ES2618003T9 - Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR - Google Patents

Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR Download PDF

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Liang Lu
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Description

5 CAMPO DE LA INVENCiÓN
[0001] La presente invención se relaciona con compuestos tricíclicos y composiciones farmacéuticas incluyendo los mismos, que son inhibidores de una o más enzimas FGFR y es útil en el tratamiento de enfermedades asociadas con FGFR-como el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN
[0002] Los Receptores del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR) son receptores tirosín cinasas que se unen a los ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Hay cuatro proteinas FGFR (FGFR1-4) que se 15 pueden unir a los ligandos y están involucrados en la regulación de muchos procesos fisiológicos incluyendo el desarrollo tisular, angiogénesis, cicatrización de heridas y regulaciórJ metabólica. Con la uniórJ al ligando, los receptores sufren la dimerización y fsforilación que conducen a la estimulación de la actividad de proteín cinasa y reclutamiento de muchas proteínas de acoplamiento intracelular. Estas interacciones facilitan la activación de una disposición de vías de señalización intracelular incluyendo Ras-MAPK, AKT-PI3K y fosfolipasa C que son 20 importantes para el crecimiento, proliferación y sobrevida celular (Revisado en Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). La activación aberrante de esta vía a través de la sobreexpresión de los ligandos del FGF o FGFR o mutaciones activantes en los FGFRs puede conducir al desarrollo, progresión y resistencia del tumor a las terapias convencionales para el cáncer. En el cáncer humano se han descrito alteraciones genéticas incluyendo la amplificación genética, lraslocaciones cromsómicas y mutaciones somáticas que conducen a la activación del 25 receptor independiente del ligando. La secuenciación de DNA a gran escala de miles de muestras tumorales ha revelado que los componentes de la via FGFR están entre los más frecuentemente mutados en el cáncer humano Muchas de estas mutaciones activantes son idénticas a las mutaciones de la línea germinal que conducen a sindromes de displasia esquelética. Los mecanismos que conducen a la señalización aberrante dependiente de ligando en la enfermedad humana incluyen la sobreexpresión de los FGFs y cambios en la escisión de FGFR que
30 conducen a receptores con capacidades más promiscuas de unión a ligando (Revisado en Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Tumer and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010).
[0003] Por tanto, el desarrollo de inhibidores dirigidos a los FGFR puede ser útil en el tratamiento clinico de enfermedades que tienen actividad elevada del FGF o FGFR
[0004] Los tipos de cáncer en los cuales los FGFfFGFRs están implicados incluyen, pero no se limitan a:
carcinomas (p.ej., vejiga, mama, cervical, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, riñón, higado, pulmón, ovárico, prostático); neoplasias hematopoyéticas (p.ej., mieloma múltiple, lifoma linfocítico crónico,
40 leucemia de linfocitos T en adultos, leucemia mielógena aguda, linfoma no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas y Macroglobulinemia de Waldenstrom); y olras neoplasias (p.ej., glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma). Además de un papel en las neoplasias oncogénicas, la activación del FGFR también se ha implicado en trastornos esqueléticos y condrocíticos incluyendo, pero no limitados a, sindromes de acondroplasia y craniosinostosis. W02006f124731 describe
45 compuestos heteroaril para tratar enfermedades o trastornos asociados con actividad cinasa anormal o desrregu lada.
[0005] Hay una necesidad continua por el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades, y los inhibidores FGFR descritos aqui ayudan a abordar esta necesidad
RESUMEN DE LA INVENCiÓN
[0006] La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula 11:
15 o una sal farmaceuticamente aceptable de esto, donde las variables constituyentes se definen a continuaciÓfl.
[0007] La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula 11, o una sal farmacéutica mente aceptable de esto, y al menos un portador farmacéutica mente aceptable
20 [0008] La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula 11 o una sal farmaceuticamente aceptable de esto, para su uso en el tratamiento del cáncer
[0009] La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula 11 o una sal farmaceuticamente aceptable de esto, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa
25 [0010] La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula 11 o una sal farmaceuticamente aceptable de esto, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa.
[0011] La presente invención está dirigida al uso de un compuesto de Fórmula 11, o una sal farmacéulicamente 30 aceptable de esta, en la terapia.
[001 2] La presente invención está dirigida al uso de un compuesto de Fórmula 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, en la preparación de un medicamento para su uso en la terapia
35 DESCRIPCiÓN DETALLADA
[001 3] La presente invención está relacionada con un inhibidor FGFR el cual es un compuesto de la Fórmula 11·
R7 R6
R'
,,?
O
R5 '%.
N---lW R4
R3
,,? X
50 R2
}-R1O N
R ~ N
' H
o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, donde·
60 W es NR9; XesCR15 0 N;
R1 es H, NRAR8, halo, y Cl -3 alquil;
50 E1 3783125
R2 Y R3 se selecciona cada uno independientemente a partir de H, CN, qO)NRCRd, y C1-7 alqui l, donde el C1-7 alquil dicho es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, ORa, CN, NRcRd y qO)NRCRd;
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, C1_6 alquil, C1-6 haloalquil, CN, ORa, SRa, qO)Rb,
qO)NRCRd, qO)ORa, QqO)Rb, QqO)NRCRd, NRCRd, NRCC(O)Rb, y NRcqO)ORa; R4, R5, R6, R7 Y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquini l, C1-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10
miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRC1Rd1, qO)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRC1Rd1, NRC1Rd1, NRC1C(Q)Rb1 , NRC1C(Q)QRa1 , NRc1qQ)NRC1 Rd1 , q::NRe1 )Rb1 , C(::NRe1 )NRC1 Rd1 , NRc1C(::NRe1 )NRC1 Rd1, NRC1S(Q)Rb1, NRc1 S(Q)2Rb1, NRc1 S(O)2NRC1 Rd1, S(Q)Rb1, S(O)NRC1 Rd1,
S(Q)2Rb1, y S(O)2NRC1 Rd1, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 ari l, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmnte sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2_
6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, ORa1, SRa1, qO)Rb1, C(O)NRC1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1,
OqO)NRC1 Rd1, q=NRe1)NRC1 Rd1, NRc1q::NRe1 )NRC1 Rd1, NRc1 Rd1, NRC1C(O)Rb1, NRc1qO)QRa1,
NRc1qO)NRC1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1 Rd1, S(Q)2Rb1 , y S(Q)2NRc1 Rd1 ,
R9 es H, C1-6 alqu il, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1-4 alqu il, o (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1_4 alquil, donde dicho C1-6 alquil, C2_6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6_ 10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroa ril de 5-10 miembros)-C1 _4 alquil y (heterocicloalquil de 410 miembros)-C1_4 alquil son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de R9a ;
cada R9a se selecciona independientemente a partir de Cy1, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6
haloalquil, CN, N02, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, qO)NRC2Rd2, C(O)ORa2, OqO)Rb2, OC(O)NRC2Rd2,
q::NRe2)NRC2Rd2, NRc2C(::NRe2)NRC2Rd2, NRC2Rd2, NRC2C(Q)Rb2, NRC2C(O)QRa2, NRC2C(O)NRC2Rd2, NRC2S(O)Rb2, NRC2S(O)2Rb2, NRC2S(O)2NRC2Rd2, S(Q)Rb2, S(Q)NRC2Rd2,
S(O)2Rb2 y S(O)2NRC2Rd2, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil y C2-6 alquinil son cada uno opcionalmente
sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy1, halo, CN, N02,
ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(Q)NRC2Rd2, C(O)QRa2, OC(O)Rb2, QC(O)NRC2Rd2, C(::NRe2)NRC2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRC2Rd2, NRC2Rd2, NRC2C(Q)Rb2, NRC2C(O)QRa2, NRC2C(O)NRC2Rd2, NRC2S(O)Rb2, NRC2S(Q)2Rb2, NRC2S(Q)2NRC2Rd2, S(Q)Rb2, S(Q)NRC2Rd2, S(Q)2Rb2 y S(Q)2NRC2Rd2;
R10 ise selecciona a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2_6 alquini!, Cl_6 haloalquil, C6-l0 aril, C3-10
cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3,
C(O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(O)Rb3, NRC3C(O)ORa3, NRC3C(O)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Ra3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRC3Rd3;
donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros soo cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2,3,4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R10a; R15 se selecciona a partir de H, halo, C1-6 alqui l, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-1 O
cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3,
C(O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, QC(Q)Rb3, QC(Q)NRC3Rd3 , NRC3Rd3, NRC3C(O)Rb3, NRC3C(O)QRa3, NRC3C(O)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3,
NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3 y S(O)2NRC3Rd3; donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1_6 haloalquil, C6-1 O aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R10a;
50 E1 378312S
cada R10a es seleccionado independientemente a partir de Cy2, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil,
C1_6 haloalquil, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C{O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRC3Rd3,
q::NRe3)N RC3Rd3, NRc3q=NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3. NRC3C(Q)Rb3 ,NRC3C(Q)QRa3, NRc3qO)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3,
S(O)2Rb3 y S(O)2NRC3Rd3, donde dicho C1-6 alqui l, C2-6 alquenil y C2-6 alquinil son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de Cy2, halo, CN, N02, ORa3, SRa3, qO)Rb3, qO)NRC3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3,
OC(O)NRC3Ra3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(::NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(O)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(O)NRC3Rd3,
S(O)2Rb3 y S(Q)2NRC3Rd3;
RA y RB soo cada uno independientemente seleccionados a partir de H, C1-4 alqui l, C1-4 haloalquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-1 O aril-C1-4 alqui l, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1_4 alquilo (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1-4 alquil, donde dicho C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-10 ari l, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-1 O aril-C1-4 alquil, C3_1 O cicloalquil, C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-C1_4 alquilo (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1_4 alquil, es opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino,
halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1_4 alquiltio, C1_4 alqu ilamino, di(C1_4 alquil)amino, C1-4 haloalquil y C1_4 haloalcoxi ; Cy1 y Cy2 son cada uno independientemente seleccionados a partir de C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1,2, 3,
4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, C1_6 alquil, C2-6 alquen il, C2-6 alquinil, C1_ 6 haloalqu il, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CN,
N02, ORaS, SRaS, C(O)RbS, qQ)NRCSRdS, C(O)ORaS, QC(O)RbS, OC(O)NRCSRdS, NRCSRdS,
NRCSC(O)RbS, NRCSC(O)ORaS, NRcSqQ)NRCSRdS, q=NReS)RbS, C(::NReS)NRCSRdS, NRcSC(=NReS)NRCSRdS, NRCSS(O)RbS, NRCSS(O)2RbS, NRCSS(O)2NRCSRdS, S(O)RbS, S(O)NRCSRdS,
S(O)2RbS y S(O)2NRCSRdS; donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 40 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, C1_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil,
C1-6 haloalqui l, CN, N02, ORaS, SRaS, C(O)RbS, C(O)NRCSRdS, C(O)ORaS, OC(Q)RbS, OC(O)NRCSRdS,
C(=NRe5)NRCSRdS, NRc5C(=NReS)NRCSRd5, NRC5RdS, NRCSC(O)Rb5, NRCSC(Q)ORaS,
NRCSC(O)NRCSRdS, NRCSS(O)RbS, NRCSS(O)2RbS, NRCSS(O)2NRCSRdS, S(Q)RbS, S(O)NRCSRdS,
S(O)2RbS yS(O)2NRCSRdS; cada Ra, Rb, RC, Rd, Ra1, Rb1, RC1, Rd1, Ra2, Rb2, RC2, Rd2, Ra3, Rb3, RC3,
Rd3, RaS, RbS, RCS y RdS se selecciona independientemente a partir de H, C1-6 alquil, C1-4 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alqui l, (heteroaril de 5-1 0 miembros)-C1_4 alquilo (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1_4 alquil, donde dicho wherein said C1-6 alquil, C2_6 alquenil, C2_6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-C1-4 alquil y (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1-4 alquil es sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6,
C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(Q)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6,
NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; o cualquier RC y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman
un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalqu il, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6_
10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(Q)NRC6Rd6, C(O)ORa6,
OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRc6Rd6, NRc6qO)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes
50 E1 3783125
seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(Q)NRC6Rd6, C(Q)ORa6, OC(O)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(Q)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, q::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6,
NRC6S(Q)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; o cualquier otro Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al cual está unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustiluyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalqu il, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6_
10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1-6 haloalquil, halo, CN, QRa6, SRa6, C(O)Rb6, qQ)NRC6Rd6, C(O)ORa6,
OC(Q)Rb6, QC(Q)NRc6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qQ)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRc6qQ)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
NRC6S(Q)2NRC6Rd6 y S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(Q)Rb6, OC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qQ)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRc6qQ)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; o cualquier otro Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual está unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalqu il, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6_
10 aril y heteroaril de 5-6 miembros, C1-6 haloalqui l, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(Q)NRC6Rd6, C(Q)ORa6,
OqO)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qO)Rb6, NRc6qQ)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
NRC6S(Q)2NRC6Rd6 y S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; o cualquier otro Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual está unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalqui l, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6_
10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, qQ)NRC6Rd6, C(O)ORa6,
OC(Q)Rb6, OC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qQ)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRc6qQ)QRa6, q ::NRe6)NRC6Rd6, NRc6q::NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
NRC6S(Q)2NRC6Rd6 y S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7
miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(Q)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(Q)Rb6, OC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qQ)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRc6qQ)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalqu il, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1-6
haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alqui l, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente
sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(Q)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, q=NRe6)NRC6Rd6, NRc6q=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6,
NRC6S(Q)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6; cada Re1 , Re2, Re3 y ReS es seleccionado
independientemente a partir de H, C1-4 alquil, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, qO)Rb6, S(O)2NRC6Rd6 y
qO)NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 es seleccionado independientemente a partir de H, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil,
C2-4 alquenil y C2-4 alquinil, donde dicho Cl-4 alquil, C2-4 alquenil y C2-4 alquinil, es sustuido opciooalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, eN, amino, halo, Cl-4 alquil, Cl-4 alcoxi,
Cl-4 alquiltio, Cl-4 alquilamino, di(Cl_4 alquil)amino, Cl-4 haloalquil y Cl-4 haloalcoxi; o cualquier Rc6 y Rd6 junto
con el átomo de N el cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-,5-,6-o 7-miembros 5 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino, halo, Cl-6 alquit, Cl_4 alcox i, Cl-4 alquiltio, Cl_4 alquitamino, di(Cl_4 alquil)amino, Cl-4 haloalquil y Cl-4
haloalcoxi; y cada Re6 e selecciona independientemente a partir de H, Cl-4 alquil y CN
[0014] En algunas representaciones, la presente invención está relacionada con un inhibidor FGFR el cual es un 10 compuesto de Fórmula 11 "
R7 R6
15 R'
~
O
R' ~ N)lW
20 R4 X }-RlO
N
25 H
30 o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde: W es NR9; XesCR15 0 N;
Rl es H, NRARB, ha lo , y Cl-3 alqui l;
R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, CN, C(O)NRCRd y Cl_7 alquil, donde dicho Cl_7 alquil es sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a
35 partir de halo, ORa, CN, NRcRd y C(O)NRCRd; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquil de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquil de 4-7 miembros, cada uno opciooalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, Cl-6
alquil, Cl_6 haloalquil, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd,
NRCC(O)Rb y NRcC(O)ORa; R4, R5, R6, R7 Y R8 son seleccionados cada uno independiemente a partir de 40 H, halo, Cl-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl-S haloalquil, CS-l0 aril, C3-l O cicloalquil, heteroaril de 5
10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CN, ORal, SRal , C(O)Rbl, C(O)NRCl Rdl, C(O)ORal, OC(O)Rbl, OC(O)NRCl Rdl, NRcl Rdl, NRC1C(O)Rbl, NRC1C(O)ORal, NRC1C(O)NRCl Rdl, C(=NRel )Rbl, q=NRel )NRCl Rdl, NRclC(=NRel )NRCl Rd1, NRcl S(O)Rbl, NRcl S(Q)2Rbl,
NRcl S(O)2NRCl Rdl, S(O)Rbl, S(O)NRCl Rdl, S(O)2Rbl y S(O)2NRCl Rdl; donde dicho Cl--6 alquil, C2·
45 S alquenil, C2-S alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, Cl·S alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl-S haloalquil, CN, N02, ORal, SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRclRdl , C(O)ORal , OC(O)Rbl , OC(O)NRcl Rd1 , C(=NRel )NRcl Rdl , NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRa1, NRclC(O)Rbl, NRclC(O)ORal, NRclC(O)NRclRdl, NRclS(O)Rb1,
50 NRclS(O)2Rbl, NRclS(O)2NRc1Rdl, S(O)Rbl, S(O)NRC1Rdl, S(O)2Rb1 y S(O)2NRC1Rdl,
R9 es H, Cl-S alquil, C2-S alquenil, C2-S alquinil, CS_l0 aril, C3-l0 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CS-l0 aril-C1-4 alquil, C3-1D cicloalquil-Cl_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-Cl-4 alquil o (heterocicloalquil de 3-10 miembros)-Cl-4 alquil, donde dicho Cl_ S alquil, C2-S alquenil, C2-S alquinil, CS-l0 aril, C3-1 Ocicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil 55 de 3-10 miembros, CS-l0 aril-Cl_4 alquil, C3-10 cicloalquil-Cl_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-Cl_4 alquil y (heterocicloalquil de 3-10 miembros)-Cl_4 alquil son cada uno opciooalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4
o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R9a;
50 E1 3783125
cada R9a es seleccionado independientemente a partir de Cy 1, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, eN, NQ2, QRa2, SRa2, C(Q)Rb2, C(Q)NRC2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(Q)NRC2Rd2, C(=NRe2)NRC2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRC2Rd2, NRC2Rd2, NRC2C(Q)Rb2, NRC2C(Q)QRa2,
NRC2C(O)NRC2Rd2, NRC2S(Q)Rb2, NRC2S(O)2Rb2, NRC2S(Q)2NRC2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRC2Rd2,
S(Q)2Rb2 y S(Q)2NRC2Rd2, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil y C2-6 alquinil son cada uno
opciooalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy 1, halo, CN, NQ2, QRa2, SRa2, C(Q)Rb2, C(Q)NRC2Ra2, C(Q)QRa2, QC(Q)Rb2, QC(Q)NRC2Ra2, C(::NRe2)NRC2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRC2RCl2, NRC2Rd2, NRC2C(Q)Rb2, NRC2C(Q)QRa2, NRC2C(Q)NRC2Rd2, NRC2S(Q)Rb2, NRC2S(Q)2Rb2, NRC2S(Q)2NRC2Rd2, S(Q)Rb2, S(Q)NRC2Rd2,
S(Q)2Rb2 y S(Q)2NRC2Rd2; R10 se selecciona a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, NQ2, QRa3, SRa3, C(Q)Rb3, C(Q)NRC3Rd3, C(Q)QRa3, OC(O)Rb3, OC(Q)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(O)ORa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3,C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(::NRe3)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S{Q)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3 y S(Q)2NRC3Rd3; donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heleroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno
opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustiluyentes seleccionados independientemente a partir de R10a; R 15 se selecciona a partir de H, halo, C1_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6_10 aril,
C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CN, NQ2, QRa3, SRa3, C(Q)Rb3, C(Q)NRC3Rd3, C(Q)QRa3, OC(Q)Rb3, QC(Q)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3 y
S(Q)2NRC3Rd3; donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2,3,4 05 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R10a; cada R10a es seleccionado independientemente a partir de Cy2, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6
alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, QRa3, SRa3, C(Q)Rb3, C(O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, QC(Q)NRC3Rd3, C(::NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(::NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3,NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3 y S(O)2NRC3Rd3, donde dicho C1_6 alquil, C2_6 alquenil y C2_6 alquinil soo cada uno opcional mente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy2, halo, CN, NQ2, ORa3, SRa3, C(Q)Rb3, C(Q)NRC3Rd3, C(Q)QRa3, OC(O)Rb3, QC(O)NRC3Rd3, C(::NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3,
S(Q)2Rb3 y S(Q)2NRC3Rd3; RA y RB son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-1 Oaril, C3-1 Ocicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquil, C3-10 cidoalquil-C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1_4 alquil o (heterocicloalquil de 3-10 miembros)-C1_4 alquil, donde dicho C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1_4 alquil y (heterocicloalquil de 3-10 miembros)-C1-4 alquil es opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes selecciooados independientemente a partir de QH, CN, amino, halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1 _4 alquil)amino, C1-4 haloalquil y C1_4 haloalcoxi;
Cy1 y Cy2 son cada uno selecciooados independientemente a partir de C6_10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2,3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6_10 aril, C3-10 cicloalquil, heleroaril de 5-10 miembros, helerocicloalquil de 3-10 miembros, CN, N02, ORaS, SRaS, C(O)Rb5, C(O)NRCSRdS, C(Q)QRaS, QC(Q)RbS, QC(Q)NRC5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(Q)RbS, NRcSqQ)QRa5, NRc5qQ)NRCSRdS, q=NReS)RbS, C(::NRe5)NRC5Rd5, NRc5q=NRe5)NRC5Rd5, NRC5S(Q)Rb5, NRC5S(Q)2Rb5, NRC5SS(Q)2NRC5Rd5,
50 E1 3783125
S(O)Rb5, S(O)NRC5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRcc5Rd5; donde dicho Cl-6 alquil, C2-6 alquen il, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 3-10 miembros soo cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, Cl_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl-6 haloalquil, CN, N02, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRC5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OqO)NRC5Rd5, q=NRe5)NRC5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRC5Rd5, NRC5Rd5, NRC5C(O)Rb5, NRC5C(O)ORa5, NRC5C(O)NRC5Rd5, NRC5S(O)Rb5, NRC5S(O)2Rb5,
NRC5S(O)2NRC5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRC5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRC5Rd5; cada Ra Rb, RC, Rd, Ral, Rb1 , RC1 , RCll , Ra2, Rb2, RC2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, RaS, Rb5, Rc5 y RdS es independientemente seleccionado a partir de H, Cl-6 alquil, C1A haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C&-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CS-l0 aril-Cl-4 alquil, C3-1 Ocicloa lquil-C1_ 4 alqui l, (heteroaril de 5-10 miembros}-Cl_4 alquilo (heterocicloalquil de 3-10 miembfOs)-Cl_4 alquil, donde dicho Cl-6 alquil, C2-S alquenil, C2-6 alquinil, CS-l0 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CS-l0 aril-Cl-4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1-4 alquil y (heterocicloalqu il de 3-10 miembros)-Cl-4 alquil es opcionalmentee sustituido con 1, 2,3,4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cl-4 alquil, Cl-4 haloalqu i, halo, CN, ORa6, SRa6, qO)Rb6, qO)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6,
NRc6qO)NRCSRd6, NRCSC(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6RdS, NRc6q=NReS)NRCSRd6, S(O)Rb6, S{O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRC6S{O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6;
o cualquier RC y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 3-, 4-,5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cl_6 alqui l, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, C6.10 aril, heteroaril de 5-6
miembros, Cl-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, qO)Rb6, C(O)NRC6Rd6, qO)ORa6, OqO)Rb6, OqO)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRc6qO)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6,
and S(O)2NRC6Rd6, donde dicho Cl-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes selccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, qO)NRC6Rd6, C(O)ORaS, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6,
NRc6C(=NReS)NRCSRdS, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2RbS, NRc6S(O)2RbS, NRCSS(O)2NRCSRdS y S(O)2NRc6RdS;
o cualquier Rcl y Rdl junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 3-, 4, 5-, 6-o 7-miembros opticionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-S alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, CS-l0 aril, heteroaril de S-S miembros, Cl-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRaS, qO)Rb6, C(O)NRCSRdS, qQ)ORaS, QqO)Rb6, OqO)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRc6qO)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NReS)NRCSRdS, S(O)RbS, S(O)NRCSRdS, S(O)2RbS, NRC6S(O)2RbS, NRC6S(O)2NRCSRdS y S(O)2NRCSRdS, donde dicho Cl-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, CS-10 aril y heteroaril de S-S miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, qO)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6,
OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un heterocicloalquil de 3-, 4-, 5-, &
o 7 -miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-S alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, C6-1 Oaril y heteroaril de 5-S miembros, C1_ 6 haloalquil, halo, CN, ORaS, SRa6, C(O)RbS, C(O)NRCSRdS, C(O)ORaS, OqO)Rb6, OqO)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C("NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NReS)NRCSRd6, S(O)RbS, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRc6RdS y S(O)2NRCSRd6, donde dicho Cl-S alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, CS-l0 aril y heteroaril de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de halo, CN, ORaS, SRaS, C(O)Rb6, C(O)NRCSRd6, C(O)ORa6, OC(O)RbS, OqO)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qO)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, q=NRe6)NRC6Rd6,
NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRc6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 3-, 4, 5-, 6-o 7 -miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, C6-10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1 -6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRc6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6, NRC6S(O)2NRc6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalqu il, heterocicloalquil de 3-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, QqO)NRc6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qO)Rb6, NRC6C(Q)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, q ::::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S{O)2NRC6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 3-, 4, 5-, 6-o 7 -miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, C6-10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1 -6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(Q)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(Q)QRa6, OC(O)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qO)Rb6, NRC6C(Q)NRC6Rd6, NRc6qO)QRa6, q=NRe6)NRC6Rd6, NRc6q=NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRc6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2NRc6Rd6 y S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1 -6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 3-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, qO)NRC6Rd6, qO)ORa6, OC(O)Rb6, OqQ)NRC6Rd6, NRc6Rd6, NRc6qQ)Rb6 NRc6qQ)NRC6Rd6, NRc6C(O)ORa6, q=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2NRC6Rd6, and S(O)2NRC6Rd6; cada Re1 , Re2, Re3 y ReS es seleccionados independientemente a partir de H, C1_ 4alquil, CN, ORa6, SRb6, S(Q)2Rb6, qO)Rb6, S(O)2NRC6Rd6 y C(O)NRC6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente a partir de H, C1 -4 alquil, C1_4 haloalquil, C2-4 alquenil y C2_
4 alquinil, donde dicho C1-4 alquil, C2-4 alquen il y C2-4 alquinil, es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino, halo, C1 -4 alquil, C1-4 alcoxi, C1 _ 4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4alquil)amino, C1-4 haloalquil y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 3-, 4, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de QH, CN, amino, halo, C1-6 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alqultio, C1-4 alqulamino, di(C1-4 alquil)amino,
C1-4 haloalquil y Cm haloalcoxi; y cada Re6 se selecciona independiemente a partir de H, C1-4 alquil y CN
[001 5] En algunas representaciones:
R4, R5, R6, R7 Y RB se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, halo, C1-6 alquil, C2-6
alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(Q)NRC1Rd1, C(Q)QRa1, QC(O)Rb1, OqQ)NRC1 Rd1, NRc1 Rd1, NRC1C(O)Rb1, NRc1qO)QRa1, NRc1qQ)NRC1 Rd1, C(=NRe1 )Rb1, C(::NRe1 )NRC1 Rd1 , NRc1q=NRe1 )NRC1 Rd1, NRC1S(O)Rb1 , NRC1S(O)2Rb1 , NRC1S(O)2NRC1 Rd1 ,
S(O)Rb1 , S(O)NRC1 Rd1, S(O)2Rb1, y S(Q)2NRC1 Rd1 , donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6_10 aril, C3_10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmnte sustituidos con 1, 2, 3, 4, 05 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, QRa1, SRa1, C(Q)Rb1, C(O)NRC1 Rd1, C(O)QRa1 , QC(O)Rb1, OqO)NRC1 Rd1 , C(=NRe1 )NRC1 Rd1 , NRc1 C(=NRe1 )NRC1 Rd1 , NRC1Rd1, NRc1qQ)Rb1, NRc1qO)ORa1, NRc1qQ)NRC1Rd1, NRC1S(O)Rb1, NRC1S(Q)2Rb1,
NRc1 S(Q)2NRC1 Rd1, S(Q)Rb1 , S(Q)NRC1 Rd1, S(Q)2Rb1 y S(O)2NRC1 Rd1;
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R9 es H, C1 -6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1_4 alquilo (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1 _4 alquil, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 ail-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembms)-C1 _4 alquil y (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1-4 alquil son cada uno opcionalmente
sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R9a cada R9a se selecciona independientemente a partir de Cy1, halo, C1-6 alquil, C2-6 alqueniJ, C2-6 alquinil,
C1-6 haloalquil, CN, NQ2, ORa2, SRa2, C(Q)Rb2, C(O)NRC2Ra2, C(Q)QRa2, QC(Q)Rb2, QC(Q)NRC2Rd2, C(=NRe2)NRC2Rd2, NRc2C(::NRe2)NRC2Rd2, NRc2Rd2,NRC2C(Q)Rb2, NRC2C(Q)QRa2, NRC2C(Q)NRC2Rd2, NRC2S(Q)Rb2, NRC2S(Q)2Rb2, NRC2S(Q)2NRC2Rd2,
S(Q)Rb2, S(Q)NRC2Ra2, S(Q)2Rb2 y S(Q)2NRC2Rd2, donde dicho C1_6 alquil, C2-6 alquenil y C2-6 alquinil son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy1 , halo, CN, NQ2, QRa2, SRa2, C(Q)Rb2, C(Q)NRC2Rd2, C(Q)QRa2,
QC(Q)Rb2, QC(Q)NRC2Rd2, C(=NRe2)RC2, C(=NRe3)NRc3Rd2, NRc2C(::NRe2) NRC2Rd2, NRC2S(Q)Rd2, NRC2S(Q)2Rb3, NRC2S(Q)2NRC2RC2, NRC2S(Q)Rb2, NRC2S(Q)2Rb2, NRC2S(Q)2NRC2Rd2, S(Q)Rb2, S(Q)NRC2Rd2, S(Q)2Rb2 y S(Q)2NRC2Rd2;
R10 se selecciona a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, NQ2, QRa3, SRa3, C(Q)Rb3, C(Q)NRC3Rd3, C(Q)QRa3, QC(Q)Rb3, QC(Q)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3,
NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(::NRe3)NRC3Rd3,
NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3 y S(Q)2NRC3Rd3; donde dicho C1_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3_10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R1 Oa; R15 se seleciona a partir de H, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquini l, C1_6 haloalquil, C6-10 aril, C3_
10 cicloalqu il, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, NQ2, QRa3, SRa3, C(Q)Rb3, C(Q)NRC3Rd3, C(Q)QRa3, QC(Q)Rb3, QC(Q)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(Q)ORa3, NRC3C(O)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(::NRe3)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3, S(O)2Rb3 y
S(O)2NRC3Rd3; donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-1 0 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opciooalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R1 Oa; cada R1 0a es seleccionado independientemente a partir de Cy2, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRC3Rd3, C(Q)QRa3, QC(O)Rb3,
QC(Q)NRC3Rd3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3 y S(Q)2NRC3Rd3, donde dicho C1 _6 alquiJ, C2-6 alquenil y C2_6 alquinil son cada uno opcional mente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy2, halo, CN, NQ2, QRa3, SRa3, C(Q)Rb3, C(Q)NRC3Rd3, C(Q)QRa3, QC(O)Rb3, QC(Q)NRC3Rd3, C(::NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(O)ORa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(O)NRC3Rd3,
S(O)2Rb3 y S(O)2NRC3Rd3; RA y RB son cada uno seleccionados independiemente a partir de H, C1-4 alquil, C1_4 haloalquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6_10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1-4 alquil o (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1-4 alquil, donde dicho C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-1 O aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1 _4 alquil y heterocicloalquil de 4-10 miembros)C1-4 alquil es sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir
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de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alqu iltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquil y C1-4 haloalcoxi;
Cy1 y Cy2 son cada uno selecciooados independientemente a partir de C6_10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril
de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2,3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil
de 4-10 miembros, CN, N02, ORaS, SRaS, C(O)Rb5, C(O)NRC5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5,
OC(O)NRC5Rd5, NRC5Rd5, NRC5C(O)Rb5, NRC5C(O)ORa5, NRC5C(O)NRC5Rd5, C(=NRe5)Rb5,
C(::NRe5)NRC5Rd5, NRc5C(::NRe5)NRC5Rd5, NRC5S(O)Rb5, NRC5S(O)2Rb5, NRC5S(O)2NRC5Rd5,
S(O)Rb5, S(O)NRC5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRC5Rd5; donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02,
ORaS, SRaS, C(Q)Rb5, C(O)NRC5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRC5Rd5, C(::NRe5)NRC5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRC5Rd5, NRC5Rd5, NRC5C(O)Rb5, NRC5C(O)ORa5, NRC5C(Q)NRC5Rd5, NRC5S(Q)Rb5, NRC5S(Q)2Rb5, NRC5S(Q)2NRC5Rd5, S(Q)Rb5, S(Q)NRC5Rd5, S(Q)2Rb5 y
S(Q)2NRC5Rd5;
cada Ra, Rb, RC, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, RaS, Rb5, RCS y
Rd5 es seleccionado independientemente a partir de H, C1-6 alquil, C1-4 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembrosl)-C1_4 alquil o (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1 _4 alquil, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6_ 10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-1 Oaril-C1_ 4 alquil, C3-1 0 cicloalquil-C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-C1-4 alquil y (heterocicloalqu il de 4-10 miembfOs)-C1_4 alquil es opcionalmente sustituido coo 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, halo, CN, QRa6, SRa6, C(Q)Rb6, C(Q)NRC6Rd6,
C(O)ORa6, OC(Q)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(:::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6,
NRC6S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2NRC6Rd6, and S(Q)2NRC6Rd6;
o cualquier RC y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opciooalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1_6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1_
6 haloalquil, halo, CN, QRa6, SRa6, C(Q)Rb6, C(Q)NRC6Rd6, C(Q)QRa6, QC(Q)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6,
NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2NRC6Rd6 y
S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6_10 aril y heteroaril de 5-6 miembros SOrI opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S(O)2NRC6Rd6;
o cualquier otro Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al cual está unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1 -6 alquil, C3-7 ciycloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril, heteroaril de 5-6
miembros, C1-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6,
QqQ)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(Q)Rb6, NRc6qQ)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, q =NRe6)NRC6Rd6,
NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(0l2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho C1_6 alquil, C3-7 cicloalquiJ, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN,QRa6, SRa6, C(Q)Rb6, qQ)NRC6Rd6, qQ)QRa6, QC(Q)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6 , NRC6Rd6, NRC6C(Q)Rb6, NRc6qQ)NRC6Rd6, NRc6qQ)QRa6, q=NRe6)NRC6Rd6,
NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6,S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S(O)2NRC6Rd6;
o cualquier otro Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual está unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente susituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionads independientemente a partir de C1-6 alqul, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros,
C1 -6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6,
NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRc6Rd6 NRC6C(O)ORa6, C(::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalqu il, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OqO)NRc6Rd6, NRC6Rd6, NRc6qO)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, q::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S(O)2NRC6Rd6;
o cua lquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N el cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7 -miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril, heteroaril de 5-6 miembros,
C1 -6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, qQ)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)QRa6, OC(Q)Rb6, QqQ)NRC6Rd6,
NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRc6qO)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1_6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independentemente a partir de, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRC6Rd6. NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6 y
S(O)2NRC6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N el cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6_10 aril, heteroaril de 5-6 miembros,
C1-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6,
C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6RdS , NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6RdS y S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, CS-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo,
CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRCSC(O)NRC6Rd6, NRCSC(O)ORa6, C(=NRe6)NRCSRd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6,S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRCSRd6 y
S(O)2NRC6Rd6; cada Re1, Re2, Re3, Re4, y ReS es seleccionada independientemente a partir de H, C1_
4 alquil, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRC6R16, and C(O)NRC6Rd6;
cada Ra6, Rb6, RC6, y Rd6 se selecciona independientemente a partir de H, C1-4 alquil, C1-4 haloalqu il, C2_ 4 alquenil, y C2-4 alquinil, donde dicho C1-4 alqui l, C2-4 alquenil, y C2-4 alquinil, es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino, halo, C1_4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alquillio, C1-4 alquila mino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquil y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N el cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alqu iltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquil y C1-4 haloalcoxi; y
cada Re6 es seleccionado independientemente a partir de H, C1-4 alquil, y CN.
[0016] En algunas representaciones, W es NR9.
[0017] En algunas representaciones, R9 es H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3_10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-C1_4 alqu il, o (heterocicloalquil de 4-10 miembros}-C1_4 alquil, donde dicho C1 -6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-1 O cicloalquil-C1-4 alquil, (heterooaril de 5-10 miembros}-C1 _4 alquil, y (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1-4 alquil son cada uno opcionalmente
sustituidos con 1,2,3,4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R9a
[0018] En algunas representaciones, R9 es H, C1-6 alquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil, (heteroa ril de 5-10 miembfOs)-C1_4 alquil o (heterocicloalquil de 4-10 miembros}-C1 _4 alquil, donde dicho C1-6 alquil, C6-10 alquenil, C3-10 alquinil, C6_10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10
miembros, C6-10 aril-C1-4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-C1-4 alquil y (heterocicloalquil de 4-1 O miembros)-C1_4 alquill son cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3.
[0019] En algunas representaciones, R9 es H, C1-6 alquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-Cl_4 alquil, C3-l0 cicloalquil-C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembfOs)-C1_4 alquil o (heterocicloalquil de 4-10 miembros}-C1_4 alquil, donde dicho C1-6 alquil, C6-10 alquenil, C3-l0 alquinil, C6-l0 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10
miembros, C6-10 aril-C1-4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-C1-4 alquil y (heterocicloalquil de 4-1 O miembros)-C1_4 alquill son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 R9a
[0020] En algunas representaciones, R9 es H, C1_6 alquil, C3-1 O aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de de 4-10 miembros, C6-10 aril, CS-1 O aril-C1_4 alquil, C3-1 O cicloalquil -C1_4 alquil, o (heteroaril de 5-10 miembros)-C1-4 alquil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente a partir de R9a
[0021] En algunas representaciones, R9 es H, C1-6 alquil, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril, CS-10 aril-C1_4 alquil, o C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R9a
[0022] En algunas representaciones, R9 es H, C1-6 alquil, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 3-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CS-10 aril, CS-10 aril-C1_4 alquil, o C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemnte a partir de R9a
[0023] En algunas representaciones, R9 es H, C1_6 alquil opcionalmente sustituidos por OH, C3-1 O cicloalquil, heterocicloalquil de 3-1 0 miembros, CS-10 aril-C1_4 alquil, or C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil.
[0024] En algunas representaciones, R9 es H, C1-S alquil opcionalmente sustituidos por OH, C3-10 cicloalquil, hetrocidoalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, o C3-10 cidoalquil-C1-4 alquil.
[0025] En algunas representaciones, R9 es H, C1-6 alquil, C3-10 cicloalquil, heterociclolquil de 3-10 miembros, C6_10 aril-C1_4 alquil, o C3_10 cicloalquil-C1_4 alquil
[0026] En algunas representaciones, R9 es H, C1-6 alquil, C3-1 O cicloalquil, heterocicloalquil de 4-1 O miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, o C3-10 cicloalquil-C1_4 alquil.
[0027] En algunas representaciones, R9 es C1-6 alquil.
[0028] En algunas representaciones, R9 es meti l.
[0029] En algunas representaciones, R9 es fenil opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituciones seleccionadas independientemente a partir de R9a
[0030] En algunas representaciones, R9 es heteroaril de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 5 sustituciones seleccionadas independientemente a partir de R9a
[0031] En algunas representaciones, R9 es piridil opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituciones seleccionadas independientemente a partir de R9a.
10 [0032] En algunas representaciones, R9 es piridil.
[0033] En algunas representaciones, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, CN, C(O)NRCRd, y Cl-7 alquil, donde dicho C1-7 alquil es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes
seleccionados indpendientemente a partir de halo, ORa, CN, NRCRd, y C(O)NRCRd.
[0034] En algunas representaciones, R2 y R3 son cada uno H.
[0035] En algunas representaciones, cada uno de R1, R2, Y R3 es H
1 23
20 [0036] En algunas representaciones, cada uno de R, R, R, R12 Y R13 es H.
[0037] En algunas representaciones, R4, R5, R6, R7, Y R8 son cada seleccionados indeoendientemente a partir de H, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2_6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10
miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRC1Rd1, C(O)ORa1, 25 OC(O)Rb1, OC(O)NRC1 Rd1, NRc1 Rd1, NRc1 C(O)Rb1, NRC1C(O)ORa1, NRc1 C(O)NRC1 Rd1, C(=NRe1 )Rb1,
C(=NRel )NRCl Rdl, NRclC(=NRel )NRCl Rdl, NRC1S(O)Rb1, NRC1S(O)2Rb1, NRC1S(O)2NRC1 Rd1,
S(O)Rb1, S(O)NRCl Rdl, S(O)2Rb1, y S(O)2NRC1Rd1 , donde dicho Cl-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 ariJ, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y hterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, 30 Cl-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl-6 haloalquil, CN, N02, ORal, SRal, C(O)Rb1, C(O)NRC1Rd1, C(O)ORal , OC(O)Rbl , OC(O)NRCl Rdl , C(=NRe1 )NRC1 Rd1 , NRclC(=NRel )NRCl Rdl , NRc1 Rd1 , NRC1C(O)Rb1, NRC1C(O)ORa1, NRC1C(O)NRC1Rd1, NRC1S(O)Rb1, NRC1S(O)2Rb1, NRC1S(O)2NRC1Rd1,
S(O)Rb1 , S(O)NRC1Rd1 , S(O)2Rb1 , y S(O)2NRC1Rd1
35 [0038] En algunas representaciones, al menos unode R4, R5, R6, R7, Y R8 es distinto a H.
[0039] En algunas representaciones, al menos unode R4, R5, R6, R7, Y R8 es distinto a H.
[0040] En algunas representaciones, R4, R5, R6, R7, Y R8 son cada una seleccionados independientemente a partir
40 de H, halo, CI-6 alquil, CI-6 haloalquil, eN, y ORa1.
[0041] En algunas representaciones, R4, RS, R6, R7, Y R8 son cada una seleccionados independientemente a partir de H, halo y metoxi.
45 [0042] En algunas representaciones, R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6, Y R8 son cada un seleccionado independientemente a partir de H y halo.
[0043] En algunas representaciones, R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi, y R8 es halo.
50 [0044] En algunas representaciones, R15 se selecciona a partir de H, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl-6 haloalquil, C6-10 aril, C3-10 cicioalquil, heteroaril de 5-1 0 miembros, heterocicioalquil de 4-10
miembros, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRC3Rd3 ,
NRC3Rd3, NRC3C(O)Rb3, NRC3C(O)ORa3, NRC3C(O)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(::NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(::NRe3)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3,
55 S(O)2Rb3, y S(O)2NRC3Rd3; donde dicho CI_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 ari l, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3,4, o 5 sustituyentes seleccionados independienlemnle a partir de R1 Oa.
[0045] En algunas representaciones, el compuesto tiene Fórmula 11:
"
[0046] En algunas representaciones, el compuesto tiene Fórmu la 11.
[0047] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmu la 11, W es NR9,
[0048] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, X es CR 15
30 [0049] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11 , X es CH.
[0050] En algunas representaciones, R15 es H o heteroaril de 5-10 miembros sustituido opcionalmente por C1-6 alqui l.
35 [0051] En algunas representaciones, R1 Oes C1-6 alquil, C6-10 aril, C3-1 O cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, donde dicho C1-6 alquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, y heterocicloalqu il de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 40 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy2, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquen il, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, ORa3, SRa3, qO)Rb3, qO)NRc3Rd3, qO)ORa3, OqO)Rb3, OqO)NRC3Rd3,
40 q=NRe3)NRC3Rd3, NRc3q=NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRc3qO)Rb3, NRc3qO)ORa3, NRC3C(O)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRC3Rd3, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, y C2-6 alquinil son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy2, halo, CN, N02, ORa3, SRa3, qO)Rb3, C(O)NRC3Rd3, qO)ORa3, OqO)Rb3, OC(O)NRC3Rd3, q=NRe3)NRC3Rd3,
45 NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3qO)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRC3Rd3.
[0052] En algunas representaciones, R10 es CS-10 aril, C3-10 cidoalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRC3Rd3, donde dicho C6-1 O aril, C3-1 O cicloalquil, heteroaril de 5
50 10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos coo 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy2, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C{O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRC3Rd3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3q=NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(O)Rb3, NRc3qO)ORa3,
NRC3C(O)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(O)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3,
55 S(O)2Rb3, y S(O)2NRC3Rd3, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, yC2-6 alquinil son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 03 sustituyen tes seleccionados independientemente a partir de Cy2, halo, CN, N02, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRC3Rd3,
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C(::NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3Rd3 NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(Q)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3,
S(Q)2Rb3, y S(Q)2NRC3Rd3.
[0053] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es C6-10 aril, C3-10 cicloalquil,
heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CN, o C(Q)NRC3Rd3, donde dicho C6-1 Oaril, C3_ 10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 3-10 miembros son cada uno opcionalmente
sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccioandos independientemente a partir de R10
[0054] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmulaa 11, R10 es C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, o C(Q)NRC3Rd3, donde dicho C6-1 Oaril, C3_ 10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente
sustituidos con 1,2,3,4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R1 Da.
[0055] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es metil, etil, fenil, pirazolil, piperidinil, tetrahidropiridinil, CN,o C(Q)NRC3Rd3, donde dicho metil, etil, fenil, pirazolil, piperidinil,y tetrahidropiridin il son cada
uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy2, NRC3Rd3, y C1-6 alquil opcionalmente sustituidos con QRa3
[0056] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es fenil, pirazolil, piperidinil, tetrahidropiridinil, CN, o C(Q)NRC3Rd3, donde dicho fenil, pirazolil, piperidinil, y tetrahidropiridinil son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 03 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cy2 y C1_6
alquil opcionalmente sustituidos con ORa3.
[0057] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es (4-metilpiperazin-1-il)fenil, 1-metil1 H-pirazolil, 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazolil, metilaminocarbonil, ciano, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1
metilpiperidin-4-il, dimetilaminocarbonil, (3-hidroxiazetidin-1-il}carbonil, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carboniJ, (4metilpiperazin-1-il)carbonil, ciclopropilaminocarbonil, (3-ciallOpirrolidin-1-il}carbonil, (3-hidroxipiperidin-1-il}carbonil, tetrah idro-2H-piran-4-il, (4-m etilpiperazin-1-il)earbonil, morfolin-4-i lea rbonil, o (4 ,4-d ifluorop iperid-in-1-il)ca rboni 1.
[0058] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es (4-metilpiperazin-1-il)fenil, 1-metil1 H-pirazolil, 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazolil, metilaminoearbonil, clano, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1+ metilpiperidin-4-il, dimetilaminocarbonil, (3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil, (3-hidroxipirrolidin+1-il)carbon il, (4m etilpiperazin-1-il)earbonil, ciclopropilaminoea rbonil, (3-cianopirrolid in-1-il)carbonil, o (3-hidroxipiperidin-1il)carbon il.
[0059] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es (4-metilpiperazin-1-il)fenil, 1-metil1 H-pirazolil, 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazolil, metilaminoearbonil, clano, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1+ m etilpiperidin-4-il, d imetilaminocarbon il, (3-hidroxiazetidin-1-il)carbon il, (3-hid roxipirrolidin-1-il)ca rbon il, (4metilpiperazin-1-il)carbonil, ciclopropilaminocarbonil, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonil, o (3-hidroxipiperidin-1il)carbonil, morfolin-4-ilmetil, (4-metipiperazin-1-il)metil, 4-etilpiperazin-1-il)metil, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil, cianoetilpiperazinilmetil, cianopiperidinilmetil, cianopirolidinilmetil, (1-metilpiperidin-4-iI)aminometil, (tetrahidrofuran3-ilamino)metil, 1 H-imidazol-1-ilmetil, 1 H-pirazol-1-ilmetil, (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil, 2-pyridin-2-ylethyl, 2morpholin-4-ylethyl, 2-(diethy1amino)ethyl, 2-(3-f1uoroazetidin-1-il)etil, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil, (4-etilpiperazin-1il)metil, 3-( dimelila mino )pirrolid in-1-il]melil, 2-( 4-etilpiperazin-1-il)elil, 2-( 4-m etilpiperazin-1-il)elil, (piridin-3iloxi)metil, (2-oxopiridin-1 (2H)-il)metil, (3-cianoazetidin-1-il)metil, (3-f1uoroazetidin-1-il)metil, o (3-hidroxiazetidin-1il)metil.
[0060] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es morfolin-4-ilmetil, (4m etil piperazin-1-il )meti 1, 4-etilpiperazin-1-il)metil, (4-m etilpiperazin-1-il)metil, 4-(2 -hid roxietil)piperazin-1-il] metil, cianoetilpiperazinilmetil, cianopiperidinilmetil, ciallOpirolidinilmetil, (1-metilpiperidin-4-il)amillOmetil, (tetrahidrofuran3-ilamino)meti l, 1 H-imidazol-1-ilmetil, 1 H-pirazol-1-ilmetil, (1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil, 2-piridin-2-ileti l, 2-morfolin-4iletil, 2-(dietilamino)etil, 2-(3-f1uoroazetidin-1-il)etil, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil, (4-etilpiperazin-1-il)metil, 3(dimelilamino)pirrolidin-1-il]melil, o 2-(4-etilpiperazin-1-il)etil, 2-(4-metilpiperazin-1-il}etil.
[0061] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es morfolin-4-ilmetil, (4metilpiperazin-1-il)metil, 4-etilpiperazin-1-il)meti l, (4-m etilpiperazin-1-il)metil, 4-(2-hidroxietil)piperazin+ 1-il]metil, cianoetilpiperazinilmetil, cianopiperidinilmetil, cianopirolidinilmetil, 1 H-imidazol-1-ilmetil, 1 H-pirazol-1-ilmetil, (1-metil1 H-pirazol-4-il)melil, (4-elilpiperazin-1-il)metil, o 3-(dimelilamino)pirrolidin-1-il]metil.
[0062] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es 2-piridin-2-iletil, 2-morfolin-4iletil, 2-(dietilamino)etil, 2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil, 2-(3-metoxyazetidin-1-il)etil, 2-(4-etilpiperazin-1-il)etil, o 2-(4metilpiperazin-1-il)etil
5 [0063] En algunas representaciones R1 0 es C1-6 alquil opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes
seleccionados independientemente a partir de Cy2, NRC3Rd3, y C1-6 alquil opcionalmente sustituido con ORa3.
[0064] En algunas representaciones R10 es C1-6 alquil opcionalmente sustituido con heterocicloalquil de 4-7 miembros donde dicho heterocicloalquil de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 susttuyentes 10 seleccionados independientemente a partir de halo, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, CN, ORaS, C(O)RbS,
C(O)NRCSRdS, C(O)ORaS, OC(O)RbS, NRCSRdS, and NRCSC(O)RbS
[0065] En algunas representaciones donde el compuesto tiene Fórmula 11, R10 es C1_6 alquil opcionalmente sustituido con heterocicloalquil de 4-7 miembros donde dicho heterocicloalquil de 4-7 miembros se selecciona a
15 partir de morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, y azetidinil, y donde dicho heterocicloalquil de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido pOf 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, CN, ORaS, C(O)RbS, C(O)NRCSRdS, C(O)ORaS, OC(O)RbS, NRC5RdS, y
NRCSC(O)RbS
20 [0066] En algunas representaciones Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-, o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, y NRc6Rd6.
[0067] En algunas representaciones Cy2 es seleccionados a partir de heterocicloalquil de 4-7 miembros 25 opcionalmente sustituido pOf 1, 2, 03 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, C1-6
alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, ORaS, SRaS, C(O)RbS, C(O)NRCSRdS,
C(O)ORaS, OC(O)RbS, OC(O)NRCSR1S, NRCSRdS, NRCSC(O)RbS, NRCSC(O)ORa5, NRCSC(O)NRCSRdS, C(::NReS)RbS, C(::NReS)NRCSRdS, NRcSC(:NReS)NRCSRdS, NRCSS(O)RbS, NRCSS(O)2RbS,
NRCSS(O)2NRCSRdS, S(O)RbS, S(O)NRCSRdS, S(O)2RbS, y S(O)2NRCSRdS
30 [0068] En algunas representaciones donde el compuesto tiene FÓfmula 11, R 1 O es distinto a H.
[0069] En algunas representaciones, el compuesto tiene Fórmula 11 :
[0070] Se aprecia además que ciertos rasgos de la invención, los cuales son, por claridad, descritos en el contexto de representaciones separadas, también pueden proporcionarse en una sola representación. A la inversa, varios rasgos de la invención los cuales son, para brevedad, descritos en el contexto de una sola representación, también
55 pueden proporcionarse pOf separado o en cualquier subcombinación idónea.
[0071] En varios lugares en la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos de la invención se muestran en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada combinación
individual de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "C1-6 alquir pretende específicamente mostrar de forma individual metil, etil, C3 alquil, C4 alquil, C5 alquil, y Cs alquil.
[0072] En varios lugares en la presente especificación se describen varios anillos aril, heteroaril, cicloalquil, y heterocicloalquil. A menos que se específique otra cosa, estos anillos pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier miembro del anillo según lo permita la valencia. Por ejemplo, el termino "un anillo piridín" puede referirse a un ani llo piridin-2-il, piridin-3-il, o piridin-4-il
[0073] El término "n-miembros" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos formadores de anillo en una fracción donde el número de átomos formadores de anillo es n. Por ejemplo, piperidin il es un ejemplo de un anillo heterocicloalqu il de S-miembros pirazolil es un ejemplo de un anillo heteroaril de 5-miembros, piridil es un ejemplo de un anillo heteroaril de 6-miembros y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquil de 10-miembros
[0074] Para los compuestos de la invenciórl en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede tener una fracción diferente seleccionada independientemente a partir del grupo que define la variable. Por ejemplo, donde se describe que una estructura tiene dos grupos R que estén simultáneamente presentes en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes fracciones seleccionados independientemente a partir del grupo definido por R.
[0075] Tal como se usa aquí, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido.
[0076] Tal como se usa aquí, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo no hidrógeno. Debe comprenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
[0077] Tal como se usa aqui, el término "Ci_j". donde i y j son números enteros, empleados en combinación con un grupo clinico, designa un rango del número de átomos de carbono en el grupo químico definiendo i-j el rango. Por ejemplo, C1-6 alquil se refiere a un grupo alquil que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono
[0078] Tal como se usa aquí, el término "alquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbono que puede ser una cadena simple o ramificada. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 7,1 a 6,1 a 4, o 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de fracciones alquil incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como meti!, etil, n-propi!, isopropi!, n-butil, isobutil, sec-butil, terl-butil, n-pentil, 2-met il-1 -butil, 3-pentil, n-hexil, 1 ,2,2-trimetilpropil, n-heptil, y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil es metil, etilo propi l.
[0079] Tal como se usa aquí, "alquenil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas representaciones, la fracción alquenil contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenil incluyen, pero no se limitan a, etenil, npropenil, isopropenil, n-butenil, sec-buten il, y similares.
[0080] Tal como se usa aqui, "alquinil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquin il incluyen, pero no se limitan a, etinil, propin-1-il, propin-2-il, y similares En algunas representaciones, la fracción alquinil contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono.
[0081] Tal como se usa aquí, "halo" o "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, incluye flúoro, cloro, bromo, y iodo. En algunas representaciones, halo es F o CI.
[0082] Tal como se usa aquí, el término "haloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene toda la valencia de sustituyentes de átomos de halógeno, los cuales pueden ser el mismo
o diferentes. En algunas representaciones, los álamos de halógeno son alomo de flúor. En algunas
representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono Ejemplos de grupos haloalquil incluyen CF3, C2FS, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CIS, y similares.
[0083] Tal como se usa aquí, el término "alcoxi", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquil. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p.ej., n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0084] Tal como se usa aquí, "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula-O-(haloalquil). En algunas representaciones, el grupo alquiltiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono Un ejemplo de grupo haloalcoxi es -OCF3 .
[0085] Tal como se usa aquí, "amino" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a NH2.
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[0086] Tal como se usa aquí, el término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquil). En algunas representaciones, el grupo alquiltiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino (p.ej., n-propilamino e isopropilamino), y similares
[0087] Tal como se usa aquí, el término "dialquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se
refiere a un grupo de fórmula -N(alquil)2. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen dimetilamino, dielHamino, dipropilamino (p.ej., di(n-propil)amino) y di(isopropil)amino) y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0088] Tal como se usa aquí, el término "alquiltio", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alqui l. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
[0089J Tal como se usa aqui, el término "cicloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarbono cíclico no aromático incluyendo grupos alquil y alquenil ciclizados. Los grupos cicloalquil pueden incluir sistemas de anillo (p.ej., teniendo 2, 3, o 4 anillos fusionados, en puente o en espiral). También en la definición de cicloalquil se incluyen fracciones que tienen UIlO o más anillos aromáticos (p.ej., anillos anl o heteroaril) fusionados (es decir que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquil, por ejemplo, derivados benzo de cilopentano, ciclohexeno, ciclohexano, y similares, o derivados pindo de ciclopentano o ciclohexano. Los átomos de carbo formadores de anillo de un grupo cicloalquil pueden ser opcionalmente sustituidos por oxo. Los grupos cicloalquil también incluyen cicloalquilidenos. El término "cic1oalquil" también incluye grupos cic10alquil de barrera (p.ej., fracciones hidrocarbono cíc1icas no aromáticas que contienen al menos un carbono de barrera, como admantan-1 il) y grupos espirocicloalquil (p.ej., fracciones de hidrocarbono no aromáticos que contienen al menos dos anillos fusionados en un solo átomo de carbono, tal como espiro[2.5]octano y similares). En algnas representaciones, el grupo cicloalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo cic10alquil es monocíc1ico o bicíc1ico. En algunas representaciones, el grupo cic10alquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es un grupo cicloalquil C3-7 monocíc1ico. Ejemplos de grupos cícloalquil incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cic1oheptatrienil, norbomil, norpinil, norcamil, tetrahidronaftalenil, octahidronaftalenil, indanil, y similares En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es ciclopropil, ciclobutil, ciclopen!il o ciclohexil
[0090] Tal como se usa aquí, el término "cicloalquilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fónnula -S-alquil. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metilellO. En algnas representaciones, el grupo cic10alquil tiene 3 a 10 an illos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo cícloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es un grupo cicloalquil C3-7 monocíclico
[0091] Tal como se usa aquí, el término "heterocidoalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a anillo no aromático o sistema de anillos, el cual puede opcíonalmente contener uno o más grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo, la cual tiene al menos un miembro heteroátomo del anillo seleccionado independientemente a partir de nitrógeno, azufre, oxígellO y fósforo. Los grupos heterocicloalquil pueden incluir sistemas de ani llo mono o policíc1ico (p.ej., tener 2, 3 o 4 anillos fusionados, en puente o espiral). En algunas representaciones, el grupo heterocidoalquil es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, az.ufre y oxígeno. También se incluyen en la definición de heterocicloalquil fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos (p.ej., anillos aril o heteroaril) fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo heterocicloalquil no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y similares. Los grupos heterocic1oalquil también pueden incluir grupos heterocicloalquil de barrera (p.ej., una fracción heterocicloalquil que contiene al menos un átomo de barrera, tal como azaadmantan1-il y similares) y los grupos espiroheterocidoalquil (p.ej., una fracciónheterocicloalquil que contiene al menos dos anillos fusionados en un solo átomo, tal como (1,4-dioxa-B-aza-espiro[4.5]decan-N-il] y similares). En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 3 a 10 átomos formadores de anillo, 4 a 10 átomos formadores de anillo, o 3 a 8 átomos formadores de anillo. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 15 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, o 2 a 8 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil contiene 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos,
o 1 a 2 heteroátomos. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heterocicloalquil pueden oxidarse para formar un grupo carbon ilo, N-óxido o sulfon ilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. En algunas representaciones, la porción heterocicloalqu il es un grupo heterocicloalquil C2-7 monocíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un anillo moriolino, anillo pirrolidina, anillo piperazina, anillo piperidina, ani llo tetrahidropirán, tetrahiropiridina, anillo azetidina o anillo tetrahidrofurán.
[0092] Tal como se usa aquí, el térmillO "heterocidoalquilalquil", empleado solo o en combinacion con olros términos, se refiere a un grupo de fórmula heterocidoalquil-alquil-. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algnas representaciones, el grupo heterocic1oalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, 4 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos
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miembros. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es monocíclico En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un grupo heterocicloalqu il C2-7 monocíclico
[0093] Tal como se usa aqui, el término "aril", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción hidrocarbonada aromática monocíclica o policidica (p.ej., con 2 anillos fusionados), tal como, pero no limitado a, fenil, 1-naftil, 2-naftil, y similares. En algunas representaciones, los grupos aril tiene entre 6 y 10 átomos de carbono o 6 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo aril es un grupo monociclico o biciclico. En algunas representaciones, el grupo aril es fenil o naftil.
[0094] Tal como se usa aquí, el término "arilalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -aril-alquil. En algunas representaciones, la porción aril iene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algunas representaciones, el grupo aril es fenil. En algunas representaciones, el grupo aril es un grupo monocíclico o biciclico En algunas representaciones, el grupo arilalquil es bencil.
[0095] Tal como se usa aqui, el término "heteroaril", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción hidrocarbonada aromática monociclica o policiclica (p.ej., que tiene 2 o 3 anillos fusionados), teniendo uno o más anillos heteroátomos miembros seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas representaciones, el grupo heteroaril es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de grupos heteroaril incluyen, pero no se limitan a, piridil, pirimidinil, pirazin il, piridazinil, triazinil, furil, tieni, imidazolil, tiazolil, indolil, pirril, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, isoxazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4tiadiazolil, isotiazolil, purinil, carbazolil, benzimidazolil, indolinil, pirrolil, azolil, quinolinil, isoquinolinil, benzisoxazolil, imidazo{1 ,2-b]tiazolil o similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heteroaril pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, N-óxido o sulfon ilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuatemizarse, en tanto se preserve la naturaleza aromática del anillo. En algunas representaciones, el grupo heteroaril tiene 3 a 10 átomos de carbono, 3 a 8 átomos de carbono, 3 a S átomos de carbono, 1 a S átomos de carbono o 5 a 10 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo heteroaril contiene 3 a 14, 4 a 12, 4 a 8,9 a 10, o 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas representaciones, el grupo heteroaril contiene 1 a 4, 1 a 3 o 1 a 2 heteroátomos.
[0096] Tal como se usa aqui, el término "heteroarilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula heteroaril-alquil. En algunas representaciones, la porción aril tiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2,
o 1 átomos de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algunas representaciones, el grupo heteroaril es un grupo monociclico o biciclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre yoxígeno En algunas representaciones, la porción heteroaril tiene 5 a 10 átomos de carbono
[0097] Los compuestos descritos aquí pueden ser asimétricos (p.ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como los enantiómeros y diastereómeros, se pretenden a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de la presente invención que contiene átomos de carbo asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales iniciales ópticamente inactivos son conocidos por la técnica, tales como por resolución de las mezclas racemicas o por sintesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y tales isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0098] La resolución de las mezclas racemicas de los compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recrista lización fraccional usando un ácido de resolución quiral el cual es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes idóneos de resolución para los métodos de recristalización fracciona I son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. Otros agentes de resolución idóneos para los métodos de crista lización fraccional incluyen formas estereoisoméricamenle puras de metilbencilamina (p.ej., formas S y R, o formas diastereométicamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminocidohexano, y similares. La resolución de las mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activa (p.ej., dinitrobenzoilfen ilglicina) La composición del solvente idóneo para elución puede ser determinada por alguien experto en la materia.
[0099] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos los cuales son estados de protonación isomérica qu tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona -enol,
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pares amida -ácido imídico, pares lactam -lactim, pares enamina -imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterociclico, por ejemplo, 1H-y 3H-imidazol, 1H-, 2H-Y4H-1,2,4triazol, 1 H-Y 2H-isoindol, y 1H-Y 2H-pirazol_ Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente encerradas en una forma por sustitución apropiada.
[0100] Los compuestos de la invención también incluyen todos los isolopos de los átomos que ocurren en los intermediarios o compuestos finales. Los isotopos incluyen esos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isotopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
[0101] El término "compuesto", tal como se usa aquí, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómero e isotopos de las estructuras mostradas.
[0102] Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y solventes (p_ej_, en forma de hidratos y solvatos) o pueden aislarse
[0103] En algunas representaciones, los compuestos de la invención, y las sales de éstos, están sustancialmente aislados_ Por "sustancialmente aislados" se quiere decir que el compuesto está al menos parcialmente o sustancialmente separado del entomo en el cual se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención_ La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 97%, o al menos un 99% por peso de los compuestos de la invención, o la sal de éstos. Los métodos para aislar los compuestos y sus sales son conocidos en la técnica.
[0104] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones o formas de dosis los cuales son, dentro del alcance del juicio médico, idóneo para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema
o complicación, acompañado de una relación riesgolbeneficio razonable
[0105] La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos aquí. Tal como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos mostrados donde el compuesto parental es modificado convirtiendo un ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen. pero no se limitan a. sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alca linas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente acepta bes de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partí del compuesto parental el cual contiene una fracción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse reaccionando las formas ácidas o bases libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p.ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN)_ lisis de sales idóneas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed _, Mack Publishing Company, Easton, Pa_, 1985, p 1418 Y Joumal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)
Síntesis
[0106] Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de éstos, pueden prepararse usando técnicas de sintesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas vías sintéticas posibles
[0107] Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes idóneos los cuales pueden ser seleccionados por alguien experto en el área de la síntesis orgánica_ Los solventes idóneos pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales iniciales (reactantes), los intermediarios o productos a la s temperaturas a las cuals las reacciones se llevan a cabo, p_ej_, temperaturas que pueden estar entre la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente_ Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente_Dependiendo del paso particular de la reacción, los solventes idóneos para un paso de reacción particular pueden ser seleccionado por el técnico experto
[0108] La preparación de los compuestos de la invención pueden involucrar la protección y deprotección de varios grupos químicos_La necesidad de proteccion y deprotección, y la selección de los grupos de protección apropiados, pueden ser fácilmente determinados por alguien experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc_, New York (1999), el cual es incorporado aqui por referencia en su totalidad
[0109] Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método idóneo conocido en la técnica Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia por resonancia magnética nuclear (p.ej., 1 Ha 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p.ej., UV-visible) o espectroscopia de masa, o por cromatografía tal como la cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) o cromatografía en capa delgada
[0110] Las expresiones ~temperatura ambiente~, ~temperatura del cuarto~ y "r.t.", tal como se usan aquí, son 5 comprendidas en la técnica, y se refieren generalmente a una temperatura, p.ej., una temperatura de reacción, que es casi la temperatura de la habitación en la cual se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura entre 20 QC y 30 QC.
[0111] Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con numerosas vías preparatorias conocidas
10 en la literatura. Ejemplos de métodos sintéticos para preparar los compuestos de la invención se proporcionan en los Esquemas a continuación
[0112] Una serie de derivados de urea de fórmula 5 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema
1. El Compuesto 2 puede prepararse tratando las aminas idóneas R9NH2 con aldehido 1; seguido por la aminación
15 reducliva con anilina 3 para proporcionar el compuesto diamino 4. La ciclización del compuesto diamino 4 coo trifosgeno o equivalente induyendo, pero no limitado a, carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgellO, etc puede producir los derivados de urea de fórmula 5.
20
25
OHCm'I A ~ N
Esquema 1
.R·
HN
R'N I<,, OHC~
L0 ArrWlaciOO reductora N
40
45
[0113] Similarmente, una serie de derivados de urea de fórmula 9 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 2. La cetona 6 puede obtenerse por reacción del aldehido 1 con reactiv Grignrd apropiado R2MgX o alquillitio R2Li seguido por oxidación. La conversión de la cetona 6 a la amillO cetona correspondiente 7 puede lograrse por desplazam iento del cloruro con una amina apropiada R9NH2. El derivado diamino 8 puede obtenerse por aminación reductiva de la cetona 7 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio, o bOfohidrato de sodio. La ciclización del compusto diamino 8 con trifosgellO o carbonild iimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno, etc. puede producir los derivados de urea de fórmu la 9.
50
55
OHCm
I A
~
N
,
"'1
'0 R:~('
R5
~ NH2
3 R'
15 •
ArrinaciOn reduct0l'8
(i) R2MgX
,
(ii) oxidaciOn
Esquema 2
R'~
N
R:~' '" R
R5 ~ I '"
NH HN"
R'R'm
• N
R9t.lH2
•
E1 3783125
'" ~IA
~
N
R'
~ I Jl ,R'
~*~
'" N N
R''''~
I A
~
N
[0114] Una serie de derivados de anilina 14 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 3. El desplazamiento del ftuoruro en el compuesto 10 con benzilamina (BnNH2) proporciona la an ilina 11 la cual puede convertirse a bis-éter reaccionando con un alc6xido de sodio idóneo (NaOR donde R es p.ej., metil, 25 alquil, o Ra1) seguido por saponificación para proporcionar el ácido 12. El compuesto 13 puede obtenerse por decarboxilación del ácido benzoico 12, seguido por hidrogenación para remover el grupo protector para producir la
an ilina 14. Esquema 3
BnHNJQ(F
• l.ó OMe
:~OMe F
F
F O F O
10 11 40 F F
1. NaOR, ROH
•
2.50% aq. NaOH EtOH
BnHNJQt;oR BnHNqOR
H,NqOR
F", I b OH -~.~ I b
lb
F F F
OR O OR OR
'2 '3 '4
50 [0115] Una serie de derivados de anilina 18 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 4. El compuesto 16 puede obtenerse por tratamiento de la anilina 15 (donde R = metilo alquil ) con anhídrido acético o cloruro de acetilo a temperatura baja. El tratamiento del compuesto 16 con cloruro de azufre puede producir el compuesto 17 el cual luego puede convertirse a los derivados de anilina 18 por la remoción del grupo acetilo bajo condiciones básicasr.
R0Yl(NH2
y ----.
OR
Esquema 4
CI RO p NHAc 2M KOH R0'Q:NH2
~~ I
• ~ I
el
EtOH CI
OR
OR
17
'8
R0Yl(NHAC S02CI2
y .
OR
'6
[0116] Una serie de derivados de anilina 21 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 5. El tratamiento del compuesto 16 con Selectfluor® puede proporcionar el mono-fluOfuro deseado 19 el cual puede convertirse al compuesto 20 tratando con cloruro de azufre El grupo acetilo de 20 puede removerse bajo condiciones básicas para dar los derivados de anilina 21.
EsquemaS
y HAc *'N
10 RO9' I NSelectfluor ROyrNHAc9' I ~ ROq9' I NHAc 2M KO~ RO»-1 H, ~ ~F ~F EIOH FOROR OR OR
16 19 20 21
Una serie de derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 26 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 6. La protección de la 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 22, la cual puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1, con reactivos de protección idóneos tales como PhS02CI bajo
20 condiciones básicas pueden producir la urea protegida correspondiente 23. El haluro de urea 24 (L = halo) puede prepararse por tratamiento de la urea 23 con una base fuerte tal como, pero no limitada a, LOA, liHMDS, NaHMDS
o butillitio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a temperatura baja para proporcionar el intermedio metalado, y seguido por el tratamiento con un reactivo de halógeno tal como yoduro, bromuro, 1,2-dibromo-1,1,2,2tetracloroetano, NBS o NIS. la deprotección del haluro de urea 24 puede dar el product deprotegido correspondiente
25 25, el cual puede convertirse a los derivados de urea deseados 26 por acoplamiento Suzuki con un ácido o éster borónico apropiado R10S(OR")2 (R" =H o alquil)
[0117] Alternativamente, una serie de derivados de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 30 pueden prepararse de acuerdo 55 con los procedimientos descritos en el Esquema 7. El compuesto 27 puede prepararse usando los procedimientos
descritos en el Esquema 6. La cloración del compuesto 27 con cloruro de azufre puede dar dicloruro 28 (X1 =X2
=CI). Tratando el compuesto 27 con Selectfluor® puede producir el compuesto fluoro-sustituido 28 (X1 = X2 = F).
El grupo protector del compuesto 28 puede ser removido seguido por acoplamiento Suzuki del compuesto 29 con
un ácido o éster borónico apropiado R10B(OR")2 (R" = H o alquil) como se decribe antes para proporcionar los 60 derivados 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 30.
E1 3783125
Esquema 7
10 9' I ~
~ L
m
N 'i SO"'h
e
x'
MeO :
I )lVR'
x'~
(' Jl}-L
N N
29 H
~e
5 X'
cloración
,(.l J ~R9 q: I e Jl ~R9
desprotección
MeO N N
o f1uoración Me ° x' ~
(' Jl}-l
N 'i SO"'h
R''B(OR"¡'
•
acoplamiento Suzuki
[0118] Una serie de derivados de anilina 33 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 8. El ácido carboxílico 31 puede obtenerse tratando la urea protegida 23 con una base fuerte tal como, pero no limitada a, LOA, LiHMDS, NaHMDS o butillitio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a 30 temperatura baja, y seguido por la adición de hielo seco a la mezcla de la reacción. La deprotección del ácido carboxílico 31 produce el ácido correspondiente 32, el cual puede convertirse a la amida 33 por acoplamiento con una amina apropiada (p.ej .. NHRC3Rd3) en presencia de un reactivo idóneo de acoplamiento a amida tal como. pero no limitado at, HATU, HBTU, SOP, EDCI/HOST, EDClfHOAT, o COI. Alternativamente, la amida 33 puede obtenerse por conversión del ácido 32 al cloruro correspondiente tratando con cloruro de oxalil o cloruro de tion il seguido por
35 reacción con la amina apropiada
Esquema 8
23 31
[0119] Una serie de derivados de urea 37 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 9. La protección de la lH-pirrolo[2,3-b]piridin urea 34 puede lograrse reaccionando con un reactivo de 65 protección idóneo (PG) bajo condiciones básicas para lograr la urea 35. La alquilación de la urea 35 con un haluro
de alquil (p.ej., R9-haluro) bajo condiciones básicas puede producir la urea sustituida correspondiente 36, seguida por remoción del grupo de protección PG bajo condiciones estándar en la técnica para proporcionar el compuesto final 37.
Esquema 9
protección
•
R)QcR
R'
9' I Jl 9 des protección
R' ~4 NmN'R
25 9' I ~ ~ N
N • PG 36
[0120] Una serie de derivados de urea 41 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 10. La urea 38 puede ser tratada con tribromuro o bromuro de piridinio para dar los intermediarios dibmmo 35 o monobromo 39 y 40, respectivamente. los cuales pueden someterse luego a una reacción mediada por Zn/ácido acético para lograr los derivados de urea 41 .
Esquema 10
+
[0121] Una serie de derivados de 3H-pirrolo[4,5-b]piridin urea 50 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema La condensación de la piridinil diamina 42 (CAS # 1131604-99-3) con un 65 ácido apropiado R10COOH bajo condición ácida como H3P04 o ácido polifosfÓrico (PPA) a temperatura elevada
puede rendir 3H-imidazo[4,5-b)piridina 43. El grupo funcional de NH libre del compuesto 43 puede protegerse
tratándolo con PG-CI tal como (pero no limitado a) MeOCH2CI o SEMCI, bajo condiciones básicas. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto 44 con tributil(vinil)estannano puede lograr el compuesto 45 el cual puede someterse a ozonolisis para dar el aldehído correspondiente 46. El cloruro en el compuesto 46 puede ser desplazado
5 con una amina apropiada R9NH2 para rendir el amino aldehído correspondiente 47. El derivado diamino 48 puede obtenerse pOf aminación reducliva del amino aldehído 47 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio, o borohidrato de sodio. La ciclización del compuesto diamino 48 con trifosgeno puede lograr los derivados de urea 49. La remoción del grupo protectOf PG en 49 puede dar los derivados de urea 50.
Esquema 11
50 [0122] Una serie de derivados de urea 51 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 12. El grupo funcional NH libre del compuesto 52 (R14 = H, CAS #1034769-88-4) puede ser protegido por un grupo protector idóneo para lograr el producto protegido 53. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto 53 con tributil(vinil)estannano puede lograr el compuesto 54 el cual puede someterse a ozonolisis para dar el aldehfdo correspondiente 55. El grupo cloruro de 55 puede ser desplazado con una amina apropiada R9NH2
55 para rendir el amino aldehido correspondiente 56. El derivado diamino 57 puede obtenerse por aminación reductiva del ami no aldehido 56 con anilina 3 usando un agente reductOf idóneo, tal como, pero no limitado a, cianobOfohidrato de sodio o borohidrato de sodio. La ciclización del compuesto diamino 57 con trifosgeno o equivalente puede lograr los derivados de urea 58. La remoción del grupo protector de 58 puede dar los derivados de urea 51.
60 [0123] Los compuestos mostrados aquí que tienen núcleos tieno[3,2-b)piridina también pueden hacerse de acuerdo con el Esquema 12 comenzando con 6-bromo-7--c1orotieno[3,2-b)piridina (CAS# 875340--63-9) en lugar de 52.
Esquema 12
el R" el R'4 5 Br -..:::::, ~ PG-CI Br -..:::::,,,
'()j'()j
1 /-,N • 1 /-,N N N N N,
H
PG
52 53
aminación reductora
7 R,*R R'
5 : I JL ,R9
desprotección
R R' ~14 • 35 ( JL~N
N ~
58 PG
[0124J Una serie de derivados de urea de Fórmula 5 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema
13. La aminación reductiva de los derivados aldehido 1 con anilina 3 puede generar el compuesto cloro 59. La aminación calalizada con paladio del compuesto 59 puede producir el compuesto diamino 4. El derivado de urea 5 puede obtenerse por cidización intramolecular del compuesto 4 con trifosgeno o su equivalente
Esquema 13
el
OHeru
1 A
>
N
RONH2
•
R7 1"" + R~x~t
R5 R4
Q NH2
R7 3
""
R~~t
'" 1 R'
R' R4 YB
R7 ""1
R~~('
R' ~4 YB
"" 1 A
>
N
R7 59
: 1 JL .R'
~~jt
~ R4 m
"" 1 A "" 1 A
>->
N N
4 5 29
[0125] Una serie de derivados aza-oxindol 62 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 14. La alquilación del compuesto 60, el cual puede prepararse a partir del compuesto 36 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 10, bajo condiciones básicas tales como pero no limitadas a CS2C03, NaH y etc. puede generar el compuesto 61. La remoción del grupo protector puede lograr los derivados
5 aza-oxindoI 62.
Esquema 14
(1) tribromuro de piridinio
,
(ii) ZnlHOAc
6020 36
[0126] Una serie de derivados lacta m 64 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 15. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto cloro 59 con etil malooato de potasio o su 35 equivalente, seguido por cidizaci6n inlramolecular in situ puede generar el lactam 63, el cual puede luego alquilarse para producir el derivado lacta m 64.
Esquema 15
KOUOEt
catalizador paladio
R'
R'YyR'O 17
R'YN%18
R'
r I A
~
N
[0127] Una serie de derivados de carbamato cíclico 67 pueden prepararse de acuerdo con los proced imientos descritos en el Esquema 16. El desplazamiento del doruro en el compuesto 59 por alcóxido bajo condiciones básicas puede formar el compuesto 65, el cual puede reaccionar con cloroformato o su equivalente para dar el compuesto carbamato 66. La remoción del grupo protector seguida por ciclización in situ del compuesto 66 puede producir el derivado de carbamato cidico 67.
Esquema 16
[0128] Como se muestra aqui una serie de derivados de pirazolo[3,4-b]piridin urea 51 pueden prepararse alternativamente de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 17. La halogenación del compuesto 35 68, el cual puede generarse usando los procedimientos descritos en el Esquema 12 o en el Esquema 13, con una reactivo idóneo tal como, pero no limitado a NCS, NBS o NIS puede rendir el haluro correspondiente 69 (L =CI, Br
o 1). El acoplamiento del haluro 69 con R14_M, donde M es un ácido borónico, éster borónico o un reactivo metálico
apropiadamente sustituido (p.ej., M es B(OR)2, SnBu3 o ZnBr), bajo condiciones de acoplamiento estándar Suzuki, Sti lle o Negishi puede dar el compuesto 51.
Esquema 17
•
[0129] Una serie de derivados amino tricíclico 74 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 18. La protección del derivado 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 70 con 65 reactivos protectores idóneos tales como, por ejemplo, PhS02CI bajo condicions básicas puede producir el compuesto protegido correspondiente
71. El tratamiento del compuesto 71 con una base fuerte tal como, por ejemplo, diisopropilamida de litio (LDA),
5 butillitio o bis(trimetilsilil)amide de litio (LiHMDS) en un solvente inerte tal como THF a baja temperatura puede producir el intermediario mela lado, el cual puede templarse con un reactivo fOfmil idóneo tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) para proporcionar el derivado aldehido 72. El derivado amino 74 puede prepararse por
aminación reducliva del aldehído 72 con una amina apropiad (p.ej., NHRC3Rd3) para dar el compuesto 73, seguido por remoción del grupo protector PhS02 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo, K2C03, KOH,
10 KOtBu, o ftuoruro de tetra-n-bulilamonio (TBAF)
Esquema 18
70 71 72
-
73 74 35
[0130] Alternativamente, el compuesto 74 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 19. La remocón del grupo protector PhS02 en el compuesto 72 en presencia de una base idónea tal
como, por ejemplo, K2C03, KOH, KOtBu o ftuoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), puede generar el compuesto 75.
La aminación reductiva del aldehído 75 con una amina apropiada (p.ej., NHRC3Rd3) puede dar el compuesto 74.
Esquema 19
-
[0131] Una serie de derivados amino tricíclico 80 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 20. El acoplamiento Suzuki del compuesto 76 (L = halógeno), el cual puede prepararse usando 60 procedimientos similares a los descritos en el Esquema 6, con un ácido o éster borónico puede proporcionar el derivado viniléter 77, el cual puede luego hidrolizarse en condiciones ácidas acuosas para dar el derivado aldehído
78. La aminación reductiva del aldehído 78 con una amina apropiada (p_ej., NHRC3Rd3) puede dar el compuesto
79, seguido por remoción del grupo protector PhS02 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo,
K2C03, KOH, KOtBu, o nuoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), para proporcionar los derivados amino 80.
Esquema 20
15 76 78
79 80
Métodos de Uso
30 [0132] Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de una o más enzimas FGFR Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse para inhibir la actividad de una enzima FGFR en una célula o en un individuo o paciente en necesidad de inhibición de la enzima administrando una cantidad inhibitoria de un coompuesto de la invención a la célula, individuo o paciente.
35 [0133] En algunas representaciones, los compuestos de la invención son inhibidores de uno o más de FGFR1, FGFR2, FGFR3, Y FGFR4. En algunas representaciones, los compuestos de la invención son inhibidores de uno o más de FGFR1 , FGFR2 Y FGFR3. En algunas representaciones, los compuestos de la invención son selectivos por una o más enzimas FGFR En algunos contextos, los compuestos de la invención son selectivos para una o más
40 enzimas FGFR sobre VEGFR2_En algunas representaciones, la selectividad es 2 veces o mas, 3 veces o mas, 5 veces o más, 10 veces o más, 50 veces o más o 100 veces o más.
[0134] Como inhibidores del FGFR, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresión anorma l o actividad de las enzimas FGFR o ligandos FGFR
45 [0135] Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del cáncer _Ejemplos de neoplasias incluyen cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón (p_ej, adenocarcinoma, cáncer de pulmórl de células pequeñas y cáncer de pulmórl no de células pequeñas), cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer esofágico,
50 cáncer de vesicula biliar, cáncer pancreático (p.ej., carcinoma pancreático exocrina), cáncer de estómago, cáncer tiroideo, cáncer de piel (p_ej_, carcinoma de células escamosas)
[0136] Otros ejemplos de neoplasias incluyen neoplasias hematopoyéticas tales como leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocitico crónico, leucemia de linfocito T en adultos, linfoma de linfocitos B, leucemiA mielógena aguda, 55 linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas (p_ej_, policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células velludas y linfoma de Burkitt.
[0137] Otras neoplasias tratables con los compuestos de la invención incluyen el glioblastoma, mela noma, y rabdosarcoma
60 [0138] Otras neoplasias tratables con los compuestos de la invención incluyen los tumores del estroma gastrointestinal .
[0139] Además de las neoplasias oncogénicas, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos esqueléticos oy condroclticos induyendo, pero no limitados a, acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica(TD) (formas dínicas TD I Y TD 11), sindrome de Apert, sindrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome cutis gyrate de Seare-Stevenson, sindrome de Pfeiffer y sindromes de craniosinostosis
[0140] Los compuestos de la invención induso pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades fibróticas, tales como donde un síntoma de la enfermedad o trastorno se caracteriza por fibrosis . Ejemplos de enfermedades fibróticas induyen la cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoidea y cicatrización de heridas.
[0141] E algunas representaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de un trastomo de hipofosfatemia tal como, por ejemplo, el raquitismo hipofosfatémico relacionado con X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante u osteomalacia inducida por tumor.
[0142] Tal como se usa aquí, el término ~célula~ pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas representaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extraída de un organismo tal como un mamifero. En algullOs contextos, una cé lula in vitro puede ser una céelula en un cultivo celular En algunas representaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
[0143] Tal como se usa aquí, el término ~contactar" se refiere al puente entre fracciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. POf ejemplo, ~contactar" la enzima FGFR con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene FGFR, así como, pOf ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que cntiene una preparación celular o pu rificada que contiene la enzima FGFR.
[0144] Tal como se usa aquí, el término ~individuo~ o "paciente~, usado de forma intercambiable, se refiere a cualquier animal, induyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, reses, ovejas, caba llos o primates, y más preferiblemente humanos
[0145] Tal como se usa aquí, la frase ~cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, anima l, individuo
o humano que está siendo buscada pOf un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico
[0146] Tal como se usa aquí, el térmillO Mtratando~ o "tratamiento" se refiere a 1) prevenir la enfermedad; pOf ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastomo pero aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatologia de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando
o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastomo (es decir, detener el desarrollo posterior de la patologla o sintomatología) o 3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastOfno(es decir, revertir la patología o sintomatología)
Terapia de combinación
[0147] Uno o más agentes farmacéuticos adicionales o métodos de tratamiento tales como, por ejemplo, agentes quimioterápicos u otros agentes anticáncer, estimulantes inmunes, inmunosupresores, inmunoterapias, radiación, vacunas anlitumorales y anlivirales, terapia con citoquinas (p.ej., IL2, GM-CSF, etc.), o quinasa (tirosín o serínltreonín), inhibidores epigenéticos o de trasducción de la señal pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones sociadas con el ligando, receptor y vía de activación del FGF. Los agentes pueden combinarse con los compuestos presentes en una forma de dosis única, o los agentes pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente como fOfmas de dosis separadas.
[0148] Los agentes para el uso en combinacion con los compuestos de la presente invención para el tratamiento del cáncer incluyen agentes quimioterápicos, terapias dirigidas al cáncer, inmunoterapias o radioterapia. Los compuestos de esta invención pueden ser efectivos en combinación con agentes antihormonales para el tratamiento del cáncer de mama Y otros tumOfes. Ejemplos idóneos son los agentes antiestrógeno induyendo, pero no limitado a tamoxifeno y toremifeno, inhibidores de la aromatasa incluyendo pero no limitados a letrozole, anastrozole y exemestane, adrenocortícosteroides (p.ej., prednisona), progestinas (p.ej., acetato de megestrol) y antagonistas del receptor de estrógeno (p.ej., fulvestrant). Los agentes antihormonales idóneos para el tratamiento del cancer de próstata Y otras neoplasias también pueden combinarse con los compuestos de la presente invención. Éstos incluyen antiandrógenos incluyendo pero no limitados a ftutamida, bicalutamida y nilutamida, análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) incluyendo leuprolide, goserelina, triptorelina, e histrelina, antagonistas de la LHRH (p.ej.,degarelix), bloqueantes del receptor androgénico (p.ej., enzalutamida) y agentes que inhiben la producción de andrógenos (p.ej., abiraterona)
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[0149] Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con o en secuencia con otros agentes contra quinasas del receptor de membrana especialmente para los pacientes que han desarrollado resistencia primaria o adquirida a la terapia dirigida. Estos agentes terapúticos incluyen inhibidores o anticuerpos cOfltra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, o Flt-3 y contra quinasas de la proteína de fusión asociadas al cáncer tales como BcrAbl y EML4-Alk. Los inhibidores contra el EGFR incluyen gefitinib y erlotinib, y los inhibidores contra EGFRlHer2 incluyen, pero no se limitan a dacomitinib, afatinib,lapitinib y neratinib. Los anticuerpos cOfltra el EGFR incluyen pero no se limitan a cetuximab, panitumumab y necitumumab. Los inhibidores de c -Met pueden usarse en combinación con inhibidores del FGFR. Éstos incluyen (onartumzumab, tívantnib, INC-280). Los agentes contra Abl (o 8cr-Abl) incluyen imatinib, dasatinib, nilotinib, y ponatinib y los que van contra Alk (o EML4-ALK) incluyen crizotinib
[01 50] Los inhibidores de la angiogénesis pueden ser eficaces en algunos tumores en combinación COfl los inhibidores de los FGFR. Éstos incluyen anticuerpos contra VEGF o VEGFR o inhibidores quinasa de VEGFR. Anticuerpos u otras proteínas terapéuticas contra VEGF incluyen bevacizumab y aflibercept. Inhibidores de VEGFR quinasas y otros inhibidores anti-angiogénesis incluyen pero no se limitan a sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brívanib, y vandetanib
[0151] La activación de las vías de señalización intracelular es frecuente en el cáncer, y se han combinado agentes dirigidos contra compoenntes de estas vías con agentes dirigidos al receptor para aumentar la eficacia y reducir la resistencia. Ejemplos de agentes que pueden combinarse con los compuestos de la prsente invención incluyen inhibidores de la via PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la vla Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT e inhibidores de las proteínas chaperonas y de la progresión del ciclo celular.
[0152] Los agentes contra la PI3 quinasa incluyen pero no se limitan a topilaralisib, idelalisib, buparlisib Inhibidores de mTOR tales como rapamicina, sirolimus, temsirolimus, y everolimus pueden combinarse con los inhibidores FGFR. Otros ejemplos idóneos incluyen pero no se limitan a vemurafenib y dabrafenib (inhibidores Raf) y lrametinib, selumetinib y GDC-0973 (inhibidores MEK). Inhibidores de JAK (ruxo litinib), Hsp90 (tanespimicina), quinasas dependientes de ciclina (palbociclib), HOACs (panobinostat), PARP (olaparib), y proteasomas (bortezomib, carfilzomib) también pueden combinarse con los compuestos de la presente invención [01 53] Agentes quimioterápicos idóneosu otros agentes anticáncer incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, moslzas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenes) tal como la mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilen-melamine, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida
[01 54] Otros agentes idóneos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones de quimioterapia tales como dupletas basadas en platino usadas en el cáncer de pulmón (cisplatino
o carboplatino más gemcitabina; cisplatino o carboplatino más docetaxel; cisplatillO o carboplatino más paclitaxel; cisplatino o carboplatino más pemetrexed) o gemcitabina más parlículas unidas a paclitaxel (Abraxane).
[01 55] Los agentes quimioterápicos idóneos u otros agentes anticáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina deaminasa) tales como metotrexate, 5-fluorouracilo, floxuridina, citara bina, 6-mercaptopurina, 6tíoguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina.
[0156] Agentes quimiterápicos idóneos u otros agentes anticáncer incluyen también, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina bleomicina, daclinomicina, daunourubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOL TM), mitramicina, deoxicoformicina, mitomicin-aC, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido, y tenipósido
[0157] Otros agentes citotóxicos incluyen navelbene, CPT-11, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, y droloxafina.
[0158] También idóneos son agentes citotóxicos tales como epipodofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrone; complejos de coordinación con platino tales como cisplatino y carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético
[01 59] Los compuestos de acuerdo con la invencíon también pueden combinarse con medicamentos de inmunoterapia, incluyendo citoquinas tales como interferon alfa, interleuquina 2, y factor de necrosis tumoral (TNF).
[0160] Otros agentes anticáncer incluyen antticuerpos terapéuticos a moléculas coestimulatorias tales como CTLA4, 4-188 Y PO-1, o anticuerpos a citoquinas (IL-10, TGF-¡3, etc.).
[0161] Otros agentes anticáncer también incluyen los que bloquean la migración de células inmunes tales como los antagonistas a los receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2 y CCR4
[0162] Otros agentes anticáncer también incluyen los que aumentan el sistema inmune tales como los coadyuvantes
o trasferencia adoptiva de linfocitos T
[0163] Las vacunas anticáncer incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ONA y virus recombinantes.
[0164] Los métodos para la administración segura y efectiva de muchos de estos agentes quimioterápicos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterápicos se describe en el "Physicians' Desk Reference~ (POR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosis
[0165] Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas las cuales se refieren a una combinación de un compuesto d la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse en una forma conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftámica y a las membranas mucosas incluyendo "administración intranasal, intravaginal y rectal), pulmonar (p.ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y trasdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para la administración ocular pueden incluir administración tópica (gotas oculares), inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o introducción por catéter con balón o inseros oftálmicos colocados quirúricamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o inrtacraneal, p.ej., administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolus, o puede ser, por ejemplo, por bomba de pertusión continua. Las composiciones farmacéuticas y formulaciones para administración tópica pueden incluir parches trasdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aspersores, liquidos y polvos. Portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o en aceite, espesadores y simia res pueden ser necesarios o deseables
[0166] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriormente enumerados en combinación con uno o más patadores farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo es mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrados dentro de tal portador en formas de, por ejemplo, una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido
o líquido, el cual actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, píldoras, polvos, tabletasm sachets, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio liquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10 % por peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables, y povos estériles empaquetados
[0167] Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamaño de particula de menos de 200 red. Si el compuesto activo es sustancialmentee hidrosoluble, el tamaño de la partícula puede ajustarse en la molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p.ej., unos 40 red
[0168] Algunos ejemplos de excipientes idóneos incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes preservantes como metil-y propilhidroxibenzoatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo luego de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos por la técnica
[0169] Las composiciones pueden formularse en una forma de unidad de dosis, conteniendo cada dosis entre 5 y 100 mg, más usualmente entre 10 ty 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de unidad de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas idóneas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico idóneo.
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[0170] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéutica mente efectiva. Sin embargo, hay que comprender que la cantidad del compuesto realmente administrada usualmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la coodición a ser tratada, la vía escogida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares
[0171] Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para fOfmar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refieran a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composiciÓf'l de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de unidad de sosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de unidad de dosis del tipo descrito antes que contienen, por ejemplo, 0.1 a 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0172] Las tabletas o píldoras de la presente invención pueden cubrirse o componerse para proporcionar una forma de dosis que logre la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente interno de dosis y un componente externo de dosis, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la
desintegración en el estómago y permitir que el componente intemo pase intacto al duodeno o sea de liberación retardada. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o cubiertas entéricas, incluyendo tales materiales algunos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0173] Las formas liquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración porvfa oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes sabarizados idóneamente o suspensiones oleosas, y emulsiones sabOfizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0174] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéutica mente aceptables, o mezclas de éstos, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes idÓfleos farmacéuticamente aceptables como se describe antes. En algunas representaciones, las composiciooes se administran por la vía oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas con el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente a partir del equipo de nebulización o el equipo de nebulización puede unirse a una máscara facial o máquina de respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones para solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal con equipos que administran la formulación de forma apropiada
[0175] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de los que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En las aplicaciooes terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los sintomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condiciÓf'l de la enfermedad que se está tratabdo así como del juicio del clínico responsable dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares
[0176] Las composiciones administradas a un paciente pueden ser en la forma de composiciones farmacéuticas descritas antes. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas convenciooales de esterilización, o pueden filtrarse de forma estéril. Las soluciones acuosas pueden empacarse para su uso de esta forma, o liofilizadas, combinando la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará entre 3 y 11, mas preferiblemente entre 5 y 9 Y más preferiblemente entre 7 y
8. Se comprenderá que el uso de algunos de los excipientes previos, portadores o estabilizantes resultará en la formación de sales farmacéuticas.
[0177] Las dosis terapéuticas de los compuestos de la presente invenciÓf'l pueden variar de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de algunos factores incluyendo dosis, características quimicas (p.ej., hidrofobia) y la via de administraciófL Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contienen 0.1 a 10% pfv del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis están entre 1 mglkg a 1 glkg de peso cDfPOral al día. En algunas representaciones, el rango de dosis está entre 0.01 mglkg y 100 mglkg de peso corporal al dia. La dosis probablemente depende de variables talees como el tipo y extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, la salud global del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden extraoplarse a partir de las curvas de dosisrespuesta derivadas a partir de sistemas de prueba in vitro o en modelos en animales.
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[0178] Los compuestos de la invención también pueden formularse en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antiviralees, vacunas, anticuerpos, estimulantes inmunes, supresores inmunes, agentes antinflamatorios y similares.
Compuestos Marcados y Métodos de Prueba
[0179J Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el tinte fluorescente, marca, metal pesado o compuestos radiomarcados de la invención que serían útiles no solo en imagenologia sino también en pruebas, in vftro e in vivo, pra localizar y cuantificar la enzima FGFR en muestras de tejido, incluyendo humanos, y para identificar los ligandos de la enzima FGFR por unión e inhibiciÓfl de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye pruebas de la enzima FGFR que contienen tales compuestos marcados.
[0180] La presente invención incluye además compuestos marcados con isótopos de la invención Un compuesto ~isotópicamente~ marcado o ~radiomarcado~ es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado en la naturaleza (ies decir, que ocurre naturalmente). Los radionúclidos
idóneos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como O por deuterio), 3H (también escrito como T por tritio) 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36CI, 828r, 758r, 768r, 778r, 1231, 124t, 1251 Y 1311. El radionúclido que está incorporado en los compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para pruebas de marcado y competencia de la enzima FGFR in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 828r, 1251, 1311, o 35S generalmente serán más útiles. Para las aplicaciones de radioimagen 11 C, 18F, 1251, 1231, 1241, 1311, 758r, 768r o 778r generalmente serán más útiles.
[0181] Se comprende que un ~radiomarcado~ o "compuesto marcado~ es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas representaciones el radionúclido es seleccionado a partir del grupo consistente en 3H , 14C, 1251 , 35S y 828r.
[0182J Los métodos sintéticos para incorporar los radioisótopos en los compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son conocidos por la técnica.
[0183J Un compuesto radiomarcado de laa invención puede usarse en una prueba de pesquisa para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) puede ser evaluado por su capacidad de reducir la unión del compuesto radiomarcado de la invención a la enzima FGFR. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el compuesto radiomarcado por la unión a la enzima FGFR se correlaciona directamente con su capacidad de unión
Kits
[0184J La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con FGFR, obesidad , diabetes y otras enfermedades referidas aquí las cuales incluyen uno o más contenedores que contengan una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes convencionales del kit farmacéutico, tales como, por ejemplo, contenedores con uno o más portadores farmacéuiicamente aceptables, contenedores adicionales, etc., como será fácilmente aparente para los expertos en la materia. Las instrucciones, como insertos o etiquetas, que indican cantidades de los componentes a ser administrados, guias para su administración y/o guias para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el kit
[0185J La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos Los siguients ejemplos son ofrecidos para propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no criticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados Se encontró que los compuestos de los Ejemplos de uno o más FGFR's descritos a continuación.
EJEMPLOS
[0186J A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. Se realizaron purificaciones preparatorias por LC-MS de algunos de los compuestos en sistemas de fraccionamiento Waters dirigidos por masa. Los controles básicos del equipo, protocolos y software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Ver p.ej., "Two-Pump At Column Dilulion Configuration for Preparative LC-MS", K. 810m, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Para llel Synthesis Purification", K. 810m, R. Sparks, J. Doughty, G. Ever1of, T. Haque, A. Combs, J.
Combi. Chem., 5, 670 (2003); Y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization",
K. Blom, B. Glass, R. Spar1<s, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados fueron sometidos a espectroscopia de masa por cromatografía líquida analíticay (LCMS) para chequeo de pureza bajo las siguientes condiciones: Instrumento; Agitent 1100 series, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C18 5 mm, 2.1 x 5.0
5 mm, Amortiguadores: fase móvil A: 0.025% TFA en agua y fase móvil B· 0.025% TFA en acetonitrilo; gradiente 2% a 80% de B en 3 minutos con flujo 1.5 mUminuto
[0187] Algunos de los compuestos preparados también se separaron en una escala preparativa por cromatografía líquida de alto desempeño en fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografíaa flash (gel de sílice) como 10 se indica en los Ejemplos. Las condiciones preparativas de la columna de cromatografia liquida de alto desempeño en fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes·
pH =2 purificaciones: Waters Sunfire TN C18 5 mm, columna de 19 x 100 mm, elusión con fase móvil A: 0.1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: 0.1% TFA en acetonitrilo; el flujo era 30 mUminuto, el gradiente de 15 separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico para el Compuesto como se describe en la literatura [ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Spar1<s, A. Combs, J. Combo Chem., 6, 874-883 (2004)). El flujo usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mUminuto. pH = 10 purificaciones: Waters XBridge C18 5 mm, columna 19 x 100 mm, elución con fase móvil A: 0.15% NH40H en agua y fase móvil B: 0.15% NH40H en acetonitrilo; el flujo
20 era 30 mUminuto, se optimizó el gradiente de separación para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico del Compuesro como se describe en la literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Spar1<S, A. Combs, J. Combo Chem ., 6, 874-883 (2004)]. El flujo usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mUminuto.
25 [0188] Los compuestos que no están dentro del alcance de las afirmaciones se describen a propósito de referencia
Ejemplo 1
3-(3, S-Di m etoxife ni t )-1 -m eli1-1 ,3,4,7 -letrahidro -2H -pirro10[3',2': 5,6] p irido[4,3-d]pirimidin -2-on a
30 [0189)
45 Paso 1: 4-(metilamino)-1 H-pirrolo{2, 3-b]piridin-5-carbaldehído
[0190)
o HN.......
H~
N N
H
55 [0191] Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (CAS # 958230-19-8) de Adesis, cat #4-263; Synnovator, cat #PBN2011188: 2.71 g, 15 mmol) y metilamina (33 peso. % en etanol, 24 mL, 200 mmol) en 2metoxietanol (6 mL) se calentó a 110 <lC y se revolvió toda la noche en un matraz de presión sellado. Luego la mezcla
de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en saludón HCI (1 N, 25 mL) 60 y se calentó a 50 <lC. Luego de revolver por 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución saturada de NaHC03. El precipitado amarillo claro se recolectó a través de filtración, se enjuagó con agua y hexanos y luego se secó in vacuo para lograr el producto deseado (2.54 g, 97 %) como un sólido amarilo claro. LC-MS calculado para CgH1 ON30 {M+H]+ mIz: 176.1; encontrado 176.1
Paso 2.· 5-{{(3,5-dimetoxifenif)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo{2,3-b]piridin-4-amina
[0192]
[0193J A una mezcla de 4-(metilamino)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-cartlaldehído (1 .75 g, 10 mmol) y 3,5-dimetoxibenzenamina (2.30 g, 15.0 mmol) en etanol (50 mL) se agregó ácido acético (8.5 mL, 150 mmol). La suspensión 15 amarillo clara resultante se calentó a reflujo. Luego de revolver por 3 h, la solución roja resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó cianoborohidruro de sodio (1 .9 g, 30 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente toda la noche y luego se neutralizó con solución saturada de Na2C03. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo (EtOAc). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage®): 20 40 g, eluida con Oa 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado (2.33 g, 75 %) como un sólido amarillo claro LC-MS calculado para C17H21 N402 [M+Ht miz: 313.2; encontró 313.1.
Paso 3 : 3-(3,5-Dimetoxifenif)-1-metil-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 ': 5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
25 [0194J A una solución agitada de 5-{I(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (16 mg,
0.05 mmol) y trietilamina (21 mL, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se agregó trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mL) a O oc . La suspensión amarilla resultante se revolvió a Ooc por 30 min luego se agregó una solución de NaOH (1 N, 1 mL). Todo el precipitado se disolvió para lograr dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se revolvió a O oC por otros 30 mino la capa orgánica que coniene el producto deseado se purificó por
30 RP-HPLC (pH ;;; 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H19N403
[M+H]+ miz: 339.1, encontró: 339.1.
Ejemplo 2
35 3-(3, 5-Dimetoxifenil)-l,3,4,7 -tetrah id ro-2H -pirrolo[3',2' :5,6J piridoI4,3-d]pi rim idin -2-ona
[0195]
[0196J Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 reemplazando el hidróxido de aluminio a metilamina y elevando la temperatura de la reaccion a 130 oC en el Paso 1. LC-MS
50 calculado para C17H17N403 [M+H[+ mIz: 325.1, encontró: 325.1.
Ejemplo 3
3-(3,5-Dimetoxifenil )-1-etil-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H -pirrolo[3',2' :5,6] piridoI4,3-d] pirimidin -2-ona
55 [0197]
5
[0198] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con etilamina (2 M en THF) reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 oc en elPaso 1. LC-MS calculado para C19H21N403 [M+Ht miz: 353.2; encontró: 353.1 lH NMR (500 MHz, DMSO) 612.18 (s, 1H), 8.12 (s , 1H), 7.58 -7.53 (m , 1H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.56 (d , J =2.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J =2.2 Hz, 1 H), 4.86 (s , 2H), 4.21 (q , J =6.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.38 (t, J =6.9 Hz, 3H)
10
Ejemplo 4 1-Ciclopropil-3-(3, 5-dimetoxifenil)-1 ,3,4 , 7 -tetrah idro-2H-pirrolo [3',2': 5,6]pirido[4,3-d] pirimidin -2-ona
15
[0199)
20
25 30 35
[0200] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con ciclopropilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 oC en elPaso 1. LC-MS ca lcu lado para C20H21 N403 [M+H]+ miz: 365.2; encontró: 365.2. lH NMR (500 MHz, DMSO) 612.20 (s , 1H), 8.16 (s , lH), 7.55 -7.51 (m , lH), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, lH), 6.54 (d , J =2.2 Hz, 2H), 6.39 (t , J =2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.74 (s , 6H), 3.39 -3.33 (m , 1H), 1.14 -1.08 (m , 2H), 0.76 -0.66 (m, 2H) Ejemplo 5 l-(Ciclopropilmetil)-3-(3, S-dimetoxifen il )-1 ,3,4, 7 -tetrah idro-2H-pirrolo[ 3' ,2': S,6]pirido[ 4,3-d]pirimidin -2-ona [0201]
40
45
50
[0202] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con ciclopropi lmetilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 oC en elPaso 1. LC-MS calculado para C21H23N403 [M+H]+ miz· 379.2; encontró: 379.1
55
Ejemplo 6 1-Benzil-3-(3. S-di m etoxife ni I )-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -p irrolo[3' ,2 ': S, 6) P irido[ 4, 3-d]pir imidin -2 -o na [0203)
60
[0204] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ej emplo 1 con benzilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 QC en elPaso 1. LC-MS
calculado para C24H23N403 [M+H]+ mIz: 415.2; encontró: 415.2.
10 Ejemplo 7
3-(2-C 1 o ro-3, S-Dim etoxifeni1) -1-m etil-1 , 3,4, 7 -tetra h idro-2H-pirrolo [3' ,2': 5, 6]piri do[4 ,3-d]pirimidin-2-on a
15 [0205J
Paso l ' 3-(3,5-Dimetoxffenil)-1-metil-7 -(fenil sulfonil)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3 ', 2 '~5, 6}pirido{4, 3d}pirimidin-2-ona
[0206]
[0207] A una solución agilada de 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
45 (Ejemplo 1, paso2: 2.33 g, 7.46 mmol) y trietilamina (3.1 mL, 22 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le agregó lrifosgeno (2.66 g, 8.95 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a OQC. La solución amarilla resultante se agitó a O "c por 30 min luego se agregó solución de NaOH (1 N, 20 mL). Todo el precipitado se disolvió para lograr dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se revolvió a O QC por otros 30 mino La mezcla se extrajo con acetato de eti lo (EIOAc). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y se secaroo sobre Na2S04. Los
50 solvente se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se enfrió a O QC luego se agregó hidruro de sod io (60 p. % dispersión en aceite mineral, 600 mg, 15 mmol) en tres porciones. La solución marrón resultante se agitó a O"c por 30 min luego se cloruro de benzenosulfonilo (1.4 mL, 11 mmol) gota a gota. Luego de agitar a O "c por 30 min, la reacción se refrescó con agua yla mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2S04. Los solventes se
55 removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna (Biotage®): 40 g columna de gel de sílice, eluido con 20 a 50 % EtOAcJHexanos para dar un sólido amarillo claro el cual se trituró con dietiléter para dar el producto puro (2.75 g, 77 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H23N40S [M+Ht miz: 479.1, encontró: 479.1.
60 Paso 2.' 3-(2 -cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 ': 5, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0208] A una solución agitada de 3-(3,S-dimetoxifen i)-1-metil-7 -(fen ilsulfonil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3--d]pirimidin-2-ona (29 mg, 0.06 mmol) en acetonitrilo (3 mL, 60 mmol) a O "c se agregó cloruro de sulfurilo (7.36 mL, 0.09 mmol) en dichlorometano (0.2 mL) gota a gota por 5 mino La solución amarilla 65 clara resultante se agitó a OQC pOf 10 min, en cuyo momento la LC-MS indicó coosumo completo del material inicial.
La reacción se refersc6 con solución saturada de NaHC03 a OQC luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó co agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo y carbonato de potasi (50 mg, 0.36 mmol) se disolvieron en metanol (9.5 ml) yagua (0.5 mL). La solución resultante
se calentó a 65 oc y se agitó por 2 h. La mezcla se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado 5 como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18N403 {M+H]+ mIz: 373.1; encontrÓ: 373.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 612.05(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 -7.48 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d , J = 2.7 Hz, 1H),
6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)
Ejemplo 8
3-(2,6-dicloro-3,S-dimetoxifenil )-1-meti 1-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H -pirrolo[3',2': S,6]pirido[4, 3-d] pirimidin-2-ona
[0209]
[0210] Este compuesto se formó en la misma reacción como se describe para elEjemplo 7, Peso 2. Purificado por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H17N203 [M+H]+
miz: 407.1, encontró: 407.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 612.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 -7.48 {m, 1H), 7.00 (s, 30 1H), 6.86 (d, J =2.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo 9
3-(2,4-d icloro-3, S-di m etoxife ni 1)-1-m eti 1-1 ,3,4, 7 -tetrah idro-2 H -p irrolo[3' ,2': 5, 6]pi rido [4,3 -d]pi rimid in35 2-ona
[0211 J
O
'O~N)lN/
40 CI~C1m
45 I '<\
~
N N
H
[0212] Este compuesto se formó como un producto menor en la misma reacción que se describió para elEjemplo 50 7, Paso2. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H17N203 [M+H]+ miz: 407.1; encontró: 407.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),
7.51 -7.46 (m, 1H), 7.28 (s,1H), 6.83 (br, 1H), 4.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J =12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
55 Ejemplo 10
3-(3, S-Di m etox ife ni I )-1 -m eti 1-8-[4-( 4-metiI pi perazi n-1-i I )carbon i1] -1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H -p irro10[3',2':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0213)
5
10
15
Paso l ' Preparación de la solución de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF) [0214] A una solución fría (-78 QC) de N,N-diisopmpilamina (0.14 mL , 1.0 mmol) en tetrahidrofuran (0.46 mL) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, OAO mL, 1.0 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 QC por 5 min luego se calentó a O oc y se revolvió por 20 min para lograr 1 mL de solución 1 M LOA en THF
20
Paso 2~ B-bromo-3-(J,5-Dimetoxifenil) 1-metil-7 -(fenilsulfonil)-1, 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3',2'~5, 6}pirido[4,Jd}pirim;din-2-ona
25
[0215)
30
35
40 45
[0216] A una solución fría (-78 oC) de 3-(3 ,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-telrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3--d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 7, Paso 1; 49 mg , 0.10 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó solución agregada preparada al fresco de diisopropilamida de litio (LOA) (1 M en THF, 0.30 mL) gota a gota. La solución resultante se revolvió a -78 oC por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromO-1 ,1,2,2tetracloroelano (37 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofuran (0.2 mL). Luego de agitar a -78 oC por 1 h, la reacción se refrescó con solución saturada de NH4CI a -78 oC luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con ElOAc. Las capas orgánicas se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. Los solventes se removieron bajo presión reducida . El residuo se usó en el siguiente paso sin pu rificación posterior. LC-MS calculado para C24H22N405S [M+Ht miz:. 557.0; encontró: 557.1
50
Paso J.3-(J, 5-dimetoxifenil}-1-metil-8-[4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil}-7-(fenilsulfonil}-1 ,J, 4, 7-tetrahidropirro/o[3', 2'~5, 6]pirido[4, J-d]pirimidin-2-ona [0217) 2H
55
[0218] Una mezcla de B-bromo-3-(3,5-dimetoxifen il)-1-metil-7 -(fenilsulfonil}-l ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (12 mg, 0_022 mmol), l-metil-4-{4-(4,4,5,5--tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan2-il)fenil]piperazina (de Alfa Aesar, cat# H51659, 13 mg, 0_043 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio
(11) en complejo oon diclorometano (1:1) (4 mg, 0.004 mmol), y carbonato de potasio (6.0 mg, 0.043 mmol) se disolvió 5 en 1,4-dioxano (3 mL) luego se agregó agua (0 _3 mL)_ La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con
nitrógeno_ Este proceso se repitió tres veces _La mezcla de la reaccion se calentó a 90 oC y se revolvió porl h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por columna (Biotage®): 12 g, eluida con Oa 10 % MeOHIDCM para lograr el producto deseado
10 (12 mg, 86 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C35H37N605S {M+H]+ mIz: 653.3; encontró:
653.3.
Paso 4' 3-(3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-B-[ 4-4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1 , 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0219] A una solución agitada de 3-(3,5--dimetoxifenil)-1-metil-B-[4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7 -(fenilsulfonil}1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (12 mg, 0.02 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 0_2 mL)_La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 min luego se diluyó con metanol y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como
20 un sólido amarillo_ LC-MS calculado para C29H33NS03 {M+H]+ mIz: 513_3; encontró: 513_3_lH NMR (500 MHz, DMSO) ti 12.27 (s, 1 H), 8.00 (s, lH), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, lH), 7.11 (d, J =8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J =2.1 Hz, 2H), 6.40 (t, J =2_1 Hz, lH), 204,83 (s, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,75 (s, 6H); 7,403,70 (m, 3H); 3,54 (br s, 2H); 3,18 (br s, 2H); 3,05 (s, 2H); 2,88 (m, 3H);
25 Ejemplo 11
3-(3,S-Dimetoxifenil)-l-meti1-8-(1-metil-1 H -pirazol-4-il)-1,3,4, 7 -tetrah id ro-2H-pirrolo[3',2':S,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona,
30 [0220]
[0221] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 10 con l-metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazole reemplazando 1-melil-4-[4-(4,4,5,5--Ietramelil-1 ,3,245 dioxaborolan-2-il)fen il]piperazina. LC-MS calculado para C22H23N603 (M+H]+ miz: 419.2; encontró: 419.2. lH NMR (500 MHz, DMSO) ti 12.34 (s, lH), 8.22 (s, lH), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.55 (d, J =
2.2 Hz, 2H), 6.40 (1, J = 2_2 Hz, 1H), 4_84 (s, 2H), 3_90 (s, 3H), 3_75 (s, 6H), 3_67 (s, 3H)
Ejemplo 12
3-(3, S-Di m etoxifeni I)-N, 1-dimetil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H -pirrolo[3',2':5, 6] P irida[4,3-d]pirimidi n-8carboxamida
[0222] 55
Paso 1: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil}-2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3 ', 2':5, 6]pirido[4,35 d]pirimidin-B-ácido carboxílico
[0223)
20 [0224] A una solución fria (-78 .oC) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-telrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (44 mg, 0.092 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó solución de LDA solution (preparada al fresco, 1M en THF, 0,30 mL, 0,3 mmol) gota a gota, La solución resultante se agitó a -78 QC por 30 min luego se bulló gas C02 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado)
en la mezcla de reacción por 30 min, La mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se acidificó con 1 25 N HClluego se extrajo con EtOAc, La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera luego se secó sobre Na2S04, El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LCMS calculado para C25H23N407S [M+Hj+ miz: 523.1, encontró: 523.2
Paso 2: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfoni1)-2,3,4, 7-tetrahidro-1H-pirrolo{3 ',2'.-5,6]pirido{4,330 d]pirimidin-8-carboxamida
[0225]
;to
.........O)lAN.JlN/
40 ~HN
l" Jl.M
N N, O S02Ph
45 [0226] El producto crudo del Paso 1 y benzotriazol-1-ilox:itris(dimetilamino)-fosfooiohexafluorofosfato (41 mg, 0.092 mmol) se disolvieron en tetrahidrofuran (5 mL) luego se agregó lrietilamina (38 mL, 0.28 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 5 min luego se agregó metilamina (2 M in THF, 140 mL, 0.28 mmol). Luego de revolver a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por
50 columna (Biotage®): 12 g columna de gel de si lice, eluida con 30 a 100 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (21 mg , 43 %). LC-MS calculado para C26H26N506S [M+Hj+ miz: 536.2; encontró: 536.1.
Paso 3: 3-(3, 5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3 ', 2 ':5, 6Jpirido{4, 3-d]pirimidin-8carboxamida
55 [0227] A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifeni)-N, 1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida (21 mg, 0.039 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tertbutóxido de potasio (1 M en THF, 0.4 mL, 0.4 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperarura ambiente por 15 min luego se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un
60 sólido blanco LC-MS calculado para C20H22N504 [M+H]+ mIz: 396.2; encontró: 396.2
Ejemplo 13
53-(2-C loro-3,5-dim etoxifen il)-1-meti1-8-{1-metil-1 H-pi razol-4-yl )-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3' ,2' :5,6] pirido[4,3-d]pirim idi n-2-ona,
[0228)
Paso 1.-8-bromo-3-(2-cloro-3, 5-dimetoxifenif)-1-metil-7 -(fenilsulfon il)-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6) pirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0229)
[0230] A una solución fría (O "c) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-telrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (96 mg, 0_20 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (16 mL, 0_20 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) gota a gota _ Luego de revolver a O "C por 5 min, la reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2S04_ El solvente se removió bajo presión reducida_ El residuo se disolvió en telrahidrofuran (3
mL, 40 mmol) y se enfrió a -78 "c luego se agregó solución de LDA (preparada al fresco, 1 M en THF, 0_70 mL, 0_70 mmol). La solución amarilla resultante se revolvió a -78 "C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo1, 1,2,2-tetracloroetano (72 mg, 0_22 mmol) en 0_5mL de THF _La solución marrón resultante se agitó a -78 oC por 1h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se refrescó coo solución saturada de NH4CI a -78 "c luego se calentó a temperatura ambiente, La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa
orgánica se enjuagó con agua, y salmuera y se secó sobre Na2S04_ El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por Biotage®· 12 g, eluida con O a 5 % ElOAclDCM para lograr el produclo deseado (45 mg, 38%) como un sólido ama rillo.
Paso 2· 3-(2-C/oro-3, 5-dimetoxifenil)-1 -meti/-B-1-meti/-1 H-pirazo/-4-i/)-1, 3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3" 2 ':5, 6}pirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0231] Una mezcla de 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol), 1-melil-4-(4,4,5,5-tetramelil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-pirazol (10 mg, 0_051 mmol), [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(Ii),en complejo con diclorometano
(1:1 ) (2 mg, 0.002mmol) y carbonato de potasio (10. mg, 0.076 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (3 mL, 40 mmol), luego se agregó agua (0_3 mL, 20 mmol)_La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno tres veces La solución roja resultante se calentó a 90 "C y se revolvió por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa _ La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera_ La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se secó bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó terl-butóxido de potasio (1 M en THF, 0.2 mL, 0.2 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para
C22H22CIN603 [M+H]+ miz: 453.1; encontró: 453.1. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) i5 12.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (d, J =1.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J =2.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.87 (s, 3H), 3_80 (s, 3H), 3_67 (s, 3H)
Ejemplo 14
3-(2-Cloro-3, 5-dimeloxifenil)-8-metil -[1 -{2-hidroxietil-1 H-pirazol-4-il)-1-m etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H 5 pirro 10[3',2': 5,6] pirido[ 4,3-d]pirimidi n-2-ona
[0232)
Paso 1: B-bromo-3-(2-cloro-3, S-dimetoxifenil)-1-metil-1 ,3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 ': 5, 6}pirido{4, 3d}pirimidin-2-ona
[0233)
[0234] A una solución de S-bromo-J-(2-cloro-3,S-dimetoxifenil)-1-metil-7 -(fenilsulfonil)-1,3,4,7 -telrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol) en telrahidrofuran (3 mL) se agregó tert-butóxido de 35 potasio (1M en THF, 0.1 mL, 0.1 mmol). Luego de revolver a temperatura ambiente por 20 min, la reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa Ofgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C1SH17BrCIN403 [M+H]+ miz: 451 .0; encontró: 451 .0
Paso 2· 3-(2-Cloro-3, 5-dimetoxifenil)-B-metil-{1-(2-hidroxietil-1 H-pirazol-4-il)-1-metil-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2'.-5, 6Jpirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0235] Una mezcla del producto crudo delPaso 1, 2-[4-(4,4,S,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazo1-1il]etanol (12 mg, 0.051 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(lI) en complejo con diclorometano (1 :1) 45 (2 mg, 0.002 mmol), y carbonato de potasio (10 mg, 0.076 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL) yagua (0.3 mL). La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno tres veces. La solución resultante se calentó a 90 QC. Luego de revolver por 7 h, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH, luego se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto como un sólido amarillo LC-MS calculado
para C23H24Na04 [M+Ht miz: 483.2; encontró: 483.2
Ejemplo 15
3-(2-Cloro-3, 5-dimeloxifenil)-1-metil-8-(1-meti 1-1 H-pirazol -5-il)-1,3,4, 7 -letrahidro-2H
pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
55 [0236)
5
[0237] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 14, Paso2 con 1-metil-5-(4.4,5,5-telrameti l-1,3,2-d ioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol reemplazando a 2-[4-(4 ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaborolan-2-il}-1H-pirazol-1-il]etanol y un tiempo de reacción de 2 h_ LC-MS calculado para C22H22CIN603 [M+H]+ miz: 453.1, encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) ti 12.31 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7_07 (s , 1H), 6_79 (d , J =2_7 Hz, 1H), 6_76 (d , J = 1 _9 Hz, 1H), 6_73 (d, J =2_7 Hz, 1 H), 4_90 (d , J = 13.4 Hz, 1H), 4.65 (d , J =13.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H ), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s , 3H), 3.70 (s , 3H).
Ejemplo 16
1O
3-(2-CI o ro-3, 5-d imeto xifeni1)-1-m etil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H -pi rrolo[3' ,2': 5,6] p irido[4,3-d] p irim idin8-carbonitrilo
[0238]
15
20
25
Paso 1: 3-(2-cloro-3, 5-dimetoxifenif}-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo{3 ', 2':5, 6}pirido {4, 3-d}pirimidin-B-carbonitrilo
[0239]
30
35
40
[0240] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 13, Paso 1 con 4-metilbencenosulfonilcianuto reemplazando 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroelano_ La mezcla de la reacción se purificó por RP-HPLC (pH =: 10) para lograr el producto puro como un sólido blanco.
45
Paso 2: 3-( 2-Cloro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo{3', 2 ': 5, 6}pirido{4, 3-d}p irimidinB-carbonitrilo [0241] El grupo protector fen ilsulfon il se removió usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 10, Paso 4. El producto se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H17CINS03 [M+H]-+ miz: 398_1; encontró: 398_0
50
Ejemplo 17
3-(3, 5-dimetoxifenil )-1-metil-8-( 1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin -4-i 1)-1 ,3,4,7-tetrahidro-2H -pirro10[3',2' : 5,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona
55
[0242]
5 10
[0243] Este compuesto se preparó usando procedimientos am;¡logos a los descritos para el Ejemplo 10 con 1-metil4-4,4, S ,5-tetramelil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il}-1 ,2_3 _6-letrah idropiridina reemplazando 1-m elil-4-[4-4 ,4, S,5-letra melil1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. Purificado por RP-HPLC (pH ::: 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H2SNS03 [M+H]+ mIz : 434.2; encontró : 434.2. Ejemplo 18 3-(3, S-di m etoxifeni I )-1-m eti1-8-(1-meti1-1 H -pi razol-4-i1)-1 ,3.4,7 -tetrahidro-2 H -p irrolo[3',2':5,6] p iri-do[4,3d]pirimidin-2-ona [0244J
15
20
25 30 35
[0245] Una mezcla de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidropirid in-4-yl}-1 ,3,4,7 -tetrahidro2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4 ,3--d]pirimidin-2-ona (8 mg, 0_02 mmol) y pa ladio (10 p_% sobre carbono, 10 mg, 0_009 mmol) se disolvió en metanol (5 mL). La mezcla de la reacción se revolvió bajo un ba lón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LC-MS ind icó que la reacción estaba completa_La mezcla de la reacción se filtró y purificó pOf RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H30NS03 [M+H]+ miz: 436.2; encontró: 436.2. Ejemplo 19 3-(3,5-dimetoxifenil)-N ,N, 1-trimeti1-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrah idro-1 H-pi rrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3-d]pirimidincarboxamida [0246] 8
40
45
50
Paso 1: 3-(3, 5-Dimetoxffenif}-1-metif-2-oxo-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo{3', 2': 5, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin-B-ácido carboxifico [0247J
55
60
65
[0248] A una mezcla agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil}-2,3,4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxi lico (preparada como se describe en el Ejemplo 12, Paso 1; 1 eq_) en THF se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 5 eq_)_La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se acidificó con 1N HC!. La mezcla se diluyó con agua luego se extrajo coo
5 diclorometanolalcohol isopropilico (2:1)_ Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04 Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LCMS calculado para C19H1 gN40S [M+H]+ miz: 383_1; encontró: 383 _1
Paso 2~ 3-(3, 5-dimetoxifenil)-N, N, 1-trimetil-2-oxo-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1H-pirrolo[3', 2 '~5, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin-B10 carboxamida
[0249] A una solución de 3-(3,S-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo{3',2':5,6]pirido[4,3d]pirimidine-8-ácido carboxílico (13 mg, 0_034 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (16 mg, 0.037 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó trietilamina (50 mL, 0.3 mmol) y dimetilamina (2M 15 en THF, 80 mL, 0.2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa _La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco LC-MS calculado para C21H24NS04
[M+H]+ miz: 41 0.2; encontró: 41 0.2.
20 Ejemplo 20
3-(3, 5-Dimetoxifenil )-8-[( 3-h idroxipirrolidi n-1-il)carbonil]-1-m elil-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H pirrolo[3',2' :5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona
25 [0250]
'o
,~jL, yH
O N N \j
fu-{
N N O
H [0251] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ej emplo 19, Paso 2 con hidrocloruro de -azetidin-3-01 reemplazando a dimetilamina_Purificado por RP-HPLC (pH ::; 2) para lograr el producto
40 deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H24NSOsIM+H]+ miz: 438.2; encontró: 438.2.
Ejemplo 21
3-(3, 5-dimetoxifenil)-8-[(3-h idroxipirrolidin-1-il)carbon il]-1-m elil-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H45 pirrolo[3',2' :5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona
[0252)
[0253] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ej emplo 19, Paso 2 con 60 3-pirrolidinol reemplazando a dimetilamina_ Purificado por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco LC-MS calculado para C23H26N505 {M+H]+ mIz: 4S2_2; encontró: 452_2
Ejemplo 22 3-(3, 5-Di m etoxife ni I )-1 -m eti 1-8-[( 4-metilpiperazi n-1-i I)carbon il]-1,3 ,4, 7 -tetrahidro-2 Hpirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
[0254)
[0255] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 2 con 1-metil-piperacina reemplazando a dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco LC-MS calculado para C24H29N604 [M+H¡+ miz: 465.2; encontró: 465.2
Ejemplo 23
3-( 2-CI o ro-3,5-dim eto xifeni I)-N, 1-dim etil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrah idro-1 H-pirrolo [3' ,2': 5,6]piri do[4,325 d]pirimidin-8-carboxamida
[0256)
Paso 1.-3-(2-cloro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonif)-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 H pirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4,4, 3-d]pirimidin--B-ácido carboxílico
[0257]
[0258] A una solución fria (O oC) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7 -{fenilsulfonil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (107 mg, 0_224 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (18 mL, 0.224 mmol) en cloruro de melileno (1 mL) gota a gota. Luego de revolver a O oC por 5 min, la reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua, salmuera, 65 y se secó sobre Na2S04_El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en telrahidrofuran (3 mL) y se enfrió a -78 QC luego se agregó solución de LOA (preparada al fresco, 1M en THF, 0.78 mL, 0.78 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a -78 QC por 30 min luego se pasaron burbujas de gas C02 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción pOf 30 mino La mezcla se calentó a temperatura a mbiente lentamente y se acidificó con 1 N HClluego se extrajo con EtOAc. La capa orgán ica 5 se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se
usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H22CIN407S [M+H]+ mIz : 557.1 ; encontró: 557.1
Paso 2~ 3-(2 -C/oro-3, 5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3, 4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo{3', 2'~5, 6]pirido[4, 3-d]p irimidin10 8-ácido carboxílico
[0259J
25 [0260] A una solución de 3-(2-doro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2,3.4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-B-ácido carboxílico (20 mg, 0.04 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tertbutóxido de potasio (1 M en THF, 0.2 mL, 0.2 mmol). La solución ama rilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se refrescó con agua y se acidificó con 1 N HCI. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y luego se enjuagaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se removió
30 bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C19H18N40S [M+Ht miz: 417.1; encontró: 417.1.
Paso 3~ 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-2,3, 4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3',2'~5,6]pirido[4, 3d]pirrnidin-8-carooxamida
35 [0261] A una solución del producto crudo del Paso 2 y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfate (17 mg, 0.039 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó trietilamina (2S mL, 0.18 mmol) y metilamina (2M en THF, 54 mL, 0.11 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 30 min en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP
40 HPLC (pH = 10) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H21 NS04 [M+H]+
miz: 430.1; encontró: 430.1. 1H NMR (SOO MHz, OMSO) ~12.11 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1 H), 7.46 (s, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J =2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
45 Ejemplo 24
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3d]pirimidin-8-carboxamida
50 [0262]
[0263] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23, Paso 3 con dimetilamina (2 M en THF) reemplazando a metilamina_ Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto
deseado como un sólido blanco LC-MS calculado para C21H23CIN504 [M+H]+ mIz: 444_1, encontró: 444 _1
5 Ejemplo 25
J-(2-C I o ro-J,5-dim etoxifeni 1)-8-[( J-hid roxi azetidi n-1-iI)carboniI]-1-m eti 1-1 ,J,4, 7 -tetrahidro-2 H-pirro10[3',2': 5,6] pi rid o[4,J-d]piri m idin-2-on a
10 [0264J
15 )lH,,6 l/
OVN N [J
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N N o 20 H
[0265] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23, Paso 3 con hidrocloruro de azetidin-3--01 reemplazando a metilamina_Purificado por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto
deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23CIN505 [M+Ht mIz: 472.1, encontró: 472.2.
Ejemplo 26
J-(2-Cloro-J,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-i I)carboniI]-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H -pirro10[3',2' : 5,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona
30 [0266J
[0267] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 23, Paso3 con 1-metilpiperazina reemplazando a metilamina_ Purificado por RP-HPLC (pH ::: 2) para lograr el produclo deseado como un
sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28CIN6041M+Ht mIz: 499.2; encontró: 499.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) CS11.50 (br, 1H), 8_31 (s, 1H), 7_32 (s, 1H), 6_80 (d, J= 2_7 Hz, 1H), 6_74 (d, J= 2_7 Hz, 1H), 4_95 (d, J = 13_9 50 Hz, 1 H), 4.73 (d, J::: 13.9 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (br, 2H), 3.42 (br, 2H),
3.13 (br, 2H), 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 27
55 N-Ciclopropil-J-(2-fluoro-J,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-0xo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin-8-ca rboxamida
60 [0268)
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5 'O*NtN/
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l, Jl.M
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Paso 1. 3-(2-Fluoro-3, S-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo{3', 2 ': S, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin8-ácido carboxílico
15 [0269)
[0270] A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifen il}-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil}-2,3,4.7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (125 mg, 0.239 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agregó 1(clo-rometil}4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditelrafluoroborato (de Aldrich, cat#439479, 102 mg, 0.287 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LCMS indicó la completación de la reacción al producto deseado. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (5 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se acidificó con 1 N HCI. La mezcla se extrajo con DCMflPA (2:1) y la capa 35 orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior
LC-MS calculado para C19H18f4NSOS (M+H)+ miz: 401 .1, encontró: 401 .1.
Paso 2: N-Ciclopropil-3-(2-fluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin--8-carboxamida
[0271] A una soluciÓll de 3-(2-fluoro-3,S-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirroIO¡3',2':S,6)pirido[4,3d]pirimidine-8-ácido carboxilico (6 mg, 0.015 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (8 mg, 0.018 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó trietilamina (20 mL, 0.1 mmol) y ciclopropilamina
(5.2 mL, 0.075 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento 45 la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC
(pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23FNS04 [M+H]+ mIz· 440.2; encontró: 440.1.
Ejemplo 28
J-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifen iI)-8-[(J-hidroxiazetidin-1-i I)carboniI]-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H pirro10[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pyrimidin-2-on,
55 [0272]
': d
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1)( OH
........0 A N N/
*fu-{
F
N N O
H
5
[0273] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con hidrocloruro de azetidin-3-01 reemplazando a dclopropilamina_Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco LC-MS calculado para C22H23FN505 [M+H]+ mIz: 456 _2; encontró 456 _2
Ejemplo 29
1O
1-{[3-(2-FIuoro-3, 5-di m etoxifeni I )-1 -m eti 1-2-ox0-2,3,4, 7 -tetra hidro-1 H -p irro10[3',2':5,6] p irido[4,3d]piri m idin-B-il]carbon iI}pirrolidie-3-carbonitrilo
10274]
15
20
25 30
[0275] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con hidrocloruro de pirrol idin-3-carbooitrilo reemplazando a ciclopropilamina . Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco LC-MS calculado para C24H23FN604 [M+H]+ mIz: 479_2 ; encontró: 479.2. Ejemplo 30
35
3-( 2-FI uoro-3,5-dimetoxifeni1) -1-meU I-B-[( 4-m eUIpiperazin -1-i I)carboniI]-1 ,3 ,4, 7 -tetrahidro-2 H-pirro10[3',2':5,6] pi rido[4,3-d] piri m idin-2-on a [0276]
40
45
50 55
[0277] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 27, Paso2 con 1-metilpiperazina reemplazando a ciclopropilamine _Purificado pOI" RP-HPLC (pH =2) para lograr el produclo deseado como un sólido blanco. LC-MS calcu lado para C24H23FN604 (M+H]+ miz:483.2; encontró: 483.2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 612_32 (s, 1H), 8_11 (s, 1H), 7_07 -7.48 (m , 1H), 6_69 (d , J =2_1 Hz, 1H), 6_7 (d , J= 2_9 Hz, 1H), 6 _62 (d, J =2.7 Hz, 1 H), 6.7 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J =13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.50 (s , 2H), 3 .84 (s , 3H). 3n~. ~L~~~L 3M(~mL~~~3. 14~m). 2M~~ Ejemplo 31
60
3-(2-Fluoro3,5-dimetoxifenil)-8-[( 3-h idroxipiperidin-1-i I)carbonil]-1-metiyl-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pi rro10[3',2' : 5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0278)
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o N N o-0H
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N N O
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[0279] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con 15 piperidin-3-01 reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H23FNSOs IM+H]+ mIz: 484.2; encontró: 484.2.
Ejemplo 32
20 3-(2-Fluoro-3,5-dimeto xifen il)-1-m eti 1-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H -pirrolo[3' ,2' :6]pirido[4,3-d] pi rim idin -2-ona
[0280]
25 ~O
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35 Paso 1.· 3-2 -fluoro-3, 5-dimetoxifenil )-1-metil-7 -(fenil sulfonil)-1, 3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 '~5,6}pirido{4, 3dJpirimidin-2-ona
[0281)
[0282] A una solución de 3-(3,S-dimetoxifenil)-1-metil-7 -(fenilsulfonil)-1,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo]3',2':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 7, Paso1 : 63.0 mg, 0.132 mmol) en acetonitrilo (9 mL) se 55 agregó 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo]2.2.2]octano diletrafluoroboralo (95.6 mg. 0.270 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. Luego la solución resultante se concentró para remover los solventes. El residuo se disolvió en AcOEt, y se enjuagó con solución acuosa de NaHC03 y salmuera, luego se secó
sobre MgS04. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en
el siguiente paso sin purificación posterior LC-MS calculado para C24H22FN40SS [M+Ht mIz: 497.1; encontró· 60 497.1
Paso 2: 3-2-Ffuoro-3, S-dimetoxifenif)-1-metil-1, 3, 4, 7 -te lrahidro-2H-pirro/o{3', 2':6}pirido{4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0283]
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[0284] A una solución del residuo anterior en el Paso 1 en THF (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M (390 mL, 0.39 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado
15 LC-MS calculado para C1SH23FN403 [M+H]+ miz: 357.1, erJcontró: 357.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 612.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 -7.49 (m, 1 H), 6.85 (d, J =2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J =6.7, 2.9 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Ejemplo 33
3-(2, 6-D itluoro-3, 5-di m etoxife ni I)-1-m eti 1-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2 H-pirro10[3' ,2': 5, 6]pi rido [4,3 -d]pirimi d in -2
ona
[0285) 25
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N N
H
[0286] Este compuesto se formó en la misma reacción que se describe para elEjemplo 32. LC-MS calculado para 35 C18H17F2N403 [M+H]+ miz: 375.1; encontró: 375.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611 .98 (s, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.52 -7.46 (m, 1H), 7.04 (1, J =8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H)
Ejemplo 34
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N, 1-tri meti1-2-oxo-2,3,4, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2': 5,6]pi rido[4,3d]pirimidin-S-earboxamida
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[0287)
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Paso 1: 3-(2-Fluoro-3, 5-dimetoxifenil)-N, N, 1-trimetil-2-oxo-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo{3', 2·:5, 6jpirido{4,3djpirimidin-B-carboxamida
55 [0288] A una solución de N,N-diisopropilamina (1 .0E2 mL, 0.76 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó 2.5 M n-butillitio en hexanos (0.30 mL, 0.76 mmol) gota a gota a -78 "C. La mezcla se agitó a -78 "c por 5 min, luego se calentó a O "c y se agitó por 20 mino luego se enfrió a -78 "C otra vez
5 [0289] A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeniyl}-1-metil-7 -(fenilsulfonil)-l ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (75.0 mg, 0.151 mmol) (mezclada con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)1-me-til-7-fen ilsulfonil}-1 ,3,4,7-letrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, Ejemplo 32, Paso 1) en tetrahidrofuran (1.0 mL) se agregó solución preparada de LDA gota a gota a -78 "C. La soluciÓfl amarilla resultante se agitó a -78 "C por 50 min, luego se agregó una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoil (70 mL, 0.76 mmol)
10 en tetrahidrofuran (1 .0 mL) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a -20"C por 1 hora, y se refrescó con una solución de NH4CI saturado, y luego se extrajo con AcOEt dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04. Lo solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H27FN506S ]M+H]+ miz: 568.2; encontró: 568.2.
Paso 2' 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N, 1-trimetil-2-oxo-2,3, 4, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo{3',2 ':5,6}pirido{4, 3d}pirimidin-B-carboxamida
[0290] A una soluciÓfl del residuo anterior en el Paso 1 en TH F (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M en 20 THF (450 mL, 0.45 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado.
LC-MS ca lcu lado para C21H23FN504 ]M+H]+ mIz: 428.2; encontró: 428.2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 612.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 -6.66 (m, 1H), 6.64 -6.60 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.35 -2.95 (m, 6H)
Ejemplo 35
3-(2,6-0ifluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N, 1-trimetil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pi rrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3d]pirimidin-8-carboxamida
30 [0291)
35 '0", F O
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H
[0292] Este compuesto se formó en la misma reacción descrita para el Ejemplo 34, LC-MS calculado para 45 C21 H22F2N504 [M+H]+ miz: 446.2; encontró: 446.2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 612.23 (s, 1 H), 8.07 (s, 1H), 7.08 -7.00 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.36 -2.92 (m, 6H).
Ejemplo 36
50 3-( 2-C 1 o ro-6-tI uoro-3,5-dimetoxife ni 1) -1-meti1-1 ,3,4,7 -tetra hidro-2H -pirrolo[3' ,2':5,6] p irido[4,3d]pirimidin-2-ona
[0293)
Paso 1-3-(2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil)+ 1-metil-7 +(fenilsulfonil)-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirro/o[3', 2'."5, 6Jpirido[4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0294]
[0295] A una solución de 3-(2-nuoro-3,S-dimetoxifen il)-1-metil-7 -(fenilsulfonil)-l,3.4,7 -telrahidro-2Hpirrolo[3',2':S,6)pirido[4,3-d[pirimidin-2-ona (290.0 mg, 0.5841 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se agregó una solución de doruro de sulfurilo (49.6 ml, 0.613 mmol) en cloruro de melileno (2 ml) gola a gota a OoC. la solución resultante se agitó a O oC por 10 mino la reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se seco sobre Na2S04_los solventes se removieron bajo presión reducida para
lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior lC-MS calculado para
C24H21FN40SS [M+Hr miz: 531 .1, encontró: 531 .1.
25 Paso 2: 3-( -2-cloro-6-fluoro-3, S-dimetoxifenil}-1-metil-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6Jpirido{4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0296] A una solución del residuo anterior en el Paso 2 en THF (3 ml) se agregó tert-but6xido de potasio 1.0 M en THF (1 .8 ml, 1.8 mmol). la solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. El rsiduo se disolvió en MeOH y se purificó por RP-HPlC (pH =2) para lograr el producto deseado. lCMS calculado para C1SH17C1FN403 [M+H]+ miz: 391 .1; encontró: 391 .1 1 H NMR (500 MHz, DMSO) ~12.1 O(s, lH), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.86 (d , J =3.2 Hz, lH), 4.79 -4.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H),
3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)
Ejemplo 37
3-(2, 6-D itluoro-3,5-dim etoxifeni1)-l -m eU 1-3,4, 7 , 9-tetrah idro-1 H-pirro10[3',2': 5,6]pirido[4,3-d]pi rimid in-2,S-diona
[0297]
Paso 1: 9, 9-Dibromo-3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-p;rrolo{3', 2 ':5,6}p;r;do{4, 3
d}pirimidine-2,8-diona y 9-bromo-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-pirro
10(3·,2·:5, 6}pirido{ 4, 3-d}pirimidin-2, 8-diona
[02.8]
-
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~ F ~ F
........ ~I Jt/
F ~
~ I O
~ I O
65 ~
N N N N
H H
[0299] Se agregó tribromuro de piridinio (120 mg, 0.37 mmol) a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':S,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.107 mmol) en tert-bu!il alcohol
(1 .2 mL) y luego la reacción se agitó a 30 QC toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y luego se concentró para proporcionar el producto
S crudo como una mezcla de los dos productos anteriores los cuales se usaron en el siguiente paso directamente LCMS (M+H)+: mIz =549.0, 471 .0.
Paso 2~ 3-(2,6-difluoro-3, S-dimeloxifen il)-1-metil-3, 4, 7, 9-letrahidro-1 H-pirrolo[3', 2 '~S, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin 2,8diona
10 [0300] Se agregó zinc (10 mg, 0.2 mmol) a una mezcla de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-diooa (10.0 mg, 0.0213 mmol) y 9,9-dibromo-3-(2,6-difluoro3,S-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7 ,9-!etrahid r0-1 H-pirrolo[3' ,2':S,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-diona (10.0 mg, 0.0182 mmol) en metanol (0.3 mL) I ácido acético (0.3 mL), tluego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La
15 mezcla de la reacción se filtró y luego el producto se purificó por RP-HPLC (pH = 2). LC-MS calculado para C18H17F2N404 [M+H]+ miz: 391.1; encontró: 391.1 1H NMR (500 MHz, DMSO) 610.99 (s, 1 H), 7.82 (s, 1H), 7.03 (t, J =8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
Ejemplo 38
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-l -meti1-3,4-dihidrotieno[2',3': 5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(l H)-ona
[0301)
35 Paso 1.· 7-clorolieno{3,2-b}piridin-6-carbaldehido
[0302)
Q7'-J -S
40 , -eU
N
45 [0303] A una solución de etil 7-dorotieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato (CAS # 90690-94-1) adquirido en Synthonix, Inc, cat#E4282, 409 mg, 1.69 mmol) en tetrahidrofuran (5.0 mL) a OQC se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en hexano, 5.1 mL, 5.1 mmoJ). La mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 2 h antes de refrescar con MeOH (5 mL) y solución de NaHC03 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 3 10 mL), y se secó sobre Na2S04,
y se concentró in vacuo. El alcohol crudo se usó sin purificación posterior LC-MS calculado para C8H70NSCI
50 [M+H]+ miz: 200.1, encontró 200.1.
[0304] A una solución del alcohol obtenido antes en cloruro de metileno (5.0 mL) se agregó bicarbonato de sodio
(710 mg, 8.5 mmol) y periodinano Dess-Martin (860 mg, 2.0 mmol). La mezcla resultante se agitó por 1 h antes de
refrescar con solución de Na2S203(S mL) y solución de NaHC03 (5 mL). La fase acuosa se extrajo con cloruro de
55 metileno (3 3 10 mL), se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por columna ftash (MeOHIDCM, 3%020%) para lograr el aldehído (237 mg, 72% para dos pasos) como un sólido blanco LC-MS calculado para CSH50NSCIIM+H¡+ miz: 198.1, encontró 198.1.
Paso 2~ 7-(meti/amino)tieno[3,2-b}piridin-6-carbaldehído
[0305)
5 [0306] Una solución de 7-clorotieno[3,2-b]pridin-6-carbaldehído (237 mg,1.20 mmol) en metilamina (33% en etanol,2.0 mL, 16.0 mmol) se calentó a 110 "c por 3 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo. La imina cruda se disolvió en cloruro de hidrógeno (1 .0 M en agua, 3.6 mL, 3.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60 "c por 3 h. La solución se neutra lizó con NaOH (2.0 M, 1.7 mL, 3.4 mmol) y solución saturada de NaHC03. Luego que se filtró y secó sobre alto vacío, se obtuvo eI7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6
10 carbaldehído puro (150 mg, 65%) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C9H90N2S [M+H¡+ miz: 193.2; encontró 193.2.
Paso 3' 6-{{(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina
15 [0307]
~ 'NH
....... OUN~S. H
l JU
N
25 [0308] A una solución de 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehíde (75 mg, 0.39 mmol) en etanol (3.0 mL) se agregó 3,5-dimetoxianilina (120 mg, 0.78 mmol) y ácido acético (0.223 mL, 3.92 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 "c por 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. Se agregó cianoborohidruro de sodio (120 mg, 2.0 mmol) a la solución y la mezcla se agitó por otras 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó por RF-HPLC (pH 10) para lograr 6-{[(3,5-dimetoxifenil}amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 74%)
30 como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H200N3S {M+H]+ miz: 330.1, encontró 330.1
Paso 4.' 3-(3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-3, 4-dihidrotieno[2', 3'~5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H )-ona
35 [0309]
'o
'OO)(N/
m
N
[0310] A una solución de 6-{l(3,5-dimetoxifeni l)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 0.13 mmol) en CH3CN (3.0 mL) se agregó1,1'-tiocarbon ildiimidazol (210 mg, 1.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 "C por 12 h antes de que se concentrara in vacuo. La mezcla cruda se purificó pOI" columna flash (MeOH/DCM 5%020%) 50 para lograr 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 H)-ona (120 mg, 86%) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C18H1803N3S {M+H]+ mIz: 356.1; encontró 356.1
Paso 5~ 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-3, 4-dihidrotieno[2', 3 '~5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2(1H)-ona
55 [0311] A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-melil-3,4-dihidrotieno[2',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2(1H}-ona
(10.0 mg, 0.0281 mmol) en CH3CN (1.0 mL) se agregó 1-(clorometil}-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditelraftuoroborato (Selectfluor®) (24.9 mg, 0.0703 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente por 2 h antes que se diluyera con MeOH (9 mL). El compuesto se purificó por RF-HPLC (pH = 10) para lograr 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2( 1 H) (3.0
5 10
mg, 27%) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H16F2N303S [M+Ht mIz: 392.1, encontró 392.1. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 08.40 (s , 1H), 8 .15 (d , J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d , J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (1, J =8.2 Hz, 1 H), 4.85 (s , 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H). Ejemplo 39 3-(2, 6-díflu oro-3, 5-dím etoxifeniI)-1-metil-8-(tetrahidro-2 H-pyran -4-iI )-1,3 ,4, 7-tetra h yd ro-2 H-pírro10[3',2':5,6] pi rído[4,3-d]pí ri m ídi n -2-ona [0312J
15
20
25
Paso l ' 5-{{E)-[(2, 6-dffluoro-3, 5-dimetoxifenil)imino]me til}-N-metil1 H-pirrolo{2, 3-b]piridin-4-amina [0313J
30
35
40 45
[0314] Una mezcla de 4-(metilamino}-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid in-5-carbaldehido (1 .98 g, 11 .3 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 1), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (2.6 g, 14 mmol) y ácido D-(+}-10canforsulfónico (Aldrich , cat # 21360: 0.72 g, 3.1 mmol) en lolueno (200 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica de agua a través de una trampa Oean-stark por 48 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-MS ca lcu lado para C17H17F2N402 [M+Ht mIz: 347.1, encontró 347.1. Paso 2: 5-([(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxife nil)amino]metil}-N-metil-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-amina [0315J
50
[0316] El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrah idrofuran (200 mL) yse enfrió a O QC luego se añad ió LiAlH4
(0.86 g, 23 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 QC y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó por
la adición de una cantidad mínima de agua a O·C luego se filtró a través de Celite y se enjuagó con THF. El filtrado 55 se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice
eluida con 0-5 % metanol en diclorometano para lograr el producto deseado (2.00, 51 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C17H19F2N402 [M+H]+ miz: 349.1; encontró 349.1.
Paso 3~ 3-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxife nil)-1-metil-1,3,4, 7 -tetra hidro-2H-pirro/o[3', 2 '~5, 6jpirido{4, 3-djpirimidin-25 ona
[0317]
20 [0318] Se agregó trifosgeno (2.0 g, 6.8 mmol) a una solución del producto del Paso 2 y trietilamina (7.9 mL, 56 mmol) en tetrahidrofuran (160 mL) a O oc. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó 1 M NaOH (50 mL). Luego de agitar pOI" 30 min a tmperatura ambiente, solución acuosa saturada de NH4CI (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron
25 con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La mezcla se usó en el
siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C18H17F2N403 [M+Ht miz: 375.1, encontró 375.0.
Paso 4: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-7 -(fenilsulfonil}-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo{3 " 2, 6':5, 6jpirido{4, 3-dJpirimidin-2-ona
30 [0319]
[0320] A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-1, 3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (2.30 g, 6.14 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL) se agregó NaH (60 % en aceite mineral, 0.344 g, 8.60 mmol) a OoC. La mezcla de la reacción se agitó a O oC por 30 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonil (0.94 mL, 7.4 mmol). Luego de agitar a O oC por 1 h, la reacción se refrescó con solución saturada 50 de NH4CI luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, luego se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia flash sobre una columna de gel de silice eluida con acetato de etilo en DCM (0-30%) para lograr el producto deseado (1 .89 g, 68.8%). LC-MS calculado para C24H21F2N40SS [M+Ht mfz: 515.1, encontró 515.0
55 Paso 5: 8-bromo-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-7-(fenilsulfonil}-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2Hpirrolo{3', 2':5, 6Jpirido[4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0321 )
(1) Preparación de solución LOA: A una solución agilada de N,N-diisopropilamina (0.632 mL, 4.51 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL) a -78 "c se agregó 2.5 M n-butillitio en hexanos (1.6 mL, 4.0 mmol) gota a gota. Luego que se formó un precipitado blanco, la mezcla se calentó a O "c y se agitó por 10 min
20 (2) A una solución agitada de 3-(2,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil}-1 -metil-7 -(fenilsulfonil)-l ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.60 g, 3.11 mmol) en telrahidrofuran (100 mL) a -78 "c se agregó la solución de LOA preparada al fresco gola a gota. Luego de 30 min, se agregó una solución de 1,2-dibromo1,1 ,2,2-telracloroelane (1 .06 g, 3.26 mmol) en lelrahidrofuran (6 mL) gola a gola. La solución amarilla clara se agitó a -78"C por 1 h. La mezcla de la reacción se refrescó con solución acuosa saturada de NH4Cl luego se
25 extrajo con acetalo de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, luego se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con EtOAc en DCM (0-10 %) para lograr el produclo
deseado (1 .50 g, 81 .3 %). LC-MS ca lculado para C24H20BrF2N405S [M+H]+ miz: 593.0; encontró 592.9.
30 Paso 6: B-bromo-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-1 ,3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo{3 ', 2':5, 6jpirido{4,3djpirimidin-2-ona
[0322]
45 [0323] A una solución agitada de de S-bromo-3-{2,6-eloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-l ,3,4,7letrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.50 g) en tetrahidrofuran (10 mL) se agregó 5.0 M metóxido de sodio en metanol (1 .9 mL, 9.3 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla se diluyó con agua y se ajustó a pH = 8 con 1 N HCI, luego se concentró para remover el THF. El sólido se filtró, se
50 enjuagó con agua y se secó al vacío para lograr el producto deseado (0.83 g). LC-MS calculado para C18H16BrF2N403 [M+H]+ miz: 453.0; encontró: 453.0.
Paso 7: 3-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenif)-B-( 3, 6-dihidro-2H-piran-4-if)-1-metif-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirro/o[3', 2 ':5, 6Jpirido{4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0324)
[0325] Una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10.0 mg, 0.0221 mmol), 4-( 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)3,6-di-hidro-2H-piran (6.0 mg, 0.029 mmol), [1,1 '-bis(difen ilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano en complejo con (1:1) (2 mg, 0.003 mmol) y carbonato de potasio (9.1 mg, 0.066 mmol) en 1,4-dioxano (0.80 mL) y agua (0.20 mL) fue desgasificada y rellenada con nitrógeno. Luego de agitar a 95 oC por 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH, y se filtró La solución se usó en el siguiente paso_ LC-MS calculado para C23H23F2N404
[M+H]+ miz: 457.2; encontró 457.1
25 Paso 8: 3-(2, 6-dffluor-03, 5-dimetoxifenif}-1-metif-8-(tetrahidro-2H-piran-4-if)-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 '~5, 6}pirido{4, 3-dlpirimidin-2-ona
[0326] Se agregó paladio sobre carbono activado (10 p %, 10 mg) a la solución del producto del Paso 7 en metanol (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de H2 por 2 h. La mezcla se filtró y
purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C23H25F2N404 [M+H]+ miz: 459.2; encontró 459.1.
Ejemplo 40
35 3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-1-etil-8-[( 4-meti lpiperacin -1-il) metil)J,4, 7 -tetrah id ro-2Hpirro 10 [3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona
[0327]
Paso 1: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-7-(feni/sulfonil}-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 Hpirrolo{3', 2 ':5, 6}pirido{4,4, 3-d}pirimidin-8-ácido carbox ílieo
[0328]
[0329] A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ooa (700 mg, 1.36 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) se agregó NaH (60 % en aceite mineral, 0.344 g, 8.60 mmol) a -78 QC. La mezcla de la reacción se agitó a -78 QC por 30 min luego se bulló 5 gas C02 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción por 30 mino La reacción se refrescó luego con 1 N HCI a -78 QC. Luego de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc. Las capas Ofgánicas combinadas se enjuagaroo con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna: O a 5 % MeOH/DCM, para dar el producto deseado (519 mg, 68%). LC-MS calculado para C25H21F2N407S [M+H]+ miz:
10 559.1; encontró 559.1
Paso 2: J-(2, 6-difluoro-J, 5-dimetoxifenil}-1-metif-2-oxo-2,J, 4, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo [J', 2':5,6}pirido[4, Jd}pirimidin-B-ácido carboxílico
15 [0330)
'O~)V
F fu-{H
25 N N O
H [0331] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil}-2,3,4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3--d]pirimidin-8-ácido carboxílico (762 mg, 1.36 mmol) en tetrahidrofuran (23 mL) se agregó
1.0 M de terl-butóxido de potasio en THF, (6.0 mL, 6.0 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura
30 ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó coo agua luego se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 1N HCI y el precipitado blanco se recolectó a ¡'-avés de filtraciÓn y se secó para lograr el producto puro (528 mg, 93 %) como un sólido
blanco LC-MS calculado para C19H17F2N405 [M+H]+ miz: 419.1; encontró 419.1
35 Paso 3: J-(2, 6-difluoro-J, 5-dimetoxifenil}-1-metil-B-[( 4-metilpiperacin-1-il)carbonil}-1 ,J, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirrofo[3', 2':5, 6}pirido[4, J-d}pirimidin-2-ona
[0332] A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (207 mg,0,495 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se
40 agregó Irietilamina (210 mL, 1.5 mmol), seguido por benzotriazol-1-iloxilris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (230 mg, 0.52 mmol). La mezcla se agitó por 5 min a temperatura ambiente luego se agregó 1-metilpiperacina (160 mL, 1.5 mmol). Lugo de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto puro (200 mg, 81 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H27F2N604 (M+H)+ miz-501 .2; encontró 501 .1
Ejemplo 41
3-(2, 6-D ifluoro-3, S-di m eth oxyp he nyl)-1-m ethy1-8-(m orfolin -4-i Icarboni1) -1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -p irro10[3',2': 5,6] pi rido[4,3-d]piri m idin-2-ona
50 [0333)
E1378312S
5 10
[0334] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 40, Paso3 con morfolina reemplazando a 1-metilpiperacina_ Purificado por RP-H PLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco_ LC-MS calculado para C23H24F2NSOS [M+H]+ miz: 488_2; encontró: 488_2 Ejemplo 42 3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etoxife ni 1)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-i I)carboni1] -1-m etil-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2Hpirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a [0335J
15
20 25 30
[0336] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con hidrocloruro de 4,4-difluoropipridina reemplazando a 1-metilpiperacina_ Purificado pOf RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sól ido blanco. LC-MS ca lcu lado para C24H24F4NS04 IM+H]+ mIz: 522.2; encontró: 522 _1 Ejemplo 43 3-(2, 6-eloro-3, 5-di m etoxife ni I)-1 -m eti1-9-(1-meti 1-1 H-pirazol-4-il )-1 ,3,4,7-tetrah idro-2Hpirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0337J
35
40
45 50
N H Paso 1.9-bromo-3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenil)-1-metil-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 ': 5, 6}pirido{4, 3d}pirimidin-2-ona [0338J
55 60
" ~FJ /OYN NBr F Vy{. ~ Jl)N H
[0339] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,S-dimetoxifenil}-1-metil-1,3.4.7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':S,6]piri-do[4,3-65 d]pirimidin-2-ona (168.0 mg, 0.4488 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó una solución de N-bromo
succinimida (88 mg, 0.49 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.56 mL) gota a gota a O QC. La solución resultante se agitó a emperatura ambiente por 2 h. La reacción se refrescó con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica
combinads se enjuagó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LC-MS calculado para 5 C18H16SrF2N403 [M+H]+ rnlz: 453.0; encontró: 453.1
Paso 2' teff-butil 9-bromo-3-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenif)-1-metil-2-oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-7Hpirrolo[3" 2':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-7-carboxilato
10 [0340]
'-", F
'- 14 Jl./
O N N Sr
15 ~ Vy{.F
l, Jl)
N 800
[0341] A una solución agitada de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1 -metil-1, 3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro
25 lo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (200 mg, 0.4 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó di-tert-butil carbonato (180 mg, 1.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10.8 mg, 0.088 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente pOf 2 h en cuyo momento el análisis LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de silice eluyendo con 10% AcOEt en CH2CI2 para lograr el compuesto deseado (170 mg, 70 %). LC-MS calculado
30 para C23H16BrF2N405 [M+H]+ rnlz: 553.1; encontró: 553.0
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) 1,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3" 2':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
35 [0342] Una mezcla de tert-butil 9-bromo-3-(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-7Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7 -carboxilato (35.0 mg, 0.063 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il}-1H-pirazol (26 mg, 0.13 mmol), bis(tri-t-butilfosfin)paladio (6 mg, 0.01 mmol), yN,N-diisopropiletilamina (33 mL, 0.19 mmol) en 1,4-dioxano (1.7 mL) yagua (0.2 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. Luego de agitar a 120 QC por 2 h, la mezcla de la reacción se filtró y se concentró hasta sequedad. El
40 residuo se disolvió en TFAlCH2CI2 (1 :1, 1 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C22H21 F2N603 (M+H)+ miz: 455.2; encontró: 455.1.
Ejemplo 44
3-(2, 6-D ifluoro-3, 5-di m etoxife ni I )-1-m eti 1-1,3,4, 7 -tetrah idro-2 H-p irro10[3' ,2': 5, 6]pi rido[4,3 -d]pirimi d in -2
ona
[0343) 50
'-&FJ fOH
55 OyN N
F
Yo
60 N N
H Paso 1: 1-alil-3-(2, 6-difTuoro-3, 5-dimetoxifenil) -1, 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3 ', 2':5, 6Jpirido{4, 3-d]pirimidin-2
ona
[0344)
[0345] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 39, 15 Pasos 1-3, con 4-(alilamino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso 1) reemplazando 4-(metilamino}-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-S-carbaldehido. LC-MS calculado para C20H19F2N403
[M+H]+ miz: 401 .1, encontró: 401 .1.
Paso 2: 1-alil-3-(2, 6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil)-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3" 2,6':5,6 }pirido{4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0346]
[0347] A una solución de 1-2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona (0.35 g, 0.89 mmoJ) en DMF (4 mL) se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.053 g,
1.3 mmol) a O "C. La mezcla de la reacción se agitó por 20 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0.14 mL, 1.1 mmol) y la reacción se agitó por otra 1 h a O oC. La mezda se diluyó con agua y el precipitado formado se recolectó a través de filtración y luego se enjuagó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado. LC
MS calculado para C26H23F2N40SS [M+H)+ miz: 541 .1; encontró: 541 .1 Paso 3 [3-(2, 6-difluoro-3, 5-Dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsuffonil) -2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3', 2 ': 5, 6]pirido[4, 345 d]pirimidin-1-il]acetaldehído
[0348)
&Ft/
.......OyN N
55 F ~
l, JlN'>
N , SO"'h
[0349] A una solución de 1-alil-3-(2,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil}-7 -(fenilsulfonil}-1 , 3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3',2':S,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (120 mg, 0.22 mmol) en tert-butil alcohol (2 mL) se agregó N-óxido de Nmetilmorfolina (28.6 mg, 0.244 mmol) yagua (0.70 mL, 39 mmoll. A esta solución se le agregó luego tetraóxido 65 acuoso de osmio (0.070 mL, 0.011 mmoJ, 4%). Se agregó olra porción de N-óxido N-metilmorfolina (28.6 mg, 0.244
mmol) luego de 3 h. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente pOI" 3 días. La solución se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y luego se concentraron
5 [0350] El residuo se disolvió enr THF (1.7 mL) I agua (0.83 mL) y luego se agregó periodato de sodio (0.14 g, 0.66 mmol) seguido por ácido acético (0.0032 mL, 0.055 mmol) a OoC. Luego de agitar por 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó coo salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografia nash sobre una columna de gel de silice eluyendo con
EtOAcJCH2CI2 (O a 20%). LC-MS calculado para C25H21 F2N406S [M+Ht mIz: 543.1, encontró: 543.1. 10
Paso 4 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1-(2-hidroxietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2 '~5, 6Jpirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0351) 15
[0352] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2,3,4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]acetaldehido (50.0 mg, 0.0922 mmol) en metanol (1 .5 mL) se agregó tetrahidroborate de sodio (7.0 mg, 0.18 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla se 30 diluyo con cloruro de metileno luego se enjuagó con solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, y luego la mezcla se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto el cual se usó en el
siguiente paso directamente. LC-MS calculado para C25H23F2N406S [M+Ht mIz: 545.1, encontró: 545.1.
35 Paso 5 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1-(2-hidroxietil)-1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2'~5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0353] Se agregó 6.0 M hidróxido de potasio en agua (0.1 mL, 0.6 mmol) a una solución de 3-{2,6-difluoro-3,5dimetoxifenil}-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.0551 mmol) en 40 THF (0.6 mL) y luego la mezcla se agitó a 70 oC toda la noche. El producto se purificó por HPLC (pH :: 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H19F2N404 (M+H]+ mIz: 405.1;
encontró: 405.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 512.03 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (t, J =8.0 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (t, J =6.8 Hz, 2H).
45 Ejemplo 45
1-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil )-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pirrolo[3' ,2': 5,6]p i rido[4,3-d]pirimidin-2
ona
50 [0354]
Paso 1~ N-[(1E)-(4-cloro-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)melilenJ-2, 6-difluoro-3, 5-dimeloxianilina
[0355)
"
1.<' '" F
-
7 1 "
~
N N
H
15 [0356] Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (5.00 g, 27.7 mmol), 2,6-difluoro-3,5dimetoxianilina (6.3 g, 33 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1.1 g, 5.8 mmol) en tolueno (300 mL) se calentó a reHujo con remoción axeotrópica de agua a través de una trampa Dean-Stark. Luego de agitar toda la noche, la mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior
20 Paso 2' N-[(4-cloro-1 H-pirrolo{2, 3-b]piridin-5-il)metil]-2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxianilina
[0357)
"
1", '" F
-
7 1 "
~
N N
H
[0358] El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (300 mL) y se enfrió a O QC luego se añadió LiAIH4
(3.6 g, 96 mmol). La mezcla de la reacción se calentó aSO QC y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó luego con una cantidad mínima de agua y se diluyó con acetato de etilo. La mzcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia flash sobre una columna de gel de silice
30 eluyendo con metanol en diclorometano (0-5%) para lograr el producto deseado (7.00 g, 71 .5%) LC-MS calculado para C16H15CIF2N302 (M+H)+ mIz : 354.1, encontró 354.0
Paso 3' N-ciclopropil-5-{[(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)amino]metil}-1 H-pirrolo{2, 3-b }piridin-4-amina
35 [0359]
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.A1 '"
........0 ¿ NH HN
F
Yo
N N
H
40 [0360] Una mezcla de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0.25 g, 0.71 mmol), ciclopropilamina (0.088 mL, 1.3 mmol), acetato de paladio (16 mg, 0.071 mmol), (R}-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (44 mg, 0.071 mmol), y carbonato de cesio (0.70 g, 2.1 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. Luego de agitar a 160 QC toda la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia flash sobre
45 una columna de gel de sílice eluida con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado (0.17 g, 64 %) LCMS calculado para C19H21 F2N402 [M+H]+ miz: 375.2; encontró 375.1.
Paso 4: 1-Cicfopropil-3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenil}-1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 '.·5, 6}pirido{4, 3d}pirimidin-2-ona
[0361] Se agregó trifosgeno (0.20 g, 0.6 mmol) a una solución de N-ciclopropil-S-{[(2,6-difluoro-3,S-dimetoxife
5 nil)amino]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (0.17 g, 0.44 mmol) y trietilamina (590 mL, 4.2 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) a OoC. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se agregó 2 N NaOH (2.0 mL). Luego de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de
10 gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C20H1 9F2N403 [M+H]+ miz: 401 .1; encontró 401 .1 1 H NMR (400 MHz, DMSO) 611 .97 (s, 1H), 8.04 (s, 1 H), 7.52 -7.46 (m, 1 H), 7.03 (1, J =8.2 Hz, 1 H), 6.97 -6.93 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.38 -3.28 (m, 1H), 1.13 -1.03
(m, 2H), 0.70 -0.62 (m, 2H)
15 Ejemplo 46
3-(2,6-difluoro-3,5-dim etoxifenil)-1-(tetrah idro-2H-piran-4-i 1)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H -pirro-10[3',2' :5,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-Ona
20 [0362]
[0363] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 45 con tetrahidro-2H-piran-4-amina reemplazando a cic1opropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el 35 producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N404 [M+H]+ mIz: 445.2; encontró
445.0. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 611.95 (s, 1 H), 8.03 (s,1 H), 7.56 -7.49 (m, 1 H), 7.03 (1, J =8.2 Hz, 1H), 6.45
6.36 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 -4.32 (m, 1H), 4.03 -3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.52 -3.37 (m, 2H), 2.82 -2.62 (m, 2H), 1.94 • 1.83 (m, 2H)
40 Ejemplo 47
3-(2, 6-d ifluoro-3,5-dim eloxifeniI)-1-teni1-1 ,3,4,7 -Ietrahidro-2 H-pirro10[3' ,2': 5, 6]pi rido [4,3 -d]pirimid in -2
ona
45 [0364]
[0365] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con anilina reemplazando ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS 60 calculado para C23H19F2N403 [M+H]+ miz: 437.1; encontró 437.1 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611.81 (s, 1H),
8.11 (s, 1H), 7.57·7.51 (m, 3H), 7.50 -7.44 (m, 2H), 7.13 -7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J :: 8.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H ), 4.31 -4.27 (m, 1 H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo 48
1-Ciclopropil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-3,4, 7 ,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2': 5,6]p i rido[4,3-d]pirimidin2,8-ona
[0366]
'o
'of~(JLNA
F
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15 N N
H [0367] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los delEjemplo 37 con 1-cicloprop il-3-(2,6difluoro-3 ,5-dimetoxifenil}-1 ,3,4,7 -telra hid ro-2H-pirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4 ,3-d]pirim idin-2 -ona (Ejemplo 45)
reemplazando a 3-(2 ,6-d ifluoro-3,5-d imetoxifen il)-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H-pirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4 ,3-d]pirimid in-2-ona. Purificado por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el prcx:lucto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H19F2N404 [M+H]+ miz: 417.1; enconlró 417.D. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 611.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H),
7.02 (t, J =8.2 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.14 -3.00 (m, lH), 1.08 -0.94 (m, 2H), 0.69 -0.58 (m, 2H)
25 Ejemplo 49
3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dim etoxifenil)-1-eti1-3,4, 7 ,9-tetra h idro-1 H -pi rrolo [3' ,2': 5,6] P irido[4,3-d]pirimid in2,8diona
[0368)
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F
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N N
H
Paso 1.-4-(etilamino)-1 H-pirrolo{2,3-b}piridin-5-carbaldehído
10369]
55 [0370] Una mezcla de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (CAS # 958230-19-8, Lakestar Tech, Lo!: 124132-29: 3.0 g, 17 mmol) y etilamina (10M en agua, 8.3 mL, 83 mmol) en 2-metoxietanol (20 mL, 200 mmol) se calentó a 130 QC y se revolvió toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 1 N HCI (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03. El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua
y se secó para proporcionar el producto deseado (2.9 g, 92 %). LC-MS calculado para C10H12N30 [M+H]+ miz: 190.1, encontró: 190.1.
Paso 2 ~ 5-({(2,6-dinuoro-3, 5-dimetoxife nil)amino]metil}-N-etil-1 H-pirrolo[2, 3-b }piridin-4-amina
65 [0371)
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5 PI j
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O NH HN F ~
10 l;, JlN~
N H
[0372J Una mezcla de 4-(etilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (7.0 g, 37 mmol), 2,6-difluoro-3,5dimetoxianilina (9.1 g, 48 mmol) y [(1S}-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]ácido metanesulfónico (Aldrich, cal# 15 21360: 2 g, 7 mmol) en xilenos (250 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica del agua usando Dean-Stark. por 2 días en cuyo tiempo la LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en telrahidrofuran (500 mL) y luego se agregó 2.0 M telrahidroaluminato de litio en THF (37 mL, 74 mmol) lentamente y la mezcla resultante se agitó a 50 QC por 3 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se refrescó con la ad ición de agua, NaOH acuoso 20 a 15% yagua. La mezcla se fillró y enjuagó con THF. El f illrado se concentró y el residuo se enjuagó con CH2CI2 y
luego se fillró para obtener el producto puro (11 g, 82 %). LC-MS calculado para C18H21F2N402 [M+H]+ mIz· 363.2; encontró: 363.1.
Paso 3: 3-(2, 6-Dinuoro-3, S-dimetoxifenil)-1-etil-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2':5, 6jpirido[4, 3-djpirimidin-225 ona
[0373J
30 Fm
~FO j
'OVNAN
35 N N
H [0374J Una solución de trifosgeno (5.5 g , 18 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL) se agregó lentamente a una mezcla de 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (5.6 g, 15 mmol) en
40 tetrahidrofuran (100 mL) a O QC y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 h. La mezcla se enfrió a O QC y luego se agregó lentamente 1.0 M hidróxido de sodio en agua (100 mL, 100 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y el precipitado formado se recolectó por filtración, se enjuagó con
agua, y luego se secó para proporcionar el primer lote del producto deseado purificado. La capa orgánica en el filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se concenlró y 45 el residuo se trituró con cloruro de metileno y luego se filtró y secó para proporcionar otro lote del producto (total 5.5 g, 92 %). LC-MS C19H19F2N403 (M+H)+ mIz: 389.1; encontró: 389.1
Paso 4: 3-(2, 6-dinuoro-3,S-dimetoxifenil)-1-etil-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3',2 ':5, 6jpirido[4, 3-djpirimidin2, adiana
[0375J A una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]piri-do[4,3d]pirimidin-2-ona (3.0 g, 7.7 mmol) en alcohol isopropílico (70 mL, 900 mmol)/agua (7 mL, 400 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (11 g, 31 mmol). Luego la mezcla de la reacción se agitó a 40 QC por 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (5.05 g, 77.2 mmol). La mezcla 55 se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se fillró. El fillrado se concentró y el residuo se trituró con agua (100 mL)/AcCN (10 mL) y se agitó por 30 mino El sólido se recolectó a través de filtración luego se secó. El sólido luego se revolvió con CH2CI2/MeOH (100 mU10 mL) por 30 min luego se filtró y se secó para proporcionar
el producto deseado puro. El filtrado se concentró y el residuó se revolvió con AcCN/agua (40 mUS mL) a 40 QC por 10 min luego se filtró y se secó para proporcionar otro lote de producto puro. LC-MS calculado para C19H19F2N404
60 {M+H]+ miz: 405.1; encontró: 405.2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6J" 61.19 (t, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.90 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.03(m, 1H), 7.83 (s, 1H), 11.01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 50
1-Ciclopropilmelil-3-(2 ,6-difluoro-3, 5-d imeloxifenil)-3,4 ,7 ,9-lelrah idro-1 H-pirrolo[3' ,2': 5,6]pi rido[4,3d]pirimidin-2,8-diona [0376)
5
10 15 20
[0377] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 49 con 4-(ciclopropi lmelilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]pirid in-5-carbaldehido (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso 1) reemplaza ndo a 4-(etilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b)pirid in-5-carbaldehído. LC-MS ca lculado para C21 H21 F2N404 [M+H]+ miz: 431 .2; encontró: 431 .1 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611 .03 (s, 1 H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (1, J =8 .1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.19-3.87 (m, 8H), 3.83 (d, J =6.6 Hz, 2H), 1.16 -1.07 (m, 1 H), 0.50 -0.43 (m, 2H), 0.31 -0.24 (m, 2H) Ejemplo 51 3-(2, 6-diflu oro-3, 5-dimeloxifen iI) -1-m elil-1 ,3,4,7 -Ielra h idro -2H -pirazolo [4' ,3': 5, 6]pi ri do [4,3-d]Pirim idin-2-ona [0378)
25
30 35
Paso 1: amina [0379) 5-{[(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)amino}metil}-1-( 4-metoxibencil}-N-metil-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4
40
45
50 55
[0380] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 39, Pasos 1-2, a partir de 1(4-metoxibencil)-4-(metilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b)piridin-5-ca rbaldehido (Preparado por el mismo método que se describe en WO 2007/134259). La mezcla cruda se purificó por columna flash (MeOH/DCM, 3%-20%) para lograr la anilina como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H26F2N503 IM+H)+ miz: 470.2; encontró 470 .2
Paso 2.' 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-7-(4-metoxibencil)-1-metil-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2Hpirazolo[4', 3 ':5,6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0381) 5
[0382] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los delEjemplo 39, Paso 3 El producto se purificó por columna flash (EtOAcJhexanos, 30%-80%) para lograr la urea como un sólido blanco. LC-MS calculado 20 para C25H24F2N504 [M+H]+ miz: 496.2; encontró 496.1
Paso 3 ' 3-(2,6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil) -1-metil-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirazolo[4 ', 3':5,6}pirido[4, 3-d}pirimidin-2
ona
25 [0383] Una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-7-(4-metoxibencil)-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (300 mg, 0.6 mmol) en TFA (4.0 mL) se calentó a 70 oC por 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por RF-HPLC (pH 2)
para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H1603N5F2 [M+Ht mIz: 376.1 ;
encontró 376.1.1H NMR(300 MHz, DMSO) 1513.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.06 (1, J= 8.2 Hz, 1H), 4.83 30 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.66 (s, 3H)
Ejemplo 52
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 , 9-dimetil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirazolo[4',3': 5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-235 ona
[0384)
50 Paso 1: 9-bromo-3-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirazolo[4', 3 ': 5, 6Jpirido[4,3dJpirimidin-2-ona
[0385)
55 : F
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N N
H [0386] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6)pirido(4,3
d)pirimidin-2-ona (250_0 mg, 0_6661 mmol) en CH3CN (6_0 mL) a O oC se agregó N-bromosuccinimida (150 mg, 0_86 mmol)_ La mezcla se agitó por 2 horas y se concentró bajo presión reducida_El producto se purificó por columna (MeOH/DCM, 3%-30%) para lograr el producto (300.0 mg, 99 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para
5 C17H15Br03N5F2 [M-+-H]-+-mIz: 454.0; encontró 454.1.
Paso 2' 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1, 9-dimetil-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirazolo{4', 3 ': 5, 6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona
10 [0387] A una solución de 9-bromo-3-(2,6--difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1 -metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpyrazolo[4',3':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (80.0 mg, 0.176 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 mL) se agregó [1,1'bis(difenil-fosfino)ferroceno)dicloropaladio(ll) en complejo con diclorometano (20.0 mg, 0.0245 mmol). A esta solución se agregó ZnM92 (O_50 mL, 2_0 M solución en tolueno, 1_0 mmol)_La mezcla resultante se calentó a 100
oC por 1 hora antes de diuluirse con MeOH y purificarse por RP-HPLC (pH 2)_ LC-MS calculado para 15 C18H1803N5F2 [M-+-H]-+-mfz: 390 _1; encontró 390 _1 1H NMR (300 MHz, DMSO) 68 _22 (s, 1H), 7_03 (1, J = 9_0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3_55 (s, 3H), 2_67 ppm (s, 3H)
Ejemplo 53
20 3-(2, 6-d ifluoro -3, 5-dimetoxifenil) -1-m etil-2-oxo-2,3 ,4, 7 -tetrah idro-1 H-pirazolo[4' ,3' : 5,6]piri do [4,3d]pirimidin-9-carbonitrilo
[0388) 25 4
:
....... ::::-.. I F JL./
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30 ~N
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N N
H
35 [0389] A una solución de 9-bromo-3-(2,6--difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1 -metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpyrazolo[4',3':5,6)piridoI4,3-d)pirimidin-2-ooa (15.0 mg, 0.033 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó cianuro de zinc
(12.0 mg, 0.099 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroplladio(lI) en complejo con diclorometano (5.0 mg, 0_007 mmol) La mezcla resultante se calentó a 180 oC por 1 h antes de diluirse con MeOH y purificarse por RP
HPLC (pH 2) LC-MS calculado para C1SH1503N6F2 (M-+-H]+ mIz: 401 _1; encontró 401 _1
Ejemplo 54
3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-m etil -2-oxo-2,3 ,4, 7 -tetrah idro-1 H-pirazolo [4' ,3' : 5, 6]piri do [ 4,3-d]pi ri m id in -9-il]acelonitrilo
45 [0390)
'50
or F O '-",1 )l/
or 1 '
~ .N
N N
H
[0391] A una mezcla de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (3.3 mg, 0.0057 mmol), tris(diben
60 cilideneacetona)dipaladio(O) (2.6 mg, 0.0029 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-1,3,4,7tetrahidro-2H-pirazolo[4 ',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (13.0 mg, 0.0286 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL, 13 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (12 mL, 0_086 mmol), seguido por difluoruro de zinc (5_9 mg, 0_057 mmol)_La mezcla de la reacción se agitó a 140 oC por 4 _5 h bajo condiciones de microondas. La mezcla se diluyó coo MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto. LC-MS
calculado para C19H1703N6F2 [M+H[+ miz: 415.1, encontró 415.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) 613.82 (s, 1 H),
8.26 (s, 1H), 7.04 (t, J =8.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.52 (s, 3H)
Ejemplo 55
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etox ife ni I )-1 -m eti 1-9-[( 1-m etil p iperidin-4-i 1) -1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H -pyrazo10[4',3': 5,6] pi rido[4,3-d]piri m idin -2-on a
[0392) 10
20 [0393] Este compuesto se preparó a partir de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahldro2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona y 1-metiI4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6tetrahidropiridina usando procedimientos análogos a los de 10sEjemplos 39, paso 7-8. El residuo se purificó por RP
HPLC (pH 2) para lograr el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H27F2N503 [M+H[+ miz: 25 473.2; encontró: 473.2
Ejemplo 56
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etox ife ni I )-9-( 2 -hid roxieti)-1-m eti1-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2 H30 pirazolo[4' ,J': 5,6]pirido[4,J-d]pirimidin-2-ona
[0394]
H
,
J<
N H [0395] Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1 ,3,2-dioxaborolano (13.6 mg, 0.0881 mmol) 9-bromo-3-(2,6-difluoro3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0440 45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(lI) en complejo con diclorometano (1:1) (5.4 mg,O.0066 mmol) y carbonato de potasio (18.0 mg, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (0.80 mL, 10. mmol) I agua (0.20 mL, 11 mmol) se calentó a 88 oC. Luego de 1.5 h, la reacción se refrescó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de cromatografía por columna flash (MeOH/DCM, 3%-30%) para lograr 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-9-vinil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H50 pirazolo[4' ,3' :5, 6] pyrido[ 4 ,3-d]pyrimidin-2 -ona
[0396] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-9-vinil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpyrazolo[4',3':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (17.0 mg, 0.036 mmol) en THF (1 .0 mL) se agregó BH3-THF (0.40 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h antes de refrescar con NaOH (2 N, 0.2 mL) y 55 H20 2 (0.2 mL). La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto puro como
un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H20F2N504 [M+Ht miz: 420.1, encontró 420.1.
Ejemplo 57
60 3-(2, 6-d itlu oro-3, 5-dim etoxifenil) -1-eti1-1 ,3,4,7 -tetra h idro-2H -pi razo 10[4',3': 5,6] p irido[4,3-d]pirim idin-2
ona
[0397)
5
10
[0398J Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51 . El residuo se pu rificó por
HPLC (pH 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H 180 3N5F2 [M+H]+
15
miz: 390.1, encontró 390.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.06 (t, J =8.2 Hz,
1H), 4.83 (s, 2H), 4.19 (q, J =6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.32 (t, J =6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 58
20
3-(2, 6-D itluoro-3, 5-di m etoxife ni I )-1-( 2-hidroxietil )-1 ,3 ,4, 7 -tetrahidro-2 H-pirazolo [4' ,2': 5, 6Jpi ri do[4,3
dJpirimidin-2-ona
[0399]
25
30
35
[0400] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 44. El residuo se pu rificó por
RP-H PLC (pH 2) para lograr el producto como un sólido blanco LC-MS ca lcu lado para C18H1804N5F2 [M+H]+
miz: 406.1; encontró: 406.1
40
Ejemplo 59
[3-(2, 6-difl uoro-3,5-Dimetoxifen iI) -1' -metil-4' ,7'-dihidrospiro [ciclopropano-1,9' -pirrolo[3' ,2': 5,6]pi ri
do[4,3-d]pirimidin]-2' ,8 '{1'H ,3'H )-diona
45
[0401]
50
55
Paso 1 3-(2, 6Difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-{(2-(trimetifsilil)etoxi]metil]-1,3,4,7 -tetrahydro
2Hpirrolo{3', 2 '." 5,6]pirido{4, 3-dJpirimidin-2-ona
60
[0402)
15 [040J] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifen il}-1-metil-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo{3',2':5,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ooa (0.10 g, 0.27 mmol) en DMF (0.8 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % dispersión en aceite mineral, 0.013 g, 0.32 mmol) a O oc y se agitó por 20 mino Luego se agregó (cloruro de trimetilsilil)etoximetil (0.057 mL, 0.32 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a O oc . La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se aisló por cromatografía
20 eluida con Oa 40 % EtOAc/CH2CI2. LC-MS calculado para C24H31 F2N404Si [M+Ht mIz: 505.2; encontró 505.2.
Paso 2 3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenN}-1 -metif-7 -{( 2-( trimetilsifif)etoxi]metil]-3, 4, 7, 9-tetrahidro1 Hpirrolo{3', 2 '." 5. 6]pirido{4, 3-d]pirimidin-2, S-diona
25 [0404)
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[0405] Se agregó tribromuro de piridinio (0.299 g, 0.841 mmol) a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1m etil-7 -{{2-(trimetilsilil )etoxi]metil}-1,3 ,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5, 6]pirido[4 ,3-d]pirimid in-2-ona (0.12 g, 0.24 40 mmol) en alcohol isopropílico (2 mL)/agua (0.12 mL), y luego la mezcla de la reacción se agitó a 50 oC por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó ácido acético (0.9 mL) y zinc (0.157 g, 2.40 mmol). La mezcla se agitó por 6 horas, luego se filtró y el solvente se removió. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, y luego se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró
y coocentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con O a 50 % EtOAc/CH2CI2 LC-MS ca lcu lado para
45 Cz4H31F2N40 4S1 [M+H]+ mfz: 521 .2; encontró: 521 .1
Paso 3 3'-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1'-metil-4', 7'-dihidrospiro {ciclopropano-1,9 '-pirrolo{3', 2'."5,6]pirido{4,3d]pirimidin]-2 ', 8'(1 'H,3'H)-diona
50 [0406] Se bulló nitrógeno a través de una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona (100.0 mg, 0.192 mmol) en DMF
(2.0 mL) por 20 minutos luego carbonato de cesio (190 mg, 0.58 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (48 mL, 0.58 mmol) se agregaron bajo nitrógeno. Luego de agitar a temperatura aambiente toda la noche, la mezcla se filtró y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (0.5 mL) y luego se agregó TFA (0.8
55 mL) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El producto se purificó
por prep-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C20H19F2N404 (M+H]+ mIz: 417.1; encontró: 417.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 611.31 (s. lH), 7.90 (s, lH), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, l H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 6H ), 3.14 (s,3H), 1.92 -1.87 (m, 2H), 1.49 -1.43 (m, 2H)
Ejemplo 60
7-(2, 6-d ifluoro-3,5-dim eloxifenil)-J,6, 7 , 9-lelrahidro-8 H-pirrolo[2,J-c]-2, 7 -n afti rid in-8-on a
[0407]
0/ FO 5
'O '" I N
Yn
10 F :-I"l
*
N N
H
Paso N-{( 4-Cloro-1-{{2-(trimetilsilil]etoxi]metil}-1 H-pirro/o{2, 3-b]piridin-5-il)me til] -2,6-dinuoro-3,515 dimetoxianilina
[0408]
*F
'O F ~ \/
N '-.",,---./Si_ O [0409] A una solución de N-[(4--cloro.1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxiani lina (0_35 g, 0_99
30 mmol) en DMF (3.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60 P % dispersión en aceite mineral, 48 mg, 1.19 mmol) a OQC. La mezcla se agitó por 20 minutos luego se agregó cloruro de trimetilsilileloximetil (0.210 mL, 1.19 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a O QC_ La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se enjuagó con agua y salmuera_ La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró_El residuo se aisló por cromatografía eluida con O a 10 % EtOAclCH2CI2_ LC-MS calculado para C22H29F2N303Si [M+H]+ mIz: 484 _2; encontró: 484 _2
Paso 2 7-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-3-{(2-(trime tilsilil) etoxi]metilj-3, 6, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo{2, 3-c]-2, 7naftiridin-B-ona
[0410]
[0411] Preparación de eUI malonato de potasio: Un matraz de fondo redondo de doble cuello de 100 mL se cargó con dietil malonato (22 _0 mmol), agua (20 _5 mmol) y etanol (20 mL), y luego la mezcla de la reacción se agitó a 40 QC. Se agregó una solución de tert-butóxido de potasio (2.24 g, 20.0 mmol) en etanol (20 mL) gota a gota por 30
55 minutos. Luego de completar la adiciÓfl, la mezcla de la reacción se agitó a 40 QC hasta el consumo del material inicial. la mezcla de la reacción se concentró y luego se agregó dieUI éter (20 mL)_ El sólido resultante se recolectó por filtración, se enjuagó secuencialmente con una mezcla 1:1 de dietil éter y etanol, luego dieUI éter El sólido se secó para dar la sal de potasio.
60 [0412] Una mezcla de N-[(4-cloro.1-{I2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6--difluoro-3,5dimetoxianilina (200_0 mg, 0.4132 mmol), elil malonato de potasio (140 mg, 0_83 mmol), diciclohexil (2',6'diisopropoxibifenil-2-yl)fosfina (5_8 mg, 0_012 mmol) yCl-dímero-al il cloruro de paladio (14 mg, 0_037 mmol) en mesitileno (2.0 mL) fue evacuada y rellena con nitrógeno por 3 veces. La mezcla de la reacciÓfl se agitó a 160 QC loda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró luego se enjuagó con acetato de elilo. El filtrado se concentró El residuo se purificó por cromatografía eluida con O a 40 % EtOAcJCH2CI2. LC-MS calculado para
C24H30F2N404Si [M+H]+ miz: 490.2; encontró: 490.2
Paso 3 7-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -3, 6, 7, 9-tetrahidro-BH-pirrolo[2, 3-c]-2, 7-naftiridin-B-ona
[0413] Se agregó ácido trifluoroacetico (1.0 mL) a una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-nafliridin-8-ona (60.0 mg, 0.122 mmol) en cloruro de metileno
(1 .0 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se concentró. El residuo se disolvió en
metanol (1.0 mL) luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la 10 noche. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H16F2N303 [M+H]+ mIz : 360 .1;
encontró: 360.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 -7.48 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 6H)
Ejemplo 61
15 7-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenil) -9-m etil-3, 6, 7 ,9-tetrahidro-SH -i m idazo[4' ,5': 5, 6] pi rido[4,3-d]pirim idin-Sona
[0414] 20
30 Paso ,. 6-bromo-7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etox;¡metil}-3Himidazo[4,5-b]piridina
[0415]
40 [0416] A una solución de 6-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (560 mg, 2.4 mmol, PharmaBlock Inc., Cat# PB02862) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregó hidruro de sodio (60% NaH dispersión en aceite mineral, 125 mg, 3.13 mmol) por partes a O oc. La mezcla resultante se agitó a O oC por 30 minutos. Luego se agregó f¡3(Trimetilsil il)etoxi]metilcloruro (0.51 mL, 2.89 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 2 h a O oC. La solución se
45 refrescó con solución acuosa saturada de NH4Clluego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografia sobre una columna de gel de sílice eluida con O a 10% EtOAcJOCM para lograr el producto deseado (615 mg, 70 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculatdo para C12H18BrCIN30Si [M+Ht mIz: 362.0; encontró: 362.0.
50 Paso 2· 7-cloro-3-([2 -(trimetilsilil)etoxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4, 5-b }piridina
[0417]
55 r t -N 1/
r lL N X N ~ SS;'
'-O
60 [0418] Una soluciórJ de 6-bromo-7-cloro-3-{l2-lrimetilsilil)etoxi]metil}-3H[4,S-b]piridina (615 mg, 1.70 mmol), 4-metil2,6-dioxo-B-viniltetrahidro[1 ,3,2]oxazaborolo[2,3-bIl1 ,3,2 ]oxazaborol-4-io-B-uide (326 mg, 1.78 mmol), carbonato de potasio (470 mg, 3.4 mmol) y bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)didoropaladio (11) (Aldrich, Cal# 678740; 36 mg, 0.D5mmol) en 1 ,4-dioxano (9 mL, 100 mmol) yagua (1 mL, 60 mmol) se evacuó y luego se llenó con nitrógeno por tres veces La mezcla resultante se calentó a 95 oC y se agitó por 5 horas, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa Ofgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purifiCÓ por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con Oa 10 % EtOAcJDCM para lograr el producto deseado
(454 mg, 86 %) como un aceite ama rillo. LC-MS calculatdo para C14H21CIN30Si (M+H]+ mIz: 310.1, encootró: 5 310.0
Paso 3' 7-cloro-3-([2 -(trimetilsilil)etoxi}metil}-3H-imidaz 0[4, 5-b }piridin-6-carbaldehído
[0419) 10
[0420] A una solución de 7-cloro-3-{[2-(trimetilsil il)etoxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (454 mg, 1.46 mmol) en tert-butil alcohol (10 mL, 100 mmol) yagua (2 mL, 100 mmol) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (257 mg,
20 2.20 mmol), seguido por tetraóxido de osmio (4p % en agua, 0.46 mL, 0.073 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó coo agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en telrahidrofuran (11 mL, 140
mmol) yagua (5.5 mL, 3.0E2 mmol) luego se enfrió a OoC. A la solución se le agregó periodato de sodio (940 mg,
4.4 mmol) y ácido acético (21 mL, 0.37 mmol). Luego de revolver a OQC por 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó
25 con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa Ofgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida coo O a 20 % EtOAclDCM para lograr el producto deseado (290 mg, 63 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para
C13H19CIN302S i [M+H]+ mfz: 312.1; encontró: 312.0
30 Paso 4' 7-(metilamino) -3H-imidazo{4,5-b]piridin-6-carbaldehído
[0421)
[0422] A una solución de 7-cloro-3-((2-trimetilsilil}etoxi]metil}-3H-imidazo(4,5-b)piridin-6-carbaldehido (225 mg,0.722 mmol) en 2-metoxietanol (2 mL) se agregó metilamina (33p % en EtOH, 2 mL, 16 mmol). La mezcla se agitó a 110 QC en un tubo sellado toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 10 mL 0.5 N HCI y se agitó
45 a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03. El precipitado blanco resultante se recolectó a través de filtración y luego se secó. El sólido anterior se disolvió en 3 mL DCM y se
agregaron 3 mL TFA. La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de la reacciórJ se cocentró y luego se secó in vacuo. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LCMS calculado para C8H9N40 {M+H]+ miz: 177.1; encontró: 177.1
Paso 5' 6-{[(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxife nil)amino]metil)-N-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin -7-amina
[0423]
55 /F
° ",1
N H HN .......
60 ~
I F
UN'?
N/. N
H
[0424] Una mezcla de 7-(metilamino)-3H-amidazo[4,5-b)piridin-6-carbaldehido (100 mg, 0.6 mmol), 2,6-difluoro-3,5dimetoxianilina (160 mg, 0.85 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsulfónico (40 mg, 0.2 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo con remoción azotrópica de agua a través de una trampa Dean-Stark. La mezcla de la reacción se reflujó por 24 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (15 5 mL 180 mmol) y se enfrió a O oc luego se agregó tetrahidroaluminato de litio (75 mg, 2.0 mmol) por porciones. La mezcla de la reacción se calentó a 45 oc y se agitó por 1 h. La reacción se refrescó con la adición de 0.1 mL de agua luego solución de 0.1 mL de 15% NaOH seguida por 0.3 mL de agua. La mezcla se agitó por 10 min luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con Oa 10 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (155 mg, 80 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C16H18F2NS02 [M+H)+ mIz: 350.1,
10 encontró: 350.0.
Paso 6 ' 7-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-9-metil-3, 6, 7, 9-tetrahidro-8H-imidazo{4 '. 5 '~5, 6]pirido{4, 3-d]pirimidin-8
ona
15 [0425] A la solución de 6-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino)metil)-N-melil-3H-imidazo[4,5-b)piridin-7 -amina (155 mg, 0.44 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) se agregó trietilamina (0.31 mL, 2.2 mmol), seguida por trifosgeno (140 mg, 0.49 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se agregó 5 mL de solución acuosa de 1N NaOH Luego de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla se diluyo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se
20 disolvió en MeOH y se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco LC-MS calculado para C16HSF2NS03 (M+H)+ miz: 376.1; encontró: 376.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) ~8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 6.40 (1, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.85 (s, 3H)
Ejemplo 62
3-(2.6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4.7-dihidropirazolo[4' ,3': 5,6]pirido [3,4-e] [1,3]oxazin-2(3H)-ona
[0426)
F : I ~N
N ~
Paso l' 4-cloro-5-(c/orometil)-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridina
[0427)
CI~N
N ~ 50 PMB
[0428] A una solución agitada de [4-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b)piridin-5-il)metanol (2.70 g, 8.9 mmol) (Lakestar Tech: Lo! #123-017-22) en cloruro de me!ileno (30 mL, 500 mmol) se agregó N,N-diisopropiletilamina (3.10 mL, 17.8 mmol) y cloruro de metanesulfonil (820 mL, 11 mmol) secuencialmente a O "C. Luego de 15 minutos, la
55 mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente. Luego de otras 2 horass, la reacción se refrescó con NaHC03 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (2.50 g) se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C15H14CI2N30 (M+H)+' mIz =322.1, encontró: 322.1
60 Paso 2~ N-[(4-cloro-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pirazolo{3, 4-b]piridin-5-il)metil]-2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxianilina
[0429)
[0430] Un barro agitado de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0.88 g, 4.6 mmol) y 4-cloro-5-(clorometil}-1-(4metoxibencil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.00 g, 3.10 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (15 mL) se calentó a 90 oC . Luego 8 horas, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre columna ftash (eluida
15 con 0-45% EtOAc en hexanos) para lograr el producto deseado como un sólido blanco (1.02 g, 71 %). LC-MS calculado para C23H22CIF2N403 (M+H)+: miz =475.1, encontró: 475.1.
Paso 3' N-[(4-( aliloxi)-1-( 4-metoxibencU)-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il)metil]-2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxian ilina
20 [0431)
f
'oArF
'Oy~~N
N ~ PMB
[0432] A una solución agitada de 2-propen-1-01 (43 mL, 0.63 mmol) en N.N-dimetilformamida (9 mL, 100 mmol) se
35 agregó hidruro de sodio (60 p % en aceite mineral, 34 mg, 0.84 mmol) a O oC. Luego de 15 minutos, se agregó N{[4-cloro-1-(4-metoxi-bencil}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (200 mg, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 oC. Luego de agitar a 100 oC por 30 minutos, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con NaHC03 acuoso saturado, luego se extrajo con clorurode metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (0.2 g,
40 96%) se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LC-MS calculado para C26H27F2N404 (M+H)+' miz = 497.2; encontró' 497.1
Paso 4: [(4-(aliloxi)-1-( 4-metoxibencil}-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il)metil]2, 6-dmuoro-3. 5dimetoxifenil(carbámico cloruro
45 [0433)
[0434] A una solución agitada de N-{[4-(aliloxi)-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro3,5-dimetoxianilina (150 mg, 0.30 mmol) en THF (6 mL) se agregótrietilamina (84.2 mL, 0.604 mmol) y trifosgeno 60 (134 mg, 0.453 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. Luego de 3 horas, la rmezcla de la reacción se refrescó con NaHC03 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (0.16 g, 95%) se usó en el siguiente paso
sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H25CIF2N405 (M+H)+' mIz =559.2; encontró: 559.2
Paso 5.· 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeni/)-4, 7-dihidropiraz%{4 ',3 ':5, 6}pirido [3,4-e} {1,3}oxazin-2(3H)-ona
[0435] A una solución agitada de cloruro crudo de [4-(aliloxi)-1-(4-metoxibencil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5il)metil}(2,6-di-fluoro-3,5-dimetoxifenil}carbámico (0.16 g, 0.287 mmol) en THF (0.5 mL) /1-propanol (3 mL, 40 mmol) 5 se agregó cloruro tihidrato de rodio (7.95 mg, 0.0302 mmol). La mezcla luego se calentó a 90 oC. luego de 2 horas, la reacción se refrescó con NaHC03 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y luego se concentraron. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y se calentó a 75 oC por 1 hora. Los volátiles se removieron luego bajo presión reducida y el residuo se pu rificó sobre RP-HPLC (columna XBridge C18, eluida con un gradiente de acetonitrilofagua conteniendo 0.05% TFA, a un Hujo de 60 mUmin) para dar el producto deseado (50 mg, 46%) como su sal TFA. LC-MS calculado para
C16H13F2N404 (M+H)+· m1z =363.1; encontró: 363.1; 1H NMR (SOO MHz, DMSO-dS): 68.41(s, 1 H), 8.26 (s, 1 H),
7.14 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H) ppm
Ejemplo 63
3-( -2-cloro-6-nuoro-3,S-dímetoxifenil)-1-eti1-3,4, 7 ,9-tetrah ídro-1 H-pírro lo[3' ,2': 5,6]pi rído[4,3-d]pírimidína-2,8
diona
[0436]
Paso 1: N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida
[0437]
~o
QyN~
I F H
45 [0438] A una solución de N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (14.8 g, 75.8 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se agregó 1(clorometil)-4-Huoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2)octano ditetrafluoroborato (Alfa Aesar, cat # L 17003: 29 g, 81 mmol) La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (AcOEt) luego se enjuagó con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con Oa SO % AcOEt en hexanos para dar el producto deseado (7.8 g, 48 %) LC-MS calculado para C10H13FN03 [M+Ht miz: 214.1, encontró 21 4.0.
Paso 2: N-(2-fluoro-6-fluoro-3,5-dimetoxifeni/)acetamida
55 [0439]
[0440] A una solución de N-(2-Huoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3.50 g, 16.4 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se 65 agregó cloruro de sulfurilo (1 .3 mL, 16 mmol) gota a gota a O oC. La solución amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 mino Luego la reacción se refrescó con la adición gota a gota de solución saturada de NaHC03 (25 mL). El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua, y se secó
para proporcionar el producto deseado (3.0 g, 77 %) LC-MS calculado para C10H12CIFN03 [M+H]+ mIz: 248.0; encontró 248.0
5 Paso 3: 2-cloro-6fluoro-3,5-dimetoxianilina
[0441]
¡~~
15 F [0442] A una solución de N-(2-cloro-6-nuoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3.0 g, 12 mmol) en etanol (120 mL) se agregó 2.0 M hidróxido de potasio en agua (60 mL). La solución resultante se reflujó toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró paa remover el etanol. El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y hexanos, luego se secó para proporcionar el producto (1 .44 g, 58 (/0) LC-MS calculado para
20 C8H10CIFN02 [M+H]+ miz: 206.0; encontró 206.1
Paso 4· 5-{{(2 -cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil)amino]metil} -N-etil-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-amina
[0443J 25
0/ F
? ",1
NH HN ...............
*Y:o
el
/
1 "
N N
H
[0444] Una mezcla de 4-(etilamino}-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (Ejemplo 49, Paso 1: 1.6 g, 8.3 mmol), 2cloro-6-nuoro-3,5-dimetoxianilina (1.7 g, 8.3 mmol) y ácido[(1S}-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1illmetanesulfónico (Aldrich, cat # 21360: 0.6 g, 2 mmol) en tolueno (200 mL, 2000 mmol) se calentó a reneujo com remoción azotrópica del agua usando una trampa Dean-Stark por 4 días. La mezcla de la reacción se enfrió a 40 temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (40 mL) y luego se agregó tetrahidroaluminato de litio (0.78 g, 21 mmol) gota a gota. La mezcla se revolvió a 50 oc por 3 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se refrescó con la adición de agua (0.8 mL), NaOH acuoso a 15 % (0.8 mL) luego agua (2.4 mL). La mezcla se filtró y se enjuagó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía eluida con Oa 5 % MeOH en CH2CI2 para lograr el producto deseado (1 .1 g, 35 %). LC-MS calculado
45 para C18H21 FN402 [M+Hl+ miz: 379.1; encontró 379.1.
Paso 5: 3-( -2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-etil-1, 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2 ':5, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin2-ona
50 [0445J
0/ F \1
'" 1
? N Á
N""
55 *Y:o
el
1 "
N/-N
H
[0446] A una mezcla de 5-{[(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenit)amino]metil}-N-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
(1.55 g, 4.09 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL, 60 mmol) se agregó trietilamina (2.8 mL, 20 mmol), seguida por una
solución de trifosgeno (1.8 g, 6.1 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h luego se enfrió a O oc y luego se agregó lentamente 1.0 M hidróxido de sodio en agua (30 mL) Luego de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de la reacción se extrajo luego con CH2CI2. La
capa orgánica se enjuagó con salmuera luego se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó por 5 cromatografía eluida con O a 5 % MeOH en CH2CI2 para proporcionar el producto deseado (1 .1 g, 66 %) LC-MS calculado para C19H19CIFN403 [M+H)+ mIz: 405.1, encontró: 405.1.
Paso 6~ 3-(-2-cloro-6-ffuoro-3, 5-dimetoxifenil)-1 -etil-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-pirrolo{3', 2'~5, 6]pirido[4, 3-d]p irimidin2,8-diona
[0447) A una mezcla de 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil }-1-etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6)piri-do[4,3d)pirimidin-2-ona (1.14 g, 2.82 mmol) en alcohol isopropilico (10 mL, 100 mmol) yagua (0.8 mL, 40 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (3.5 g, 9.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30 oc toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (1 .84 g, 28.2 mmol). Luego de agitar a 15 temperatura ambiente por 2 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua. El sólido se purificó por cromatografía eluida con O a 5 % MeOH en CH2CI2 para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C19H19CIFN404
[M+H[+ mIz: 421 .1; encontró: 421 .0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 1511 .02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 -3.85 (m, 10 H), 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H)
Ejemplo 64
1-Ciclo butil-3-(2, 6-difluoro-3,5-dimetoxifen il) -3,4, 7 ,9-tetrah idro-1 H -piIT0Io[3' ,2': 5,6)pi rido[4,3-d)pirimid in-2,8
diona
25 [0448)
Paso l' 1-Cic/obutil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1,3, 4, 7~tetrahidro-2H-pirrolo{3',2'~5,6]pirido[4, 3dJpirimidin-2-diona
40 [0449)
[0450] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con ciclobutilamina 55 reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C21 H21 F2N403 (M+H)+ mIz: 415.2; encontró: 415.1 Paso 2: 1-Ciclobutil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-3, 4, 7, 9~tetrahidro-1H-pirrolo[3 ', 2 '~5, 6]pirido[4, 3d]pirimidin-2,8-diona
[0451) Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 63, Paso 6 con 1-ciclobutiI360 (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona reemplazando a 3(2-cloro-6-fluoro-3 ,5-dimetoxifen il)-1-etil-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H-pirrolo[3' ,2' :5, 6)pirido[4 ,3-d) pirimid in-2-ona. LC-MS calculado para C21H21F2N404 [M+H)+ mfz: 431.2; encontró: 431.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 1511.00 (s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.51 -4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 2.64 -2.53 (m, 2H),
2.32
2.22 (m, 2H), 1.77 -1.64 (m, 2H).
Ejemplo 65
5 3-(2, 6-difluoro-3,5-dim etoxifeniI)-1-( 3-f1uorobencil)-3,4, 7 ,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3d]pirimidin2,8-diona
[0452J
./ F li:;(
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JlJ
15 ?~N N
F ~
l ."l)=o
N N
H
Paso 1." 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-(3-fluorobencil}-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2 ': 5, 6jpirido{4, 3djpirimidin2,8-ona
25 [0453J
o4=:Jl7F
I F ~
35 l ."lN;>
N H
[0454] Esle compuesto se preparó usana proceolmlentos analogos a los delEjemplo 45 con 1-(3
ftuorofenil)metanamina reemplazando a cidopropilamina. LC-MS calculado para C24H20F3N403 [M+H]+ mIz'
469.1 ; encontró: 469.1
Paso 2: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-(3-fluorobencil}-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3 ', 2 ': 5, 6jpirido{4, 3d]piridin-2,B-diona
[0455] Esle compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 63, Paso 6 con 3-(2,6
45 difluoro-3 ,5-dimetoxifenil }-1-( 3-fluorobencil}--1 ,3,4,7 -tetra hid ro-2H-pirrolo[3,5' ,2' :5, 6]pi rido[ 4 ,3-d]pirimid in-2-ona reemplazando a 3-(2-doro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1 ,3,4,7 -telrahidro-2H-pirrolo{3',2':5,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C24H20F3N404 [M+Ht mIz: 485.1, encontró: 485.0. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 510.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 -7.37 (m, 1H), 7.12 -6.96 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 6H),
3.41 (s, 2H).
Ejemplo 66
7-(2, 6-difluoro-3,5-dimetoxifeniI)-6' , 7' -di h idrospirolciclopropano-1 ,9'-pirrolo[2,3-c][2, 7] -naftiridin-8'(J'H)-ona [3]
55 [0456J
./
........0:::::,... N
F
p 1 ~
~
N N
H
[0457] Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-3-{{2-(trimetilsilil)etoxi)metil}3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c)-2,7-naftiridin-8-ona (40 mg, 0.082 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.85 mL, 11 mmol) pOf 20 min y luego se agregó carbonato de cesio (80 mg, 0.24 mmol) y 1-bromo-2-cloro-etano (20.3 mL, 0.245 mmol) bajo nitrógeno. Luego de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de la reacción se filtró y 5 luego se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1 mL) y luego se agregó TFA (1 mL). Luego se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y luego se agregó etilen diamina (0.15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El producto se purifi ó por prep-HPLC
(pH =2, acetonitrilolagua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N303 (M+H)+ mIz: 386.1, encontró: 386.1.
Ejemplo 67
7-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dim etoxifenil) -9, 9-di metil -3, 6, 7 ,9-tetrah id ro-8H -pirrolo[2,3-c] -2,7 -naftirid in -8-on a
15 [0458)
"
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25 ~
N N
H
[0459] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con yoduro de meti lo reemplazando a 1-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH =2, acetonitrilolagua) para dar
30 el producto deseado. LC-MS calculado para C20H20F2N303 (M+H)+ mIz: 388.1; encontró: 388.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 -7.46 (m, 1H), 7.07 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.73 -6.70 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 1.72 (s, 6H)
Ejemplo 68
[1-(4-cl oro-2-fluorofe ni1)-3-(2, 6-difluoro-3,5-dim etoxifeni1 )-3,4, 7 , 9-tetrahidro-1 H Pirrol0[3' ,2': 5,6] p i rido[4,3 -d]piri m idin -2, 8-di on a
[0460) 40
" F
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45 '-",1 lAJ
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l Jl.,Fo
N N
50 H
Paso 1: [1-( 4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenif)-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2 '.-5, 6}pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
55 [0461)
[0462] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 45 con 4-cloro-2-fluoroanilina
reemplazando a ciclopropilamina_ LC-MS calculado para C23H17CIF3N403 {M+H]+ mIz: 489.1, encontró 489.0
5 Paso 2 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-3,4, 7, 9-tetrahidro-1 Hpirrolo[3', 2 '.-S, 6]pirido[4, 3-d}pirimidin-2, 8-diona
[0463] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 63, Paso 6 con 1-(4-cloro-2fluofOfenil)-3-(2, 6-d ifluoro-3 ,5-dimetoxifen il}-1 ,3,4,7 -tetra hid ro-2H-pi frolo[3 ',2':5 ,6)pirido[4 ,3-d)pi rim idin-2-ona 10 reemplazando a 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo {3',2':S,6)pirido[4,3
d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C23H17CIF3N404 {M+H]+ mIz: 505.1, encontró: 505.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 611.03 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.73 -7.62 (m, 2H), 7.50 -7.41 (m, 1 H), 7.06 (1, J::. 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J::. 14_0 Hz, 1 H), 4_76 (d, J::. 14_0 Hz, 1H), 3_88 (s, 6H), 2_58 -2_34 (m, 2H)
15 Ejemplo 69
3-(2, 6-D ifluoro-3, S-di m etoxife ni 1)-9-[( 4-et iI p iperacin-1-il)metil]-1 -m eU 1-1 ,3 ,4, 7 -tetra hidro-2H
pirrolo[4' ,3': 5,6]pi rido[4,3 -dI piri m idin -2-ona,
20 [0464]
()í
N
[0465] A una solución de 9-bromo-3-(2,6---difluoro-3,5-dimetoxifenil)--1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (30 _0 mg, 0_066 mmol) y 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)piperacina (31 _0 m9, 0_099 mmol) en 1 ,4-dioxano (0_75 mL) yagua (0.25 mL) se agregó carbonato de potasio (36_0 mg, 0_26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (O) (7_6 mg, 0_0066 mmol)_La mezcla resultante se calentó a
40 100 QC pOf 12 h antes de ser diluida coni MeOH y purificada por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C29H32F2N703 [M+H)+ miz: 564.3; encontró 564.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 613.8 (s, 1H), 8.27 (s, 1 H), 7.42 (d, J::. 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J::. 9.0 Hz, 2H), 7.03 (1, J::. 6.0 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (d, J ::. 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s,
6H), 3_59 (d, J::. 9_0 Hz, 2H), 3_22-2_98 (m, 6H), 2_78 (s, 3H), 1.24 (t, J::. 6_0 Hz, 3H)
45 Ejemplo 70
3-(2,6-Difluoro-J,5-dimetoxifeniI)-8-[( 4-etil piperaci n-1-i l)metil]-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H
pirrolo[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona
50 [0466]
Paso 1: 3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil}-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3', 2 ':S, 6]pirido[4,4, 3-d]pirimidin-8-carbaldehído
[0467)
'Oq)'N/
F
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N ti O S02Ph
[0468J A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimeloxifenil)-1-melil-7 -(fenilsulfon il}-1 ,3,4,7 -lelrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 39, Paso 4: 885 mg, 1.72 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) enfriada a -78 QC se agregó una solución preparada al fresco de diisopropilamida de litio (LOA) (1 M en THF, 2.6 mL). La suspensión amarilla resultante se agitó a -78 QC por 30 min luego se agregó N,N-dimetilformamida (2 mL). La mezcla se agitó a -78 QC por 1 h luego se refrescó con 1N HC!. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con
O a 10 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado (730 mg, 78 %) como un sólido blanco LC-MS calculado para C25H21 F2N406S [M+H]+ miz: 543.1; encontró 543.1
Paso 2' 3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-B-{( 4-metilpiperacin-1-il)metil]-1-piridin-7-il-1,3,4, 7-tetrahidro-2Hpirro/o[3', 2':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0469)
[0470J A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (680 mg, 3.2 mmol) en ácido trifluoroacético (2.1 mL, 28 mmol) enfriada a OQC se agregó 3 mL de diclorometano (DCM) luego se agregó 1-etilpiperacina (580 mL, 4.6 mmol) para rendir una solución amarilla. [0332J Luego una solución de 3-(2,6--difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-7(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-8-carbaldehido (500 mg, 0.92 mmol) en DCM (10 mL) se agregó gora a gota por 5 mino La mezcla se agitó a O oC por 2 h luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado luego se extrajo con OCM. La capa
orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con O a 10 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado (590 mg, 100 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C35H6F2N605S (M+H)+ miz: 641 .2; encontró 641 .2.
Paso 3" 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-B-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1-metil-1 ,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirro/o[3', 2':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0471 J A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8---[4-(4-etilpiperazin-1-il)metil]-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (590 mg, 0.92 mmol) en 25 mL de THF (2 mL) se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 4.6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego la reacción se refrescó con solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera
y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó pOf prep HPLC (pH 2, ACNlagua) para lograr el
producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C2SH31F2N603IM+H]+ mIz: 501.2; encontró 501.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (1, J =8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.21-2.91 (m, 6H), 2.57 (br, 2H), 1.19 (t, J =7.3 Hz, 3H)
Ejemplo 71
3-(2, 6-D ifluoro-3, 5-di m etoxife ni 1 )-8-[2 -[( 4-etil piperacin-1-i 1 )eti IJ -1-m etil -1 ,3,4,7 -tetrahidro-2 HPirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
[0472)
5
10
15
Paso 1.· 3-(2, 6-dffluoro-3, 5-dimetoxifenil)-B-{(Z)-2-etoxivinil}-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H
pirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0473]
20
25
30
[0474] Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-dinuoro-3 ,5-d imeloxifenil}-1 -metil-7-(fenilsuIfon il)
1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 39, Paso 5: 120 mg, 0.20 mmol), 2-[(Z)
2etoxivinil]-4,4,5,5-tetramelil-1,3,2-dioxaborolano (Synthonix, Cat # E2791 · 79 mg, 0.40 mmol), [1 ,1'
35
bis(difenilfosfino)ferroceno]-d icloropaladio(lI) en complejo con diclorometano (1 :1) (Aldrich, cat # 379670: 20 mg,
0.02 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0.60 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mL, 60 mmol) yagua (0.5 mL, 30 mmol)
se evacuó luego se llenó con nitrógeno Ires veces. La mezcla se revolvió a 95 oC por 1 hOfa luego se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de
sílice eluida con Oa 20 % EtOAc en hexanos para lograr el producto deseado (106 mg, 91 %). LC-MS ca lculado para
40
C28H27F2N406S [M+H]+ miz: 585.2; encontró 585.1.
Paso 2: 3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil}-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 H-pirro
lo[3', 2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-BiI]acetaldehido
45
[0475)
50
55
60 [0476] A una solución de 3-(2,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2-etoxivinil]-1 -metil-7 -(fen ilsulfonil)-1 ,3,4,7tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (97 mg, 0.16 mmol) en telrahidrofuran (10 mL, 100 mmol) se agregó 1.0 M cloruro de hidrógeno en agua (1 .6 mL, 1.6 mmol). La mezcla se agitó a 60 oC por 2 horas luego se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C26H23F2N406S (M+H]+ miz: 557.1, encontró
557.1
Paso 3 ' 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimeloxifen il)-8-[2-( 4-etilpiperacin-1-il)etilj-1-melil-7 -(fenilsulfonil)-1, 3,4, 7 -te trahidro5 2H-piffOlo[3', 2':5,6jpirido[4, 3-d]piimidin-2-ona
[0477]
[0478] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfon il}-2,3,4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-acetaldehido (30 mg, 0.054 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agregó 1etilpiperacina (21 mL, 0.16 mmol) y ácido acético (100 mL). La solución amarill resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se agregó triacetoborohidruro de sodio (35 mg, 0.16 mmol) y la mezcla de la reacción se 25 agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C32H37F2N60SS
]M+H]+ miz: 655.3; encontró 655.2.
30 Paso 4' 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dimeloxifenil)-8-{2-[(4-etilpiperacin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3'. 2':5. 6]pirido[4. 3-djpirimidin-2-ona
[0479] El producto crudo del paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó terl-butóxido de potasio (1M en THF, 0.20 mL, 0.20 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min 35 luego disolvió con MeOH y se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H33F2N603 [M+Ht mIz: 515.3; encontró 515.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)
611 .43 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.00 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H).-2.93 (m, 4H), 2.88 (br, 4H), 1.22 (t, J =7.3 Hz, 3H).
40 Ejemplo 72
3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dim etoxifenil) -8-[3 -(4-etiIpiperacin -1-i I )pro pi]-1-m eti 1-1 ,3 ,4, 7 -tet rah i dro-2H -pirro10[3',2': 5,6] pi rido[4,3-d]piri m idin-2-on a
45 [0480)
~o >
~of~(tN/ \)
F ~
N N
55 H Paso 1. 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-8-(3-hidroxiprop-1 in-1 il}-1-metil-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2 ': 5, 6]pirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0481)
15 [0482] Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-1 ,3,4,7-tetrahidro2H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (40 mg, 0.088 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (10 mg,0.009 mmol) y yoduro de cobre(t) (3 mg, 0.02 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL,20 mmol) e evacuó y se llenó con nitrógeno. Luego se agregó 2-propin-1-ol (26 mL, 0.44 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (77 mL, 0.44 mmol). La solución resultante se calentó a 80 QC y se agitó por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido amarillo LC-MS calculado
para C21H19F2N404 [M+H)+ miz: 429.1 ; encontró 429.1
Paso 2' [3-(2, 6-difluoro-3, 5-Dimetoxffenil)-B-oxo-(3-hidroxipropil) 1-metil-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2'.-5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0483]
[0484] El producto del paso 1 se disolvió en telrahidrofuran (3 mL, 60 mmol) y metanol (3 mL, 100 mmol) luego se agregó paladio (10 p% sobre carbono, 20 mg). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno pOf 2 h a temperatura ambinte luego se filtró a través de celite y se concentró para dar el producto crudo, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C21 H23F2N404 [M+H)+ miz: 433.2; encontró 433.2 Paso 3' 3-(2,6-dffluoro-3, 5-dimetoxifenil) 1-metil-2-oxo-2,3, 4, 7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3', 2'~5, 6]pirido{4, 3
45 d]pirimidin-8il]propanal
[0485)
[0486] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifen il)-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona (17.0 mg, 0.092 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó (5 mL, 80 mmol) periodinano DessMartin periodinane (59 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego la reacción se refrescó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y
salmuera luego se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación
posterior. LC-MS calculado para C21 H21F2N404 [M+H)+ mIz: 431 .2; encontró 431.1
Paso 4,-3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-8-[3-{(4-erilpiperacin-1-il)propil]-1-metil-1,3,4,7 -tefrahidro-2Hpirrolo[3', 2 ':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
5 [0487] El producto crudo del paso 3 se disolvió en metanol (10 mL) luego se agregó 1-etipiperacina (59 mL, 0.46 mmol) y ácido acético (100 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (29 mg, 0.46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego la reacción se refrescó con solución saturada de Na2C03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH luego se purificó por prep
10 HPLC (pH 2, ACNfagua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C27H35F2N603 [M+H]+ mfz: 529.3; encontró 529.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611 .37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.00 (t, J =8.2 Hz, 1H),
6.49 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (br, 4H), 3.03 -2.94 (m, 2H), 2.87 (br, 4H), 2.80 (t, J =7.4 Hz, 2H), 2.73 -2.64 (m, 2H), 2.02 -1.92 (m, 2H), 1.19 (1, J =7.3 Hz, 3H)
15 Ejemplo 73
3-(2, 6-D ifluoro-3, 5-di m etoxife ni 1)-8-[( 1-etilpiperacin-4-i I )metil]-1 -m eti1-1,3,4, 7 -tetra hidro-2H
pirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
20 [0488]
Paso 1· {[1-(rert-butoxicarbonil)piperidin-4-il}meril}(iodo)zinc
[0489]
[0490] A un barro de zinc (255 mg, 3.90 mmol) y celite P65 (50 mg) en N,N-dimetilformamida (0.6 mL, 8 mmol) se agregó gota a gota una mezcla de 7:5 VN (81 mL) de clorotrimetilsilano . 1,2-dibromoetano por cinco minutos. El
45 barro se revolvió a 15 min a temperatura ambiente luego se agregó gora a gota una solución de tert-butil 4(iodometil)piperidie-1-carboxilato (preparada usando los procedimientos reportados como se describe en WO 20071030366: 976 mg, 3.00 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 .5 mL, 19 mmol). Luego de completar la adición, la mezcla de la reacción se calentó a 65 oc por 5 min luego se enfrió a temperatura ambiente y se revolvió por 30 min La mezcla se filtró y el filtrado se usó directamente en el siguiente paso
50 Paso 2: tert-buril 4-bromo-{[3-(2, 6-diffuoro-3, 5-dimetoxifenif)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsuffonil)-2, 3,4, 7 -tetrahidro1Hpirrolo[3 ', 2':5, 6]pirido[4, 3-d}pirimidin -B-il}meril}piperidin-1-carboxifato
[0491]
[0492] Un matraz que conten ía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7(fenilsulfonil)1 ,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (163 mg, 0.275 mmol), {1, 1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(lI) en complejo con diclorometano (1 :1) (22 mg, 0.027 mmol) y yoduro de cobre(l) (16 mg, 0.082 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La solución 5 del paso 1 (0.82 mL) se agregó luego la mezcla de la reacción se evacuó de nuevo y se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 85 oC y se agitó toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se filtró a traves de celite y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se enjuagó luego con agua y sal muera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografia flash sobre una columna de gel de sílice eluida con Oa 30 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado (148 mg , 76 %) como un sólido amarillo
10 claro. LC-MS calculado para C35H40F2N507S [M+H]+ mIz: 712.3; encontró 712.1.
Paso 3' 3-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-B-(piperidin-4-ilmetil)-1,3,4, 7-tetrahidro-2Hpirro/o[3', 2 '~5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
15 [0493J
[0494] A una solución de tert-butil 4-{[3-(2,6--difluoro-3,S--dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2,3,4,7tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-B-il]metil}piperidina-1-carboxilato (140 mg, 0.20 mmol) en 30 tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) se agregó 1.0 M tert-butoxido de potasio en THF (1.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. El capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en 2 mL de DCM luego se agregó 2 mL de TFA. La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h Yse concentró. El residuo se disolvió en EtOAc luego se enjuagó con solución saturada de NaHC03. La capa orgánica
35 se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 luego se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo, el cual se usó el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C24H28F2N503 [M+H]+ miz: 472.2; encontró 472.1.
Paso 4: 3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-B-[(1-etilpiperidin-4-il}metil]-1-metif-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H40 pirro/o[3', 2'~5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0495] A una solución agitada de 3-(2, 6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(piperidin-4-ilmetil}-1 ,3,4,7-tetrahidro2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17 mg, 0.035 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) se agregó 5.0 M acetaldehido en THF (35 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se agregó
45 cianoborohidruro de sodio (11 mg, 0.18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACNlagua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H32F2N503 [M+H]+ miz: 500.2; encontró 500.2.
Ejemplo 74
3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dimetoxifen il)-1 -([(1 R,2R)-2 -hid roxic iclopentil]-1 ,3,4,7 -tetra hidro-2H pirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3 -d]piri m idin -2-on a
[0496]
Paso 1 N-[(1 R, 2R) -2-(benziloxiciclopentil]-5-{[(2, 6-difluoro-3, 5-dimeloxifenil)aminoJ metil}-1 H-pirrolo[2, 3b}piridin-4-amina
[0497]
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OVNHHNF ~
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N H
[0498] Una mezda de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-S-il)metil]-2,6-difluofO-3,S-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 45, Paso 1-2: 100. mg, 0.283 mmol), (1R,2R)--2-(benziloxi)ciclopentanamina (Aldrich, Cat # 671533. 81.1 mg, 0.424 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0.03 mmol), (R)--(+)--2,2'-bis(difenilfosfino)--1,1 '-binaftil (20 mg, 0.03 mmol), y carbonato de cesio (280 mg, 0.85 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se des gasificó y luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se calentó a 160 oC y se agitó toda la noche. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró luego se concentró bajo presiÓfl reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con Oa 5 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado (63 mg, 44 %) como un sólido
ama rillo . LC-MS ca lcu lado para C28H31 F2N403 [M+H]+ mIz: 509.2; encontró 509.3.
Paso 2: 1-{( 1 R, 2R)-2-(benziloxi)ciclopentil}-3-(2, 6-difluor -03, 5-d imetoxifenil)-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2':S,6]pirido{4,3-d]pirimidin-2-ona
[0499]
"
" (:rFfOb
OyN N F ~
l Jl)
N H
[0500] A una solución del producto del Paso 1 en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) se agregó trietilamina (90 mL, 0,65 mmol) y trifosgeno (56 mg, 0,19 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se agregó 3 mL de 1 N NaOH La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 1 hora más luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con O a 5 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado como un sólido amarillo LC-MS calculado para C29H29F2N404 (M+H]+ mIz: 535.2; encontró
535.1
Paso 3· 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenll)-1-({( 1R, 2R)-2-hidroxicic/openlil]-1, 3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2'.-5, 6]pirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0501] A una solución del producto del Paso 2 en metanol (S mL) y tetrahidrofuran (5 mL) se agregó paladio (10 p % sobre carbono activado, 20 mg) y unas gotas de HCI concentrado. La mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 6 h luego se filtró a traves de celite y se concentró. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N404
[M+H[+ mIz: 445.2; encontrado 445.2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 511.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 -7.47 (m, 1H),
7.03 (t, J =8.1 Hz, 6.86--6.81 (m, 1H), 4.83 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.63 -1.07 (m, 1H), 4.61 -4.55 (m, 1H), 4.54 -4.47 (m, 1H). 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.29 -2.12 (m, 2H), 2.06 -1.96 (m, 1 H), 1.86 -1.66 (m, 2H), 1.56 -1.44 (m, 1H)
Ejemplo 75
3-(2,6-difluoro-3,S-dim etoxifen il)-1-([( 1 R,2R)-2-hid roxiciclopentil]-3.4, 7 ,9-tetrahidro-1 H pirro10 [3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2,8-diona
[0502) 5
'o
,0'F iOb
OYNfuN
1 °
~ N
N H
[0503] A una solución de 3-(2,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil}-1-metil-[(1 R,2R}-2-hidroxiciclopentil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 748 mg, 0.02 mmol) en alcohol isopropilico (5 mL) yagua
(0.25 mL) se agregó tribromuro de pirimidinio (29 mg, 0.09 mmol). La solución amarilla resultante se calentó a 30 QC y se agitó toda la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se agregó zinc (24 mg,
0.37 mmol) y ácido acético (0.2 mL, 4 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se
filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N405 [M+H]+ mIz : 461 .2; encontró 461 .2.
Ejemplo 76
3-(2, 6-D itluoro-3, S-dim etoxife ni 1)-1-(2 ,3-difluorofen iI )-1 ,3 ,4, 7 -tetra h idro-2H -pirrolo [3' ,2,3': 5, 6]piri do[4,3d]pirimidin-2-ona
[OS04]
[0505] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2,3-dinuoroanilina reemplazando a cidopropilamina. LC-MS calculado para C23H17F3N404 {M+H]+ mIz: 473.1 , encontró: 473.0. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1511.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 -7.65 (m, 1H), 7.57 -7.48 (m, 1H), 7.45 -7.35 (m, 1H),
7.23 -7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J =8.2 Hz, 1 H), 5.15-4.85 (m, 2H), 4.48 -4.42 (m, 1H), 3.90 (s, 6H).
Ejemplo 77
3-(2, 6-D itluoro-3, S-dim etoxife ni 1)-1-(2 ,3-difluorofen iI )-3,4, 7 , 9-tetra h idro-1 H -pirrolo [3' ,2,3': 5, 6]piri do[4,3d]pirimidin-2,8-diona
[0506) 55 ': FOF~
q
, 1", AA)
° F NfuN °
65 ~ N 1 N
H [0507] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 75 con 3-{2,6-difiuoro-3 ,5dimetoxifenil }-1-{2, 3-d ifluorofenil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pi rrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4 ,3-d]pirimid in-2-ona (Ejemplo 76) reemplazando a 3-(2 ,6-difluoro-3,5-d imetoxifen il}-1-([{ 1 R,2R}-2-hidroxiciclopentil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H
5 pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C23H17F4N404 [M+Ht mIz: 489.1; encontró:
489.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
7.36 (q , J =7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H),
2.55 (d , J =21.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J =21.7 Hz, 1H).
10 Ejemplo 78
J-(2, 6-D ifluoro-J, 5-di m etoxife ni 1)-1-( p iridin -2-iI m etil) -1 ,3,4,7 -tetrahidro-2 H -p irrol0[3',-2': 5,6] pirido [4,Jd]pirimidin-2-ona
15 [0508)
":FO~
" 1 b
Jl J"
O N N
*m
F
N N
H
[0509] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 45 con 2-pirimidinmetanamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H20F2N305 {M+H]+ mIz: 452.2; encontró: 452.1. 1 H 30 NMR (500 MHz, DMSO) li11.65 (s, 1 H), 8.54 (d , J =4.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.27
7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.11 -6.06 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo 79
3-(2, 6-D itluoro-3, 5-di m etoxife ni I )-1-( P iridin -2-il m etil) -3 ,4, 7 ,9-tetrahidro-1 H -p irrol0[3',-2,8': 5,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-diona
[0510) 40
":FO~
45 " I¿ JlJ' O F ~
*
50 l, Jl.,Fa
N N
H
[0511] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 3-(2,6-difluoro-3,5dimetoxifen il}-1-(pirid in-2-i Imelil)-1 ,3,4,7 -tetra hid ro-2H-pirrolo[3·, 2·:5,6]pirido[4 ,3-d]pirim idin-2-ona (Ejemplo 7B) 55 reemplazando a 3-(2, 6-d ifluoro-3,5-d imetoxifen il}-1-([( 1 R,2R}-2-hidroxiciclopentil]-1 ,3,4,7-tetra hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C23H20F2N504 [M+Ht miz 468.1, encontró
468.1
Ejemplo 80
1-(4-clorofeni1)-3-(2 ,6-d itluoro-3, 5-di m etoxife ni 1)-3,4 , 7 ,9 -tetrah idro-1 H-pi rrolo[3' ,2' : 5,6]piri do[4,3d]piri m idin -2 ,8-d iona
[0512)
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l Jl.,F O
N N
H
Paso 1.· 1-(4-clorofenif)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1 , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrofo[3', 2':5, 6}pirido[4, 3d}pirimidin-2-ona
[0513)
0/ F ° r""YC1
" ,>-1 )lA)
° N
N
*Yo
F
N N
H [0514] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con p-cloroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H18CIF2N403IM+H]+ mIz: 471.1, encontró: 471.0.
Paso 2· 1-(4-clorofenif)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3 ', 2 ': S, 6 }pirido[4, 3d]pidin-2,8-diona
35 [0515] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75con 1-(4-clorofenil)-3-(2,6difluoro-3 ,5-dimetoxifenil}-1,3,4,7 -telra hid ro-2H-pirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4 ,3-d]pirim idin-2 -ona reemplazando a 3-(2,6difluoro-3 ,5-fluoro-1-dimetoxifen il}-1-[( 1 R,2R )-2-hidroxicic lopentil]-1 ,3,4,7 -telrahid ro-2H-pirrolo[3' ,2':5 ,6]pirido[4 ,3d]pirimidin-2-ooa LC-MS calculado para C23H18CIF2N404 [M+Ht mIz: 487.1; encontró: 487.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1510.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 -7.54 (m, 2H), 7.52 -7.46 (m, 2H), 7.05 (t, J =8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H),
3.88 (s, 6H), 2.36 (s, 2H).
45
Ejemplo 81 1-( 5-cloropiridin -2-il)-3d]pirimidin-2,8-diona [0516)
55
-
(2,6-difluoro-J, 5-dimetoxifenil)-J,4, 7 ,9-tetrah idro-1H-pirrolo[J' ,2': 5,6]pirido[4,3
/ F ~-0y'CI
" ",1 J;V
° ~FNmN 1 °
~ N
N H
Paso 1: 1-(5-c/oropiridin-2-il)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) 1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo[3 ',2 ':5,6]pirido[4, 3d]pirimidin-2-ona
[0517)
5 10
~/ F ~""'YCI '",1 JJ0 O N N F ~ l, Jl)N H
15 20
[0518] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2-am ino-5-cloropiridina reemplazando a ciclopropi lamina_ LC-MS ca lcu lado para C22H17CIF2N503 (M+H]+ mIz: 472 _1, encontró: 472 _0 Paso 2: 1-(5-cloropiridin-2-if)-3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenil}-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-pirrolo{3 ', 2'.-5, 6}pirido{4, 3d}pirimidin-2,B-diona [0519] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 75 con 1-(5-cloropiridin-2-il)3-(2 ,6-difluoro-3,5-dimetoxifen il)-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pirrolo{3', 2':5 ,6]pirido[4 ,3-d]pirim idin-2-ona reemplazando a 3-(2, 6-d ifluoro-3,5-d imetoxifen il)-1 -[( 1 R, 2R}-2 -hidroxidclopentil]-1 ,3 ,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5 ,6]pirido[ 4 ,3d]pirimid in-2-ona LC-MS calculado para C22H17CIF2N504 [M+H]+ mIz: 488_1; encontró: 488_1
25 30
Ejemplo 82 3-[3-(2.6-difluoro-3,5-d imetoxifenil)-2-oxo-2.3,4. 7 -tetra hid ro-1 H-pirrolo[3',2': 5.6]pi rido[4,3-d]pirimidin-1 -il]benzonitrilo [0520)
35
40
45 50
[0521] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 45 con 3-am ino-benzonitrilo reemplazando a ciclopropi lamina. LC-MS ca lcu lado para C24H18F2N503 {M+H]+ mIz: 462.1, encontró: 462.1. Ejemplo 83 3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin -3-il-1 ,3,4, 7-tetrah id ro-2H-pi rrolo[3' ,2': 5,6]pi rido[4,3-d]pirim idin-2ona [0522]
55
60
5 10
[0523] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 3-piridinamina reemplazando a cidopropilamina. LC-MS calculado para C22H18F2N503 {M+H]+ mIz: 438.1 , encontró: 438.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ~11.84 (s, 1H), 8.75 -8.68 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 -7.97 (m, 1H), 7.67 -7.60 (m, 1H), 7.19 -7.13 (m, 1 H), 7.07 (t, J =8.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.31 -4.26 (m, 1 H), 3.90 (s, 6H) Ejemplo 84 1-(3-cloro-2-flu orofen i1) -3-(2, 6-diflu oro-3,S-di metoxifen i 1) -1,3 ,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6Jpirido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0524]
15 20 25
[0525J Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 coo 3-cloro-2-fluoroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LG-MS calculado para C23H17CIF3N403IM+H]+ mIz: 489.1; encontró: 489 .0. Ejemplo 85 3-(2,6-difluoro-3,5-dim etoxifen il)-1-( 1-m eti 1-1 H-pirazol-4-i1)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirazo-lo[4' ,3': 5,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona [0526]
30
35 40
Paso 1.' 5-([(2, 5-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)amino }metil}-1-( 4-metoxibencil)-N-( 1-metil1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo{3,4-bJpiridin[0527)
45
50
55
[0528] Un conlenedor teniendo una mezcla de N--{[4--cloro-1-(4-metoxibenci}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 52, paso 2; 100 mg, 0.2 mmol), 1·metil-1 H
104
pirazol-4-amina (Astatech, Cat # CL4553: 31 mg, 0.32 mmol), carbonato de cesio (380 mg, 1.2 mmol), (9,9-dimetil9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (24 mg, 0.042 mmol) y acetato de paladio (9.4 mg, 0.042 mmol) en tolueno (3 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se ag itó a 150 QC por 1 hora luego se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, se enjuagó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se 5 concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LC-MS calculado para C27H28F2N703
[M+H]+ miz: 536.2; encontró: 536.2.
Paso 2.' J-(2,6-difluoro-J, 5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,J, 4, 7-tetrahidro-2Hpirr%[4', J ': 5, 6Jpirido[4, J-d}pirimidin-2-ona 10
[0529)
25 [05JOJ El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) y se enhió a O oC luego se añadió trifosgeno (75 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (150 mL, 1.0 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 1 hora luego se cOflcentró. El residuo se purificó por cromatografía flash para dar el producto deseado. LC-MS
calculado para C28H26F2N704 [M+Ht miz: 562.2; encontró: 562.2
30 Paso 3' 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirazo/o{4 ',3':5,6}pirido{4,3-dlpirimidin-2-ona
[05J1J El producto del Paso2 se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y la solución resultante se agitó a 70 oC por 1 hora. Luego se concentró y el residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el
35 producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H18F2N703 [M+Ht mIz: 442.1, encontró: 442.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO) 68.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (t, J" 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 6H)
Ejemplo 86
J-{2, 6-D Ifluoro-J, 5-dl m etoxIfe ni I )-1-( P Irldln-2-11 metll) -1 ,J,4, 7 -tetrah Idro-2 H -p Irazo10[4',2': 5,6J pIrld o[4,J
d]pirimidin-2-ona
[0532) 45
[0533J Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemp/o 85 con 2-pi rimidinmetanamina
reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C22H19F2N603 [M+Ht mIz:
60 453.1, encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) M.61 -8.55 (m, 1H), 8.29 (s, 1 H), 7.85 (td, J::. 7.8, 1.7 Hz, 1H),
7.78 (s, 1 H), 7.39 -7.31 (m, 2H), 7.06 (t, J::. 8.1 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (s, 6H)
Ejemplo 87 1-ciclopropi1-3-(2, 6-di fl uoro-3,5-dimetoxife ni 1) -1 ,3,4,7 -tetra hi dro-2H-p irazo10[4',3': 5,6] p irido[4,3dJpirimidin-2-ona
[0534J
/
"&FJL A
OYN N
F ~
l Jl~~N
N N
H
[0535] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con ciclopropilamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H18F2N503 [M+H]+ miz: 402.1, encontró: 402.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.58 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 25 1H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3.38 -3.38 (m, 1H), 19 --1.12 (m, 2H), 0.73 -0.66 (m, 2H)
Ejemplo 88
3-(2, 6-d ifluoro-, 5-dimetoxifeni1) -1 -meti1-[(35)-tetra h i dro-2H -piran -3-il]-1 ,3 ,4, 7 -tetra hidro-2H -pirro10[4',3': 5, 6]pirido[4,3-d] piri m idin -2-ona
[0536]
45 [0537] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de (3S}telrahidro-2H-piran-J-amina (J & W PharmLab, Cal # 20-1041S) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS ca lcu lado para C21 H22F2N504 [M+Hj+ miz: 446.2; encontró: 446.1.
Ejemplo 89
3-(2, 6-d ifluoro-3,5-dim etoxifeniI) -1-[( 3S) -tetrah idrofuran -3-ilJ-1 ,3 ,4, 7 -tetra hidro-2H -pirazolo[4',3':5,6] p i rido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0538]
5
[0539] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con hidrocloruro de (3S)tetrahidrofuran-3-amina (Advanced ChemBlocks, Cat # F4071 ) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso , . LC-MS calculado para C20H20F2N504 [M+H]+ mIz: 432.1; encontró: 432 .2.
10
Ejemplo 90 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dim etoxifenil)-1-[( 3R) -tetrah idrofuran -3-il]-1 ,3 ,4, 7 -tetra hidro-2H-pi razo-10[4' ,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0540]
15
20
25
[0541] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrodoruro de (3R}lelrahidrofuran-3-amina (Advanced ChemBlocks, Cal # F4072) reemplazando a 1-m elil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1_ LC-MS calculado para C20H20F2NS04 (M+H)+ mIz 432 _1, encontró: 432_1
30
Ejemplo 91 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dim etoxifenil)-1-isoprop i 1-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2 H-pirazolo [4' ,3': 5, 6]piri do[4,3-d] p irim idin-2-ona
35
[0542]
40
45
[0543] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 2-propanamina reemplazando a 1-melil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H20F2N503 [M+H]+ mIz· 404.2; encontró: 404.1.
50 55
Ejemplo 92 3-(2, 6-d ifluoro -3, 5-dim etoxifeniI)-1-[2 -(trifl uorometox i)fen i 1] -1 ,3,4,7 -tetrahidro-2 H -p irazo10[4' ,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0544]
[0545] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2(trifluorometoxi)anilina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para 5 C23H17F4N504 [M+H]+ mIz: 522.1; encontró: 522.1.
Ejemplo 93
3-[3-(2, 6-d itluoro-3, S-di metoxifenil) -2 -oxo-2,3.4, 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[4' ,3': S, 6]pi rido [4,3 -d]pirimid in -110 iI]benzonitrilo
[0546]
[0547] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 3-amiobenzooitrilo 25 reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C23H17F2N603 [M+Ht mIz: 463 .1, encontró: 463.0.
Ejemplo 94
30 J-{2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-1-piridin-J-il-1 ,J,4, 7 -tetrah idro-2H-pi rrolo[4' ,J ': 5,6]pi rido[4,J-d]pirim idin-2
ona
[0548]
35 " &FJt ~
OyN N
40 ~X>
F N N
H [0549] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 3-pirid inamina
45 reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C21H17F2N603 [M+Ht mIz:
439.1, encontró: 439.2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1513.68 (s, 1 H), 8.80 (dd, J =4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.76 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 -8.03 (m, 1H), 7.71 -7.66 (m, 1H), 7.11 -7.05 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.06 (s, 2H). 3.90 (s, 6H)
50 Ejemplo 95
3-{2, 6-d itluoro-J,5-dim etoxifeniI)-1-(2 -metí1-2 H-tetrazol-5-il)-1 ,3 ,4, 7 -tetrah idro-2H -pirazo 10[4',3':5, 6]pirido[4.3-d]pirimidin-2-ona
55 [0550)
[0551] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-metil-2H-tetrazol-5amina (Ark Pharm, Cat # AK-25219) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado 5 para C1SH16F2N903 [M+H]+ mIz: 444.1; encontró: 444.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 613.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),
7.11 (1, J =8.2 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (s, 3H), 3.91 (s, 6H).
Ejemplo 96
1O 3-(2, 6-D ifluoro-3, 5-di m etoxife ni 1)-1-q u i noIin -8-il-1,3, 4, 7-tetra hidro-2H-pirro10[4',3':5,6] p irido[4,3d]pirimidin-2-ona
[0552]
, &F
OyNJ~N
F ~
l NJl.!<
N
25 H
[0553] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 8-quinolinamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C2SH19F2N603 [M+H]+ mIz· 489.1, encontró: 489.2.
Ejemplo 97
1-ciclopropi1-3-(2, 6-di fl uoro-3,5-dimetoxife ni 1) -9-me ti 1-1 ,3,4,7 -tet rah idro-2 H-pirazolo[4' ,3': 5, 6] piri do[4,3
d]pirimidin-2-ona
[0554]
50 [0555] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 52 con 1-ciclopropil-3-(2,6difluoro-3 ,5-dimetoxifenil}-1 ,3,4,7 -telrahid ro-2H-pirrolo[4', 3 ':5 ,6]pirido[4 ,3-d)pirim idin-2-ona (Ejemplo 87) reemplazando a 3-(2 ,6-d ifluoro-3,5-dim eloxifenil}-1-m etil-1 ,3,4,7-tetrah idro-2H-pirazolo[4', 3 ':5 ,6]pirido[4,3
d]pirimidin2-ona en el Paso 1 LC-MS calculado para C20H20F2NS03 [M+H]+ mIz: 416.2; encontró: 416.1
55 Ejemplo 98
3-(2, 6-d ifluoro-3,5-dim etoxifeniI)-1-eti1-9-m eti 1-1 ,3,4, 7 -tetra hi d ro-2H -p irro 10[4',3 ': 5 ,6] P irido[4,3d]pirimidin-2-on a
[0556)
[0557J Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 52 con 3-(2,6-difluoro-3,5dimetoxifenil}-1-etil-1 ,3,4 ,7 -tetrahidre-2H -pirazolo[4' ,3 ':5, 6]pirido[4 ,3-d]piri mid in-2-ona (Ejemplo 57) reemplazando 15 a 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dim etoxifenil)-1-m etil-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pirazolo[4' ,3' :5, 6]pirido[4 ,3-d]pirimidin2-ona en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H20F2N503 [M+H]+ miz: 404.2; encontró: 404.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)
513.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J =8.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.65 (s, 3H),
1.21 (t, J=
6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 99
J-(2, 6-difluoro-J,5-Dimetoxifen iI)-1 ,J,4, 7 -tetrahidr0-2H -pi razolo[ 4',J': 5,6Jpirido[4,J-dJpirimidin-2-ona
25 [0558)
"&FJ
OVN NH
F
~X}
35 N N
H Paso 1 1-alil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1 ,3, 4, 7-tetrahidro-2Hpirazolo[4 " 3 ': 5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0559J
[0560J Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51 , Pasos 1-2. 20 C27H26F2NS04 (M+H)+ miz: 522.2; encontró: 522.2
55 Paso 2.-3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxife nif)-7 -(4-metoxibencif)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirazolo{4', 3 ': 5, 6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona
[0561]
&FJ
'OYN NH
F
trN
N ~
PMB
[0562] A una solución de 1-alil-3-{2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifenil}-7 -(4-metoxibencil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pira
15 zolo[4',3':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.0575 mmol) en etanol (1.0 mL, 17 mmol) y N-etiletanamina (1.0 mL, 9.7 mmol) bajo nitrógeno se agregó 1,4-bis(difenilfosfino)butano (7.6 mg, 0.017 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(O) (16 mg, 0.017 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 oC y se agitó por 6 horas luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con O a 10 % MeOH en DCM para lograr el
producto deseado LC-MS calculado para C24H22F2N504 IM+H]+ miz: 482.2; encontró: 482.2.
Paso 3: 3-(2, 6-difluoro-3, S-Dimetoxifenif)-1 , 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirazolo[44 ', 33 ':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0563] El producto del paso 2 se disolvió en TFA (1 mL) luego se calentó a 75 oC y se agitó por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilolagua) para 25 dar el producto deseado. LC-MS calculado para C16H14F2N503 [M+Ht miz: 362.1, encontró: 362.2.
Ejemplo 100
-(2,6-0 ifluoro-3,5-dimetoxifenil )-1-metil-9-(2-morfolin-4-ileti 1)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirazo10[4',3' : 5,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0564J
35 ()
45 Paso 1: 3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenif)-9-{(Z)-2-etoxivinil]-1-metif-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2Hpirazolo[4', 3 ': S, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0565)
[0566J Una mezcla de 2-[(Z}-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (157 mg, 0.792 mmol), 9-bromo
3-(2, 6-d iftuoro-3,5-d imetoxifenil)-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirazolo[4 ',3':5, 6]pirido[4 ,3-d]pirimid in-2-ona (180.0
mg, 0.3963 mmol), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) en complejo con diclorometano (1 :1) (48 mg,
0.059 mmol) y carbonato de potasio (160 mg, 1.2 mmol) en 1,4-dioxano (3.0 mL) fagua(1.0 mL) se calentó a 88 oC 65 por 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con agua, se extrajo con DCM. La capa
orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó a traves de columna nash para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C21H22F2N504 {M+H]+ mIz: 446.2; encontró: 446.1
5
Paso 2 ' 3-(2, 6-d ffluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3, 4, 7 -tetrahidro1 H-pirazolo[4', 3'~5, 6}pirido[4, 3d]pirimidin-9-il]acetaldehido [0567J
10
15
20 25 30 35 40
[0568J El producto del Paso 2 se disolvió en acetona (2 mL) y se agregaron diez gotas de HCI concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 h luego se diluyó con EtOAc y se enjuagó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior Paso 3~ 3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirazolo[4',3'~5, 6]pyrido[4,3-d}pirimidin-2-ona [0569] A una solución del producto del paso 1 en MeOH se agregó morfolina (3 eq .) Y cianoborohidruro de sodio (3 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilolagua) para lograr el producto puro. LC-MS calculado para C23H27F2N604 [M+Ht miz: 489.2; encontró: 489.2. 1 H NMR (300 MHz, DMSO) 513.67 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 (s , 2H), 4.07 -3.97 (m , 2H), 3.88 (s, 6H), 3.77 -3.46 (m, 11 H), 3.30 -3.13 (m , 2H). Ejemplo 101 3-(2-cloro-6-ti uoro-3, S-di m etox ife ni 1) -1-cic lopropi1-1,3 ,4, 7 -tetrah idro-2 H-pirazolo [4' ,3': 5,6]piri do [4,3d]pirimidin -2-ona [0570]
45
50
55
Paso l ' 2-cloro-N-[( 4-cloro-1-( 4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il)metil]-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina
60
[0571)
/ 5 9' F
",1
~ 1 ,N N ~
PMB
15 [0572] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 62, Paso 2 con 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina reemplazando a 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina. LC-MS calculado para C23H22C I2FN403 [M+H]+ miz: 491.1 ; encontró: 491.1
Paso 2: 3-(2-cloro-6-fluoro-3, S-dimetoxifenil) -1-ciclopropil-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirazolo[4 ',3':5,6}pirido[4, 3d}pirimidin-2-ona
[0573] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-cloro-N-{[4-cloro1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-fluoro-3,5-dimetoxianitine reemplazando a N-{[4-cloro-1-(4metoxibencil}-1H-pirazolo[3,4-b)piridin-5-il)metil}-2,6-difluoro-3, 5-dimetoxianilina y ciclopropilamina reemplazando a 25 dihidrocloruro de 1-metil-1 H-pirazol-4-amina. LC-MS calculado para C 19H 18CIFN503 [M+H)+ miz: 418.1; encontró:
418.0
Ejemplo 102
3-(2-cloro-6-fIuoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -ciclobuti1-1 ,3,4 ,7 -tetrah idro-2H -pirazolo(4',3': 5 ,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-Ona
[0574)
45 [0575] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 101 con ciclobutilamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H20CIFN503 [M+H]+ miz: 432.1; encontró: 432.1 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1513.63 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.01 (d, J::: 7.7 Hz, 1H), 4.90 -4.80 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.55 -2.45 (m,2H), 2.40 -2.30 (m, 2H), 1.88 -1.71 (m, 2H)
Ejemplo 103
3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifen iI)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pi rrolo(3',2' :5,6] pirido[4,3-d] pirimidin -2-ona
[0576]
0/ F íI
'" 1 A
.......0 N NH
F
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N N
H
[0577] Una mezda de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-hidroxietil-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 44, Paso 4.' 52 mg, 0.095 mmol) y 1.0 M tert-butóxido de potasio en THF (1.0 mL, 1.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. la mezda se diluyó con cloruro de 5 metileno, se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se agregó PdlC (10%, 10 mg) y la mezdade la reacción se agitó bajo balón de hidrógeno pOI" 3 h. la mezda se filtró y el filtrado se purificó por prep-H PlC (pH =2, acetonitrilolagua) para
dar el producto deseado lC-MS calculado para C17H15F2N403 [M+H]+ mIz: 361 .1; encontró: 361 .1
10 Ejemplo 104
3-(2,6-difluoro-3, 5-d imetoxifeniI)-1, 9-dim etil-1, 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-dJpirimidin-2-ona
15 [0578)
Paso 1: tert-butil 3-(2, 6-difluoro-3,5-dimetoxyifenil}-9-yodo-1-metil-2-oxo-1, 2,3,4-tetrahidro-730 Hpirrolo[3; 2',-5, 6Jpirido[4, 3-dJpirimidin-7 -carboxilato
[0579]
45 [0580] A una solución de 3-(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3d]pirimid in-2-ona (Ejemplo 330.99 g, 2.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml, 200 mmol) se agregó hidróxido de potasio (160 mg, 2.9 mmol). la mezcla se revolvió a temperatura ambiente pOI" 15 min luego se agregó yoduro
(1.0 g, 4.0 mmol). la solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h luego se agreg6 di-tert
50 butildicarbonato (860 mg, 4.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0.5 mmol). la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. la mezcla se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera. la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con Oa 10 % EtOAc en
CH2CI2. lC-MS calculado para C23H24F21N405 [M+H]+ mIz: 601 .1 ; encontró: 601 .0
55 Paso 2: 30 3-(2,6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-1, 9-dimetil-1 ,3, 4, 7-tetrahidro-2H-p;rrolo{3', 2':S,6}pirido{4, 3dJpirimidin-2-ona
[0581J Una mezcla de tert-butil-3-(2,6-diftuoro-3,S-dimetoxifenil)-9-iodo-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-7Hpyrrolo[3',2':S,6]pirido[4,3--d]pirimidin-7-carboxilato (100.0 mg, 0.1666 mmol), 2.0 M dimetilzinc en tolueno (0.17 ml,
60 0.33 mmol), bis(tri-t-butilfosfino)paladio (5 mg, 0.01 mmol) en tetrahidrofuran (5 ml, 60 mmol) se evacuó y se llenó con nitrógeno. la mezcla de la reacción se revolvió a 65 QC por 2.5 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó por prep-HPlC (pH = 2, acetonitrilolagua) para dar el producto
deseado. lC-MS calculado para C19H19F2Na03 [M+H]+ mIz: 389.1; encontró: 389.0. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 511.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (t, J =8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
Ejemplo 105
3-(2, 6-difluoro-3, 5-d imetoxifeniI)-1-metil-2-oxo-2,3 ,4 , 7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3',2':5, 6]piri do[4,3d]pirimidin-9-il]acetonitrilo
[0582)
0/ F
15 ~ I °
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20 ~
N N
H
Paso 1: 9-bromo-3-(2, 6-Dinuor -3, 5-dimetoxifenil)-1-melil-7-([2-(trimetilsilil)etoxi]metif}-1, 3,4, 7 -tetrahydro-2H25 pyrrolo{3', 2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
[0583)
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OyNl(rlN,
35 ~ I ~
~
N N,
SEM
40 [0584J A una solución de 3-(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifen il)-1-metil-1 ,3,4.7-tetrahidro-2H-pirrolo{3',2':5,6]pirido[4,3d]pirido[4,J..d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 33: 400 mg, 1.07 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL, 200 mmol) se agregó N-bromo-succinimida (210 mg, 1.2 mmol). La solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente por 2
h. La reacción se refrescó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (5mL) y se enfrió a O QC, luego se agregó NaH en acetite
45 mineral (60 wt %, 0.13 g, 3.2 mmol). La mezcla se agitó a O QC por 30 min luego se agregó (O-cloruro (trimetilsilil}etoxi]metil (0.36 g,
2.1 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo
se purificó por columna eluida con O a 10% AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para 50 C24H30BrF2N404Si (M+H)+ miz : 583.1, encontró: 583.0.
Paso 2: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-2-oxo-2,3, 4, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3', 2':5,6}pirido[4, 3d]pirimidin-9-il}acetonitrilo
55 [0585] A una mezcla de 9-bromo-J..(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3,4,7tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,J..d)pirimidin-2-ooa (60 mg, 0.10 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5diil)bis(difenilfosfino) (1.2 mg, 0.002 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (1.9 mg, 0.002 mmol), en N,Ndimetilformamida (2 mL) se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (17.6 mL, 0.128 mmol), seguido por difluoruro de zinc
(8.50 m9, 0.0823 mmol). La mezcla se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 110 60 QC toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) yse agregó TFA (2 mL). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h Y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH luego se agregó etilendiamina La mezcla se agitó a temperatura ambiente
por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N503 [M+H]+ miz: 414.1; encontró: 414.1.
Ejemplo 106
3-(-2 -cl oro-6-tIuoro-3,5-dim etoxifenil ) -1-ciclobuti1-3 ,4, 7 ,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2':5,6]piri do[ 4,3-d] pirimidin-2,8-diona
10 [OS86J
Paso l ' 4-cloro-1-([2 -(trimetilsilil)etoxi}metil}-1 H-pirrolo{2, 3-b }piridin-5-carbaldehído
25 [OS87J
OHCru'
1 "
~ ~ N ~
SEM
[0588] A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-carbaldehido (2.0 g, 11 mmol) m N,N-dimetilformamida (20 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % en aceite mineral, 580 mg, 14 mmol) por porciones a O oC. La mezcla 35 se agitó a OoC por 30 min luego se agregó cloruro de (n -(Trimetilsilil)etoxi]metil (2.4 mL, 13 mmol) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a O oC por 1.5 horas, y se refrescó con una solución de NH4CI saturado, La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa Ofgánica combinada se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con Oa 20 % EtOAc en Hexanos para lograr el producto deseado
(2.3 g, 67 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C14H20CIN202Si {M+H]+ mIz : 311 .1, encontró: 311 .0
Paso 2 2-Cloro-N-{( 4-cloro 1-{[2-(trimetilsilil}etoxi}metil}-1 H-pirrolo{2, 3-b ]piridin-5-il)metil} -6-fluoro-3, 5dimetoxianifina
[OS89J 45
0/ F
50 ",1
........0 NH CI
*C'm
~
55 1 "
N ~
SEM
60 [0590] A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (1 .8 g, 8.8 mmol) en ácido trifluoroacético (4 mL) a OoC se agregó gola a gola una solución de 4-cloro-1-{[2-{trimelilsilil}eloxi]melil}-1H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-carbaldehido (600 mg,1 .9 mmol) y 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina (400.0 mg,1 .945 mmol) en cloruro de melileno (10 mL). La reacción se agitó a OoC por 1 h luego se virtió en agua con hielo y se neutralizó con NaHC03. La mezcla se extrajo
con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se pu rificó
por columna eluida con Oa 5% AcOEt en CH2CI2 para lograr el producto deseado (0.6 g, 60 %). LC-MS calculado para C22H29CL2FN303Si [M+Ht miz: 500.1; encontró: 500.0
Paso 3' 5-{{( 2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil)a mino]metil}-N-ciclobutil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi}metil}-1 H
5 pirro/o[2,3-b}piridin-4-amina
[0591J
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SEM
[0592J Una mezcla de 2-cloro-N-[(4-cloro-1-([2-(trimetilsilil}etoxi]metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-6-fluoro3,5-dimetoxianilina (0.10 g, 0.20 mmol), ciclobutilamina (34 mL, 0.40 mmol), acetato de paladio (4.5 mg, 0.020 mmol),(9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (10 mg, 0.02 mmol), y carbonato de cesio (2.0 x 102 mg,
0.60 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mL, 20 mmol) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se agitó 160 oC toda
25 la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de silice eluida con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H37CIFN403Si
[M+H]+ miz: 535.2; encontró: 535.1.
30 Paso 4' 3-(2-cloro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1 -cic/obutil-7 -([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1, 3,4, 7-tetrahydro-2Hpyrrolo[3',2':5,6}pyrido[4,3-d}pyrimidin-2-ona
[0593)
[0594 J A una solución de 5-{[ (2-cloro-6-fluoro-3 ,5-d imetoxifenil)amino ]metil}-N-ciclobutil-1-([2 -(trimetilsilil}etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (82 mg, 0.15 mmol) in THF (5 mL) a O oC se agregó trietilamina (110 50 mL, 0.76 mmol), se9uida por trifosgeno (68 mg, 0.23 mmol). La Mezcla resultante se agitó a O"C por 30 min luego se agregó 1 N NaOH (2 mL). La mezcla se agitó a OoC por 10 min luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente
paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H35CIFN404Si (M+H]+ miz: 561.2; encontró: 561.1
55 Paso 5: 3-(-2-c/oro-6-fluoro-3, 5-dimetoxifenif}-1-cic/obutil-3, 4, 7, 9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3', 2 ': 5, 6}pirido[4, 3d]piridin-2,B-diona
[0595J A una mezcla de 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-7 -{[2-(trimetilsili l)etoxi]metil}-1,3,4,7tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ooa (82 mg, 0.15 mmol) en alcohol isopropilico (0.6 mL, 100 60 mmol) yagua (0.04 mL, 40 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (180 mg, 0.51 mmol). La solución resultante se agitó a 30 "C por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido acético (0.5 mL, 9 mmol) y zinc (95 mg, 1.5 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1 mL) y luego se agregó TFA (1 mL). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h Y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y luego se agreg6 etilendiamina (0.2 mL)
La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado LC-MS calculado por C21 H21 CIF4N404 (M+H)+ mIz: 447.1; encontró: 447.0
Ejemplo 107
3-(2-cloro-6-fIuoro-3, S-di m etoxife ni 1) -1-( 1-m eti 1-1 H-p irazol -4-il )-1 ,3, 4, 7 -tetrah idro-2H-pirro10[3' ,2': 5,6] pi rido[4, 3-d] piri m idin-2-ona
[0596) 10
[0597] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 45 con 2-cloro-6--fluoro-3,5dimetoxianilina reemplazando a 2,6--difluoro-3,5-dimetoxianilina en el Paso 1 y dihidrocloruro de 1-metil-1H-pirazol25 4-amina reemplazando a ciclopropilamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C19H19CIFN603 [M+H]+ miz: 457.1; encontró: 457.0
Ejemplo 108
30 3-(2-cloro-6-fl uoro-3, S-di m etoxife ni 1) -1-pi rid i n-3-il -1 ,3,4,7 -tetrahi dro-2H-p irro10(3',2': 5,6] Pirido(4,3d]pirimidin-2-ona
[0598]
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40 O el ~
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45 [0599] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 107 con 3-piridinamina reemplazando a dihidrocloruro de 1-metil-1 H-pirazol-4-amina LC-MS calculado para C22H 18CIFN503 [M+H]+ miz·
454.1.
Ejemplo 109
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-1-piridacin -3-i 1-1 ,3,4, 7 -tetrah idro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona
[0600) 55
5
[0601] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con piridacin-3-amina reemplazando a dclopropilamina en el Paso 3. l C-MS calculado para C21H17F2N603 {M+H]+ mIz: 439.1; encontró: 439.2.
Ejemplo 110
1O
3-(2,6-difluoro-3,5-dimeloxifeniI)-l-meti1-8-(morfoli n-4-ilmetil)-l ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pi rro10[3',2' : 5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0602]
15
20
25
30
Paso , . 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimeloxifenil)-1-metil-B-( mot1olin-4-ilmelil-7-(fenilsulfonil)-1, 3, 4, 7 -Ietrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5, 6Jpirido[4, 3-dJpirimidin-2-ona [0603]
35 40 45 50 55
v~:""/ <5 F ~~N l, Jl.! N ~ S02Ph [0604] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1 -metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil}-2,3.4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(Ejemplo 70, Paso 1: 1.09 g, 2.01 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se agregó morfolina (880 ml, 10. mmol), seguida por ácido acético (1 .0 ml, 18 mmol). la suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1 .3 g, 6 .0 mmol). la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la lC-MS indicó que la reacción estaba completa al producto deseado. la reacción se refrescó con solución saturada de NaHC03 luego se extrajo con DCM. los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y sa lmuera. la capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con O a 40 % EtOAcJDCM para lograr el produclo deseado como un sólido blanco (930 mg, 75 %). lC-MS calculado para C29H30F2N506S [M+H¡+ miz: 614.2; encontró: 614.0.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-B-( mot1olin-4-ilmetif)-1 , 3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrofo{3 ', 2 ':5,6]pirido{4, 3-dlpirimidin-2-ona
60 65
[0605] El producto del Paso 1 se disol vió en telrahidrofuran (65 ml) luego se agregó 1.0 M fluoruro de tetra-nbutilamonio en THF (4.5 ml, 4.5 mmol). l a mezcla se calentó a 60 QC y se agitó por 1.5 h, en cuyo momento la LCMS indicó que la reacción estaba completa hasta el produclo deseado. la mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con agua y se extrajo con DCM. los extractos combinados se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida oon Oa 10 % MeOH/DCM para dar el producto deseado (649 mg, 68 %) el cual se purificó por prep HPlC (pH
119
=2, acetonitrile/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N504 [M+Ht miz: 474.2; encontró: 474.2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) 011.75(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.03(1, J= 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.81 (br, 4H), 3.67 (s, 3H),
3.18 (br, 4H)
Ejemplo 111
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-8-[( 4-etil piperaci n-1-i l)metil]-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H-pir ro 10[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona
10 [0606)
[0607] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con 4-hidroxipiperidina 25 reemplazando a 1-elilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calcu lado para C24H28F2N504 (M+H]+ miz: 488.2; encontró:
488.1.
Ejemplo 112
30 J-(2,6-Difluoro-J,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-melil-1 ,J,4, 7 -tetrahidro-2H -pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0608]
'o
'o~:JlN/ ~F
F
~N
N N
H [0609] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con 4,4-difluoropiperidina 45 reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calcu lado para C24H26F4N503 IM+H]+ miz: 508.2; encontró:
508.2.
Ejemplo 113
50 [061 O] 3-(2,6-0ifluor-3, S-di m etoxifeni 1 )-8-[(3,3-difluorpiperidin-1 -i 1) metil]-1-m eti 1-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2Hpirro10[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirim idi n-2-ona
[0611] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con hidroclOfuro de 3,3difluoropiperidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2 lC-MS calculado para C24H26F4N503 [M+H]+ miz: 508.2; encontró: 508.2.
5 Ejemplo 114
3-(2, 6-d ifluoro-3,5-dim etoxifeniI)-1-metil-8-(2 -m orfolin-4-i letil)-1 ,3 ,4, 7 -tetra h id ro-2H -pirro
10[3',2': 5,6] pi rido[4,3-d]piri m idin-2-on a
10 [0612J
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15 OyN N
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Paso l' 3-(2,6-dffluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-B-(2-mortolin-4-iletil-7-(fenilsulfonil)-1 ,J,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3" 2 '~5, 6]pirido[4, J-d]pirimidin-2-ona
25 [0613J
[0614] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfon il)-2,3,4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]aceta ldehido(Ejemplo 71 , Paso 2: 522 mg, 0.938 mmol) en cloruro de metileno (25 ml , 390 mmol) se agregó moriolina (0.41 ml, 4.7 mmol), seguida por ácido acético (0.32 ml, 5.6 40 mmol). la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (696 mg,
3.28 mmol). la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, en cuyo momento la lC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. la mezcla se neutralizó con NaHC03 saturado luego se extrajo con DCM . los extractos combinados COfl salmuera, y se secaron sobre Na2S04 y se COflcentraron. El residuo se purificó por columna eluida con O a 150 % EtOAcJDCM luego O a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto
45 deseado (483 mg, 82 %) como un sólido amarillo. lC-MS calculado para C30H32F2N506S (M+H]+ mIz: 628 .2; encontró: 628.0.
Paso 2: 3-(2, 6-dffluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-B-(2-morfolin-4-iletil}-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirro
10[3',2'~5,6]pirido[4,J-d]pirimidin-2-ona
[0615] El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (25 ml) luego se agregó 1.0 M tert-butóxido de potasio en THF (2.3 ml, 2.3 mmol). la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la lC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. la reacción se refrescó COfl solución saturada de NH4CI luego se extrajo con EtOAc. los extractos combinados se enjuagaron COfl agua y salmuera, 55 luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por columna eluida con O a 10 % MeOHIDCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (258 mg, 56%) como un sólido blanco el cual se purificó posteriormente por prep HPlC (pH = 2, acetonitrilo/agua). lC-MS calculado para C24H28F2N504
[M+H]+ miz: 488.2; encontró: 488.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 611.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.06 -3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.73 -3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 -3.46 (m, 4H),
60 3.22 -3.09 (m, 4H).
Ejemplo 115
8-(2-Azetidin-1-iletil )-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1 .3,4. 7 -tetrahidro-2H -pirro10[3',2' : 5,6Jpirido[4,3-dJpirimidin-2-ona
5 [0616J
[0617J Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con hidrocloruro de 20 azetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C23H26F2N503 [M+H]+ mIz : 458.2 ; encontró: 458.3.
Ejemplo 116
25 3-(2.6-Difluor-3.5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-pirrolidin-1-iletil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3',2':5,6] pi rid o[4,3-d] piri m idin -2-on a
[0618]
'o~:lN/
F
~<J
N N
H 40 [0619] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con pirrol idina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calcu lado para C24H28F2N503IM+H]+ miz: 472.2; encontró:
472.3 Ejemplo 117
3-(2. 6-d ifluoro-3,5-dimetoxifenil) -1-m etil-8-( 3 -m orfolin-4-iIpropil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2 H-pi rro10[3',2':5,6] pi rido[4,3-d] piri m idin -2-on a
[0620J 50
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55 1'" O O
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O N N NJ F ~,--/ 60 l, JlN~
N H
[0621] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 72 con morfolina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 4. LC-MS calculado para C25H30F2N504 (M+H]+ mIz: 502.2; encontró·
502.2.
5 Ejemplo 118
8-[3-( 4-C icloprop iI piPeracin-1-i1) propil] -3 -(2, 6-difluoro-3,S-dimetoxifeni1)-1-m etil-1 ,3,4,7 -tetrah i-dro-2Hpirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
10 [0622J
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O N N N----.I
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20 N N
H [0623] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 72 con hidrocloruro de 1ciclopropilpiperacina (Oakwood, Cat # 029229) reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 4. LC-MS calculado para 25 C28H35F2N603 [M+H]+ miz: 541 .3; encontró: 541 .2.
Ejemplo 119
3-(2,6-Diftuoro-3,S-dimetoxifen il)-8-[( 4-etil piperaci n-1-i I)carbo nil]-l-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H30 pirro10[3',2': 5,6] pirido[4,J-d]pirimidi n-2-ona
[0624]
45 [0625] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con 1-etilpiperacina reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco LC-MS calculado para C25H29F2N604 (M+H]+ mIz: 515.2; encontró: 515.2
Ejemplo 120
50 3-(2. 6-Difluoro-3,S-dimetoxifen iI)-8-{[(3R,SS)-3. S-dimetilpiperacin-1-i I]carbon iI}-l-meti1-1 ,3,4,7-te-trah idro2H -pirrolo[3',2' :5,6) pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0626J 55
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H
[0627] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con -cis-2,6-metilpiperacina (Aldrich, Cat # 0179809) reemplazando a 1-metilpiperacina_ Purificado por RP-HPLC (pH ::: 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H29F2N406 [M+Ht mIz: 5 515.2; encontró: 515_1
Ejemplo 121
3-(2.6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-1-etil-1 .3,4. 7-tetrahidro-2H-pi rrolo[3' ,2' :5,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona 10 [0628)
[0629] Este compuesto se formó en la misma reacción como se describe para el Ejemplo 49, Pasos 1-3_ LC-MS calculado para C19H19F2Na03 [M+H]+ miz: 389.1, encontró: 389.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511 .86 (s, 1H), 25 7_99 (s, 1H), 7_52 -7.46 (m, 1H), 7_04 (t, J ::: 8.2 Hz, 1H), 6_67 -6_62 (m, 1H), 4_76 (s, 2H), 4_18 (q, J ::: 6_9 Hz, 2H) ,
3.89 (s, 6H), 1.34 (t, J::: 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 122
30 4-[3-{2, 6-difluoro-3,5-d imetoxifen iI)-2,8-dioxo-2,3,4, 7 ,8,9-hexahid ro-1H-pirrolo [3' ,2':5,6]pirido[4,3d]pirimidi n-1-il]benzonitrilo
[0630]
40 ,1~(1 OCN
O F
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N N
H
Paso 1: 4-{3-(2, 6dinuoro-3, 5-dimethoxyphenyl}-2-oxo-2,3,4, 7-tetrahydro-1 H-pyrrolo[3 ', 2':5, 6]pyrido{4, 3d]pyrimidin-1-yl]benzonitrile
[0631) 50
[0632] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 4-amillObenzonilrilo reemplazando a ciciopropilamina _LC-MS calculado para C24H18F2N503 {M+H]+ miz: 462_1 ; encontró: 462_0
Paso 2: 4-[3-(2, 6-difluoro-3, 5-dim etoxifenil )-2, 8-d ioxo-2,3,4, 7,8 ,9-hexahid ro-1 H-pirrolo [3',2':5 ,6)pi rido[4,3d)pirimidin-1 -il)benzonitrilo
[0633] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 4-[3-(2,6-difluoro-3,5dimetoxifenil}-2-oxo-2,3,4,7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d)pirimidin-1-il)benzonitrilo (preparado en Paso 1) reemplazando a 3-(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifen il}-1-([( 1 R,2R}-2-hidroxiciclopentil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H
pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C24H18F2N504 [M+Ht miz: 478.1, encontró:
478.0 10 Ejemplo 123
J-{[J-(2,6-difluoro-J,5-dim eloxifenU) -2, 8-di oxo-2,J ,4 ,7, 8,9-hexa h idro-1 H-pi rro lo d]piri m idin -1-U]m elU} benzonitrU o
15 [0634J
20 XrF O (jCN
Á
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O FUro
l Jl/=
N H Paso 1· N-{( 4-Cloro-1-{{2-(trimetilsilil]etoxifmetll}-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il)metil} dimetoxianilina
[06J5]
[J',2':5,6]pirido[4,J
-
2, 6-dffluoro-3, 5
/' 35
P F
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p 1 ~
~
N ~
SEM
45 [0636] A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (6.2 g, 29 mmol) en ácido triftuoroacético (10.0 mL, 1.30E2 mmol) a O oc se agregó una solución de 2,6-diftuoro-3,5-dimetoxianilina (1 .52 g, 8.03 mmol) en cloruro de metileno (10 mL), seguido por una solución de 4-cloro-1-{[2-(tri metilsilil)etoxi)metil}-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-carbaldehido (Ejemplo 106, Paso 1: 2.27 g, 7.30 mmol) en cloruro de metileno (40 mL, 700 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a O oC por 1 h luego se vertió en una solución acuosa fría de NaHC03 y luego se extrajo con cloruro de 50 metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía flash eluida con Oa 40 % EtOAc in DCM para dar el producto deseado com un aceite amarillo el
cual se solidificó en reposo (3.32 g, 94 %). LC-MS ca lcu lado para C22H29F2N303S i [M+Ht miz: 484.2; encontró:
484.1.
55 Paso 2: 3-([(5-cloro2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metiI}-1 H-pirrolo(2, 3b}piridin-4-il)amino}metil}benzonitrilo
60 [0637)
CN
5 'o F 1",
1'" m
'O A NH HN
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N N,
SEM
[0638] Una mezcla de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi)metil}-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-il)metil)-2,6-difluoro-3,5dimetoxianilina (110 mg, 0.23 mmol), 3-(aminometil)benzonitrilo (45_0 mg, 0_341mmol), acetato de paladio (5_1 mg, 0_023 mmol), (R)--(+}-2,2'-bis(difen ilfosfino)--1 ,1'-binaftil (14 mg, 0_023 mmol), y carbonato de cesio (220 mg, 0_68 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) se evacuó y luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20 150 oc por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc_La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró_El residuo se usó en el siguiente paso
sin purificación. LC-MS calculado para C30H36F2Ns03Si [M+Ht mIz: 580.3; encontró: 580.2.
Paso 3: 3-[(3-(2, 6-diffuoro-3, 5-dimetoxifenil)-2-oxo-7 -([2-(trimetilsilil)etoxi}metil}-2, 3, 4, 7 -tetrahidro-1 H25 pirrolo{3', 2 ': 5, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin-1-il)metil}benzonitrilo
[0639]
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30 F 1",
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40 [0640] El producto crudo del paso 2 se disolvió en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) luego se agregó trietilamina (0_16 mL,1.1 mmol), seguido por trifosgeno (74 mg, 0.25 mmol). La suspensión marrón resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min y luego la reacción se refrescó con 3 mLde solución 1N NaOH _La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró_ El residuo se purificó por columna eluida con O a 50 % EtOAc en hexanos para dar
45 el producto deseado. LC-MS calculado para C31 H34F2N504Si [M+Ht mIz: 606.2; encontró: 606.3.
Paso 4· 3-({J-(2, 6-diffuoro5-dimetoxifenil)-2, B-dioxo-2,3,4, 7,B,9-hexahidro-1 H-pirrolo {J ', 2':5,6}pirido{4,3d}pirimidin-1-il}metil}benzonitrilo
50 [0641] A una solución de 3-[(3-(2,6-f1uoro-3,5-dimetoxifenil)--2-oxo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi)metil}-2,3,4,7-tetrahidro1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3--d)pirimidin-1-il)metil)benzonitrilo (60 mg, 0_099 mmol) en alcohol isopropilico (5 mL, 60 mmol) yagua (0_5 mL, 30 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (160 mg, O_50 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 35 oC por 1 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó zinc (130 mg, 2.0 mmol) y ácido acético (0.11 mL, 2.0 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego
55 se filtró y enjuagó con MeOHIDCM _El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua y el sólido blanco se reclectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y se seco
[0642] El sólido anterior se disolvió en 2 mL de DCM y se agregaron 2 mL de TFA. La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 2 h Y se concentró. El residuo se disolvió en 5 mL de MeOH y luego se 60 agregó etilendiamina (0 _33 mL, 5_0 mmol)_La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 2 h Y se purificó por prep HPLC (pH = 2 acetooitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco LCMS calculado para C25H20F2N504 [M+H]+ mfz: 492.1, encontró: 492.1.
Ejemplo 124
3-(2-cloro-6-tiuoro-3, S-di m etoxife ni 1) -1-(2 ,3-difluorofeni1) -3,4, 7 , 9-letrahidro-1 H
Pirrolo[3' ,2,3': 5,6] p irido[4,3-d] pirimidi n-2,8-dion a
[0643]
5 4/el Fv\ '-",1 JJl) o F NfuN
15 I o
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[0644] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 106 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a ciclobutilamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C23H17CIF3N404 [M+H]+ mIz: 505.1; encontró: 505.0.
Ejemplo 125
25 4-[3-(2,6-d ifluoro-3,5-d imetoxifen iI)-2,B-dioxo-2,3,4, 7 ,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo [3' ,2':5,6]pirido[4,3d]pirimidi n-1-il]-3-fI uorobenzonilrilo
[0645]
[0646] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 123 con 4-amino-3fluorobenzonilril0 reemplazando a 3-(aminomelil)benzonilrilo en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H17F4N504 [M+H]+ miz: 496.1, encontró: 496.0.
45 Ejemplo 126
3-(2, 6-difluoro-3,5-dim eloxifen il)-1-elil-8-(morfolin -4-ilmelil)-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H-pirro-10[3',2' :5,6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona
[0647]
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Paso l ' 3-(2, 6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7 -(fenilsulfonil)-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2,6':5,6}pirido{4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0648] 65
[0649J A una solución de 3-(2,6-diftuoro-3,5-dimeloxifen il}-1-elil-7 -(fenilsulfonil}-1 ,3,4,7 -lelrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 49, Paso 3: 900 mg, 2_32 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 15 mL, 200 mmol) enfriada a OQC se agreg6 hidruro de sodio (185 mg, 4.63 mmol, 60 p % en aceite mineral). La Mezcla resultante se agitó a OQC por 30 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonil (0.444 mL, 3.48 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a O QC por 1_5 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado_ La reacción se refrescó con solución saturada de NH4CI y se diluyó con agua_ El precipitado
blanco se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y hexanos, se secó para lograr el producto deseado (1.2 9, 98 %) como un sólido blanco el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LC-MS calculado para C25H23F2N405S [M+HJ+ miz: 529_1; encontró: 529 _1
Paso 2_" 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenif)-1 -etil-2-0)(0-7-(fenilsulfonil)-2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3', 2';5, 6Jpirido[4, 3-d}pirimidin-B-carbaldehfdo
25 [0650)
[0651 J A una solución de 3-(2,6-diftuoro-3,S-dimetoxifen il}-1-etil-7 -(fenilsulfonil}-1,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo13',2':5,6]pirido[4,3--d]pirimidin-2-ona (1 _75 g, 3_31 mmol) en tetrahidrofuran (80 mL) a -78 oC se agregó diisopropilamida de litio preparada al fresco (1M en tetrahidrofuran (THF), 3.48 mL, 3.48 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 QC por 30 min luego se agregó lentamente N,N-dimetilformamida (1.4 mL,18 mmol)_ La mezcla de la 45 reacción se agitó a -78 QC pOf 30 min luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera _La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró_ El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con Oa 20 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado como
un sólido blanco (1_68 g, 91 %) _LC-MS calculado para C26H23F2N406S [M+H]+ mIz: 557 _1; encontró: 556 _9
Paso 3' 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-etil-B-(mot10Iin-4-ilmetil-7 -(fenilsulfonil)-1,3, 4, 7 -tetrahidro2Hpyrrolo[3',2':5,6}pirido[4,3-d}pirimidin-2-ona
[0652)
[0653] A una solución de 3-(2,6-cloro-3,5-dimetoxifenil}-1-etil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2,3,4 ,7 -telrahidro-l Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-8-carbaldehido (1.73 g, 3.11 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó 5 mortolina (0.95 mL, 11 mmol), seguida por ácido acético (2 ml, 30 mmol). la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó lriacetoxiborohidruro de sodio(2.3 g, 11 mmol). la mezcla se agitó a temperatura ambiente PO( 3 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con NaHC03 saturado luego se extrajo con acetato de etilo (EtOAc).
Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre 10 Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con O a 40 % EtOAc en OCM para lograr el producto deseado como un sólido amarilla (1.85 g, 95%). lC-MS calculado para C30H32F2N506S [M+H)+ miz: 628.2; encontró: 628.0.
Paso 4: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-etil-B-( morfolin-4-ilmetil}-1 ,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirro15 lo{3', 2 ':5, 6}pirido{4, 3-dlpirimidin-2-ona
[0654] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimeloxifenil}-1-etil-S-(mortolin-4-ilmetil)-7 -(fenilsulfonil)-l ,3,4,7tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (1.5 g, 2.4 mmol) en tetrahidrofuran (40 mL) se agregó "uorura de telra-n-butilamonio (1M en THF, 7.2 ml, 7.2 mmol). la solución resultante se agitó a 50 oC por 1.5 h 20 luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (DCM) y los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con O a 10 % MeOH en OCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco el cual se purifiCÓ posteriormente por prep HPlC (pH = 2,
acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H28F2N504IM+Ht mIz: 488.2; encontró: 488.0. 1 H NMR (500 MHz, 25 OMSO) 0 12.09 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.05 (t, J =8.1 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (q, J =6.8 Hz, 2H), 3.97 (br, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.15 (br, 2H), 1.37 (t, J =6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 127
30 3-(2, 6-D itluoro-3, 5-di m etoxife ni 1)-1-etil-8-[( 4-m eti Ipi peraci n-l-i1) metil]-1 ,3,4,7 -tetra hidro-2H -pi rro10[3',2': 5,6] pi rido[4,3-d] piri m idin-2-ona
[0655]
A-Fo
40 nY
'OVN~) r-j
F
N N
45 H
[0656] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los delEjemplo 126 con 1-meti lpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH 2 aceton itrilo/agua). LC-MS calculado por C25H31 F2N603 (M+H)+ mIz: 501 .2; encontró: 501 .1.
Ejemplo 128
3-(2, 6-D itluoro-3, 5-di m eloxife ni I )-1-etil-8-[( 4-eliIpiperacin-l-il)melil]-1 ,3,4,7 -Ielrahi d ro-2 H -p irro10[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0657]
~F '>
'-oy )) r-)
F ~'N
l, Jl.!
N N
H
[0658] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con l -etilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LeMS calculado por C26H33F2NS03 (M+H)+ miz : 515.3; encontró: 515.1 .
Ejemplo 129
3-( 2,6-Fluoro-3,S-d imetoxifeni1)-I-metil-a-[(4-metiIpi perazi n-l-il)metiIJ-l ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3',2':5,6Jpirido[4,3-dJpirimidin-2-ona
25 [0659[
[0660] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 126 comenzando con 3
(2, 6-difluora-3 ,5-dimetoxifen il)-I-metil-2-0xo-7 -(fen ilsulfonil )-2,3 ,4, 7 -tetrah idro-l H-pirrolo{3' ,2' :5,6]pirido[4 ,3
d]pirimidin-8-carbaldehido(Ejemplo 70, Paso 1 y 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH =
2, acetonitrilo/H20). LC-MS calculado para C24H29F2N603 (M+H)+ miz: 487 .2; encontró: 487.1.
Ejemplo 130
45 3-(2,6-Difl uorO-3,5-di metoxifenil)-8-[(2-hidroxietil piperacin-1-il) metil]-1 -metil-1 ,3,4,7 -tetra hid ro-2Hpirrolo[3' ,2' :5,6) pirido[4,3-dJpi rimid in-2-ona
[0661 [
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-I -metil-2-oxo-2,3,4, 7-tetrahidro-1 H-pirroJo [3 ',2':5, 6]pirido[4, 3d]pirimidin-8-carbaldehido
[0662)
[0663] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2,3.4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d[pirimidin-8-carbaldeh ido (Ejemplo 70, paso 1: 500 mg, 0.9 mmol) en una mezcla de tetrahidrofuran (25 mL), alcohol isopropilico (2.5 mL) yagua (2.5 mL) se agregó 6.0 M hidróxido de potasio en agua
(1.54 mL, 9.24 mmol). la solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se 15 calentó a 40 QC y se agitó por 1 h. la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con 1 N HClluego se agregó solución saturada de NH4Cl. El precipitado amari llo claro resultante se recolectó a traves de
filtración y se secó para dar el producto (350 mg, 90 %) como un sólido amarillo claro el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. lC-MS calculado para C19H17F2N404 (M+H)+ mIz: 403.1; encontró: 402.9
20 Paso 2 3-(2, 6-Dmuoro-3,5-dimetoxifenil)-B-[4-(2-hidroxietil)piperacin-1-il)metilj-1-metil-1,3, 4, 7-tetrahidro2Hpyrrolo-pirrolo[3', 2':5, 6Jpirido{4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0664] A una solución de 3-(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3.4,7 -tetrahidro-1 Hpyrrolo[3',2':5,6]pirido[4.3-d)pirimidin-B-carbaldehido (13 mg, 0.032 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó 25 1-piperacin-etanol (20 mL, 0.16 mmol), seguido por ácido acético (55 mL, 0.97 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (40. mg, 0.19 mmol) l a mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. la reacción se refrescó con solución saturada de NaHC03 luego se extrajo con cloruro de metileno. los extractos orgánicos se combinaron luego se secaron sobre
Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilolagua) para lograr el producto
30 puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H31 F2N60a (M+H)+ mIz: 517.2; encontró: 517.1.
Ejemplo 131
[0665) 35
3-(4-{[3-(2 ,6-difluoro-3, 5-di m etoxifeniI)-1 -m eti 1-2-oxo-2 ,3,4, 7 -tetrahidro-1 H -p irro10[3',2': 5, 6]pi rido [4,3d] pi rimidin -8-il]metil}piperacin -1-il)propanonitrilo
V~)N/ ()eN
F
YoJ
45 N ~ [0666] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con 3-piperacin1ilpropanonitrilo reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPlC (pH =2 acetonitrilo/agua). lC-MS calculado para C26H30F2N307IM+H)+ mIz: 526.2; encontró: 526.1.
50 Ejemplo 132
1-{[3-(2.6-Difluoro-3.5-dimetoxifen il)-1-metil-2-oxo-2,3,4. 7 -tetrahidro-1 H -pirrolo[3' ,2': 5.6]pirido[4,3d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-4-carbonitrilo
55 [0667)
[0668] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con piperidine-4carbonitrilo reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2_El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH == 2
acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C25H27F2N603 {M+H]+ mIz: 497_2; encontró: 496_9
5 Ejemplo 133
(3S)-1-{[3-(2,6-0ifluoro-3, 5-dim etoxifeniI )-1-m etil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H -pirrolo[3',2':5,6] p irido[4,3d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo
10 [0669J
[0670] Este compuesto se preparó usand proced imientos análogos a los delEjemplo 130 con hidrocloruro de (3S )25 pirrolidie-3-carbonitrilo reemplazando a 1-piperacinetanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH == 2 acetonitrilo/H20) LC-MS calculado para C24H25F2N306 [M+H]+ mIz : 483_2; encontró: 483_2
Ejemplo 134
30 3-{2,6-0ifluoro-3,S-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[{ 1-meti Ipiperidin-4-il)a mino]metil}-1 ,3,4,7 -tetrahidro2 Hpi rrolo[3' ,2': 5,6]pir ido[4, 3-d]piri m idin -2-on a
[0671]
, ~F
OYNJ/N
F ~H.N--cN
l NJl.! N
H
45 [0672] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con 1-metilpiperidin-4amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH == 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C25H31F2N603 [M+H]+ mIz: 501 _2; encontró: 501 _0
Ejemplo 135
3-{2, 6-F Iu oro-3,5-dim etoxifeniI) -1-m etil-8-{[{35) -tetrahidrofuran -3-i lamino]meti1}-1 ,3,4,7 -tetrah idro2 Hpi rrolo[3' ,2': 5,6]pir ido[4, 3-d] piri m idin -2-ona
[0673J 55
[0674] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 130 con hidrocloruro de (3S}
tetrahidrofuran-3-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC
5
(pH =2 acetonitrilolagua). LC-MS calculado para C23H26F2N504 [M+H]+ mIz: 474.2; encontró: 474.0.
Ejemplo 136
3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dim etoxifenil) -1-m etil-8-{[( 3 R) -tetrahidrofuran -3-i lamino]meti1}-1 ,3,4,7 -tetrah idro
10
2Hpirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0675]
15
20
25
[0676] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con hidrocloruro de (3R}
telrahidrofuran-3-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-H PLC
(pH '" 2 acetonitrilolagua) LC-MS calculado para C23H26F2N504 [M+H]+ mIz: 474.2; encontró: 474 .2
Ejemplo 137
30
3-(2, 6-D ifluor-3, 5-di m etoxife ni I )-8-( 1H-i midazol-1-ilm eti1) -1-m eti 1-1 ,3 ,4, 7 -tetra h idro-2H
pirrolo[3' ,2': 5,6Jpi rido[4,3 -dJ pyrimi di n-2 -o na
[0677]
35
40
45
Paso 1: 3-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil}-8-( hidroximetil}-1-metil-7-(fenilsulfonil}-1,3,4, 1-tetrahidro-2H
pirrolo[3', 2':5, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0678]
50
55
60
[0679] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,S-dimetoxifenil}-1 -metil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil}-2,3,4,7 -tetrahidro-1 H
65
pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(Ejemplo 70, Paso 1: 101 mg, 0.186 mmol) en tetrahidrofuran (5
mL) enfriada a O QC se agregó tetrahidroborato de sodio (21 mg, 0.56 mmol). La mezcla resultante se agitó a OQC por 2 h Y se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentrÓ. El residuo se usó en el
siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H23F2N406S (M+H]+ miz : 545.1, encontró: 5 545.0
Paso 2· B-(clorometil)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2 '~5, 6]pirido[ 4, 3-d]pirimidin-2-ona
10 [0680J
25 [0681J El producto crudo delPaso1 se disolvió en coruro de metileno (5 mL) y se enfrió a O QC luego se agregó N,Ndiisopropiletilamina (65 mL, 0.37 mmol) , seguido por cloruro de metanesulfonil (19 mL, 0.24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 QC y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificaciórJ posterior. LC-MS calculado
30 para C25H22CIF2N405S [M+H]+ miz:563.1, encontró: 562.9.
Paso 3: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-B-8-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-7-(fenilsu Ifonil)-1 ,3,4, 7 -tetrahidro
2Hpirrolo-pirrolo[3',2'~5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
35 [0682J
[0683J Una mezcla de 8-(clorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7 -tet-rahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30. mg, 0.053 mmol ), 1H-imidazol (18 mg, 0.27 mmol) y carbonato de 50 cesio (87 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agitó a 60 "c oda la noche en cuyo momentola LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificaciórJ posterior. LC-MS calculado para
C28H25F2N605S [M+H¡+ miz: miz: 595.2; encontró: 595.2.
55 Paso 4: 3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-8-(1 H-imidazo/-1-ilmetil)-1-metil-1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirro10[3', 2 '~5, 6]pirido[4, 3-dlpyrimidin-2-ona
[0684J El producto crudo del Paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó 1.0 M fluOfuro de tetra-n
60 bulilamonio en THF (0.27 mL, 0.27 mmol). La mezcla se agitó a 60 "c por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla de la reacciórJ se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se concentró. El residuo se
disolvió en MeOH luego se purifi có por prep HPLC (pH =2, acetonitrilolagua) para lograr el producto deseado como
un sólido blanco LC-MS calculado para C22H21 F2N603 [M+H]+ mIz: 455.2; encontró: 455.1.
Ejemplo 138
5
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etox ife ni I )-1-m eti 1-8-( 1 H -pi razol-1-i 1m etil-1 ,3 ,4, 7 -tetrah i dro-2H -pi rro
10[3',2': 5,6] pi rido[4,3-d]piri m idin-2-on a
[0685)
10
15
20
[0686] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los descritos para elEjemplo 137 con 1H
25
pirazol reemplazando a 1H-imidazol y la mezcla de la reacción se agitó a 80 oC en el Paso 3. El compuesto se
purificó por prep-HPLC (pH = 2 aceton ilrilo/H20). LC-MS calculado para C22H21 F2N603 [M+Ht mIz: 455.2;
encontró: 454.9.
Ejemplo 139
30
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-1-meti1-8-[( 1-m eti 1-1 H -pirazol-4-i l)metil]-1 ,3,4-tetrahidro-2H
pi rrolo[3' ,2': S,6Jpi rido [4,3-d]Pirimidin -2-ona
[0687)
35
40
45
Paso 1· 3-(2, 6-Dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-B-{hidroxi[( 1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-metil-7
(fenilsulfonil}-1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo{3'2 ': 5, 6]pirido{4, 3-d]pirimidin-2-ona
50
[0688]
55
60
[0689] A una solución de 3--(2 ,6--d ifluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4 ,7 -tetrahidro-2H
65
pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (70 .0 mg , 0.136 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) a -78 "C se agregó
135
diisopropilamida de litio preparada al fresco (0.5 M en tetrahidrofuran (THF), 0.3 ml, 0.15 mmol). la mezcla resultante se revolvió a -78 oc por 30 min luego se agregó una solución de 1-metil-1 H-pirazole-4-carbaldehido (45 mg, 0.41 mmol) en THF. la mezcla de la reacción se agitó a -78 "C por 30 min luego la reaccion se refrescó con agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente luego se extrajo con EtOAc. los extractos orgánicos se
5 combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior lC-MS calculado para C29H27F2N606S [M+H]+ mIz' 625.2; encontró: 624.9
Paso 2: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-8-( 1-H-pirazol-4-il}metil]-7-(fenilsulfonil}-1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2H10 pirrofo[3', 2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0690J
" ?;F JL "
OYNYn-P'N,N/
F
c7 I '<
~ N
N ,
S02Ph
[0691J Un contenedor que tiene una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-B-(hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4
25 il)me-til]-1-metil-7 -(fenilsulfonil}-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto crudo a partir delPaso l ' 50 mg, 0.08 mmol), 2,4-bis(4-metoxifenil}-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano (32 mg, 0.080 mmol) y hexacrbonilo de molibdeno (6 mg, 0.02 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. la mezcla resultante se agitó a 190 oC por 2 h luego se enfrio a temperatura ambiente y se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. la fase
30 orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
lC-MS calculado para C29H27F2N605S [M+H]+ miz: 609.2; encontró: 609.0
Paso 3: 3-(2,6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-8-( 1-metil-1 H -pirazof-4-if)metil]-1,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0692J El producto crudo del Paso 2 se disolvió en THF (2 ml) luego se agregóterl-butóxido de potasio (1M en THF, 0.40 ml, 0.40 mmol). la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPlC (pH = 2 acetonitrilo/agua) lC-MS calculado para C23H23F2N603 [M+H]+ mIz' 469.2; encontró: 469.0.
Ejemplo 140
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifeniI)-1-meti 1-8-(2-pi ridi n-2-iletil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirrolo[3',2': 5,6]pi rido[4,3
d]pirimidin-2-ona
45 [0693J
'<
N H
60 Paso l ' 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-B-[(E) -2-piridin-2-ilvinil]-1 ,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0694)
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O N N
~
F
S02Ph
15 [0695] Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7(fenilsulfonil)1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.0674 mmol), 2-vinilpiridina (21 mg, 0.20 mmol), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll) en complejo con diclorometano (1 :1) (3 mg ,
0.004 mmol), y octahidrato hidróxido de bario (42 mg, 0.13 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL, 20 mmol) y unas gotas de agua se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se revolvió a 100 QC por 5 h luego se
20 enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C31H26F2NS05S [M+Ht miz: 618.2; encontró: 617.9
25 Paso 2: 3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-B-[(E)-2-piridin-2-ilvinil}-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirro/o[3', 2':5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0696]
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'< N
N H
[0697] El producto crudo del Paso 1 se disolvió en letrahidrofuran (2 mL) luego se agregó 1.0 M f1uoruro de letran-butilamonio en THF (674 mL, 0.674 mmol). La mezcla resultante se revolvió a 60 oC por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica
45 se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C2SH22F2NS03 [M+H]+ miz: 478.2; encontró: 478.1
Paso 3: 3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil}-1 , 3,4, 7-tetrahidro-2H-pirro10[3', 2 ':5, 6]pirido[4, 3-dlpirimidin-2-ona
50 [0698] El producto crudo del Paso 2 se disolvió en MeOH (2 mL) luego se añadió Paladio (10 p % sobre carbono activado, 30 mg). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep-HPLC (pH =2 acetonitrilolagua). LC-MS
ca lcu lado para C2SH24F2N30S [M+Ht miz: 480.2; encontró: 480.0
Ejemplo 141
3-(2-Ch loro-6-tI uoro-3,S-dimetoxifeni1) -1-eti1-8 -( morfolin -4-il m eti1)-1,3,4, 7 -tetra hidro-2H-pyrro10[3',2': 5,6] pi rido[4,3-d] pyrimidin-2-o na
60 [0699)
5 v~:J) O
CI~N
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N H
[0700] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con 3-(2-cloro-6-fluoro
15 3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirazolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimid in-2-ona (Ejemplo 63, Passo) 5) reemplazando a 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dimetoxifen il}-1-etil-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pirrolo[3' ,2' :5,6]pirido[ 4 ,3-d)piri midin-2ona en el Paso 1_ El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C24H24CIFN504 [M+H)+ mIz: 504_2; encontró· 504 _0
Ejemplo 142
8-[2-(0ietilamino)etil]-3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) -1-metil-1 ,3,4,7-tetrahidro-2H-pirro10[3',2' : 5,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0701]
[0702] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con dielilamina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calcu lado para C24H30F2N503 IM+H]+ mIz: 474.2; encontró: 474_0
Ejemplo 143
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifeniI)-8-[2-( 3-f1uoroazetidi n-1-i l)elil]-1-m eti 1-1 ,3,4,7 -tetrahidro45 2H pirrolo[3' ,2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2 -ona
[0703)
[0704] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71 con hidrocloruro de 3
fluoroazetidina reemplazando a 1-elilpiperacina en el Paso 3 LC-MS calculado para C23H25F3N503 [M+H)+ miz·
476_2; encontró: 476_0
Ejemplo 144
J-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(J-m etoxiazetidi n-1-il)etil]-1 -metil-1 ,J,4,7 -tetrah idro2H pirrolo[3' ,2': 5,6] pirido[4,J-d]pirimidi n-2 -ona
[0705]
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15 l Jl.(
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20 [0706] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con hidrocloruro de 3metoxi-azetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C24H28F2N504 [M+Ht mIz: 488.2; encontró: 488.0
25 Ejemplo 145
J-(2-cloro-6-fIuoro-J, S-di m etoxife ni 1) -1-( 1--m etil-1 H -pirazol-4-i 1)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H pirazolo[4' ,J': 5, 6] pi rido[4,3-d]piri m idin -2-on a
30 [0707)
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[0708] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 101 con 145 metil-1H-pirazol-4-amina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H18FN703 [M+H]+ mIz:
458.1 ; encontró: 457.9. 1H NMR(500 MHz, DMSO) ~13.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1 H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 146
J-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifeniI)-1-(2 -hid roxietil)-8-( 2-m orfolin -4-i letil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirro10[J' ,2': 5 ,6] pi rido[4,3-d] piri m idin-2-on a
[0709] 55
5
Paso 1: 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b}piridin-5-carbaldehido [0710]
10
15 20 25
[0711] 4-Cloro-1 H-pirro lo[2,3-b)piridin-5-carbaldehido (1 .08 g, 6.00 mmol) y carbonato de cesio (3.91 g, 12.0 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformam ida (10 mL), suspensión amarilla clara. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min, luego se agregó cloruro de bencenesu lfonil (1 .53 mL, 12.0 mmol) gota a gota. Luego de completar la adición, se obtuvo una suspensión blanca-rosada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla concentrada se diluyó con agua. El sólido se recolectó a través de filtración y se enjuagó con agua luego se secó para dar un sólido blanco (1 .92 g, quant.), el cua l se usó en el siguiente paso sin purificaci6n. LC-MS calculado para C14H10CIN203S [M+Hl+ miz: 321 .0; encontró: 320.9. Paso 2: N-[( 4-cloro-1 (fenilsulfonil)-1 H-pirrolo{2, 3-b}piridin-5-il)metil}-2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxianilina [0712]
30
35
40
45
[0713] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 123, paso 1 con 4-eloro-1(fenilsu Ifonil)-1 H-pirrolo[2 ,3-b lpiridin-5-carbaldehido reemplazando a 4-cloro-1-{[2-(trimetilsili l)etoxi)metil}-1 Hpirrolo[2,3-b]pirid in-5-carbaldehido. LC-MS calcu lado para C22H19CIF2N304S [M+Ht miz : 494.1, encontró: 494.1.
50
Paso 3: N-(2-{[tert-butil( dimetil)silil}oxi}etil}-5-{{(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)amino}metil}-1-(fenilsulfonil)1Hpirro/o[2, 3-b}piridin-4-amina [0714]
55
60
[0715] Un contenedor teniendo una mzcla de N-{[4-cloro-1-(fen ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b[piridin-5-il)melil}-2,6difluoro-3,5-dimeloxianilina (480 mg, 0.97 mmol), 2-{[tert-bulil(dimetil)silil]oxi}elanamina (337 mg, 1.92 mmol), acetato de paladio (22 mg, 0.097 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,S-diil)bis(difenilfosfina) (56 mg, 0.097 mmol), mmol) y carbonato de cesio (630 mg, 1.94 mmol) en lolueno (10 mL) se desgasificó luego se llenó con nitrógeno. La 5 mezcla resultante se agitó a 120 oc por 2 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con O a 30 % EtOAclDCM para lograr el producto deseado (625
mg, quant.). LC-MS calculado para C30H39F2N40SSSi [M+H]+ mIz: 633.2; encontró: 633.1.
10 Paso 4: 1-(2-{{terl-butil(dimetil)silil]oxi}etil}-3-(2, 6-diffuoro-3, 5-dimetoxifenif)-7-(fenifsulfonil}-1 ,3,4, 7-tetrahidro2Hpirr%[3 ', 2'.-5, 6]pirido[ 4, 3-d}pirimidin -2-ona
[0716]
15 '
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S02Ph
25 [0717] El producto del Paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (10 mL) luego se agregó trietilamina (0.70 mL, S_O mmol) seguido por lrifosgeno (290 mg, 0.97 mmol). La suspensión resultante se agiló a temperatura ambiente por 30 min y luego la reacción se refrescó con 10 mL de solución IN NaOH La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se enjuagó con agua y salmuera, luego se secó sobre
30 Na2S04 y se concentró. El residuo se pu rificó por columna eluida con O a 30 % EtOAclDCM para lograr el producto
deseado como un sólido blanco (313 mg, 49 %). LC-MS calculado para C31H37F2N406SSi (M+H]+ mIz: 6S9.2; enconlró: 659.2.
Paso 5: B-bromo-1-(2-{[tert-buti/(dimetil)sili/}oxi}etil)-3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifen il)-7-(feni/sulfoni/)35 1,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpiffolo[3'2 ': 5, 6]pirido{4, 3-<1}pirimidin-2-ona
[0718)
{0719] A una solución de 1-({[Iert-bulil{ dimetil)sil il]oxi}etil}-3-(2,6--dinuoro-3,5--dimetoxifenil}-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (313 mg, 0.475 mmol) en letrahidrofuran (8 mL) a -78 oC se agregó diisopropilamida de lilio preparada al fresco (1 M en THF, 0.5 mL, 0.5 mmol). La mezcla se revolvió a -78 55 oC por 30 min luego se agregó una solución de 1 ,2--dibromo-1, 1 ,2,2-tetracloroelano (155 mg, 0.475 mmol) en 1 mL
de
THF. La mezcla se agitó a -78 oC por 1 h luego se refrescó con una soluciórJ de NH4C1 saturado, La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EIOAc. El extracto combinado se enjuagó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con O a 20 % EtOAdDCM para lograr el
60 producto deseado (320 mg, 91 %). LC-MS calculado para C31H36BrF2N406SSi [M+H]+ mIz: 737.1; encontró'
736.9.
Paso 6' 3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-B-(2-morfo/in-4-i/eti/-7-(fenilsulfonil)-1 , 3,4, 7tetrahidro-2H-pirrolo{3 ', 2': 5, 6}pirido{4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0720)
15 [0721] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71, Paso 1-3 comenza ndo con 8-bromo-1-(2-{[tert-butil( d imetil)si lil)oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3 ,5-dim etoxifen ilr 7 -(fenilsulfon il)1 ,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (producto del Paso 5) y morfolina LC-MS calculado
para C31H34F2N507S (M+H)+ mIz: 658 _2; encontró: 658 _2
Paso 7-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-B-(2-morfolin-4-i/eti1)-1, 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3',2':5,6}pirido{4,3-dlpirimidin-2-ona
[0722] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-iletilr7-(fenilsulfon il)1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (16 mg, 0.024 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) se 25 agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (120 mL, 0.12 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 50 oc por 20 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado_La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con unas gotas de TFA. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH =2 acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco
LC-MS calculado para C25H30F2N505 [M+H]+ miz: 518.2; encontró: 518.0.
Ejemplo 147
1-(3-cloropi ri din-2-i 1)-3-(2, 6-diftu oro-3, 5-dim etoxifenit)-3,4, 7 ,9-tetra h id ro-1 H -pirrolo[3', 2': 5,6] p irid0[4,3d]pirimidine-2,8-diona
[0723]
,~Ft'X)
O Furo
45 l, J-NF
N H
[0724] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los delEjemplo 123 con 3-cloropiridin-2
amina reemplazando a 3-(aminometil)benzonitrilo en el Paso 2. LC-MS calculado para C22H17CIF2N504 [M+Ht
miz: 488_1; encontró: 488 _1
Ejemplo 148
7 -(2.6-difluoro-3,5-dim etoxifenil}-6' • 7' -dih idrospiro[ciclobutano-1 ,9' -pirrolo[2,3-c][2, 7] -nafti ridin-8 '(3 'H)-ona
55 [0725]
,
P
I ~
~ N
N H
142
5 10
[0726] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con 1,3-d ibromopropano reemplazando a 1-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH =2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado LC-MS ca lcu lado para C21 H20F2N303 {M+H]+ mIz: 400.1, encontró: 400.0 Ejemplo 149 7-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dimetoxifenil)-6' , 7'-di h idrospi roleiclopentano-1 ,9' -pirrolo [2,3-c] [2, 7] -naftiridin-8'(J'H) -ona [0727J
15
20
25 30
[0728] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los del Ejemplo 66 con 1,4--d ibromobutano reemplazando a 1-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH =2, aceton itrilofagua) para dar el produclo deseado. LC-MS ca lcu lado para C22H22F2N303 {M+H]+ mIz : 414.2; encontró : 414.1. Ejemplo 150 7-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dimetoxifenil)-2,3, 5, 6,6',7' -hexah idrosp i ro[pi ran -4, 9' -p irro 10[2 ,3-c][2, 7]-n afti ridi n-8'{3'H) -ona [0729J
35
40
45 50 55
[0730] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los delEjemplo 66 con bis(2-bromoetil) éter reemplazando a 1-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH =2, aceton itrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS ca lcu lado para C22H22F2N304IM+H]+ mIz: 430.2; encontró: 430.0. Ejemplo 151 7'-(2 , 6-difluo ro-3, 5-Dim etoxifenil)-1 ' -m eU 1-6' , 7'-dihi drospiro [piperidin-4,9' -p irrol o [2,3-c] [2,7]naftiri din]-8'(3'H)-ona [0731]
Paso 1: tert -Butil-7 -(2, 6-Dinuoro-3, 5-dimetoxifenil) -B-oxo-3' -[(2-(trimetilsilil)etoxiJmetiIJ3 " 6', 7',B' -tetrahid ro- S 1H-spiro{piperidin-4, 9'-pirrolo[2, 3-cJ[2, 7JnattiridinJ-1-carboxilato
[0732)
/
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15 F P I 'l ~ N
N ,
SEM
[0733] Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil}etoxi]metil}3,6,7,9-tetrahidro-SH-pirrolo[[2,3-c]-2,7-naftiridin-S-ona (Ejemplo 60, Paso 2: 50.0 mg, 0.102 mmol) en DMF (1 .1 mL) por 10 min y luego se agregó carbonato de cesio (100.0 mg, 0.31 mmol) y tert-butil-bis(2-cloroetil)carbamato (0.0742 g, 0.306 mmol) bajo nitrógeno y luego la mezcla se agitó a 50 oc toda la noche. La mezcla se filtró
25 y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C33H45F2N406Si [M+H]+ miz: 659.3; encontró: 659.4
Paso 2: 7-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-3'-[(2 -(trimetilsilil)etoxifmetilJ-6 ', 7'-dihidrospiro{piperidin-4,9' -pir. rolo[2, 3-cJ[2, 7}naftiridinJ-B '(3'H)-ona
10734]
[0735] A una solución de tert-butil-l'-(2 ,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil)-S'-oxo-3'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3',6',7' ,S'·
45 tetrahidro-1H-spiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3-c)[2,7]naftiridin]-1-carboxilate (95.5 mg, 0.145 mmol) (producto crudo delPaso 1) en cloruro de metileno (0.5 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-dioxano, 0.5 mL, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 mino Luego el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C2SH37F2N404Si [M+H]+ mIz· 559.3; encontró: 559.3.
Paso 3: 7 '-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-3 '-({2-(trimetilsilil) etoxifmetil}-6', 7'-dihidrospiro{piperidin-4, 9'pirrolo{2,3-c}{2, 7Jnaftiridin }-B' (3'H)-ona
[0736]
o/
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F P I 'l
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SEM [0737] Una m ezcla de 7'-(2, 6-difluoro-3,5-d imeto:xifenil}-3' -{[2-(tri metilsilil}etoxi]-metil}-6' ,7'dihidrospiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H}-ona (20.0 mg, 0.0358 mmol) y formaldehido (9.0 M en agua, 12 mL, 0.11 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 5 min y luego se agregó triaceto:xiborohidruro de sodio (23 mg, 0.11 mmol). La mzcla de la reacciórJ se agitó a temperatura ambiente
5 por 30 min luego se diluyó con cloruro de metileno y se enjuagó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa Ofgánica se sec6 sobre Na2S04 se filtró y concentró para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C29H39F2N404Si [M+Ht mIz: 573.3; encontró: 573.3.
Paso 4: 7-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) --1-metil-6 " 7'-dihidrospiro{piperidin-4, 9'-pirrolo[2, 3-c ][2, 7]-naftiridin10 8'(3'H)-ona
[0738] A una solución de 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6',7'-dihidrospiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3--c][2,7]naftiridin]-8'(3'H}-ona (20.0 mg, 0.035 mmol) en cloruro de metileno (0.3 mL) se agregó TFA (0.2 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se concentró. El residuo
15 se disolvió en metanol (0.3 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se agitó a 50 QC por 1.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilolagua) para lograr el producto deseado.
LC-MS calculado para C23H25F2N403 [M+H]+ mIz: 443.2; encontró: 443.2.
Ejemplo 152
7 -(2,6-difluoro-3,5-dim etoxifen il)-9,9-di metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6, 7 ,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2, 7
naftiridin-8-ona
25 [0739)
o/
qF
30 '-",1 O
O N
F c? O
'<
35 ~ N
N H
Paso 1: etil 3-[{(4-cloro-1-([2 -(trimetilsilil)etoxi}metil}-1 H-pirrolo[2, 3-b }piridin-5-il)metil}(2, 6-difluoro-3, 5dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato
[0740]
[0741 ] Una m ezcla de N-[( 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)eto:xi]metil}-1 H-pirrolo[2 ,3-b )piridin-S-i I)meti 1)-2,6-difluoro3,5dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 123, Paso 1: 1.45 g, 3.00 mmol) y trietilamina (0.84 mL,
6.0 mmol) en malonato de etilo (5.0 mL, 33 mmol) se agitó a 165 GC por 4 h luego se enfrió a temperatura ambiente 60 La mezcla se concentró bajo presión reducida luego se pu rificó por columna eluida con O a 40 % EtOAcJHexanos
para lograr el producto deseado (0.8 g, 44%). LC-MS calculado para C27H35CIF2N306Si (M+H]+ mIz: 598.2; encontró: 598.0.
Paso 2.· 7-(2, 6-Dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-3-{(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3, 6, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo{2, 3-c]-2, 7naftiridin-8-ona
[0742) 5
[0743] A una solución de etil 3-[[(4-cloro-1-{[2-trimetilsilil}etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,J-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato (1.60 g, 2.68 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó bis(trimetilsilil)amida de 20 sodio (589 mg, 3.21 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego dibromobis(tri-t-butilfosfino)dipaladio (1) (Aldrich, cat #677728: 62 mg, 0.080 mmol) se agregó y la mezcla se evacuó luego se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de la reacción se agitó a 115 QC toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida 25 con O a 40 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (0.81 g, 62 %). LC-MS ca lculado para C24H30F2N304Si [M+H]+ miz: 490.2; encontró: 490.1
Paso 3.· 7-(2, 6-Dinuoro-3, 5-dimetoxifenil) -3-{(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3, 6, 7, 9-tetrahidro-BH-pirrolo{2, 3-c]-2, 7naftiridin-8-ona
[0744]
0"'
(yFcfn
'OYN F
9' I '<
~
N N, SEM
35 [0745] Se bulló nitrógeno a través de una soluaón de 7-(2,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil}-3-{{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.00 g, 2.04 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) por 20 min y luego se agregó carbonato de cesio (2.0 g, 6.1 mmol) y yoduro de metilo (509 mL, 8.17 mmol) bajo nitrógeno La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con Oa 40 % EtOAdHexanos para lograr el producto deseado (0.95 g, 90 %). LC
40 MS calculado para C26H34F2N304Si [M+H]+ miz: 518.2; encontró: 518.2. Paso 4 : 7-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-3, 6, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo[2, 3-cJ-2, 7-naftiridin-B-ona
[0746]
[0747] Se agregó ácido trifluoroacético «4 mL, 50 mmol) a una solución de 7-(2,6-difluora.-3,5-dimetoxifenil)-9,9dimetil-3-{[2-(trimetil-silil)etoxi]metil}-3,6,7 ,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.0 g, 1.9 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se concentró bajo presión 5 reducida. El residuo se disolvió en metanol (6 mL) y luego se agregó etilendiamina (3 mL). La mezcla se revolvió a 50 "c por 2.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó a traves de filtraciórJ luego se enjuagó con agua, y se secó para propOfcionar el producto deseado (0.67
g, 90 %). LC-MS calculado para C20H20F2N303 [M+H]+ mIz: 388.1, encontró: 388.2. Paso 5.-7-(2,6-difluoro-3, S-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-3-(fenilsulfonil) -3, 6, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo{2, 3-cJ-2, 710 naftiridin-8-ona
[0748]
25 [0749J A una solución de 7 -(2,6-difluora.-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7 ,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7naftiridin-8--ona (0.070 g, 0.18 mmol) en dimetilformamida (DMF) (1 .0 mL) se agregó hidruro de sodio (0.0108 g,
0.271 mmol) (60% NaH dispersión en aceite mineral) a O "C y la mezcla resultante se agitó por 15 mino En este momento se agregó cloruro de bencenosulfonil (25.4 mL, 0.199 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 ha O"C. La reacción se refrescó con la adición de solución acuosa saturada de NH4Clluego se extrajo con cloruro de
30 metileno, El extracto combinado se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo en DCM (O a 10 %) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F2N305S [M+H]+ miz: 528.1; encontró 528.1
35 Paso 6~ 7-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-8-oxo-3-(feni/sulfonil)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-pirrolo[2, 3-cJ2,7-naftiridin-2-carbaldehido
[0750)
F P ~ I " CHO
N ~
S02Ph
[0751J A una solución de 7-(2,6-dinuoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fen ilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8Hpirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8--ona (0.80 g, 1.5 mmol) en tetrahidrofuran (4 mL) a -78 "c se agregó diisopropilamida de sodio preparada al fresco (1M en THF,2.3 mL, 2.3 mmol). La mezcla se agitó por 0.5 h Y luego se agregó N,NdimetilfOfmamida (0.69 mL, 8.9 mmol). La mezcla se agitó a -78 "c por 1 h luego se refrescó con agua y se calentó
55 a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró. La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
LC-MS calculado para C27H24F2N306S [M+H]+ mIz: 556.1; encontró: 556.0.
Paso 7,' 7-(2, 6-dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-2-(mortolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3, 6, 7,9-tetrahidro-8Hpirrolo[2,3-cj-2, 7-naftiridin-8-ona
[0752)
/F
",1
~
'O N
F
[O753J A una solución de 7-(2, 6-cloro-3, S-dimetoxifen ilr9, 9-d imetil-8-oxo-3-(fenilsulfon ilr6, 7 ,8 ,9-tetrah id ro-3Hpirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-carbaldehido (0.50 g, 0.90 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (12 mL) se agregó moriolina (0.47 15 mL, 5.4 mmol), seguida por ácido acético (0.15 mL, 2.7 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (570 mg, 2.7 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La lezcla se diluyó con cloruro de metileno, luego se enjuagó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por columna
eluida con O a 20 % EtOAcJOCM para lograr el producto deseado (0.40 g, 71 % ). LC-MS calculado para C31 H33F2N406S [M+Ht miz: 627.2; encontró 627.3.
Paso 8: 7-(2, 6-difluoro-J, 5-dimetoxifenil) -9, 9-dimetil-2-( morfolin-4-ilmetil}-J, 6, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo{2, J-cJ2,7 -naftiridin-8-ona
25 [0754J A una mezcla de 7 -(2,6--difluoro-3,5-dimetoxifenilrg,g-dimetil-2-(moriolin-4-iImetilr3-(fenilsulfonil)-3,6, 7,9tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c][-2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (0.48 g, 0.76 mmol) en etrahidrofuran (8.0 mL) se agregó 1.0 M nuoruro de tetra-n-butilamonio en THF, (4.5 mL, 4.5 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a 60 oc por 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con agua. El compuesto se pu rificó por prep-HPLC (pH =
2 acetooitrilolagua). LC-MS calculado para C25H29F2N40 4 [M+Ht miz: 487.2; encontró: 487.0. 1H NMR (500
MHz, DMSO) [] 11.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.81 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.75 (s, 6H).
Ejemplo 153
35 7-(2, 6-D itluoro-3, 5-di m etoxifeni 1 )-9, 9-dimeU 1-2 -[( 4-m eliIp i perac in -1-il)meUIJ -3 ,6, 7 ,9-telrahidro-8 Hpirro10[2 ,3-c J -2, 7 -nafti ridi n-8-0na
[0755J
O"
",1 O
'O N
--
<X F r/
F
NJ
~
N"N
H
Paso 1: 7-(2, 6-Difl uoro-J, 5-dimetoxifenil) -9, 9-dimetil-2-{(4-metilpiperacin-1-il)metilJ-3-(fenilsulfonil)-J, 6, 7,9tetrahidro-BH-pirrolo{2, J-cJ-2, 7 -naftiridin-8-ona 55 [0756)
[0757] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152, Paso 7 con N-metilpiperazina reemplazando a morfolina. LC-MS calculado para C32H36F2N505S (M+H]+ mIz: 640.2; encontró: 640.3
5 Paso 2 7-(2, 6-Dinuoro-3, 5-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-2-{(4-metilpiperacin-1-il)metil]-3,6, 7,9-tetrahidro-BHpirrolo[2, 3-c]-2, 7-naftiridin-8-ona
[0758] A u na solución de 7-(2,6--<1 ifluoro-3,5-dim etoxifenil}-9 ,9-d imetil-2-{(4-m etilpiperacin-1-il)meti 1]-3--(fenilsulfon il}3,6.7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (25.0 mg) en tetrahidrofuran (1.0 mL) se agregó 1 M TBAF 10 en THF (0.1 mL). La mezcla se agitó a 60 oC por 30 min luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilolagua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H32F2N503 [M+H]+ miz: 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo 154
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-2-[( 4-etil piperaci n-1-i l)metil]-9,9-dimetil-3,6, 7 ,9-tetrah idro-8H-pirrolo[2,3-c]
2,7 -naftiridin-8-ona
[0759]
[0760J Este compuesto se preparó usa ndo proced imientos análogos a los delEjemplo 153 com N-etil piperazina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N503 {M+H]+ mIz: 51 4.3; encontró: 514.0 1H NMR (500 MHz, DMSO) 1511.92 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (t, J =8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s, 35 2H), 3.90 (s, 6H). 3.51 (br, 2H), 3.24 -3.08 (m, 4H), 3.03 (br, 2H), 2.57 (br. 2H), 1.71 (s, 6H), 1.18 (1, J= 7.3 Hz, 3H)
Ejemplo 155
1-{(7-(2,6-Difluo ro-3, 5-dimetoxifenil ) -9, 9-dimetil -8-0xo-6, 7 ,8,9-tetrah idro-3H -pirrolo[2,3-c] -2,7 -naftirid in40 2-ilJmetil}piperidin-4-carbonitrilo
[0761)
, &F
OYN
F
N H
55 [0762] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con piperidin-4carbonitrilo reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H30F2N503 [M+H]+ mIz: 510.2; encontró: 510.0.
Ejemplo 156
7 -(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-2--{[( 35) -3-(dimeti lamino) pirrol idin-1 -i l)metil]-9 ,9-dimetil-3,6, 7 ,9-tetra hidro
8H -pirrolo[2,J-c J-2, 7 -naftiridin-8-ona
[0763)
6 \ /
5 [0764] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 153 con (3S)-N,Ndimetilpirrolidin-3-amina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N503 [M+H]+ miz: 51 4.3; encontró: 51 4.1
Ej emplo 157
7-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-2-{[(3R) -3-(dimelilamino )pirrol idin-1 -i l)metil]-9,9-dim elil-3,6, 7 ,9-tetrahidro
8H -pirrolo[2,J-c]-2, 7 -naftiridin -8-ona
[0765)
O/
\ /
20 ",1 O ~
'O N F
*F 0
r
~
~
N
N
25 H
[0766] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con (3R)-N,Ndimetilpirrolidin-3-amina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N503 [M+H]+ mIz: 51 4.3; encontró: 51 4.1.
Ejemplo 158
7-(2, 6-d ifluoro -J, 5-dim etoxifen il) -9, 9-dimetil-2-( 2-mo rfol i n-4-i letil )-3, 6,7 ,9-tetra h idro-8H -pirrolo[2 ,3-c]35 2,7-naftiridin-8-ona
[0767]
~
N
N
H
Paso 1~ 2-bromo-7 -(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3, 6, 7, 9-tetrahidro-BH-pirrolo{2, 3el-2, 7-naftiridin-B-ona
[0768)
5
10
15 20
[0769] A una solución de 7-(2 ,6-difluoro-3 ,5-dim etoxifen il}-9, 9-dim etil-3-(fen ilsu Ifonil )-3,6,7, 9-tetrahidro-8Hpirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-B-ooa (Example 152, Step 5: 0.25 g , 0.47 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) a -78 oC se agregó una solución de diisopropilamida de sodio preparada al fresco (1M en THF, 0.7 mL). La mezcla se revolvió a -78 oC por 30 min luego se agregó una solución de 1 ,2-d ibromo-1 ,1 ,2,2-tetracloroetano (0.23 g, 0.71 mmol) en THF (1 mL)_ La mezcla resultante se agitó a -78 oC por 1 h luego se refrescó con agua y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con Oa 10 % AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS ca lculado para C26H23BrF2N305S {M+H]+ miz: 606.1, encontró: 605.8 .
25
Paso 2: 7-(2, 6-difluoro-3,5-dimetoxifenif)-2-{(E)-2-etoxivinilj-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonif)-3,6, 7,9-tetrahidro-8Hpirrolo[2,3-cj-2, 7-naftiridin-S-ona
[0770]
30 35
O/ '-* F ",1 O N OF OEI
40
~ N
45 50
[0771] A una solución de 2-bromo-7 -(2 ,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6 ,7,9-tetrahidro-8Hpirrolo[2,3-c]-2,7 -naftiridin-8-ona (0.10 g, 0.16 mmol), 2-[(E)-2-etoxivin il]-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-diox-aborolano (Aldrich, cat# 731528: 0.033 g, 0.16 mmol) y carbonato de sod io (0 .035 g, 0.33 mmol) en 1,4-d ioxano (1 mL, 10 mmol)/agua (0.2 mL, 10 mmol) se agregó dicloro(bis {d i-tert-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})palad io (3.5 mg, 0.0049 mmol). La mescla se evacuó luego se rellenó con N2 tres veces. La mezcla de la reacción se agitó a 95 oC toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La mezcla se enjuagó luego con agua y sa lmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna elu ida con O a 10 % AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calcu lado para C3H30N306S {M+H]+ miz: 598.2; encontró: 598.2.
55
Paso 3 " 7-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-B-oxo-3-(fenilsulfonil)-6, 7, S, 9-tetrahidro-3H-pirrolo[2, 3-cj2,7 -naftiridin-2-iljacetaldehido
60
[0772)
5 '04:: O
F
10 CHO
[0773] El producto del Paso 2 se disolvió en tetrahidrofuran (1.0 mL) y luego se agregó HCI coocentrado (0.1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno luego se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró para
dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS ca lculado para 20 C28H26F2N306 [M+H]+ miz: 570.1 ; encontró: 570.0.
Paso 4: 7-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-2 -( morfolin-4-iletif}-3-(fenilsulfonif}-3, 6, 7,9-tetrahidro-8Hpirrolo[2,3-cj-2, 7-naftiridin-8-ona
25 [0774)
[0775] Una mezcla de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-9,9-dimetil-8-oxo-3-(feniIsulfonil}-6,7,8,9-tetrahidro-3Hpirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehide (30.0 mg, 0.0527 mmol), mol1olina (0.06 mL, 0.7 mmol) y ácido acético
(0.030 mL) en cloruro de metileno (0.8 mL, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 1 h Yluego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0.16 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda 45 la noche luego se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LC-MS calculado para C32H35F2N406S (M+H)+ mIz: 641.2; encontró: 641.0
Paso 5: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9, 9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3, 6, 7, 9-tetrahidro-8H-pirrolo{2, 3-cj50 2,7-naftiridin-8-ona
[0776] A una solución de 7-(2, 6-difluoro-3, 5-dim etoxifen il}-9 ,9-d imetil-2 -(2-mol101in-4-iJetil}-3-(fenilsulfo-nil)-3,6,7,9tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c][-2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (25.0 mg) en tetrahidrofuran (0.5 mL) se agregó 1 M t-butóxido de potasio en THF (0.2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se purificó por prep HPLC
55 (pH 2, acetooitrilolagua) para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C26H31F2N404 (M+H]+ mIz· 501 .2; encontró: 501.0.
Ejemplo 159
60 7 -(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-2-[2-[( 4-etil piperacin-1-i l)etil]-9 ,9-di metil-3,6, 7 ,9-tetrahidro-8H -pi rrolo[2,3-c]2,7 -naftiridin-8-ona
[0777)
5
10
15
[0778] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 158 con N-etilpiperazina reemplazando a morfolina en el Paso 4.. LC-MS calcu lado para C28H36F2N503 [M+Ht mIz: 528.3; encootró: 528.0.
20
Ejemplo 160 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-9, 9-dimetil-2-[ (4-metiIpiperacin-1-i l)etil]-3,6, 7 ,9-tetrahidro-8H -pirrolo[2,3-c]-2,7 -naftiridin-8-ona
25
[0779)
30
35
[0780] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los delEjemplo 158 con N-metil-plperazlna reemplazando a morfolina en el Paso 4. LC-MS ca lcu lado para C27H34F2N503 (M+H]+ mIz: 514.3; encontró: 514.0
40
Ejemplo 161 J-(2, 6-difluoro-J,5-dim etoxifen iI)-1-(1 ,3-oxazol-4-ilmetil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirazod]pirimidin-2-Ona 10[4' ,J' :5,6]pirido[4,J-
45 50 55
[0781] ~ / F O " ",,1 l)O N N F ~X> N N H [0782] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidroclon;ro de 1-(1 ,3oxazol-4-il)metanamina reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó porprepHPLC (pH =2 acetonitrilolagua). LC-MS calculado para C20H17F2N604 [M+Ht mIz: 443.1, encontró: 443.1.
60
Ejemplo 162 3-(2, 6-difluoro-3,5-dim etoxifenil)-1-(isoxazol-3-ilmetil)-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H-pirazod]pirimidin-2-Ona 10[4',3': 5,6]pi rido[4,3
[0783)
5
10
15
[0784] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1
isoxazol-3-ilmetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por
prep-HPLC (pH =2, acetonitrilolagua) LC-MS ca lcu lado para C20H17F2N604 [M+H]+ mIz: 443.1; encontró : 443.1
Ejemplo 163
20
3-(2, 6-d itluoro-3, S-dimetoxifenil) -1-( 1 ,3-triazo 1-4-il m etil)-1 ,3 ,4, 7 -tetrahidro-2H
pirazol0[4' ,J' : S ,6] pi rido[4,J-d]piri m idin-2-ona
[0785)
25
30
35
[0786] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-(1,3
triazol-4-il)metanamina reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso ,. El compuesto se purificó por prep
40
HPLC (pH:: 2, acetonitrilolagua). LC-MS calculado para C20H17F2N603S [M+H]+ mIz: 459.1; encontró: 459.0
Ejemplo 164
J-(2, 6-D itluoro-J, S-di m etoxifeni1)-1-[2-(d itluorometoxi )fen i1] -1 ,3,4,7 -tetrah idro-2 H
45
pirazolo[4' ,2': S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0787)
50
55
60
[0788] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2{diftuorometoxi)anilina reemplazando a 1-metil-1 H-piraz~-4-amina en el Paso , . El compuesto se purificó por prepHPLC (pH =2 acetonitrilolagua). LC-MS calculado para C23H1SF4NS04 [M+H]+ mIz: 504.1; encontró: 503.9
Ejemplo 165
3-(2, 6-d itluoro-3, S-dim etoxifenil) -1-[2-( 1 H -pi razol-1-i I )etil]-1 ,3,4,7 -telrah idro-2 Hpirazolo[4' ,3':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0789)
[0790] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-(1H-pirazol-1il)etanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH =2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C21H20F2N703 [M+H]+ mIz: 456.2; encontró: 456.0
Ejemplo 166
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etoxife ni 1)-1-[(2R) -tetrah i d rofu ran-2-i 1m etil] -1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2 H -p irazolo [4' ,3':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
[0791]
[0792] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(2R)-Ietrahidrofuran45 2-il)metanamina reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH =2 acetonilrilolagua) LC-MS ca lcu lado para C21H22F2N504 [M+H]+ mIz: 446.2; encontró: 445.9
Ejemplo 167
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etoxife ni I )-1-[(25)-tetrah idrofu ran-2-i 1m etil] -1 ,3,4,7 -tetrah idro-2 H -p irazolo [4' ,3':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
[0793]
[0794] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(2S}-Ietrahidrofuran2-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1_ El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH::: 2 acetonitrilolagua) LC-MS ca lcu lado para C21H22F2N504 [M+H]+ mIz: 446.2; encontró: 446.0
5
Ejemplo 168
J-(2, 6-D ifluoro-J, S-dim etox ife ni 1)-1-( 2-pi raci n -2-iletil)-1 ,J ,4, 7 -tetra hidro-2H -pirazolo[4' ,3': 5, 6]pirido[ 4,3d]pirimidin-2-ona
10
[0795J
15
20
25
[0796] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 2-piracin-2-iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C22H20F2N703 [M+H]+ mIz: 468.2: encontró: 468.0
30
Ejemplo 169 J-(2, 6-d ifluoro-J, 5-dimetoxifenil ) -1-[2 -( 2 -pi ridi n-2-i I)etil]-1,J ,4, 7 -tetra h idro-2H pirazolo[4' ,J': 5, 6J pi rido[4,J-dJ piri m idin-2-on a
35
[0797J
40 45
'o4=:tNFYJcNP N N H [0798] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-pirimidinetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó pOf prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS ca lcu lado para C23H21F2N603IM+H]+ mIz: 467.2; encontró: 467.1.
50
Ejemplo 170
J-(2, 6-difluoro-J,5-dim etoxifen iI)-1-(2-piridin-J-iletil)-1 ,J,4,7 -tetrahid ro-2H-pirazod]pirimidin-2-ona
10[4' ,J':5,6]pirido[4,J
55
[0799]
[0800] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 2-piridin-3-iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó pOf prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N603 {M+H]+ mIz: 467.2; encontró: 467.1.
10 Ejemplo 171
3-(2, 6-d itluoro-3, 5-d imetoxifeniI)-1-(2 -pi ridi n-4-i letí 1) -1 ,3,4,7 -tetrah idro-2 H-p irazo-10[4',3':5, 6] pirido [4,3d]pirimidin-2-ona
15 [0801J
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30 [0802) Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-piridin-4-iletanamina reemplazando a 1-melil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-H PLC (pH = 10 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C23H21F2N603 {M+H]+ mIz: 467.2; encontró: 467.0
Ejemplo 172
3-(2, 6-d itluoro-3, 5-d imetoxifeniI)-1-( 1 -etí 1-1 H -pirazol-4-i1)-1 ,3 ,4, 7 -tetrahidro-2H -pi razo10[4',3': 5,6] pi rid o[4,3-d]piri m idin-2-on a
[0803J
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" ",1 )lh"
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[0804] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 1-etil-1H-pirazol-455 amina (Ark Pharm, Cat # AK-43711) reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El producto se purificó por prep HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21 H20F2N703 [M+Ht mIz: 456.2; encontró:
456.2
Ejemplo 173
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etoxife ni I l-1-[1-( 2-m etoxiazetidin -2-i I leti1] -4-m etil-1 ,3,4,7 -tet rah idro-2 Hrolo[4' ,3':S.6]pirido[4.3-d]pirimidin-2-ona
[0805]
15 Paso 1.· 1-(2-{{tert-butil( dimetil)sililjoxi}-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-amina
[0806]
25 [0807] Una mezda de 4-nitro-1H-pirazol (0.50 g, 4.4 mmol), 2,2-dimetiloxirano (1 .1 mL, 13 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.3 mL, 8.8 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se revolvió a 70 QC por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EIOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró. El residuo
se disolvió en telrahidrofuran (20 mL) luego se agregó cloruro de tert-butildimetilsilil (0.73 g, 4.9 mmol), 1H-imidazol (30 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (2.5 mL, 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego se diluyó con agua y se extrajo con EIOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 mL) y luego se agregó paladio(10 p % sobre carbono, 110 mg, 0.10 mmol) , La suspensión se revolvió bajo atmósfera H2 (balón) a
35 temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso 2: 3-(2, 6-Difluoro-3, S-dimetoxifenil)-1-{1-(2-hidroxi-2-metilpropil) -1 H-pirazol-4 yl}-1, 3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirazolo{4',3',5', 6jpirido{4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0808] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-{]tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilofagua). LC-MS calculado para
C23H24F2N704 (M+H )+ miz : 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo 174
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etoxife ni I )-1 -[ 1-( 2 -m etox ietil)-1 H -p irazol-4-il]-1 ,3 ,4, 7 -tetrahidro-2H pirazolo[4' ,3': 5, 6] pi rido[4,3-d] pi ri m idin -2-on a
[0809)
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Paso 1.· 1-(2-metoxietil)-1 H-pirazo/-4-amina
[0810]
[0811] Una mezcla de 4-nitro-1 H-pirazol (0.5 g, 4 mmol), Etano, 1-bromo-2-metoxi (0.84 mL, 8.8 mmol) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL, 100 mmol) se revolvió a 70 oC por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se
15 enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) luego se agregó una mezcla catalitica de paladio (10 p % sobre carbono activado). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior
20 Paso 2· 3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil) 1-{1-(2-metoxietil)-1 H-pirazo/-4-i/)-1 ,3, 4, 7-tetrahidro-2Hpiraz%[4', 3 ':5,6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0812] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-metoxietil)-1 Hpirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se 25 purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C22H22F2N704 (M+H]+ mIz: 486.2; encontró: 486.2.
Ejemplo 175
30 3-(2,6-d ifluoro-3, 5-dim etoxifenil)-1-[ 1-(2, 2 -diflu oroetil)-1 H -p irazol-4-il)-1 ,3 ,4, 7 -tetrahidro-2 Hpirazolo[4' ,J': 5, 6] pi rido[4,J-d]piri m idin -2-on a
[0813]
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Paso 1: 1-(2,2-difluorootil}-1H-pirazo/-4-amina
50 [0814]
[0815] Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol (0.25 g, 2.2 mmol), 1,1-difluoro-2-iodoetano (0.23 mL, 2.4 mmol), y carbonato de potasio (0.61 g, 4.4 mmol) en acetonitrilo (8 mL, 200 mmol) se revolvió a 70 oC por 1 hora. Luego de
60 enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (8 mL) y luego se agregó paladio(10 p % sobre carbono activado, 50 mg) La suspensión se revolvió bajo atmósfera de hidrógeno (balón) a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2.· 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenif)-1-{1-(2, 2-dinuoroetif)-1 H-pirazol-4-if)-1 , 3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirazolo[4 ', 3 '.. 5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0816] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2,2-difluoroetil)5 1 H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C21H18F4N703 [M+H]+ miz: 492.1; encontró: 492.0
Ejemplo 176
3-(2,6-Difluoro-3,S-dimetoxifen il)-1-(6-metoxi piridi n-2-i l)metil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H
pirazolo[4' ,3':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0817) 15
[0818] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(6-metoxipiridin-2il)metanamina (Ark Pharm, Cat # AK-28243) reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó pOI" prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C23H21 F2N604 [M+H]+ miz: 483.2; encontró: 483.0.
Ejemplo 177
3-(2, 6-Difluoro-3,S-dimetoxifeniI)-1-(2-metoxipiridi n-4-i l)metil]-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H
pirazolo[4' ,3':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0819]
40 , &FJr¡OMe
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H [0820] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-metoxipiridin-4il]metanamina reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó pOI" prep-HPLC
(pH =2 acetonilrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21 F2N604 [M+H]+ miz: 483.2; enronlró: 483.0.
Ejemplo 178
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etoxife ni I )-1 -[(3R) -tetrah i d rofu ran-3-i 1m etil] -1 ,3.4,7 -tetrah id ro-2 H -p irazolo
[4' ,3':S,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
55 [0821)
[0822] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(3R)tetrahidrofuran-3-illmetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1_ El producto se purificó
por prep HPLC (pH::: 2, acetonitrilolagua) LC-MS calculado para C21 H22F2N504 [M+Hl+ miz: 446_2; encontró 446_0
Ejemplo 179
3-(2, 6-D ifluoro-3, S-di m etoxife ni 1)-1-[(35)-tetrah idrofu ran-3-i 1m etil] -1 ,3,4,7 -tetrahidro-2 H -p irazolo [4' ,3':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
10 [0823)
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H [0824] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(3S}-tetrahidrofuran
25 3-il]metanamina (AslaTech, cal # 68891) reemplazando a 1-melil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El produclo se purificó por prep HPLC (pH:: 2, acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C21 H22F2N504 [M+Ht mIz: 446_2; encontró: 446.0.
Ejemplo 180
3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-dim etoxitenil)-1-(2 -flu orotenil )-8-( m o rfoli n -4-il meti1) -1 ,3,4,7 -tetrah i dro-2H -pirro10[3',2':5,6] pi rido[4,3-d]piri m idin-2-ona
[0825) 35
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Paso l' 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-7 -(fenilsulfonil)-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirro10[3', 2'.-5, 6}pyrido{4, 3-d}pirimidin-2-ona
50 [0826]
[0827] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 146, paso 1-4 con 2fluoro-bencenamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi{etanamina en el Paso 3 LC-MS calculado
para C29H22F3N405S [M+H]+ miz: 595.1, encontró: 595.1
5 Paso 2 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-B-(2-morfolin-4-ilmetil) -1,3, 4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3',2':5,6}pirido{4,3-dlpirimidin-2-ona
[0828] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126, Paso 2-4 comenzando con 3-(2 ,6-difluoro-3,5-dim etoxifenil)-1-(2-f1uorofenil)-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H10 pirrolo[3',2,6':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ooa (producto del paso 1). El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH =2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H27F3N504 IM+H]+ mIz: 554.2; encontró: 553.9.
Ejemplo 181
15 3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[( 4-etil piperaci n-1-i 1)metil]-1-(2-fluorofenil)-1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2Hpirro10[3'.2': 5,6] pirido[4.3-d]pirim idi n-2-ona
[0829)
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[0830] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 1-etilpiperacina reemplazando a moriolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C30H32F3N603 [M+H]+ miz: 581.2; encontró: 581 .0
Ejemplo 182
1-Ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifen il) -8-(morfolin-4-i Imetil)-1 ,3 ,4,7 -tetrah id ro-2H-pirro
10[3',2' : 5,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona
40 [0831)
[0832] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEj emplo 180 con ciclobutilamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilofagua) LC-MS calculado para C26H30F2N504 [M+H]+ mJz-514.2: encontró: 514.0
60 Ejemplo 183
1-Ciclobuti1-3-(2, 6-difluoro-3,5-dim etoxifenil)-8-(2-m orfolin -4-i leU1)-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2 H Pirrolo[3' ,2': 5, 6] pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
[0833)
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[0834] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 146 con ciclobutilamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi{etanamina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C27H32F2N504 {M+H]+ miz: 528.2; encontró: 528.0
Ejemplo 184
3-(2, 6-difluoro-3,S-dim etoxifeniI)-1-meti 1-8-(morfo1i n-4-ilmetil)-1-propil-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2Hpirro10[3'.2': 5,6] pirido[4.3-d]pirimidi n-2-ona
[0835)
Paso 1: 1-alil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-B-(morfolin-4-ilmefil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2 ':5, 6Jpirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0836)
[0837] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126, Paso 1-3 comenzando con 1-alil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-di metoxifenil)-1, 3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2' :5, 6]pi rido{ 4 ,3-d]pirimid in-2-ona (producto delEjemplo 44, Paso 2). LC-MS calculado para C31H32F2NS06S (M+H]+ miz: 640.2; encontró 640.2
Paso 2: 3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenil)-B-( morfolin-4-ilmetif)-7-(fenilsulfonif)-1-propil-1 , 3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5, 6Jpirido[4, 3-d}pirimidin-2-ona
E1378312S
[0838)
[0839] A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(moriolin-4-ilmetil)-7 -(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7
15 tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':S,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0313 mmol) en metanol (1 .0 mL) se agregó hidróxido de paladio (20 p.% sobre carbono, 5.0 mg). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 h antes de que se concentrara in vacuo. El producto crudose usó directamente en el siguiente paso sin purificación
LC-MS calculado para C31H34F2N506S [M+H]+ miz: 642.2; encontró 642.2
Paso 3' 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenif)-B-(morfolin-4-ifmetif)-1-propif-1 ,3, 4, 7-tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5, 6Jpirido[4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0840] Este compuesto se sintetizó con el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Paso 4 usando 3-(2,6-dinuoro3 ,S-d imetoxifen il)-8-( moriolin-4-i 1metil)-7 -(fen ilsulfonil}-1-propil-1 ,3,4,7 -tetra hidro-2H-pirrolo[3' ,2':5 ,6)pirido[4,325 d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 2) como material inicial. LC-MS calculado para C2SH30F2N504 [M+ Ht mIz: 502.2; encontró 502.2.
Ejemplo 185
3-{2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-1-etil-8-{2-morfolin-4-iletil) -1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2H-pirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3d]pirimidin-2-ona
[0841]
Paso l' B-bromo-3-(2, 6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7 -(fenifsulfonif)-1,3, 4, 7-tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5, 6Jpirido[4, 3-dJpirimidin-2-ona
[0842]
5
[0843] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ej emplo 39 paso 5 comenzando con 3-(2 ,6-3-(2 , 6-difluoro-3,5-dim etoxifenil)-1 -etil-7 -(fen ilsulfonil)-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H-pirrolo{3' ,2,6' :5, 6] pirido[ 4,3d]pirimid in2-ona (producto del Ejemplo 126, paso 1). LC-MS calculado para C25H22BrF2N405S (M+H]+ mIz 607 .0; encontró 607.0 Paso 2.3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1, 3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo{3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pirimidin-2-ona
1 O 15
[0844] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ej emplo 71 comenzando con 8-bromo3-(2 ,6-d iftuoro-3,5-d imetoxifen il)-1-etil-7 -(feni Isu Ifon il)-1 ,3 ,4,7 -tetra hidro-2H-pirrolo{3' ,2 ,6' :5.6]pirido[ 4 ,3-d]pirimid in2ona (producto del paso 1) y morfolina . LC-MS calculado para C25H30F2N504 [M+Ht mIz: 502.2; encontró: 502.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 1512.01 (s, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (1 , J= 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1 H), 4.75 (s , 2H ), 4.16 (q , J= 6.8 Hz, 2H), 4.06 -3.94 (m , 2H) , 3.89 (s, 6H) , 3.73 -3.61 (m , 2H ), 3.58 -3.43 (m , 4H) , 3.25 -3.07 (m, 4H), 1.34 (1, J= 6.8 Hz, 3H) . Ejemplo 186
20
1-Ciclopropil-3-(2, 6-difluor0-3, 5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirro10[3',2' : 5,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0845]
25
30
35
[0846] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 180 con ciclopropilamina reemplazando a 2-fluorobencenamina . El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 aceton itrilo/agua). LC-MS calcu lado para C2SH28F2N504 (M+Ht miz: SOO.2; encontró: SOO.O.
40
Ejemplo 187 1-Clclopropll-3-(2, 6-d itluoro-3, 5-dlmetoxlfenll )-8-[(4-m etllpl peracin-1-I I) metll]-1 ,3,4,7 -tetrahldropirro 10[3'.2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona 2H
45
[OB47)
50
55
[0848] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 186 con 1-metilpiperacina
reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado
para C26H31F3N603 [M+H]+ miz: 513.2; encontró: S13.0
Ejemplo 188
5
1-Cicloprop il-3-(2. 6-difluoro-3,5-dimetoxifenil) -8-[ (4-etiIpiperacin-1 -il)m etil] -1 ,3,4-tetrahidro-Pirrolo[3' ,2': 5, 6Jpi rido[4,3 -d] piri m idin -2-on a [0849) 2H
10
15
20 25 30
[0850] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 186 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C27H33F2N603 (M+H)+ miz· 527.3; encontró: 527.1 Ejemplo 189 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-( 4-f1uorofenil )-8-(morfolin-4-ilmetil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirro10(3',2':5,6] pi rido[4,3-d]piri m idin-2-ona [0851J
35
40 45 50
[0852J Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 2-f1uoroanilina reemplazando a 2-f1uorobencenamina. El compuesto se purifiCÓ por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilolagua) LC-MS ca lcu lado para C2SH27F3N504 [M+H]+ miZ" 554.2; encontró: 554.0 Ejemplo 190 3-(2, 6-D ifluoro-3, S-di m etoxife ni I )-1-( 4-fluorofenil)-8-[(4-metilp i peracin -1-il)m etil] -1 ,3,4,7 -tetrahidro2HPirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3-dJ piri m idin -2-on a [0853)
55
[0854] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 189 con l-metilpiperacina reemplazando a moriolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado
para C29H30F3N603 [M+H]+ miz: 567.2; encontró: 567.0
5 Ejemplo 191
3-(2,6-0itluoro-3, S-di m etoxife ni 1)-1-( 4-tluorofeniI)-8-[(4-etiI p iperaei n-1-i 1) metil]-l ,3,4,7 -tetra h idro-2HPirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
10 [0855J
15 '-'" F r""YF '>
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H [0856] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 189 con 1-etilpiperacina reemplazando a moriolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado 25 para C30H32F3N603 [M+H]+ miz: 581 .2; encontró: 581 .1.
Ejemplo 192 3-(2,6-0itluoro-3, S-di m etoxife ni I )-1-(2 ,3-fl uorofeni I )-8-[ (4-m etiIpi pe raei n-l-i 1) metil]-l ,3,4,7 -tetrah i-dro30 2 H-pi rrolo[3' , 2': 5, 6] pirido[4,3-d] pi rimi din -2-on a [08S7J
[0858] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 190 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a 4-fluoroanilina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilofagua). LC-MS calculado para C29H29F4N603 (M+H)+ miz: 585.2; encontró: 585.0.
50 Ejemplo 193
3-(2,6-0itluoro-3, S-di m eloxife ni 1)-1-(2 ,3-difluorofenil )-8-[( 4-etiIpiperae in -l -il)melil]-1 ,3,4,7 -Ietrah i dro-2Hpirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
55 [0859]
[0860] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 192 con 1-etilpiperacina reemplazando a 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH ::. 2 acetonitrilo/agua). LC-MS 5 calculado para C30H31 F4N604 [M+H]+ mIz: 599.2; encontró: 599.0.
Ejemplo 194
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-8-(morfolin -4-ilmetil )-1-p iridin-4-il-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2H -pirro1 O 10[3',2' :S,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0861)
15 ~Ft~
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H [0862] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 4-pirid inamina 25 reemplazando a 2-f1uorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH ::. 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H27F2N604 [M+H]+ miZ" 537.2 ; encontró: 537.0
Ejemplo 195
30 3-{2, 6-D itluoro-3, 5-di m etoxife ni 1 )-8-[( 4-m etil piperac in-1-i 1 )meti 1] -1-piri din -4-i 1-1 ,3,4,7 -tetrahidro2Hpirrolo[3' ,2': 5,6]pirido [4,3 -d] piri m idin -2-on a
[0863]
[0864] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 194 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH ::. 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C2SH30F2N703 (M+H)+ mIz: 550.2; encontró· 550.1 .
50 Ejemplo 196
3-(2, 6-d ifluoro-3, S-dim etoxifeniI)-1-(2 -flu orofeniI)-8-( 2-m orfolin -4-i leU 1)-1 ,3,4,7 -tetrah i dro-2Hpirrolo[3' ,2': 5,6] pirido [4,3 -d] piri m idin -2-on a
55 [0865]
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Paso 1.· 3-(2, 6-difluoro-3, S-dimetoxifenil}-1-(2-fluorofenil}-8-(2-morfolin-4-iletil-7 -(fenilsulfonil)-1 , 3, 4, 7tetrahidro-2H-pirrolo{3', 2 '.. 5, 6]pirido{4, 3-d]pirimidin -2-ona
[0866) 5
[0867] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 146, Paso 1-6 con 2-f1uorobencenamina reemplazando a 2-{Itert-bulil(dimetil)silil]oxi}elanamina en elpaso 3. LC-MS calculado para C3SH33F2NSOSS [M+Ht miz: 708.2; encontró: 708.2.
Paso 2: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-(2-fluorofenil}-8-(2-morfolin-4-iletil} -1 , 7 -tetrahidro-2H-pirro10{3',2':5,6]pirido{4,3-dlpirimidin-2-ona
[0868] El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran luego se agregó terl-butóxido de potasio en THF (1M 25 en THF, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se refrescó con unas gotas de TFA y se purificó por RP-HPLC (pH =2 acetonitrilolagua) LC-MS calculado para C29H2gF3N504 [M+H]+ mIz· 568.2; encontró: 568.2.
Ejemplo 197
30 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-1-(2-fluorofenil )-8-[(4-metil piperacin-1 -il)eti 1]-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2Hpirro10[3',2': 5,6] pirido[4,3-dJpirim idi n-2-ona
[0869) 35
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45 [0870] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 196 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N603 [M+H]+ mfz· 581 .2; encontró: 581 .2
Ejemplo 198
50 3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-1-(2-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-i l)etil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro2Hpirro10[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirim idi n-2-ona
[0871) 55
[0872] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 196 con 1-etilpiperacina reemplazando a moriolina_El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado
para C31H34F3N603 [M+H]+ miz: 595_3; encontró: 595_2
5 Ejemplo 199
3-[3-(2,6-ditluoro-3,5-dimetoxifeniI)-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H-p irrolo[4',3':6]pirido[4,3-d]Pirimidin-1iI]-2-fluoro-N-isopropi lbenzamida
10 [0873J
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Paso l' meti! 3-[3-(2, 6-dffluoro-3, 5-dimetoxifenil)-2-oxo-2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirazo/o{4 ',3'~5, 6Jpirido[4dJpirimidin-1-iIJ-2-fluorobenzoato
[0874J 30
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45 [0875] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con metil 3-amino-2fluorobenzoato reemplazando a 1-metil-1 H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C24H19F3N505
[M+H]+ miz: 514_1; encontró: 514_0
50 Paso 2_' 3-{3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-2-oxo-2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 H -pirazolo{4', 3'~5, 6Jpirido[4, 3-dJp irimidin1-ilJ-2-ácido fluorobenzoico
[0876]
[0877] El produclo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (10 mL) yagua (5 mL) luego se añadió monohidralo hidróxido de litio (0.11 g, 2.5 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a 50 oC toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH = 5 con 2N HCI acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron
5 bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior LCMS calculado para C23H 17F3N505 (M+H)+ mIz: 500.1; encontró: 499.9.
Paso 3~ 3-{3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-2-oxo-2, 3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pirazolo{4', 3':5, 6]pirido[4, 3-d]p irimidin1-il]-2-fluoro-N-isopropilbenzamida
[0878] A una solución de 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-2-oxo-2,3.4.7-lelrahidro-1Hpirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]-2-ácido fluorobenzoico (8.9 mg, 0.018 mmol), 2-propanamina (1.6 mg,
0.027 mmol) y benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluofOfosfato (8.7 mg, 0.020 mmol) en N,Ndimetilformamida (0.5 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina(9.3 mL, 0.054 mmol). La mezcla se revolvió a
15 temperatura ambiente por 3 h Y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilolagua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F3N604 [M+H]+ mIZ" 541 .2; encontró: 541 .0
Ejemplo 200
20 N-cielopropil-3-[3-(2, 6-difluoro-3, 5-d imeloxifenil)-2-oxo-2,3 ,4, 7 -Ielra h idro-1 HPirazolo[4' ,3': 5, 6] pi rido[4,3-d]piri m idin-1-il]-2-ti uorobenzamida
[0879)
[0880] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 199 con ciclopropilamina reemplazando a 2-propanamina en el Paso 3. El producto se purificó por prep HPLC (pH = 10,acetonitrilo/agua) LCMS calculado para C2SH22F3NS04 (M+H)+ mIz: 539.2; encontró: 539.0.
45 Ejemplo 201
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimeloxifeniI)-2-oxo-2,3,4, 7 -letrahidro-1 H -pirazo10[4',3' :6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-N -eti1-2 -11 uorobenzamida
50 [0881)
[0882] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 199 con etilamina (2_0 M en THF) reemplazando a 2-propanamina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H22F3N604IM+H]+ miz: 527.2; encontró: 527.0.
Ejemplo 202
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifeniI)-1-[(2-metilpi peracin-4-i l)metil]-8-piridin-4-il-l ,3,4,7 -tetrahidro-2H
pirro10[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona
[0883)
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Paso 1. 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil}-8-( morfo/in-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4, 3-djpirimidin-2-ona [0884)
30
35
40 45
[0885] A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-d imetoxifenil)-8-(morfolin-4-i lmetil)-7 -(fenilsulfonil)-l,3.4,7lelrahidro-2Hpirrolo]3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimid in-2-ona (18.0 mg, 0.028 mmol delEjemplo 184, Paso 1) en tetrah idrofuran (0 _6 mL) y dimetilamina (0_6 mL) se agregó l,4-bis(difenilfosfino)butano (10_0 mg , 0_0227 mmol) y tris(d ibencilidenacetona)dipalad io(O) (10 _0 mg, 0_0109 mmol)_La reacción se agitó a 90 oC toda la noche _antes de concentrarse in vacuo y purificarse por columna para lograr el producto. LC-MS ca lculado para C28H28F2N506S [M+H]+ miz: 600_2; encontró 600 _1
50
Paso 2.3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metilj-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)1,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2':5, 6jpirido[4, 3-djpirimidin -2-ona [0886)
55
[0887] A una solución de 3-(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7 -(fenilsulfonilr1,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10_0 mg, 0_0167 mmol, del Paso 1), (2-metox:ipiridin-4-il)metanol (23_2 mg, 0.167 mmol, adquirido en Ark Pharma, número de catálogo: AK-28607) en tetrahidrofuran (1.0 mL, 12 mmol) se 5 agregó trifenilfosfino (26_0 mg, 0_0991 mmol) y dietil azodicarboxilato (16 mL, 0_10 mmol). La mezda resultante se calentó a 60 oc por 12 h_ La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 10) para lograr el producto
LC-MS calculado para C35H35F2N607S [M+H]+ mIz: 721 .2; encontró 721 .0.
Paso 3.-3-(2, 6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-( morfolin-4-ilmetil)-1, 3,4, 7 -tetrahidro1 O 2H-pirrofo{3', 2':5, 6}pirido{4, 3-d}pirimidin-2-ona
[0888J Este compuesto se sintetizó con el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Paso 4 usando 3--(2 ,6-diftuoro3 ,5--d imetox:ifenil)-1 -[(2-m etox:ipiridin-4-il) meti 1]-S-(morfolin-4-i Imetil)--7 -(feni Isulfon il)--1 ,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 2) como material inicial. LC-MS calculado para
15 C29H31F2N605 [M+H]+ miz: 581 .2; encontró 581 .1.
Ejemplo 203
3-(2, 6-D itluoro-3, S-di m etoxife ni 1)-1-( 1-m eU 1-1 H -pi razol-4-i 1) -8-(m orfoIin-4-i1m etil) -1 ,3,4,7 -tetra-h idro-2H20 pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0889]
25 ~FO j
'OYNAN--C'N CJ
F ~'r<
L.l;
N H
[0890] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los descritos para el Ejemplo 180 con 1metil-1 H-pirazol-4-amina (Astatech Inc, catálogo # CL4553) reemplazando a 2-fluofObencenamina. El compuesto se 35 purificó por prep-HPLC (pH = 2, acelonilrilo/agua). LC-MS calculado para C26H28F2N704 (M+H]+ mIz: 540.2; encontró: 540_1
Ejemplo 204
40 3-(2, 6-Difluoro-J,5-dimetoxifeniI)-8-[(4-metilpi peracin-1-i l)metil]-1-1-( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,4,7tetrahidro-2H -pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0891]
[0892] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 203 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado 60 para C27H31 F3N802 [M+H]+ miz: 553.2; encontró: 553_2
Ejemplo 205 3-(2,6-0itluoro-3, S-di m etoxifeni1 )-8-[{ 4-metilpiperacin-1 -i 1 )meti1]-1--1-( 1-metil-1 H -p irazol-4-il)-1,3,4, 7 tetrahi d ro-2H-pirrolo[3',2':5,6] p irido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0893) 5
[0894] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a tos delEjemplo 203 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H33F2N803 (M+H)+ miz· 567.3; encontró: 567.0
Ejemplo 206
7-(2,6-0 itluoro-3, S-di m etoxifenit)-2-[{3-hidroxiazetidin-1-i 1)meli1]--9 ,9-d imetil-3,6, 7 , 9-tetrahidro-8 H25 pirrolo[2,3-c]-2,7 -naftiridin-8-ona
[0895)
'O~:O
F
/.
N
N
H
[0896] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152 con hidrocloruro de
azetidin-3-ol reemplazando a mol1olina en el Paso 7. LC-MS calculado para C24H27F2N404 [M+H]+ mIz: 473.2;
encontró: 473.1
Ejemplo 207
7-(2,6-0itluoro-3, S-di m etoxifeni1)-2-[{3-fluoroazetidinpirro10[2 ,3-c]-2, 7 -naftiridin-8-0na [0897]
, &Fo
OyN
F -1-il)metil]-9,9-dimeti1-3, 6, 7 ,9-tetrahidro-8H
'\
N H
[0898] Este compuesto se preparó usando proced imientos análogos a los delEjemplo 152 con hidrocloruro de 35 ftuoroazetidina reemplazando a 1-elilpiperacina en el Paso 7. LC-MS calculado para C24H26F3N403 [M+H]+ mIz: 475.2; encontró: 475.0.
Ejemplo 208
1 O 1-{[3-(2,6-Difl uoro-3, 5-dim etoxifeniI) -1-m etil-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrahidro-1 H-pi rrolo [3' ,2': 5,6]pirido [4,3d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-carbonitrilo
[0899]
[0900] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 70 con hidrocloruro de azelidin-3-carbonilrilonreemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C23H23F2N603 30 [M+H]+ miz: 469.2; encontró: 469.0.
Ejemplo 209
(3R)-1-{[3-(2,6-Difluoro-3,5-dim etoxifen il)-1-meti 1-2-oxo-2,3,4, 7 -tetrah idro-1 H-pi rrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,335 d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo
[0901]
: F
'- '" I JL" /"v"*N
45 O N N \,-,
* YxY
F
N N
H
[0902] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con hidrocloruro de (3R)pirrolidin-3-carbonitril0 reemplazando a 1-elilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H25F2N603 [M+H]+ miz: 483.2; encontró: 483.0.
55 Ejemplo 210
3-(2, 6-Difluoro-3,5-dimetoxifen iI)-8-[(3-etil piperaci n-1-i l)metil]-1-(2-fluorofenil) -1 ,3,4,7 -tetrah id ro-2Hpirro10[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona
[0903)
5
10
15
[0904] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 146 con hidrocloruro de 3
ftuoroazetidina reemplazando a moriolina en el Paso 6. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2
acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C24H27F3N504 (M+H]+ mIz: 506.2; encontró: 506.0
20
Ejemplo 211
3-(2, 6-D ifluoro-3,5-di m etoxifeni1)-1-(2 ,3-difluorofeniI)-8-(morfolin -4-i Imetil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H
pirrolo[3',2':5, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
25
[0905)
30
35
[0906] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 192 con moriolina
reemplazando a 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilofagua). LC-MS
40
calculado para C2SH26F4N504 [M+H]+ miZ" 572.2; encontró: 571.9
Ejemplo 212
3-(2, 6-d ifluoro-3,5-dim etoxifeniI)-1-( 3-f1uorofenil)-8-(m oriolin-4-ilmetil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirro
45
10[3',2' : 5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0907)
50
55
[0908] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 3-fluorobencenamina
reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS
calculado para C2SH27F3N504 [M+H]+ miz: 554.2; encontró: 554.2.
Ejemplo 213
3-(2, 6-D ifluoro-3, 5-di m etoxife ni I )-1-( 3-fluorofenil)-8-[ (4-m elil p i peracin-1-il)metil] -1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H Pirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a [0909]
[0910] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 212 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H30F3N603 (M+H)+ mIz: 567.2; encontró: 567.2.
25 Ejemplo 214
3-(2, 6-D ifluoro-3, 5-di m etoxife ni I )-1-( 3-fluorofenil)-8-[(4-etiI p iperacin-1-i1) m etil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
[0911)
45 [0912] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 212 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C29H30F3N603 (M+H)+ miz: 567.2; encontró: 567..2.
Ejemplo 215
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H pirazolo[4',3':5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona
[0913] 55
E1378312S
5 10
[0914] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 69 con 1-metil-4-(4 ,4,S,Slelramelil-1 ,3,2-d ioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol reemplazando a 1-elil-4-[4-(4,4,S,S-telramelil-1 ,3,2-d ioxaborolan-2il)feni l)piperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitriloJagua). LC-MS calculado para C21H20F2N703 [M+H]+ mIz: 456.2; encontró: 456 .1. Ejemplo 216 3-(2.6-Difluoro-3,5-dimetoxifen il)-1-(6-f1uoropiridin-2-i l)metil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirazolo[4' ,3': 5.6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0915]
15
20
25 30 35
[0916] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-(6ftuoropiridin-2-il)metanamina reemplazando a 1-melil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C22H18F3N603 [M+H]+ miz: 471 .1; encontró: 471.0 Ejemplo 217 3-{2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(6-metilpiridin-2-il)metil]-1 ,3,4,7 -letrahidro-2Hpirazolo[4' ,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0917]
40
45 50 55
[0918] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 1-{6-metilpiridin-4il)metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1 LC-MS ca lculado para C23H21 F3N603 [M+H)+ miz: 467.2; encontró: 466.9. Ejemplo 218 3-{2, 6-d ifluoro -3, 5-dim eloxifeniI)-1-( 3 -flu oropiridin-2-i1)-1 ,3,4,7 -tel rah idro-2 HPirazolo[4' ,3': 5, 6] pi rido[4,3-d]piri m idin-2-on a [0919]
60
[0920] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 3-fluoropiridin-2
amina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1 LC-MS calculado para C21H16F3N603 [M+H]+ miz: 457.1; encontró: 457.1.
Ejemplo 219
3-(2, 6-D itluor-3, S-dimetoxifeni1)-1-etiI-B-[{ 2-oxopirid in-1 (2H) -i 1) m etil]-1 ,3 ,4, 7 -tetra h i dro-2H pirrolo[3' ,2':5.6]pirido[4,3 -d]piri m idin -2-on a
10 [0921)
25 Paso 1: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenif)-1-etil-8-(hidroximetil)-7 -(fenilsulfonil)-1 , 3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3',2'"S,6] pirido {4,3-d]pirimidin-2-ona
[0922]
'O~:JN~
F ~.oH
lvl.!
40 N ~02Ph [0923] A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-1-etil-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2,3.4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-cartaldehido (0.60 9, 1.1 mmol, delEjemplo 126, Paso2) en cloruro de metileno (20 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.80 g, 3.8 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de la reacción se refrescó con solución saturada de NH3Cl luego se extrajo con acetato
45 de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaroo con salmuera, se secaron sobre MgS04, se
filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia ftash sobre una columna de gel de sílice con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado (OAO g, 66%) LC-MS calculado para CzeH25F2N40 6S [M+H]+ miz: 5S9.1; encontró: 558.9
50 Paso 2' 3-(2, 6-Difluoro-3, S-dimetoxifenil)-1-etil-8-{(2-oxopiridin-1 (2H)-il)metil]-1,3, 4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo{3 ', 2'.'S, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona
[0924] Se agregó trifenilfosfino (21 mg, 0.079 mmol) a una solución de 3-(2,6-difluor0-3,5-dimetoxifenil}-1-etil-8(hidroximetil}-7-(fenilsulfonil}-1,3.4,7 -tetrahidr0-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-one (22 mg, 0.039 mmol) y
55 2-hidroxipiridina (7.4 mg, 0.078 mmol) en tetrahidrofuran (0.5 mL) a tempertura ambiente. Se agregó una solución de dietil azodicarboxilato (12 mL, 0.079 mmol) en tetrahidrofuran (0.3 mL). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó una solución de NaOMe en MeOH «25p%, 0.1 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se purificó por prep-HPLC (pH = 10) para dar el
producto deseado LC-MS calculado para C2SH24F2NS04 (M+H]+ mIz: 496.2; encontró: 496.0
Ejemplo 220
3-(2, 6-D itluoro-3, 5-dim etoxifeni1)-1-etil-B-(piri din-3-i loxi)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2 H pirro10(3',2':5, 6]pirido(4,3 -d]piri m idin -2-on a
[0925]
5
10
15 20 25
[0926] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 219 con 3-piridinol reemplazando a 2-hidroxipiridina en el Paso 2. LC-MS calculado para C25H24F2N504 {M+H]+ miz: 496.2; encontró 496.0 Ejemplo 221 3-(2, 6-difluoro-3,S-dim etoxifenil)-1-(2-h idroxietil)-8-( morfolin-4-ilmetil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirro10[3',2' : S,6]pi rido[4,3-d]pirimidin-2-ona [0927]
30
35 40 45
[0928] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 126 (Paso 2-4) con 1-(2{{ter! -butil( d imetil )sili l]oxi)etil)-3-(2, 6-d ifluoro-3 ,5-dimetoxifenil)-7 -(fenilsulfon il)-1 ,3,4 ,7 -tetrahid ro-2Hpyrrolopirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (del Ejemplo 146, Paso 4) como materia l in icial. LC-MS ca lculado para C24H28F2N505 [M+H]+ miz: 504.2; encontró: 504.0 Ejemplo 222 3-(2, 6-D itluoro-3, S-dim etoxife ni I )-1 -(2 ,3-difluorofenil )-S-(2 -m orfoli n-4-i letil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido [4,3 -d] piri m idin -2-on a [0929)
50
55
60
[0930] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo difluoroanilina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1 20 C29H28 F4 N504 encontró: 586.0 196 Pasos 1-2 con 2,3(M +H) + mIz · 586.2;
5
Ejemplo 223 3-(2, 6-D itluoro-3,5-dim etoxifeni 1 )-1-(2 ,3-fluorofeni 1 )-8-[2-[(4-melil p iperacin -1-il )etil]-1 ,3 ,4, 7 -Ietrahi dro2H-pirrolo[3' • 2':5, 6] pirido[4,3-d]pirimidin -2 -ona [0931]
10
15
20 25 30
[0932] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 222 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C30H3,F4 Ns0 3 (M+H)+ mIz: 599.2; encontró: 599.0. Ejemplo 224 3-(2, 6-D itluoro-3,5-dim etoxifeni 1 )-1-(2 ,3-difluorofeniI)-8-[2-[(4-etilpiperac in -1-il)etil]-1 ,3 ,4, 7 -tetrahi dro2 H-pirrolo[3' , 2':5, 6] pirido[4,3-d]pirimidin -2 -on a [0933]
35
40
45 50
(0934) Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 222 con 1-etilpilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C31H33F4N604 [M+H]+ mfz: 613.2; encontró: 613.0. Ejemplo 225 3-(2, 6-ditluoro-3,5-dimetoxifeniI)-1-( 4-tluorofeniI)-8-( 2-m orfolin -4-i leti1)-1 ,3,4,7 -Ietrah i dro-2Hpirrolo[3' ,2':5.6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a [0935]
55
[0936] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196, Pasos 1-2 con 4fluorobencenamina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1. C29H29F3N504 (M+H)+ mIz : 568.2; encontró: 568.0.
5 Ejemplo 226
3-(2, 6-D ifluoro-3, 5-di m etoxife ni 1)-1-( 4-fluorofeniI) -8-[( 4-m eliI p i peracin-1-il)etil]-1 ,3,4,7 -letra hidro-2Hpirrolo[3' ,2': 5,6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a
10 [0937J
15 F O (""yF
:
'-",1 )lN
O N N 1\
*fu--r"-JF
20 N N
H [0938] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 225 con 1-meti lpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado 25 para C30H32F3N603 [M+H]+ mfz: 581 .2; encontró: 581 .0.
Ejemplo 227 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dim eloxifenil)-1-( 3 -flu orofenil )-8-( 2 -m orfolin -4-i letil)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H -pirro30 10[J' ,2': S ,6]pi rid o[4,3-d]piri midin-2-on a [0939J
45 [0940] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196, Pasos 1-2 con 3fluorobencenamina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1. LC-MS calculado para C29H2gF3N304
(M+H)+ miz: 568.2; encontró: 568.0.
50 Ejemplo 228
J-(2,6-D ifluoro-J, S-di m etoxife ni I )-1-( 3-flu orofeniI )-8-[2-[( 4-m etil piperacin -1-iI )etil]-1 ,J ,4, 7 -letra h idro2 H-pirrolo[3 ' , 2': S, 6] pirido[4,3-d]pi rimi din-2-on a
55 [0941]
5 1 O
[0942] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 227 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH :. 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N603 [M+H]+ mIz: 581 .2; encontró: 581 .0. Ejemplo 229 3-(2,6-Difluoro-3,S-dimetoxifen il)-1-( 3-f1u orofenil )-8-[(4-etilpiperacin-1-i l)etil]-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirro10[3',2': 5,6] pirido[4,3-d]pirimidi n-2-ona [0943]
15
20
25 30 35
[0944] Este compuesto se preparó usand procedimientos análogos a los delEjemplo 227 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH :. 2 acetonitrilo/agua) LC-MS calculado para C31H34F3N603 [M+H]+ rnlz: 595.3; encontró: 595.0 Ejemplo 230 1-{ 2-[3 -(2 ,6-0itluoro-3, S-di m etoxife ni I )-1-etil -2-oxo-2,3 ,4, 7 -tetrahidro-1 H-pi rrolo [3' ,2': S,6]pi rido [4,3dJpirimidin-8-iIJetil}azetidin-3-ca rbonitrilo [0945]
40
45 50 55
[0946] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71 comenzando con 8-bromo3-(2, 6-d ifluoro-3,Sdimetoxifenil}-1-etil-7 -(feni IsuIfon il}-1 ,3.4,7 -tetrahid fO. 2H-pirrolo[3' ,2' :5, 6]pirido[ 4 ,3-d]pirim idin-2ona (Ejemplo 185, Paso 1) e hidrocloruro de azetidin-3-carbonitrilo. LG-MS calculada para C25H27F2N603 [M+H]+ miz: 497.2; encontró 496.9. Ejemplo 231 3-(2, 6-D itluoro-3, 5-di m etoxife ni 1)-1-etil-8-[2-( 3-fl uoroazetidi n-1-i 1) et i IJ -1 ,3,4,7 -tetrah idropirrolo[3' ,2': S, 6]pirido[4,3 -d] piri m idin -2-on a [0947] 2H
60
65
[0948] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71 comenzando con S-bromo3-(2 ,S-d ifluoro-3,5-d imetoxifen il)-1-etil-7 -(feni Isu Ifon il)-1 ,3 ,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3' ,2':5 ,6]pirim id in-2 -ona 5 (Ejemplo 185, Paso 1) e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina. LC-MS calculada para C24H27F3NS03 {M+H]+ mIz: 490,2; encontró 489,9,
Ejemplo 232
1 O 3-(2. 6-d iflu oro-3, 5-d im etoxifeniI)-1-(2 -flu orofen iI )-8-( m o rfoli n-4-iI meti1)-1 ,3,4,7 -tetrah i dro-2H pirrolo[3' ,2': 5.6]pirido[4,3 -d] pi ri m idin -2-on a
[0949]
'0-9::$./ <5
20 F~ N ~
25 Paso 1: 1-(2-{[terl-butil( dimetil)sim]oxi}etil}-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2, 3,4, 7tetrahidro-1 Hpirrolo{3', 2 ':5, 6}pirido[4, 3-d}pirimidin -8-ona
[0950]
[0951] A una soluciÓfl de 1-(2-{[tert-butil{dimetil)silil)oxi}elil}-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil}-7-(fenilsulfonil)-1 ,3,4,7tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (456 mg, 0,69 mmol) (Ejemplo 146, Paso 4) en tetrahidrofuran (10 mLl a -78 oc se agregó LOA (preparada al fresco, 1 M en THF, 1.44 mLl. La mezcla se agitó a 78 oc por 30 min luego se agregó N,N-dimetilformamida (0.77 mLl. La mezcla se agitó a -78 oc for 1 h, Y luego se
45 refrescó con solución saturad de NH4CI a -78 oC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo coo EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera, se secaroo sobre Na2S04, se ti Itraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado (452 mg) como un sólido amarillo, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C32H37F2N407SSi [M+H]+ mIz: 687.2; encontró 687.2
50 Paso 2' 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1-(fenilsulfonil)-2,3,4,7 -tetrahidro-1 Hpirrolo[3', 2 ': 5, 6]pirido[4, 3-d}pirimidin-B-carbaldehído
[0952J 55
[0953] A una solución de 1-( ([tert-butil(dimetil )silil]oxi}etilr 3-(2, 6-difluoro-3,5-d imetoxifenil)-2-oxo-7 -(fenilsulfon ilr 2,3,4,7-tetrahidr0-1H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-B-carbaldehido (430 mg, 0.63 mmol) en tetrahidrofuran 5 (10 mL) yagua (2 mL) se agregó 12.0 M cloruro de hidrógeno en agua (1 .04 mL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de la reacción se neutralizó con solución saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM (gradiente: O to 60 %) para lograr el producto deseado (265 mg) como un sólido amarillo claro. LC-MS
10 calculado para C26H23F2N407S [M+H]+ miz: 573.1; encontró 572.9.
Paso3: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenU)-1-(2-hidroxietil}-8-(mO/folin-4-ilmetil-7 -(fenifsulfonil)-1 ,3,4, 7 -tetrahidro-2Hpirrolo{3',2':5,6]pirido{4,3-d]pirimidin-2-ona
15 [0954)
'o-Q:)/~ O
F ~~
l, Jl)-'
25 N
N S02Ph
[0955] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 110 , Paso 1 comenzando com 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dim etoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2 -oxo-7 -(fenisulfon ilr 2, 3,4,7 -tetrah id ro-1 Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido y morfolina. LC-MS calculado para C30H32F2N507S [M+H]+
30 miz: 644.2; encontró 644.0
Paso 4: 3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil}-B-( morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil}-1,3,4, 7 -tetrahidro2H-pirrolo{3',2':5,6]pirido{4,3-d]pirimidin-2-ona
35 [0956]
[0957] 3-(2, 6-d iftuoro-3, 5-dimetoxifenil}-1-(2-hidroxietil)-B-( morfolin-4-iI metil-7 -(fen ilsu Ifonil)-1 ,3,4,7 -tetra hidro-2H
50 pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona (delPaso 3) se disolvió en DCM (3 mL). A la solución se agregó biftuoruro de dietilaminosulfuro (40.0 mL, 0.303 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se refrescó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con metanol en DCM (O -10%) para dar el producto deseado. LC-MS ca lcu lado pa ra C30H31F3N506S
55 [M+H)+ miz: 646.2; encontró 646.0
Paso 5· 3-(2, 5-dinuor0-3, 5-dimetoxifenif}-1-(2-fluoroetif}-B-(morfolin-4-ilmetif}-1,3, 4, 7 -tetrahidro-2Hpirro/o{325,B]pirido{4,3-d]pirimidin-2-om"J
60 [0958] 3-(2, 6-d iftuoro-3,5-d imetoxifen il)-1-(2-fluoroetil)-B-(morfolin-4-il metil-7 -(fenilsu Ifonil)-1 ,3,4,7 -tetra hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (delPaso 4) se disolvió en THF (2.0 mL), luego se agregó 1.0 M TBAF en solución de THF solution (0.40 mL). La solución resultante se revolvió a 60 oC por 1 h. Luego de enfriar, la solución se refrescó con unas gotas de TFA, se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH =2) para lograr el producto
deseado como sa l TFA. LC-MS ca lcu lado para C24H27F3N504IM+H]+ mIz: 506.2; encontró 506.0.
Ejemplo 233
S
3-(2, 6-D itluoro-3, 5-dim etoxife ni I )-1-( 2 -tlu oroetil ) -8-[ (4-m etil p i perac in-1-il)metil] -1 ,3,4,7 -tetrah idro-2 H-pirrolo[3',2':5, 6] pirido[ 4,3-d]pi rimi din -2-on a
[D959)
1D
15
20
[0960] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 232 comenzando con 3-(2,6difluoro-3 ,5-dimetoxifenil}-1-meti 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-7 -(fenilsulfonil)-2 ,3, 4 ,7 -tetrahid ro-1 Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(Ejemplo 232, Paso 2 y 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3 .. LC-MS ca lcu lado para C25H30F3N603 [M+H]+ miz: 519.2; enconlró 519.0.
25
Ejemplo A
Prueba Enzimática FGFR
30 35 40
[0961] La potencia inh ibitoria de los compuestos ejempl ificados se midió en una prueba enzimática que mide la fosforilación peptídica usando mediciones FRET para detectar la formación del producto. Los inhibidores se diluyeron de forma seriada en DMSO y se trasfirió un volumen de 0.5 mL a los platillos de una bandeja de 384 plati llos. Para FGFR3, un volumen de 10 ~L de enzima FGFR3 (Millipore) diluido en amortiguador de prueba (50 mM HE PES, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA, 0.01 % Tween-20 , 5 mM DTT, pH 7.5) se agregó a la bandeja y se preincubó por 5-10 minutos. Se incluyeron controles apropiados (blanco de enzima y enzima sin inh ibidor) en la bandeja. La prueba se inició con la adición de 10 ~L de una solución que contenía sustrato peptídico EOEDEPEGDYFEWLE biotin ilado (S EO ID NO: 1) y ATP (concentraciones fina les de 500 nM y 140 ~M respectivamente) en amortiguador de prueba a los platillos. La bandeja se incubó a 25 oC por 1 hora. Las reacciones se fina lizaron con la adición de 10 ~Uplatillo de solución de refrescam iento (SO mM Tris, 150 mM NaCI, 0.5 mgfmL BSA, pH 7.8; 30 mM EDTA coo Reactivos Perkin Elmer Lance a 3.75 nM Eu-anticuerpo PY20 y 180 nM APC-Streptavidin). A la bandeja se le perm itió equilibrarse por -1 h antes de escanear los platillos sobre un lector de bandejas PheraStar (BMG Labtech).
45 5D
[0962] FGFR1 Y FGFR2 se midieron bajo condiciones equiva lentes con los siguientes cambios en las concentraciones de enzima y ATP: FGFR1 , 0.02 nM y 210 mM, respectivamente y FGFR2, 0.01 nM y 100 mM, respectivamente. Las enzimas se adquirieron en Millipore o Invitrogen [0963] Se usó GraphPad prism3 para analizar los datos. Los valores ICSO se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable. Y=lnferior + (SuperiorInferior)f(1+10"« LogICso-X)*Pendiente)) donde X es el logaritmo de la concentración y Y es la respuesta. Los compuestos que tienen un ICSO de 1 mM o menos se consideran activos. [0964J Se encontró que los compuestos de la invención son inhibidOfes de una o más de FGFR1 , FGFR2, Y FGFR3 de acuerdo con la prueba antes descrita. Los datos de ICSO se proporcionan a continuación en la Tabla 1 El símbolo ~+~ indica un IC50 menor de 100 nM y el símbolo ~++~ indica un IC50 de 100 a 500 nM .
55
Ej emplo No.
FGFR1 leso (nM) FGFR2 leso (nM) FGFR3 leso (nM)
1
• • •
2
• • •
3
• • •
4
• • •
5
• • •
6
• • •
7
• • •
6
• • •
9
• • ..
10
• • •
11
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12
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13
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14
• • •
15
• • •
16
• • •
17
• • •
18
• • •
19
• • •
20
• • •
21
• • •
22
• • •
23
• • •
24
• • •
25
• • •
26
• • •
27
• • •
28
• • •
(continuación)
Ejemplo No.
FGFR1 leso (nM) FGFR2 leso (nM) FGFR3 leso (nM)
29
• • •
30
• • •
31
• • •
32
• • •
33
• • •
34
• • •
35
• • •
36
• • •
37
• • •
38
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39
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40
• • •
41
• • •
42
• • •
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44
• • •
45
• • •
46
• • •
47
• • •
48
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49
• • •
50
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51
• • •
52
• • •
53
• • •
54
• • •
55
• • •
56
• • •
57
• • •
58
• • •
59
• • •
60
• • •
61
• • •
62
H H +
63
• • •
64
• • •
65
+ • +
66
+ • +
(continuación)
Ejemplo No.
FGFR1 IC60 (nMI FGFR2 IC60 (nMI FGFR3 IC60 (n MI
67
, , ,
68
, , ,
69
, + +
70
, + +
71
, + +
72
, + +
73
, , ,
74
, , ,
75
, + +
76
, + +
77
, + +
78
, , ,
79
, , ,
80
, , ,
81
, , ,
82
, + +
83
, , ,
84
, , ,
85
, + +
86
, + +
87
, + +
88
, , ,
89
, + +
90
, + +
91
, , ,
92
, + +
93
, , ,
94
, + +
95
, , ,
96
, , ,
97
, + +
98
, , ,
99
, , ,
100
, + +
101
, , ,
102
, , ,
103
, + +
104
, + +
(continuación)
Ejemplo No. 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142
FGFR1 IC50 (nM) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + FGFR2 IC50 (n M) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + FGFR3 IC50 (nM) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
(continuación)
Ejemplo No .
FGFR1 IC50 (nM) FGFR2 IC 50 (n M) FGFR3 IC50 (n M)
143
+ + +
144
+ + +
145
+ + +
146
+ + +
147
+ + +
148
+ + +
149
+ + +
150
+ + +
151
+ + +
152
+ + +
153
+ + +
154
+ + +
155
+ + +
156
+ + +
157
+ + +
158
+ + +
159
+ + +
160
+ + +
161
+ + +
162
+ + +
163
+ + +
164
+ + +
165
+ + +
166
+ + +
167
+ + +
168
+ + +
169
+ + +
170
+ + +
171
+ + +
172
+ + +
173
+ + +
174
+ + +
175
+ + +
176
+ + +
177
+ + +
178
+ + +
179
+ + +
180
+ + +
(continuación)
Ejemplo No.
FGFR1 IC60 (nM) FGFR2 IC60 (nM) FGFR3 IC60 (nM)
181
+ + +
182
+ + +
183
+ + +
184
+ + +
185
+ + +
186
+ + +
167
+ + +
188
+ + +
189
+ + +
190
+ + +
191
+ + +
192
+ + +
193
+ + +
194
+ + +
195
+ + +
196
+ + +
197
+ + +
198
+ + +
199
+ + +
200
+ + +
201
+ + +
202
+ + +
203
+ + +
204
+ + +
205
+ + +
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+ + +
207
+ + +
208
+ + +
209
+ + +
210
+ + +
211
+ + +
212
+ + +
213
+ + +
214
+ + +
215
+ + +
216
+ + +
217
+ + +
218
+ + +
(continuación)
Ejemplo No.
FG FR1 tCSO (nM) FGFR2 tCSO (n M) FGFR3 te SO (n M)
219
• • •
220
• • •
221
• • •
222
• • •
223
• • •
22'
• • •
225
• • •
226
• • •
227
• • •
228
• • •
229
• • •
230
• • •
231
• • •
232
• • •
233
• • •
Ejemplo B
Pruebas de ProliferaciónfSobrevida Celular con FGFR
[0965] La capacidad de los compuestos del ejemplo de inhibir el crecimiento de las células dependientes de la señalización de FGFR para la sobrevida se midió usando pruebas de viabilidad. Se desarrolló una linea celular recombinante que sobreexpresaba FGFR3 humana por trasfección estable de las células pro-B BafF3 de ratón (obtenidas a partir de Deutsche Sammlung van Mikroorganismen und Zellkul-turen) con un plásmido que codifica la longitud completa de FGFR3.humana. Las células fueron seleccionadas de forma secuencial por la resistencia a la puromicina y proliferación en presencia de heparina y FGF 1 Se aisló y caracterizó un solo clan celular para la expresión funcional de FGFR3. Este clon BafF3-FGFR3 se usa en las pruebas de proliferación celular, y en los compuestos se evalúa su capacidad de inhibidor la proliferaciónfsobrevida celular. Las células BafF3--FGFR3 son sembradas en bandejas de cultivo celular negras de 96 platillos a 3500 células/platillo en medio RPMI1640 45 conteniendo 2 % FBS, 20 mgfmL Heparina y 5 ngfmL FGF1 Las células fueron tratadas con 10 mL de 10X concentraciones de compuesros diluidos de forma seriada (d iluidos con medio que carecía de sueroo de 5 mM DSMO puntos) a un volumen final de 100 mUplalillo. Luego de 72 horas de incubación, se agregan 100 mL de reactivo Gell Titer Glo® (Promega Corporation) que mide los niveles celulares de ATP a cada platillo. Luego de 20 minutos de incubación con agitación, se lee la luminiscencia en un lector de bandeja. Las lecturas de luminiscencia se convierten a pOl"centaje de inhibición en relación con los platillos control tratados con DMSO, y se calculan los valores IG50 usando el software GraphPad Prism ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta
sigmoidea con pendiente variable. Los compuestos que tienen un IC50 de 10 mM o menos se consideran activos. Las lineas celulares que presentan una variedad de tipos tumorales incluyendo KMS-11 (mieloma múltiple, traslocación FGFR3), RT112 (cáncer de vejiga, sobreexpresión FGFR3), Katolll (cáncer gástrico, amplificación del 55 gen FGFR2), y H-1581 (pulmón, amplificación del gen FGFR1) se usan en pruebas de proliferación similares. En algunos experimentos, se agrega el reactivo MTS, el Reactivo Gell Titer 96® AQueous One Solution (Promega Corporation) a una concentración final de 333 mgfmL en lugar de Gell Titer Glo y se lee a 490/650 nm en un lector de bandeja. Los compuestos que tienen un IG50 de 5 mM o menos se consideran activos.
Ejemplo e
Pruebas de Fosforilación de FGFR Basadas en Células
[0966] El efecto inhibitorio de los compuestos sobre la fosforilación de FGFR en lineas celulares relevantes (BafF365 FGFR3, KMS-11, RT112, Katolll, lineas de células cancerosas H-1581 y linea de células HUVEC) puede evaluarse
usando inmunoensayos específicos para la fsforilaci6n de FGFR. Las células se cosechan en medio coo suero reducido (0 _5%) y sin FGF1 por 4 a 18 h dependiendo de la línea celular luego son tratadas con varias concentraciones de los inhibidores individuales por 1-4 horas_Para algunas líneas celulares, tales como BafF3FGFR3 y KMS-11, las células son estimuladas con Heparina (20 mgfmL) y FGF1 (10 ngfmL) por 10 mino Se preparan extractos de proteína celu lar por incubación en amortiguador de lisis con inh ibidores de proteasa y fosfatasa [SO mM HEPES (pH 7_5), 1SO mM NaCl, 1_5 mM MgCI2, 10% Glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM ortovanadato de sodio, 1 mM
ftuoruro de sodio, aprotinina (2 mgfmL), leupeptina (2 mgfmL), pepstatina A (2 mg/mL), y fluoruro de fenilmetilsulfonil (1 mM)] a 4°C_ Los extractos de proteína son despojados de desechos celulares por centrifugación a 14,000 x g por 10 minutos y cuantificados usando el reactivo de prueba de microbandeja BCA (ácido bicinconínico) (Thermo Scientific).
[0967] La fosforilación del receptor FGFR en los extractos proteicos se determinó usando inmunoensayos incluyendo manchado western, inmunoensayo enlazado a enzima (ELlSA) o inmunoensayos basados en cuentas (Luminex)_ Para la detección de FGFR2 fosforilado, un kit comercial ELlSA DuoSet IC Human Phospho-FGF R2a ELlSA (R&D Systems, Minneapolis, MN) puede usarse. Para la prueba se siembran células Katolll cells en medio de Iscove suplementado con 0_2% FBS (50,000 células f platillol por 100 mL) en bandejas tratadas con cultivo celular de fondo celular de 96 platillos (Coming, Corning, NY), en presencia o ausencia de un rango de concentración de compuestos de prueba e incubadas por 4 horas a 37 oC, 5% C02_ La prueba es detenida con la adición de 200 mL
de PBS frío y centrifugación. Las células enjuagadas son lisadas en Amortiguador de Lisis Celular (Cell Signaling, #9803) con InhibidOf de Proteasa (Calbiochem, #535140) y PMSF (Sigma, #P7626) por 30 min en hielo húmedo Los lisados celulares se congelaron a -80 oC antes de evaluar una alícuota con el kit de prueba DuoSetlC Human Phospho-FGF R2a ELlSA_ Se usó GraphPad prism3 para analizar los datos_Los valores ICSO se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable
[0968] Para la detección de FGFR3 fosforilada, se desarrolló un inmunoensayo basado en cuentas. Un mAb de ratán anti-FGFR3 humano (R&D Systems, cat#MAB7661) se conjugó a microesferas Luminex MAGplex microspheres, región de cuenta 20 y se usó como el anticuerpo de captura. Se sembraron células RT-1 12 en bandejas de cultivo tisular multiplatillos y se cultivaron hasta 70% de confluencia. Las células se enjuagaron con PBS y se cosecharon en RPMI + 0.5% FBS por 18 hr. Las células fueron tratadas con 10 mL de concentraciones 10X de compuestos diluidos en forma seriada por 1 ha 37 oC, 5% C02 antes de la estimulación con 10 ng/mL FGF1 humano y 20 mgfmL
Heparina por 10 min _ l as células se enjuagaron con PBS frío y se lisaron con Amortiguador de Lisis Celular (Invitrogen) y se centrifugaron_ Los sobrenadantes clarificados se congelaron a -80 oC hasta su análisis
[0969] Para la prueba, los lisados celulares se diluyeron 1 :10 en Diluyente de PruEBA y se incubaron con cuentas de captura unidas a anticuerpo en una bandeja de filtro de 96 platillos por 2 horas a temperatura ambiente sobre un agitador de bandeja_ Las bandejas se enjuagan tres veces usando un colector al vacio y se incuban con anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-FGF R1-4 (Y653/Y654) (R&D Systems cat# AF3285) PO( 1 hora a temperatura ambiente con agitación. Las bandejas se enjuagan tres veces. Se agrega el anticuerpo reportero diluido, anticuerpo conjugado de camero anti-RPE de conejo (Invitrogen Cal. # LHB0002) y se incuba por 30 minutos con agitación Las bandejas son enjuagadas tres veces _ Las cuentas son suspendidas en amortiguador wash con agitacion a temperatura ambiente pOf 5 minutos y luego se leen en un instrumentot Luminex 200 para contar SO eventos pOf muestra, ajustes de taquilla 7500-13500 _ Los datos se expresan como intensidad de ftuorescencia media (MFI)_ MFI de las muestras tratadas del compuesto se dividen por los valores MFI de los controles DMSO para determinar el porcentaje de inhibición, y se calculan los valOfes IC50 usando el software GraphPad Prism Los compuestos que tienen un IC50 de 1 mM o menos se consideran activos.
Ejemplo D
Pruebas de Señalización de FGFR Basadas en Células
[0970] La activación de FGFR conduce a la fosforilación de las proteínas Erk. La detección de pErk se monitoriza usando la Prueba Cellu'Erk HTRF (Fluorescencia Resuelta por Tiempo Homogéneo) (CisBio) de acuerdo con el protocolo del fabricante_ Se siembran células KMS-11 en bandejas de 96 platillos a 40,000 célulasfplatillo en medio RPMI con 0_25% FBS y se consechan por 2 días_Se aspira el medio y las células son tratadas con 30 mL de concentraciones 1X de compuestos diluidos de forma seriada (d iluidos con medio que carece de suero a partir de puntos de 5 mM DSMO) a un volumen final de 30 mUplatillo y se incuban por 45 min a temperatura ambiente. Las células son estimuladas por la adición de 10 mL de Heparina (100 mg/mL) y FGF1 (SO ng/mL) a cada plati llo e incubadas por 10 min a temperatura ambiente _Luego de la lisis, se trasfiere una alícuota de extracto celular en bandejas de bajo volumen de 384 platillos, y se agrega 4 mL de reactivos de detecciÓn seguido por incubación por 3 h a temperatura ambiente. Las bandejas se leen en un instrumento PherStar con ajustes para HTRF. Las lecturas de luminiscencia se convierten a porcentaje de inhibición en relación con los platillos control tratados con DMSO, y se calcu lan los va lores IC50 usando el software GraphPad Prism Los compuestos que tienen un IC50 de 1 mM o
menos se consideran activos
Ejemplo E
Ensayo de Quinasa del VEGFR2
5 [0971] Las reacciones enzmáticas de 40 mL se corren en bandejas de poliestieno negro de 384 platillos por 1 hora a 25 oc. Los platillos se esparcen con 0.8 mL de compuesto de prueba en DMSO. El amortiguador de prueba contiene 50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA, 5 mM oTT, 0.5 mM sustrato peptídico EOEoEPEGoYFEWLE marcado con Biotina (SEO ID NO: 1), 1 mM ATP, y 0.1 nM enzima (Millipore número de catálogo 14-630). Las reacciones se detienen con la adición de 20 mL AmortiguadOf de Detención (50 mM Tris, pH=
10 7.8,150 mM NaCI, 0.5 mg/mL BSA, 45 mM EoTA) con 225 nM LANCE Streptavidin Surelight®APC (PerkinElmer número de catálogo CR130-100) y 4.5 nM anticuerpo antifosfotirosina (PY20) LANCE Eu-W1024 (Per1<inElmer número de catálogo Ao0067). Luego de 20 minutos de incubación temperatura ambiente, las bandejas se leen en un lector de bandeja PheraStar FS (BMG Labtech). Los valores IC50 pueden calcularse usando GraphPad Prism ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable Los compuestos que
15 tienen un IC50 de 1 mM o menos se consideran activos.
LISTADO DE SECUENCIA
[0972) 20
<110> Incyte Corporation
<120> COMPUESTOS TRI cíCLICOS SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES FGFR
25 <130> 20443-0257W01
<160> 1
<170> FastSEQ para versioo 4.0 de Windows
<210> 1 <211>15
<212> PRT
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> péptido sintético
<400> 1
40 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES
    ,. Un compuesto de Fórmula ti
    X }-RlO
    ....
    N
    N
    R' H
    II
    o una sal farmaceulicamenle aceptable de esta, donde:
    W es NR9;
    XesCR1S o N; R1 es H, NRARB, halo, y C1~3 alqu il;
    R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente a partir de H, CN, C(O)NRCRd, y C1-7 alquil, donde el C1-7 alquil dicho es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
    independientemente a partir de halo, ORa, CN, NRCRd, y C(O)NRCRd;
    o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos fonnan un anillo cicloalquil de 3-7 miembros o un anillo heterocicioalquil de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 03 susliluyenles seleccionados indeendienlemente a partir de halo, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil,
    CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRCRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRCRd, NRCRd, NRCC(O)Rb,
    y NRcC(O)ORa;
    R4, R5, R6, R7, Y R8 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, halo, C1-6
    alquil, C2_6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6_1 O arit, C3-1 O cicioalqu il , heteroar il de 5
    10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRC1Rd1 ,
    C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRC1 Rd1 , NRc1 Rd1 , NRC1C(O)Rb1 , NRC1C(O)ORa1 ,
    NRC1C(O)NRC1 Rd1, C(::NRe1 )Rb1, C(=NRe1)NRC1Rd1, NRc1C(::NRe1 )NRC1Rd1,
    NRC1S(O)Rb1 , NRC1S(O)2Rb1 , NRC1S(O)2NRC1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRC1Rd1 , S(O)2Rb1 y
    S(O)2NRC1Rd1, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicioalqu il, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicioalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRC1 Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRC1Rd1, C(::NRe1)NRC1 Rd1, NRc1C(::NRe1)NRC1Rdl , NRC1Rd1 , NRC1C(O)Rb1 , NRC1C(O)ORal , NRc1 C(O)NRC1 Rd1 , NRc1 S(O)Rb1 , NRC1S(O)2Rb1 , NRc1 S(O)2NRC1 Rd1 , S(O)Rb1 ,
    S(O)NRC1 Rd1 , S(O)2Rb1 , y S(O)2NRC1 Rd1 ,
    R9 es H, C1-6 alquil, C2-6 alquen il, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heleroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alqu il, C3-10 cicioalquil-C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros}-C1-4 alquil, o (heterocicloalquil de 4-10 miembros}-C1-4 alquil, donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alqueni l, C2-6 alquin il, C6-1 aril, C3-1 Ocidoalqui l, heteroaril de 5-10 miembros, heterocidoalqu il de 4-10 miembros, C6-1 O aril-C1_4 alquil, C3-10 cicioalquilC1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1-4 alqu il, y (heterocicioalquil de 4-10 miembros}-C1_ 4 alqu il son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustiluyentes seleccionados
    independienteente a partir de R9a;
    cada R9a es seleccionado independientemente a partir de Cy1, halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl_6 haloalquil, CN, NQ2, ORa2, SRa2, C(Q)Rb2, C(Q)NRC2Rd2, qQ)QRa2, QC(Q)Rb2, QqQ)NRC2Rd2, C(::NRe2)NRC2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRC2Rd2, NRC2Rd2, NRC2C(Q)Rb2, NRc2qQ)QRa2, NRC2C(Q)NRC2Rd2, NRC2S(Q)Rb2, NRC2S(Q)2Rb2, NRC2S(Q)2NRC2Rd2, S(O)Rb2, S(Q)NRC2Rd2, S(Q)2Rb2, y S(O)2NRC2Rd2, donde dicho Cl_6 alquil, C2-6 alquenil, y C2-6 alquinil son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cyl, halo, CN, N02, ORa2, SRa2, C(Q)Rb2, qQ)NRC2Rd2, qQ)QRa2, QqQ)Rb2, QqQ)NRC2Rd2, C(=NRe2)NRC2Rd2, NRc2q=NRe2)NRC2Rd2, NRC2Rd2, NRc2qQ)Rb2, NRC2C(O)ORa2, NRC2C(O)NRC2Rd2, 35 NRC2S(O)Rb2, NRC2S(O)2Rb2, NRC2S(O)2NRC2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRC2Rd2, S(O)2Rb2, y
    S(O)2NRC2Rd2; Rl0 se selecciona a partir de halo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, C6-l0 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN, NQ2, QRa3, SRa3, qQ)Rb3, C(O)NRC3Rd3, C(O)QRa3, QC(O)Rb3, OqO)NRC3Rd3 , NRC3Rd3, NRC3C(Q)Rb3, NRC3C(O)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, q=NRe3)Rb3, C(::NRe3)NRC3Rd3, NRc3q=NRe3) NRC3RCl3, NRc3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3,
    NRC3S(Q)2NRC3RCl3, S(Q)Rb3, S(Q)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3, y S(Q)2NRC3Rd3; donde dicho C1_
    6 alquil, C2_6 alquenil, C2-6 alquini l, C6_10 aril, C3-1 O cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros,
    y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5
    sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Rl Oa;
    R15 se selecciona a partir de H, halo, C1_6 alquil, C2_6 alquenil, C2_6 alquinil, Cl_6 haloalquil,
    C6_10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, CN,
    NQ2, ORa3, SRa3, qO)Rb3, C(O)NRC3Rd3, C(O)ORa3, QqO)Rb3, QqO)NRC3Rd3 ,
    NRC3Rd3, NRC3C(O)Rb3, NRC3C(Q)QRa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, C(=NRe3)Rb3,
    C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3, S(O)2Rb3, y S(Q)2NRC3Rd3; donde dicho C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 ari l, C3-l0 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2,3,4, o 5 suslituyentes seleccionados independientemente a partir de R1 Oa ;
    cada R10a se selecciona independientemente a partir de Cy2, halo, C1_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 haloalquil, CN, N02, QRa3, SRa3, qO)Rb3, qQ)NRC3Rd3, C(O)ORa3, QC(Q)Rb3, OqO)NRC3Rd3, C(::NRe3)NRC3Rd3, NRc3q::NRe3)NRC3Rd3,
    NRC3Rd3, NRC3C(O)Rb3, NRC3C(O)ORa3, NRC3C(Q)NRC3Rd3, NRC3S(Q)Rb3,
    NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3, S(O)2Rb3, y
    S(Q)2NRC3Rd3, donde dicho Cl-6 alquil, C2-6 alquenil, y C2-6 alquinil son cada uno
    opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a
    partir de Cy2, halo, CN, N02, QRa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRC3Rd3, C(O)ORa3,
    OC(O)Rb3, OC(O)NRC3Rd3, C(=NRe3)NRC3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRC3Rd3, NRC3Rd3, NRC3C(O)Rb3, NRC3C(O)ORa3, NRC3C(O)NRC3Rd3, NRC3S(O)Rb3, NRC3S(O)2Rb3, NRC3S(Q)2NRC3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRC3Rd3, S(Q)2Rb3, y S(O)2NRC3Rd3; RA y RB son cada uno selecciondos independientemente a partir de H, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-10 aril, C3-1 O cicloalquil, heleroaril de 5-10 miembros, helerocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquil, C3-10 cicloalquil-Cl-4 alquil, (heleroaril de 5-10 miembros)-Cl-4 alquilo (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-Cl _4 alquil, donde dicho Cl_4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heleroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, Ct5-1 O aril-Cl_4 alquil, C3-10 cicloalquil-Cl_4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-Cl_4 alquil y (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-Cl_4 alquil es sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyenles seleccionados independientemente a partir de OH, CN,
    amino, halo, Cl-4 alquil, Cl-4 alcoxi, Cl-4 alquiltio, Cl-4 alquilamino, di(Cl_4 alquil)amino, Cl-4
    haloalquil y Cl-4 haloalcoxi;
    Cy 1 Y Cy2 son cada uno seleccionados independientemente a partir de C6-1 O aril, C3-10 cicloalquil, heleroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1,2, 3,4 o 5 sustiluyenles independientemente seleccionados a partir de halo, Cl_6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl-6 haloalquil, C6-1 O aril, C3-10 cicloalquil,
    heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 3-10 miembros, CN, NQ2, QRaS, SRaS,
    C(Q)Rb5, C(Q)NRC5Rd5, C(Q)QRa5, OC(Q)Rb5, QC(O)NRC5Rd5, NRC5Rd5, NRC5C(Q)Rb5,
    NRCSC(Q)QRaS, NRC5C(Q)NRCSRdS, C(=NRe5)Rb5, C(::NReS)NRCSRdS,
    NRc5C(=NRe5)NRC5Rd5, NRC5S(Q)Rb5, NRC5S(Q)2Rb5, NRC5S(O)2NRC5Rd5, S(Q)Rb5,
    S(Q)NRCSRdS, S(Q)2RbS, y S(Q)2NRCSRdS; donde dicho Cl-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de S-l O miembros y heterocicloalquil de 4-10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados
    independientemente a partir de halo, Cl-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Cl-6 haloalquil, CN,
    NQ2, QRaS, SRaS, C(Q)RbS, C(Q)NRCSRdS, C(O)QRaS, QC(Q)RbS, QC(Q)NRCSRdS,
    C(=NReS)NRCSRdS, NRcSC(::NReS)NRCSRdS, NRCSRdS, NRCSC(Q)RbS, NRCSC(O)QRaS, NRCSC(Q)NRCSRdS, NRCSS(Q)RbS, NRCSS(Q)2RbS, NRCSS(Q)2NRCSRdS, S(Q)RbS,
    S(Q)NRC5Rd5, S(Q)2Rb5 y S(Q)2NRC5Rd5; cada Ra, Rb, RC, Rd, Ral, Rbl, Rcl, Rdl, Ra2,
    Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, RCJ3, Ra5, Rb5, RCS, y Rd5 es seleccionado independientemente a partir de H, Cl-6 alquil, Cl-4 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-1 O aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de S-lO miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-Cl-4 alquil, C3-10 cicloalquil-Cl-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-Cl-4 alquil, o (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-Cl-4 alqui l, donde dicho Cl-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heteroocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-Cl_4 alquil, C3-10 cicloalquil-Cl_4 alquil, (heteroaril de S-la miembros)-Cl_4 alquil, y (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-Cl_4 alquil es sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o S sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cl-4 alquil, Cl-4 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(Q)Rb6, C(Q)NRC6Rd6, C(Q)QRa6, QC(Q)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(Q)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6,
    NRC6S(Q)2NRC6Rd6, y S(Q)2NRc6Rd6;
    o cualquier RC y Rd junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-, o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de Cl-6 alquil, C3-7 cicloalqui l, heterocicloalquil de 4-7 miembros,
    C6-10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, Cl-6 haloalquil, halo, CN, QRa6, SRa6, C(O)Rb6, C(Q)NRC6Rd6, C(Q)ORa6, QC(Q)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(Q)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2NRC6Rd6, y
    S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho Cl-6 alquil, C3-7 cicloalquil, helerocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril, y heteroaril de 5-6 miembros son sustituidos opcionalmente por 1, 2, o 3
    suslituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(Q)NRc5Rd6, C(Q)ORa6, QC(Q)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(Q)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRCSRd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(Q)2NRC6Rd6, y
    S(Q)2NRC6Rd6; o cualquier Rcl y RCJl junto coo el átomo de N el cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 suslituyentes seleccionados independientemente a partir de Cl-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, Ca-lO aril, heteroaril de 5-6 miembros, Cl-6 haloalquil, halo,
    CN, QRa6, SRa6, C(Q)Rb6, C(Q)NRC6Rd6, C(Q)QRa6, QC(Q)Rb6, QC(Q)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc5C(Q)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, C(::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(Q)Rb6, S(Q)NRC6Rd6, S(Q)2Rb6, NRC6S(Q)2Rb6,
    NRCSS(Q)2NRC6Rd6, y S(Q)2NRC6Rd6, donde dicho Cl-6 alquil, C3-7 cicloalquil,
    heterocicloalquil de 4-7 miembros, CS-l0 aril, y heteroaril de 5-6 miembros se sustituyen opcionalmente por 1, 2, 03 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN,
    ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6RCl6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(Q)Rb6, NRC6C(Q)NRC6Rd6, NRC6C(Q)QRa6, C(::NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6,
    NRC6S(Q)2NRC6Rd6, y S(Q)2NRC6Rd6;
    o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-, o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de 47 miembros, C6-10 aril, y heteroaril de 5-6 miembros, C1-6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6, y S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil,
    heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6RCl6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6,
    o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N el cual están unidos forman un grupo heterocidoalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1-6 alqu l, C3-7 cicloalquil, heterocidoalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6
    OC(O)NRC6Rd6,
    NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6,
    C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6,
    S(O )Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6,
    NRC6S(O)2Rb6,
    NRC6S(O)2NRC6Rd6, y
    S(Ol2NRC6Rd6;
    miembros, C1 -6 haloalquil, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(::NRe6)NRC6Rd6, S(OlRb6, S(O)NRC6Rd6, S(Ol2Rb6, NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6, y S(O)2NRC6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, heterocicloalquil de4-7 miembros, C6-1 Oaril, y heteroaril de 5-6 miembros son sustituidos opcionalmente por 1, 2, or 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6,
    C(=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(O)2Rb6, NRC6S(OhRb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6, y S(O)2NRC6Rd6;
    o cualquier Rc5 y RdS junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-, o 7-miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de C1_6 alquil, C3-7 cicloalqu il, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril, heteroaril de 5-6 miembros, C1-6 haloalquiJ, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRC6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRC6Rd6,
    NRC6C(Ol Rb6, NRC6C(O)NRC6Rd6, NRC6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRC6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(Ol Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(Ol2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRb6Rd6 y S(O)2NRc6Rd6, donde dicho C1-6 alquil, C37 cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 miembros, C6-10 aril y heteroaril de 5-6 miembros son
    opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, qO)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OqO)NRC6Rd6, NRC6Rd6, NRCSC(O)Rb6, NRc6qO)NRC6Rd6, NRc6qO)ORa6, q=NRe6)NRC6Rd6, NRC6C(=NRe6)NRC6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRC6Rd6, S(Ol2Rb6,
    NRC6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRC6Rd6, y S(O)2NRC6Rd6; cada Re1, Re2, Re3, y ReS es seleccionado independientemente a partir de H, C1-4 alqui l, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRC6Rd6, y C(O)NRC6Rd6;
    cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 es seleccionado independientemente a partir de H, C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C2-4 alquenil, y C2-4 alquinil, donde dicho C1 -4 alquil, C2-4 alquenil, y C2-4 alquinil, es opcionalmente sustituido a partir de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquil, y C1-4 haloalcoxi;
    5 o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N el cual están unidos forman un grupo heterocicloalquil de 4-, 5-, 6-o 7-miembros sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquil, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4
    alquil)amino, C1-4 haloalquil y C1-4 haloalcoxi; y
    10 cada Re6 se selecciona independiemente a partir de H, C1-4 alquil y CN.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, doode:
    a) R9 es H, C1-6 alquil, C6-10 aril, C3-10 cicloalquil, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de
    15 4-1 0 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)C1_4 alquil o (heterocicloalquil de 4-10 miembros)-C1_4 alquil, donde dicho C1-6 alquil, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 miembros, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1_4 alquil, C3-10 cicloalquil-C1 _4 alquil, (heteroaril de 5-10 miembros)-C1-4 alquil y(heterocicloalquil de 4-10 miembros}
    C1-4 alqu il son cada uno opciona lmente sustituidos con R9a ; o
    20 b) R9 es H, C1-6 alquil, C3-10 cicloalqui l, heterocicloalquil de 4-10 miembros, C6_10 aril-C1_4 alquil, o C3-10 cicloalquil C1-4 alquil; o
    cl R9 es C1-6 alquil: o
    d) R9 es meti l.
    25 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, donde cada uno de R1, R2, Y R3 esH
  3. 4. El compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente de éstos, donde:
    30 a) R4,R5, R6, R7, YR8 son seleccionados independientemente a partir de H, halo,C1_6 alquil,
    C1-6 haloalquiyl, CN,y ORa1, o
    b) R4, R5, R6, R7, Y R8 son cada un seleccionado independientemente a partir de H, halo y metoxi;
    o 35 e) R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6, YR8 son cada una seleccionados independientemente a partir de H y halo; o d) R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R 7 es metoxi, y R8 es halo
  4. 5. El compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente de estos, 40 donde:
    a) X es CR15; o
    b) Xes CH.
    45 6. El compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a S, o una sal farmacéutica mente aceptable de éstos, donde R15 es H o heteroaril de 5-10 miembros sustituido opcionalmente por C1-6 alquil.
  5. 7. El compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 6, o una sal farmacéutica mente aceptable de estos donde R10 es C1-6 alquil opcionalmente sustituido con heterocicloalquil de 4-7 miembros es 50 seleccionado a partir de morfolinil, piperacinil, piperidinil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, y azetidinil, y
    donde dicho heterocicloalquil de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes selccionados independientemente a partir de halo, C1_6 alquil, C1-6 haloalquil, CN, ORa5, C(Q)Rb5, C(O)NRC5Rd5,
    C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRC5Rd5, y NRC5C(O)Rb5
  6. 8. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, teniendo Fórmu la lIa:
    R7
    5 R6 RB
    ,
    O R9
    ~
    R5
    N)lN/ R4
    ,
    '\ R'o
    ~
    15 N
    N
    H
    Jl a.
  7. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, donde R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi, y R8 es halo.
  8. 10.
    El compuesto de la reivindicación 8 o 9, o una sal farmacéutica mente aceptable de éstos, donde R9 es C1 -6 alquil
  9. 11.
    El compuesto de cualquiera de las afirmaciones 8 a 10, o una sal farmacéutica mente aceptable de éstos donde R10 es C1-6 alquil opcionalmente sustituido con heterocicioalquil de 4-7 miembros donde dicho heterocicioalquil de 4-7 miembros es seleccionado a partir de morfolinil, piperacinil, piperidinil, pirrolidinil,
    tetrahidrofuranil, y azetidinil, y donde dicho heterocicloalquil de 4-7 miembros es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, CI-6 alquil, CI-6 haloalquil, CN, ORaS, C(O)Rb5, C(O)NRC5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRC5Rd5, and NRC5C(O)Rb5.
  10. 12. El compuesto de la reivindicación 1 el cual es seleccionado a partir de'
    35 3-(3 ,5-Dimetoxifenil )-1-metil-8-( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,4,7-tetrah idro-2H-pirrolo[3' ,2':5 ,6)piri-do[4,3d)pirimid in-2-ooa; 3-(3 ,5-d imetoxifenil)-N, 1-<1imetil-2 -oxo-2,3,4,7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3', 2':5,6)pirido[4 ,3-d)pirimidin-8carboxamida ; 3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-1-meti 1-8-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-8-[ 1-(2-hidroxietil)-1 H -pirazol-4-il)-l -m etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirrolo{3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-1-meti 1-8-( 1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 ,3,4,7 -tetra hid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4 ,3-d)pirimidin-2-ona;
    45 3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-1-meti 1-2-oxo-2,3 ,4,7-tetrah idro-1 H-pirrolo[3' ,2' :5, 6)pirido[4, 3-d[ pirimi d in-8carbonitrilo; 3-(3 ,5-d imetoxifen il)-1-metil-8-( 1-m etil-1 , 2,3 ,6-tetrah idropiridin-4-il}-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6) pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 3-(3 ,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-( l -m etilpiperid in-4-il)-1 ,3 ,4,7 -tetrah idro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ooa; 3-(3 ,5-dimetoxifenil)-N,N, 1-tri meti 1-2-oxo-2, 3,4,7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2' :5, 6)pirido[4 ,3-d)pirimidin--8carboxamida ; 3-(3 ,5-Dimetoxifenil )-8-[(3-hid roxiazetid in-1-il)carbonil]-I-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa;
    55 3-(3 ,5-Dimetoxifenil )-8-[(3-hid roxipirrolidin-1-il)ca rbonil[-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H-pirro10[3',2' :5,6] pirido[4 ,3-d)pirimidin-2 -ooa; 3-(3 ,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[( 4-metil piperazin-l-il)carbon il]-1 ,3,4 ,7 -tetra hid ro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2-ooa 3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-N, l-dimetil-2-oxo-2, 3,4,7 -tetrahidro-l H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4 ,3-d]pirimidin-8carboxamida ; 3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-N ,N, 1-tri meti 1-2-oxo-2,3 ,4,7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2' :5,6[pirido[ 4,3d]pirimid in-8-carboxamida; 3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-iI}carbon il)-1-m etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3' ,2' :5, 6)p irido[4, 3-d[pyrimidin-2-ona,
    65 E1 3783125
    3-(2-Cloro-3 ,5-dimetoxifenil}-1-meti 1-8-{(4-m elilpiperazin-1-il}carbonil]-1 ,3,4,7 -tetrahi dro-2H-pirro
    10[3' ,2' :5, 6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa;
    N-Ciclopropil-3-(2-f1uoro-3, 5-dim etoxifenil )-1-metil-2-oxo-2 ,3, 4 . 7 -tetrahid ro.1 H-pirrolo[3' ,2' :5, 6]pirido[4 ,3
    d]pirimid in--B-carboxamida;
    3-(2-FluOfO-3,5-dimeloxifenil)-8-[(3-hid roxiazetid in-1-il)carbonil]-1-metil-1 ,3,4.7 -tetra hid ro-2H-pirro
    10[3' ,2': 5, 6]pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa; 1-{p -(2 -FI uoro-3 ,5-d imetoxifenil}-1-metil-2-oxo-2, 3,4.7 -tetrah i-dro
    1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-B-il]carbonil}pirrolid in-3-carbonitrilo;
    3-(2-FluOfO-3,S-d imeloxifen il)-1-metil-8-[( 4-m etil piperazin-1-il)ca rbon il]-1 ,3,4,7 -tetra hid ro-2H-pirro
    10[3' ,2' :5,6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa
    3-(2-FluOfO-3,5-d imetoxifenil)-8-[(3-hid ropiperid in-1-il)carbonil]-1-m etil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro
    10[3' ,2' :5, 6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa;
    3-(2-FluOfO-3,5-d imetoxifen il)-N, N, 1-tri metil-2-oxo-2, 3,4,7 -tetrahid ro-1 H-pi rrolo[3' ,2': 5 ,6)pirido]4,3
    d]pirimid in-B-carboxamida;
    3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil)-N , N, 1-trimetil-2-oxo-2, 3,4,7 -telrah id ro-1 H-pirrolo[3' ,2':5 ,6]pirido[4,3
    d]pirimidin-B-carboxamida; o una sal farmaceuticamenle aceptable de cualquiera de los antes mencionados"
  11. 13. El compuesto de la reivindicación 1:
    a) seleccionado a partir de"
    3-(2,6-difluoro-3, 5-dimeloxifen il)-1-melil-8-(telra hid ro-2H-piran-4-il}-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa; 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenil)-1-metil-8-[( 4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1 ,3,4,7 -tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenyl)-1-m etil-8-(mortolin-4-ilcarbonil)-1 , 3,4,7 -tetra hidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6] pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim eloxifenil )-8-[(4, 4-difluoropiperidin-1-i l)carbon il]-1-m etil-1 ,3,4,7 -telrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; o una sa l farmaceuticamente aceplable de cua lquiera de los antes mencionados; o
    2H2H
    b) seleccionado a partir de"
    3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenil)-B-I( 4-etilpiperacin-1-il)metil]-1-metiyl-1 ,3,4,7 -tetrahi dro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenil)-8-]( 4-etilpiperacin-1-il)metil]-1-meliyl-1 ,3,4,7 -tetrahi dro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4 ,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil )-8-[3-( 4-etilpiperacin-1-il)propil]-1-metil-1 ,3,4,7 -telrahid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim etoxifenil )-8-[( 1-etilpiperid in-4-il)metil]-1-m eti 1-1 ,3,4,7 -tetra hid r0-2H-pir rolo[3', 2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenil)-1-metil-8-(mortolin-4-i Imetil)-1 ,3,4,7 -telrahid ro-2H-pirro10[3' ,2' :5, 6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa; 3-(2,6-d ifluoro-3, 5-d imeloxifen il)-8-1(4-hid roxipiperacin-1-i l)metil]-1-meliyl-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3', 2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2 ,6-Difluor0-3, 5-dim etoxifenil )-8-](4 ,4-difluoropi peridin-1-il)metil]-1-melil-1 ,3,4,7 -tetrahidropirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluor0-3,5-dim eloxifenil )-8-[(3 ,3-difluoropi peridin-1-il)metil]-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro2H-pirrolo[3' ,2': 5, 6]pirido[4, 3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imeloxifen il)-1-metil-8-(2-morfolin-4-i letil )-1 ,3,4,7 -Ielrahid ro-2H-pirro10[3' ,2' :5, 6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa;
    2H
    (2, 6-difluoro-3, 5-dim eloxifenil )-1-m etil-1 , 3,4,7 -Ielra hid ro-2H-pi rro-10]3' ,2' :5,6] pirido]4 ,3-d)pirim idin-2ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-pirrolidin-1-iletil)-1 ,3,4,7 -telrahidro-2H-pirro10[3' ,2' :5, 6]pirido[4 ,3-d]pirimidin-2 -ooa; 3-(2 ,6-d ifluoro-3, 5-d imeloxifen il)-1-metil-8-( 3-morfolin-4-i Ipropil)-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H-pirro10[3' ,2' :5, 6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa; 8-{3-( 4-Ciclopropilpiperacin-1-il)propil]-3-(2, 6-difluoro-3 ,5-dimetoxifenil)-1-m elil-1 ,3,4,7 -Ielrahi dro-2H-pirrolo[3' ,2' :5, 6]pirido[4 ,3-d]piri mid in-2 -ona; 3-(2, 6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenil)-8-{( 4-etil piperacin-1-il)ca rbonil]-1-metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H pirrolo]3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil )-8-{[(3R,5S )-3,5-d imetilpiperacin-1-il]carbonil}-1-m etil-1 ,3,4,7 -te tra hid ro-2H-pirro 10{3' ,2':5, 6]pirido{ 4, 3-d]pirimidin-2 -ona; o una sal farmaceuticamenle aceptable de cualquiera de los antes mencionados; o
    c) seleccionado a partir de"
    3-(2. 6-DifluOTo.-3,5-dim etoxifenil r1-elil-8-(2-morfolin-4-il me!il)-1 ,3.4 ,7 -tetrahid fo-2H-pirro10[3',2' :5,6]pirido[4 ,3-d]pirimidin-2-ooa; 3-(2 ,6-Difluoro-3, 5-dim eloxifenil }-1-melil-8-[( 4-m elilpiperacin-1-il)metil]-1 ,3,4,7 -tetrahyd ro-2H pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4, 3-d]pyrimidin-2-ona;
    3-(2. 6-Difluoro-3,5-dim etoxifenil )-1 -elil-8-[( 4-metilpiperacin-1-il )meti 1]-1 ,3,4,7 -tetra hid ro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2 ,6-Difluoro-3,5-dim eloxifenil )-1-metil-8-[( 4-m elil piperacin-1-il)metil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpyrrolo[3',2':5,6)pyrido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluoro-3,5-dim etoxifenil )-B-{[4-f(2-hidroxietil)piperacin.1 -iI )metil]-1-m etil-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(4-{l3-(2 ,6-d ifluoro-3,5-d imetoxifen il)-1-metil-2-oxo-2, 3,4,7 -letra hid ro-1 H-pirazolo[3' ,2':5 ,6)pirido[4,3-d]pirimidi n-B-il)metil}pipera cin-1-il)propanonitrilo; 1-{l3-(2,6-difluoro-3,5dimetoxifenil}-1-meti 1-2-oxo-2,3,4,7 -tetrahidro-1 H-pirrolo[3' ,2':5, 6)pirido[4 ,3-d) pirimid in-B-il)metil}piperid in-4· carbonilrilo; (3S}-1-{[3-(2 ,6-0ifluoro-3,S-d imetoxifen il)-1-melil-2-oxo-2,3,4, 7 -Ielrahid ro-1 H-pirrolo¡3' ,2' :5,6)pirido[ 4 ,3d)pirimid in-8-il)metil}pirrolidin-3-carbonitrilo; 3-(2, 6-oifluoro-3,5-dim etoxifenil }-l -metil-8-{I (l-m etilpiperidin-4-il)a mino)metil}-1 ,3,4,7 -tetra hidro2Hpirrolo(3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-oifluoro-3,5-dim etoxifenil }-l -metil-8-{[( 3S)-tetrahidrofu ran-3-ila mino)metil}-1 ,3,4,7 -tetrahid ro2Hpirrolo(3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2 ,6-Fluoro-3 ,5-dimeloxifen il}-l-meti1-B-{l(3R)-letrahidrofura n-3-ilamino] meti 1}-1 ,3,4,7 -Ietrahid ro2Hpirrolo(3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-oifluoro-3,5-dimetoxifenil)-B-(1 H-imidazol-1-ilmetil}-1 -metil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6] pirido[4 ,3-d)pyrimidin-2-ooa; 3-(2, 6-oifluoro-3,5-dim etoxifenil )-l -metil-8-( 1 H-pirazol-1-i Imetil-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6] pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 3-(2 ,6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifen il)-1-melil-8-[( 1-melil-1 H-pirazol-4-iI )melil]-1 ,3,4,7 -Ielrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2,6-oifluoro-3, 5-dim etoxifenil )-1-metil-8-(2-piridi n-2-i lelil)-l ,3,4,7 -letra hid ro-2H-pirro10[3' ,2' :5, 6]pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa; 3-(2-Cloro-6-fluoro-3, S-di metoxifenil)-1·eti 1-8-( morfolin-4-i Imetil)-1 ,3,4,7 -tetrah idro-2H-pyrro10[3',2' :5,6) pirido[4 ,3-d)pyrimidin-2-ooa; 8-[2-(Dietila mino)etil).3-(2, 6-difluoro-3,5-dim etoxifenil}-1-metil-1 ,3,4 ,7 -tetrah idro-2H-pirro10[3',2' :5,6] pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 3-(2 ,6-oifluoro-3,5-dim etoxifenil )-B-[2-(3-f1uoroazetidin-1-il)elil)-1-m elil-1 ,3,4,7 -Ielrahidro2Hpirrolo{3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2,6-oifluoro-3,5-dimetoxifenil)-B-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil)-1.metil-1 ,3,4,7 -tetra hidro2Hpirrolo(3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2 ,6-d ifluoro-3, 5-d imetoxifenil)-1-(2-hidroxietil}-8-(2 -morfolin-4-iletil}-1 ,3,4,7 -tetrahi dro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-oifluoro-3,5-dim etoxifenil r1-(2-difluorofenil) -8-( morfolin-4-ilmetil)-1 , 3, 4,7 -tetrahid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2 ,6-oifluoro-3, 5-dim etoxifenil )-B-]( 4-elilpiperacin-1-i l)metil]-1-(2-fluorofen il)-l ,3,4,7 -Ietrah id ro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 1-ciclobulil-3-(2 ,6-d ifluoro-3 ,S-dimetoxifen il)-8-( morfolin-4-ilmelil )-1 , 3,4,7 -Ielrah idro-2H-pirro10[3',2' :5,6) pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 1-Ciclobutil-3-(2, 6-d ifluoro-3,S-d imetoxifen il)-8-(2-morfolin-4-i letil)-l ,3,4,7 -tetra hidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6) pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 3-(2,6-oifluoro-3,5-dim etoxifenil )-B-(2-morfolin-4-ilmetil)-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6) pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 3-(2 ,6-d ifluoro-3, S-d imetoxifen il)-1-elil-8-(2 -morfolin-4-i letil)-1 ,3,4,7 -letra hid ro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6]pirido[4 ,3-d)pirimid in-2 -ooa; 1.Ciclopropil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-di metoxifenil)-B-(moriolin-4-i Imetil}-1 ,3,7 -tetrahidro-2H-pirro10[3' ,2' :5,6]pirido[4 ,3-d)pirimidin-2 -Olla; 1-Ciclopropil-3-(2, 6-difluoro-3, S-di metoxifenil)-B-[( 4-melilpiperacin-1-il)melil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 1.Ciclopropil-3-(2, 6-difluoro-3, 5-di metoxifenil)-B-[(4-metilpiperacin-1-i 1 )metil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-d ifluoro-3, S-d imeloxifenil)-1-( 4-f1uorofenil)-8 -( moriolin-4-ilmetil)-1 ,3,4,7 -tetrahi dro-2Hpirrolo]3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-oifluoro-3,5-dim etoxifenil )-1-( 4-fluorofenil)-B-[( 4-metilpiperacin-1-il)meti 1)-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona; 3-(2 ,6-oifluoro-3, 5-dim etoxifenil )-1-( 4-fluorofenil)-B-[ (4-etilpiperacin-1-il)metil)-1 ,3,4,7 -Ietrah i-dro-2Hpirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
    3-(2,6-Difluoro-3,5-dim eloxifenil }-1-(2 ,3-f1uorofenil )-8-[( 4-metilpiperacin-1-il)melil]-1 ,3,4,7 -tetra hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2.6-Difluoro-3,5-dim eloxifenil }-1-(2 ,3-f1uorofenil )-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2. 6-Difluoro-3,5-dim etoxifenil )-8-(2-mortolin-4-ilmetil)-1-pirid in-4-il-1 ,3,4, 7 -tetrahid ro-2H-pirro10[3' ,2' :5, 6] pirido[4 ,3-d]pirimid in-2 -ooa; 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dim eloxifenil )-8-[( 4-m elilpiperacin-1-iI )metil]-1-pi ridin4-il-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dim eloxifenil }-1-(2-fluorofenil)-8-(2 -morfolin-4-ilelil}-1 ,3,4,7 -lelrahidr0-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-(2-fluorofenil)-8-[2 -[ (4-metilpiperacin-1-il)elil]-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim etoxifenil }-1-(2-fluorofenil)-8-[2 -[( 4-etilpiperacin-1-il)etil]-1 ,3,4,7 -tetrahi-dro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim etoxifenil }-1-[(2-m etoxipiridin-4-il)melil]-8-(morfolin-4-ilmelil}-1 ,3,4,7lelrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-0na; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il}-8-( morfolin-4-ilmelil}-1 ,3,4,7 -tetra-hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim etoxifenil }-B-[( 4-m elilpiperacin-1-il )melil]-1-1-( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il) 1 ,3,4,7letrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluor0-3,5-dimetoxifenil}-B-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1-1-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)1,3,4,7lelrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5 ,6]pirido[4 ,3-d]pirimidin-2-ona; (3-(2 ,6-Difluoro-3, S-dim etoxifenil)-1-m etil-2 -ox0-2 ,3,4,7 -tetrahid ro-1 H-pirrolo[3', 2':5 ,6]pirido{4 ,3d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-carbonitrilo; (3R}-1-{{3-(2 ,6-Difluoro-3,S-dimetoxifen il)-1-melil-2-oxo-2,3,4, 7 -letra hid r0-1 H-pirrolo [3' ,2' :5,6]pirido[ 4 ,3d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo; 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim eloxifenil }-B-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)elil]-1-(2-h idroxielil}-1 ,3,4,7-Ielra hidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1 -(2 ,3-difluorofen il}-8-(morfolin-4-i I metil}-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
    3-(2,6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-(3-fluorofenil)-8-( morfolin-4-i Imetil}-1 ,3,4,7 -tetrahidr0-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1 -(3-fluorofenil)-8-[2 -[ (4-metilpiperacin-1-i l)etil]-1 ,3,4,7 -tet rahidr0-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4 ,3-d]piimidin-2-ona; 3-(2,6-Difluor0-3,5-dim eloxifenil }-1-(3-fluorofenil)-8-[( 4-elilpiperacin-1-il)melil]-1 ,3,4,7 -tetrahi-dro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1 -etil-8-[(2-oxopiridin-1 (2H)-1-il)metil]-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H-pir rolo[3', 2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-d ifluoro-3, S-dimetoxifen il)-1-elil-8-[(piridin-3-i loxi)melil]-1 ,3,4,7 -tetra hidr0-2H-pirro lo[3',2':5,6]pirido{4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1 -(2-hid roxietil)-8 -( morfolin-4-i Imetil}-1 ,3 ,4,7 -letrahidr0-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-d ifluoro-3,S-dimetoxifenil)-1-(2 ,3-difluorofen il}-8-(2-morfolin-4-i letil}-1 ,3,4,7 -tetrahidro2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-(2 ,3-fluorofenil}-S-[ (4-metilpiperacin-1-il)etil]-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-(2 ,3-fluorofenil}-S-[2-[ (4-etilpiperacin-1-i l)etil]-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1 -{ 4-fluorofenil)-B-(2 -morfolin-4-iletil}-1 ,3,4,7 -letrahidr0-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-{ 4-fluorofenil)-B-[2 -[( 4-metilpiperacin-1-i l)etil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-d ifluoro-3, S-dimetoxifen il)-1-(3-fluorofenil)-8-(2 -morfolin-4-iletil}-1 ,3,4,7 -lelrahidr0-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-(3-fluorofenil)-B-[2 -[ (4-metilpiperacin-1-il)etil]-1 ,3,4,7 -tetrahidro-2H pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-Difluor0-3,5-dim etoxifenil }-1-(3-fluorofenil)-B-[2 -[ (4-etilpiperacin-1-i I)etil]-1 ,3,4,7 -tetrahi-dro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-{2-[3-(2, 6-d ifluoro-3 ,S-dimetoxifenil}-1-etil-2 -oxo-2, 3,4,7 -tetrahid ro-1 H-pirrolo[3' ,2': 5 ,6]pirido[4,3d]pirimidin-8-il]etil}azetidina-3-carbonitrilo; 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim eloxifenil }-1-elil-B-[2 -(3-fluoroazetidin-1-i l)etil]-1 ,3,4,7 -letra hid ro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2, 6-d ifluoro-3,S-dimetoxifen il)-1-(2-fluoroetil)-S-( morfolin-4-ilmetil}-1 ,3,4,7 -tetrahid ro-2H pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; y 3-(2,6-Difluor0-3, 5-dim eloxifenil }-1-(2-fluoroelil)-8-[( 4-melilpiperacin-1-il)melil]-1 ,3,4,7 -Ielra hi-d ro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los antes mencionados.
  12. 14. El compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetiIr
    1,3.4,7-lelrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6)pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, o una sal farmacéulicamenle aceptable de 5 éste
  13. 15.EI compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-difluoro-3 ,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4ilmelil)-1,3,4, 7 -telrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6]pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona.
  14. 16. El compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacinl-il)metil)-l-metil-1,3,4 ,7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
  15. 17. El compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacin15 l-il)metil)-l-metil-pirrolo[3', 2': 5 ,6)pirido[4 ,3-d) piri midin-2-ona.
  16. 18.
    El compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin4-ilmetil)-l,3.4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5 ,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
  17. 19.
    El compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-diftuoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin4-i I m etil )-1 ,3 .4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2': 5 ,6)pirid 0[4 ,3-d)p irim id in-2 -ona
  18. 20.
    El compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin
    4-iletil)-l ,3,4, 7 -tetrahidro-2H-pirrolo[3' ,2':5,6)pirido[4,3-d)pirimidin-2-ona, o una sal farmacéutica mente 25 aceptable de éste.
  19. 21.
    El compuesto de la reivindicación 1 el cual es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4iletH)-1 ,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2':5, 6]pirido[4,3-d] pirimid in-2 -ona.
  20. 22.
    Una composición farmacéutica que comprende
    (a)
    un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente de éstos, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable; o
    (b)
    un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 14, 16, 18 or 20, o una sal farmacéuticamente
    35 de éstos, yal menos un portador farmacéuticamenle aceptable; o
    (e) un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 15, 17, 19, o 21 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable
  21. 23. Un método de inhibir una enzima FGFR que comprende contactar in vitro dicha enzima con:
    (a) un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente de éstos,
    o
    (b) un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 14, 16, 18 o 20, o una sal 45 farmacéuticamente de éstos; o
    (e) un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 15, 17, 19, o 21.
  22. 24. Un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 13, 14, 16, 18 o 20, o una sal farmacéuticamente de éstos, para su uso en:
    a) el tratamiento del cáncer; o b) en el tratamiento de cáncer, donde tal cáncer se selecciona a partir del cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón, cáncer
    55 ovárico, cánce de próstata, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer pancreático, cáncer tiroideo, cánce de piel, leucemia, mieloma múlitple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de linfocitos T en adultos, linfoma de linfocitos S, leucemia mielógena aguda, linfoma Hodgkin o no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células velludasm linfoma de Surkitt, glioblastoma, melanoma V rabdosarcoma.
  23. 25. Un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 13, 14, 16, 18 o 20, o una sal farmacéuticamente de éstos, para su uso en:
    a) el tratamiento de un trastorno mieloproliferativo; o
    65 b) el tratamiento de un tarstorno mieloproliferativo, donde este trastorno mieloproliferativo se selecciona a partir de policitemia vera, Irombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.
  24. 26.
    Un compuesto de cualquiera de las afinnaciones 1 a 13, 14, 16, 18 o 20, o una sal farmacéuticamente de éstos, para su uso en:
    a) el tratamientp de un trastorno esquelético o condrocitico; o b) el tratamiento de un trastorno esquelético o condrocitico, donde este trastorno esquelético o condrocítico se selecciona a partir de acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica (TO), sindrome de Apert, sindrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome cutis gyrate de Beare-tStevenson, sindrome de Pfeiffer y sindrome de craniosinostosis.
  25. 27.
    Un compuesto de cualquiera de las afirmaciones 1 a 13, 14, 16, 18 o 20, o una sal farmacéuticamente de éstos, para su uso en:
    a) el tratamiento de un trastorno hipofosfatémico; o
    b) el tratamiento de un trastorno hipofosfatémico, donde este trastorno hipofosfatémico es raquitismo hipofosfatémico relacionado con el cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo, y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante, u osteomalacia inducida pOf tumor
  26. 28. Un compuesto de la reivindicación 15, 17, 19 o 21 para su uso en:
    a) el tratamiento del cáncer; o el tratamiento del cáncer, donde este cáncer se selecciona a partir del cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colOfrectal, cancer endometrial, cáncer gastrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer pancreático, cáncer tiroideo, cáncer de piel, leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocitico crónico, leucemia de linfocitos T en adultos, linfoma de linfocios B, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células velludas, linofoma de Burkitt, glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma.
  27. 29.
    Un compuesto de la reivindicación 15, 17, 19 o 21 para su uso en:
    a) el tratamiento de un trastorno mieloproliferativo; o b) el tratamiento de un trastorno mieloproliferativo, donde este trastomo mieloproliferativo se selecciona a partir de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria
  28. 30.
    Un compuesto de la reivindicación 15, 17, 19 o 21 para su uso en:
    a) el tratamiento de un trastorno esquelético o condrocitico; o
    b) el tratamiento de un trastorno esquelético o condrocítico, donde dicho trastorno esquelético o condrocitico se selecciona a partir de acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica (TD), sindrome de Apert, sindrome de Crouzon, sindrome de Jack.son-Weiss, sindrome cutis gyrata de Bear-Stevenson, sindrome de Pfeiffer y sindrome de craniosinostosis
  29. 31. Un compuesto de la reivindicación 15, 17, 19 o 21 para su uso en:
    a) el tratamiento de un trastorno hipofosfatémico; o
    b) el tratamiento de un trastorno hipofosfatémico, donde dicho trastorno hipofosfatémico es raquitismo hipofosfatémico relacionado con el cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo, y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante u osteomalacia inducida por tumor
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