más gemcitabina, cisplatino o carboplatino más docetaxel, cisplatino o carboplatino más paclitaxel, cisplatino o carboplatino más pemetrexed) o gemcitabina más partículas unidas al paclitaxel (Abraxane).
Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-cancerígenos adecuados incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (que incluyen, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-cancerígenos adecuados además incluyen, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOL™), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa , interferones (especialmente IFN-a), etopósido y tenipósido.
Otros agentes citotóxicos incluyen navelbeno, CPT-11, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina.
También son adecuados los agentes citotóxicos tales como epidofilotoxina, una enzima antineoplásica, un inhibidor de topoisomerasa, procarbazina; mitoxantrona, complejos de coordinación de platino tales como cis-platino y carboplatino, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de crecimiento, leucovorina, tegafur y factores de crecimiento hematopoyético.
Los compuestos de conformidad con la invención también pueden ser combinados con fármacos de inmunoterapia, que incluyen citocinas tales como alfa interferona, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés).
Otros agente(s) anti-cancerígenos incluyen terapéuticos anticuerpos de moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4, 4-1BB y PD-1, o anticuerpos de citocinas (IL-10, TGF-b, etc.).
Otros agentes anti-cancerígenos también incluyen aquellos que bloquean la migración celular inmune tales como antagonistas de receptores de quimiocina, que incluyen CCR2 y CCR4.
Otros agentes anti-cancerígenos también incluyen aquellos que aumentan el sistema inmune tales como adyuvantes o transferencia de células T adoptivas.
Las vacunas anti-cancerígenas incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes.
Los métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos se conocen por aquellos expertos en la téenica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en la "Physicians1 Desk Reference" (PDR, por ejemplo, edición de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia como si se expusiera en su totalidad.
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de composiciones farmacéuticas las cuales se refieren a una combinación de un compuesto de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden ser preparadas en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden ser administradas por una variedad de vías, dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (que incluye oftálmica y a membranas mucosas que incluyen suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, que incluyen por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para suministro ocular pueden incluir administración tópica (gotas para los ojos), inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o introducción por catéter de balón o insectos oftálmicos quirúrgicamente colocados en el saco de la conjuntiva. La administración parenteral incluye inyección intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular o infusión; o intracraneal, por ejemplo, administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en la forma de una dosis de bolo único, o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusión continua. Las composiciones farmacéuticas y formulaciones para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, atomizadores, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, acuosos, bases aceitosas o en polvo, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriores en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En la elaboración de las composiciones de la invención, el ingrediente activo es típicamente mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de tal portador en la forma de, por ejemplo, una cápsula, saquillo, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, saquillos, capletas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado previo a la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede ser molido a un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ser ajustado por molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes preservativos tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la téenica.
Las composiciones pueden ser formuladas en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades separadas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser efectivo sobre un amplio intervalo de dosificación y es en general administrado en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrado usualmente será determinada por un especialista, de conformidad con las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, el ingrediente activo es típicamente dispersado uniformemente a través de la composición de manera que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta pre-formulación sólida es después subdividida en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen desde, por ejemplo, 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden ser recubiertos o de otro modo formadas en compuestos para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y otro componente de dosificación externo, el último estando en la forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir al componente inerte pasar intacto en el duodeno o ser retardado en la liberación. Una variedad de materiales puede ser usada para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de auxiliares poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser incorporados para administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, preferiblemente jarabes saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de maní, así como también elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones sólidas o líquidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe supra . En algunas modalidades, las composiciones son administradas por la vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas por uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede ser unido a una mascarilla de tipo tienda facial o extremo superior abierto, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden ser administradas oralmente o nasalmente a partir de dispositivos los cuales suministran la formulación en una manera apropiada.
La cantidad del compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administra, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden ser administradas a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos parcialmente detener los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad a ser tratada así como también por el juicio del especialista tratante dependiendo de los factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas como se describe anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas por téenicas de esterilización convencionales, o pueden ser filtradas estériles. Las soluciones acuosas pueden ser envasadas para uso como están, o liofilizadas, la preparación liofilizada es combinada con un portador acuoso estéril previo a la administración. El pH de las preparaciones del compuesto típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y muy preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores resultará en la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de conformidad con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del especialista que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de un número de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 % en p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicas son desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de dosis es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación es probablemente dependiente de tales variables como el tipo y alcance de la evolución de la enfermedad o trastorno, el estado de salud total del paciente particular, la eficacia biológica reactiva del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba de modelo animal o in vi tro.
Los compuestos de la invención también pueden ser formulados en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tales como agentes anti-virales, vacunas, anticuerpos, potenciadores inmunes, supresores inmunes, agentes anti-inflamatorios y similares.
Compuestos Etiquetados y Métodos de Ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a tinte fluorescente, etiqueta giratoria, metal pesado o compuestos radio-etiquetados de la invención que podría ser útil no solamente en la formación de imagen sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la enzima del FGFR en muestras de tejido, que incluyen humano, y para identificar ligandos de la enzima del FGFR por inhibición de unión de un compuesto etiquetado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de enzima del FGFR que contienen tales compuestos etiquetados.
La presente invención incluye además compuestos de la invención isotópicamente etiquetados. Un compuesto "isotópicamente" o "radio-etiquetado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa típicamente encontrado en la naturaleza (es decir, que se origina naturalmente). Radionúclidos adecuados que pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 1;LC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180f 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124 i25j y i3ij_ El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radio-etiquetados dependerá de la aplicación específica de tal compuesto radio-etiquetado. Por ejemplo, para ensayos de competición y etiquetado de enzima FGFR in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, i25i, 131I o 35S en general serán más útiles. Para aplicaciones de radio-imágenes 1:LC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br en general serán más útiles.
Se entiende que un "compuesto etiquetado" o "radioetiquetado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas modalidades, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125J 35S y 82Br.
Los métodos sintéticos para incorporar radio isótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en la téenica.
Un compuesto radio-etiquetado de la invención puede ser usado en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, el compuesto de prueba) puede ser evaluado por su capacidad para reducir la unión del compuesto radio-etiquetado de la invención con la enzima del FGFR. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto radio-etiquetado para unión a la enzima del FGFR se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Kits La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con el FGFR, obesidad, diabetes y otras enfermedades mencionadas en la presente las cuales incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits pueden incluir además , si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para aquellos expertos en la téenica. Las instrucciones, ya sea como prospectos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que serán administrados, directrices para administración y/o directrices para mezclar los componentes, también pueden estar incluidas en el kit.
La invención será descrita en mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no están propuestos para limitar la invención de ninguna manera. Aquellos de habilidad en la téenica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no esenciales, los cuales pueden ser cambiados o modificados para proporcionar esencialmente los mismos resultados. Se descubrió que los compuestos de los Ejemplos eran inhibidores de uno o más FGFR como se describe más adelante.
EJEMPLOS Los procedimientos experimentales para los compuestos de la invención se proporcionan más adelante. Las purificaciones de LC-MS de preparación de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas aters de separación dirigidos a masas. La configuración del equipo básico, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía. Véase por ejemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem. , 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem. , 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem. , 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados fueron típicamente sometidos a espectrometría de masas de cromatografía líquida analítica (LCMS) para verificar la pureza en las siguientes condiciones: Instrumento, Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ Cíe 5 Tm, 2,1 x 5,0 mm, Amortiguadores: fase móvil A: 0,025 % de TFA en agua y fase móvil B: 0,025 % de TFA en acetonitrilo; gradiente 2 % a 80 % de B en 3 minutos con velocidad de flujo de 1,5 mL/minuto.
Algunos de los compuestos preparados también se separaron en una escala preparativa mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) con detector de MS o cromatografía instantánea (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones de columna de cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa preparativa típicas (RP-HPLC) son como siguen: pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ Cíe 5 Tm, columna 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1 % de TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: 0,1 % de TFA en acetonitrilo; la velocidad de flujo fue 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización del Método Específico del Compuesto como se describe en la bibliografía [véase "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem. , 6, 874-883 (2004)]. Típicamente, la velocidad de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mL/minuto. pH 10 purificaciones: Waters XBridge Cíe 5 mm, columna 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,15 % de NH4OH en agua y fase móvil B: 0,15 % de NH4OH en acetonitrilo; la velocidad de flujo fue 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización del Método Específico del Compuesto como se describe en la bibliografía [Véase "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem. , 6, 874-883 (2004)]. Típicamente, la velocidad de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mL/minuto.
Ejemplo 1 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4, 3 - d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : 4- (metilamino) -lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5-carbaldehído Una mezcla de 4-cloro- 1H-p irrolo [2,3-b]piridin- 5 -carbaldehído (CAS # 958230-19-8) de Adesis, cat #4-263; Synnovator, cat #PBN2011188: 2,71 g, 15 mmol) y metilamina (33 % en peso en etanol, 24 mL, 200 mmol) en 2-me toxietanol (6 mL) se calentó hasta 110 °C y agitó durante la noche en un matraz de presión sellado. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró. El residuo se disolvió en solución de HCl (1 N, 25 mL) y calentó a 50 °C . Después de la agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y neutralizó con solución saturada de NaHCC>3. El precipitado amarillo claro se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y hexanos después se secó in vacuo para proporcionar el producto deseado (2,54 g, 97 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C9H10N3O [M+H]+ m/z: 176,1, encontrado 176,1.
Etapa 2 : 5- { [ (3, 5-dimetoxifenil) amino] metil } -N-metil-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-4 -amina A una mezcla de 4- (metilamino)-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-carbaldehído (1,75 g, 10 mmol) y 3,5-dimetoxi-bencenamina (2,30 g, 15,0 mmol) en etanol (50 mL) se agregó ácido acético (8,5 mL, 150 mmol). La solución amarillo claro resultante se calentó hasta reflujo. Después de la agitación durante 3 h, la solución roja resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó cianoborohidruro de sodio (1,9 g, 30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se neutralizó con solución saturada de Na2CC>3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera después se secó sobre Na2SO4. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna (Biotage®): columna de gel de sílice de 40 g, eluida con 0 a 10 % de MeOH/DCM para proporcionar el producto deseado (2,33 g, 75 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C17H21N4O2 [M+H]+ m/z: 313,2, encontrado 313,1.
Etapa 3 : 3 - (3, 5 -dimetoxif enil ) -1 -metil -l , 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución agitada de 5- { [ (3 , 5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-IH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-amina (16 mg, 0,05 mmol) y trietilamina (21 mL, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) se agregó trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0 °C. La suspensión amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agregó solución de NaOH (1N, 1 mL). Todo el precipitado se disolvió para proporcionar dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante otros 30 min. La capa orgánica que contiene el producto deseado se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H19N4O3 [M+H]+ m/z: 339,1, encontrado: 339,1.
Ejemplo 2 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2 :5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1 con solución de hidróxido de amonio reemplazando metilamina y la temperatura de reacción alcanzó los 130 °C en la Etapa 1. LC-MS calculado para C17H17N4O3 [M+H]+ m/z: 325,1, encontrado: 325,1.
Ejemplo 3 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1 con etilamina (2 M en THF) reemplazando metilamina y la temperatura de reacción alcanzó los 130 °C en la Etapa 1. LC-MS calculado para C19H21N4O3 [M+H]+ m/z: 353,2, encontrado: 353,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 6,75 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,42 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 4 l-Ciclopropil-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7- tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona - Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1 con ciclopropilamina reemplazando metilamina y la temperatura de reacción alcanzó los 130 °C en la Etapa 1. LC-MS calculado para C20H21N4O3 [M+H]+ m/z: 365,2, encontrado: 365,2. RMN lH (500 MHz, DMSO) d 12,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,39 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,39 -3,33 (m, 1H), 1,14 - 1,08 (m, 2H), 0,76 - 0,66 (m, 2H).
Ejemplo 5 1-(Ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1 con ciclopropilmetilamina reemplazando metilamina y la temperatura de reacción alcanzó los 130 °C en la Etapa 2. LC MS calculado para C21H23N4O3 [M+H]+ m/z: 379,2, encontrado 379 , 1.
Ejemplo 6 l-Bencil-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro 2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 1 con bencilamina reemplazando metilamina y la temperatura de reacción alcanzó los 130 °C en la Etapa 2. LC-MS calculado para C24H23N4O3 [M+H]+ m/z: 415,2, encontrado: 415,2.
Ejemplo 7 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1: 3- (3, 5-dimetoxifenil) -l -metil - 7- (fenilsulfon.il) -1, 3, 4, 7 - tetrahidro- 2H-pirr lo [3 ' , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución agitada de 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin- 4-amina ( Ejemplo 1, etapa 2 : 2,33 g, 7,46 mmol) y trietilamina (3,1 mL, 22 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó trifosgeno (2,66 g, 8,95 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C. La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se agregó solución de NaOH (1N, 20 mL). Todo el precipitado se disolvió para producir dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante otros 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua, salmuera, después se secaron sobre a2SO4. Los solventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se enfrió hasta 0 °C, después se agregó hidruro de sodio (60 % en peso de dispersión en aceite mineral, 600 mg, 15 mmol) en tres porciones. La solución parda resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se agregó cloruro de bencensulfonilo (1,4 mL, 11 mmol) por goteo. Después de la agitación a 0 °C durante 30 min, la reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua, salmuera, después se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se retiraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna (Biotage®): columna de gel de sílice de 40 g, eluida con 20 a 50 % de EtOAc/Hexanos para producir un sólido amarillo claro el cual se trituró con éter dietílico para producir el producto puro (2,75 g, 77 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H23N4O5S [M+l]+ m/z: 479,1, encontrado: 479,1.
Etapa 2 : 3 - (2-cloro-3, 5-dimetoxifenil) -1 -metil - 1 , 3 , 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 - ona A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (29 mg, 0,06 mmol) en acetonitrilo (3 mL, 60 mmol) a 0 °C se agregó cloruro de sulfurilo (7,36 mL, 0,09 mmol) en diclorometano (0,2 mL) por goteo durante 5 min. La solución amarillo claro resultante se agitó a 0 °C durante 10 min, momento en el cual la LC-MS indicó el consumo completo del material de partida.
La reacción se inactivó con solución saturada de NaHC03 a 0 °C, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo y carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol) se disolvieron en metanol (9,5 mL) y agua (0,5 mL). La solución resultante se calentó hasta 65 °C y agitó durante 2 h. La mezcla se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18CIN4O3 [M+H]+ m/z: 373,1, encontrado: 373,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,05 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 7,48 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 8 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se formó en la misma reacción como se describe para el Ejemplo 7, Etapa 2. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H17CI2N4O3 [M+H]+ m/z: 407,1, encontrado: 407,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 9 3-(2, -Dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se formó como un producto menor en la misma reacción como se describe para el Ejemplo 7, Etapa 2. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el compuesto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H17CI2N4O3 [M+H]+ m/z: 407,1, encontrado: 407,0. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,83 (br, 1H), 4,95 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 10 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirr lo [3 ' , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : Preparación de solución de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF) A una solución enfriada (-78 °C) de N,N-diisopropilamina (0,14 mL, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (0,46 mL) se agregó n-butil litio (2,5 M en hexanos, 0,40 mL, 1,0 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 min, después se calentó hasta 0 °C y agitó durante 20 min para proporcionar 1 mL de solución LDA 1M en THF.
Etapa 2 : 8-bromo-3 - (3 , 5-dimetoxifenil) -l -metil - 7 - (fenilsulfonil) -1 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H pirrolo [3 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona A una solución enfriada (-78 °C) de 3- (3,5- dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 7, Etapa 1 ; 49 mg, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó solución de diisopropilamida de litio (LDA) recientemente preparada (1 M en THF, 0,30 mL) por goteo. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (37 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 mL). Después de la agitación a -78 °C durante 1 h, la reacción se inactivó con solución saturada de NH4CI a -78 °C, después se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C24H22BrN4C>5S [M+H]+ m/z: 557,0, encontrado: 557,1.
Etapa 3 : 3- (3, 5 -dimetoxif enil) -l-metil -8- [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] - 7- (fenilsulfon.il) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6]pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 8-bromo-3- (3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (12 mg, 0,022 mmol), l-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (de Alfa Aesar, cat# H51659, 13 mg, 0,043 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) formado en complejo con diclorometano (1:1) (4 mg, 0,004 mmol), y carbonato de potasio (6,0 mg, 0,043 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL), después se agregó agua (0,3 mL). La mezcla se desgasificó, después se llenó nuevamente con nitrógeno. Este proceso se repitió tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y agitó durante 1 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró. El residuo se purificó por columna (Biotage®): columna de gel de sílice de 12 g, eluida con 0 a 10 % de MeOH/DCM para proporcionar el producto deseado (12 mg, 86 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C35H37N6O5S [M+H]+ m/z: 653,3, encontrado: 653,3.
Etapa 4 : 3- (3 , 5-dimetoxifenil) -l -metil -8- [4- (4-metilpiperazin-l -il) fenil] -1, 3, 4, 7- tetrahid.ro -2H-pirrolo [3 ' , 2 : 5, 6]pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]- pirimidin-2-ona (12 mg, 0,02 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,2 mL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se diluyó con metanol y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C29H33N6O3 [M+H]+ m/z: 513,3, encontrado: 513,3. RMN H (500 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,40 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (br, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (br, 2H), 3,18 (br, 2H), 3,05 (br, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 11 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -1, 3 , 4, 7 - tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 10 con 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol reemplazando l-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. LC-MS calculado para C22H23N6O3 [M+H] + m/ z : 419,2, encontrado: 419,2. RMN i-H (500 MHz , DMSO) d 12,34 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,01 (d, J -- 1,6 Hz , 2H) , 7,02 (d, J = 1,5 Hz , 1H) , 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 6,40 (t, J = 2,2 Hz , 1H) , 4,84 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 3,67 (s, 3H) .
Ejemplo 12 3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,l-dimetil-2-oxo-2,3,4,7 tetrahidro-1H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carboxamlda Etapa 1: ácido 3 - (3 , 5-dimetoxifenil) -l-metil-2 -oxo- 7- (fenilsulfon.il) -2 , 3,4, 7 - tetrahidro- 1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8 -carboxilico A una solución enfriada (-78 °C) de 3- (3,5- dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (44 mg, 0,092 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó solución de LDA (recientemente preparada, 1M en THF, 0,30 mL, 0,3 mmol) por goteo. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 min después se burbujeó gas de CO2 seco (preparado de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción durante 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y acidificó con HCl 1 N, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SC>4. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C25H23N4O7S [M+H]+ m/z: 523,1, encontrado: 523,2.
Etapa 2 : 3- (3 , 5-dimetoxifenil) -N, 1 -dimetil -2-oxo- 7- (fenilsulfonil) -2, 3, 4, 7-tet rahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin- 8 -carboxamida El producto crudo de la Etapa 1 y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (41 mg, 0,092 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mL) después se agregó trietilamina (38 mL, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min después se agregó metílamina (2 M en THF, 140 pL, 0,28 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc después se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los solventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por columna (Biotage®): columna de gel de sílice de 12 g, eluida con 30 a 100 % de EtOAc/Hexanos para proporcionar el producto deseado (21 mg, 43 %). LC-MS calculado para C26H26N5O6S [M+H]+ m/z: 536,2, encontrado: 536,1.
Etapa 3 : 3 - (3 , 5 -dimetoxifenil ) -N, 1 -dimetil -2 -oxo- 2, 3 , 4, 7-tet rahidro- IH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8-carboxamida A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carboxamida (21 mg, 0,039 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,4 mL, 0,4 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min después se diluyó con MeOH y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H22N5O4 (M+H]+ m/z: 396,2, encontrado: 396,2.
Ejemplo 13 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metll 1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 8-bromo-3 - (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil - 7- (fenilsulfonil) -1, 3 , 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 2 -ona A una solución enfriada (0 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-l-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (96 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (16 mL, 0,20 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) por goteo. Después de la agitación a 0 °C durante 5 min, la reacción se inactivó con agua después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica después se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 L, 40 mmol) y se enfrió a - 78 °C, después se agregó solución de LDA (recientemente preparada, 1M en THF, 0,70 mL, 0,70 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a - 78 °C durante 30 min, después se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (72 mg, 0,22 mmol) en 0,5 mL de THF. La solución parda resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La reacción se inactivo con solución saturada de NH4C1 a -78 °C después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2S04. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por Biotage®: columna de gel de sílice de 12 g, eluida con 0 a 5 ¾ de EtOAc/DCM para proporcionar el producto deseado (45 mg, 38 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2 : 3 - (2-cloro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -l-metil -8- (l -metil -lH-pirazol -4 -il) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 2 -ona Una mezcla de 8-bromo-3- (2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0,025 mmol), l-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10 mg, 0,051 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (2 mg, 0,002 mmol) y carbonato de potasio (10, mg, 0,076 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) después se agregó agua (0,3 mL, 20 mmol). La mezcla se desgasificó, después se llenó nuevamente con nitrógeno tres veces. La solución roja resultante se calentó hasta 90 °C y agitó durante 30 min, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con EtOAc, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) después se agregó terc-butóxido de potasio (1M en THF, 0,2 mL, 0,2 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se diluyó con MeOH y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H22CIN6O3 [M+H]+ m/z: 453,1, encontrado: 453,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO) d 12,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 14 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[1-(2-hidroxietil) 1H-pirazol-4-il]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 8-bromo-3 - (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil -1 , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución de 8-bromo-3- (2-cloro-3,5 dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d] irimidin-2-ona (15 mg 0,025 ramol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,1 mL, 0,1 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 20 min, la reacción se inactivó con agua, despues se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na SC> . El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C 8H BrClN40 [M+H] + m/z : 451,0, encontrado: 451,0.
Etapa 2: 3- (2-cloro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -8- [1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol - 4-il] -1-metil-l , 3 , 4, 7 - tetrahid.ro - 2H-pirrolo [3 2 : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 2 -ona Una mezcla del producto crudo de la Etapa 1, 2 - [4 - (4, 4, 5, 5 - t e t rame t i 1 - 1 , 3 , 2 - di ox abordan - 2-il) - 1H -pi ra zol - 1 - i 1 ] e t anol (12 mg, 0, 051 mmol) , [1,1' -bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) formado en complejo con diclorometano (1:1) (2 mg , 0, 002 mmol) , y carbonato de potasio (10 mg , 0,076 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0,3 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó, después se llenó nuevamente con nitrógeno tres veces. La solución resultante se calentó hasta 90 °C . Después de la agitación durante 7 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con MeOH, después se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C H CIN O [M+H] + m/z: 483,2, encontrado: 483,2.
Ejemplo 15 3- (2 -Cloro-3 , 5-dimetoxif enil) -l-metil-8- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -1, 3, 4 , 7- tetrahidro-2H-pirrolo [3 1 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ej emplo 14 , Etapa 2 con 1-meti1 -5-(4,4 ,5,5-tet rameti1 -1,3,2-dioxaborol an-2-i1 )-lH-pirazol reemplazando 2- [4-(4,4,5, 5-tetramet i1-1 ,3,2-dioxaborol an- 2-i1) -1H-pirazol -1-i1 ]etanol y un tiempo de reacción de 2 h. LC-MS calculado para C22H22CIN6O3 [M+H]+ m/z: 453,1, encontrado: 453,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 16 3-(2-Cloro-3/5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbonitrilo Etapa 1 : 3 - (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil) -l -metil-2-oxo- 7- (fenilsulfon.il) -2, 3, 4, 7 -tetrahid.ro- 1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8 -carbonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 13, Etapa 1 con 4-metilbencensulfonilcianuro reemplazando 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano. La mezcla de reacción se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
Etapa 2: 3 - (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil) -l-metil-2-oxo-2, 3,4, 7 - tetrahidro- lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8-carbonitrilo El grupo protector f eni 1 sul f oni lo se retiró usando condiciones similares a las que se describen en el Ejemplo 10, Etapa 4. El producto se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar un sólido blanco. LC-MS calculado para C H CIN O [M + H] + m/z: 398, 1, encontrado: 398, 0.
Ejemplo 17 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-me il-8-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6] irido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Ejemplo 10 con 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) 1,2,3 ,6-tetrahidro-piridina reemplazando 1-metil- 4- [4- (4,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan- 2-il)fenil]-piperazina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto puro como un sólido blanco. LC MS calculado para C24H28N5O3 [M+H]+ m/z: 434,2, encontrado 434 ,2.
Ejemplo 18 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metilpiperidin 4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Una mezcla de 3- (3,5-dime toxifeni 1)-1-met i1- 8- (1-meti1 -1,2,3,6 -1etrahidropi ridin -4-il) -1,3,4 ,7-tetrahidro -2H-pirrolo[3' ,2' :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona (8 mg, 0,02 mmol) y paladio (10 % en peso en carbono, 10 mg, 0,009 mmol) se disolvió en metanol (5 mL). La mezcla de reacción se agitó en un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto como un sól ido blanco . LC-MS calculado para C24H30N5O3 [M+H] + m/ z : 436 , 2 , encontrado : 436 , 2 .
Ejemplo 19 3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,N,l-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',21:5,6]pirldo[4,3-d]pirimidin-8-carboxa ida Etapa 1 : ácido 3 - (3, 5-dimetoxifenil) -l -metil -2-oco- 2, 3, 4, 7-tet rahidro- lH-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin- 8 - carboxílico A una solución agitada de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil) -l-metil-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxílico (preparada como se describe en el Ejemplo 12, Etapa 1 ; 1 eq.) en THF se agregó terc-butóxido de potasio (1M en THF, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min después acidificó con HCl 1N. La mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con diclorometano/alcohol isopropílico (2:1). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se retiraron a presión reducida y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C19H19N4O5 [M+H]+ m/z: 383,1, encontrado: 383,1.
Etapa 2 : 3 - (3 , 5 -dimetoxifen.il) -N, N, l -trimetil -2-oxo-2, 3, 4 , 7 -tetrahid.ro- lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8 - carboxamida A una solución de ácido 3-(3,5-dimetoxif enil)-1-metí 1-2-oxo-2,3,4,7 -1etrahidro -1H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carboxíl ico (13 mg, 0,034 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi tris(dimetilamino) fosfonio (16 mg, 0,037 mmol) en N,N-dimetilf ormamida (4 mL) se agregó trietilamina (50 pL, 0,3 mmol) y dimetilamina (2M en THF, 80 mL, 0,2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con MeOH, después se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C21H24N5O4 [M+H]+ m/z: 410,2, encontrado: 410,2.
Ejemplo 20 3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 19, Etapa 2 con clorhidrato de azetidin-3-ol reemplazando dimetilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H24N5O5 [M+H]+ m/z: 438,2, encontrado: 438,2.
Ejemplo 21 3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipirrolidin-1 il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirr lo [3 ' , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 19 , Etapa 2 con 3-p irrolidinol reemplazando dimetilamina . Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H26N5O5 [M+H]+ m/z: 452,2, encontrado: 452,2.
Ejemplo 22 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbón!1]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 19 , Etapa 2 con 1 -meti1-piperaz ina reemplazando dime tilamina . Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco . LC -MS cal culado para C H N O [M+H] + m/ z : 465,2, encontrado: 465,2.
Ejemplo 23 3 - (2 -Cloro- 3 , 5-dimetoxifenil) -N, l-dimetil-2-oco-2,3,4, 7 -tetrahidro- IH-pir rolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4,3-d] pirimidin- 8 -carboxami da Etapa 1: ácido 3- (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil) -1-metil-2 -oxo- 7- (fenilsulfonil) -2, 3, 4, 7 -tetrahidro- 1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8 -carboxílico A una solución enfriada (0 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (107 mg, 0,224 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (18 mL, 0,224 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) por goteo. Después de la agitación a 0 °C durante 5 min, la reacción se inactivó con agua, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica después se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) y se enfrió hasta -78 °C, después se agregó solución de LDA (recientemente preparada, 1 M en THF, 0,78 mL, 0,78 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se burbujeó gas de CO2 seco (preparado de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción durante 30 min. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente lentamente y acidificó con HCl 1 N, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2S0. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C25H22C1N407S [M+H]+ m/z: 557,1, encontrado: 557,1.
Etapa 2 : ácido 3- (2-cloro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 -metil -2 -oxo-2 , 3 , 4, 7-tet rahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-8-carboxilico A una solución de ácido 3- (2-cloro-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilico (20 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL, 40 mmol) se agregó terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,2 mL, 0,2 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después se inactivó con agua y acidificó con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar el producto crudo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C19H18CIN4O5 [M+H]+ m/z: 417,1, encontrado: 417,1.
Etapa 3 : 3 - (2-cloro-3 , 5-dimetoxifenil) -N, 1 -dimetil - 2 -oxo-2 , 3 , 4, 7 - tetrahidro- lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8 - carboxamida A una solución del producto crudo de la Etapa 2 y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (17 mg, 0,039 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó trietilamina (25 mL, 0,18 mmol) y metilamina (2M en THF, 54 pL, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con MeOH, después se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H21CIN5O4 [M+H]+ m/z: 430,1, encontrado: 430,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,11 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,83 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 24 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,l-trimetil-2-oco-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 23, Etapa 3 con dimetilamina (2 M en THF) reemplazando metilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C21H23CIN5O4 [M+H]+ m/z: 444,1, encontrado: 444,1.
Ejemplo 25 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo [3 ' , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparo usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 23, Etapa 3 con clorhidrato de azetidin-3-ol reemplazando metilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23CIN5O5 [M+H]+ m/z: 472,1, encontrado: 472,2.
Ejemplo 26 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 23, Etapa 3 con 1-metil-piperazina reemplazando metilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28CI 6O4 [M+H]+ m/z: 499,2, encontrado: 499,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,50 (br, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = ,7 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,50 (br, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (br, 2H), 3,42 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 27 N-Ciclopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirr lo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-8-carboxamida Etapa 1 : ácido 3 - (2- fluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 metil -2-oxo-2 , 3 , 4, 7 - tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin - 8 -carboxílico g da de ácido 3- (3,5- dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilico (125 mg, 0,239 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agregó ditetrafluoroborato de 1- (clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (de Aldrich, cat#439479, 102 mg, 0,287 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la LCMS indicó que la reacción se había completado para dar el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, después se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) después se agregó terc-butóxido de potasio (1M en THF, 1,2 mL, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después acidificó con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con DCM/IPA (2:1) y la capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C19H18FN4O5 [M+H]+ m/z: 401,1, encontrado: 401,1.
Etapa 2 : N-ciclopropil-3 - (2 -fluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) -1 -metil -2-oxo-2 , 3, 4, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 :5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8 -carboxamida A una solución de ácido 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3',2':5,6]pirido [ ,3-d]pirimidin-8-carboxílico (6 mg, 0,015 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (8 mg, 0,018 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 mL) se agregó trietilamina (20 mL, 0,1 mmol) y ciclopropilamina (5,2 L, 0,075 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con MeOH, después se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23FN5O4 [M+H]+ m/z: 440,2, encontrado: 440,1.
Ejemplo 28 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4f3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 27, Etapa 2 con clorhidrato de azetidin-3-ol reemplazando ciclopropilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23FN5O5 [M+H]+ m/z: 456,2, encontrado: 456,2.
Ejemplo 29 1-{[3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oco-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]carbonil}pirrolidin-3-carbonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 27, Etapa 2 con clorhidrato de pirrolidin-3 -carbonitrilo reemplazando ciclopropilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H24FN6O4 [M+H]+ m/z: 479,2, encontrado: 479,2.
Ejemplo 30 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 27, Etapa 2 con 1-metil-piperazina reemplazando ciclopropilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28FN6O4 [M+H]+ m/z: 483,2, encontrado: 483,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,50 (br, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 3,39 (br, 2H), 3,14 (br, 2H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 31 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 27, Etapa 2 con piperidin-3-ol reemplazando ciclopropilamina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H27FN5O5 [M+H]+ m/z: 484,2, encontrado: 484,2.
Ejemplo 32 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3 ,2·:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2- fluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -l-metil - 7 (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-l-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 7, Etapa 1 : 63,0 mg, 0,132 mmol) en acetonitrilo (9 mL) se agregó ditetrafluoroborato de l-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (95,6 mg, 0,270 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Después la solución resultante se concentró para retirar los solventes. El residuo se disolvió en AcOEt, y se lavó con solución acuosa de NaHCCh, salmuera, después se secó sobre MgSC>4. Los solventes se retiraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C24H22FN4O5S [M+H]+ m/z: 497,1, encontrado: 497,1.
Etapa 2 : 3 - (2-fluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) -1 -metil - 1 , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución del residuo anterior en la Etapa 1 en THF (2 mL) se agregó terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (390 ml, 0,39 mmol). La solución se agitó a t.a. 30 min, después se concentró para retirar el solvente. El residuo se disolvió en MeOH y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C18H18FN4O3 [M+H]+ m/z: 357,1, encontrado: 357,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 5,2, 2,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
Ejemplo 33 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetra idro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona mó en la misma reacción que se describe para el Ejemplo 32. LC-MS calculado para C18H17F2N4O3 [M+H] + m/z: 375,1, encontrado: 375,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,98 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,52 - 7,46 (m, 1H) , 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 3,89 (S, 6H) , 3,65 (s, 3H) .
Ejemplo 34 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,l-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3 d]pirimidin-8-carboxamida Etapa 1 : 3- (2- f luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -N,N, 1 trimetil-2-oxo-7- (fenilsulfonil) -2 , 3, 4, 7 -tetrahid.ro- 1H- pirr lo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8 -carboxamida A una solución de N,N-diisopropilamina (1,0E2 mL, 0,76 mmol) en THF (0,5 mL ) se agregó n-butil litio 2,5 M en hexanos (0,30 mL, 0,76 mmol) por goteo a - 78 °C. La mezcla se agitó a - 78 °C durante 5 min, después se calentó hasta 0 °C y agitó durante 20 min. Después se enfrió a -78 °C nuevamente.
A una solución de 3-(2-fluoro- 3,5-dimetoxif enil)-1-metil -7-(fenilsulfonil )-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrólo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (75,0 mg, 0,151 mmol) (mezclada con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxif enil)-1-met il-7-(fenilsulfonil )-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrólo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona, Ejemplo 32 , Etapa 1 ) en tetrahidrofurano (1,0 mL) se agregó solución de LDA preparada por goteo a -78 °C. La suspensión amarilla resultante se agitó a -78 °C durante 50 min, después una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (70 pL, 0,76 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 mL ) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 hora, después se inactivó con solución saturada de NH4C1, y después se extrajo con AcOEt dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, los solventes se retiraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C27H27FN5O6S [M+H]+ m/z: 568,2, encontrado: 568,2.
Etapa 2 : 3- (2- fluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -N, N, 1 -trimetil -2-oxo-2 , 3, 4, 7 -tetrahid.ro - 1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8 -carboxamida A una solución del residuo anterior preparada en la Etapa 1 en THF (2 mL) se le agregó terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (450 mL, 0,45 mmol). La solución se agitó a t.a. 30 min, después se concentró para retirar el solvente. El residuo se disolvió en MeOH y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C21H23FN5O4 [M+H]+ m/z: 428,2, encontrado: 428,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,35 - 2,95 (m, 6H).
Ejemplo 35 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3- d] pirimidin-8-carboxamida Este compuesto se formó en la misma reacción que se describe para el Ejemplo 34, LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 [M+H]+ m/z: 446,2, encontrado: 446,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,36 - 2,92 (m, 6H).
Ejemplo 36 3-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3 - (2-cloro-6-fluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 metil - 7- (fenilsulfon.il) -1 , 3 , 4 , 7 -tetrahidro-2H- A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil\)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (290,0 mg, 0,5841 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (49,6 mL, 0,613 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) por goteo a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0°C durante 10 min. La reacción se inactivó con agua, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica después se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SC>4. Los solventes se retiraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C24H21CIFN4O5S [M+H]+ m/z: 531,1, encontrado: 531,1.
Etapa 2: 3- (2-cloro-6-f luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1-metil- 1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' ,2 ' :5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona A una solución del residuo anterior formada en la Etapa 2 en THF (3 mL) se agregó terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (1,8 mL, 1,8 mmol). La solución se agitó a t.a.30 min, después se concentró para retirar el solvente. El residuo se disolvió en MeOH y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para CI8HI7C1FN403 [M+H]+ m/z: 391,1, encontrado: 391,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,79 - 4,71 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 37 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dlona Etapa 1 : 9 , 9-Dibromo-3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) -l -metil -3 , 4, 7 , 9-tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2 ' : 5 , 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 8-diona y 9-bromo-3 - (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -l -metil -3 , 4, 7 , 9 - tetrahidro- 1H-pirrolo [3 , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 8-diona Tribromuro de piridinio (120 mg, 0,37 mmol) se agregó a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40,0 mg, 0,107 mmol) en alcohol terc-butílico (1,2 mL) y después la reacción se agitó a 30 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCC saturado, agua, salmuera, se secó sobre a2SC>4, filtró, y después concentró para proporcionar el producto crudo como una mezcla de los dos productos anteriores los cuales se usaron en la siguiente etapa directamente. LCMS (M+H)+: m/z = 549,0, 471,0.
Etapa 2 : 3 - (2, 6-dif luoro-3, 5-dimetoxifenil) -1-metil -3 , 4 , 7, 9-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 8-diona Se agregó zinc (10 mg, 0,2 mmol) a una mezcla de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona (10,0 mg, 0,0213 mmol) y 9,9-dibromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona (10,0 mg, 0,0182 mmol) en metanol (0,3 mL)/ácido acético (0,3 mL), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y después el producto se purificó por RP-HPLC (pH = 2). LC-MS calculado para C18H17F24O4 [M+H]+ m/z: 391,1, encontrado: 391,1. RMN i-H (500 MHz, DMSO) d 10,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 38 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4- dihidrotieno [21,31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona - - A una solución de 7-clorotieno (3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo (CAS # 90690-94-1) adquirida de Synthonix, Inc, cat#E4282, 409 mg, 1,69 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mL) a 0 °C se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en hexano, 5,1 mL, 5,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 2 h antes de inactivarla con solución de MeOH (5 mL) y NaHCO3 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL), y se secó sobre NaaSC y concentró in vacuo. El alcohol crudo se usó sin purificación adicional. LC-MS calculado para CsHvONSCl [M+H]+ m/z: 200,1, encontrado 200,1.
A una solución del alcohol obtenido anteriormente en cloruro de metileno (5,0 mL) se agregó bicarbonato de sodio (710 mg, 8,5 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (860 mg, 2,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h antes de inactivarla con solución de Na2S203 (5 mL) y solución de NaHC03 (5 mL). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL), se secó sobre Na2SO4, y concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por columna instantánea (MeOH/DCM, 3 %~20 %) para proporcionar el aldehido (237 mg, 72 % por dos etapas) como un sólido blanco. LC-MS calculado para CsHsONSCl [M+H]+ m/z: 198,1, encontrado 198,1.
Etapa 2 : 7- (metilamino) tieno [3 , 2-b] piridin-6- carbaldehído Una solución de 7-c lorotieno [3,2-b]piridin-6-carbaldehí do (237 mg , 1,20 mmol) en metilamina (33 % en etanol, 2,0 mL, 16,0 mmol) se calentó hasta 110 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo . La imina cruda se disolvió en cloruro de hidrógeno (1,0 en agua, 3,6 mL, 3,6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 h. La solución se neutralizó con NaOH (2,0 M, 1,7 mL, 3,4 mmol) y solución saturada de NaHCÜ3 . Después de que se filtró y se secó sobre alto vacío, el 7 -(metilamino )tieno [3,2-b]piridin-6-carbaldehído puro (150 mg, 65 %) se obtuvo como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C9H9ON2S [M+H] m/z : 193,2, encontrado 193,2.
Etapa 3 : 6- { [ (3, 5-dimetoxifenil) amino] metil } -N-metiltieno [3, 2-b] piridin- 7 -amina A una solución de 7-(metilamino) tieno [3,2-b]piridin- 6-carbaldehído (75 mg, 0,39 mmol) en etanol (3,0 mL) se agregó 3,5-dimetoxianilina (120 mg, 0,78 mmol) y ácido acético (0,223 mL, 3,92 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 h antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. Cianoborohidruro de sodio (120 mg, 2,0 mmol) se agregó a la solución y la mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y purificó por RF-HPLC (pH 10) para proporcionar 6-{ [(3,5-dimetoxifenil)amino]met il}-N-metiltieno [3,2-b]piridin- 7-amina (96 mg, 74 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H20O2N3S [M+H]+ m/z: 330,1, encontrado 330,1.
Etapa 4 : 3 - (3 , 5 -dimetoxifen.il) -l-metil -3 , 4-dihidrotieno [2 ' , 3 ' : 5, 6]pírido [4 , 3 -d] pirimidin-2 (1H) -ona A una solución de 6-{ [(3,5-dime toxifen i1)amino] metil} -N-metilt ieno [3,2-b]pi ridin-7 -amina (96 mg, 0,13 mmol) en CH3CN (3,0 mL) se agregó 1,11-tiocarbonildiimidazol (210 mg, 1,2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 12 h antes de que se concentrara in vacuo . La mezcla cruda se purificó por columna instantánea (MeOH/DCM 5 % ~ 20 %) para proporcionar 3-(3,5-dimetoxifenil)-l-met i1-3,4-dihidrot ieno [2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona (120 mg, 86 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C18H18O3N3S [M+H]+ m/z: 356,1, encontrado 356,1.
Etapa 5 : 3 - (2, 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxif enil) -1 - metil -3 , 4 -dihidrotieno [2 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 (1H) -ona A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 3,4-dihidrotieno [2',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10,0 mg, 0,0281 mmol) en CH3CN (1,0 mL) se agregó ditetrafluoroborato de 1- (clorometil)-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®) (24,9 mg, 0,0703 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se diluyera con MeOH (9 mL). El compuesto se purificó por RF-HPLC (pH = 10) para proporcionar 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno [2',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2(1H) (3,0 mg, 27 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H16F2N3O3S [M+H]+ m/z: 392,1, encontrado 392,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 39 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : 5- { (E) - [ (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) imino] metil } -N-metil -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4 -amina Una mezcla de 4- (metilamino)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (1,98 g, 11,3 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (2,6 g, 14 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsulfónico (Aldrich, cat # 21360: 0,72 g, 3,1 mmol) en tolueno (200 mL) se calentó hasta reflujo con remoción azeotrópica de agua vía una trampa Dean-stark durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para Ci7Hi7F2N402 [M+H]+ m/z: 347,1, encontrado 347,1.
Etapa 2 : 5- { [ (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimet oxifenil) amino] metil } -N-metil - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -amina El producto crudo de la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) y se enfrió hasta 0 °C, después se agregó LiA1H* (0,86 g, 23 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y agitó durante la noche. La reacción se inactivo por adición de una cantidad mínima de agua a 0 °C después se filtró a través de Celite y se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con 0-5 % de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado (2,00, 51 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para Ci7Hi9F2N4C>2 [M+H]+ m/z: 349,1, encontrado 349,1.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil-1 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-2 -ona Se agregó trifosgeno (2,0 g, 6,8 mmol) a una solución del producto de la Etapa 2 y trietilamina (7,9 mL, 56 mmol) en tetrahidrofurano (160 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se agregó NaOH 1M (50 mL). Después de la agitación durante 30 min a temperatura ambiente, se agregó solución acuosa saturada de NH4CI (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4, filtraron y concentraron a presión reducida. La mezcla se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C18H17F2N4O3 [M+H]+ m/z: 375,1, encontrado 375,0.
Etapa 4 : 3- (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 metil- 7- (fenilsulfon.il) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirr lo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución agitada de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (2,30 g, 6,14 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se agregó NaH (60 % en aceite mineral, 0,344 g, 8,60 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agregó cloruro de bencensulfonilo (0,94 mL, 7,4 mmol). Después de la agitación a 0 °C durante 1 h, la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4C1 después se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, después se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo en DCM (0-30 %) para proporcionar el producto deseado (1,89 g, 68,8 %). LC-MS calculado para C24H21F2N4O5S [M+H]+ m/z: 515,1, encontrado 515,0.
Etapa 5: 8 -bromo- 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) -l -metil - 7- (fenilsulfonil) -1 , 3, 4, 7-tet rahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona (1) Preparación de solución de LDA: A una solución agitada de N,N-diisopropilamina (0,632 mL, 4,51 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78 °C se agregó n-butil litio 2,5 M en Hexanos (1,6 mL, 4,0 mmol) por goteo. Después de que se formó un precipitado blanco, la mezcla se calentó hasta 0 °C y agitó durante 10 min. (2) A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (1,60 g, 3,11 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a -78 °C se agregó la solución de LDA recientemente preparada por goteo. Después de 30 min, una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (1,06 g, 3,26 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se agregó por goteo. La solución de color amarillo claro resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CI, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice con EtOAc en DCM (0-10 %) para proporcionar el producto deseado (1,50 g, 81,3 %). LC-MS calculado para C24H2oBrF2N4C>5S [M+H]+ m/z: 593,0, encontrado 592,9.
Etapa 6: 8 -bromo- 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil -1, 3, 4, 7 - tetrahidro - 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución agitada de 8-bromo-3-(2,6-difluoro 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1,50 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó metóxido de sodio 5,0 M en metanol (1,9 mL, 9,3 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se diluyó con agua y ajustó a pH = 8 con HCl 1 N, después se concentró para retirar el THF. El sólido se filtró, se lavó con agua y secó in vacuo para proporcionar el producto deseado (0,83 g). LC-MS calculado para CisHi6BrF2N403 [M+H]+ /z: 453,0, encontrado 453,0.
Etapa 7; 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -8- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1-metil-l , 3, 4, 7 - tetrahidro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 :5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin- 2 -ona Una mezcla de 8-bromo-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (10,0 mg, 0,0221 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (6,0 mg, 0,029 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (1:1) (2 mg, 0,003 mmol) y carbonato de potasio (9,1 mg, 0,066 mmol) en 1,4-dioxano (0,80 mL) y agua (0,20 mL) se desgasificó y se llenó con nitrógeno. Después de la agitación a 95 °C durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, y filtró. La solución se usó en la siguiente etapa. LC-MS calculado para C23H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 457,2, encontrado 457,1.
Etapa 8 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil -8- ( tetrahidro-2H-piran-4 - il) -1 , 3, 4, 7 -tetrahidro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona Paladio en carbono activado (10 en peso, 10 mg) se agregó al producto de la solución de la Etapa 7 en metanol (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un balón de H2 durante 2 h. La mezcla se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 459,2, encontrado 459,1.
Ejemplo 40 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirr lo [3 , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : ácido 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) l -metil -2-oxo- 7- (fenilsulfonil) -2, 3, 4 , 7- tetrahidro- 1H-pirrolo [3 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8 -carboxilico A una solución agitada de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (700 mg, 1,36 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó la solución de LDA recientemente preparada (1M en THF, 1,95 mL, 1,4 eq) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después se burbujeó gas de CO2 seco (preparado de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción durante 30 min. La reacción después se inactivó con HCl 1N a -78 °C. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por columna: 0 a 5 % de MeOH/DCM, para producir el producto deseado (519 mg, 68 %). LC-MS calculado para C25H21F2N4O7S [M+H]+ m/z: 559,1, encontrado 559,1.
Etapa 2 : ácido 3 - (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) 1 -metil -2- -2 , 3, 4, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8 -carboxílico A una solución de ácido 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxílico (762 mg, 1,36 mmol) en tetrahidrofurano (23 mL) se agregó terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (6,0 mL, 6,0 mmol). La solución de color amarillo claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para dar el producto deseado. La reacción se inactivó con agua, después se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y el precipitado blanco se recolectó vía filtración y secó para proporcionar el producto puro (528 mg, 93 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H17F2N4O5 [M+H]+ m/z: 419,1, encontrado 419,1.
Etapa 3 : 3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1 -metil-8- [ (4 -metilpiperazin-l-il) carbonil] -1, 3,4, 7-tetrahidro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-2-ona A una solución agitada de ácido 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxílico (207 mg, 0,495 mol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agregó trietilamina (210 mL, 1,5 mmol), seguido por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (230 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente después se agregó 1-metilpiperazina (160 pL, 1,5 mmol). Después de que se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH después se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para producir el producto deseado (200 mg, 81 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H27F26O4 [M+H]+ m/z: 501,2, encontrado 501,1.
Ejemplo 41 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8- (morfolin-4-ilcarbonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrólo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 40, Etapa 3 con morfolina reemplazando 1-metilpiperazina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H24F2N5O5 [M+H]+ m/z: 488,2, encontrado: 488,2.
Ejemplo 42 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]-1-etí 1-1,3,4,7-tetrahidro 2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 40, Etapa 3 con clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina reemplazando 1-metilpiperazina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H24F4N5O4 [M+H]+ m/z: 522,2, encontrado: 522,1.
Ejemplo 43 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-9-(1 metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirr lo [3 , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : 9 -bromo- 3 - (2 , 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1 -metil -l, 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 - d] pirimidin- 2 - ona A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (168,0 mg, 0,4488 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó una solución de N-bromosuccinimida (88 mg, 0,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,56 mL) por goteo a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. Los solventes se retiraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para CisHi6BrF2N403 [M+H]+ m/z: 453,0, encontrado: 453,1.
Etapa 2 : 9-bromo-3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil -2-oxo-l,2,3, 4 - tetrahidro- 7H-pirrolo [3 ' , 2 ' 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 7 -carboxilato de tere-butilo Boc A una solución agitada de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (200 mg, 0,4 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó carbonato de di-terc-butilo (180 mg, 1,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10,8 mg, 0,088 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h momento en el cual el análisis de LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluyendo con 10 % de AcOEt en CH2CI2 para proporcionar el compuesto deseado (170 mg, 70 %). LC-MS calculado para C23H24BrF2N40s [M+H]+ m/z: 553,1, encontrado: 553,0.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1-metil-9- ( 1-metil- IH-pirazol -4-il) -1, 3, 4, 7 - tetrahidro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Una mezcla de 9-bromo-3- (2,6-difluoro- 3,5-dimetoxi feni1) -1-metil-2-oxo- 1,2,3,4 -tetrahidro- 7H-pirrolo[3' ,2' :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7- carboxilato de tere-butilo (35,0 mg, 0,063 mmol), l-metil-4- (4 ,4,5,5-tetrame ti1-1,3,2 -dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (26 mg, 0,13 mmol), bis(tri-t-butilfosf ina)paladio (6 mg, 0,01 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (33 ml, 0,19 mmol) en 1,4-dioxano (1,7 mL) y agua (0,2 mL) se desgasificó, después se llenó con nitrógeno. Después de la agitación a 120 °C durante 2 h, la mezcla de reacción se filtró y concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en TFA/CH2CI2 (1:1, 1 mL) y agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 [M+H]+ m/z: 455,2, encontrado: 455,1.
Ejemplo 44 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Etapa 1: l-alil-3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) - 1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4,3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 39, Etapas 1-3, con 4-(al ilamino )-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- carbaldehí do (preparado de conformidad con el Ejemplo 1, Etapa 1) reemplazando 4- (metílamino) -lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-carbaldehí do . LC-MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/ z : 401,1, encontrado: 401,1.
Etapa 2: l-alil-3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -7- (fenilsulfonil) -1,3,4, 7- tetrahidro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución de 1-ali1-3- (2,6-difluoro -3,5-dime toxifen i1)-1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0,35 g, 0,89 mmol) en DMF (4 mL) se agregó hidruro de sodio ( (dispersión de aceite mineral al 60 %, 0,053 g, 1,3 mmol) a 0 °C . La mezcla se agitó durante 20 minutos, despues se agregó cloruro de bencensul f oni lo (0,14 mL , 1, 1 mmol) y la reacción se agitó durante otra 1 h a 0 °C . La mezcla se diluyó con agua y el precipitado formado se recolectó vía filtración, después se lavó con agua y secó para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C H F N O S [M+H] + m/z: 541,1, encontrado: 541,1.
Etapa 3. [3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -2-oxo- 7- (fenilsulfonil) -2,3,4, 7 - tetrahidro- 1H- pirr lo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-l -il] acetaldehído A una solución de l-alil-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (120 mg, 0,22 mmol) en alcohol terc-butílico (2 mL) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (28,6 mg, 0,244 mmol) y agua (0,70 mL, 39 mmol). A esta solución se agregó después tetraóxido de osmio acuoso (0,070 mL, 0,011 mmol, 4 %). Otra porción de N-óxido de N-metilmorfolina (28,6 mg, 0,244 mmol) se agregó después de 3 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se diluyó con agua, extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron, después concentraron. El residuo se disolvió en THF (1,7 mL)/agua (0,83 mL) y después se agregó peryodato de sodio (0,14 g, 0,66 mmol), seguido por ácido acético (0,0032 mL, 0,055 mmol) a 0 °C. Después de la agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO-i, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 (0 a 20 %) . LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H] + m/z : 543 , 1, encontrado: 543 , 1.
Etapa 4. 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1- (2-hidroxietil) - 7- (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 :5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 -ona A una solución de [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-1-il]acetaldehido (50,0 mg, 0,0922 mmol) en metanol (1,5 mL) se agregó tetrahidroborato de sodio (7,0 mg, 0,18 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno, después se lavó con solución acuosa saturada de NaHCC, agua y salmuera, y después la mezcla se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró para proporcionar el producto, el cual se usó en la siguiente etapa directamente. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 545,1, encontrado: 545,1.
Etapa 5. 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1- (2-hidroxietil) -1, 3, 4, 7-tet rahidro-2H- pirr lo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona Hidróxido de potasio 6,0 M en agua (0,1 mL, 0,6 mmol) se agregó a una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30,0 mg, 0,0551 mmol) en THF (0,6 mL) y después la mezcla se agitó a 70 °C durante la noche. El producto se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ /z: 405,1, encontrado: 405,2. RMN ? (400 MHz, DMSO) d 12,03 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 6,73 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (S, 6H), 3,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 45 l-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil) 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] irimidin-2-ona Etapa 1 : N- [ ( 1E) - ( 4 -cloro- 1H -pirr lo [2, 3 -b] piridin- 5-il) metileno] -2, 6-dif luoro-3, 5-dimetoxianilina Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-carbaldehído (5,00 g, 27,7 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (6,3 g, 33 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1,1 g, 5,8 mmol) en tolueno (300 mL) se calentó hasta reflujo con remoción azeotrópica de agua vía una trampa Dean-stark. Después de que se agitó durante la noche, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : N- [ (4-cloro- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il) metil ] -2 , 6-dif luoro-3 , 5- dimetoxian.il ina El producto crudo de la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (300 mL) y se enfrió hasta 0 °C después se agregó LÍA1H4 (3,6 g, 96 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y agitó durante la noche. La reacción después se inactivó con una cantidad mínima de agua y diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (7,00 g, 71,5 %). LC-MS calculado para C16H15CIF2N3O2 [M+H]+ m/z: 354,1, encontrado 354,0.
Etapa 3 : N-ciclopropil -5- { [ (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) amino] metil } -IH-pirrolo [2, 3 -b] piridin- 4 - amina Una mezcla de N- [(4-cloro-IH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3, 5 -dimetoxianilina (0,25 g, 0,71 mmol), ciclopropilamina (0,088 mL, 1,3 mmol), acetato de paladio (16 mg, 0,071 mmol), (R)-(+)-2,2 '-bis(difenilfosfino) -1,1'-binaftilo (44 mg, 0,071 mmol), y carbonato de cesio (0,70 g, 2,1 mmol) en 1,4- dioxano (10 mL) se desgasificó, después se llenó con nitrógeno. Después de la agitación a 160 °C durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (0,17 g, 64 %). LC-MS calculado para C19H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 375,2, encontrado 375,1.
Etapa 4 : l -ciclopropil -3 - (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil ) -1 , 3 , 4 , 7 - tetrahidro- 2H-p ir rolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pir imidin- 2 -ona Trifosgeno (0,20 g, 0,6 mmol) se agregó a una solución de N-ciclopropil-5- {[(2,6-dif luoro-3,5-dimetoxi fenil)amino]met il}-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-amina (0,17 g, 0,44 mmol) y trietilamina (590 mL, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se agregó NaOH 2N (2,0 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-5 %) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/z : 401,1, encontrado 401,1. RMN !H (400 MHz, DMSO) d 11,97 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 -6,93 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 1,13 - 1,03 (m, 2H), 0,70 - 0,62 (m, 2H).
Ejemplo 46 3-(2,6-Dif luoro-3,5-dimetoxif enil)-1-(tetrahidro -2H-piran-4 -il)-1,3,4,?- e rahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej emplo 45 con tetrahidro-2H- iran-4 -amina reemplazando ciclopropilamina . Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F24O4 [M+H]+ m/z: 445,2, encontrado 445,0. RMN ^-H (300 MHz, DMSO) d 11,95 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 -7,49 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,45 - 6,36 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,48 4,32 (m, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,52 - 3,37 (m, 2H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), 1,94 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 47 3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxi fenil)-1-fenil- 1,3,4,7- tetrahidro-2H-pirro lo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con anilina reemplazando ciclopropilamina . Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H19F2N403 [M+H]+ m/z: 437,1, encontrado 437,1. RMN iH (500 MHz, DMSO) d 11,81 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 3,89 (s, 6H).
Ejemplo 48 l-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil) 3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6] irido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 37 con l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 45) reemplazando 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. Se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 417,1, encontrado 417,0. RMN ¾ (300 MHz, DMSO) d 11,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,14 - 3,00 (m, 1H), 1,08 - 0,94 (m, 2H), 0,69 - 0,58 (m, 2H).
Ejemplo 49 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d] irimidin-2,8-diona Etapa 1 : 4- (etilamino) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-carbaldehído Una mezcla de 4-cloro-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-carbaldehído (CAS # 958230-19-8, Lakestar Tech, Lote: 124- 132-29: 3,0 g, 17 mmol) y etilamina (10 M en agua, 8,3 mL, 83 mmol) en 2-metoxietanol (20 mL, 200 mmol) se calentó hasta 130 °C y agitó durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente después se concentró a presión reducida. El residuo se trató con HCl 1N (30 mL) y agitó a temperatura ambiente durante 1 h después se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCC . El precipitado se recolectó vía filtración después se lavó con agua y secó para proporcionar el producto deseado (2,9 g, 92 %). LC-MS calculado para C10H12N3O [M+H]+ m/z: 190,1, encontrado: 190,1.
Etapa 2 : 5- { [ (2 , 6 -difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) amino] metil } -N-etil -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 4 -amina Una mezcla de 4- (etilamino)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (7,0 g, 37 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (9,1 g, 48 mmol) y ácido [(1S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfónico (Aldrich, cat# 21360: 2 g, 7 mmol) en xilenos (250 mL) se calentó hasta reflujo con remoción azeotrópica de agua usando Dean-Stark durante 2 días momento en el cual la LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (500 mL) y después se agregó tetrahidroaluminato de litio 2,0 M en THF (37 mL, 74 mmol) lentamente y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivó por adición de agua, 15 % de NaOH acuoso y agua. La mezcla se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se lavó con CH2CI2 y después se filtró para obtener el producto puro (11 g, 82 %). LC-MS calculado para C18H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 363,2, encontrado: 363,1.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-Difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1-etil-1, 3, 4, 7-tet rahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2-ona Una solución de trifosgeno (5,5 g, 18 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se agregó lentamente a una mezcla de 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-amina (5,6 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0 °C y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y después se agregó lentamente hidróxido de sodio 1,0 M en agua (100 mL, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado formado se recolectó vía filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el primer lote del producto deseado purificado. La capa orgánica en el filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se trituró con cloruro de metileno, después se filtró y secó para proporcionar otro lote del producto (total 5,5 g, 92 %). LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 389,1, encontrado: 389,1.
Etapa 4 : 3- (2 , 6-Difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1-etil -3, 4, 7, 9-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2 , 8-diona A una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (3,0 g, 7,7 mmol) en alcohol isopropílico (70 mL, 900 mmol)/agua (7 mL, 400 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (11 g, 31 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se agregaron ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (5,05 g, 77,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua (100 mL)/AcCN (10 mL) y agitó durante 30 min. El sólido se recolectó vía filtración, después se secó. El sólido después se agitó con CH2Cl2/MeOH (100 mL/10 mL) durante 30 min, después se filtró y secó para proporcionar el producto puro deseado. El filtrado se concentró y el residuo se agitó con AcCN/agua (40 mL/5 mL) a 40 °C durante 10 min, después se filtró secó para proporcionar otro lote de producto puro. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 405,1, encontrado: 405,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de): d 1,19 (t, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,88 (s, 6 H), 3,90 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 11,01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 50 1-(Ciclopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona Este compuesto se preparó usando los procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 49 con 4- (ciclopropilmetilamino)-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-carbaldehído (preparado de conformidad con el Ejemplo 1, Etapa D reemplazando 4-(etilamino)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431,2, encontrado: 431,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,19 3,87 (m, 8H), 3,83 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,16 1,07 (m, 1H), 0,50 - 0,43 (m, 2H), 0,31 - 0,24 (m, 2H).
Ejemplo 51 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 5- { [ (2, 6-dif luoro-3 , 5 dimetoxifen.il) amino] metil} -1- (4 -metoxibencil ) -N-metil-lH-pirazolo [3, 4 -b] piridin-4 - amina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 39, Etapas 1 -2, de 1- (4-metoxibencil)-4-(metilamino) -1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-carbaldehído (Preparado con el mismo método que se describe en el documento WO 2007/134259). La mezcla cruda se purificó por columna instantánea (MeOH/DCM, 3 % ~ 20 %) para proporcionar la anilina como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H26F2N5O3 [M+H]+ m/z: 470,2, encontrado 470,2 .
Etapa 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7- (4 -metoxibencil ) -1-metil-l , 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [4 ', 3 5 , 6] p ir ido [4,3 - d] pirimidin- 2 - ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 39, Etapa 3. El producto se purificó por columna instantánea (EtOAc/hexanos , 30 % ~ 80 %) para proporcionar la urea como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 [M+H]+ m/z: 496,2, encontrado 496,1.
Etapa 3 : 3- (2, 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1-metil-1 , 3 , 4 , 7 -tetrahidro-2H-pirazolo [4 , 3 ' : 5 , 6] p ir ido [4,3- d] pirimidin-2-ona Una solución de 3 - ( 2 , 6 -dif luoro-3 , 5 -dimetoxifenil )-7-(4-metoxibencil )-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirazolo [41,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (300 mg, 0,6 mmol) en TFA (4,0 mL) se calentó hasta 70 °C durante 2 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H16O3N5F2 [M+H]+ m/z: 376,1, encontrado 376,1. RMN CH (300 MHz, DMSO) d 13,67 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,66 (s, 3H).
Ej emplo 52 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil- 1, 3 , 4, 7 - tetrahidro-2H-pirazolo [4 , 3 : 5, 6] pirido [4 , 3 d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : 9-bromo-3 - (2, 6-difluoro-3 , 5- dimetoxifen.il) -1-metil-l , 3 , 4, 7 - tetrahidro- 2H-pirazolo [4 ' , 3 : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (250,0 mg, 0,6661 mmol) en CH3CN (6,0 mL) a 0 °C se agregó N-bromosuccinimida (150 mg, 0,86 m ol). La mezcla se agitó durante 2 h antes de concentrarse bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna (MeOH/DCM, 3 % - 30 %) para proporcionar el producto (300,0 mg, 99 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para Ci7Hi5Br03NsF2 [M+H]+ m/z: 454,0, encontrado 454,1.
Etapa 2: 3- (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -1, 9-dimetil -1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [4 , 3 ' : 5 , 6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona A una solución de 9-bromo-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona (80,0 mg, 0,176 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) se agregó complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (20,0 mg, 0,0245 mmol). A esta solución se agregó ZhMb2 (0,50 mL, solución 2,0 M en tolueno, 1,0 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C durante 1 h antes de que se diluyera con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390,1, encontrado 390,1. RMN ¾ (300 MHz, DMSO) d 8,22 (s, 1H), 7,03 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 2,67 ppm (s, 3H).
Ejemplo 53 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-carbonitrilo A una solución de 9-bromo-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [ 1,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15,0 mg, 0,033 mmol) en DMF (1,0 mL) se agregó cianuro de zinc (12,0 mg, 0,099 mmol) y [1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) formado en complejo con diclorometano (5,0 mg, 0,007 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 180 °C durante 1 h antes de que se diluyera con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H15O3N6F2 [M+H]+ m/z: 401,1, encontrado 401,1.
Ejemplo 54 [3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metí1-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[41,31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo A una mezcla de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (3,3 mg, 0,0057 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (2,6 mg, 0,0029 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (13,0 mg, 0,0286 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 mL, 13 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (12 mL, 0,086 mmol), seguido por difluoruro de zinc (5,9 mg, 0,057 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 4,5 h en condiciones de microondas. La mezcla se diluyó con MeOH y purificó por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el producto. LC-MS calculado para C19H17O3N6F2 [M+H]+ m/z: 415,1, encontrado 415,1. RMN CH (400 MHz, DMSO) d 13,82 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo 55 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4I,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó de 9-bromo-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona y l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 39, etapa 7-8. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H27F2N6O3 [M+H]+ m/z: 473,2, encontrado 473,2.
Ejemplo 56 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-(2 hidroxietil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-l,3,2-dioxaborolano (13,6 mg, 0,0881 mmol) 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20,0 mg, 0,0440 mmol) , [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) formado en complejo con diclorometano (1:1) (5,4 mg, 0,0066 mmol) y carbonato de potasio (18,0 mg, 0,13 mmol) en 1,4-dioxano (0,80 mL, 10, mmol)/agua (0,20 mL, 11 mmol) se calentó a 88 °C. Después de 1,5 h, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04 y concentró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó vía cromatografía en columna instantánea (MeOH/DCM, 3 % ~ 30 %) para proporcionar 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-vinil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2- ona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-vinil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (17,0 mg, 0,036 mmol) en THF (1,0 mL) se agregó BH3-THF (0,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h antes de inactivarla con NaOH (2 N, 0,2 mL) y H2O2 (0,2 mL). La mezcla se diluyó con MeOH y purificó por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H20F2N5O4 [M+H]+ m/z: 420,1, encontrado 420,1.
Ejemplo 57 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 51. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390,1, encontrado 390,1. RMN ¾ (300 MHz, DMSO) d 13,71 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 58 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 44. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C 8H18O N5F2 [M+H]+ m/ z: 406,1, encontrado 406,1.
Ejemplo 59 31-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-11-metil-4',71-dihidroespiro[ciclopropano-1,91-pirrólo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin]-21,81(l'H,3'H)-diona Etapa 1 . 3 - (2 , 6-Difluoro-3, 5 -dimetoxifen.il ) -1 -metil - 7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1 , 3 , 4 , 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [ una soluc ión de - , 6 -dif luoro- , -dime toxifeni 1)-1-metil-l, 3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0,10 g, 0,27 mmol) en DMF (0,8 mL) se agregó hidruro de sodio (60 % en peso dispersión en aceite mineral, 0,013 g, 0,32 mmol) a 0 °C y agitó durante 20 minutos. Después se agregó cloruro de (tr imetils i1i1)etoxi etilo (0,057 mL, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentró. El producto se aisló por cromatografía eluyendo con 0 a 40 % de EtOAc/CH2Cl . LC-MS calculado para C24H31F2N4O4SÍ (M+H)+ m/z: 505,2, encontrado 505,2.
Etapa 2. 3 - (2 , 6-Dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil - 7- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -3 , 4, 7, 9 -tetrahidro- IH-pirrolo [3 , 2’ : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 8-diona Tribromuro de piridinio (0,299 g, 0,841 mmol) se agregó a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxif enil)-l-metil-7-{ [2-(trimetilsilil )etoxi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2 -ona (0,12 g, 0,24 mmol) en alcohol isopropílico (2 mL)/agua (0,12 mL), y después la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se agregaron ácido acético (0,9 mL) y zinc (0,157 g, 2,40 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h, después se filtró y el solvente se retiró. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, y después se lavó con NaHCC>3 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, después se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H31F2N4O5SÍ (M+H)+ m/z: 521,2, encontrado: 521,1.
Etapa 3. 3 ' - (2 , 6-Difluoro-3 , 5-dimeto Ífenil) -1 ' - metil -4 ' , 7 ' - dihidroespiro [ciclopropano-1 , 9 ' -pirr lo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin] -2 ' , 8 ' (1 'H, 3 ?) -diona Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 3 -(2,6-di fluoro-3 ,5-dimet oxifeni 1)-1-metil-7 -{ [2-(trimet ilsi1il )etoxi]metil }-3 ,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [3 ',21:5,6]pirido [4,3-d]pi rimidin- 2,8-diona (100,0 tng, 0,192 mmol) en DMF (2,0 mL) durante 20 minutos, después se agregaron carbonato de cesio (190 mg , 0,58 mmol) y l-bromo-2-cloroetano (48 mL, 0,58 mmol) en nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtró y después el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (0,5 mL) y después se agregó TFA (0,8 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El solvente se retiró y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y después se agregó etilendiamina (0,15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC-prepar ativa (pH 2). LC-MS calculado para C20H19F2N4O4 (M+H)+ m/z : 417,1, encontrado: 417,1. RMN ^-H (500 MHz, DMSO) d 11,31 (s, 1H) , 7,90 (S, 1H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H) , 3,87 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 1,92 - 1,87 (m, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 2H).
Ejemplo 60 7-(26-difluoro-3,5-dimetoxifenil) -3,6,7,9 tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Etapa 1. N- [ (4 -Cloro-l - { [2· ( trimetilsilil) etoxi] metil } -IH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5-il) metil] -2 , 6 -difluoro-3 , 5-dimetoxianilina A una solución de N- [(4-cloro-IH-pirrolo[2 , 3-b] iridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0,35 g, 0,99 m ol) en DMF (3,0 mL) se agregó hidruro de sodio (60 % en peso dispersión en aceite mineral, 48 mg, 1,19 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 20 minutos, después se agregó cloruro de trimetilsililetoximetilo (0,210 mL, 1,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se aisló por cromatografía eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc/CH2CI2. LC-MS calculado para C22H29CIF2N3O3SÍ (M+H)+ m/z: 484,2, encontrado: 484,2.
Etapa 2. 7- (2, 6-Difluoro-3, 5 -dimetoxifenil ) -3 - { [2 ( trimetilsilil) etoxi ] metil } -3 , 6 , 7, 9 -tetrahid.ro -8H-pirr lo [2, 3 -c] -2, 7 -naftiridin- 8 -ona Preparación de etil malonato de potasio: Un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 mL se cargó con malonato de dietilo (22,0 mmol), agua (20,5 mmol) y etanol (20 mL), y después la mezcla de reacción se agitó a 40 °C. Una solución de terc-butóxido de potasio (2,24 g, 20,0 mmol) en etanol (20 mL) se agregó por goteo durante 30 minutos. Después de terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C hasta el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró, después se agregó éter dietílico (20 mL). El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó secuencialmente con una mezcla 1:1 de éter dietílico y etanol, después éter dietílico. El sólido se secó para producir la sal de potasio.
Una mezcla de N- [(4-cloro-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (200,0 mg, 0,4132 mmol), etil malonato de potasio (140 mg, 0,83 mmol), diciclohexilo(2',61-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (5,8 mg, 0,012 mmol) y dímero de cloruro de n-alilpaladio (14 mg, 0,037 mmol) en mesitileno (2,0 mL) se evacuó y se llenó nuevamente con nitrógeno 3 veces. La mezcla de reacción se agitó a 160 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y filtró después se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 0 a 40 % de EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H30F2N3O4S1 (M+H)+ m/z: 490,2, encontrado: 490,2.
Etapa 3. 7- (2 , 6-Difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) - 3 , 6, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo [2 , 3 -c] -2, 7-naf tiridin- 8-ona Se agregó ácido trifluoroacético (1,0 mL) a una solución de 7- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (60,0 mg, 0,122 mmol) en cloruro de metileno (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1,0 mL) después se agregó etilendiamina (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purificó por HPLC-preparativa (pH 2). LC-MS calculado para C18H16F2N3O3 (M+H)+ m/z: 360,1, encontrado: 360,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,77 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,89 (s, 6H).
Ejemplo 61 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-imidazo[4',51:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ona Etapa 1 : 6 -bromo- 7 -cloro-3 - { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -3Himidazo [4 , 5-b] piridina A una solución de 6-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5 b]piridina (560 mg, 2,4 mmol, PharmaBlock Inc., Cat# PB02862) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregó hidruro de sodio (dispersión de NaH en aceite mineral al 60 %, 125 mg, 3,13 mmol) en forma de porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después se agregó cloruro de [b-(Trimetilsilil)etoxi]metilo (0,51 mL, 2,89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CI después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera después se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % de EtOAc/DCM para proporcionar el producto deseado (615 mg, 70 %) como un aceite amarillo. LC-MS calculado para Ci^HieBrClNaOSi [M+H]+ m/z: 362,0, encontrado: 362,0.
Etapa 2 : 7 -cloro-3 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -6 -vinil - 3H- imidazo [4, 5-b] piridina Una solución de 6-bromo-7-cloro-3-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (615 mg, 1,70 mmol), 4-metil-2,6-dioxo-8-viniltetrahidro[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-io-8-uida (326 mg, 1,78 mmol), carbonato de potasio (470 mg, 3,4 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (Aldrich, Cat# 678740; 36 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (9 mL, 100 mmol) y agua (1 mL, 60 mmol) se evacuó, después se llenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó hasta 95 °C y agitó durante 5 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, diluyó con EtOAc después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % de EtOAc/DCM para proporcionar el producto deseado (454 mg, 86 %) como un aceite amarillo. LC-MS calculado para C14H21CIN3OSÍ [M+H]+ m/z: 310,1, encontrado: 310,0.
Etapa 3 : 7-cloro-3 - { [2 - (trimetilsilil) etoxi] etil } -3H~imidazo [4 , 5 -b] piridin- 6 - carbaldehído A una solución de 7-cloro-3-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (454 mg, 1,46 mmol) en alcohol tere-butílico (10 mL, 100 mmol) y agua (2 mL, 100 mmol) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (257 mg, 2,20 mmol), seguido por tetraóxido de osmio (4 % en peso en agua, 0,46 L, 0,073 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (11 mL, 140 mmol) y agua (5,5 mL, 3,0E2 mmol) después se enfrió hasta 0 °C. A la solución se agregó peryodato de sodio (940 mg, 4,4 mmol) y ácido acético (21 mL, 0,37 mmol). Después de que se agitó a 0°C durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera después se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice eluida con 0 a 20 % de EtOAc/DCM para proporcionar el producto deseado (290 mg, 63 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C13H19CIN3O2SÍ [M+H]+ m/z: 312,1, encontrado: 312,0.
Etapa 4 : 7- (metilamino) -3H- imidazo [4 , 5-b] piridin-6-carbaldehído A una solución de 7-cloro-3-{ [2 (trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo [4,5-b]piridin-6-carbaldehído (225 mg,0,722 mmol) en 2-metoxietanol (2 mL) se agregó metilamina (33 % en peso en EtOH, 2 mL, 16 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 10 mL de HCl 0,5 N y agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCCb. El precipitado blanco resultante se recolectó vía filtración, después se secó.
El sólido anterior se disolvió en 3 mL de DCM y se agregó 3 mL de TFA. La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, después se secó in vacuo. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para CsHg^O [M+H]+ m/z: 177,1, encontrado: 177,1.
Etapa 5 : 6- { [ (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) amino] metil} -N-metil -3H- imidazo [4, 5-b] piridin 7 -amina Una mezcla de 7 -(metilamino )-3H-imidazo [4,5- b]piridin- 6-carbaldehído (100 mg, 0,6 mmol), 2,6-difluoro- 3,5-dimetoxianil ina (160 mg, 0,85 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsul fónico (40 mg, 0,2 mmol) en tolueno (20 mL, 200 mmol) se calentó hasta reflujo con remoción azeotrópica de agua con una trampa Dean-stark. La mezcla se sometió a reflujo durante 24 h después se enfrió a temperatura ambiente y concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL, 180 mmol) y se enfrió hasta 0 °C, después se agregó tetrahidroaluminato de litio (75 mg, 2,0 mmol) en forma de porciones. La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y agitó durante 1 h. La reacción se inactivó por adición de 0,1 mL de agua después 0,1 mL de 15 % de solución de NaOH seguido por 0,3 mL de agua. La mezcla se agitó durante 10 min después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % de MeOH/DCM para proporcionar el producto deseado (155 mg, 80 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C16H18F2N5O2 [M+H]+ m/z: 350,1, encontrado: 350,0.
Etapa 6 7- (2 , 6 - difl uoro- 3 , 5 -dimetoxi fenil ) - 9 -metil - 3 , 6 , 7 , 9 - tetrahidro- 8H-imidazo [4 ' , 5 ' : 5 , 6] p ir ido [4 , 3 - d] pirimidin - 8 -ona A la solución de 6-{ [(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxi feni1)amino] meti1 }-Nmeti1-3H-imidazo [4,5-b]piridin- 7-amina (155 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrof urano (5 mL, 60 mmol) se agregó trietilamina (0,31 mL, 2,2 mmol), seguido por trifosgeno (140 tng, 0,49 mmol) . La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se agregó 5 mL de una solución acuosa de NaOH 1N. Después de que se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se disolvió en MeOH y purificó por HPLC preparativa (pH 2, ACN/agua) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H16F2N5O3 [M+H]+ m/z: 376,1, encontrado: 376,1. RMN ^-H (500 MHz, DMSO) d 8,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,85 (s, 3H) .
Ejemplo 62 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,7-dihidropirazolo[4*,31:5,6]pirido[3,4-e][1,3]oxazin-2(3ff)-ona Etapa 1 : 4 -cloro-5- (clorometil) -1 - (4 -metoxibencil) IH-pirazolo [3 , 4 -b] piridina A una solución agitada de [4-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-Jb]piridin-5-il]metanol (2,70 g, 8,9 mmol) (Lakestar Tech: Lot #123-017-22) en cloruro de metíleño (30 mL, 500 mmol) se agregaron N, N-diisopropiletilamina (3,10 mL, 17,8 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (820 mL, 11 mmol) secuencialmente a 0 °C.
Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta una temperatura ambiente. Después de otras 2 horas, la reacción se inactivó con NaHCÜ3 acuosa saturada, después se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y después se concentraron. El residuo (2,50 g) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C15H14CI2N3O (M+H)+: m/z = 322,1, encontrado: 322,1.
Etapa 2 : N- { [4 -cloro-l- (4-metoxibencil) -1H-pirazolo [3 , 4 -b] piridin-5 - il] me til } -2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxianilina Una suspensión agitada de 2 ,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0,88 g, 4,6 mmol) y 4-cloro-5-(clorometil)-1- (4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,00 g, 3,10 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (15 mL) se calentó hasta 90 °C. Después de 8 horas, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó en columna instantánea (eluyendo con 0-45 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,02 g, 71 %). LC-MS calculado para C23H22CIF2N4O3 (M+H)+: m/z = 475,1, encontrado: 475,1.
Etapa 3 : N- { [4 - (aliloxi) -1 - (4 -metoxibencil ) -1H-pirazolo [3, 4 -b] piridin-5-il ] metil } -2 , 6 -dif luoro-3 , 5-dimetoxianilina A una solución agitada de 2-propen-1-ol (43 pL, 0,63 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 mL, 100 mmol) se agregó hidruro de sodio (60 % en peso en aceite mineral, 34 mg, 0,84 mmol) a 0 °C. Después de 15 minutos, se agregó N- {[4-cloro-l-(4-metoxibencil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (200 mg, 0,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C. Después de que se agitó a 100 °C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con NH4C1 acuoso saturado, después se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y después se concentraron. El residuo (0,2 g, 96 %) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C26H27F2N404 (M+H)+: m/z = 497,2, encontrado: 497,1 Etapa 4 : cloruro de { [4- (aliloxi) -1 - (4 metoxibencil) -IH-pirazolo [3 , 4 -b] piridin-5-il] metil } (2, 6-difluoro-3, 5 -dimetoxifen.il) carbámico A una solución agitada de N-{[4-(aliloxi)-1-(4-metoxibencil) -1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3 ,5-dimetoxianilina (150 mg, 0,30 mmol) en THF (6 mL) se agregaron trietilamina (84,2 mL, 0,604 mmol) y trifosgeno (134 g, 0,453 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se inactivó con NH4C1 acuoso saturado, después se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y después se concentraron. El residuo (0,16 g, 95 %) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C27H25CIF2N4O5 (M+H)+: m/z = 559,2, encontrado: 559,2 .
Etapa 5 : 3 - (2 , 6 -difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) -4 , 7-dihidropirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [3 , 4 -e] [1 , 3] oxazin-2 ( 3H) -ona A una solución agitada de cloruro de {[4-(aliloxi)-1- (4-metoxibencil)-lff-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil} (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico crudo (0,16 g, 0,287 mmol) en THF (0,5 mL)/1-propanol (3 mL, 40 mmol) se agregó trihidrato de cloruro de rodio (7,95 mg, 0,0302 mmol). La mezcla después se calentó hasta 90 °C.
Después de 2 horas, la reacción se inactivó con NH4CI acuoso saturado, después se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO-i, y después se concentraron. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y se calentó hasta 75 °C durante 1 hora. Los volátiles después se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía 0,05 % de TFA, una velocidad de flujo de 60 mL/min) para producir el producto deseado (50 mg, 46 %) como su sal de TFA. LC-MS calculado para C16H13F2N4O4 (M+H)+: m/z = 363,1, encontrado: 363,1; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): d 8,41(s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,14 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,92 (s, 6 H) ppm.
Ejemplo 63 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona Etapa 1 : N- (2- fluoro-3 , 5-dimetoxif enil) acetamida A una solución de N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (14,8 g, 75,8 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se agregó ditetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Alfa Aesar, cat # L17003: 29 g, 81 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (AcOEt), después se lavó con solución acuosa saturada de NaHCCb y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na S0 , despues se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 0 a 50 % de AcOEt en hexanos para producir el producto deseado (7,8 g, 48 %) . LC-MS calculado para C H FNO3 (M+H)+ m/ z : 214,1, encontrado 214,0.
Etapa 2: N-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifen.il) acetamida A una solución de N- ( 2 - f luoro- 3 , 5 -dimetoxi f eni 1 ) acetamida (3,50 g, 16,4 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agregó cloruro de sulfurilo (1,3 mL , 16 mmol) por goteo a 0 °C . La solución amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y agitó durante 30 min. Después la reacción se inactivó por adición por goteo de solución saturada de NaHCC> (25 mL) . El precipitado se recolectó vía filtración, después se lavó con agua, y secó para proporcionar el producto deseado (3,0 g, 77 %) . LC-MS calculado para C H CIFNO3 (M + H)+ m/ z : 248, 0, encontrado 248, 0.
Etapa 3 : 2 -cloro- 6 - fluoro- 3 , 5 -dimetoxianilina A una solución de N- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3,0 g, 12 mmol) en etanol (120 mL) se agregó hidróxido de potasio 2,0 M en agua (60 mL). La solución resultante se sometió a reflujo durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente y concentró para retirar etanol. El precipitado se recolectó vía filtración después se lavó con agua y hexanos, después se secó para producir el producto (1,44 g, 58 %). LC-MS calculado para CSHI0C1FNO2 (M+H)+ m/z: 206,0, encontrado 206,1.
Etapa 4 : 5- { [ (2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxif enil) amino] metil } -N-etil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-amma Una mezcla de 4- (etilamino)-lH-pirrolo[2,3 b]piridin-5-carbaldehído (Ejemplo 49, Etapa 1 : 1,6 g, 8,3 mmol), 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina (1,7 g, 8,3 mmol) y ácido [(1S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1]hept-1-il]metansulfónico (Aldrich, cat # 21360: 0,6 g, 2 mmol) en tolueno (200 mL, 2000 mmol) se calentó hasta reflujo con remoción azeotrópica de agua usando una trampa Dean-stark durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (40 mL) y después se agregó tetrahidroaluminato de litio (0,78 g, 21 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivó por adición de agua (0,8 mL), 15 % de NaOH acuoso (0,8 mL), después agua (2,4 mL). La mezcla se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en CH2CI2 para producir el producto deseado (1,1 g, 35 %). LC-MS calculado para C18H21CIFN4O2 (M+H)+ m/z: 379,1, encontrado 379,1.
Etapa 5 : 3 - (2-cloro-6-fluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -l etil -1 , 3 , 4 , 7 - tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una mezcla de 5-{ [(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (1,55 g, 4,09 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (2,8 mL, 20 mmol), seguido por una solución de trifosgeno (1,8 g, 6,1 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h después se enfrió hasta 0 °C y después se agregó lentamente hidróxido de sodio 1,0 M en agua (30 mL). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción después se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en CH2CI2 para producir el producto deseado (1,1 g, 66 %). LC-MS calculado para C19H19CIFN4O3 (M+H)+ m/z: 405,1, encontrado: 405,1.
Etapa 6: 3- (2-cloro-6-f luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1-etil -3 , 4 , 7, 9 - tetrahidro- lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-2 , 8-diona A una mezcla de 3- (2-cloro-6-fluoro- 3,5-dimetoxif enil)-1-etil-1,3,4,7 -tet rahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (1,14 g, 2,82 mmol) en alcohol isopropílico (10 mL, 100 mmol) y agua (0,8 mL, 40 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (3,5 g, 9,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (1,84 g, 28,2 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó vía filtración, después se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en CH2Cl2 para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C19H19CIFN4O4 (M+H)+ m/z: 421,1, encontrado: 421,0. RMN 1H (500 MHz, DMSO ) d 11,02 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 10 H), 1,19 (t, J 7 ,O Hz, 3H).
Ejemplo 64 l-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3 d] pirimidin-2, 8-diona Etapa 1 : l -ciclobutil-3- (2, 6-difluoro-3 , 5 dimetoxifen.il) -1, 3, 4, 7 - tetrahidro- 2H- pirr lo [3 ' , 2 : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con ciclobutilamina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C21H21F2N4O3 (M+H)+ m/z: 415,2, encontrado: 415,1.
Etapa 2 : l-ciclobutil-3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) -3, 4, 7, 9-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 63, Etapa 6 con 1-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando 3- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 (M+H)+ m/z: 431,2, encontrado: 431,1. RMN (500 MHz, DMSO) d 11,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 65 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona Etapa 1 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 - (3 -fluorobencil) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6 Jpirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparo usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con l-(3-fluorofenil)metanamina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H20F3N4O3 (+H)+ m/z: 469,1, encontrado: 469,1.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dímetoxifenil) -1- (3-f luorobencil ) -3, 4, 7, 9-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2 , 8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 63, Etapa 6 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando 3- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C24H20F3N4O4 (M+H)+ m/z: 485,1, encontrado: 485,0. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 10,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,12 - 6,96 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,41 (s, 2H).
Ejemplo 66 71-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-61,7 dihidroespiro [ciclopropano-1,91-pirrólo [2,3 c] [2,7]naftiridin]-81(3'H)-ona Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (40 mg, 0,082 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,85 mL, 11 mmol) durante 20 min y después se agregaron carbonato de cesio (80 mg, 0,24 mmol) y l-bromo-2-cloro-etano (20,3 mL, 0,245 mmol) en nitrógeno. Después se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y después concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1 mL) y después se agregó TFA (1 mL). Después que se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y después se agregó etilen diamina (0,15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N3O3 (M+H)+ m/z: 386,1, encontrado: 386,1.
Ejemplo 67 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil- 3,6,7,9-etrahidro- 8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 66 con yoduro de metilo reemplazando l-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 388,1, encontrado: 388,0. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 1,72 (s, 6H).
Ejemplo 68 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona Etapa 1 : 1- (4 -cloro-2-fluorof nil) -3 - (2 , 6-difluoro 3 , 5-dimetoxifenil) -1 , 3, 4 , 7-tetrahidro-2H- Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej emplo 45 con 4-cloro -2-fluoroani 1ina reemplazando ciclopropilamina . LC-MS calculado para C23H17CIF3N4O3 [M+H]+ m/z: 489,1, encontrado 489,0.
Etapa 2 : 1 - ( 4 - cl oro - 2 - f l uorofeni 1 ) - 3 - ( 2 , 6 -di fl uoro -3 , 5 -dimetoxi feni l ) - 3 ,4,7, 9 - tetrahidro - 1H-pirrolo [3 2 ' : 5 , 6] pir ido [4 , 3 -d] pirimidin- 2 , 8 - diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejempl o 63 , Etapa 6 con 1-(4-cloro -2 -fluorofeni 1)-3- (2,6-difluoro-3 ,5-dimetoxi fenil) -1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pi rido [4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando 3- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil) -1-etil-l, 3 ,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2 -ona . LC-MS calculado para C23H17CIF3N4O4 (M+H)+ m/z: 505,1, encontrado: 505,0. RMN 1H (300 MHz, DMSO) d 11,03 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H) , 4,76 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 2,58 - 2,34 (m, 2H).
Ejemplo 69 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H- pirazolo [4 , 3 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona A una solución de 9-bromo-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30,0 mg, 0,066 mmol) y l-etil-4- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (31,0 mg, 0,099 mmol) en 1,4-dioxano (0,75 mL) y agua (0,25 mL) se agregaron carbonato de potasio (36,0 mg, 0,26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (7,6 mg, 0,0066 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C durante 12 h antes de que se diluyera con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C29H32F2N7O3 [M+H]+ m/z: 564,3, encontrado 564,3. RMN ¾ (300 MHz, DMSO) d 13,8 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,22-2,98 (m, 6H), 2,78 (S, 3H), 1,24 (t, J·= 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 70 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4- etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-l,3, ,7-tetrahidro-2H pirrólo [31,21:5,6]pirido [ ,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3 - (2, 6-dif luoro-3 , 5 -dimetoxifenil) -1 metil -2 -oxo- 7- (fenilsulfonil) -2 , 3, 4, 7 -tetrahid.ro- 1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8 -carbaldehído A una solución de 3 - (2 , 6-dif luoro-3 , 5 dimetoxifenil)-l-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 39, Etapa 4 : 885 mg, 1,72 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) enfriada hasta -78 °C se agregó a solución de diisopropilamida de litio (LDA) recientemente preparada (1 M en THF, 2,6 mL). La suspensión amarilla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se agregó N,N-dimetilformamida (2 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se inactivó con HCl 1N. La mezcla de reacción después se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % de EtOAc en DCM para proporcionar el producto deseado (730 mg, 78 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H]+ m/z: 543,1, encontrado 543,1.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) -8- [ (4 -et ilpiperazin-l -il) metil] -l -metil- 7- ( fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7-tetrahid.ro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (680 mg, 3,2 mmol) en ácido trifluoroacético (2,1 mL, 28 mmol) enfriada hasta 0 °C, se agregó 3 mL de diclorometano (DCM) después se agregó 1-etilpiperazina (580 uL, 4,6 mmol) para producir una solución amarilla. Después se agregó una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oco- 7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H- pirrólo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído (500 mg, 0,92 mmol) en DCM (10 mL) por goteo durante 5 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, después se calentó hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla se vertió en NaHCCL saturado, después se extrajo con DCM. La capa orgánica después se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % de MeOH en DCM para proporcionar el producto deseado (590 mg, 100 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C31H35F2N6O5S [M+H]+ m/z: 641,2, encontrado 641,2.
Etapa 3 : 3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -8- [ (4-etilpiperazin-l -il) metil] -1 -metil -l , 3 , 4 , 7 - tetrahidro- 2H-pirrolo [3 ', 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 -ona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-l-metil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (590 mg, 0,92 mmol) en 25 mL de THF se agregó terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 4,6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después la reacción se inactivó con solución saturada de NH4CI y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 [M+H]+ m/z: 501,2, encontrado 501,2. RMN ? (500 MHz, DMSO) d 12,01 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,89 (s, 8H), 3,63 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 3,21 - 2,91 (m, 6H), 2,57 (br, 2H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 71 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -8- [ (Z) 2 -etoxivinil ] -l-metil - 7 - ( fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Un matraz que contiene una mezcla de 8-bromo-3-(2,6 difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 39, Etapa 5: 120 mg, 0,20 mmol), 2-[(Z)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (Synthonix, Cat # E2791: 79 mg, 0,40 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) formado en complejo con diclorometano (1:1) (Aldrich, cat # 379670: 20 mg, 0,02 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL, 60 mmol) y agua (0,5 mL, 30 mmol) se evacuó, después se llenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 1 h después se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con 0 a 20 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado (106 mg, 91 %). LC-MS calculado para C28H27F2N4O6S [M+H]+ m/z: 585,2, encontrado 585,1.
Etapa 2 : [3 - (2, 6 -dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -1 metil-2 -oxo- 7- ( fenilsulfonil ) -2 , 3, 4, 7-tet rahidro-lH-pirrolo [3 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-8-il] acet aldehido A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2-etoxivinil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (97 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL, 100 mmol) se agregó cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (1,6 mL, 1,6 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h después se enfrió hasta temperatura ambiente y neutralizó con solución saturada de NaHCC . La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 557,1, encontrado 557,1.
Etapa 3 : 3 - (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- [2- (4-etilpiperazin-l -il) etil] -l-metil - 7- (fenilsulf onil) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución de [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7- tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]acetaldehído (30 mg, 0,054 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agregaron 1-etilpiperazina (21 mL, 0,16 mmol) y ácido acético (100 pL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con Na2CÜ3 saturado, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, después se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C32H37F2N6O5S [M+H]+ m/z: 655,3, encontrado 655,2.
Etapa 4 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- [2- ( 4 -etilpiperazin-l -il) etil] -1 -metil -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona El producto crudo de la etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL), después se agregó terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (0,20 mL, 0,20 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se diluyó con MeOH y purificó mediante HPLC preparativa (pH 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H33F2N6O3 [M+H]+ m/z: 515,3, encontrado 515,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,00 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (br, 4H), 3,07 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 4H), 2,88 (br, 4H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 72 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3 - (2 , 6 -difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- (3 hidroxiprop-l -in-l -il) -l -metil -1 , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona Un matraz que contiene una mezcla de 8-bromo-3 (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (40 mg 0,088 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 mg, 0,009 mmol) y yoduro de cobre(I) (3 mg, 0,02 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL, 20 mmol) se evacuó, después se llenó con nitrógeno. Después, se agregaron 2-propin-1-ol (26 pL, 0,44 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (77 mL, 0,44 mmol). La solución resultante se calentó hasta 80 °C y agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y filtró, después se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C21H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 429,1, encontrado 429,1.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -8- (3 -hidroxipropil) -1 -metil -l , 3, 4, 7 - tetrahid.ro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona El producto de la etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL, 60 mmol) y metanol (3 mL, 100 mmol), después se agregó paladio (10 % en peso en carbono, 20 mg). La mezcla se agitó en un balón de hidrógeno durante 2 h a temperatura ambiente, después se filtró a través de Celite y concentró para producir el producto crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 433,2, encontrado 433,2.
Etapa 3 : 3 - [3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil -2 -oxo-2 , 3, 4, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3 , 2 : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-8-il ] propanal A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-hidroxipropil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3', 21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40, mg, 0,092 mmol) en cloruro de metileno (5 mL, 80 mmol) se agregó peryodinano de Dess-Martin (59 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después la reacción se inactivó con solución saturada de NaHCC y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431,2, encontrado 431,1.
Etapa 4 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- [3 - (4 -etilpiperazin-l -il) propil] -1 -metil -l , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona El producto crudo de la etapa 3 se disolvió en metanol (10 mL), después se agregaron 1-etilpiperazina (59 pL, 0,46 mmol) y ácido acético (100 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se agregó cianoborohidruro de sodio (29 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después la reacción se inactivó con solución saturada de Na2CC>3 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SC>4 y concentró. El residuo se disolvió en MeOH, después se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C27H35F2N6C>3 [M+H]+ m/z: 529,3, encontrado 529,3. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,37 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,00 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,64 (s, 3H), 3,09 (br, 4H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,87 (br, 4H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 - 2,64 (m, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 73 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : { [1- (terc-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] metil } (yodo) zinc A una suspensión de zinc (255 mg, 3,90 mmol) y celite P65 (50 mg) en N,N-dimetilformamida (0,6 mL, 8 mmol) se agregó por goteo una mezcla de 7:5 en V/V (81 pL) de clorotrimetilsilano : 1,2-dibromoetano durante cinco minutos. La suspensión se agitó a 15 min a temperatura ambiente, después se agregó una solución de 4-(yodometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (preparada usando procedimientos indicados como los que se describen en el WO 2007/030366: 976 mg, 3,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL, 19 mmol) por goteo. Después de terminación de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 5 min, después se enfrió hasta temperatura ambiente y agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 : 4- { [3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 metil-2-oco-7- (fenilsulfonil) -2, 3, 4, 7- tetrahidro-lH-pirr lo [3 ' , 2 ;5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-8-il]metil}piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz que contiene una mezcla de 8-bromo-3- (2 ,6-difluoro-3 ,5-dimetoxifenil) -1-metil-7-(fenilsulfonil) -1, 3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]p irido [4,3-d]pirimidin-2-ona (163 mg , 0,275 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dic1o ropa1adió (II) formado en complejo con diclorometano (1:1) (22 mg , 0,027 mmol) y yoduro de cobre (I) (16 mg, 0,082 mmol) en N ,N-dimeti1formamida (5 mL) se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La solución de la etapa 1 (0,82 mL) se agregó, después la mezcla de reacción se evacuó nuevamente y se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 85 °C, y agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc . El filtrado después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con 0 a 30 % de EtOAc en DCM para proporcionar el producto deseado (148 mg , 76 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C35H 0F2N O S [M+H] + m/z: 712,3, encontrado 712,1.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil -8- (piperidin-4 -ilmetil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H- pirr lo [3 ' , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución de 4-{ [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metí1-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (140 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL, 60 mmol) se agregó terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4C1, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4, después se concentró. El residuo se disolvió en 2 mL de DCM, después se agregaron 2 mL de TFA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, después se lavó con solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04, después se concentró para producir el producto deseado como un sólido amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C2.1H28F2N5O3 [M+H]+ m/z: 472,2, encontrado 472,1.
Etapa 4 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -8- [ (1 - etilpiperidin-4 -il) metil] -1 -metil -l , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una soluc ión agi tada de 3 - ( 2 , 6 - dif luoro - 3, 5-dimetoxifenil) -1-metil-8- (piperidin-4-ilmetil) -1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [31 ,2':5,6]pi rido [4,3-d]pi rimidin- 2-ona (17 mg, 0,035 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) se agregó acetaldehido 5,0 M en THF (35 pL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se agregó cianoborohidruro de sodio (11 mg, 0,18 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se purificó por HPLC preparativa (pH 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H32F2N5O3 [M+H]+ m/z : 500,2, encontrado 500,2.
Ejemplo 74 3 - (2 , 6 -dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1- [ (IR, 2R) -2 -hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : N- [ (IR, 2R) -2- (benciloxi) ciclopentil ] -5- { [ (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) amino] metil } -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -amina Una mezcla de N- [(4-c loro-1H-pi rrolo [2,3-b]piridin-5-il) metil] -2,6-difluoro-3 ,5-dime toxiani 1ina (preparada como se describe en el Ej empl o 45 , Etapa 1 -2 : 100, mg , 0,283 mmol), (1R,2R)- 2- (benciloxi) ciclopentanamina (Aldrich, Cat # 671533: 81,1 mg, 0,424 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0,03 mmol ), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,ll-binaftilo (20 mg , 0,03 mmol) y carbonato de cesio (280 mg, 0,85 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 160 °C y agitó durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y filtró, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluida con 0 a 5 % de MeOH en DCM para producir el producto deseado (63 mg, 44 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C28H31F2N4O3 [M+H]+ m/z: 509,2, encontrado 509,3.
Etapa 2 : 1 - [ ( IR, 2R) -2- (benciloxi) ciclopentil ] -3- (2, 6 difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 , 3, 4, 7 - tetrahidro- 2H- - A una solución del producto de la Etapa. 1 en tetrahidrofurano (3 mL, 40 mmol) se agregó trietilamina (90 mL, 0,65 mmol) y trifosgeno (56 mg, 0,19 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se agregaron 3 mL de NaOH 1N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra (1) hora después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SC>4 y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluida con 0 a 5 % de MeOH en DCM para producir el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C29H29F2N404 [M+H]+ m/z: 535,2, encontrado 535,1.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1 [ (IR, 2R) -2-hidroxiciclopentil] -1, 3 , 4, 7-tet rahidro-2H-pirr lo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución del producto de la Etapa 2 en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agregó paladio (10 % en peso en carbono activado, 20 mg) y unas pocas gotas de HCl concentrado. La mezcla se agitó en un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 h, después se filtró a través de Celite y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445,2, encontrado 445,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 4,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,61 - 4,55 (m, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,86 - 1,66 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H).
Ejemplo 75 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrólo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1-[(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 74 : 8 mg, 0,02 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL) y agua (0,25 mL) se agregó tribromuro de piridinio (29 mg, 0,09 mmol). La solución amarilla resultante se calentó hasta 30 °C y agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se agregaron zinc (24 mg, 0,37 mmol) y ácido acético (0,2 mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH, después se purificó por HPLC preparativa (pH 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O5 [M+H]+ m/z: 461,2, encontrado 461,2.
Ejemplo 76 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrólo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con 2,3- difluoroanilina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17F4N4O3 (M+H) + m/z: 473,1, encontrado : 473,0. RMN ¾ (300 MHz , DMSO) d 11,84 (s, 1H) , 8, 09 (s, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H) , 7,57 - 7,48 (m, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 1H) , 7,23 - 7,17 (m, 1H) , 7,07 (t, J = 8,2 Hz , 1H), 5,15-4,85 (m, 2H) , 4,48 - 4,42 (m, 1H) , 3,90 (s, 6H) .
Ejemplo 77 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,: difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 75 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 76) reemplazando 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1- [(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C23H17F4N4O4 (M+H)+ m/z: 489,1, encontrado: 489,0. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H), 2,55 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 21,7 Hz, 1H).
Ejemplo 78 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 45 con 2-piridinmetanamina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H20F2N5O3 (M+H )+ m/z: 452,2, encontrado: 452,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO ) d 11,65 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz , 1H), 6,11 6,06 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,91 (s, 2H) , 3,89 (s, 6H).
Ejemplo 79 3-(2/6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3 d]pirimidin-2,8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 75 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 78) reemplazando 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1- [(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d] irimidin-2-ona. LC-MS calculado para C23H20F2N5O4 (+H)+ m/z: 468,1, encontrado: 468,1.
Ejemplo 80 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo[31,2 :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona Etapa 1 : 1 - ( 4-clorofenil) -3- (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin- 2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con p-cloroanilina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H18CIF2N4O3 (M+H)+ m/z: 471,1, encontrado: 471,0.
Etapa 2: 1- (4-clorofenil) -3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) -3,4, 7, 9-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 , 8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 75 con 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-p irrolo [31 , 21 : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 2 -ona . LC-MS calculado para C23H18CIF2N4O4 (M+H) + m/ z : 487,1, encontrado: 487,1. RMN ¾ (400 MHz , DMSO) d 10,97 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,60 7,54 (m, 2H) , 7,52 7,46 (m, 2H) , 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 2,36 (s, 2H).
Ejemplo 81 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona Etapa 1 : 1 - (5-cloropiridin-2-il) -3 - (2 , 6-difluoro- 3 , 5 -dimetoxifen.il ) -1 , 3 , 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con 2-amino-5-cloropiridina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C22Hi7ClF2Ns03 (M+H)+ m/z: 472,1, encontrado: 472,0.
Etapa 2 : 1 - (5-cloropiridin-2-il) -3 - (2 , 6-difluoro- 3 , 5 - dimetoxi feni 1 ) -3, 4 , 7, 9-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej emplo 75 con 1- (5-cloropiridin-2-il) -3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil) -1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2 -ona reemplazando 3- (2,6-dif luoro-3 ,5-dimet oxifenil) -1- [ (IR,2R)-2 -hidroxicic lopent il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6] irido [4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C22H17CIF2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,1, encontrado: 488,1.
Ejemplo 82 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con 3-amino-benzonitrilo reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462,1, encontrado: 462,1.
Ejemplo 83 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-piridin-3-il- 1, 3 , 4 , 7 - tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con 3-piridinamina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C22H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 438,1, encontrado: 438,1. RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 11,84 (s, 1H), 8,75 - 8,68 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 3,90 (s, 6H).
Ejemplo 84 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-di etoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d] irimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con 3-cloro-2-fluoroanilina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23HI7C1F3N403 (M+H)+ m/z: 489,1, encontrado: 489,0.
Ejemplo 85 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4 , 3 : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona Etapa 1; 5- { [ (2, 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) amino] metil } -l - (4-metoxibencil) -N- (1 -metil -lH-pirazol -4-il) -IH-pirazolo [ 3, 4 -b] piridin-4 -amina Un recipiente que tiene una mezcla de N-{[4-cloro- 1-(4-metoxibencil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 62, etapa 2; 100 mg, 0,2 mmol), 1-metil-lH-pirazol-4-amina (Astatech, Cat # CL4553: 31 mg, 0,32 mmol), carbonato de cesio (380 mg, 1,2 mmol), (9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (24 mg, 0,042 mmol) y acetato de paladio (9,4 mg, 0,042 mmol) en tolueno (3 mL) se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 150 °C durante 1 hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C27H28F2N7O3 (M+H)+ m/z: 536,2, encontrado: 536,2.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) - 7- (4 -metoxibencil) -1 - (l -metil -lH-pirazol -4 -il) -1, 3 , 4, 7 -tetrahid.ro -2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 - ona El producto crudo de la etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL, 40 mmol) y se enfrió hasta 0 °C, después se agregaron tr ifosgeno (75 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (150 mL, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C28H26F2N7O4 (M+H)+ m/z: 562,2, encontrado: 562,2 Etapa 3 : 3 - (2, 6 -diEluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1 - (1 -metil -lH-pirazol -4 -il) -1, 3, 4, 7 - tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2-ona El producto de la Etapa 2 se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y la solución resultante agitó a 70 °C durante 1 hora, después se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (pH 2, ACN/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H18F2N7O3 (M+H)+ m/z: 442,1, encontrado: 442,1. RMN !H (500 MHz, DMSO) d 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 6H).
Ejemplo 86 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2 ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,31:5,6]pirido[4,3 d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-piridinmetanamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C22H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 453,1, encontrado: 453,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 8,61 - 8,55 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,89 (s, 6H).
Ejemplo 87 l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d] irimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 85 con ciclopropilamina reemplazando 1-meti1 -1H-pirazol -4-amina en la Etapa 1 . LC-MS calculado para C19H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 402,1, encontrado: 402,1. RMN !H (500 MHz, DMSO ) d 13,58 (br, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,88 (s, 6H) , 3,38 - 3,29 (m, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 2H) , 0,73 0,66 (m, 2H).
Ejemplo 88 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con clorhidrato de (3S)-etrahidro-2H-piran-3 -amina (J & W PharmLab, Cat # 20-1041S) reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2, encontrado: 446,1.
Ejemplo 89 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con clorhidrato de (3S) -tetrahidrofuran-3 -amina (Advanced ChemBlocks, Cat # F4071) reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C H F NO (M+H)+ m/z: 432,1, encontrado: 432,2.
Ejemplo 90 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R) tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-plrazolo [4,,3':5,6]pirido [4,3-d] irimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con clorhidrato de ( 3 R) - 1 e t rahidrof uran- 3 - amina (Advanced ChemBlocks, Cat # F4072) reemplazando 1-me t i 1 - 1H -p i razol - 4 - amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C H F N O (M + H)+ m/z: 432, 1, encontrado: 432,1.
Ejemplo 91 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-isopropil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4 ,3':5,6]pirido[4,3 d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-propanamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C19H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 404,2, encontrado: 404 , 1.
Ejemplo 92 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1- [2 · ( trif luorometoxi) fenil] -1, 3 , 4, 7 - tetrahidro-2H-plrazolo [4 , 3 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimldin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-(trifluorometoxi)anilina reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C23H17F5N5O4 (M+H)+ m/z: 522,1, encontrado: 522,1.
Ejemplo 93 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonltrllo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 3-aminobenzonitrilo reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C23H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 463,1, encontrado: 463,0.
Ejemplo 94 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 3-piridinamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C21H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 439,1, encontrado: 439,2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 13,68 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,90 (s, 6H).
Ejemplo 95 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (Ark Phar , Cat # AK-25219) reemplazando 1-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C18H16F2N9O3 (M+H)+ m/z: 444,1, encontrado: 444,1. RMN ¾ (300 MHZ, DMSO) d 13,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,59 (s, 3H), 3,91 (s, 6H).
Ejemplo 96 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-quinolin-8-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 8-quinolinamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C25H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 489,1, encontrado: 489,2.
Ejemplo 97 l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-1, 3 , 4 , 7- tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 : 5 , 6] pirido [4 , 3 d] irimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 52 con l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 87) reemplazando 3 -(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona en la Etapa 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 416,2, encontrado: 416,1.
Ejemplo 98 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-9-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 52 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 57) reemplazando 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona en la Etapa 1. LC-MS calculado para C19H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 404,2, encontrado: 404,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO) d 13,35 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 99 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : l -alil -3 - (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) 7- (4 -metoxibencil) -1 , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 51, Etapa 1-2. LC-MS calculado para C27H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 522,2, encontrado: 522,2.
Etapa 2 : 3 - (2, 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -7- (4 - metoxibencil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H- A una solución de l-alil-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30,0 mg, 0,0575 mmol) en etanol (1,0 mL, 17 mmol) y N-etiletanamina (1,0 mL, 9,7 mmol) en nitrógeno se agregaron 1,4-bis(difenilfosfino)butano (7,6 mg, 0,017 mmol) y tris (dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (16 mg, 0,017 mmol).
La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C y agitó durante 6 h, después se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 1 a 10 % de MeOH en DCM para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C24H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 482,2, encontrado: 482,2.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) - 1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 - ona El producto de la etapa 2 se disolvió en TFA (1 mL), después se calentó hasta 75 °C y agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C16H14F2N5O3 (M+H)+ m/z: 362,1, encontrado: 362,2.
Ejemplo 100 3 - (2 , 6-dif luoro-3 , 5 -dimetoxifenil) -l-metil-9- (2 -morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) -9- [ (Z) - 2 -etoxivinil] -1 -metil -l , 3, 4, 7-tet rahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' :5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 2 - [ (Z) -2 -etoxivinil] -4 , 4 , 5 , 5 - tetramet il - 1,3,2-dioxaborolano (157 mg, 0,792 mmol), 9-bromo-3-(2,6 difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (180,0 mg 0,3963 mmol) bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) formado en complejo con diclorómetaño (1:1) (48 mg, 0,059 mmol) y carbonato de potasio (160 mg, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 mL) /agua (1,0 mL) se calentó a 88 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, después se diluyó con agua, extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se purificó vía columna instantánea para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2, encontrado: 446,1.
Etapa 2 : [3 - (2, 6-diEluoro-3 , 5-dimetoxifenil ) -1 -met il-2-oxo-2 , 3, 4, 7- tetrahidro- 1H-pirazolo [4 ' , 3 ' :5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin- 9- il] acet aldehido El producto de la Etapa 2 se disolvió en acetona (2 mL) y se agregaron diez gotas de HCl concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se diluyó con E OAc y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil) -1 -metil-9- (2-morfolin-4-iletil) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro- 2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona A una solución del producto de la etapa 1 en MeOH se agregó morfolina (3 eq.) y cianoborohidruro de sodio (3 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se purificó por HPLC preparativa (pH 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C23H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 489,2, encontrado: 489,2. RMN ¾ (300 MHz, DIVISO) d 13,67 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,07 - 3,97 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,77 - 3,46 (, 11H), 3,30 - 3,13 (m, 2H).
Ejemplo 101 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[ ',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 2-cloro-N- { [4 -cloro-l - (4 -metoxibencil) -1H-pirazolo [3, 4 -b] piridin-5-il] metil } -6-fluoro-3 , 5-dimetoxianilina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 62 , Etapa 2 con 2-c1oro-6 -fluoro -3,5-dime toxiani 1ina reemplazando 2,6-di fluoro -3,5-dime toxiani 1ina . LC-MS calculado para C23H22CI2FN4O3 (M+H)+ m/z: 491,1, encontrado: 491,1.
Etapa 2 : 3 - (2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil) -l -ciclopropil -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-cloro-N-{[4-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina reemplazando N-{[4-cloro-1-(4-metoxibencil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3, 5-dimetoxianilina y ciclopropilamina reemplazando diclorhidrato de 1-metil-lH-pirazol-4-amina. LC-MS calculado para C19H18CIFN5O3 (M+H)+ m/z: 418,1, encontrado: 418,0.
Ejemplo 102 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 ciclobutil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 101 con ciclobutilamina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H20CIFN5O3 (M+H)+ m/z: 432,1, encontrado: 432,1. RMN 1H (500 MHz, DMSO) d 13,63 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 2H).
Ejemplo 103 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 44, Etapa 4 : 52 mg, Q,095 mmol) y terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (1,0 mL, 1,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCC>3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y concentró. El residuo se disolvió en metanol y se agregó Pd/C (10 %, 10 mg) y la mezcla de reacción se agitó en un balón de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-preparativa (pH 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C17H15F2N4O3 (M+H)+ m/z: 361,1, encontrado: 361,1.
Ejemplo 104 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil- 1, 3 , 4, 7 - tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9 -yodo-l -metil -2 -oxo-1 , 2, 3 , 4 - tetrahidro- 7H- pirr lo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin- 7 -carboxilato de tere-butilo Boc A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 33 : 0 , 99 g, 2,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL, 200 mmol) se agregó hidróxido de potasio (160 mg, 2,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se agregó yodo (1,0 g, 4,0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se agregaron di-terc-butildicarbonato (860 mg, 4,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % de AcOEt en CH2CI2. LC-MS calculado para C23H24F2IN4O5 (M+H)+ m/z: 601,1, encontrado: 601,0.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 , 9-dimetil -1 , 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3- d] pirimidin-2-ona Una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-yodo-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pirrólo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato terc-butilo (100,0 mg, 0,1666 mmol), dimetilzinc 2,0 M en tolueno (0,17 mL, 0,33 mmol), bis(tri-t-butilfosfina)paladio (5 mg, 0,01 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL, 60 mmol) se evacuó y se llenó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2,5 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y filtró. El filtrado se diluyó con metanol y purificó con HPLC-preparativa (pH 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 (M+H)+ m/z: 389,1, encontrado: 389,0. RMN !H (500 MHz, DIVISO) d 11,78 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 105 [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo- 2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrólo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo Etapa 1: 9-bromo-3- (2, 6-difluoro-3 , 5 dimetoxifenil) -1 -metil-7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] metil } -1, 3, 4, 7 -tetrahid.ro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( Ejemplo 33 : 400 mg, 1,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregó N-bromosuccinimida (210 mg, 1,2 mmol). La solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se disolvió en DMF (5 mL) y se enfrió hasta 0 °C, después se agregó NaH en aceite mineral (60 % en peso, 0,13 g, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agregó cloruro de [b- (Trimetilsilil)etoxi]metilo (0,36 g, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con agua y extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % de AcOEt en DCM para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C24H3oBrF2N404Si (M+H)+ m/z: 583,1, encontrado: 583,0.
Etapa 2 : [3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil -2 -oxo-2 , 3, 4, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pir ido [4 , 3 -d] pirimidin- 9- il] acetonitrilo A una mezcla de 9-bromo-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (60 mg, 0,10 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (1,2 mg, 0,002 mmol), tris (dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (1,9 mg, 0,002 mmol), en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (17,6 mE, 0,128 mmol), seguido por difluoruro de zinc (8,50 mg, 0,0823 mmol). La mezcla se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) y se agregó TFA (2 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró. El residuo se disolvió en MeOH, después se agregó etilendiamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se purificó por HPLC preparativa (pH 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 414,1, encontrado: 414,1.
Ejemplo 106 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona Etapa 1 : 4-cloro-l - { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 5 - carbaldehido A una solución de 4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (2,0 g, 11 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agregó hidruro de sodio (60 o o, en peso en aceite mineral, 580 mg, 14 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agregó cloruro de [b-(Trimetilsilil)etoxi]metilo (2,4 mL, 13 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1,5 h, después se inactivó con solución saturada de NH4CI. La mezcla después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % de EtOAc en hexanos para producir el producto deseado (2,3 g, 67 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C14H20CIN2O2SÍ (M+H)+ m/z: 311,1, encontrado: 311,0.
Etapa 2 : 2-cloro-N- [ (4-cloro-l- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-5-il ) metil ] -6- f luoro-3, 5- dimetoxian.il ina A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (1,8 g, 8,8 mmol) en ácido trifluoroacético (4 mL) a 0 °C se agregó por goteo una solución de 4-cloro-l-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (600 mg, 1,9 mmol) y 2-cloro-6-fluoro-3,5- dimetoxianilina (400,0 mg, 1,945 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, después se vertió en agua helada y neutralizó con NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 5 % de AcOEt en CH2CI2 para producir el producto deseado (0,6 g, 60 %). LC-MS calculado para C22H29CI2FN3O3SÍ (M+H)+ m/z: 500,1, encontrado: 500,0.
Etapa 3 : 5- { [ (2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil) amino]metí! } -N-ciclobutil -1 - { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] me til } -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4 -amina Una mezcla de 2-cloro-N- [(4-cloro-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrólo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina (0,10 g, 0,20 mmol), ciclobutilamina (34 mL, 0,40 mmol), acetato de paladio (4,5 mg, 0,020 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (10 mg, 0,02 mmol) y carbonato de cesio (2,0 x 102 mg, 0,60 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL, 20 mmol) se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 160 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (20 mL), filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con MeOH en DCM (0-5 %) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H37CIFN4O3SÍ (M+H)+ m/z: 535,2, encontrado: 535 , 1.
Etapa 4 : 3 - (2 -cloro- 6 - fluoro-3 , 5-dimetoxifenil) - 1 ciclobutil - 7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -1 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona SEM A una solución de 5-{ [(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-ciclobutil-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (82 mg, 0,15 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (110 mL, 0,76 mmol), seguido por trifosgeno (68 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se agregó NaOH 1 N (2 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, después se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C27H35CIFN4O4SÍ (M+H)+ m/z: 561,2, encontrado: 561,1.
Etapa 5: 3 - (2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil) -l-ciclobutil-3,4,7, 9 - tetrahid.ro- 1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 8-diona A una mezcla de 3- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-ciclobutil-7-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (82 mg, 0,15 mmol) en alcohol isopropílico (0,6 mL) y agua (0,04 mL) se agregó tribromuro de piridinio (180 mg, 0,51 mmol). La solución resultante se agitó a 30 °C durante 2 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron ácido acético (0,5 mL, 9 mmol) y zinc (95 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1 mL) y se agregó TFA (1 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se agregó etilendiamina (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se purificó por HPLC preparativa (pH 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C21H21CIFN4O4 (M+H)+ m/z: 447,1, encontrado: 447,0.
Ejemplo 107 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-etrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina reemplazando 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina en la Etapa 1 y diclorhidrato de 1-metil-lH-pirazol-4-amina reemplazando ciclopropilamina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C21H19CIFN6O3 (M+H)+ m/z: 457,1, encontrado: 457,0.
Ejemplo 108 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31 , 2 ' :5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 107 con 3-piridinamina reemplazando diclorhidrato de l-metil-1H-pirazol-4-amina. LC- MS calculado para C22H18CIFN5O3 (M+H)+ m/z: 454,1, encontrado: 454,1.
Ejemplo 109 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridazin-3- il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirlmidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con piridazin-3-amina reemplazando ciclopropilamina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C2iHi7F2N6C>3 (M+H)+ m/z: 439,1, encontrado: 439,2.
Ejemplo 110 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2, 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 metil-8- (morfolin-4-ilmetil) - 7- (fenilsulfon.il) -1 , 3 , 4 , 7 -tetrahid.ro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído ( Ejemplo 70, Etapa 1 : 1,09 g, 2,01 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se agregó morfolina (880 mL, 10, mmol), seguido por ácido acético (1,0 mL, 18 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1,3 g, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3/ después se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, después se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % de EtOAc/DCM para producir el producto deseado como un sólido blanco (930 mg, 75 %). LC-MS calculado para C29H30F2N5O6S (M+H)+ m/z: 614,2, encontrado: 614,0.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 -metil-8- (morfolin-4- ilmetil) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ', 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2 -ona El producto de la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (65 mL), después se agregó 1,0 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (4,5 mL, 4,5 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C y agitó durante 1,5 h momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, después se inactivó con agua y extrajo con DCM. Los extractos combinados se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % de MeOH/DCM para producir el producto deseado (649 mg, 68 %) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474,2, encontrado: 474,2. RMN i-H (500 MHz, DMSO) d 11,75 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,81 (br, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (br, 4H).
Ejemplo 111 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4- hidroxiplperidin-1-ll)metil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H pirrólo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70 con 4-hidroxipiperidina reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 2. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2, encontrado: 488,1.
Ejemplo 112 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-l-il)metil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70 con clorhidrato de 4 , 4 -dif luoropiperidina reemplazando 1 - e t i lpiperaz ina en la Etapa 2. LC-MS calculado para C H F N O (M + H) + m/ z : 508,2, encontrado: 508,2.
Ejemplo 113 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70 con clorhidrato de 3,3 -difluoropiperidina reemplazando 1-etilp iperazina en la Etapa 2. LC-MS calculado para C24H26F4N5O3 (M+H)+ m/z: 508,2, encontrado: 508,2.
Ejemplo 114 3- (2 , 6 -dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -l-metil-8- (2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo [31 ,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3 - (2, 6-dif luoro-3 , S-dimetoxifenil) -1 metil -8- (2-morfolin-4 -iletil) - 7- (fenilsulfonil) -1 , 3 , 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona A una solución de [3 - (2 , 6 -dif luoro- 3 , 5 -dimetoxif enil)-1-metil -2-oxo-7-(fenilsulfonil )-2,3,4,7 -tetrahidro- 1H-pirrólo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-il]acetaldehído ( Ejemplo 71 , Etapa 2 : 522 mg, 0,938 mmol) en cloruro de metileno (25 mL, 390 mmol) se agregó morfolina (0,41 mL, 4,7 mmol), seguido por ácido acético (0,32 mL, 5,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (696 mg, 3,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado, después se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 y concentraron. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 50 % de EtOAc/DCM, después 0 a 10 % de MeOH/DCM para producir el producto deseado (483 mg, 82 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C30H32F2N5O6S (M+H)+ m/z: 628,2, encontrado: 628,0.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 -metil-8- (2-morfolin-4 -iletil) -1 , 3, 4, 7-tet rahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2-ona El producto de la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrof urano (25 raL), después se agregó tere-butóxido de potasio 1,0 M en THF (2,3 mL, 2,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl, después se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2S04 y concentraron. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % de MeOH/DCM, para producir el producto deseado (258 mg, 56 %) como un sólido blanco que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2, encontrado: 488,2. RMN CH (500 MHz, DMSO) d 11,88 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,57 -3,46 (m, 4H), 3,22 - 3,09 (m, 4H).
Ejemplo 115 8-(2-azetidin-1-iletil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-te rahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71 con clorhidrato de azetidina reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C23H26F2N5O3 (M+H)+ m/z: 458,2, encontrado: 458,3.
Ejemplo 116 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-pirrolidin-l-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71 con pirrolidina reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O3 (M+H)+ m/z: 472,2, encontrado: 472,3.
Ejemplo 117 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 72 con orfolina reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 4. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 (M+H) + m/z : 502 , 2 , encontrado : 502 , 2.
Ejemplo 118 8-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)propil]-3-(2,6 difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-meti1-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 72 con diclorhidrato de 1-ciclopropilpiperazina (Oakwood, Cat # 029229) reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 4. LC-MS calculado para C28H35F2N6O3 (M+H)+ m/z: 541,3, encontrado: 541,2.
Ejemplo 119 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 40, Etapa 3 con 1-etilpiperazina reemplazando 1-metilpiperazina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H29F2N6O4 [M+H]+ m/z: 515,2, encontrado: 515,2.
Ejemplo 120 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1-metil-l,3,4,7-etrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 40, Etapa 3 con cis-2,6-dimetilpiperazina (Aldrich, Cat # D179809) reemplazando 1-metilpiperazina. Se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H29F2N604 [M+H]+ m/z: 515,2, encontrado: 515,1.
Ejemplo 121 3-(2,6-Di£luoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-l,3,4,7- tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo 49, Etapas 1-3. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 389,1, encontrado: 389,1. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,86 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 - 6,62 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,18 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 122 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo Etapa 1 : 4 - [3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -2-oxo-2, 3, 4, 7- tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3- d] pirimidin-l -il] benzonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 45 con 4-aminobenzonitrilo reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462,1, encontrado: 462,0.
Etapa 2 : 4 - [3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -2 , 8-dioxo-2 , 3 , 4, 7, 8, 9-hexahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-1 - il] benzonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 75 con 4- [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,,2I:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo (preparado en la Etapa 1) reemplazando 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C24H18F2N5O4 (M+H)+ m/z: 478,1, encontrado: 478,0.
Ejemplo 123 3-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitrilo Etapa 1 : N- [ (4 -cloro-l - { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] metil } -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il) metil7-2, 6-difluoro-3 , 5 - dimetoxian.il ina A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (6,2 g, 29 mmol) en ácido trifluoroacético (10,0 mL, 1.30E2 mmol) a 0 °C se agregó una solución de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (1,52 g, 8,03 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) , seguido por una solución de 4-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído ( Ejemplo 106, Etapa 1 : 2,27 g, 7,30 mmol) en cloruro de metileno (40 mL, 700 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se vertió en una solución acuosa fría de NaHCC y, después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluida con 0 a 40 % de EtOAc en DCM para producir el producto deseado como un aceite amarillo el cual se solidificó en reposo (3,32 g, 94 %). LC-MS calculado para C22H29CIF2N3O3SÍ (M+H)+ m/z: 484,2, encontrado: 484,1.
Etapa 2 : 3 - { [ (5- { [ (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenll) amino] metil } -1- { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] metil } -lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-4 -il) amino] metil Jbenzonitrilo Una mezcla de N- [(4-cloro-l-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-IH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (110 mg, 0,23 mmol), 3- (aminometil)benzonitrilo (45,0 mg, 0,341 mmol), acetato de paladio (5,1 mg, 0,023 mmol), (R)-(+)-2,21-bis(difenilfosfino)-1,11-binaftilo (14 mg, 0,023 mmol), y carbonato de cesio (220 mg, 0,68 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 150 °C durante 2 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C30H36F2N5O3SÍ (M+H)+ m/z: 580,3, encontrado: 580,2.
Etapa 3 : 3 - [ (3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -2 oxo- 7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -2 , 3, 4, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin-1 -il ) metil ] benzonitrilo El producto crudo de la etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL, 60 mmol), después se agregó trietilamina (0,16 mL, 1,1 mmol), seguido por trifosgeno (74 mg, 0,25 mmol). La suspensión parda resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y, después la reacción se inactivó con 3 mL de solución de NaOH 1N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica, después se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 50 % de EtOAc en hexanos para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C31H34F2N5O4SÍ (M+H)+ m/z: 606,2, encontrado: 606,3.
Etapa 4 : 3 - { [3 - (2 , 6 -difluoro- 3 , 5-dimetoxifenil) - 2 , 8-dioxo-2 , 3, 4, 7, 8, 9 -hexahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-1 -il ] metil Jbenzonitrilo A una solución de 3- [(3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il)metil]benzonitrilo (60, mg, 0,099 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL, 60 mmol) y agua (0,5 mL, 30 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (160 mg, 0,50 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 35 °C durante 1 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron zinc (130 mg, 2,0 mmol) y ácido acético (0,11 mL, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se filtró y se lavó con MeOH/DCM. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua y el sólido blanco se recolectó vía filtración, después se lavó con agua y secó.
El sólido anterior se disolvió en 2 mL de DCM, después se agregaron 2 mL de TFA. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente 2 h, después se concentró. El residuo se disolvió en 5 mL de MeOH, después se agregó etilendiamina (0,33 mL, 5,0 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se purificó por HPLC preparativa (pH 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 492,1, encontrado: 492,1.
Ejemplo 124 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2 :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 106 con 2,3-difluoroanilina reemplazando ciclobutilamina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C23H17CIF3N4O4 (M+H)+ m/z: 505,1, encontrado: 505,0.
Ejemplo 125 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo 2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-3-fluorobenzonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 123 con 4-amino-3-fluorobenzonitrilo reemplazando 3-(aminometil)benzonitrilo en la Etapa 2. LC-MS calculado para C24H17F3N5O4 (M+H)+ m/z: 496,1, encontrado: 496,0.
Ejemplo 126 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -etil - 7- (fenilsulfon.il) -1 , 3 , 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 49, Etapa 3 : 900 mg, 2,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) enfriada a 0 °C se agregó hidruro de sodio (185 mg, 4,63 mmol, 60 % en peso en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agregó cloruro de bencensulfonilo (0,444 mL, 3,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 h momento en el cual la LC-MS mostró que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y diluyó con agua. El precipitado blanco se recolectó vía filtración, después se lavó con agua y hexanos, se secó para proporcionar el producto deseado (1,2 g, 98 %) como un sólido blanco el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C25H23F2N4O5S [M+H]+ m/z: 529,1, encontrado: 529,1.
Etapa 2 : 3- (2, 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -1 -etil - 2-oco- 7- (fenilsulfon.il) -2 , 3 , 4, 7 -tetrahidro-lH-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin- 8 - carbaldehído A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5 dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (1,75 g, 3,31 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio recientemente preparada (1M en tetrahidrofurano (THF), 3,48 mL, 3,48 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después N,N-dimetilformamida (1,4 mL, 18 mmol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después se inactivó con agua y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluida con 0 a 20 % de EtOAc en DCM para producir el producto deseado como un sólido blanco (1,68 g, 91 %). LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 557,1, encontrado: 556,9.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) - 1-etil 8- (morfolin-4-ilmetil) -7- (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2-ona A una solución 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído (1,73 g, 3,11 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó morfolina (0,95 mL, 11 mmol), seguido por ácido acético (2 mL, 30 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2,3 g, 11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h momento en el cual la LC-MS mostró que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La reacción se inactivó con NaHCCL saturado, después se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluida con 0 a 40 % de EtOAc en DCM para producir el producto deseado como un sólido amarillo (1,85 g, 95 %).
LC-MS calculado para C30H32F2N5O6S (M+H) + m/z : 628 , 2 , encontrado : 628 , 0 .
Etapa 4 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) -1-etil - 8- (morfolin-4 -ilmetil) -1, 3 , 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (1,5 g, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF, 7,2 mL, 7,2 mmol). La solución resultante se agitó a 50 °C durante 1,5 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (DCM) y los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluida con 0 a 10 % de MeOH en DCM para producir el producto deseado como un sólido blanco, el cual se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2, encontrado: 488,0. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (br, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,65 (br, 2H), 3,37 (br, 2H), 3,15 (br, 2H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 127 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4- etilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 126 con 1-metilpiperazina reemplazando morfolina en la Etapa 3. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501,2, encontrado: 501,1.
Ejemplo 128 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-[(4-etilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 126 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina en la Etapa 3. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado para C26H33F2N6O3 (M+H)+ m/z: 515,3, encontrado: 515,1.
Ejemplo 129 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 126 comenzando con 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-2-oxo-7- (fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído ( Ejemplo 70, Etapa D y 1-metilpiperazina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C24H29F2N6O3 (M+H)+ m/z: 487,2, encontrado: 487,1.
Ej emplo 130 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}-l-metil-l,3,4,7-tetrahidro 2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 metil -2 -oxo-2 , 3, 4, 7 -tetrahidro- 1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8 -carbaldehido A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrólo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído ( Ejemplo 70, etapa 1 ·. 500 mg, 0,9 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (25 mL), alcohol isopropílico (2,5 mL) y agua (2,5 mL) se agregó hidróxido de potasio 6,0 M en agua (1,54 mL, 9,24 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó hasta 40 °C y agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y neutralizó con HCl 1 N, después se agregó solución saturada de NH4C1. El precipitado amarillo claro resultante se recolectó vía filtración y secó para producir el producto (350 mg, 90 %) como un sólido amarillo claro el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C19H17F2N4O4 (+H)+ m/z: 403,1, encontrado: 402,9.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- { [4- (2 -hidroxietil) piperazin-l -il] metil } -1 -metil -l , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído (13 mg, 0,032 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó 1-piperazin-etanol (20 mL, 0,16 mmol), seguido por ácido acético (55 pL, 0,97 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (40, mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCCb, después se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, después se secaron sobre Na2S04 y concentraron.
El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H31F2N6O4 (M+H)+ m/z: 517,2, encontrado: 517,1.
Ejemplo 131 3-(4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-il] etil}piperazin-1-il)propanonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 130 con 3-piperazin-l-ilpropanonitrilo reemplazando 1-piperazin-etanol en la Etapa 2. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C26H30F2N7O3 (M+H)+ m/z: 526,2, encontrado: 526,1.
Ejemplo 132 l-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-4-carbonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 130 con piperidin-4-carbonitrilo reemplazando 1-piperazin-etanol en la Etapa 2. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado para C25H27F2N6O3 (M+H)+ m/z: 497,2, encontrado: 496,9.
Ejemplo 133 (3S)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-meti1-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-i1] etiljpirrolidin-3-carbonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 130 con clorhidrato de (3S)-pirrolidin-3-carbonitrilo reemplazando 1-piperaz inaetanol en la Etapa 2. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado para C24H25F2N6O3 (M+H)+ m/z: 483,2, encontrado: 483,2.
Ejemplo 134 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 130 con 1-metilpiperidin-4-amina reemplazando 1-piperazin-etanol en la Etapa 2. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501,2, encontrado: 501,0.
Ejemplo 135 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{ [(3S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro- 2Hpirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 130 con clorhidrato de (3S)-tetrahidrofuran-3-amina reemplazando 1-piperazin-etanol en la Etapa 2. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474,2, encontrado: 474,0.
Ejemplo 136 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metí1}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[31,21:5,6] irido[4,3-d] irimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 130 con clorhidrato de (3R)-tetrahidrofuran-3-amina reemplazando 1-piperazin-etanol en la Etapa 2. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/HhO). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474,2, encontrado: 474,2.
Ejemplo 137 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -8 (hidroximetil) -l -metil - 7- (fenilsulfonil) -1, 3 , 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 - d] pirimidin- 2 - ona A una solución de 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5- dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído ( Ejemplo 70, etapa 1: 101 mg, 0,186 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) enfriada hasta 0 °C se agregó tetrahidroborato de sodio (21 mg, 0,56 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h y se inactivó con agua, después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 545,1, encontrado: 545,0.
Etapa 2 : 8- (clorometil) -3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifen.il) -l -metil - 7- (fenilsulfonil) -1 , 3 , 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona El producto crudo de la Etapa 1 se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) y se enfrió hasta 0 °C, después se agregó N,N-diisopropiletilamina (65 mL, 0,37 mmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (19 L, 0,24 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. La reacción se inactivó con agua, después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre NasSC y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C25H22CIF2N4O5S (M+H)+ m/z: 563,1, encontrado: 562,9.
Etapa 3 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -8- (1H-imidazol -l-ilmetil) -l-metil - 7 - (fenilsulfonil) -1 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2Hpirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2 -ona Una mezcla de 8-(clorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (30, mg, 0,053 mmol), 1H-imidazol (18 mg, 0,27 mmol) y carbonato de cesio (87 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agitó a 60 °C durante la noche, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con diclorometano, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, después se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C28H25F2N6O5S (M+H)+ m/z: 595,2, encontrado: 595,2.
Etapa 4 : 3 - (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- (1H-imidazol -1- ilmetil) -1 -metil -l , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona El producto crudo de la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL), después se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio 1,0 M en THF (0,27 mL, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se inactivó con agua y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, después se concentró. El residuo se disolvió en MeOH, después se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455,2, encontrado: 455,1.
Ejemplo 138 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1H-pirazol-1-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 137 con 1H-pirazol reemplazando lH-imidazol y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C en la Etapa 3. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455,2, encontrado: 454,9.
Ejemplo 139 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8—[(1-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Etapa 1 : 3 - (2, 6-dif luoro-3 , 5 -dimetoxif enil) -8 [hidroxi (l-metil -lH-pirazol -4 -il) metil] -l -metil - 7 - (fenilsulfonil) -1 , 3, 4, 7 - tetrahidro- 2H- A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (70,0 mg, 0,136 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a - 78 °C se agregó diisopropilamida de litio recientemente preparada (0,5 M en THF, 0,3 mL, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después se agregó una solución de 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (45 mg, 0,41 mmol) en THF (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, después la reacción se inactivó con agua. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C29H27F2N6O6S (M+H)+ m/z: 625,2, encontrado: 624,9.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 - metil-8- [ (l -metil -lH-pirazol -4 -il) metil] - 7- (f enilsulf onil) 1, 3 , 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2-ona Un recipiente que contenía una mezcla de 3- (2,6 -difluoro-3,5-dimetoxif enil )-8-[hidroxi (1-metil-1H-pirazol-4-il)metil] -1-metil-7- (fenilsulfoni1 )-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (producto crudo de la etapa 1: 50 mg, 0,08 mmol), 2,4-bis (4-metoxifenil )-2,4-ditioxo- 1,3,2,4-ditiadif osfetano (32 mg, 0,080 mmol) y hexacarbonil molibdeno (6 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 190 °C durante 2 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua, después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre NaaSC , después se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C H F N O S (M+H) + m/z: 609,2, encontrado: 609,0.
Etapa 3: 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1-met il- 8 - [ (1 -metil-lH-pirazol-4-il) metil ] -1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona El producto crudo de la Etapa 2 se disolvió en THF (2 mL ) , despues se agregó tere -butóxido de potasio 1, 0 M en THF (0,40 mL, 0,40 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se diluyó con MeOH y purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetoni t r i 1O/H2O ) . LC-MS calculado para C H F N O (M + H) + m/z: 469,2, encontrado: 469,0.
Ejemplo 140 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 metil-7- (fenilsulfonil) -8- [ (E) -2-piridin-2-ilvin.il ] -1, 3,4,7- tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Un recipiente que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40,0 mg, 0,0674 mmol), 2-vinilpiridina (21 mg, 0,20 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) formado en complejo con diclorometano (1:1) (3 mg, 0,004 mmol), y octahidrato hidróxido de bario (42 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL, 20 mmol) y unas pocas gotas de agua se evacuó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C31H26F2N5O5S (M+H)+ m/z: 618,2, encontrado: 617,9.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 -metil-8- [ (E) -2 -piridin-2 - ilvinil] -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona El producto crudo de la Etapa 1 se disolvió en THF (2 mL), después se agregó fluoruro de tetra-n-butilaraonio 1,0 M en THF (674 L, 0,674 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C25H22F2N5O3 (M+H)+ m/z: 478,2, encontrado: 478,1.
Etapa 3 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 -metil -8- (2-piridin-2-iletil) -1 , 3 , 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona El producto crudo de la Etapa 2 se disolvió en MeOH (2 mL), después se agregó paladio (10 % en peso en carbono activado, 30 mg). La mezcla se agitó en un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h, después se filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH, después se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C25H24F2N5O3 (M+H)+ m/z: 480,2, encontrado: 480,0.
Ejemplo 141 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 ' : 5 , 6] irido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 126 con 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 63, Etapa 5) reemplazando 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C24H28CIFN5O4 (M+H)+ m/z: 504,2, encontrado: 504,0.
Ejemplo 142 8-[2-(dietilamino)etil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71 con dietilamina reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C24H30F2N5O3 (M+H)+ m/z: 474,2, encontrado: 474,0.
Ejemplo 143 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71 con 3-fluoroclorhidrato de azetidina reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C23H25F3N5O3 (M+H)+ m/z: 476,2, encontrado: 476,0.
Ejemplo 144 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3 metoxiazetidin-1-il)etil]-1-etil-l, 3,4,7-tetrahidro 2Hpirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71 con clorhidrato de 3-metoxi-azetidina reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,2, encontrado: 488,0.
Ejemplo 145 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 101 con 1-metil-lH- pirazol-4-amina reemplazando ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H18CIFN7O3 (M+H) + m/z : 458 , 1 , encontrado 457 , 9. R N ¾ (500 MHz , DMSO) d 13 , 56 (s , 1H) , 8 , 29 (s , 1H) 8,05 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,91 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 146 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrólo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 4 -cloro-l - (fenilsulfon.il) -lH-pirrolo [2 , 3 b] piridin - 5 - carbaldehído 4-Cloro-1H-pirrólo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (1,08 g, 6,00 mmol) y carbonato de cesio (3,91 g, 12,0 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 mL), suspensión de color amarillo claro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después se agregó por goteo cloruro de bencensulfonilo (1,53 mL, 12,0 mmol), después de la terminación de la adición, se obtuvo la suspensión blanco-rosácea. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con agua. El sólido se recolectó vía filtración y se lavó con agua, después se secó para producir el sólido blanco (1,92 g, cuant.), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C14H10CIN2O3S (M+H)+ m/z: 321,0, encontrado: 320 , 9.
Etapa 2 : N- { [4 -cloro-l - (fenilsulfon.il) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-il] metil } -2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxianilina Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 123, etapa 1 con 4-cloro-1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído reemplazando 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- pirrólo [2 , 3 -b] piridin-5-carbaldehído . LC-MS calculado para C2 H19CIF2N3O4S (M+H) + m/ z : 494 , 1, encontrado : 494 , 1.
Etapa 3 : N- (2- { [terc-butil (dimetil ) silil] oxi }etil ) -5- { [ (2, 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) amino] metil } -l - (fenilsulfonil) -IHpirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -amina Un recipiente que contenía una mezcla de N-{[4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (480 mg, 0,97 mmol), 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanamina (337 mg, 1,92 mmol), acetato de paladio (22 mg, 0,097 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (56 mg, 0,097 mmol), y carbonato de cesio (630 mg, 1,94 mmol) en tolueno (10 mL) se desgasificó, después se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h, momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, después se diluyó con DCM y filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con 0 a 30 % de EtOAc/DCM para producir el producto deseado (625 mg, cuant . ) . LC-MS calculado para C30H39F2N4O5SSÍ (M+H)+ m/z: 633,2, encontrado: 633,1.
Etapa 4 : 1- (2- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}etil) - 3 - (2, 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) - 7- (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro- 2Hpirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona El producto de la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrof urano (10 mL), después se agregó trietilamina (0,70 mL, 5,0 mmol), seguido por trifosgeno (290 mg , 0,97 mmol) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después la reacción se inactivo con 10 mL de solución de NaOH 1N . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se extrajo con EtOAc . El extracto combinado, después se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 30 % de EtOAc/DCM para producir el producto deseado (313 mg, 49 %). LC-MS calculado para C31H37F2N4O6SSÍ (M+H)+ m/z : 659,2, encontrado: 659,2.
Etapa 5 : 8-bromo-l- (2- { [terc-butil (dimetil) silil] oxijetil) -3 - (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -7- (fenilsulfon.il) -1, 3, 4, 7-tet rahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución de l-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (313 mg, 0,475 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) a -78 °C se agregó una solución de diisopropilamida de litio recientemente preparada (1M en THF, 0,5 mL, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (155 mg, 0,475 mmol) en 1 mL de THF. La mezcla se agitó a - 78 °C durante 1 h, después se inactivo con solución saturada de NH4CI. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y extrajo con EtOAc. El extracto combinado, después se lavó con agua, salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % de EtOAc/DCM para producir el producto deseado (320 mg, 91 %) . LC-MS calculado para C H36BrF2N40 SSi (M+H) + m/z : 737, 1 , encontrado : 736 , 9.
Etapa 6: 3 - (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -1- (2-hidroxietil) -8- (2 -morf olin- -iletil) - 7- (f enilsulf onil) -1, 3, 4, 7- tetrahidro-2H -pirr lo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71, Etapa 1-3 comenzando con 8-bromo-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto de la etapa 5) y morfolina. LC-MS calculado para C31H34F2N5O7S (M+H)+ m/z: 658,2, encontrado: 658,2.
Etapa 7: 3- (2 , 6-dif luoro-3 , 5 -dimetoxif enil) -1 - (2-hidroxietil ) - 8- (2-morfolin-4-iletil) -1, 3, 4, 7 - tetrahid.ro - 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona A una solución de 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona (16 mg, 0 , 024 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó 1,0 M fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (120 mL, 0,12 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 50 °C durante 20 min momento en el cual la LC-MS indicó que la reacción se había completado para proporcionar el producto deseado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, después se inactivó con unas pocas gotas de TFA. La mezcla se diluyó con MeOH, después se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H30F2N5O5 (M+H)+ m/z: 518,2, encontrado: 518,0.
Ejemplo 147 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-di etoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona - Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 123 con 3-cloropiridin-2-amina reemplazando 3-(aminometil)benzonitrilo en la Etapa 2. LC-MS calculado para C22H17CIF2N5O4 (M+H)+ m/z: 488,1, encontrado: 488,1.
Ejemplo 148 7 ' - (2, 6-dif luoro-3, 5-dimetoxif enil) -6 , 7 ' -dihidroespiro[ciclobutano-1,91-pirrólo[2,3 c] [2 , 7] naf tiridin] - 8 ' (3 ?) -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 66 con 1,3-dibromopropano reemplazando l-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C21H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 400,1, encontrado: 400,0.
Ejemplo 149 71-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-61,71-dihidroespiro [ciclopentano-1, 9 ' -pirrólo [2 , 3 c] [2 , 7] naf tiridin] -8 (3 H) -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 66 con 1,4-dibromobutano reemplazando l-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O3 (M+H)+ m/z: 414,2, encontrado: 414,1.
Ejemplo 150 71-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,3,5,6,6',7'-hexahidroespiro[piran-4,9'-pirrólo[2,3-c][2,7]naftiridin]- 81(3?) -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 66 con bis(2-bromoetil) éter reemplazando 1-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O4 (M+H)+ m/z: 430,2, encontrado: 430,0.
Ejemplo 151 7 - (2 , 6 -dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -l-metil-6 , 7 -dihidroespiro [piperidin-4 , 9 ' -pirr lo [2, 3 -c] [2 , 7 ] naf tiridin] - 8'(3?) -ona Etapa 1 : terc-butil - 7 ' - (2, 6-difluoro-3 , 5 dimetoxifen.il) -8 ' -oxo-3 ' - { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] metil} -3 , 6 ' , 7 ' , 8 ' - tetrahidro-lH-espiro [piperidin-4 , 9 ' -pirrolo [2, 3 -c] [2, 7] naftiridin] - 1 - carboxilato Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona ( Ejemplo 60, Etapa 2 : 50,0 mg, 0,102 mmol) en DMF (1,1 mL) durante 10 min y, después se agregaron carbonato de cesio (100,0 mg, 0,31 mmol) y terc-butil-bis(2-cloroetil)carbamato (0,0742 g, 0,306 mmol) en nitrógeno y, después la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se filtró y, después se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C33H45F2N4O6S1 (M+H)+ m/z: 659,3, encontrado: 659,4.
Etapa 2 : 7 ' - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil ) -3 ' - { [2- ( trimetilsilil) etoxi] me til } -6 ' , 7 ' -dihidroespiro [piperidin-4, 9 ' -pirr lo [2 , 3 -c] [2, 7] naftiridin] -8 ' (3 ?) -ona A una solución de terc-butil-7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8'-oxo-3'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-31,6',71,81-tetrahidro-1H-espiro [piperidin- ,91-pirrólo [2,3-c] [2,7]naftiridin]-1-carboxilato (95,5 mg, 0,145 mmol) (producto crudo de la etapa 1) en cloruro de metileno (0,5 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-dioxano, 0,5 mL, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, después el solvente se retiró a presión reducida y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C28H37F2N4O4SÍ (M+H)+ m/z: 559,3, encontrado: 559,3.
Etapa 3 : 7 ' - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -metil-3 - { [2- (trimetilsilil) etoxi ] etil } -6 ' , 7 ' -dihidroespiro [piperidin-4, 9 ' -pirrolo [2, 3-c] [2, 7] naftiridin] -8 ' (3 ?) -ona Una mezcla de 7 (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 3'-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-6',71-dihidroespiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (20,0 mg, 0,0358 mmol) y formaldehido (9,0 M en agua, 12 yL, 0,11 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (23 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró para producir el producto crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C29H39F2N4O4S1 (M+H)+ m/z: 573,3, encontrado: 573,3.
Etapa 4 : 7 ' - (2 , 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1-metil-6 ' , 7 ' -dihidroespiro [piperidin-4 , 9 ' -pirrolo [2 , 3 - c] [2 , 7] naf tiridin] -8 ' (3 ?) -ona A una solución de 7 '-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-31-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6',7'-dihidroespiro [piperidin-4,91-pirrólo [2,3-c][2,7]naftiridin]-81(3?) -ona (20,0 mg, 0,035 mmol) en cloruro de metíleño (0,3 mL) se agregó TFA (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró. El residuo se disolvió en metanol (0,3 mL) y, después se agregó etilendiamina (0,2 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1,5 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O3 (M+H)+ m/z: 443,2, encontrado: 443,2.
Ej emplo 152 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2- (morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Etapa 1r 3 - [ [ (4 -cloro-l - { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5 - il) metil] (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) amino] -3 oxopropanoato de etilo Una mezcla de N- [(4-cloro-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrólo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina ( Ejemplo 123, Etapa 1 : 1,45 g, 3,00 mmol) y trietilamina (0,84 mL, 6,0 mmol) en malonato de etilo (5,0 mL, 33 mmol) se agitó a 165 °C durante 4 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, después se purificó por columna eluida con 0 a 40 % de EtOAc/hexanos para producir el producto deseado (0,8 g, 44 %). LC-MS calculado para C27H35CIF2N3O6S1 (M+H)+ m/z: 598,2, encontrado: 598 , 0.
Etapa 2 : 7- (2 , 6 -di fluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -3 - { [2 ( trimetilsilil) etoxi] metil } -3, 6 , 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo [2 , 3 -c] -2 , 7-naftiridin-8-ona A una solución de 3- [[(4-cloro-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato de etilo (1,60 g, 2,68 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (589 mg, 3,21 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente en nitrógeno, después se agregó dibromobis(tri-t-butilfosfino)dipaladio (I) (Aldrich, cat #677728: 62 mg, 0,080 mmol) y la mezcla se evacuó, después se llenó nuevamente con nitrógeno por tres veces. La mezcla de reacción, después se agitó a 115 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCCh saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, después se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % de EtOAc/hexanos para producir el producto deseado (0,81 g, 62 %). LC-MS calculado para C24H30F2N3O4SÍ (M+H)+ m/z: 490,2, encontrado: 490,1.
Etapa 3 : 7- (2, 6-dif luoro-3, 5-dimetoxif enil) -9, 9-dimetil -3 - { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil} -3, 6 , 7, 9-tetrahidro Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1,00 g, 2,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) durante 20 min y, después se agregaron carbonato de cesio (2,0 g, 6,1 mmol) y yoduro de metilo (509 mL, 8,17 mmol) en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y, después se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % de EtOAc/hexanos para producir el producto deseado (0,95 g, 90 %). LC-MS calculado para C26H34F2N3O4S1 (M+H)+ m/z: 518,2, encontrado: 518,2.
Etapa 4 : 7- (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9 , 9-dimetil -3 , 6 , 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo [2 , 3 -c] -2 , 7-naf t ir idin-8 - ona A una solución de 7- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1,0 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se agregó ácido trifluoroacético (4 mL, 50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (6 mL) y, después se agregó etilendiamina (3 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2,5 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó vía filtración, después se lavó con agua y secó para producir el producto deseado (0,67 g, 90 %). LC-MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 388,1, encontrado: 388,2.
Etapa 5 : 7- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil) -9, 9-dimetil -3 - ( fenilsulfon.il) -3, b, 7, 9 -tetrahid.ro- 8H-pirrolo [2, 3 -c] -2, 7 -naftiridin-8-ona A una solución de 7- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0,070 g, 0,18 mmol) en dimetilformamida (DMF) (1,0 mL) se agregó hidruro de sodio (0,0108 g, 0,271 mmol) (dispersión de NaH en aceite mineral al 60 %) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. En este momento, se agregó cloruro de bencensulfonilo (25,4 mL, 0,199 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4CI, después se extrajo con cloruro de metileno. El extracto combinado, después se lavó con NaHCC>3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo en DCM (0 a 10 %) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F2N3O5S [M+H]+ m/z: 528,1, encontrado 528,1.
Etapa 6: 7- (2, 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9, 9-dimetil -8-oxo-3- (f enilsulfonil) -6, 7, 8, 9 -tetrahid.ro- 3H-pirrolo [2 , 3 -c] -2 , 7-naftiridin-2-carbaldehído A una solución de 7- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9 tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0,80 g. 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio recientemente preparada (1M en THF, 2,3 mL, 2,3 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h y, después se agregó N,N-dimetilformamida (0,69 mL, 8,9 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se inactivó con agua y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCCh saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, filtró y, después se concentró. La mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C27H24F2N3O6S (M+H)+ m/z: 556,1, encontrado: 556,0.
Etapa 7; 7- (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9, 9-dimetil -2- (morfolin-4 -ilmetil) -3 - (f enilsulf onil) -3 , 6 , 7, 9-tetrahidro- 8H-pirrolo [2, 3 -c] -2,7 -naf t iridin- 8 -ona A una solución de 7- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-carbaldehído (0,50 g, 0,90 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 mL) se agregó morfolina (0,47 mL, 5,4 mmol), seguido por ácido acético (0,15 mL, 2,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (570 mg, 2,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, después se lavó con NaOH 1N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, filtró y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % de EtOAc/DCM para producir el producto deseado (0,40 g, 71 %). LC-MS calculado para C31H33F2N4O6S [M+H]+ m/z: 627,2, encontrado 627,3.
Etapa 8 : 7- (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9, 9-dimetil -2- (morfolin-4-ilmetil) -3, b, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo [2, 3-c] -2, 7 -naftiridin- 8 -ona A una mezcla de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0,48 g, 0,76 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 mL) se agregó 1,0 M fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (4,5 mL, 4,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo con agua. El producto se purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H29F2N4O4 (M+H)+ m/z: 487,2, encontrado: 487,0. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 11,81 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,81 (s, 4H), 3,17 (s, 4H), 1,75 (s, 6H).
Ejemplo 153 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H pirrólo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Etapa 1 : 7- (2 , 6-difluoro- 3 , 5-dimetoxifenil) -9 , 9-dimetil -2- [ (4 -metilpiperazin-l - il) metil ] -3 - (fenilsulfonil) -3, 6, 7, 9 - tetrahidro- 8H-pirrolo [2 , 3-c] -2 , 7 -naftiridin- 8 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 152, Etapa 7 con N-metil piperazina reemplazando morfolina. LC-MS calculado para C32H36F2N5O5S (M+H)+ m/z: 640,2, encontrado: 640,3.
Etapa 2 : 7- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9 , 9-dimetil -2 - [ (4 -metilpiperazin-l -il) metil] -3 , 6 , 7 , 9-tetrahidro-8H-pirrolo [2, 3 -c] -2 , 7 -naftiridin- 8 -ona A una solución de 7- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 3 - (fenilsulfonil) -3,6,7, 9- tetrahidro- 8H-pirrolo [2,3-c] -2,7-naftiridin-8-ona (25,0 mg) en THF (1,0 mL) se agregó TBAF 1M en THF (0,1 mL) . La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min, despues se enfrió hasta temperatura ambiente y purificó por HPLC-preparativa (pH = 2, acetoni trilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C2 H 2F2N5O (M+H)+ m/z: 500,2, encontrado: 500,0.
Ejemplo 154 7-(2,6-difluoro-3,5-di etoxifenil)-2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 153 con JV-etil piperazina reemplazando W-metil piperazina. LC-MS calculado para C H F N O (M+H)+ m/z: 514,3, encontrado: 514, 0. RMN *H (500 MHz , DMSO) d 11,92 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7, 08 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3, 94 (s, 2H) , 3,90 (s, 6H) , 3,51 (br, 2H) , 3,24 - 3, 08 (m, 4H) , 3, 03 (br, 2 H ) , 2,57 (br, 2H) , 1, 71 (s, 6H) , 1, 18 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 155 l-{[7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]metil}piperidin-4-carbonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 153 con piperidin-4-carbonitrilo reemplazando I\7-metil piperazina. LC-MS calculado para C27H30F2N5O3 (M+H)+ m/z: 510,2, encontrado: 510,0.
Ejemplo 156 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 153 con (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina reemplazando -metil piperazina.
LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H) + m/z : 514 , 3 , encontrado 514,1.
Ejemplo 157 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 153 con (3R) -N,N-dimetilpirrolidin-3 -amina reemplazando N-metil piperazina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O (M+H) + m/z : 514 , 3 , encontrado : 514,1.
Ejemplo 158 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2 (2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c] 2,7-naftiridin-8-ona Etapa 1 : 2 -bromo- 7- (2, 6-dif luoro-3 , 5- dimetoxif enil ) -9, 9-dimetil -3 - (f enilsulf onil) -3 , b, 7, 9 tetrahidro- 8H-pirrolo [2, 3-c] -2, 7-naftiridin-8-ona A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona ( Ejemplo 152, Etapa 5 : 0,25 g, 0,47 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78 °C se agregó solución de diisopropilamida de litio recientemente preparada (1M en THF, 0,7 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después se agregó una solución de 1,2-dibromo-l,1,2,2-tetracloroetano (0,23 g, 0,71 mmol) en THF (1 mL). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h, después se inactivó con agua y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % de EtOAc/DCM para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C26H23BrF2N305S (M+H)+ m/z: 606,1, encontrado: 605,8.
Etapa 2 : 7- (2, 6-difluoro-3, 5 -dimetoxifen.il) -2- [ (E) - 2 - etoxivinil ] -9, 9-dimetil-3 - ( f enilsulf onil ) -3, 6,7, 9- A una mezcla de 2-bromo-7- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0,10 g, 0,16 mmol), 2- [(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, cat# 731528: 0,033 g, 0,16 mmol) y carbonato de sodio (0,035 g, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL, 10 mmol)/agua (0,2 mL, 10 mmol) se agregó dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladio (3,5 mg, 0,0049 mmol). La mezcla se evacuó, después rellenó con N2 por tres veces. La mezcla de reacción, después se agitó a 95 °C durante la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con DCM. La mezcla se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % de EtOAc/DCM para producir el producto deseado.
LC-MS calculado para C30H30F2N3O6S (M+H)+ m/z: 598,2, encontrado: 598,2.
Etapa 3 : [7- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9 , 9-dimetil -8-oxo-3- (fenilsulfonil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H- p p disolvió tetrahidrofurano (1,0 mL) y después se agregó HCl concentrado (0,1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, después se lavó con NaHCC saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró para proporcionar el producto, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C28H26F2N3O6S (M+H)+ m/z: 570,1, encontrado: 570,0.
Etapa 4 : 7- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) - 9 , 9-dimetil-2- (2-morfolin-4 -iletil) -3- (fenilsulfonil) -3, b, 7, 9 tetrahidro- 8H-pirrolo [2, 3 -c] -2, 7 -na ft ir idin- 8 - ona Una mezcla de [7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehído (30,0 mg, 0,0527 mmol), morfolina (0,06 mL, 0,7 mmol) y ácido acético (0,030 mL) en cloruro de metileno (0,8 mL, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCC saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, filtró y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C32H35F2N4O6S (M+H)+ m/z: 641,2, encontrado: 641,0.
Etapa 5 : 7- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -9 , 9-dimetil-2- (2-morfolin-4- iletil) -3, 6 , 7 , 9 - tetrahidro- 8H-pirrolo [2 , 3 -c] -2 , 7-naftiridin-8-ona A una solución de 7 -(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil) -9,9-dimetil -2-(2-morfolin-4-iletil) -3-(fenilsulfonil) -3,6,7,9-tetrahidro- 8H- pirrólo [2,3-c]-2,7 -naftiridin- 8-ona (25,0 mg) en THF (0,5 mL) se agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (0,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se purificó por HPLC-preparat iva (pH = 2, acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado. LC-MS calculado para C26H31F2N4O4 (M+H)+ m/z: 501,2, encontrado: 501,0.
Ejemplo 159 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H pirrólo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 158 con N-etil piperazina reemplazando morfolina en la Etapa 4. LC-MS calculado para C28H36F2N5O3 (M+H)+ m/z: 528,3, encontrado: 528,0.
Ejemplo 160 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 158 con .W-metil piperazina reemplazando morfolina en la Etapa 4. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514,3, encontrado: 514,0.
Ejemplo 161 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d] irimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con clorhidrato de 1-(1,3-oxazol-4-il)metanamina reemplazando 1-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+ m/z: 443,1, encontrado: 443,1.
Ejemplo 162 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6] irido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con clorhidrato de 1-isoxazol-3-ilmetanamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+ m/z: 443,1, encontrado: 443,1.
Ejemplo 163 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-tiazol-4-il etil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,,3,:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 85 con clorhidrato de 1 -(1,3-1iazol -4- i1)metanamina reemplazando 1-meti 1-1H-pira zol-4-amina en la Etapa 1 . El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C20H17F2N6O3S (M+H)+ m/z: 459,1, encontrado: 459,0.
Ejemplo 164 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2- (difluorometoxi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2- (difluorometoxi)anilina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H18F4N5O4 (M+H)+ m/z: 504,1, encontrado: 503,9.
Ejemplo 165 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-(lH-pirazol-1- il) etanamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2 , acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C2 H2oF2N7C>3 (M+H)+ m/ z : 456 , 2 , encontrado : 456 , 0.
Ejemplo 166 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 85 con 1- [(2R)-tetrahidrofuran-2-il] metanamina reemplazando 1-meti1 -IH-pirazol -4-amina en la Etapa 1 . El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2, encontrado: 445,9.
Ejemplo 167 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3 :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 85 con 1- [(2S)-tetrahidrofuran-2-il] metanamina reemplazando 1-meti1 -IH-pirazol -4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitr ilo/agua) . LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2, encontrado: 446,0.
Ejemplo 168 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-pirazin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-pirazin-2-iletanamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C22H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 468,2, encontrado: 468,0.
Ejemplo 169 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej emplo 85 con 2-piridin-etanamina reemplazando 1-metil-lH-pirazol -4-amina en la Etapa 1 . El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitri lo/agua) . LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2, encontrado: 467,1.
Ejemplo 170 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-3-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3,:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-piridin-3-iletanamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2, encontrado: 467,1.
Ejemplo 171 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [ , 3 ' :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 2-piridin-4-iletanamina reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2, encontrado: 467,0.
Ejemplo 172 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con l-etil-lH-pirazol-4-amina (Ark Pharm, Cat # AK-43711) reemplazando 1-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456,2, encontrado: 456,2.
Ejemplo 173 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-hidroxi- 2-metilpropil)-lH-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 1 - (2- { [terc-butil (dimetil) silil ] oxi } -2-metilpropil) -lH-pirazol -4-amina Una mezcla de 4-nitro-lH-pirazol (0,50 9, 4,4 mmol), 2,2-dimetil-oxirano (1,1 mL, 13 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (1,3 mL, 8,8 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a 70 °C durante 1 hora, después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, filtró y concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL), después se agregaron cloruro de terc-butildimetilsililo (0,73 g, 4,9 mmol), lH-imidazol (30 g, 0,44 mmol) y trietilamina (2,5 mL, 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, después se filtró y concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 mL), se agregó después paladio (10 % en peso en carbono, 110 mg, 0,10 mmol). La suspensión se agitó en atmósfera de ¾ (balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : 3 - (2, 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 - [1 - (2-hidroxi -2 -metilpropil) -lH-pirazol -4- il ] -1 , 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3- d] pirimidin- 2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con l-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropil)-lH-pirazol-4-amina (producto de la etapa 1) reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H24F2N7O4 (M+H)+ m/z: 500,2, encontrado: 500,0.
Ejemplo 174 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,,3':5/6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 1 - (2-metoxietil) - lH-pirazol -4 -amina Una mezcla de 4-nitro- lH-pirazol (0,5 g, 4 mmol), etano, 1 -bromo-2-metoxi (0,84 mL, 8,8 mmol), y carbonato de potasio (1,2 g, 8,8 mmol) en N,N-dimetilf ormamida (8 mL, 100 mmol) se agitó a 70 °C durante 1 hora, después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, después se concentró. El residuo se disolvió en metanol (10 mi), después se agregó una cantidad catalítica de paladio (10 % en peso en carbono activado) . La suspensión se agitó en un balón de H2 a temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtró y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : 3 - (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1- [1 - (2 -metoxietil) -IH-pirazol -4-il] -1, 3, 4, 7-tetr ahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' :5, 6]pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina (producto de la etapa 1) reemplazando 1-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua).
LC-MS calculado para C22H22F2N7O4 (M+H)+ m/z: 486,2, encontrado: 486,2.
Ejemplo 175 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2,2- difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona I Etapa 1 : 1- (2, 2 -difluoroetil) -lH-pirazol -4-amina Una mezcla de 4-nitro-lH-pirazol (0,25 g, 2,2 mmol), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,23 mL, 2,4 mmol), y carbonato de potasio (0,61 g, 4,4 mmol) en acetonitrilo (8 mL, 200 mmol) se agitó a 70 °C durante 1 hora, después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, después se concentró. El residuo se disolvió en metanol (8 mL), se agregó después paladio (10 % en peso en carbono activado, 50 mg). La suspensión se agitó en atmósfera de ¾ (balón) a temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtró y concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : 3 - (2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1 - [1 - (2 , 2-difluoroetil) -lH-pirazol -4-il] -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [4 ' , 3 ' :5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con l-(2,2-difluoroetil)-lH-pirazol-4-amina (producto de la etapa 1) reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H18F4N7O3 (M+H)+ m/z: 492,1, encontrado: 492,0.
Ejemplo 176 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-metoxipiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona I Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 1-(6-metoxipiridin-2-il)metanamina (Ark Pharm, cat # AK-28243) reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483,2, encontrado: 483,0.
Ejemplo 177 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2 metoxipiridin-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]plrimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con l-(2-metoxipiridin-4-il)metanamina reemplazando 1-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483,2, encontrado: 483,0.
Ejemplo 178 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,,3,:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 1- [(3R)-tetrahidrofuran-3-il]metanamina (AstaTech, cat # 68889) reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2, encontrado: 446,0.
Ejemplo 179 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,?-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 1--[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]metanamina (AstaTech, cat # 68891) reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446,2, encontrado: 446,0.
Ejemplo 180 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirrólo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3 - (2 , 6 -difluoro-3 , 5-dimetoxifenil ) -1- (2 fluorofenil) -7- ( fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 2 ' ;5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 146, etapa 1 -4 con 2-f luoro-bencenamina reemplazando 2- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }etanamina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C 9H2 F3N O5S (M+H) + m/z : 595 , 1 , encontrado : 595 , 1.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) - 1- (2- fluorofenil) -8- (morfolin-4-ilmetil) -1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin- 2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 126, etapa 2-4 partiendo con 3 - ( 2 , 6 - di f luoro - 3 , 5 -dime toxi f eni 1 ) -1- ( 2 - f luorof eni 1 ) -7- ( f eni 1 sul f oni 1 ) -l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2' :5,6]pirido[4,3-d] pirimidin- 2 -ona (producto de la etapa 1) . El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C H F N O (M+H)+ m/ z : 554,2, encontrado: 553, 9.
Ejemplo 181 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(2-fluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 180 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H) + m/ z : 581 , 2 , encontrado : 581 , 0 .
Ejemplo 182 l-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirr lo [3 ' , 2 1 : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 180 con ciclobutilamina reemplazando 2-fluorobencenamina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H30F2N5O4 (M+H)+ m/z: 514,2, encontrado: 514,0.
Ejemplo 183 l-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 146 con ciclobutilamina reemplazando 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanamina en la Etapa 3. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C2-7H32F2N5O4 (M+H)+ m/z: 528,2, encontrado: 528,0.
Ejemplo 184 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil-l,3, ,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : l-alil-3- (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) 8- (morfolin-4-ilmetil) -7- (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7 -tetrahid.ro -2H-pirrolo [3 , 2 ' : 5, 6]pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 126, Etapa 1-3 comenzando con l-alil-3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 21 : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona (producto del Ejemplo 44, Etapa 2) . LC-MS calculado para C H FN O S [M+H] + m/z : 640,2, encontrado 640,2.
Etapa 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8- (morfolin-4-ilmetil) -7- ( f enilsulf onil ) -1-propil-l , 3,4, 7-tet rahidro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución de 1-ali1-3- (2,6-difluoro -3,5-dime toxifeni 1)-8- (morfolin-4 -ilmeti1)-7-(fenilsulfonil) -1, 3 ,4 ,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pir ido (4 ,3-d]pirimidin-2-ona (20,0 mg , 0,0313 mmol) en metanol (1,0 mL) se agregó hidróxido de paladio (20 % en peso en carbono, 5,0 mg) . La mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 h antes de que se filtrara y concentró in vacuo. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C H F N O S [M + H] + m/ z : 642,2, encontrado 642,2.
Etapa 3: 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- (morfolin-4-ilmetil) -1-propil-l, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona Este compuesto se sintetizó por el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Etapa 4 usando 3-(2 , 6-difluoro-3 , 5 - di me t oxi f eni 1 ) - 8 - (mor f ol in - 4 -ilmetil) -7- ( fenilsulfonil ) - 1 -propi 1 - 1 , 3 , 4 , 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 : 5, 6] p i r ido [4,3-d] pi rimidin- 2 - ona (producto de la etapa 2) como material de partida. LC-MS calculado para C H F N O [M+H] + m/z: 502,2, encontrado 502,2.
Ejemplo 185 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 8-bromo-3 - (2, 6-difluoro-3 , 5 dimetoxifen.il) -l-etil-7- ( fenilsulfonil ) -1,3,4, 7-tet rahidro- 2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 - d] pirimidin- 2 - ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 39, etapa 5 comenzando con 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7- (fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Ejemplo 126, etapa D . LC-MS calculado para C25H22BrF2N40sS [M+H]+ m/z: 607,0, encontrado 607,0.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-dif luoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 -etil - 8- (2 -morfolin-4-iletil) -1, 3, 4 , 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71 comenzando con 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2 5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (producto de la etapa 1) y morfolina. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502,2, encontrado 502,0. RMN ¾ (500 MHz, DMSO) d 12,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 - 3,94 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,58 - 3,43 (m, 4H), 3,25 - 3,07 (m, 4H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 186 l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 180 con ciclopropilamina reemplazando 2-fluorobencenamina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 500,2, encontrado: 500,0.
Ejemplo 187 l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8- [(4-metilpiperazin-1-il)me il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejempl o 186 con 1-met ilpiperaz ina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acet onitrilo/agua ) . LC-MS calculado para C26H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 513,2, encontrado: 513,0.
Ejemplo 188 1-ciclopropi 1-3-(2,6-difluoro-3, 5-dime toxifen i1)-8- [(4-etilpiperazin-1-il) me ti1]-1,3 ,4,7-tetrahidro -2H-pirrólo [3',21:5,6]pirido[4,3-dlpirimidin Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 186 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (H = 2, ace tonitri lo/agua) . LC-MS calculado para C27H33F2N6O3 (M+H )+ m/z: 527,3, encontrado: 527,1.
Ejemplo 189 3- (2,6-difluoro- 3,5 -di etoxifeni1) -1-(4-fluorofenil) -8-(mor fo1in-4 -ilmeti 1)-1,3,4, 7- tetrahidro-2H-pirrolo [3' ,2' :5,6]pirido[4,3-d] pi r imidin - 2 - ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 180 con p-fluoroanilina reemplazando 2-fluorobencenamina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554,2, encontrado: 554,0.
Ejemplo 190 3 - (2 , 6 -dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -1- (4 -f luorof enil) -8- [ (4-metilpiperazin-l-il) me til] -1, 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 189 con 1-metilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C H FN O (M+H) + m/z: 567,2, encontrado: 567,0.
Ejemplo 191 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 189 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2, encontrado: 581,1.
Ejemplo 192 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)etil] -1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 190 con 2 ,3-difluoroani 1 ina reemplazando 4-fluoroani 1 ina . El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C29H29FN6O3 (M+H)+ m/z: 585,2, encontrado: 585,0.
Ejemplo 193 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 192 con 1-et ilpipera zina reemplazando 1-met ilpiperaz ina . El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, ace tonitri 10/agua ). LC-MS calculado para C30H31F4N6O3 (M+H)+ m/ z : 599,2, encontrado: 599,0.
Ejemplo 194 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-l-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 180 con 4-piridinamina reemplazando 2-fluorobencenamina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 537,2, encontrado: 537,0.
Ejemplo 195 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4- etilpiperazin-1-il)metil]-l-piridin-4-il-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 194 con 1-metilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C28H30F2N7O3 (M+H)+ m/z: 550,2, encontrado: 550,1.
Ejemplo 196 3-(2/6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1- (2 fluorofenil) -8- (2-morfolin-4-iletil) -7- (fenilsulfonil) -1,3,4, 7-tet rahidro-2H -pirr lo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4,3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 146, etapa 1-6 con 2-fluoro-bencenamina reemplazando 2-{[terc- butil (dimetil) silil] oxi}etanamina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C 5H 3F3N5O6S (M+H) + m/z : 708, 2 , encontrado: 708 , 2.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1- (2-fluorofenil) -8- (2-morfolin-4-iletil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2-ona El producto de la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano, después se agregó terc-butóxido de potasio (1M en THF, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se inactivó con unas pocas gotas de TFA y purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568,2, encontrado: 568,2.
Ejemplo 197 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31 , 21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 196 con 1-metilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H) + m/ z : 581, 2 , encontrado : 581 , 2 .
Ejemplo 198 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 196 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+ m/z: 595,3, encontrado: 595,2.
Ejemplo 199 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-etrahidro-1H-pirazolo [41,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-2-fluoro-N-isopropilbenzamida Etapa 1 : 3- [3- (2, 6-dif luoro-3, 5-dimetoxif enil) -2 oxo-2 , 3, 4, 7-tet rahi dro - lH-pirazol o [4 ' , 3 ' : 5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-l -il] -2- f luorobenzoato de metilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 3-amino-2-fluorobenzoato de metilo reemplazando l-metil-lH-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C24H19F3N5O5 (M+H)+ m/z: 514,1, encontrado: 514,0.
Etapa 2 : ácido 3 - [3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -2-oxo-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-lH-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5, 6] pirido [4 , 3 - d] pirimidin- 1 - il -2-fluorobenzoico El producto de la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (5 mL), después se agregó monohidrato hidróxido de litio (0,11 g, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche, después se enfrió hasta temperatura ambiente y ajustó a pH = 5 con HCl acuoso 2N. La mezcla se extrajo con EtOAc por tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C23HI7F3N50S (M+H)+ m/z: 500,1, encontrado: 499,9.
Etapa 3 : 3 - [3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -2-oxo-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-lH-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin-l-il] -2 -fl or o -N- i sopropi lbenzami da A una mezcla de ácido 3-[3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxif enil)-2-oxo-2 ,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4' ,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-l-il] -2-fluorobenzoico (8,9 mg, 0,018 mmol), 2-propanamina (1,6 mg, 0,027 mmol) y hexafluorofosf ato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (8,7 mg, 0,020 mmol) en N,N-dimet ilformamida (0,5 mL) se agregó N,N-diisopropilet ilamina (9,3 mL, 0,054 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y, después se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F3N6O4 (M+H)+ m/z: 541,2, encontrado: 541,0.
Ejemplo 200 N-ciclopropil-3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo [4 , 3 : 5, 6] pirido [4, 3-d] pirimidin-l-il] -2-fluorobenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 199 con ciclopropilamina reemplazando 2-propanamina en la Etapa 3. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H22F3N6O4 (M+H)+ m/z: 539,2, encontrado: 539,0.
Ejemplo 201 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirazolo[41,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-N-etil-2-fluorobenzamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 199 con etilamina (2,0 M en THF) reemplazando 2-propanamina en la Etapa 3. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H22F3N6O4 (M+H)+ m/z: 527,2, encontrado: 527,0.
Ejemplo 202 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il) etil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -8- (morfolin-4-ilmetil) -7- (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -ona A una solución de l-alil-3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (18,0 mg, 0,028 mmol, del Ejemplo 184, Etapa D en tetrahidrofurano (0,6 L) y dimetilamina (0,6 mL) se agregaron 1,4-bis(difenilfosfino)butano (10,0 mg, 0,0227 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (10,0 mg, 0,0109 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante la noche antes de que se concentrara in vacuo y purificó por columna para proporcionar el producto. LC-MS calculado para C28H28F2N5O6S [M+H]+ m/z: 600,2, encontrado 600,1.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxif enil) -1 - [ (2-metoxipiridin-4-il) metil ] -8- (morf olin-4 -ilmetil) - 7- (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona A una solución de 3- (2 6-difluoro-3, 5-dimetoxif enil )-8-(morfolin-4 -ilmetil )-7 (fenilsulfonil) -1,3,4, 7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3' ,2' :5,6]pirido[4,3-d]pirimidi: -2-ona (10,0 mg, 0,0167 ththo?, de la etapa 1), (2-metoxipiridin- 4- il)metanol (23,2 mg, 0,167 mmol, adquirido de Ark Pharma, número de catálogo: AK-28607) en tetrahidrof urano (1,0 mL , 12 m ol) se agregaron trif enilfosfina (26,0 mg, 0,0991 mmol) y azodicarboxi lato de dietilo (16 mL, 0,10 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 12 h. La reacción se diluyó con MeOH (4,0 mL) y purificó por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto. LC-MS calculado para C35H35F2N6O7S [M+H]+ m/z: 721,2, encontrado 721,0.
Etapa 3 : 3 - ( 2 , 6 -difluoro- 3 , 5 -dimetoxi fenil ) - 1 - [ (2-met oxipiridin- 4 - i 1 ) metí 1 ] - 8 - ( morfolin-4 - ilmetil ) -1 , 3 , 4 , 7- tetrahidro -2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin- 2 -ona Este compuesto se sintetizó por el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Etapa 4 usando 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxi fenil) -1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil] -8- (morfolin-4 -ilmetil) -7-(fenilsulf onil)-1,3,4, 7-tetrahidro-2H -pirrólo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2 -ona (producto de la etapa 2) como material de partida. LC-MS calculado para C29H31F2N6O5 [M+H] + m/z: 581,2, encontrado 581,1.
Ejemplo 203 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirr lo [3 , 2 ' : 5 , 6] pirido [ , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 180 con 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Astatech Inc, catálogo # CL4553) reemplazando 2-fluorobencenamina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H2sF2N704 (M+H)+ m/z: 540,2, encontrado: 540,1.
Ejemplo 204 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]piri idin -2-ona Este compue sto se preparó usando procedimient os análogos a aquellos para el Ejemplo 203 con 1-met ilpiperaz ina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C27H31F2N8O3 (M+H )+ m/z: 553,2, encontrado: 553,2.
Ej emplo 205 3 - (2 , 6 -dif luoro-3 , 5-dimetoxif enil) -8 - [ (4-etilpiperazin-l-il)metil] -1- (l-metil-1H-pirazol-4 -il) -1, 3 , 4, 7 - te trahidro-2H -pirr lo [3 , 2 : 5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejempl o 203 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C28H33F2N8O3 (M+H)+ m/z: 567,3, encontrado: 567,0.
Ejemplo 206 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-hidroxiazetidin-l-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro- 8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 152 con clorhidrato de azetidin-3-ol reemplazando morfolina en la Etapa 7. LC-MS calculado para C24H27F2N4O4 (M+H)+ m/z: 473,2, encontrado: 473,1.
Ejemplo 207 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 152 con 3-fluoroclorhidrato de azetidina reemplazando morfolina en la Etapa 7. LC-MS calculado para C24H26F3N4O3 (M+H)+ m/z: 475,2, encontrado: 475,0.
Ejemplo 208 1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2 oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-carbonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70 con clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 2. LC-MS calculado para C23H23F2N6O3 (M+H)+ m/z: 469,2, encontrado: 469,0.
Ejemplo 209 (3R)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carboni rilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 70 con clorhidrato de (3R)-pirrolidin-3-carbonitrilo reemplazando 1-etilpiperazina en la Etapa 2. LC-MS calculado para C24H25F2N6O3 (M+H)+ m/z: 483,2, encontrado: 483,0.
Ejemplo 210 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[ ,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 146 con 3-fluoroclorhidrato de azetidina reemplazando morfolina en la Etapa 6. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 506,2, encontrado: 506,0.
Ejemplo 211 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3- difluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirrólo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 192 con morfolina reemplazando 1-metilpiperazina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H26F4N5O4 (M+H)+ m/z: 572,2, encontrado: 571,9.
Ejemplo 212 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 180 con 3-fluorobencenamina reemplazando 2-fluorobencenamina El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554,2, encontrado: 554,2.
Ejemplo 213 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]plrldo[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejempl o 212 con 1-me tilpiperaz ina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C29H30F3N6O3 (M+H)+ m/z: 567,2, encontrado: 567,2.
Ejemplo 214 3- (2,6-difluoro-3,5- dimetoxi fenil) -1-(3- fluorofenil) -8-[ (4-etilpiperazin-1-il) meti 1]-1,3 ,4,7 etrahidro -2H-pirrolo [3',2 ':5,6]pirido [4,3-d]pi rimidin -2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejempl o 212 con 1-met ilpiperaz ina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C29H30F3N6O3 (M+H)+ m/z: 567,2, encontrado: 567,2.
Ejemplo 215 3-(2,6-difluoro-3,5 - di etoxifeni1)- 1-meti1 -9- (l-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3' :5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej emplo 69 con l-metil-4 -(4,4,5, 5-tet rameti1 -1,3,2-di oxaborolan - 2-i 1)-IH-pirazol reemplazando 1 -eti1-4 -[4-(4,4 ,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan- 2-il) fenil]piperazina.
El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetoni trilo/agua ) . LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456,2, encontrado: 456,1.
Ejemplo 216 3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxi fenil)-1- [(6-fluoropiridin-2-il) metil] -1, 3, ,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,31:5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej empl o 85 con clorhidrato de 1-(6-fluoropir idin-2-i 1)metanamina reemplazando 1-meti 1-IH-pirazol -4-amina en la Etapa 1 . LC-MS calculado para C 2H 8F3N6O3 (M+H)+ m/z: 471,1, encontrado: 471,0.
Ejemplo 217 3-(2,6-difluoro-3,5-di etoxifenil)-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirazolo [4 , 3 : 5 , 6] pirido [ , 3 -d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 1-(6-metilpiridin-2-il)metanamina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467,2, encontrado: 466,9.
Ejemplo 218 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6] irido[4,3-d] irimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 85 con 3-fluoropiridin-2 amina reemplazando l-metil-1H-pirazol-4-amina en la Etapa 1 LC-MS calculado para C21H16F3N6O3 (M+H)+ m/z: 457,1, encontrado 457,1.
Ejemplo 219 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(2 oxopiridin-1(2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1-etil - 8- (hidroximetil) - 7- (fenilsulfon.il) -1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' ;5, 6]pirido [4, 3-d] pirimidin-2 -ona A una solución de 3-(2,6-dif luoro-3,5- dimetoxif enil)-1-eti1 -2-oxo-7-(fenilsul foni1)-2,3,4 ,7-tetrahidro- IH-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8- < carbaldehido (0,60 g, 1,1 mmol, del Ejemplo 126, Etapa 2) en cloruro de metileno (20 mL) se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (0,80 g, 3,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCC>3 acuoso saturado, y extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice con MeOH en DCM (0-5 %) para proporcionar el producto deseado (0,40 g, 66 %). LC-MS calculado para C26H25F24O6S (M+H)+ m/z: 559,1, encontrado: 558 ,9.
Etapa 2 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxif enil) -1-etil-8- [ (2-oxopiridin-l (2H) -il) metil] -1, 3, 4, 7 -tetrahid.ro -2H-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 -ona Trifenilf osfina (21 mg, 0,079 mmol) se agregó a una solución de 3 -(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxi feni1)-1-etil-8- (hidroximet il)-7-(fenilsul foni1)-1,3 ,4,7-tetrahidro- 2H-pirrólo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (22 mg, 0,039 mmol) y 2-hidroxipiridina (7,4 mg, 0,078 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) a temperatura ambiente. Se agregó una solución de azodicarboxilato de dietilo (12 yL, 0,079 mmol) en tetrahidrof urano (0,3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución de NaOMe en MeOH (25 % en peso, 0,1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496,2, encontrado: 496,0.
Ejemplo 220 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[ (piridin-3-iloxi)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 219 con 3-piridinol reemplazando 2-hidroxipiridina en la Etapa 2. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496,2, encontrado: 496,0.
Ejemplo 221 3-(26-difluoro-3,5-dimetoxifenil) -1-(2-hidroxietil)-8- (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrólo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 126 (Etapa 2-4) con 1-(2-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxijetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (del Ejemplo 146, Etapa 4) como material de partida. LC-MS calculado para C24H28F2N5O5 (M+H)+ m/z: 504,2, encontrado: 504,0.
Ejemplo 222 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirrólo [3 , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejempl o 196, Etapas 1 -2 con 2,3-difluoroani 1ina reemplazando 2-f luoro-bencenamina en la Etapa 1 . LC-MS calculado para C29H28F4N5O4 (M+H)+ m/z: 586,2, encontrado: 586,0.
Ejemplo 223 3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil) -1-(2,3-difluorofenil) -8- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etil] -1,3, 4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 1,21:5,6]pi rido [4,3-d] irimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 222 con 1-met ilpiperaz ina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C30H31F4N6O3 (M+H)+ m/z: 599,2, encontrado: 599,0.
Ejemplo 224 3- (2,6-difluoro-3, 5 -dimetoxi feni1 )-1-(2,3-di fluorofen i1)-8- [2-(4-etilpiperazin-l-il) etil] - 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3' , 2 1 :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 222 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H33F4N6O3 (M+H)+ m/z: 613,2, encontrado: 613,0.
Ejemplo 225 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(2-orf olin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 196, Etapas 1 -2 con 4-fluoro-bencenamina reemplazando 2-fluoro-bencena ina en la Etapa 1. LC-MS calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568,2, encontrado: 568,0.
Ejemplo 226 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxlfenll)-1-(4-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 225 con 1-metilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2, encontrado: 581,0.
Ejemplo 227 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 196, Etapas 1-2 con 3-fluoro -bencenamina reemplazando 2-f luoro-bencenamina en la etapa 1. LC-MS calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z : 568,2, encontrado: 568,0.
Ejemplo 228 3 - (2,6 -dif luoro-3 , 5 - dime toxi f en i 1 ) - 1- (3 -fluorofenil) -8- [2- (4-metilpiperazin-l-il) e il] -l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2' :5,6]pirido[4,3 Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 227 con 1-met ilpiperaz ina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua) . LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581,2, encontrado: 581,0.
Ejemplo 229 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etil]-1,3,4,7- tetrahidro-2H-pirrolo [3 , 2 : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 227 con 1-etilpiperazina reemplazando morfolina. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+ m/z: 595,3, encontrado: 595,0.
Ejemplo 230 1-{2-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidin-3-carbonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ej emplo 71 partiendo con 8 -bromo-3 -(2,6-di fluoro- 3,5-dime toxifen i1)-l-etil-7 - (fenilsulf oni1)-1 ,3,4,7- tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidin- 2 -ona (Ejemplo 185, Etapa 1 ) y clorhidrato de aze t idin- 3 - carboni tr i lo . LC-MS calculado para C H F N O [M + H] + m/z: 497,2, encontrado 496,9.
Ejemplo 231 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[2-(3-fluoroazetidin-l-il)e il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 71 partiendo con 8-bromo-3 - (2,6-difluoro-3 ,5-dimetoxi fen i1)-l-etil-7 - (fenilsulfonil)-1 ,3,4,7-tet rahidro -2H-pirrolo [31,2':5,6]pi rido [4,3-d]piri idin- 2-ona ( Ejemplo 185, Etapa 1) y clorhidrato de 3-fluoroazet idina . LC-MS calculado para C24H27F3N5O3 [M+H]+ m/z: 490,2, encontrado 489,9.
Ejemplo 232 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Etapa 1 : 1- (2- { [terc-butil (dimetil) silil] oxijetil) 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifenil) -2-oxo- 7 - (f enilsulf onil) -2, 3, 4, 7 -tetrahidro- lH-pirrolo [3 ' , 2 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin- 8- carbaldehido A una solución de 1- (2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (456 mg, 0,69 mmol) ( Ejemplo 146, Etapa 4) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78 °C se agregó LDA (recientemente preparado, 1 M en THF, 1,44 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después se agregó N,N-dimetilformamida (0,77 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, y después se inactivo con solución saturada de NH4C1 a -78 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (452 mg) como un sólido amarillo, el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C32H37F2N4C>7SSi [M+H]+ m/z: 687,2, encontrado 687,2.
Etapa 2 : 3 - (2 , 6-difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1- (2-hidroxietil) -2-oxo- 7- (fenilsulfonil) -2, 3, 4, 7- tetrahid.ro- 1H-pirrolo [3 ' , 2 5, 6]pirido [4, 3 -d] pirimidin- 8 -carbaldehído A una solución de l-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo (31,21:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-carbaldehído (430 mg, 0,63 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (2 mL) se agregó cloruro de hidrógeno 12,0 M en agua (1,04 mL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHC03, y extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM (gradiente: 0 a 60 %) para proporcionar el producto deseado (265 mg) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C26H23F2N4O7S [M+H]+ m/z: 573,1, encontrado 572,9.
Etapa 3 : 3 - (2 , 6 -difluoro-3 , 5 -dimetoxifen.il) -1 - (2-hidroxietil) -8- (morfolin-4-ilmetil) -7- (fenilsulfon.il) -1, 3, 4, 7- tetrahid.ro -2H-pirrolo [3 ' , 2 ' :5, 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejempl o 110 , Etapa 1 comenzando con 3 -(2,6-di fluoro- 3,5-dime toxifeni 1)-1- (2-hidroxiet i1)-2-oxo-7-(fenilsulf oni 1)-2 ,3,4,7-te trahidro -1H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído y morfolina. LC-MS calculado para C30H32F2N5O7S [M+H]+ m/z: 644,2, encontrado 644,0.
Etapa 4 : 3 - (2, 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1 - (2-fluoroetil) -8- (morfolin-4-ilmetil) - 7- (fenilsulfonil) -1, 3, 4, 7- tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4, 3 -d] pirimidin- 2 - ona 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2 hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (de la Etapa 3) se disolvió en DCM (3 mL). A la solución se agregó trifluoruro de dietilaminosulfuro (40,0 mL, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, se inactivó con agua, y extrajo con DCM. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice con metanol en DCM (0-10 %) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C30H31F3N5O6S [M+H]+ m/z: 646,2, encontrado 646,0.
Etapa 5 : 3- (2 , 6-difluoro-3 , 5-dimetoxifenil) -1- (2-fluoroetil) -8- (morfolin-4- ilmetil) -1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (de la Etapa 4) se disolvió en THF (2,0 mL), después se agregó TBAF 1,0 M en solución de THF (0,40 mL). La solución resultante se agitó a 60 °C durante 1 h. Después de enfriar, la solución se inactivó con unas pocas gotas de TFA, diluyó con metanol, y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 [M+H]+ m/z: 506,2, encontrado 506,0.
Ejemplo 233 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a aquellos para el Ejemplo 232 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-8-carbaldehído (Ejemplo 232, Etapa 2) y 1-metil-piperazina reemplazando morfolina en la Etapa 3. LC-MS calculado para C25H30F3N6O3 [M+H] + m/z: 519, 2, encont rado 519, 0.
Ejemplo A Ensayo Enzimático del F6FR La potencia inhibidora de los compuestos ejemplificados se midió en un ensayo enzimático que mide la fosforilación del péptido usando mediciones de FRET para detectar la formación del producto. Los inhibidores se diluyeron en serie en DMSO y un volumen de 0,5 mL se transfirió a los pocilios de una placa de 384 pocilloes. Para el FGFR3, un volumen de 10 pL de la enzima del FGFR3 (Millipore) diluido en amortiguador de ensayo (50 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,01 % de Tween-20, 5 mM de DTT, pH 7,5) se agregó a la placa y pre-incubó durante 5-10 minutos. Los controles apropiados (blanco de enzima y enzima sin inhibidor) se incluyeron en la placa. El ensayo se inició por la adición de 10 pL de una solución que contiene sustrato peptídico EQEDEPEGDYFEWLE biotinilado (SEQ ID NO: 1) y ATP (concentraciones finales de 500 nM y 140 pM respectivamente) en amortiguador de ensayo a los pocilios. La placa se incubó a 25 °C durante 1 hr. Las reacciones se terminaron con la adición de 10 mL/pocillo de solución de inactivación (50 mM de Tris, 150 mM de NaCl, 0,5 mg/mL de BSA, pH 7,8, 30 M de EDTA con Reactivos Perkin Elmer Lance a 3,75 nM de anticuerpo Eu PY20 y 180 nM de APC-Estreptavidina). La placa se dejó equilibrar durante ~1 hr antes de analizar los pocilios en un lector de placa PheraStar (BMG Labtech).
Se midieron los FGFR1 y FGFR2 en condiciones equivalentes con los siguientes cambios en las concentraciones de ATP y enzima: FGFR1, 210 pM y 0,02 nM, respectivamente y FGFR2, 100 pM y 0,01 nM, respectivamente. Las enzimas se adquirieron de Millipore o Invitrogen.
El GraphPad prism3 se usó para analizar los datos. Los valores de IC50 se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una respuesta de dosis sigmoidal con una inclinación de variable. Y=Inferior + (Superior-Inferior)/(1+10*((LoglCso-X)*Inclinación Hill)) donde X es el algoritmo de la concentración y Y es la respuesta. Los compuestos que tienen una IC50 de 1 mM o menos son considerados activos.
Se descubrió que los compuestos de la invención eran inhibidores de uno o más de FGFR1, FGFR2 y FGFR3 de conformidad con el ensayo descrito anteriormente. Los datos de IC50 se proporcionan a continuación en la Tabla 1. El símbolo "+" indica una IC50 de menos de 100 nM y el símbolo "++" indica una IC50 de 100 a 500 nM.
Tabla 1 Ejemplo B Proliferación de Células del FGFR/Ensayos de Supervivencia La capacidad de los compuestos ejemplares para inhibir el crecimiento de las células dependiente de la señalización del FGFR para supervivencia se midió usando ensayos de viabilidad. Una línea de células recombinante que sobre-expresa el FGFR3 humano se desarrolló por transfección estable de las células Ba/F3 pro-B de ratón (obtenidas del Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) con un plásmido que codifica el FGFR3 humano de longitud completa. Las células fueron secuencialmente seleccionadas para resistencia a puromicina y proliferación en presencia de heparina y FGF1. Un clon de célula única se aisló y caracterizó para expresión funcional del FGFR3. Este clon de Ba/F3-FGFR3 se usó en los ensayos de proliferación celular y los compuestos son seleccionados por su capacidad para inhibir la proliferación/supervivencia celular. Las células Ba/F3-FGFR3 se sembraron en placas de cultivo celular negras, de 96 pocilloes a 3500 células/pocillo en medio RPMI1640 que contiene 2 % de FBS, 20 mg/mL de heparina y 5 ng/mL de FGF1. Las células se trataron con 10 mL de concentraciones 10X de compuestos diluidos en serie (diluido con medio que carece de suero de manchas de 5 mM de DSMO) a un volumen final de 100 mL/pocillo, después de 72 horas de incubación, 100 pL de reactivo Cell Titer Glo® (Promega Corporation) que mide los niveles ATP celulares se agregó a cada pocilio, después de 20 minutos de incubación con sacudimiento, la luminiscencia se lcyó en un lector de placas. Las lecturas luminiscentes son convertidas a un porcentaje de inhibición con relación a los pocilios de control tratadas con DMSO y los valores IC50 se calcularon usando software GraphPad Prism ajustando los datos a la ecuación para una respuesta de dosis sigmoidal con una inclinación de variable. Los compuestos que tienen una IC50 de 10 mM o menos son considerados activos. Las líneas de células que representan una variedad de tipos de tumor que incluyen KMS-11 (mieloma múltiple, translocación del FGFR3), RT112 (cáncer de vejiga, sobreexpresión del FGFR3), KatoIII (cáncer gástrico, amplificación del gen del FGFR2) y H-1581 (pulmón, amplificación del gen del FGFR1) se usaron en ensayos de proliferación similares. En algunos experimentos, se agregó el reactivo MTS, Reactivo de Solución Cell Titer 96® AQueous Ona (Promega Corporation) a una concentración final de 333 pg/mL en lugar de Cell Titer Glo y se leyó a 490/650 nm en un lector de placa. Los compuestos que tienen una IC50 de 5 mM o menos son considerados activos.
Ejemplo C Ensayos de Fosforilación del FGFR basado en células El efecto inhibidor de los compuestos en la fosforilación del FGFR en líneas de células pertinentes (Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, líneas de células de cáncer H-1581 y línea de células HUVEC) puede ser evaluado usando inmunoensayos específicos para fosforilación del FGFR. Las células son sometidas a inanición en medio con suero reducido (0,5 %) y sin FGF1 durante 4 a 18 h dependiendo de la línea celular, después se trataron con varias concentraciones de inhibidores individuales durante 1-4 horas. Para algunas líneas celulares, tales como Ba/F3-FGFR3 y KMS-11, las células son estimuladas con heparina (20 mg/mL) y FGF1 (10 ng/mL) durante 10 min. Los extractos de proteína de células completas son preparados por incubación en amortiguador de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa [50 mM de HEPES (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 1,5 mM de MgCl2, 10 % de glicerol, 1 % de Tritón X-100, 1 mM de ortovanadato de sodio, 1 mM de fluoruro de sodio, aprotinina (2 pg/mL), leupeptina (2 pg/mL), pepstatina A (2 pg/mL) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (1 mM)] a 4 °C. Se retiran los desechos celulares de los extractos de proteína por centrifugación a 14,000 x g durante 10 minutos y se cuantifican usando el reactivo de ensayo de microplaca de BCA (ácido bicinconínico) (Thermo Scientific).
La fosforilación del receptor del FGFR en extractos de proteína se determinó usando inmunoensayos que incluyen manchado western, inmunoensayo ligado a la enzima (ELISA) o inmunoensayos a base de perlilla (Luminex). Para detección del FGFR2 fosforilado, puede ser usado un ensayo de ELISA Fosfo-FGF R2a Humano de DuoSet IC del kit comercial de ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). Para el ensayo, células KatoIII son colocadas en placas en medio Iscove complementado con 0,2 % de FBS (50,000 células/pocillo/ por 100 pL) en placas tratadas con cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocilloes (Corning, Corning, NY), en ausencia o presencia de un intervalo de concentración de compuestos de prpeba e incubada durante 4 horas a 37 °C, 5 % de CO2. El ensayo es detenido con la adición de 200 mL de PBS frío y centrifugación. Las células lavadas son lisadas en Amortiguador de Lisis Celular (Señalización Celular, #9803) con Inhibidor de Proteasa (Calbiochem, #535140) y PMSF (Sigma, #P7626) durante 30 min en hielo húmedo. Los U sados celulares son congelados a -80 °C antes de analizar una alícuota con el kit de ensayo ELISA de Fosfo-FGF R2a Humano de DuoSet IC. El GraphPad prism3 se usó para analizar los datos. Los valores IC50 se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una respuesta de dosis sigmoidal con una inclinación de variable.
Para detección del FGFR3 fosforilado, se realizó un inmunoensayo a base de perlillas. Un mAb de ratón del FGFR3 anti-humano (R&D Systems, cat#MAB7661) se conjugó con microesferas Luminex MAGplex, región de perlilla 20 y se usó como el anticuerpo de captura. Las células RT-112 se sembraron en placas de cultivo de tejido de múltiples pocilloes y se cultivaron hasta 70 % de confluencia. Las células se lavaron con PBS y sometieron a inanición en RPMI + 0,5 % de FBS durante 18 hrs. Las células se trataron con 10 mL de concentraciones 10X de compuestos diluidos en serie durante 1 hr a 37 °C, 5 % de CO2 previo a la estimulación con 10 ng/mL de FGF1 humano y 20 mg/mL de heparina durante 10 min. Las células se lavaron con PBS frío y sometieron a lisis con Amortiguador de Extracción Celular (Invitrogen) y se centrifugaron. Los sobrenadantes clarificados se congelados a -80 °C hasta el análisis.
Para el ensayo, los U sados celulares se diluyeron 1:10 en Diluyente de Ensayo e incubaron con perlillas unidas al anticuerpo de captura en una placa de filtro de 96 pocilloes durante 2 horas a temperatura ambiente en un agitador de placa. Las placas se lavaron tres veces usando un colector de vacío e incubaron con anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-FGF Rl-4 (Y653/Y654) (R&D Systems cat# AF3285) durante 1 hora a TA con agitación. Las placas se lavaron tres veces. El anticuerpo indicador diluido, anticuerpo conjugado anti-conejo-RPE de cabra, (Invitrogen Cat. # LHB0002) se agregó e incubó durante 30 minutos con agitación. Las placas se lavaron tres veces. Las perlillas se suspendieron en amortiguador de lavado con agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos y, después se lcyeron en un instrumento Luminex 200 ajustado a conteo de 50 eventos por muestra, ajustes de salida de 7500-13500. Los datos se expresan como intensidad de fluorescencia media (MFI). La MFI de las muestras tratadas con compuesto son divididas por valores MFI de controles de DMSO para determinar el porcentaje de inhibición, y los valores IC50 son calculados usando el software GraphPad Prism. Los compuestos que tienen una IC50 de 1 mM o menos son considerados activos.
Ejemplo D Ensayos de Señalización basados en células FGFR La activación del FGFR conduce a la fosforilación de las proteínas ErK. La detección de pErk se monitorea usando el ensayo de HTRF (Fluorescencia Homogénea Resuelta en el Tiempo) de Cellu'Erk (CisBio) de conformidad con el protocolo del fabricante. Las células KMS-11 son sembradas en placas de 96 pocilloes a 40.000 células/pocillo en medio RPMI con 0,25 % de FBS y sometidas a inanición durante 2 días. El medio es aspirado y las células son tratadas con 30 mL de concentraciones IX de compuestos diluidos en serie (diluidos con medio que carece de suero de manchas de 5 mM de DMSO) a un volumen final de 30 mL/pocillo e incubados durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las células son estimuladas por la adición de 10 mL de heparina (100 mg/mL) y FGF1 (50 ng/mL) a cada pocilio e incubadas durante 10 min a temperatura ambiente, después de la lisis, una alícuota de extracto celular es transferida en placas de bajo volumen de 384 pocilloes, y se agregan 4 uL de reactivo de detección seguido por incubación durante 3 hrs a temperatura ambiente. Las placas son leídas en un instrumento PheraStar con ajustes para HTRF. Las lecturas de fluorescencia normalizada son convertidas a porcentaje de inhibición con relación a pocilloes de control tratadas con DMSO, y los valores IC5o son calculados usando el software GraphPad Prism. Los compuestos que tienen un IC50 de 1 mM o menos son considerados activos.
Ejemplo E Ensayo de Cinasa del VEGFR2 Se procesaron 40 mL de reacciones de enzima en placas de poliestireno de 384 pocilloes negras, durante 1 hora a 25 °C. Los pocilios son manchadas con 0,8 mL de compuesto de prueba en DMSO. El amortiguador de ensayo contiene 50 mM de Tris, pH 7,5, 0,01 % de Tween-20, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 5 mM de DTT, 0,5 mM de sustrato peptídico de EQEDEPEGDYFEWLE etiquetado con Biotina (SEC ID NO: 1), 1 mM de ATP y 0,1 nM de enzima (Millipore número de catálogo 14-630). Las reacciones son detenidas por la adición de 20 ml de Amortiguador de Detención (50 mM de Tris, pH= 7,8, 150 mM de NaCl, 0,5 mg/mL de BSA, 45 mM de EDTA) con 225 nM de LANCE Estreptavidina Surelight® APC (PerkinElmer número de catálogo CR130-100) y 4,5 nM de anticuerpo anti fosfotirosina LANCE Eu-W1024 (PY20) (PerkinElmer número de catálogo AD0067), después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, las placas son leídas en un lector de placa PheraStar FS (BMG Labtech). Los valores de IC50 pueden ser calculados usando GraphPad Prism ajustando los datos a la ecuación para una respuesta de dosis sigmoidal con una inclinación de variable. Los compuestos que tienen una IC50 de 1 mM o menos son considerados activos.
Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas aquí, serán evidentes para aquellos expertos en la téenica a partir de la descripción anterior. Se pretende que las modificaciones estén comprendidas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, que incluye todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones, citadas en la presente solicitud se incorporan a la presente por referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la citada invención, es el que resulta claro de lapressente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiendose descrito la invención com antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de Fórmula I: I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: W es NR9, 0 o CR17R18; el anillo A es: X es CR15 o N; Y es NR16, O o S; Z es N o CH; Q está ausente, O, NR16a o CR12aR13a; n es 0 o 1, en donde cuando n es 0 entonces Q no está ausente,- R1 es H, NRARB, halo y alquilo C1-3; R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y alquilo C1-7, en donde el alquilo C1-7 es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, 0Ra, CN, NRcRd y C(O)NRcRd; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, CN, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, OC (O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb y NRcC(0)0Ra; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, OC (0)Rbl, OC(0)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, NRclC(O)0Ral, NRclC(O)NRclRdl, C (=NRel)Rbl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclS(O)Rbl, NRclS (0)2Rbl, NRclS(0)2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(O)2Rbl y S(O)2NRclRdl; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-b, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(O)0Ral, 0C(O)Rbl, OC(O)NRclRdl, C (=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(O)Rbl, NRclC(O)ORal, NRclC(O)NRclRdl, NRclS(O)Rbl, NRclS(O)2Rbl, NRclS(O)2NRclRdl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl y S(O)2NRclRdl; R9 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Cx-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a; cada R9a es seleccionado independientemente de Cy1, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, OC (O) Rb2 , OC (O) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (O) Rb2 , NRc2C (O) ORa2 , NRc2C (O) NRc2Rd2 , NRc2S(0)Rb2, NRc2S (O) 2Rb2, NRc2S (O) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S (O) 2Rb2 y S (O) 2NRc2Rd2, en donde el alquilo C -6, alquenilo C2- y alquinilo C2-e son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, NO2, 0Ra2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, OC ( O ) Rb2 , OC (0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (O) Rb2 , NRc2C (O) 0Ra2 , NRc2C (0) NRc2Rd2 , NRc2S (O) Rb2 , NRc2S (0) 2Rb2 , NRc2S (0) 2NRc2Rd2 , S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S (0) 2Rb2 y S (O) 2NRc2Rd2 ; R10, R11, R12, R13, R12a, R13a, R14, R15, R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2-6, haloalquilo C - , arilo Ce- o, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, N02, 0Ra3, SRa3, C ( O ) Rb3 , C (O) NRc3Rd3 , C ( O ) 0Ra3 , 0C(0)Rb3, OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C (=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(0)Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; en donde el alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2- , arilo Ce lo, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; cada R10a es seleccionado independientemente de Cy2, halo, alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C - , CN, NO2, 0Ra3 , SRa3 , C ( 0 ) Rb3 , C(O)NRc3Rd3, C(O)0Ra3, OC (0) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (O) Rb3 , NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C ( 0 ) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S(0)2Rb3, NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3, en donde el alquilo C1- , alquenilo C - y alquinilo C2- son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, N02, ORa3 , SRa3, C(0)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C(0)0Ra3, OC (O) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (O) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S(0)Rb3, S(0)NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra3 , SRa3 , C(0)Rb3, S ( O ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C1- es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(O)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , OC (0) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(O)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( O ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 ; o R12a y R13a junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, alquilo C - , haloalquilo C -s, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , OC (O) Rb3 , 0C (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3C (O) ORa3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (O) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C - es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , 0C ( 0 ) Rb3 , 0C (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; o R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7-miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , alquilo C -6 haloalquilo C -6 , halo, CN, 0Ra3 , SRa3 , C (0) Rb3 , C (0) NRc3Rd3 , C (0) 0Ra3 , OC (O) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (0) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3, en donde el alquilo C - es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, 0Ra3 , SRa3 , C (0) Rb3 , C (O) NRc3Rd3 , C (O) 0Ra3 , OC ( 0 ) Rb3 , OC (O) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C (0) Rb3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3C (O) 0Ra3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (O) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 y S (0) 2NRc3Rd3 ; R16 y R16a son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-ia, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril-alquilo C1-4, cicloalquil-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril-alquilo Ci-4, cicloalquil-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3, halo, alquilo C -6, alquenilo C2- , alquinilo C - , haloalquilo C -6, CN, NO2, 0Ra4, SRa4, C(O)Rb4, C (O) NRc4Rd4 , C ( O ) ORa4 , OC (O) Rb4 , OC (O) NRc4Rd4 , C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4C ( =NRe4 ) NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4, NRc4C (0) ORa4 , NRc4C (O) NRc4Rd4 , NRc4S (O) Rb4 , NRc4S (0) 2Rb4 , NRc4S (O) 2NRc4Rd4, S ( 0 ) Rb4 , S (O) NRc4Rd4 , S (0) 2Rb4 y S (0) 2NRc4Rd4 , en donde el alquilo C -b, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy3, halo, CN, N02, 0Ra4, SRa4 , C ( O ) Rb4 , C (O) NRc4Rd4 , C(0)0Ra4, 0C(0)Rb4, 0C (0) NRc4Rd4 , NRc4C (0) 0Ra4 , NRc4C (O) NRc4Rd4 , NRc4S(0)Rb4, NRc4S (O) 2Rb4 , NRc4S (O) 2NRc4Rd4, S ( 0 ) Rb4 , S(0)NRc4Rd4, S (O) 2Rb4 y S (O) 2NRc4Rd4 ; RA y RB son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi Ci-4; Cy1, Cy2 y Cy3 son cada uno seleccionados independientemente de arilo Oe-io, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, OC(0)Rbs, OC (0)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(0)Rb5, NRc5C(0)0Ra5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(0)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rbs y S(0)2NRc5Rd5; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, N02, 0Ra5, SRa5, C(0)Rbs, C(0)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, 0C(0)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORaS, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(0)Rbs, NRC5S (0)2Rb5, NRc5S(0)2NRc5Rds, S(0)Rb5, S(0)NRc5Rd5, S(0)2Rb5 y S (0) 2NRc5Rds ; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ral, Rbl, Rcl, Rdl, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2 , Ra3 , Rb3 , Rc3 , Rd3 , Ra4 , Rb4 , Rc4 y Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 es seleccionado independientemente de H, alquilo C -6, haloalquilo C - , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C -4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C -4 o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C - , en donde el alquilo C - , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C - , cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C - o-alquilo C - , cicloalquil C3- o-alquilo C - , (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C - y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1- es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -4, haloalquilo Ci-4, halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rds, C ( 0 ) 0Ra6 , OC (O) Rb6 , OC (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6- o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C ( 0 ) ORa6 , C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6, NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (O) ORaS , OC (O) Rb6 , OC (O) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) ORaS , C ( =NRe6 ) NRc6Rds , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- 0 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, 0C (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6, NRc6C (O) ORa6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRcSC ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce-io y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(O)Rb6, C (O) NRc6Rd6 , C (O) ORa6 , OC ( O ) Rb6 , OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(O)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce-io y heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rbs , NRc6S (O) 2NRc6Rds y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , OC (O) Rb6 , 0C (O) NRc6Rds , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (O) NRc6Rd6 , S(0)2Rbs, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C -6, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C - o, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -e, halo, CN, 0Ra6 , SRa6 , C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (0) NRc6Rd6, NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRcSC ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce- o y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C ( 0 ) 0Ra6 , 0C ( 0 ) Rb6 , 0C (0) NRc6Rds , NRc6Rd6, NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRo6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRcSRd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C - , cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C -1 , heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C - , halo, CN, ORaS , SRa6, C(O)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) ORa6 , C (=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C ( =NRee ) NRcSRd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (0)2Rb6, NRc6S (O) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C -6, cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Ce-io y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6 C(0)Rb6, C (0) NRc6Rd6 , C (0) 0Ra6 , OC ( 0 ) Rb6 , OC (0) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C(0)Rb6, NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (0) 0Ra6 , C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (0) 2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-s, cicloalquilo C - , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, haloalquilo C -6, halo, CN, 0Ra6 , SRa6, C(0)Rb6, C(0)NRc6Rd6, C(0)0Ra6, 0C(0)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C ( =NRe6 ) NRc6Rd6 , S(0)Rb6, S(0)NRc6Rd6, S(0)2Rb6, NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 , en donde el alquilo C - , cicloalquilo C3- , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo Cs- y heteroarilo de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra6, SRa6, C ( O ) Rb6 , C (0) NRc6Rd6 , C ( O ) ORa6 , OC ( O ) Rb6 , OC (O) NRc6Rd6 , NRc6Rd6 , NRc6C (0) Rb6 , NRc6C (O) NRc6Rd6 , NRc6C (O) ORa6 , C ( =NReS ) NRc6Rds , NRC6C ( =NReS ) NRc6Rds , S ( 0 ) Rb6 , S (0) NRc6Rd6 , S (0) 2Rb6 , NRc6S (O) 2Rb6 , NRc6S (0) 2NRc6Rd6 y S (O) 2NRc6Rd6 ; cada Rel, Re2, Re3, Re4 y Re5 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4 , CN, 0Ra6 , SRb6 , S (0) 2Rb6 , C ( O ) Rb6 , S (O) 2NRc6Rds y C (0) NRc6Rd6 ; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 es seleccionado independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio Ci-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi Ci-4; o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino Ci-4, di(alquil C1-4)amino, haloalquilo Ci-4 y haloalcoxi C1-4; y cada Re6 es seleccionado independientemente de H, alquilo Ci-4 y CN; siempre que cuando el anillo A es W es NR9; R1, R2, R3 son cada uno H; y R9 es alquilo Ci-6; entonces al menos cuatro de R4, R5, R6, R7 y R8 son distintos de H. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Formula II III, o IV: IV o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es 0. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es NR9. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es H, alquilo Ci-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4, en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con R9a. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4 o cicloalquil C3-io-alquilo Ci- 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es alquilo Ci-6. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es metilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es CR17R18. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y CN, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 9, o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R17 y R18son cada uno seleccionados independientemente de H y alquilo Ci-6. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R17 y R18 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo C3-7. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque cada uno de R1, R2 y R3 es H. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN y ORal. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo y etoxi. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H y halo. 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene la Fórmula II. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque X es CR15. 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque X es CH. 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, caracterizado porque R15 es H o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido por alquilo Ci-e· 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es H, alquilo Ci-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C (0) NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -e, arilo Ce-io, cicloalquilo C3- , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, alquilo C -6, alquenilo C -6, alquinilo C - , haloalquilo C -6, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C (0) 0Ra3 , OC ( 0 ) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3S (0) Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3 y S ( 0 ) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C1-6, alquenilo C -6 y alquinilo C2-e son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO , 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C ( 0 ) 0Ra3 , OC (0) Rb3 , 0C (O) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S(0)Rb3, NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3, S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3. 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es H, metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridiñilo, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde el metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridiñilo son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 0Ra3. 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1H-pirazolilo, 1- (2-hidroxietil)-lH-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridiñilo, l-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiazetidin-l-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-1-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-l-il)carbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (4-metilpiperazin-l-il)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o (4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonilo. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde el heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo y en donde el heterocicloalquilo de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rds, C(0)0Ra5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5 y NRc5C(0)Rb5. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1H-pirazolilo, l-(2-hidroxietil)-lH-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, l-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiazetidin-l-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-l-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-l-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-l-il)carbonilo, morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-l-il)metilo, 4-etilpiperazin-l-il)metilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-1-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (l-metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo, (l-metil-lH-pirazol-4-il)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-1-i1)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-l-il)etilo, (4-etilpiperazin-l-il)metilo, 3- (dimetilamino)irrolidin-1-il]metilo, 2-(4-etilpiperazin-l-il)etilo, 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo, (piridin-3-iloxi)metilo, (2-oxopiridin-l(2H)-il)metilo, (3-cianoazetidin-l-il)metilo, (3-fluoroazetidin-1-iDmetilo o (3-hidroxiazetidin-l-il)metilo. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es H. 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene la Formula III. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y 29, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Z es CH. 31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 29 y 30, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Y es S. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 29 a 31, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R11 es H. 33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene la Fórmula IV. 34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y 33, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R14 es H, alquilo Ci-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros o CN; en donde el alquilo Ci-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a. 35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y 33, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R14 es H, metilo, 1-metilpiperidinilo, CN, cianometilo o 2-hidroxietilo. 36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y 33, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R14 es fenilo opcionalmente sustituido con R10a. 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y 33, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R14 es (4-etilpiperazin-1-il)fenilo. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene la Fórmula lia: p onformidad reivindicación 38, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38 o 39, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es alquilo C1-6. 41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es H, alquilo Ci-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde el alquilo Ci-b, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C (0) 0Ra3 , OC (0) Rb3 , OC (0)NRc3Rd3, C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S (0) Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (0) 2NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C -6, alquenilo C -6 y alquinilo C2-6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO , 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C ( 0 ) 0Ra3 , 0C (O) Rb3 , 0C (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C (=NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S (0) Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3. 42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, caracterizado porque R10 es alquilo C -6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde el heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo y en donde el heterocicloalquilo de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C -6, CN, 0Ra5, C(0)Rb5, C(0)NRc5Rd5, C(0)0Ra5, OC (O) Rb5 , NRc5Rd5 y NRc5C (0) Rb5. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene la Fórmula Ilb: Ilb. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43 o 44, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R17 y R18 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-s, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43 o 44, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R17 y R18 son ambos alquilo Ci- 6. 47. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, cracterizado porque R10 es H, alquilo C -6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde el alquilo C - , arilo Ce-io, cicloalquilo C3- , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, alquilo C -6, alquenilo C -6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -6, CN, N02, ORa3 SRa3, C(O)Rb3, C(0)NRc3Rd3, C (0) 0Ra3 , OC (0) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (0) NRc3Rd3 , NRc3S (O) Rb3 , NRc3S (0) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S ( 0 ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S(0)2Rb3 y S (0) 2NRc3Rd3 , en donde el alquilo C - , alquenilo C - y alquinilo C -6 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO , 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, C (0) NRc3Rd3 , C ( 0 ) 0Ra3 , OC ( 0 ) Rb3 , OC (0) NRc3Rd3 , C ( =NRe3 ) NRc3Rd3 , NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3 , NRc3C(0)Rb3, NRc3C (0) 0Ra3 , NRc3C (O) NRc3Rd3 , NRc3S (O) Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 , NRc3S (O) 2NRc3Rd3 , S ( O ) Rb3 , S (0) NRc3Rd3 , S (0) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene la Fórmula IVa: IVa. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o 49, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es H, alquilo Ci-6, arilo Ce-o, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo Ci-4, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-4, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-io-alquilo C1-4, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4 son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a. 51. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R14 se selecciona de H, alquilo C1-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y CN; en donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caractrizado porque tiene la Fórmula V: V o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es NR9 o CR17R18. 54. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 52 y 53, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es NR9. 55. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 54, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, aril C6-io-alquilo C1-4 o cicloalquil C3-10-alquilo Ci-4, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a. 56. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 54, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es alquilo C1-6. 57. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 54, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 3-fluorofenilmetilo o 4-cloro-2-fluorofenilo. 58. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 54, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es metilo. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y 52, o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es CR17R18. 60. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 59, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque cada uno de R1, R2 y R3 es H. 61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 60, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN y ORal. 62. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 60, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, halo y metoxi. 63. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 60, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H y halo. 64. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 60, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 es halo, R5 es metoxi, Rs es H, R7 es metoxi y R8 es halo. 65. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 64, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Q está ausente. 66. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 64, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Q es 0, NR16a o CR12aR13a. 67. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 66, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R12 y R13 son cada uno H. 68. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 a 66, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo C3-7. 69. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 52 y 65 a 68, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque n es 1 y Q está ausente. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 52, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque tiene la Fórmula Va: Va . 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70 o 71, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R9 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4 o cicloalquil C3-io-alquilo C1-4. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; l-Ciclopropil-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 1-(Ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7 tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona l-Bencil-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,4-Dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-l-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,l-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[1-(2-hidroxietil) lH-pirazol-4-il] -1-metil-l , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H-pirrolo [3 ' , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-2-oco-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbonitrilo; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-l-metil-8-(1-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3', ':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-l-metil-8-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrólo [3',2':5,6]pi ido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7 tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipirrolidin-l-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-l-metil-8-[(4-metilpiperazin 1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,l-dimetil-2-oxo- 2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo 2.3.4.7-tetrahidro-lH-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H pirrólo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; N-Ciclopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H pirrólo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-{[3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-2-oco- 2.3.4.7-tetrahidro-lH-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]piri idin-8-il]carbonil}pirrolidin-3-carbonitrilo; 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrólo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 3-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno [21,31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 74. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H- irrólo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoxifenil)-l-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; y 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracerizado porque es 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-l-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrólo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-fenil-1,3,4,7 tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7 tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oco- 2.3.4.7-tetrahidro-1H-pirazolo [4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-9-carbonitrilo; [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-2-oco- 2.3.4.7-tetrahidro-lH-pirazolo [4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-9-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-(2- hidroxietil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [ ',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; y 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; y 1-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo[31,21:5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 31-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1'-metil-4',7'-dihidroespiro[ciclopropano-1,9'-pirrólo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin]-2',81(11H,31H)-diona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-imidazo[4',51:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,7-dihidropirazolo[4',31:5,6]pirido [3,4-e][1,3]oxazin-2(3H)-ona, 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidroespiro[ciclopropano-1,9'-pirrólo [2,3-c][2,7]naftiridin]-81(3?) -ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; y 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 3'-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1'-metil-4',7'-dihidroespiro[ciclopropano-1,9'-pirrólo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin]-21,81(l'H,3'H)-diona; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil- 3.4.7.9-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; l-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 3.4.7.9-tetrahidro-lH-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; y 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualqui de los mencionados anteriormente. 80. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-l-il)propil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(1- etilpiperidin-4-il)metil]-1-metí1-1.,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(lR,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3 d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3 d]pirimidin-2,8-diona; 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-lH- pirrólo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 2.3.4.7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-piridin-3-il- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3 d]pirimidin-2-ona; l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-isopropil- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo- 2.3.4.7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-piridin-3-il- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-quinolin-8-il 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9 metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-9-metil- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil- 1.3.4.7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo- 2.3.4.7-tetrahidro-IH-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3 il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-piridazin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3,3-difluoropiperidin-l-il)metil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 8-(2-azetidin-l-iletil)-3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 8-[3-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)propil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-{[(3R,5S)-3,5 dimetilpiperazin-l-il]carbonil}-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrólo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo- 2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo; 3-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo- 2.3.4.7.8.9-hexahidro-lH-pirrólo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]metil}benzonitrilo; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [ ,3-d]pirimidin-2,8-diona; y 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-lH-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-3-fluorobenzonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil 2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperazin-1-il)propanonitrilo; 1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-4-carbonitrilo; (3S)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-{[(1 metilpiperidin-4-il)amino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H irrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-{ [(3S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-{ [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(lH-imidazol 1-ilmetil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(1H-pirazol-1-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-cloro-6-fInoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 8-[2-(dietilamino)etil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-l-il)etil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-metoxiazetidin-l-il)etil]-1-metil-l,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil lH-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5- diraetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona; 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-61,7'-dihidroespiro[ciclobutano-1,9'-pirrolo[2,3-c] [2,7]naftiridin]-8'(31H)-ona; 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidroespiro[ciclopentano-1,9'-pirrolo [2,3-c] [2,7]naftiridin]-81(3?)-ona; 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,3,5,6,6',7' hexahidroespiro[piran-4,91-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3?) -ona; 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-61,71 dihidroespiro[piperidin-4,91-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin] 8'(3?) -ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 1-{[7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2- il]metil}piperidin-4-carbonitrilo; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-oxazol-4 ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3 d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido[4,3 d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-tiazol-4 ilmetil) -1 , 3 , 4 , 7- tetrahidro- 2H-pirazolo [4 ' , 3 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3 d] pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-pirazin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-3-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-4-iletil)-1,3,4,7-etrahidro- 2H-pirazolo [4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-hidroxi 2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2,2-difluoroetil)-lH-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)—1—[(6— metoxipiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)—1—[(3S)— tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirr lo [3 ' , 2 ' : 5, 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona ; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(2-fluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona l-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; l-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8 (morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5, 6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8 [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; l-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8 [(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d] irimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-l-piridin-4-il-l,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31, 2 ' : 5 , 6 ] pirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-l-piridin-4-il-l,3,4,7-tetrahidro 2H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2- fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-l-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4, 7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':5,6] irido[4,3-d]pirimidin-1-i1]-2-fluoro-N-isopro ilbenzamida; N-ciclopropil-3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4',3':5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluorobenzamida; 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4, 7-tetrahidro-lH-pirazolo[41,31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-N-etil-2-fluorobenzamida; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,2':5,6]pirido[4,3-d] irimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin -2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4- etilpiperazin-1-il)metil]-1-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-fluoroazetidin-l-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona; 1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-carbonitrilo; (3R)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4, 3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-l-il)etil]-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3- fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[31,21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-metil-9-li metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4', 31:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,31:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [41,3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-[(2-oxopiridin-1(2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8- [(piridin-3-iloxi)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',21:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; y 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirr lo [3 , 2 ' : 5 , 6] pirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ona ; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona l-{2-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[31,2':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidin-3-carbonitrilo; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-l-etil-8-[2-(3-fluoroazetidin-l-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [31,21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; y 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',21:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 82. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 81, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 83. Un método para inhibir una enzima del FGFR, caracterizado porque comprende poner en contacto la enzima con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 81, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 84. Un método para tratar cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 81, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer pancreático, cáncer tiroideo, cáncer de piel, leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de células T adultas, linfoma de células-B, leucemia mielogenosa aguda, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, Macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma. 86. Un método para tratar un trastorno mieloproliferativo en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 81, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 87. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo se selecciona de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. 88. Un método para tratar un trastorno del condrocito o esquelético en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 81, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 89. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el trastorno condrocítico o esquelético se selecciona de acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica (TD), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson- eiss, síndrome de cutis gyrata de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer y síndrome de craniosinostosis. 90. Un método para tratar un trastorno de hipofosfatemia en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 81, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 91. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el trastorno de hipofosfatemia es raquitismo hipofosfatómico ligado a X, raquitismos hipofosfatémicos recesivos autosómicos y raquitismos hipofosfatémicos dominantes autosómicos, o osteromalacia inducida por tumor.
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