CN107652289A - 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 - Google Patents
作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107652289A CN107652289A CN201710874686.0A CN201710874686A CN107652289A CN 107652289 A CN107652289 A CN 107652289A CN 201710874686 A CN201710874686 A CN 201710874686A CN 107652289 A CN107652289 A CN 107652289A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- dimethoxyphenyls
- fluoro
- pyrido
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 346
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 title description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 3
- SXAJXHQRSSZHPP-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)N=CC2=C1 SXAJXHQRSSZHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 243
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 215
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 214
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 209
- -1 C6-10Aryl Chemical group 0.000 claims description 168
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 146
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 144
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 125
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 75
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 70
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 62
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 53
- PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=N1 PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 33
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HQTFKFGXQZHHME-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine-8-carboxamide Chemical class N1=CN=C2C(C(=O)N)=CN=CC2=C1 HQTFKFGXQZHHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 12
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 claims description 10
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000003896 thanatophoric dysplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LYHYOFNCSCTIMD-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine-8-carbonitrile Chemical compound N1=CN=CC2=C1C(=CN=C2)C#N LYHYOFNCSCTIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010066946 Craniofacial dysostosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006526 Crouzon syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000003674 autosomal dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003672 autosomal recessive hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 5
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 claims 5
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazole Chemical class CCN1C=CC=N1 FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPLIUIMHBPMEQW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-propan-2-ylbenzamide Chemical class CC(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1F XPLIUIMHBPMEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=CN=N1 VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTXMGQKFZGQQIT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyrido[3,4-e][1,3]oxazin-2-one Chemical compound N1=CC=C2OC(=O)NCC2=C1 MTXMGQKFZGQQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-6-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=NC=C[CH]1 WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 116
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000047 product Substances 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 41
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 31
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000008859 change Effects 0.000 description 21
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 20
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 15
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DLYQFFDPXZTMNC-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cncc2cncnc12 DLYQFFDPXZTMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 10
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 8
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical class CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 5
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- GAOJUAYPDKVFDO-UHFFFAOYSA-N pyridine;urea Chemical class NC(N)=O.C1=CC=NC=C1 GAOJUAYPDKVFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCC1 NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVRMXFJXIGCKII-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C=NC2=C1C=CN2 SVRMXFJXIGCKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOXHXIJUDNSTQI-UHFFFAOYSA-N 7-(methylamino)thieno[3,2-b]pyridine-6-carbaldehyde Chemical compound CNC1=C(C=O)C=NC2=C1SC=C2 DOXHXIJUDNSTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMYDMMALUBNVRU-UHFFFAOYSA-N CN(C)[P] Chemical compound CN(C)[P] SMYDMMALUBNVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272173 Calidris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 2
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N butylcyclohexane Chemical compound CCCCC1CCCCC1 GGBJHURWWWLEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- AIGRXSNSLVJMEA-FQEVSTJZSA-N ethoxy-(4-nitrophenoxy)-phenyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound O([P@@](=S)(OCC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AIGRXSNSLVJMEA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012913 prioritisation Methods 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- HHJUWIANJFBDHT-ZVTSDNJWSA-N rsa8ko39wh Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 HHJUWIANJFBDHT-ZVTSDNJWSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical class ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000094 1,4-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- INATUVGKCBFRFJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dimethoxybenzene Chemical class COC1=CC(OC)=C(F)C=C1F INATUVGKCBFRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBPURKUPVLVCM-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one;2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ICBPURKUPVLVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CN2C3 WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBXGQHBQTTZEY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical class ClC(Cl)C(Cl)(Cl)Br OCBXGQHBQTTZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFKMNAEFPEIOY-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethoxybenzene Chemical class COC1=CC(F)=CC(OC)=C1 IWFKMNAEFPEIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)C(O)=O IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- FIGXARKJXUEIQX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioic acid;potassium Chemical compound [K].CCC(C(O)=O)C(O)=O FIGXARKJXUEIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXOFIORPRCXBV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzene-1,3-diamine Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1N PAXOFIORPRCXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical class COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BPCYVNDKZVHIDH-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbaldehyde Chemical compound CNC1=C(C=O)C=NC2=C1C=CN2 BPCYVNDKZVHIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTWMSCLROSNKBA-UHFFFAOYSA-N 7-chlorothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2C=CSC2=C1Cl DTWMSCLROSNKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVNAPYHLASOSX-UHFFFAOYSA-N 9,9-dimethylxanthene Chemical class C1=CC=C2C(C)(C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 MTVNAPYHLASOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N B1CCOO1 Chemical class B1CCOO1 FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical group [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- DDKLZGLANVCKAZ-UHFFFAOYSA-N C.[S] Chemical compound C.[S] DDKLZGLANVCKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYXODGNELREQNY-UHFFFAOYSA-N CC1(C=C(C=C(C1(C)C)C(=O)O)C(=O)O)C Chemical compound CC1(C=C(C=C(C1(C)C)C(=O)O)C(=O)O)C TYXODGNELREQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 108010072039 Histidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101100066427 Homo sapiens FCGR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZPHNYMJSFDNIN-UHFFFAOYSA-N N-fluoro-3,5-dimethoxyaniline Chemical class FNC1=CC(=CC(=C1)OC)OC QZPHNYMJSFDNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical class CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOYCIFBJOSLFC-UHFFFAOYSA-N N1C(CC2=CC=CC=C12)=O.N1C=CC=CC=C1 Chemical class N1C(CC2=CC=CC=C12)=O.N1C=CC=CC=C1 CBOYCIFBJOSLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N 0.000 description 1
- JMHUVKBGNYXAJK-UHFFFAOYSA-N NC(=O)N.N1N=CC=2C1=NC=CC2 Chemical class NC(=O)N.N1N=CC=2C1=NC=CC2 JMHUVKBGNYXAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000016408 Podocarpus macrophyllus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009455 aseptic packaging Methods 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical class C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical class C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003689 hormone receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000012966 malignant exocrine pancreas neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFFPHYHCNTVGRJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1h-pyrrol-3-amine Chemical class CCNC=1C=CNC=1 CFFPHYHCNTVGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940036197 supprelin Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical class N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
本申请是申请号为201380041027.9、申请日为2013年6月12日、发明名称为“作为FGFR抑制剂的取代的三环化合物”的中国发明专利申请的分案申请,原申请为国际申请号为PCT/US2013/045309的PCT国际申请的中国国家阶段申请,该国际申请要求申请日分别为2012年6月13日、2012年8月21日、2012年12月20日、2013年3月8日,申请号分别为61/659,245、61/691,463、61/740,012、61/774,841的美国临时申请的优先权。
发明领域
本发明涉及作为一种或多种FGFR酶的抑制剂且适用于治疗FGFR相关的疾病如癌症的三环化合物和包括所述三环化合物的药物组合物。
发明背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是结合成纤维细胞生长因子(FGF)配体的受体酪氨酸激酶。存在四种能够结合配体且涉及于包括组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调控的许多生理过程的调控中的FGFR蛋白(FGFR1-4)。在配体结合后,受体经受二聚化和磷酸化,从而导致刺激蛋白质激酶活性以及募集许多细胞内对接蛋白。这些相互作用有助于活化一系列对细胞生长、增殖和存活重要的细胞内信号传导路径,包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷酸脂酶C(综述于Eswarakumar等Cytokine&Growth Factor Reviews,2005中)。通过过度表达FGF配体或FGFR或活化FGFR的突变达成的这个路径的异常活化可导致肿瘤发展、进展以及对常规癌症疗法具有抗性。在人癌症中,已描述导致配体非依赖性受体活化的遗传改变,包括基因扩增、染色体易位和体细胞突变。对数以千计肿瘤样本的大规模DNA测序已揭示FGFR路径的组分在人癌症中最常被突变。这些活化性突变中的许多与导致骨骼发育不良综合征的生殖系突变一致。导致人疾病中的异常配体依赖性信号传导的机制包括FGF过度表达和FGFR剪接中导致受体具有更混杂配体结合能力的变化(综述于Knights和CookPharmacology&Therapeutics,2010;Turner和Grose,Nature Reviews Cancer,2010中)。因此,开发靶向FGFR的抑制剂可适用于临床治疗FGF或FGFR活性升高的疾病。
FGF/FGFR牵涉于其中的癌症类型包括但不限于:癌瘤(例如膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌);造血性恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、骨髓增生性赘瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia));和其它赘瘤(例如成胶质细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤)。除在致癌性赘瘤中的作用之外,FGFR活化也已牵涉于骨骼和软骨细胞病症,包括但不限于软骨发育不全和颅缝早闭综合征中。
对开发用于治疗癌症和其它疾病的新型药物存在持续需要,而本文所述的FGFR抑制剂有助于解决这个需要。
发明概述
本发明涉及一种式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中组分变量是在下文中定义。
本发明进一步涉及一种式II、III或IV化合物:
或其药学上可接受的盐,其中组分变量是在下文中定义。
本发明进一步涉及一种式V化合物:
或其药学上可接受的盐,其中组分变量是在下文中定义。
本发明进一步涉及一种包含具有式I、II、III、IV和V的任一者的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗患者的癌症的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的具有式I、II、III、IV和V的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及一种治疗患者的骨髓增生性疾病的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的具有式I、II、III、IV和V的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及一种治疗患者的骨骼或软骨细胞病症的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的具有式I、II、III、IV和V的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及具有式I、II、III、IV和V的任一者的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。
本发明进一步涉及具有式I、II、III、IV和V的任一者的化合物或其药学上可接受的盐制备用于疗法中的药剂的用途。
详述
本发明涉及一种是式I化合物的FGFR抑制剂:
或其药学上可接受的盐,其中:
W是NR9、O或CR17R18;
环A是:
X是CR15或N;
Y是NR16、O或S;
Z是N或CH;
Q是不存在、O、NR16a或CR12aR13a;
n是0或1,其中当n是0时,那么Q不是不存在;
R1是H、NRARB、卤基和C1-3烷基;
R2和R3各自独立地选自H、CN、C(O)NRcRd和C1-7烷基,其中所述C1-7烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、ORa、CN、NRcRd和C(O)NRcRd;
或R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环或4-7元杂环烷基环,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa;
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R9a的取代基取代;
各R9a独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy1、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
R10、R11、R12、R13、R12a、R13a、R14、R15、R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代;
各R10a独立地选自Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12a和R13a连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
或R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
R16和R16a各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、芳基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、芳基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4;
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基,其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自由下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc和Rd连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc1和Rd1连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc2和Rd2连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc3和Rd3连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc4和Rd4连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc5和Rd5连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
各Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6和C(O)NRc6Rd6;
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基和C2-4炔基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
或任何Rc6和Rd6连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;且
各Re6独立地选自H、C1-4烷基和CN;
前提是当环A是
W是NR9;
R1、R2、R3各自是H;且
R9是C1-6烷基时;
那么R4、R5、R6、R7和R8中至少四者不同于H。
在一些实施方案中,本发明涉及一种是式I化合物的FGFR抑制剂:
或其药学上可接受的盐,其中:
W是NR9或O;
环A是:
X是CR15或N;
Y是NR16、O或S;
Z是N或CH;
Q是不存在、O、NR16a或CR12aR13a;
n是0或1,其中当n是0时,那么Q不是不存在;
R1是H、NRARB、卤基和C1-3烷基;
R2和R3各自独立地选自H、CN、C(O)NRcRd和C1-7烷基,其中所述C1-7烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、ORa、CN、NRcRd和C(O)NRcRd;
或R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环或4-7元杂环烷基环,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa;
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R9a的取代基取代;
各R9a独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy1、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
R10、R11、R12、R13、R12a、R13a、R14和R15各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代;
各R10a独立地选自Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12a和R13a连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
R16和R16a各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、芳基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、杂芳基-C1-4烷基和杂环烷基-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4;
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基,其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自由下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc和Rd连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc1和Rd1连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc2和Rd2连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc3和Rd3连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc4和Rd4连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc5和Rd5连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
各Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6和C(O)NRc6Rd6;
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基和C2-4炔基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
或任何Rc6和Rd6连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元杂环烷基:OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;且
各Re6独立地选自H、C1-4烷基和CN;
前提是当环A是
W是NR9;
R1、R2、R3各自是H;且
R9是C1-6烷基时;
那么R4、R5、R6、R7和R8中至少四者不同于H。
在一些实施方案中:
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R9a的取代基取代;
各R9a独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy1、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
R10、R11、R12、R13、R12a、R13a、R14和R15各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代;
各R10a独立地选自Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12a和R13a连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
R16和R16a各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4;
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基,其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自由下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc和Rd连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc1和Rd1连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc2和Rd2连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc3和Rd3连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc4和Rd4连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc5和Rd5连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
各Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6和C(O)NRc6Rd6;
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基和C2-4炔基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
或任何Rc6和Rd6连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;且
各Re6独立地选自H、C1-4烷基和CN。
在一些实施方案中,W是NR9或O。
在一些实施方案中,W是O。
在一些实施方案中,W是NR9或CR17CR18。
在一些实施方案中,W是CR17CR18。
在一些实施方案中,W是NR9。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R9a的取代基取代。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2或3个R9a取代。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被R9a取代。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代。
在一些实施方案中,R9是H、任选被OH取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
在一些实施方案中,R9是H、任选被OH取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
在一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
在一些实施方案中,R9是C1-6烷基。
在一些实施方案中,R9是甲基。
在一些实施方案中,R9是任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中,R9是任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中,R9是任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代的吡啶基。
在一些实施方案中,R9是吡啶基。
在一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和CN,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中,R17是H。
在一些实施方案中,R18是H。
在一些实施方案中,R17和R18均是H。
在一些实施方案中,R17和R18均是C1-6烷基。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基。
在一些实施方案中,R2和R3各自独立地选自H、CN、C(O)NRcRd和C1-7烷基,其中所述C1-7烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、ORa、CN、NRcRd和C(O)NRcRd。
在一些实施方案中,R2和R3各自是H。
在一些实施方案中,R1、R2和R3各自是H。
在一些实施方案中,R1、R2、R3、R12和R13各自是H。
在一些实施方案中,R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1。
在一些实施方案中,R4、R5、R6、R7和R8的至少一者不同于H。
在一些实施方案中,R4、R5、R6、R7和R8中至少两者不同于H。
在一些实施方案中,R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa1。
在一些实施方案中,R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基和甲氧基。
在一些实施方案中,R5和R7均是甲氧基且R4、R6和R8各自独立地选自H和卤基。
在一些实施方案中,R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
在一些实施方案中,R10、R11、R12、R13、R12a、R13a、R14和R15各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在一些实施方案中,R12和R13各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在一些实施方案中,R12和R13各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在一些实施方案中,R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3、4、5、6或7元环烷基:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中,R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基。
在一些实施方案中,化合物具有式II、III或IV:
在一些实施方案中,化合物具有式II。
在化合物具有式II的一些实施方案中,W是NR9或CR17R18。
在化合物具有式II的一些实施方案中,W是NR9。
在化合物具有式II的一些实施方案中,W是CR17R18。
在化合物具有式II的一些实施方案中,X是CR15。
在化合物具有式II的一些实施方案中,X是CH。
在一些实施方案中,R15是H或任选被C1-6烷基取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中,R10是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中,R10是H、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H、甲基、乙基、苯基、吡唑基、哌啶基、四氢吡啶基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述甲基、乙基、苯基、吡唑基、哌啶基和四氢吡啶基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、NRc3Rd3和任选被ORa3取代的C1-6烷基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H、苯基、吡唑基、哌啶基、四氢吡啶基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述苯基、吡唑基、哌啶基和四氢吡啶基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2和任选被ORa3取代的C1-6烷基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H、(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑基、甲基氨基羰基、氰基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、1-甲基哌啶-4-基、二甲基氨基羰基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、环丙基氨基羰基、(3-氰基吡咯烷-1-基)羰基、(3-羟基哌啶-1-基)羰基、四氢-2H-吡喃-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、吗啉-4-基羰基或(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H、(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑基、甲基氨基羰基、氰基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、1-甲基哌啶-4-基、二甲基氨基羰基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、环丙基氨基羰基、(3-氰基吡咯烷-1-基)羰基或(3-羟基哌啶-1-基)羰基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H、(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑基、甲基氨基羰基、氰基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、1-甲基哌啶-4-基、二甲基氨基羰基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、环丙基氨基羰基、(3-氰基吡咯烷-1-基)羰基、(3-羟基哌啶-1-基)羰基、吗啉-4-基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、4-乙基哌嗪-1-基)甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基、氰基乙基哌嗪基甲基、氰基哌啶基甲基、氰基吡咯烷基甲基、(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲基、(四氢呋喃-3-基氨基)甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-吡唑-1-基甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、(吡啶-3-基氧基)甲基、(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基、(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基、(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基或(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是吗啉-4-基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、4-乙基哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基、氰基乙基哌嗪基甲基、氰基哌啶基甲基、氰基吡咯烷基甲基、(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲基、(四氢呋喃-3-基氨基)甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-吡唑-1-基甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基或2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是吗啉-4-基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、4-乙基哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基、氰基乙基哌嗪基甲基、氰基哌啶基甲基、氰基吡咯烷基甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-吡唑-1-基甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基或3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是2-吡啶-2-基乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基。
在一些实施方案中,R10是任选被1、2或3个独立地选自Cy2、NRc3Rd3和任选被ORa3取代的C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中,R10是任选被4-7元杂环烷基取代的C1-6烷基,其中所述4-7元杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、NRc5Rd5和NRc5C(O)Rb5。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是任选被4-7元杂环烷基取代的C1-6烷基,其中所述4-7元杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基和氮杂环丁烷基,且其中所述4-7元杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、NRc5Rd5和NRc5C(O)Rb5。
在一些实施方案中,Rc3和Rd3连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6和NRc6Rd6。
在一些实施方案中,Cy2选自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-7元杂环烷基:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10是H。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R10不同于H。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和CN,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17和R18均是C1-6烷基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17和R18均是甲基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17和R18各自独立地选自H和卤基。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17是H。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R18是H。
在化合物具有式II的一些实施方案中,R17和R18均是H。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成任选被C1-6烷基取代的4、5、6或7元杂环烷基。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基。
在一些实施方案中,R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成四氢吡喃环或N-甲基哌啶环。
在一些实施方案中,化合物具有式IIa:
在一些实施方案中,化合物具有式IIb:
在一些实施方案中,化合物具有式III。
在化合物具有式III的一些实施方案中,Z是CH。
在化合物具有式III的一些实施方案中,Y是S。
在化合物具有式III的一些实施方案中,R11是H。
在一些实施方案中,化合物具有式IIIa:
在一些实施方案中,化合物具有式IIIb:
在一些实施方案中,化合物具有式IV。
在一些实施方案中,R14选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和CN;其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2或3个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式IV的一些实施方案中,R14是H、C1-6烷基、3-10元杂环烷基或CN;其中所述C1-6烷基和3-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式IV的一些实施方案中,R14是H、C1-6烷基、4-10元杂环烷基或CN;其中所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式IV的一些实施方案中,R14是H、甲基、1-甲基哌啶基、CN、氰基甲基或2-羟基乙基。
在化合物具有式IV的一些实施方案中,R14是H。
在化合物具有式IV的一些实施方案中,R14是任选被1、2或3个独立地选自R10a的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中,R14是任选被R10a取代的苯基。
在一些实施方案中,R14是(4-乙基哌嗪-1-基)苯基。
在一些实施方案中,化合物具有式IVa:
在一些实施方案中,化合物具有式IVb:
在一些实施方案中,化合物具有式V:
在化合物具有式V的一些实施方案中,W是NR9。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是任选被1、2、3、4或5个独立地选自R9a的取代基取代的C6-10芳基-C1-4烷基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代的苯甲基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代的苯基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是C3-10环烷基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是环丁基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是C1-6烷基。
在一些实施方案中,R9是甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、3-氟苯基甲基或4-氯-2-氟苯基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R9是甲基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R2和R3各自独立地选自H、CN、C(O)NRcRd和C1-7烷基,其中所述C1-7烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、ORa、CN、NRcRd和C(O)NRcRd。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R2和R3各自是H。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R2和R3各自是H。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R1、R2和R3各自是H。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa1。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基和甲氧基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R5和R7均是甲氧基且R4、R6和R8各自独立地选自H和卤基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,Q是不存在。
在化合物具有式V的一些实施方案中,Q是O、NR16a或CR12aR13a。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R12和R13各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R12和R13各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R12和R13各自是H。
在化合物具有式V的一些实施方案中,R2、R3、R12和R13各自是H。
在化合物具有式V的一些实施方案中,n是1。
在化合物具有式V的一些实施方案中,n是1且Q是不存在。
在化合物具有式V的一些实施方案中,n是0。
在一些实施方案中,化合物具有式Va:
在一些实施方案中,化合物具有式Vb:
应进一步了解,为明确起见在单独实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可于单一实施方案中组合提供。相反,为简洁起见在单一实施方案的情形下描述的本发明的各种特征也可单独或以任何适合子组合提供。
在本说明书中的各处,本发明化合物的取代基是以群组或范围形式公开。明确意图本发明包括所述群组和范围的成员的各个和每一个别子组合。举例来说,术语“C1-6烷基”明确意图个别地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本说明书中的各处,描述各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另外规定,否则这些环可在如由原子价允许的任何环成员处连接于分子的其余部分。举例来说,术语“吡啶环”可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
术语“n元”(其中n是整数)通常描述某一部分中的成环原子数,其中成环原子数是n。举例来说,哌啶基是6元杂环烷基环的一实例,吡唑基是5元杂芳基环的一实例,吡啶基是6元杂芳基环的一实例,且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的一实例。
对于变量出现一次以上的本发明化合物,各变量可为独立地选自定义所述变量的群组的不同部分。举例来说,当描述结构具有同时存在于同一化合物上的两个R基团时,所述两个R基团可代表独立地选自针对R定义的群组的不同部分。
如本文所用,短语“任选被取代”是指未被取代或被取代。
如本文所用,术语“被取代”是指氢原子被非氢基团置换。应了解给定原子处的取代受原子价限制。
如本文所用,与化学基团组合采用的术语“Ci-j”(其中i和j是整数)表示在所述化学基团中具有一定数目范围的碳原子,其中用i-j界定所述范围。举例来说,C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“烷基”是指可为直链或分支的饱和烃基团。在一些实施方案中,烷基含有1至7、1至6、1至4、或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基等的化学基团。在一些实施方案中,烷基是甲基、乙基或丙基。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。在一些实施方案中,烯基部分含有2至6或2至4个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中,炔基部分含有2至6或2至4个碳原子。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的“卤基”或“卤素”包括氟基、氯基、溴基和碘基。在一些实施方案中,卤基是F或Cl。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“卤烷基”是指具有多达完全原子价的卤素原子取代基的烷基,所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中,卤素原子是氟原子。在一些实施方案中,烷基具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中,烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“卤烷氧基”是指具有式-O-(卤烷基)的基团。在一些实施方案中,烷基具有1至6或1至4个碳原子。一示例性卤烷氧基是-OCF3。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的“氨基”是指NH2。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“烷基氨基”是指具有式-NH(烷基)的基团。在一些实施方案中,烷基氨基具有1至6或1至4个碳原子。示例性烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如正丙基氨基和异丙基氨基)等。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“二烷基氨基”是指具有式-N(烷基)2的基团。示例性二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)等。在一些实施方案中,各烷基独立地具有1至6或1至4个碳原子。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“烷基硫基”是指具有式-S-烷基的基团。在一些实施方案中,烷基具有1至6或1至4个碳原子。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“环烷基”是指非芳族环状烃,包括环化烷基和烯基。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。环烷基的定义中也包括一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)与环烷基环稠合(即与环烷基环共有键)的部分,例如环戊烷、环己烯、环己烷等的苯并衍生物、或环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烷基的成环碳原子可任选被氧代取代。环烷基也包括亚环烷基。术语“环烷基”也包括桥头环烷基(例如含有至少一个桥头碳的非芳族环烃部分,如金刚烷-1-基)和螺环烷基(例如含有至少两个在单一碳原子处稠合的环的非芳族烃部分,如螺[2.5]辛烷等)。在一些实施方案中,环烷基具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中,环烷基是单环或双环。在一些实施方案中,环烷基是单环。在一些实施方案中,环烷基是C3-7单环环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。在一些实施方案中,环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“环烷基烷基”是指具有式环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中,烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中,烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中,环烷基部分具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中,环烷基是单环或双环。在一些实施方案中,环烷基部分是单环。在一些实施方案中,环烷基部分是C3-7单环环烷基。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系统,其可任选含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的一部分,其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。在一些实施方案中,杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。杂环烷基的定义中也包括一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)与非芳族杂环烷基环稠合(即与非芳族杂环烷基环共有键)的部分,例如1,2,3,4-四氢-喹啉等。杂环烷基也可包括桥头杂环烷基(例如含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分,如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基(例如含有至少两个在单一原子处稠合的环的杂环烷基部分,如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-N-基]等)。在一些实施方案中,杂环烷基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子、或约3至8个成环原子。在一些实施方案中,杂环烷基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子、或约2至8个碳原子。在一些实施方案中,杂环烷基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子、或1至2个杂原子。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其它氧化键联),或氮原子可被季铵化。在一些实施方案中,杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。在一些实施方案中,杂环烷基是吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“杂环烷基烷基”是指具有式杂环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中,烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中,烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中,杂环烷基部分具有3至10个环成员、4至10个环成员、或3至7个环成员。在一些实施方案中,杂环烷基是单环或双环。在一些实施方案中,杂环烷基部分是单环。在一些实施方案中,杂环烷基部分是C2-7单环杂环烷基。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“芳基”是指单环或多环(例如具有2个稠环)芳族烃部分,如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中,芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中,芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中,芳基是苯基或萘基。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“芳基烷基”是指具有式芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中,烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中,烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中,芳基部分是苯基。在一些实施方案中,芳基是单环或双环基团。在一些实施方案中,芳基烷基是苯甲基。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如具有2或3个稠环)芳族烃部分。在一些实施方案中,杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其它氧化键联),或氮原子可被季铵化,前提是保留环的芳族性质。在一些实施方案中,杂芳基具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子、或5至10个碳原子。在一些实施方案中,杂芳基含有3至14、4至12、4至8、9至10、或5至6个成环原子。在一些实施方案中,杂芳基具有1至4、1至3、或1至2个杂原子。
如本文所用,单独或与其它术语组合采用的术语“杂芳基烷基”是指具有式杂芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中,烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中,烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中,杂芳基部分是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。在一些实施方案中,杂芳基部分具有5至10个碳原子。
本文所述的化合物可具有不对称性(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示,否则意指所有立体异构体,如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何自非光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的,如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中,且所有所述稳定异构体都设想在本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体且其可以异构体的混合物形式或以分离异构形式分离。
可通过本领域中已知的众多方法中的任一者对化合物的外消旋混合物进行拆分。一示例性方法包括使用是光学活性成盐有机酸的手性拆分酸进行分步再结晶。适于分步再结晶方法的拆分剂是例如光学活性酸,如D型和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸(mandelic acid)、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸。适于分步结晶方法的其它拆分剂包括甲基苯甲基胺的立体异构纯形式(例如S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
也可通过在装填有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来拆分外消旋混合物。适合的洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
本发明化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换并伴随质子迁移所产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体,其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子移变互变异构体包括酮–烯醇对、酰胺–亚氨酸对、内酰胺–内酰亚胺对、烯胺–亚胺对和质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环形式,例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代在空间上锁定为一种形式。
本发明化合物也包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。举例来说,氢的同位素包括氚和氘。
如本文所用的术语“化合物”意图包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
所有化合物及其药学上可接受的盐可连同如水和溶剂的其它物质一起获得(例如呈水合物和溶剂合物形式)或可被分离。
在一些实施方案中,本发明化合物或其盐是实质上分离的。就“实质上分离的”而言,其是指化合物自它被形成或被检测所处的环境至少部分或实质上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量%、至少约60重量%、至少约70重量%、至少约80重量%、至少约90重量%、至少约95重量%、至少约97重量%或至少约99重量%的本发明化合物或其盐的组合物。用于分离化合物和它们的盐的方法在本领域中是常规的。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症,与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本发明也包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用,“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物,其中母体化合物是通过使现存酸或碱部分转化成它的盐形式来改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的矿物酸或有机酸盐;酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐;等。本发明的药学上可接受的盐包括例如自无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常,所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备;通常,如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)的非水性介质是优选的。适合盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985,第1418页以及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中,其各自以引用的方式整体并入本文。
合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备且可根据众多可能的合成途径中的任一者来合成。
用于制备本发明化合物的反应可在可易于由有机合成领域技术人员选择的适合溶剂中进行。适合溶剂可实质上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在进行反应所处的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下反应。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定,适于特定反应步骤的溶剂可由熟练技术人员选择。
制备本发明化合物可涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需要以及对适当保护基的选择可易于由本领域技术人员确定。保护基的化学可例如见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中,其以引用的方式整体并入本文。
可根据本领域中已知的任何适合方法监测反应。举例来说,产物形成可通过分光手段,如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度测定法(例如紫外-可见)或质谱;或通过色谱,如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱来监测。
如本文所用的表述“环境温度”和“室温”为本领域中所了解,且通常指温度(例如反应温度)约为进行反应所处的房间的温度,例如约20℃至约30℃的温度。
本发明化合物可根据文献中已知的众多制备途径来制备。用于制备本发明化合物的示例性合成方法提供于以下流程中。
一系列式5脲衍生物可通过流程1中概述的方法制备。化合物2可通过用醛1处理适合胺R9NH2来制备;随后用苯胺3进行还原性胺化以提供二氨基化合物4。用三光气或等效物(包括但不限于羰基二咪唑(CDI)、光气、双光气等)使二氨基化合物4环化可提供式5脲衍生物。
流程1
类似地,一系列式9脲衍生物可通过流程2中概述的方法制备。酮6可通过醛1与适当格里纳试剂(Grignard reagent)R2MgX或烷基锂R2Li反应,随后进行氧化来获得。酮6转化成相应氨基酮7可通过用适当胺R9NH2置换氯来达成。二氨基衍生物8可通过使用适合还原剂(如但不限于氰基硼氢化钠或硼氢化钠),用苯胺3使酮7进行还原性胺化来获得。用三光气或羰基二咪唑(CDI)、光气、双光气等使二氨基化合物8环化可提供式9脲衍生物。
流程2
一系列苯胺衍生物14可根据流程3中概述的程序来制备。用苯甲胺(BnNH2)置换化合物10中的氟会提供苯胺11,其可通过与适合醇钠(NaOR,其中R是例如甲基、烷基或Ra1)反应转化成双醚,随后皂化以提供酸12。化合物13可通过使苯甲酸12脱羧来获得,随后氢化以移除保护基来提供苯胺14。
流程3
一系列苯胺衍生物18可根据流程4中概述的程序来制备。化合物16可通过用乙酸酐或乙酰氯在低温下处理苯胺15(其中R=甲基或烷基)来获得。用磺酰氯处理化合物16可提供化合物17,其可接着通过在碱性条件下移除乙酰基来转化成苯胺衍生物18。
流程4
一系列苯胺衍生物21可根据流程5中概述的程序来制备。用处理化合物16可提供所需单氟化物19,其可接着通过用磺酰氯处理来转化成化合物20。可在碱性条件下移除20的乙酰基以得到苯胺衍生物21。
流程5
一系列1H-吡咯并[2,3-b]吡啶脲衍生物26可根据流程6中概述的程序来制备。在碱性条件下用如PhSO2Cl的适合保护试剂保护可根据流程1中所述的程序制备的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶脲22可提供相应保护的脲23。脲卤化物24(L=卤基)可通过在低温下用如但不限于LDA、LiHMDS、NaHMDS或丁基锂的强碱在如THF、乙醚或HMPA的惰性溶剂中处理脲23以提供金属化中间体,且随后用如碘、溴、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、NBS或NIS的卤素试剂处理来制备。将脲卤化物24脱保护可得到相应脱保护的产物25,其可通过与适当硼酸或酯R10B(OR”)2(R”=H或烷基)的Suzuki偶联来进一步转化成所需脲衍生物26。
流程6
或者,一系列1H-吡咯并[2,3-b]吡啶脲衍生物30可根据流程7中概述的程序来制备。化合物27可使用如流程6中所述的程序来制备。用磺酰氯使化合物27氯化可得到二氯化物28(X1=X2=Cl)。用处理化合物27可产生氟取代的化合物28(X1=X2=F)。可移除化合物28的保护基,接着继之以使化合物29与如上所述的适当硼酸或酯R10B(OR”)2(R”=H或烷基)进行Suzuki偶联以提供1H-吡咯并[2,3-b]吡啶脲衍生物30。
流程7
一系列酰胺衍生物33可根据流程8中概述的方法来制备。羧酸31可通过在低温下用如但不限于LDA、LiHMDS、NaHMDS或丁基锂的强碱在如THF、乙醚或HMPA的惰性溶剂中处理保护的脲23,且随后向反应混合物中添加干冰来获得。将羧酸31脱保护产生相应酸32,其可通过与适当胺(例如NHRc3Rd3)在如但不限于HATU、HBTU、BOP、EDCI/HOBT、EDCI/HOAT、或CDI的适合酰胺偶联试剂存在下偶联来转化成酰胺33。或者,酰胺33可通过用乙二酰氯或亚硫酰氯处理使酸32转化成相应氯化物,随后与适当胺反应来获得。
流程8
一系列脲衍生物37可根据流程9中概述的程序来制备。保护1H-吡咯并[2,3-b]吡啶脲34可通过在碱性条件下与适合保护试剂(PG)反应以提供脲35来达成。在碱性条件下用烷基卤化物(例如R9-卤化物)使脲35烷基化可产生相应取代的脲36,随后在本领域中的标准条件下移除保护基PG以提供最终化合物37。
流程9
一系列脲衍生物41可根据流程10中概述的程序来制备。脲38可用三溴化吡啶鎓或溴处理以分别得到二溴和/或单溴中间体39和40,其可接着经受Zn/乙酸介导的还原以提供脲衍生物41。
流程10
一系列3H-咪唑并[4,5-b]吡啶脲衍生物50可根据流程11中概述的程序来制备。在高温下在如H3PO4或多聚磷酸(PPA)的酸性条件下吡啶基二胺42(CAS号1131604-99-3)与适当酸R10COOH缩合可产生3H-咪唑并[4,5-b]吡啶43。化合物43的游离NH官能团可通过在碱性条件下用如(但不限于)MeOCH2Cl或SEMCl的PG-Cl处理它来保护。钯催化的化合物44与三丁基(乙烯基)锡烷的偶联可提供化合物45,其可接着经受臭氧分解以得到相应醛46。化合物46中的氯可用适当胺R9NH2置换以产生相应氨基醛47。二氨基衍生物48可通过使用适合还原剂(如但不限于氰基硼氢化钠或硼氢化钠),用苯胺3使氨基醛47进行还原性胺化来获得。用三光气使二氨基化合物48环化可提供脲衍生物49。移除49中的保护基PG可得到脲衍生物50。
流程11
一系列脲衍生物51可根据流程12中概述的程序来制备。化合物52(R14=H,CAS号1034769-88-4)的游离NH官能团可通过适合保护基来保护以提供保护的产物53。钯催化的化合物53与三丁基(乙烯基)锡烷的偶联可提供化合物54,其可接着经受臭氧分解以得到相应醛55。55的氯基团可用适当胺R9NH2置换以产生相应氨基醛56。二氨基衍生物57可通过使用适合还原剂(如但不限于氰基硼氢化钠或硼氢化钠),用苯胺3使氨基醛56进行还原性胺化来获得。用三光气或等效物使二氨基化合物57环化可提供脲衍生物58。移除保护基58可提供脲衍生物51。
具有噻吩并[3,2-b]吡啶核心的本发明化合物也可根据流程12,以6-溴-7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(CAS号875340-63-9)替代52起始来制备。
流程12
一系列式5脲衍生物可或者通过流程13中概述的程序来制备。用苯胺3使醛衍生物1进行还原性胺化可产生氯-化合物59。钯催化的化合物59的胺化可提供二氨基-化合物4。脲衍生物5可通过用三光气或等效物使化合物4分子内环化来获得。
流程13
一系列氮杂-羟吲哚衍生物62可根据流程14中概述的程序来制备。使可在如但不限于Cs2CO3、NaH等的碱性条件下,使用如流程10中所述的类似条件自化合物36制备的化合物60烷基化可产生化合物61。移除保护基可提供氮杂-羟吲哚衍生物62。
流程14
一系列内酰胺衍生物64可根据流程15中概述的程序来制备。钯催化的氯-化合物59与乙基丙二酸钾或等效物偶联,随后原位分子内环化可产生内酰胺63,其可接着烷基化以提供内酰胺衍生物64。
流程15
一系列环状氨基甲酸酯衍生物67可根据流程16中概述的程序来制备。在碱性条件下由烷氧化物置换化合物59中的氯化物可形成化合物65,其可与氯甲酸酯或等效物反应以得到氨基甲酸酯化合物66。移除保护基,随后使化合物66原位环化可提供环状氨基甲酸酯衍生物67。
流程16
一系列吡唑并[3,4-b]吡啶脲衍生物51可或者根据流程17中概述的程序来制备。使可通过使用如流程12或流程13中所述的程序,用如但不限于NCS、NBS或NIS的适合试剂产生的化合物68卤化可得到相应卤化物69(L=Cl、Br或I)。在标准Suzuki、斯蒂尔(Stille)或Negishi偶联条件下卤化物69与R14-M(其中M是硼酸、硼酸酯或适当取代的金属试剂(例如M是B(OR)2、SnBu3或ZnBr))偶联可得到化合物51。
流程17
一系列三环氨基衍生物74可根据流程18中概述的程序来制备。在碱性条件下用例如像PhSO2Cl的适合保护试剂保护1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物70可提供相应保护的化合物71。在低温下用例如像二异丙基酰胺锂(LDA)、丁基锂或双(三甲基硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)的强碱在如THF的惰性溶剂中处理化合物71可提供金属化中间体,其可用例如像二甲基甲酰胺(DMF)的适合甲酰基试剂淬灭以提供醛衍生物72。氨基衍生物74可通过用适当胺(例如NHRc3Rd3)使醛72进行还原性胺化以得到化合物73,随后在例如像K2CO3、KOH、KOtBu或氟化四正丁铵(TBAF)的适合碱存在下移除PhSO2保护基来制备。
流程18
或者,化合物74可根据流程19中概述的程序来制备。在例如像K2CO3、KOH、KOtBu或氟化四正丁铵(TBAF)的适合碱存在下移除化合物72中的PhSO2保护基可产生化合物75。用适当胺(例如NHRc3Rd3)使醛75进行还原性胺化可得到化合物74。
流程19
一系列三环氨基衍生物80可根据流程20中概述的程序来制备。可使用如流程6中所述的类似程序制备的化合物76(L=卤素)与适当硼酸或酯的Suzuki偶联可提供乙烯基醚衍生物77,其接着可在水性酸性条件下水解以得到醛衍生物78。用适当胺(例如NHRc3Rd3)使醛78进行还原性胺化可得到化合物79,随后在例如像K2CO3、KOH、KOtBu或氟化四正丁铵(TBAF)的适合碱存在下移除PhSO2保护基以提供氨基衍生物80。
流程20
使用方法
本发明化合物可抑制一种或多种FGFR酶的活性。举例来说,本发明化合物可用于通过向需要抑制FGFR酶的细胞、个体或患者施用抑制量的本发明化合物来抑制所述细胞、个体或患者中的所述酶的活性。
在一些实施方案中,本发明化合物是FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的一者或多者的抑制剂。在一些实施方案中,本发明化合物抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3的各者。在一些实施方案中,本发明化合物对一种或多种FGFR酶具有选择性。在一些实施方案中,本发明化合物对一种或多种FGFR酶的选择性超过对VEGFR2的选择性。在一些实施方案中,选择性是2倍或2倍以上、3倍或3倍以上、5倍或5倍以上、10倍或10倍以上、50倍或50倍以上、或100倍或100倍以上。
作为FGFR抑制剂,本发明化合物适用于治疗与FGFR酶或FGFR配体的异常表达或活性相关的各种疾病。
举例来说,本发明化合物适用于治疗癌症。示例性癌症包括膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、甲状腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)。
其它示例性癌症包括造血性恶性肿瘤,如白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性赘瘤(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。
可用本发明化合物治疗的其它癌症包括成胶质细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤。
可用本发明化合物治疗的其它癌症包括胃肠基质肿瘤。
除致癌性赘瘤之外,本发明化合物也可适用于治疗骨骼和软骨细胞病症,包括但不限于软骨发育不全、软骨发育不良、侏儒症、致死性骨发育不良(TD)(临床形式TD I和TDII)、亚伯特综合征(Apert syndrome)、克鲁宗综合征(Crouzon syndrome)、杰克逊-韦斯综合征(Jackson-Weiss syndrome)、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征(Beare-Stevensoncutis gyrate syndrome)、普法伊弗综合征(Pfeiffer syndrome)和颅缝早闭综合征。
本发明化合物可进一步适用于治疗纤维化疾病,如其中疾病症状或病症的特征在于纤维化。示例性纤维化疾病包括肝硬化、肾小球性肾炎、肺纤维化、全身性纤维化、类风湿性关节炎和伤口愈合。
在一些实施方案中,本发明化合物可用于治疗低磷酸盐血症病症,例如像X连锁低磷酸盐血症性佝偻病、常染色体隐性低磷酸盐血症性佝偻病和常染色体显性低磷酸盐血症性佝偻病、或肿瘤诱发的软骨病。
如本文所用,术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中,离体细胞可为自如哺乳动物的生物体切除的组织样本的一部分。在一些实施方案中,体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中,体内细胞是生活在如哺乳动物的生物体中的细胞。
如本文所用,术语“接触”是指使指示的部分在体外系统或体内系统中集合在一起。举例来说,使FGFR酶与本发明化合物“接触”包括向具有FGFR的个体或患者(如人)施用本发明化合物,以及例如将本发明化合物引入含有具有FGFR酶的细胞制备物或纯化制备物的样本中。
如本文所用,可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物,包括哺乳动物,优选是小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物,且最优选是人。
如本文所用,短语“治疗有效量”是指活性化合物或医药剂引发由研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所寻求的生物或医学反应的量。
如本文所用,术语“治疗”是指1)预防疾病;例如预防可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示疾病的病变或症状的个体的疾病、病状或病症;2)抑制疾病;例如抑制正经历或显示疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症(即遏止病变和/或症状进一步发展);或3)改善疾病;例如改善正经历或显示疾病、病状或病症的病变或症状的个体的疾病、病状或病症(即逆转病变和/或症状)。
组合疗法
一种或多种其它医药剂或治疗方法(例如像化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、免疫疗法、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如IL2、GM-CSF等)和/或激酶(酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸)、表观遗传或信号转导抑制剂)可与本发明化合物组合用于治疗与FGF配体、受体或路径活化相关的疾病、病症或病状。所述剂可与本发明化合物组合成单一剂型,或所述剂可以单独剂型同时或依序施用。
适用于与本发明化合物组合的用于治疗癌症的剂包括化学治疗剂、靶向的癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。本发明化合物可与抗激素剂组合有效用于治疗乳癌和其它肿瘤。适合实例是抗雌激素剂,包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene);芳香酶抑制剂,包括但不限于来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane);肾上腺类固醇(例如泼尼松(prednisone));孕酮(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。适用于治疗前列腺癌和其它癌症的抗激素剂也可与本发明化合物组合。这些包括抗雄激素剂,包括但不限于氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide);促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物,包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组胺瑞林(histrelin);LHRH拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix));雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))和抑制雄激素产生的剂(例如阿比特龙(abiraterone))。
本发明化合物可与针对膜受体激酶的其它剂组合或依序,尤其对于已显现原发性或获得性靶向疗法抗性的患者而言。这些治疗剂包括针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及针对癌症相关的融合蛋白激酶(如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib),且针对EGFR/Her2的抑制剂包括但不限于达可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapitinib)和来那替尼(neratinib)。针对EGFR的抗体包括但不限于西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)和雷莫芦单抗(necitumumab)。c-Met的抑制剂可与FGFR抑制剂组合使用。这些包括(奥拉珠单抗(onartumzumab)、替伐替尼(tivantnib)、INC-280)。针对Abl(或Bcr-Abl)的剂包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)和泊那替尼(ponatinib),且针对Alk(或EML4-ALK)的那些剂包括克唑替尼(crizotinib)。
在一些肿瘤中,血管生成抑制剂与FGFR抑制剂组合可为有效的。这些包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其它治疗性蛋白质包括贝伐单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制剂和其它抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)和凡德他尼(vandetanib)。
细胞内信号传导路径的活化常见于癌症中,且靶向这些路径的组分的剂已与受体靶向剂组合来增强功效和降低抗性。可与本发明化合物组合的剂的实例包括PI3K-AKT-mTOR路径的抑制剂、Raf-MAPK路径的抑制剂、JAK-STAT路径的抑制剂、以及蛋白质侣伴蛋白和细胞周期进展的抑制剂。
针对PI3激酶的剂包括但不限于托普拉里斯(topilaralisib)、艾代拉里斯(idelalisib)、布帕里斯(buparlisib)。mTOR的抑制剂(如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus))可与FGFR抑制剂组合。其它适合实例包括但不限于威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(Raf抑制剂)和曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973(MEK抑制剂)。JAK的抑制剂(鲁索利替尼(ruxolitinib))、Hsp90的抑制剂(坦螺旋霉素(tanespimycin))、周期素依赖性激酶的抑制剂(帕博西尼布(palbociclib))、HDAC的抑制剂(帕比司他(panobinostat))、PARP的抑制剂(奥拉帕尼(olaparib))和蛋白酶体的抑制剂(硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))也可与本发明化合物组合。
适合化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如烷化剂(不加限制地包括氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯),如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基-蜜胺、三亚乙基硫代磷酸胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。
其它适用于与本发明化合物组合的剂包括化学疗法组合,如用于肺癌中的基于铂的双重药剂(顺铂(cisplatin)或卡铂(carboplatin)加吉西他滨(gemcitabine);顺铂或卡铂加多西他赛(docetaxel);顺铂或卡铂加紫杉醇(paclitaxel);顺铂或卡铂加培美曲塞(pemetrexed))或吉西他滨加紫杉醇结合的粒子(Abraxane)。
适合化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如抗代谢物(不加限制地包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂),如甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)、喷司他丁(pentostatine)和吉西他滨。
适合化学治疗剂或其它抗癌剂进一步包括例如某些天然产物和它们的衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)),如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、阿糖胞苷(ara-C)、紫杉醇(TAXOLTM)、光神霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其IFN-a)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。
其它细胞毒性剂包括诺维本(navelbene)、CPT-11、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺和卓洛昔芬(droloxafine)。
也适合的是细胞毒性剂,如表鬼臼毒素;抗赘生酶;拓扑异构酶抑制剂;丙卡巴肼(procarbazine);米托蒽醌(mitoxantrone);铂配位络合物,如顺铂和卡铂;生物反应调节剂;生长抑制剂;甲酰四氢叶酸(leucovorin);替加氟(tegafur);和造血性生长因子。
本发明的化合物也可与免疫疗法药物,包括细胞因子,如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF)组合。
其它抗癌剂包括针对如CTLA-4、4-1BB和PD-1的共刺激分子的抗体治疗剂或针对细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。
其它抗癌剂也包括阻断免疫细胞迁移的抗癌剂,如针对包括CCR2和CCR4的趋化因子受体的拮抗剂。
其它抗癌剂也包括加强免疫系统的抗癌剂,如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
用于安全和有效施用这些化学治疗剂中的大多数的方法为本领域技术人员所知。此外,它们的施用描述于标准文献中。举例来说,许多化学治疗剂的施用描述于"Physicians'Desk Reference"(PDR,例如1996版,Medical Economics Company,Montvale,NJ)中,其公开内容以就如同整体阐述一般的引用的方式并入本文。
医药制剂和剂型
当用作医药时,本发明化合物可以药物组合物形式施用,所述药物组合物是指本发明化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可以医药领域中熟知的方式制备,且根据是否需要局部或全身性治疗以及待治疗的区域可通过多种途径来施用。施用可为表面的(包括经眼和向粘膜,包括鼻内、经阴道和经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂,包括通过喷雾器;气管内、鼻内、表皮和经皮)、经眼、经口或胃肠外。用于经眼递送的方法可包括表面施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过以手术方式放置在结膜囊中的气囊导管或经眼插入物来引入。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注;或颅内,例如鞘内或室内施用。胃肠外施用可呈单次推注剂量形式,或可例如通过连续灌注泵来达成。用于表面施用的药物组合物和制剂可包括经皮贴片、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药用载体、水性、粉末状或油性基质、增稠剂等可为必需的或合乎需要的。
本发明也包括含有作为活性成分的一种或多种以上本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的药物组合物。在制备本发明组合物时,活性成分通常与赋形剂混合、由赋形剂稀释或封闭在呈例如胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载体内。当赋形剂充当稀释剂时,它可为充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质。因此,组合物可呈片剂、丸剂、粉末、糖锭、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如多达10重量%活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末形式。
在制备制剂时,活性化合物可在与其它成分组合之前被研磨以提供适当粒子尺寸。如果活性化合物实质上不可溶,那么它可被研磨成小于200目的粒子尺寸。如果活性化合物实质上可溶于水,那么粒子尺寸可通过研磨调整以提供在制剂中的实质上均一分布,例如约40目。
适合赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括:润滑剂,如滑石、硬脂酸镁和矿物油;湿润剂;乳化剂和混悬剂;防腐剂,如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯;甜味剂;和调味剂。本发明组合物可被配制以在通过采用本领域中已知的程序向患者施用之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物可以单位剂型配制,各剂量含有约5至约100mg,更通常约10至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理个别单元,各单元含有被计算来产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及适合的药用赋形剂。
活性化合物可历经广泛剂量范围有效且通常是以医药有效量施用。然而,应了解实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情形来确定,所述情形包括待治疗的病状、所选施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、重量和反应、患者的症状的严重性等。
对于制备如片剂的固体组合物,使主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均质时,活性成分通常均匀分散在整个组合物中以使组合物可易于再分成等效单位剂型,如片剂、丸剂和胶囊。这个固体预配制接着被再分成上述类型的单位剂型,含有例如0.1至约500mg本发明活性成分。
本发明的片剂或丸剂可被包覆或另外混配以提供给予作用延长优势的剂型。举例来说,片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分,后者呈位于前者之上的包膜形式。两种组分可由用于抵抗胃中的崩解且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分隔开。多种物质可用于所述肠溶层或包衣,所述物质包括许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶(shellac)、十六醇和乙酸纤维素的物质的混合物。
可并有本发明的化合物和组合物以达成经口或通过注射施用所依的液体形式包括水溶液、经适合调味的糖浆、水性或油性混悬液、以及用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的可食用油调味的乳液以及酏剂和类似药用媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液、以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的适合药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,组合物是通过经口或经鼻呼吸途径施用以达成局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体来喷雾。喷雾溶液可直接自喷雾装置呼吸,或喷雾装置可连接于面罩(face mask tent)或间歇性正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可经口或经鼻自以适当方式递送制剂的装置施用。
向患者施用的化合物或组合物的量将根据所施用的物质、施用目的(如防治或治疗)、患者状态、施用方式等而变化。在治疗应用中,组合物可以足以治愈或至少部分遏止疾病和其并发症的症状的量向已罹患所述疾病的患者施用。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及由主治临床医师依据如疾病的严重性、患者的年龄、重量和一般状况等的因素进行的判断。
向患者施用的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌,或可加以无菌过滤。水溶液可被包装以按原样使用或可被冻干,其中冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将在3与11之间、更优选是5至9且最优选是7至8。应了解使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如治疗要达成的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况、以及处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素,包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径而变化。举例来说,本发明化合物可以含有约0.1至约10%w/v化合物的生理缓冲水溶液形式提供以达成胃肠外施用。一些典型剂量范围是每天每千克体重约1μg至约1g。在一些实施方案中,剂量范围是每天每千克体重约0.01mg至约100mg。剂量可能取决于如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方、和其施用途径的变量。有效剂量可自由体外或动物模型测试系统获得的剂量-反应曲线外推而来。
本发明化合物也可与一种或多种其它活性成分组合配制,所述活性成分可包括任何医药剂,如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎剂等。
标记的化合物和测定方法
本发明的另一方面涉及本发明的荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的化合物,其将不仅适用于成像中而且也适用于用于定位和定量组织样本(包括人)中的FGFR酶以及通过抑制标记的化合物的结合来鉴定FGFR酶的体外测定与体内测定两者中。因此,本发明包括含有所述标记的化合物的FGFR酶测定。
本发明进一步包括同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记”化合物是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常所见(即天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可并入本发明化合物中的适合放射性核素包括但不限于2H(对于氘,也写作D)、3H(对于氚,也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记化合物的特定应用。举例来说,对于体外FGFR酶标记和竞争测定,并有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物将通常最适用。对于放射成像应用,11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br将通常最适用。
应了解“放射性标记”或“标记的化合物”是已并有至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中,放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。
用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法可适用于本发明化合物且在本领域中是熟知的。
本发明的放射性标记化合物可用于筛选测定中以鉴定/评估化合物。一般来说,可评估新合成或鉴定的化合物(即测试化合物)降低本发明放射性标记化合物与FGFR酶结合的能力。因此,测试化合物与放射性标记化合物竞争结合FGFR酶的能力与它的结合亲和力直接相关。
试剂盒
本发明也包括例如适用于治疗或预防FGFR相关的疾病或病症、肥胖症、糖尿病和在本文中提及的其它疾病的医药试剂盒,其包括一个或多个含有药物组合物的容器,所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。所述试剂盒必要时可进一步包括各种常规医药试剂盒组分,例如像具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其它容器等的一者或多者,如将易于为本领域技术人员显而易知。呈插页或标签形式的指示待施用的组分的量、施用指导方针、和/或用于混合组分的指导方针的说明书也可包括在试剂盒中。
本发明将通过具体实施例的方式更详细描述。下列实施例是出于说明性目的而提供,且不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员将易于认识到可被改变或修改以产生基本上相同结果的多种非关键参数。如下所述,发现实施例的化合物是一种或多种FGFR的抑制剂。
实施例
以下提供本发明化合物的实验程序。在Waters质量定向的分级分离系统上对制备的一些化合物进行制备型LC-MS纯化。用于操作这些系统的基本设备设置、方案和控制软体已在文献中详述。参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration forPreparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002);“Optimizing PreparativeLC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003);以及"Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization",K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。分离的化合物通常在以下条件下经受分析型液相色谱质谱(LCMS)以用于纯度检验:仪器;Agilent 1100系列,LC/MSD,柱:Waters SunfireTM C18 5μm,2.1×5.0mm,缓冲液:流动相A:含0.025%TFA的水以及流动相B:含0.025%TFA的乙腈;在3分钟内梯度2%至80%的B,流速1.5mL/分钟。
也在制备规模上通过如实施例中指示的具有MS检测器的逆相高效液相色谱(RP-HPLC)或快速色谱(硅胶)分离制备的一些化合物。典型制备性逆相高效液相色谱(RP-HPLC)柱条件如下:
pH=2纯化:Waters SunfireTM C18 5μm,19x100mm柱,用流动相A:含0.1%TFA(三氟乙酸)的水以及流动相B:含0.1%TFA的乙腈洗脱;流速是30mL/分钟,使用如文献[参见"Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization",K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]中所述的化合物特异性方法优化方案来优化各化合物的分离梯度。通常,与30x100mm柱一起使用的流速是60mL/分钟。
pH=10纯化:Waters XBridge C18 5μm,19x100mm柱,用流动相A:含0.15%NH4OH的水以及流动相B:含0.15%NH4OH的乙腈洗脱;流速是30mL/分钟,使用如文献[参见"Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization",K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]中所述的化合物特异性方法优化方案来优化各化合物的分离梯度。通常,与30x100mm柱一起使用的流速是60mL/分钟。
实施例1
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
加热4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(CAS号958230-19-8)(来自Adesis,目录号4-263;Synnovator,目录号PBN2011188:2.71g,15mmol)和甲胺(33wt.%于乙醇中,24mL,200mmol)于2-甲氧基乙醇(6mL)中的混合物至110℃且在密封压力烧瓶中搅拌过夜。接着冷却反应混合物至室温且浓缩。将残余物溶解于HCl溶液(1N,25mL)中且加热至50℃。在搅拌2小时之后,冷却反应混合物至室温且用饱和NaHCO3溶液中和。通过过滤收集淡黄色沉淀,用水和己烷洗涤,接着真空干燥以提供呈淡黄色固体状的所需产物(2.54g,97%)。C9H10N3O的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:176.1;实测值:176.1。
步骤2:5-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
向4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.75g,10mmol)和3,5-二甲氧基-苯胺(2.30g,15.0mmol)于乙醇(50mL)中的混合物中添加乙酸(8.5mL,150mmol)。加热所得淡黄色混悬液至回流。在搅拌3小时之后,冷却所得红色溶液至室温且添加氰基硼氢化钠(1.9g,30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,接着用饱和Na2CO3溶液中和。混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有机层用水和盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥。减压移除溶剂。残余物通过用0至10%MeOH/DCM洗脱的柱40g硅胶柱纯化以提供呈淡黄色固体状的所需产物(2.33g,75%)。C17H21N4O2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:313.2;实测值:313.1。
步骤3:3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向5-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(16mg,0.05mmol)和三乙胺(21μL,0.15mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的搅拌溶液中添加含三光气(18mg,0.06mmol)的四氢呋喃(0.5mL)。在0℃下搅拌所得黄色混悬液30分钟,接着添加NaOH溶液(1N,1mL)。所有沉淀都溶解以提供两层溶液且在0℃下再搅拌反应混合物30分钟。含有所需产物的有机层通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C18H19N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:339.1;实测值:339.1。
实施例2
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例1所述的程序类似的程序,用氢氧化铵溶液替代甲胺且使步骤1中的反应温度上升至130℃来制备该化合物。C17H17N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:325.1;实测值:325.1。
实施例3
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例1所述的程序类似的程序,用乙胺(2M于THF中)替代甲胺且使步骤1中的反应温度上升至130℃来制备该化合物。C19H21N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:353.2;实测值:353.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.18(s,1H),8.12(s,1H),7.58–7.53(m,1H),6.75(d,J=2.9Hz,1H),6.56(d,J=2.2Hz,2H),6.42(t,J=2.2Hz,1H),4.86(s,2H),4.21(q,J=6.9Hz,2H),3.75(s,6H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)。
实施例4
1-环丙基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例1所述的程序类似的程序,用环丙胺替代甲胺且使步骤1中的反应温度上升至130℃来制备该化合物。C20H21N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:365.2;实测值:365.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),8.16(s,1H),7.55–7.51(m,1H),7.03(d,J=2.5Hz,1H),6.54(d,J=2.2Hz,2H),6.39(t,J=2.2Hz,1H),4.77(s,2H),3.74(s,6H),3.39–3.33(m,1H),1.14–1.08(m,2H),0.76–0.66(m,2H)。
实施例5
1-(环丙基甲基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例1所述的程序类似的程序,用环丙基甲胺替代甲胺且使步骤1中的反应温度上升至130℃来制备该化合物。C21H23N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:379.2;实测值:379.1。
实施例6
1-苯甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例1所述的程序类似的程序,用苯甲胺替代甲胺且使步骤1中的反应温度上升至130℃来制备该化合物。C24H23N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:415.2;实测值:415.2。
实施例7
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向5-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(实施例1,步骤2:2.33g,7.46mmol)和三乙胺(3.1mL,22mmol)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加含三光气(2.66g,8.95mmol)的四氢呋喃(20mL)。在0℃下搅拌所得黄色混悬液30分钟,接着添加NaOH溶液(1N,20mL)。所有沉淀都溶解以得到两层溶液且在0℃下再搅拌反应混合物30分钟。混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并有机层且用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥。减压移除溶剂。将残余物溶解于四氢呋喃(50mL)中且冷却至0℃,接着分三份添加氢化钠(于矿物油中的60wt.%分散液,600mg,15mmol)。在0℃下搅拌所得棕色溶液30分钟,接着逐滴添加苯磺酰氯(1.4mL,11mmol)。在0℃下搅拌30分钟之后,反应用水淬灭且混合物用EtOAc萃取。合并有机层且用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥。减压移除溶剂且残余物通过用20至50%EtOAc/己烷洗脱的柱40g硅胶柱纯化,以得到淡黄色固体,其用乙醚研磨以得到呈白色固体状的纯产物(2.75g,77%)。C24H23N4O5S的LC-MS计算值:[M+1]+m/z:479.1;实测值:479.1。
步骤2:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下历经5分钟向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(29mg,0.06mmol)于乙腈(3mL,60mmol)中的搅拌溶液中逐滴添加含磺酰氯(7.36μL,0.09mmol)的二氯甲烷(0.2mL)。在0℃下搅拌所得淡黄色溶液10分钟,此时LC-MS指示起始物质完全消耗。在0℃下用饱和NaHCO3溶液淬灭反应,接着用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂。将残余物和碳酸钾(50mg,0.36mmol)溶解于甲醇(9.5mL)和水(0.5mL)中。加热所得溶液至65℃且搅拌2小时。混合物通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C18H18ClN4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:373.1;实测值:373.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.07(s,1H),7.53–7.48(m,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),4.89(d,J=13.4Hz,1H),4.66(d,J=13.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.66(s,3H)。
实施例8
3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在与对于实施例7,步骤2所述相同的反应中形成该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的纯产物。C18H17Cl2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:407.1;实测值:407.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),8.06(s,1H),7.53–7.48(m,1H),7.00(s,1H),6.86(d,J=2.6Hz,2H),4.73(s,2H),3.96(s,6H),3.66(s,3H)。
实施例9
3-(2,4-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在与对于实施例7,步骤2所述相同的反应中形成作为次要产物的该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的纯化合物。C18H17Cl2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:407.1;实测值:407.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),8.05(s,1H),7.51–7.46(m,1H),7.28(s,1H),6.83(br,1H),4.95(d,J=12.9Hz,1H),4.69(d,J=12.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.66(s,3H)。
实施例10
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:制备二异丙基酰胺锂(LDA)溶液(1M于THF中)
向N,N-二异丙胺(0.14mL,1.0mmol)于四氢呋喃(0.46mL)中的冷却(-78℃)溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中,0.40mL,1.0mmol)。在-78℃下搅拌混合物5分钟,接着升温至0℃且搅拌20分钟以提供1mL 1M LDA的THF溶液。
步骤2:8-溴-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例7,步骤1;49mg,0.10mmol)于四氢呋喃(3mL)中的冷却(-78℃)溶液中逐滴添加新鲜制备的二异丙基酰胺锂(LDA)溶液(1M于THF中,0.30mL)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟,接着添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(37mg,0.11mmol)于四氢呋喃(0.2mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时之后,在-78℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭反应,接着升温至室温。混合物用EtOAc萃取。合并有机层,接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C24H22BrN4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:557.0;实测值:557.1。
步骤3:3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将8-溴-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(12mg,0.022mmol)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(来自Alfa Aesar,目录号H51659,13mg,0.043mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(1:1)(4mg,0.004mmol)和碳酸钾(6.0mg,0.043mmol)的混合物溶解于1,4-二噁烷(3mL)中,接着添加水(0.3mL)。将混合物脱气,接着用氮气回填。重复这个过程三次。加热反应混合物至90℃且搅拌1小时,此时LC-MS指示反应完成。冷却混合物至室温且浓缩。残余物通过用0至10%MeOH/DCM洗脱的柱12g硅胶柱纯化,以提供呈黄色固体状的所需产物(12mg,86%)。C35H37N6O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:653.3;实测值:653.3。
步骤4:3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2-酮(12mg,0.02mmol)于四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中,0.2mL)。在室温下搅拌所得黄色溶液15分钟,接着用甲醇稀释且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈黄色固体状的所需产物。C29H33N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:513.3;实测值:513.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.15(s,1H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),6.55(d,J=2.1Hz,2H),6.40(t,J=2.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.98(br,2H),3.75(s,6H),3.70(s,3H),3.54(br,2H),3.18(br,2H),3.05(br,2H),2.88(s,3H)。
实施例11
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例10所述的程序类似的程序,用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪来制备该化合物。C22H23N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:419.2;实测值:419.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.22(s,1H),8.01(d,J=1.6Hz,2H),7.02(d,J=1.5Hz,1H),6.55(d,J=2.2Hz,2H),6.40(t,J=2.2Hz,1H),4.84(s,2H),3.90(s,3H),3.75(s,6H),3.67(s,3H)。
实施例12
3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
步骤1:3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(44mg,0.092mmol)于四氢呋喃(3mL)中的冷却(-78℃)溶液中逐滴添加LDA溶液(新鲜制备,1M于THF中,0.30mL,0.3mmol)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟,接着将干燥CO2气体(由干冰穿过干燥管而制得)鼓泡至反应混合物中,持续30分钟。使混合物缓慢升温至室温且用1N HCl酸化,接着用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗,接着经Na2SO4干燥。减压移除溶剂。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C25H23N4O7S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:523.1;实测值:523.2。
步骤2:3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
将来自步骤1的粗产物和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷鎓(41mg,0.092mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中,接着添加三乙胺(38μL,0.28mmol)。在室温下搅拌混合物5分钟,接着添加甲胺(2M于THF中,140μL,0.28mmol)。在室温下搅拌30分钟之后,反应混合物用EtOAc稀释,接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂且残余物通过用30至100%EtOAc/己烷洗脱的柱12g硅胶柱纯化,以提供所需产物(21mg,43%)。C26H26N5O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:536.2;实测值:536.1。
步骤3:3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺(21mg,0.039mmol)于四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中,0.4mL,0.4mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液15分钟,接着用MeOH稀释且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C20H22N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:396.2;实测值:396.2。
实施例13
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:8-溴-3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(96mg,0.20mmol)于乙腈(3mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加磺酰氯(16μL,0.20mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。在0℃下搅拌5分钟之后,反应用水淬灭,接着用EtOAc萃取。有机层接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂。将残余物溶解于四氢呋喃(3mL,40mmol)中且冷却至-78℃,接着添加LDA溶液(新鲜制备,1M于THF中,0.70mL,0.70mmol)。在-78℃下搅拌所得黄色溶液30分钟,接着添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(72mg,0.22mmol)于0.5mL THF中的溶液。在-78℃下搅拌所得棕色溶液1小时,此时LC-MS指示反应完成。在-78℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭反应,接着升温至室温。混合物用EtOAc萃取且有机层用水、盐水洗,接着经Na2SO4干燥。减压移除溶剂且残余物通过用0至5%EtOAc/DCM洗脱的12g硅胶柱纯化,以提供呈黄色固体状的所需产物(45mg,38%)。
步骤2:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将8-溴-3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(15mg,0.025mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(10mg,0.051mmol)、与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2mg,0.002mmol)和碳酸钾(10.mg,0.076mmol)的混合物溶解于1,4-二噁烷(3mL,40mmol)中,接着添加水(0.3mL,20mmol)。将混合物脱气,接着用氮气回填三次。加热所得红色溶液90℃且搅拌30分钟,此时LC-MS指示反应完成。冷却反应混合物至室温且用EtOAc稀释,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且减压移除溶剂。将残余物溶解于四氢呋喃(3mL)中,接着添加叔丁醇钾(1M于THF中,0.2mL,0.2mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液30分钟,接着用MeOH稀释且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C22H22ClN6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:453.1;实测值:453.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),4.87(d,J=13.4Hz,1H),4.64(d,J=13.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.67(s,3H)。
实施例14
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:8-溴-3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向8-溴-3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(15mg,0.025mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中,0.1mL,0.1mmol)。在室温下搅拌20分钟之后,反应用水淬灭,接着用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂且残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C18H17BrClN4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:451.0;实测值:451.0。
步骤2:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的粗产物、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇(12mg,0.051mmol)、与二氯甲烷(1:1)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2mg,0.002mmol)和碳酸钾(10mg,0.076mmol)的混合物溶解于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中。将反应混合物脱气,接着用氮气回填三次。加热所得溶液至90℃。在搅拌7小时之后,冷却反应混合物至室温且用MeOH稀释,接着过滤并通过RP-HPLC(pH=10)纯化以提供呈黄色固体状的产物。C23H24ClN6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:483.2;实测值:483.2。
实施例15
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例14,步骤2所述的程序类似的程序,用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替代2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醇且反应时间2小时来制备该化合物。C22H22ClN6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:453.1;实测值:453.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),8.06(s,1H),7.52(d,J=1.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.76(d,J=1.9Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),4.90(d,J=13.4Hz,1H),4.65(d,J=13.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),3.70(s,3H)。
实施例16
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
步骤1:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
使用与对于实施例13,步骤1所述的程序类似的程序,用4-甲基苯磺酰基氰化物替代1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷来制备该化合物。反应混合物通过RP-HPLC(pH=10)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。
步骤2:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈
使用与实施例10,步骤4中所述类似的条件移除苯基磺酰基保护基。产物通过RP-HPLC(pH=10)纯化以提供白色固体。C19H17ClN5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:398.1;实测值:398.0。
实施例17
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与对于实施例10所述的程序类似的程序,用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢-吡啶替代1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-哌嗪来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的纯产物。C24H28N5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:434.2;实测值:434.2。
实施例18
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(8mg,0.02mmol)和钯(10wt.%于碳上,10mg,0.009mmol)的混合物溶解于甲醇(5mL)中。在室温下在氢气气球下搅拌反应混合物2小时,此时LC-MS指示反应完成。过滤混合物且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的产物。C24H30N5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:436.2;实测值:436.2。
实施例19
3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
步骤1:3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸(如实施例12,步骤1中所述制备;1当量)于THF中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中,5当量)。在室温下搅拌所得混合物20分钟,接着用1N HCl酸化。混合物用水稀释,接着用二氯甲烷/异丙醇(2:1)萃取。合并有机层且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂且残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C19H19N4O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:383.1;实测值:383.1。
步骤2:3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸(13mg,0.034mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓(16mg,0.037mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL,0.3mmol)和二甲胺(2M于THF中,80μL,0.2mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟,此时LC-MS指示反应完成。混合物用MeOH稀释,接着通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C21H24N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:410.2;实测值:410.2。
实施例20
3-(3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例19,步骤2的程序类似的程序,用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐替代二甲胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C22H24N5O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:438.2;实测值:438.2。
实施例21
3-(3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例19,步骤2的程序类似的程序,用3-吡咯烷醇替代二甲胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C23H26N5O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:452.2;实测值:452.2。
实施例22
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例19,步骤2的程序类似的程序,用1-甲基-哌嗪替代二甲胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C24H29N6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:465.2;实测值:465.2。
实施例23
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
步骤1:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(107mg,0.224mmol)于乙腈(3mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加磺酰氯(18μL,0.224mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。在0℃下搅拌5分钟之后,反应用水淬灭,接着用EtOAc萃取。有机层接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂且将残余物溶解于四氢呋喃(3mL)中并冷却至-78℃,接着添加LDA溶液(新鲜制备,1M于THF中,0.78mL,0.78mmol)。在-78℃下搅拌所得黄色溶液30分钟,接着将干燥CO2气体(由干冰穿过干燥管而制得)鼓泡至反应混合物中,持续30分钟。使混合物缓慢升温至室温且用1N HCl酸化,接着用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗,接着经Na2SO4干燥。减压移除溶剂。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C25H22ClN4O7S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:557.1;实测值:557.1。
步骤2:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸
向3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸(20mg,0.04mmol)于四氢呋喃(3mL,40mmol)中的溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中,0.2mL,0.2mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液30分钟,接着用水淬灭且用1N HCl酸化。混合物用EtOAc萃取。合并有机层,接着用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂以提供粗产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C19H18ClN4O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:417.1;实测值:417.1。
步骤3:3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
向来自步骤2的粗产物和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓(17mg,0.039mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加三乙胺(25μL,0.18mmol)和甲胺(2M于THF中,54μL,0.11mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟,此时LC-MS指示反应完成。混合物用MeOH稀释,接着通过RP-HPLC(pH=10)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C20H21ClN5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:430.1;实测值:430.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),8.46(d,J=4.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.46(s,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.72(d,J=2.7Hz,1H),4.86(d,J=13.4Hz,1H),4.64(d,J=13.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.66(s,3H),2.83(d,J=4.6Hz,3H)。
实施例24
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
使用与实施例23,步骤3的程序类似的程序,用二甲胺(2M于THF中)替代甲胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C21H23ClN5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:444.1;实测值:444.1。
实施例25
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例23,步骤3的程序类似的程序,用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐替代甲胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C22H23ClN5O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:472.1;实测值:472.2。
实施例26
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例23,步骤3的程序类似的程序,用1-甲基-哌嗪替代甲胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C24H28ClN6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:499.2;实测值:499.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.50(br,1H),8.31(s,1H),7.32(s,1H),6.80(d,J=2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),4.95(d,J=13.9Hz,1H),4.73(d,J=13.9Hz,1H),4.50(br,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),3.52(br,2H),3.42(br,2H),3.13(br,2H),2.87(s,3H)。
实施例27
N-环丙基-3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
步骤1:3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸(125mg,0.239mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(来自Aldrich,目录号439479,102mg,0.287mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液2小时,此时LCMS指示反应完全生成所需产物。反应混合物用EtOAc稀释,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(5mL)中,接着添加叔丁醇钾(1M于THF中,1.2mL,1.2mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟,接着用1N HCl酸化。混合物用DCM/IPA(2:1)萃取且有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C19H18FN4O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:401.1;实测值:401.1。
步骤2:N-环丙基-3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
向3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸(6mg,0.015mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓(8mg,0.018mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中添加三乙胺(20μL,0.1mmol)和环丙胺(5.2μL,0.075mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液30分钟,此时LC-MS指示反应完成。混合物用MeOH稀释,接着通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C22H23FN5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:440.2;实测值:440.1。
实施例28
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例27,步骤2的程序类似的程序,用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐替代环丙胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C22H23FN5O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:456.2;实测值:456.2。
实施例29
1-{[3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]羰基}吡咯烷-3-甲腈
使用与实施例27,步骤2的程序类似的程序,用吡咯烷-3-甲腈盐酸盐替代环丙胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C24H24FN6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:479.2;实测值:479.2。
实施例30
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例27,步骤2的程序类似的程序,用1-甲基-哌嗪替代环丙胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C24H28FN6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:483.2;实测值:483.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.11(s,1H),7.07(s,1H),6.69(dd,J=6.7,2.9Hz,1H),6.62(dd,J=6.7,2.9Hz,1H),4.81(s,2H),4.50(br,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.65(s,3H),3.49(br,2H),3.39(br,2H),3.14(br,2H),2.86(s,3H)。
实施例31
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例27,步骤2的程序类似的程序,用哌啶-3-醇替代环丙胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C24H27FN5O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:484.2;实测值:484.2。
实施例32
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例7,步骤1:63.0mg,0.132mmol)于乙腈(9mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(95.6mg,0.270mmol)。将混悬液在室温下搅拌过夜。接着浓缩所得溶液以移除溶剂。将残余物溶解于AcOEt中,且用NaHCO3水溶液、盐水洗涤,接着经MgSO4干燥。减压移除溶剂以提供所需化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C24H22FN4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:497.1;实测值:497.1。
步骤2:3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向以上步骤1中的残余物于THF(2mL)中的溶液中添加含1.0M叔丁醇钾的THF(390μL,0.39mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟,接着浓缩以移除溶剂。将残余物溶解于MeOH中且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供所需产物。C18H18FN4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:357.1;实测值:357.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.08(s,1H),7.53–7.49(m,1H),6.85(d,J=2.3Hz,1H),6.70(dd,J=6.7,2.9Hz,1H),6.63(dd,J=5.2,2.9Hz,1H),4.82(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.65(s,3H)。
实施例33
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在与对于实施例32所述相同的反应中形成该化合物。C18H17F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:375.1;实测值:375.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.03(s,1H),7.52–7.46(m,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),4.78(s,2H),3.89(s,6H),3.65(s,3H)。
实施例34
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
步骤1:3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
在-78℃下向N,N-二异丙胺(1.0E2μL,0.76mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中逐滴添加含2.5M正丁基锂的己烷(0.30mL,0.76mmol)。在-78℃下搅拌混合物5分钟,接着升温至0℃且搅拌20分钟,接着再次冷却至-78℃。
在-78℃下向3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(75.0mg,0.151mmol)(与3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮混合,实施例32,步骤1)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中逐滴添加制备的LDA溶液。在-78℃下搅拌所得黄色混悬液50分钟,接着逐滴添加N,N-二甲基氨基甲酰氯(70μL,0.76mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。在-20℃下搅拌反应混合物1小时,接着用饱和NH4Cl溶液淬灭,且接着用AcOEt萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤且经MgSO4干燥,减压移除溶剂以提供所需化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C27H27FN5O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:568.2;实测值:568.2。
步骤2:3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
向以上在步骤1中制备的残余物于THF(2mL)中的溶液中添加含1.0M叔丁醇钾的THF(450μL,0.45mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟,接着浓缩以移除溶剂。将残余物溶解于MeOH中且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供所需产物。C21H23FN5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:428.2;实测值:428.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),8.10(s,1H),7.07(s,1H),6.72–6.66(m,1H),6.64–6.60(m,1H),4.81(s,2H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),3.35–2.95(m,6H)。
实施例35
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
在与对于实施例34所述相同的反应中形成该化合物,C21H22F2N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:446.2;实测值:446.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),8.07(s,1H),7.08–7.00(m,2H),4.78(s,2H),3.89(s,6H),3.65(s,3H),3.36–2.92(m,6H)。
实施例36
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基\)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(290.0mg,0.5841mmol)于乙腈(8mL)中的溶液中逐滴添加磺酰氯(49.6μL,0.613mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液10分钟。反应用水淬灭,接着用EtOAc萃取。有机层接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥。减压移除溶剂以提供所需化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C24H21ClFN4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:531.1;实测值:531.1。
步骤2:3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向以上在步骤2中形成的残余物于THF(3mL)中的溶液中添加含1.0M叔丁醇钾的THF(1.8mL,1.8mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟,接着浓缩以移除溶剂。将残余物溶解于MeOH中且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供所需产物。C18H17ClFN4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:391.1;实测值:391.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.07(s,1H),7.52(s,1H),7.03(d,J=7.7Hz,1H),6.86(d,J=3.2Hz,1H),4.79–4.71(m,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.66(s,3H)。
实施例37
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:9,9-二溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮和9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
添加三溴化吡啶鎓(120mg,0.37mmol)至3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(40.0mg,0.107mmol)于叔丁醇(1.2mL)中的混合物中且接着将反应在30℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,且接着浓缩以提供呈以上两种产物的混合物形式的粗产物,其直接用于下一步骤中。LCMS(M+H)+:m/z=549.0,471.0。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
添加锌(10mg,0.2mmol)至9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮(10.0mg,0.0213mmol)和9,9-二溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮(10.0mg,0.0182mmol)于甲醇(0.3mL)/乙酸(0.3mL)中的混合物中,接着在室温下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物且接着通过RP-HPLC(pH=2)纯化产物。C18H17F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:391.1;实测值:391.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.82(s,1H),7.03(t,J=8.1Hz,1H),4.60(s,2H),4.00(s,2H),3.88(s,6H),3.39(s,3H)。
实施例38
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢噻吩并[2',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1:7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛
在0℃下向自Synthonix,Inc购买的7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸乙酯(CAS号90690-94-1)(目录号E4282,409mg,1.69mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中添加氢化二异丁铝(1.0M于己烷中,5.1mL,5.1mmol)。在该温度下搅拌所得混合物2小时,随后用MeOH(5mL)和NaHCO3溶液(10mL)将它淬灭。水相用EtOAc(3×10mL)萃取,且它经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗醇不经进一步纯化即使用。C8H7ONSCl的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:200.1;实测值:200.1。
向以上获得的醇于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(710mg,8.5mmol)和戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(860mg,2.0mmol)。搅拌所得混合物1小时,随后用Na2S2O3溶液(5mL)和NaHCO3溶液(5mL)将它淬灭。水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取,经Na2SO4干燥,且真空浓缩。粗混合物通过快速柱(MeOH/DCM,3%~20%)纯化以提供呈白色固体状的醛(237mg,72%(对于两步而言))。C8H5ONSCl的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:198.1;实测值:198.1。
步骤2:7-(甲基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛
加热7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛(237mg,1.20mmol)于甲胺(33%于乙醇中,2.0mL,16.0mmol)中的溶液至110℃,持续3小时。在冷却至室温之后,真空浓缩溶液。将粗亚胺溶解于氯化氢(1.0M于水中,3.6mL,3.6mmol)中,且在60℃下搅拌所得混合物3小时。溶液用NaOH(2.0M,1.7mL,3.4mmol)和NaHCO3饱和溶液中和。在将它过滤且经高真空干燥之后,获得呈黄色固体状的纯7-(甲基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛(150mg,65%)。C9H9ON2S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:193.2;实测值:193.2。
步骤3:6-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺
向7-(甲基氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲醛(75mg,0.39mmol)于乙醇(3.0mL)中的溶液中添加3,5-二甲氧基苯胺(120mg,0.78mmol)和乙酸(0.223mL,3.92mmol)。在90℃下搅拌所得混合物2小时,随后将它冷却至室温。添加氰基硼氢化钠(120mg,2.0mmol)至溶液中且再搅拌混合物2小时。反应混合物用MeOH稀释且通过RF-HPLC(pH 10)纯化以提供呈白色固体状的6-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(96mg,74%)。C17H20O2N3S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:330.1;实测值:330.1。
步骤4:3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢噻吩并[2',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向6-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺(96mg,0.13mmol)于CH3CN(3.0mL)中的溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(210mg,1.2mmol)。在110℃下搅拌所得混合物12小时,随后将它真空浓缩。粗混合物通过快速柱(MeOH/DCM 5%~20%)纯化以提供呈黄色固体状的3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢噻吩并[2',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(120mg,86%)。C18H18O3N3S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:356.1;实测值:356.1。
步骤5:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢噻吩并[2',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在室温下向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢噻吩并[2',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10.0mg,0.0281mmol)于CH3CN(1.0mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(24.9mg,0.0703mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时,随后将它用MeOH(9mL)稀释。化合物通过RF-HPLC(pH=10)纯化以提供呈白色固体状的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢噻吩并[2',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)(3.0mg,27%)。C18H16F2N3O3S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:392.1;实测值:392.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.55(d,J=5.6Hz,1H),7.05(t,J=8.2Hz,1H),4.85(s,2H),3.89(s,6H),3.71(s,3H)。
实施例39
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:5-{(E)-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)亚氨基]甲基}-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
加热4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.98g,11.3mmol,如实施例1,步骤1中所述制备)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(2.6g,14mmol)和D-(+)-10-樟脑磺酸(Aldrich,目录号21360:0.72g,3.1mmol)于甲苯(200mL)中的混合物至回流,其中通过迪安-斯达克分水器(Dean-stark trap)持续48小时共沸移除水。浓缩反应混合物且残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C17H17F2N4O2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:347.1;实测值:347.1。
步骤2:5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
将来自步骤1的粗产物溶解于四氢呋喃(200mL)中且冷却至0℃,接着添加LiAlH4(0.86g,23mmol)。使反应混合物升温至50℃且搅拌过夜。反应通过在0℃下添加最小量的水加以淬灭,接着经硅藻土过滤且用THF洗涤。减压浓缩滤液。残余物通过用含0-5%甲醇的二氯甲烷洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供呈黄色固体状的所需产物(2.00,51%)。C17H19F2N4O2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:349.1;实测值:349.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下添加三光气(2.0g,6.8mmol)至来自步骤2的产物和三乙胺(7.9mL,56mmol)于四氢呋喃(160mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时,接着添加1MNaOH(50mL)。在室温下搅拌30分钟之后,添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且减压浓缩。混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。C18H17F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:375.1;实测值:375.0。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(2.30g,6.14mmol)于四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60%于矿物油中,0.344g,8.60mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟,接着添加苯磺酰氯(0.94mL,7.4mmol)。在0℃下搅拌1小时之后,反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭,接着用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,接着过滤且减压浓缩。残余物通过用含乙酸乙酯的DCM(0-30%)洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需产物(1.89g,68.8%)。C24H21F2N4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:515.1;实测值:515.0。
步骤5:8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
(1)制备LDA溶液:在-78℃下向N,N-二异丙胺(0.632mL,4.51mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含2.5M正丁基锂的己烷(1.6mL,4.0mmol)。在白色沉淀形成之后,使混合物升温至0℃且搅拌10分钟。
(2)在-78℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(1.60g,3.11mmol)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加新鲜制备的LDA溶液。在30分钟之后,逐滴添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(1.06g,3.26mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得澄清黄色溶液1小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭,接着用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且减压浓缩。残余物通过用含EtOAc的DCM(0-10%)的硅胶柱快速色谱纯化以提供所需产物(1.50g,81.3%)。C24H20BrF2N4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:593.0;实测值:592.9。
步骤6:8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(1.50g)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加含5.0M甲醇钠的甲醇(1.9mL,9.3mmol)。在室温下搅拌1小时之后,混合物用水稀释且用1N HCl调整至pH=8,接着浓缩以移除THF。过滤固体,用水洗涤且真空干燥以提供所需产物(0.83g)。C18H16BrF2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:453.0;实测值:453.0。
步骤7:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(10.0mg,0.0221mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(6.0mg,0.029mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1)(2mg,0.003mmol)和碳酸钾(9.1mg,0.066mmol)于1,4-二噁烷(0.80mL)和水(0.20mL)中的混合物脱气且用氮气填充。在95℃下搅拌3小时之后,反应混合物用MeOH稀释,且过滤。溶液用于下一步骤中。C23H23F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:457.2;实测值:457.1。
步骤8:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
添加钯/活性碳(10重量%,10mg)至来自步骤7的产物于甲醇(5mL)中的溶液中,且在室温下在H2气球下搅拌反应混合物2小时。过滤混合物且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供所需产物。C23H25F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:459.2;实测值:459.1。
实施例40
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸
在-78℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(700mg,1.36mmol)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加新鲜制备的LDA溶液(1M于THF中,1.95mL,1.4当量)。在-78℃下搅拌混合物30分钟,接着将干燥CO2气体(由干冰穿过干燥管而制得)鼓泡至反应混合物中,持续30分钟。接着在-78℃下用1N HCl淬灭反应。在升温至室温之后,反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且减压浓缩。残余物通过柱:0至5%MeOH/DCM纯化以得到所需产物(519mg,68%)。C25H21F2N4O7S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:559.1;实测值:559.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸(762mg,1.36mmol)于四氢呋喃(23mL)中的溶液中添加含1.0M叔丁醇钾的THF(6.0mL,6.0mmol)。在室温下搅拌所得淡黄色混悬液30分钟,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。反应用水淬灭,接着用EtOAc萃取。水层用1N HCl酸化且通过过滤收集白色沉淀并干燥以提供呈白色固体状的纯产物(528mg,93%)。C19H17F2N4O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:419.1;实测值:419.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸(207mg,0.495mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中依次添加三乙胺(210μL,1.5mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓(230mg,0.52mmol)。在室温下搅拌混合物5分钟,接着添加1-甲基哌嗪(160μL,1.5mmol)。在室温下搅拌30分钟之后,反应混合物用MeOH稀释,接着通过RP-HPLC(pH=2)纯化以得到呈白色固体状的所需产物(200mg,81%)。C24H27F2N6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:501.2;实测值:501.1。
实施例41
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基羰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例40,步骤3的程序类似的程序,用吗啉替代1-甲基哌嗪来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C23H24F2N5O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:488.2;实测值:488.2。
实施例42
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例40,步骤3的程序类似的程序,用4,4-二氟哌啶盐酸盐替代1-甲基哌嗪来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C24H24F4N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:522.2;实测值:522.1。
实施例43
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(168.0mg,0.4488mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中逐滴添加N-溴丁二酰亚胺(88mg,0.49mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.56mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液2小时。反应用水淬灭且用CH2Cl2萃取。合并的有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥。减压移除溶剂以提供所需化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C18H16BrF2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:453.0;实测值:453.1。
步骤2:9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-7H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯
向9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(200mg,0.4mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸二-叔丁酯(180mg,1.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10.8mg,0.088mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时,此时LC-MS分析显示反应完成。浓缩反应混合物且残余物通过用含10%AcOEt的CH2Cl2洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需化合物(170mg,70%)。C23H24BrF2N4O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:553.1;实测值:553.0。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-7H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(35.0mg,0.063mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(26mg,0.13mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(6mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(33μL,0.19mmol)于1,4-二噁烷(1.7mL)和水(0.2mL)中的混合物脱气,接着用氮气填充。在120℃下搅拌2小时之后,过滤反应混合物且浓缩至干燥。将残余物溶解于TFA/CH2Cl2(1:1,1mL)中且在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于MeOH中并通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供所需产物。C22H21F2N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:455.2;实测值:455.1。
实施例44
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
通过使用与对于实施例39,步骤1-3的合成所述的程序类似的程序,用4-(烯丙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(根据实施例1,步骤1制备)替代4-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛来制备该化合物。C20H19F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:401.1;实测值:401.1。
步骤2:1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(0.35g,0.89mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60%分散液,0.053g,1.3mmol)。搅拌混合物20分钟,接着添加苯磺酰氯(0.14mL,1.1mmol)且在0℃下再搅拌反应1小时。混合物用水稀释且通过过滤收集形成的沉淀,接着用水洗涤并干燥以提供所需产物。C26H23F2N4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:541.1;实测值:541.1。
步骤3.[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]乙醛
向1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(120mg,0.22mmol)于叔丁醇(2mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉N-氧化物(28.6mg,0.244mmol)和水(0.70mL,39mmol)。接着向该溶液中添加四氧化锇水溶液(0.070mL,0.011mmol,4%)。在3小时之后添加另一份N-甲基吗啉N-氧化物(28.6mg,0.244mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天。溶液用水稀释,用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥,过滤,接着浓缩。将残余物溶解于THF(1.7mL)/水(0.83mL)中,且接着在0℃下依次添加过碘酸钠(0.14g,0.66mmol)和乙酸(0.0032mL,0.055mmol)。在搅拌2小时之后,反应混合物用水稀释,用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且浓缩。残余物通过用EtOAc/CH2Cl2(0至20%)洗脱的硅胶柱快速色谱纯化。C25H21F2N4O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:543.1;实测值:543.1。
步骤4.3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]乙醛(50.0mg,0.0922mmol)于甲醇(1.5mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(7.0mg,0.18mmol)。在室温下搅拌30分钟之后,混合物用二氯甲烷稀释,接着用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,且接着混合物经Na2SO4干燥,过滤并浓缩以提供产物,将其直接用于下一步骤中。C25H23F2N4O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:545.1;实测值:545.1。
步骤5.3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
添加含6.0M氢氧化钾的水(0.1mL,0.6mmol)至3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(30.0mg,0.0551mmol)于THF(0.6mL)中的溶液中,且接着将混合物在70℃下搅拌过夜。产物通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C19H19F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:405.1;实测值:405.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.03(s,1H),7.54(s,1H),7.04(t,J=8.0Hz,3H),6.73(s,1H),4.78(s,2H),4.23(t,J=6.8Hz,2H),3.89(s,6H),3.70(t,J=6.8Hz,2H)。
实施例45
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:N-[(1E)-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)亚甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
加热4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(5.00g,27.7mmol)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(6.3g,33mmol)和对甲苯磺酸单水合物(1.1g,5.8mmol)于甲苯(300mL)中的混合物至回流,其中通过迪安-斯达克分水器共沸移除水。在搅拌过夜之后,浓缩反应混合物且残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2:N-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
将来自步骤1的粗产物溶解于四氢呋喃(300mL)中且冷却至0℃,接着添加LiAlH4(3.6g,96mmol)。使反应混合物升温至50℃且搅拌过夜。反应接着用最小量的水淬灭且用乙酸乙酯稀释。混合物经硅藻土过滤且减压浓缩滤液。残余物通过用含甲醇的二氯甲烷(0-5%)洗脱硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需产物(7.00g,71.5%)。C16H15ClF2N3O2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:354.1;实测值:354.0。
步骤3:N-环丙基-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
将N-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.25g,0.71mmol)、环丙胺(0.088mL,1.3mmol)、乙酸钯(16mg,0.071mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(44mg,0.071mmol)和碳酸铯(0.70g,2.1mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物脱气,接着用氮气填充。在160℃下搅拌过夜之后,反应混合物用乙酸乙酯稀释,过滤且减压浓缩。残余物通过用含MeOH的DCM(0-5%)洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需产物(0.17g,64%)。C19H21F2N4O2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:375.2;实测值:375.1。
步骤4:1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下添加三光气(0.20g,0.6mmol)至N-环丙基-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(0.17g,0.44mmol)和三乙胺(590μL,4.2mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟,接着添加2NNaOH(2.0mL)。在室温下搅拌1小时之后,反应混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且减压浓缩。残余物通过用含MeOH的DCM(0-5%)洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需产物。C20H19F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:401.1;实测值:401.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.04(s,1H),7.52–7.46(m,1H),7.03(t,J=8.2Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),4.66(s,2H),3.88(s,6H),3.38–3.28(m,1H),1.13–1.03(m,2H),0.70–0.62(m,2H)。
实施例46
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用四氢-2H-吡喃-4-胺替代环丙胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C22H23F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:445.2;实测值:445.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),8.03(s,1H),7.56–7.49(m,1H),7.03(t,J=8.2Hz,1H),6.45–6.36(m,1H),4.69(s,2H),4.48–4.32(m,1H),4.03–3.92(m,2H),3.88(s,6H),3.52–3.37(m,2H),2.82–2.62(m,2H),1.94–1.83(m,2H)。
实施例47
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-苯基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用苯胺替代环丙胺来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C23H19F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:437.1;实测值:437.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),8.11(s,1H),7.57–7.51(m,3H),7.50–7.44(m,2H),7.13–7.09(m,1H),7.06(t,J=8.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.31–4.27(m,1H),3.89(s,6H)。
实施例48
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例37的程序类似的程序,用1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例45)替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=10)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C20H19F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:417.1;实测值:417.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.82(s,1H),7.02(t,J=8.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.99(s,2H),3.87(s,6H),3.14–3.00(m,1H),1.08–0.94(m,2H),0.69–0.58(m,2H)。
实施例49
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
加热4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(CAS号958230-19-8,Lakestar Tech,批号:124-132-29:3.0g,17mmol)和乙胺(10M于水中,8.3mL,83mmol)于2-甲氧基乙醇(20mL,200mmol)中的混合物至130℃且搅拌过夜。冷却混合物至室温,接着减压浓缩。残余物用1N HCl(30mL)处理且在室温下搅拌1小时,接着用饱和NaHCO3水溶液中和。通过过滤收集沉淀,接着用水洗涤并干燥以提供所需产物(2.9g,92%)。C10H12N3O的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:190.1;实测值:190.1。
步骤2:5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
加热4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(7.0g,37mmol)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(9.1g,48mmol)和[(1S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺酸(Aldrich,目录号21360:2g,7mmol)于二甲苯(250mL)中的混合物至回流,其中使用迪安-斯达克分水器持续2天共沸移除水,此时LC-MS显示反应完成。冷却混合物至室温且减压移除溶剂。将残余物溶解于四氢呋喃(500mL)中,且接着缓慢添加含2.0M四氢铝锂的THF(37mL,74mmol)并在50℃下搅拌所得混合物3小时,接着冷却至室温。反应通过添加水、15%NaOH水溶液和水加以淬灭。过滤混合物且用THF洗涤。浓缩滤液且残余物用CH2Cl2洗涤并接着过滤以得到纯产物(11g,82%)。C18H21F2N4O2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:363.2;实测值:363.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下缓慢添加三光气(5.5g,18mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液至5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(5.6g,15mmol)于四氢呋喃(100mL)中的混合物中,且接着在室温下搅拌混合物6小时。冷却混合物至0℃,且接着缓慢添加含1.0M氢氧化钠的水(100mL,100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且通过过滤收集形成的沉淀,用水洗涤,且接着干燥以提供第一批纯化的所需产物。分离滤液中的有机层且水层用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层且残余物用二氯甲烷研磨,接着过滤并干燥以提供另一批产物(总计5.5g,92%)。C19H19F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:389.1;实测值:389.1。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(3.0g,7.7mmol)于异丙醇(70mL,900mmol)/水(7mL,400mmol)中的混合物中添加三溴化吡啶鎓(11g,31mmol)。接着在40℃下搅拌反应混合物3小时。冷却混合物至室温,且接着添加乙酸(10mL,200mmol)和锌(5.05g,77.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜,接着过滤。浓缩滤液且残余物用水(100mL)/AcCN(10mL)研磨并搅拌30分钟。通过过滤收集固体,接着干燥。接着将固体与CH2Cl2/MeOH(100mL/10mL)一起搅拌30分钟,然后过滤并干燥以提供纯所需产物。浓缩滤液且在40℃下将残余物与AcCN/水(40mL/5mL)一起搅拌10分钟,接着过滤并干燥以提供另一批纯产物。C19H19F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:405.1;实测值:405.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.19(t,3H),3.86(m,2H),3.88(s,6H),3.90(m,2H),4.61(s,2H),7.03(m,1H),7.83(s,1H),11.01(s,1H)ppm。
实施例50
1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
通过使用与对于实施例49的合成所述的程序类似的程序,用4-(环丙基甲基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(根据实施例1,步骤1制备)替代4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛来制备该化合物。C21H21F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:431.2;实测值:431.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.85(s,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),4.62(s,2H),3.19–3.87(m,8H),3.83(d,J=6.6Hz,2H),1.16–1.07(m,1H),0.50–0.43(m,2H),0.31–0.24(m,2H)。
实施例51
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
使用与实施例39,步骤1-2的程序类似的程序,自1-(4-甲氧基苯甲基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(通过与WO2007/134259中所述相同的方法来制备)来制备该化合物。粗混合物通过快速柱(MeOH/DCM,3%~20%)纯化以提供呈白色固体状的苯胺。C24H26F2N5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:470.2;实测值:470.2。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例39,步骤3的程序类似的程序来制备该化合物。产物通过快速柱(EtOAc/己烷,30%~80%)纯化以提供呈白色固体状的脲。C25H24F2N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:496.2;实测值:496.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
加热3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(300mg,0.6mmol)于TFA(4.0mL)中的溶液至70℃,持续2小时。冷却溶液至室温且减压浓缩。残余物通过RP-HPLC(pH 2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C17H16O3N5F2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:376.1;实测值:376.1。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.67(s,1H),8.41(s,1H),8.24(s,1H),7.06(t,J=8.2Hz,1H),4.83(s,2H),3.89(s,6H),3.66(s,3H)。
实施例52
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,9-二甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(250.0mg,0.6661mmol)于CH3CN(6.0mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(150mg,0.86mmol)。搅拌混合物2小时,随后减压浓缩。残余物通过柱(MeOH/DCM,3%~30%)纯化以提供呈白色固体状的产物(300.0mg,99%)。C17H15BrO3N5F2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:454.0;实测值:454.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,9-二甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(80.0mg,0.176mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20.0mg,0.0245mmol)。向该溶液中添加ZnMe2(0.50mL,2.0M甲苯溶液,1.0mmol)。加热所得混合物至100℃,持续1小时,随后将它用MeOH稀释且通过RP-HPLC(pH 2)纯化。C18H18O3N5F2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:390.1;实测值:390.1。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.03(t,J=9.0Hz,1H),4.78(s,2H),3.88(s,6H),3.55(s,3H),2.67ppm(s,3H)。
实施例53
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-甲腈
向9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(15.0mg,0.033mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加氰化锌(12.0mg,0.099mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.0mg,0.007mmol)。加热所得混合物至180℃,持续1小时,随后将它用MeOH稀释且通过RP-HPLC(pH 2)纯化。C18H15O3N6F2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:401.1;实测值:401.1。
实施例54
[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-基]乙腈
在氮气氛围下向(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(3.3mg,0.0057mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.6mg,0.0029mmol)、9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(13.0mg,0.0286mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL,13mmol)中的混合物中依次添加(三甲基硅烷基)乙腈(12μL,0.086mmol)和二氟化锌(5.9mg,0.057mmol)。在微波条件下在140℃下搅拌反应混合物4.5小时。混合物用MeOH稀释且通过RP-HPLC(pH 2)纯化以提供产物。C19H17O3N6F2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:415.1;实测值:415.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.82(s,1H),8.26(s,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),4.80(s,2H),4.59(s,2H),3.88(s,6H),3.52(s,3H)。
实施例55
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例39,步骤7-8的程序类似的程序,自9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢-吡啶来制备该化合物。残余物通过RP-HPLC(pH 2)纯化以提供呈白色固体状的产物。C23H27F2N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:473.2;实测值:473.2。
实施例56
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-(2-羟基乙基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在88℃下加热4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.6mg,0.0881mmol)、9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(20.0mg,0.0440mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(5.4mg,0.0066mmol)和碳酸钾(18.0mg,0.13mmol)于1,4-二噁烷(0.80mL,10.mmol)/水(0.20mL,11mmol)中的混合物。在1.5小时之后,反应用水淬灭,用DCM萃取,经Na2SO4干燥且减压浓缩。粗混合物通过快速柱色谱(MeOH/DCM,3%~30%)纯化以提供3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-乙烯基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮。
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-乙烯基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(17.0mg,0.036mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加BH3-THF(0.40mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时,随后将它用NaOH(2N,0.2mL)和H2O2(0.2mL)淬灭。混合物用MeOH稀释且通过RP-HPLC(pH 2)纯化以提供呈白色固体状的产物。C19H20F2N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:420.1;实测值:420.1。
实施例57
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例51的程序类似的程序来制备该化合物。残余物通过RP-HPLC(pH 2)纯化以提供呈白色固体状的产物。C18H18O3N5F2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:390.1;实测值:390.1。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.71(s,1H),8.29(s,1H),8.23(s,1H),7.06(t,J=8.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.19(q,J=6.8Hz,2H),3.89(s,6H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例58
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例44的程序类似的程序来制备该化合物。残余物通过RP-HPLC(pH 2)纯化以提供呈白色固体状的产物。C18H18O4N5F2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:406.1;实测值:406.1。
实施例59
3'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,9'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2',8'(1'H,3'H)-二酮
步骤1.3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(0.10g,0.27mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60重量%分散液,0.013g,0.32mmol)且搅拌20分钟。接着添加(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.057mL,0.32mmol)且在0℃下搅拌反应混合物1小时。混合物用乙酸乙酯稀释且接着用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。产物通过用0至40%EtOAc/CH2Cl2洗脱的色谱来分离。C24H31F2N4O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:505.2;实测值:505.2。
步骤2.3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
添加三溴化吡啶鎓(0.299g,0.841mmol)至3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(0.12g,0.24mmol)于异丙醇(2mL)/水(0.12mL)中的混合物中,且接着在50℃下搅拌反应混合物2小时。冷却混合物至室温且接着添加乙酸(0.9mL)和锌(0.157g,2.40mmol)。搅拌混合物6小时,接着过滤且移除溶剂。残余物用二氯甲烷稀释,且接着用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着过滤且浓缩。残余物通过用0至50%EtOAc/CH2Cl2洗脱的色谱纯化。C24H31F2N4O5Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:521.2;实测值:521.1。
步骤3.3'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,9'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2',8'(1'H,3'H)-二酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮(100.0mg,0.192mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液鼓泡氮气20分钟,接着在氮气下添加碳酸铯(190mg,0.58mmol)和1-溴-2-氯乙烷(48μL,0.58mmol)。在室温下搅拌过夜之后,过滤混合物且接着减压移除溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(0.5mL)中,且接着添加TFA(0.8mL)并搅拌反应混合物1小时。移除溶剂且将残余物溶解于甲醇(2mL)中,并接着添加乙二胺(0.15mL)且在室温下搅拌混合物2小时。通过制备型HPLC(pH 2)纯化产物。C20H19F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:417.1;实测值:417.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),7.90(s,1H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.87(s,6H),3.14(s,3H),1.92–1.87(m,2H),1.49–1.43(m,2H)。
实施例60
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
步骤1.N-[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
在0℃下向N-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.35g,0.99mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60重量%分散液,48mg,1.19mmol)。搅拌混合物20分钟,接着添加三甲基硅烷基乙氧基甲基氯化物(0.210mL,1.19mmol)且在0℃下搅拌反应混合物1小时。混合物用乙酸乙酯稀释且接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至10%EtOAc/CH2Cl2洗脱的色谱来分离。C22H29ClF2N3O3Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:484.2;实测值:484.2。
步骤2.7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
制备乙基丙二酸钾:100mL两颈圆底烧瓶以丙二酸二乙酯(22.0mmol)、水(20.5mmol)和乙醇(20mL)装料,且接着在40℃下搅拌反应混合物。历经30分钟逐滴添加叔丁醇钾(2.24g,20.0mmol)于乙醇(20mL)中的溶液。在添加完成之后,在40℃下搅拌反应混合物直至起始物质消耗。浓缩反应混合物,接着添加乙醚(20mL)。通过过滤收集所得固体,依序用乙醚和乙醇的1:1混合物,接着乙醚洗涤。干燥固体以得到钾盐。
将N-[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(200.0mg,0.4132mmol)、乙基丙二酸钾(140mg,0.83mmol)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦(5.8mg,0.012mmol)和π-烯丙基氯化钯二聚体(14mg,0.037mmol)于均三甲苯(2.0mL)中的混合物抽空且用氮气再填充3次。将反应混合物在160℃下搅拌过夜。冷却混合物至室温且过滤,接着用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液。残余物通过用0至40%EtOAc/CH2Cl2洗脱的色谱纯化。C24H30F2N3O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:490.2;实测值:490.2。
步骤3.7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
添加三氟乙酸(1.0mL)至7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(60.0mg,0.122mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物2小时,接着浓缩。将残余物溶解于甲醇(1.0mL)中,接着添加乙二胺(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(pH2)纯化产物。C18H16F2N3O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:360.1;实测值:360.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),8.17(s,1H),7.53–7.48(m,1H),7.05(t,J=8.2Hz,1H),6.64–6.60(m,1H),4.90(s,2H),4.06(s,2H),3.89(s,6H)。
实施例61
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-甲基-3,6,7,9-四氢-8H-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-酮
步骤1:6-溴-7-氯-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3H咪唑并[4,5-b]吡啶
在0℃下向6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(560mg,2.4mmol,PharmaBlockInc.,目录号PB02862)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中的60%NaH分散液,125mg,3.13mmol)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟。接着添加[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯化物(0.51mL,2.89mmol)且在0℃下搅拌反应混合物2小时。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭,接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至10%EtOAc/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化,以提供呈黄色油状的所需产物(615mg,70%)。C12H18BrClN3OSi的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:362.0;实测值:362.0。
步骤2:7-氯-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-7-氯-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(615mg,1.70mmol)、4-甲基-2,6-二氧代-8-乙烯基四氢[1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯并[2,3-b][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯-4-正离子-8-负离子(326mg,1.78mmol)、碳酸钾(470mg,3.4mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(Aldrich,目录号678740;36mg,0.05mmol)于1,4-二噁烷(9mL,100mmol)和水(1mL,60mmol)中的溶液抽空,接着用氮气填充三次。加热所得混合物至95℃且搅拌5小时,此时LC-MS指示反应完成。冷却混合物至室温,用EtOAc稀释,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至10%EtOAc/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化,以提供呈黄色油状的所需产物(454mg,86%)。C14H21ClN3OSi的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:310.1;实测值:310.0。
步骤3:7-氯-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛
向7-氯-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-6-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(454mg,1.46mmol)于叔丁醇(10mL,100mmol)和水(2mL,100mmol)中的溶液中依次添加N-甲基吗啉N-氧化物(257mg,2.20mmol)和四氧化锇(4重量%于水中,0.46mL,0.073mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物接着用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(11mL,140mmol)和水(5.5mL,3.0E2mmol)中,接着冷却至0℃。向溶液中添加过碘酸钠(940mg,4.4mmol)和乙酸(21μL,0.37mmol)。在0℃下搅拌2小时之后,反应混合物用水稀释,接着用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至20%EtOAc/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化,以提供呈白色固体状的所需产物(290mg,63%)。C13H19ClN3O2Si的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:312.1;实测值:312.0。
步骤4:7-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛
向7-氯-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛(225mg,0.722mmol)于2-甲氧基乙醇(2mL)中的溶液中添加甲胺(33重量%于EtOH中,2mL,16mmol)。将混合物在密封管中在110℃下搅拌过夜。浓缩混合物且将残余物溶解于10mL0.5N HCl中并在室温下搅拌1小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。通过过滤收集所得白色沉淀,接着干燥。
将以上固体溶解于3mL DCM中且添加3mL TFA。在室温下搅拌所得澄清溶液1小时。浓缩反应混合物,接着真空干燥。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C8H9N4O的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:177.1;实测值:177.1。
步骤5:6-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
加热7-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醛(100mg,0.6mmol)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(160mg,0.85mmol)和D-(+)-10-樟脑磺酸(40mg,0.2mmol)于甲苯(20mL,200mmol)中的混合物至回流,其中用迪安-斯达克分水器共沸移除水。使混合物回流24小时,接着冷却至室温且浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(15mL,180mmol)中且冷却至0℃,接着逐份添加四氢铝锂(75mg,2.0mmol)。使反应混合物升温至45℃且搅拌1小时。反应通过添加0.1mL水,接着0.1mL 15%NaOH溶液,随后0.3mL水加以淬灭。搅拌混合物10分钟,接着过滤。浓缩滤液且残余物通过用0至10%MeOH/DCM洗脱的柱纯化,以提供呈黄色固体状的所需产物(155mg,80%)。C16H18F2N5O2的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:350.1;实测值:350.0。
步骤6:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-甲基-3,6,7,9-四氢-8H-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-酮
向6-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺(155mg,0.44mmol)于四氢呋喃(5mL,60mmol)中的溶液中依次添加三乙胺(0.31mL,2.2mmol)和三光气(140mg,0.49mmol)。在室温下搅拌所得黄色混悬液1小时,接着添加5mL1N NaOH水溶液。在室温下搅拌30分钟之后,混合物用EtOAc稀释。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于MeOH中且通过制备型HPLC(pH 2,ACN/水)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C17H16F2N5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:376.1;实测值:376.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.05(t,J=8.2Hz,1H),4.83(s,2H),3.89(s,6H),3.85(s,3H)。
实施例62
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1:4-氯-5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在0℃下向[4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲醇(2.70g,8.9mmol)(Lakestar Tech:批号123-017-22)于二氯甲烷(30mL,500mmol)中的搅拌溶液中依序添加N,N-二异丙基乙胺(3.10mL,17.8mmol)和甲烷磺酰氯(820μL,11mmol)。在15分钟之后,使反应混合物升温至室温。在又2小时之后,反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭,接着用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥,且接着浓缩。残余物(2.50g)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C15H14Cl2N3O的LC-MS计算值:(M+H)+:m/z=322.1;实测值:322.1。
步骤2:N-{[4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
加热2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.88g,4.6mmol)和4-氯-5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.00g,3.10mmol)于N,N-二异丙基乙胺(15mL)中的搅拌浆液至90℃。在8小时之后,减压移除挥发物且残余物在快速柱(用含0-45%EtOAc的己烷洗脱)上纯化以提供呈白色固体状的所需产物(1.02g,71%)。C23H22ClF2N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+:m/z=475.1;实测值:475.1。
步骤3:N-{[4-(烯丙基氧基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
在0℃下向2-丙烯-1-醇(43μL,0.63mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(9mL,100mmol)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60重量%于矿物油中,34mg,0.84mmol)。在15分钟之后,添加N-{[4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(200mg,0.4mmol)且加热所得混合物至100℃。在100℃下搅拌30分钟之后,冷却反应混合物至室温且用饱和NH4Cl水溶液淬灭,接着用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥,且接着浓缩。残余物(0.2g,96%)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C26H27F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+:m/z=497.2;实测值:497.1
步骤4:{[4-(烯丙基氧基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰氯
在室温下向N-{[4-(烯丙基氧基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(150mg,0.30mmol)于THF(6mL)中的搅拌溶液中依序添加三乙胺(84.2μL,0.604mmol)和三光气(134mg,0.453mmol)。在3小时之后,反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭,接着用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥,且接着浓缩。残余物(0.16g,95%)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C27H25ClF2N4O5的LC-MS计算值:(M+H)+:m/z=559.2;实测值:559.2。
步骤5:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2(3H)-酮
向粗{[4-(烯丙基氧基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰氯(0.16g,0.287mmol)于THF(0.5mL)/1-丙醇(3mL,40mmol)中的搅拌溶液中添加氯化铑三水合物(7.95mg,0.0302mmol)。接着使混合物升温至90℃。在2小时之后,反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭,接着用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥,且接着浓缩。将残余物溶解于三氟乙酸(2mL,20mmol)中且加热至75℃,持续1小时。接着减压移除挥发物且残余物在RP-HPLC(XBridge C18柱,用乙腈/含有0.05%TFA的水的梯度在流速60mL/min下洗脱)上纯化以得到呈其TFA盐形式的所需产物(50mg,46%)。C16H13F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+:m/z=363.1;实测值:363.1;1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),8.26(s,1H),7.14(t,J=10.0Hz,1H),4.99(s,2H),3.92(s,6H)ppm。
实施例63
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺
向N-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺(14.8g,75.8mmol)于乙腈(200mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(Alfa Aesar,目录号L17003:29g,81mmol)。将所得混悬液在室温下搅拌过夜,接着减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(AcOEt)中,接着用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着过滤且浓缩。残余物通过用含0至50%AcOEt的己烷洗脱的色谱纯化,以得到所需产物(7.8g,48%)。C10H13FNO3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:214.1;实测值:214.0。
步骤2:N-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺
在0℃下向N-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺(3.50g,16.4mmol)于乙腈(40mL)中的溶液中逐滴添加磺酰氯(1.3mL,16mmol)。使所得黄色溶液升温至室温且搅拌30分钟。反应接着通过逐滴添加饱和NaHCO3溶液(25mL)加以淬灭。通过过滤收集沉淀,接着用水洗涤,且干燥以提供所需产物(3.0g,77%)。C10H12ClFNO3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:248.0;实测值:248.0。
步骤3:2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺
向N-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺(3.0g,12mmol)于乙醇(120mL)中的溶液中添加含2.0M氢氧化钾的水(60mL)。使所得溶液回流过夜,接着冷却至室温且浓缩以移除乙醇。通过过滤收集沉淀,接着用水和己烷洗涤,然后干燥以得到产物(1.44g,58%)。C8H10ClFNO2的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:206.0;实测值:206.1。
步骤4:5-{[(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
加热4-(乙基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(实施例49,步骤1:1.6g,8.3mmol)、2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.7g,8.3mmol)和[(1S)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺酸(Aldrich,目录号21360:0.6g,2mmol)于甲苯(200mL,2000mmol)中的混合物至回流,其中使用迪安-斯达克分水器持续4天共沸移除水。冷却反应混合物至室温且浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(40mL)中且接着逐滴添加四氢铝锂(0.78g,21mmol)。在50℃下搅拌混合物3小时,接着冷却至室温。反应通过依次添加水(0.8mL)、15%NaOH水溶液(0.8mL)和水(2.4mL)加以淬灭。过滤混合物且用THF洗涤。浓缩滤液且残余物通过用含0至5%MeOH的CH2Cl2洗脱的色谱纯化,以得到所需产物(1.1g,35%)。C18H21ClFN4O2的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:379.1;实测值:379.1。
步骤5:3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向5-{[(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(1.55g,4.09mmol)于四氢呋喃(30mL)中的混合物中依次添加三乙胺(2.8mL,20mmol)和三光气(1.8g,6.1mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物3小时,接着冷却至0℃,且接着缓慢添加含1.0M氢氧化钠的水(30mL)。在室温下搅拌过夜之后,反应混合物接着用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至5%MeOH的CH2Cl2洗脱的色谱纯化,以得到所需产物(1.1g,66%)。C19H19ClFN4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:405.1;实测值:405.1。
步骤6:3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
向3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(1.14g,2.82mmol)于异丙醇(10mL,100mmol)和水(0.8mL,40mmol)中的混合物中添加三溴化吡啶鎓(3.5g,9.8mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜,接着冷却至室温且添加乙酸(10mL,200mmol)和锌(1.84g,28.2mmol)。在室温下搅拌2小时之后,过滤混合物且浓缩滤液。残余物用水研磨且通过过滤收集沉淀,接着用水洗涤。固体通过用含0至5%MeOH的CH2Cl2洗脱的色谱纯化,以得到所需产物。C19H19ClFN4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:421.1;实测值:421.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.83(s,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.94–3.85(m,10H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例64
1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用环丁胺替代环丙胺来制备该化合物。C21H21F2N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:415.2;实测值:415.1。
步骤2:1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例63,步骤6的程序类似的程序,用1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮替代3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C21H21F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:431.2;实测值:431.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.86(s,1H),7.02(t,J=8.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.51–4.42(m,1H),3.88(s,6H),3.80(s,2H),2.64–2.53(m,2H),2.32–2.22(m,2H),1.77–1.64(m,2H)。
实施例65
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯甲基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用1-(3-氟苯基)甲胺替代环丙胺来制备该化合物。C24H20F3N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:469.1;实测值:469.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯甲基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例63,步骤6的程序类似的程序,用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮替代3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C24H20F3N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:485.1;实测值:485.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.89(s,1H),7.44–7.37(m,1H),7.12–6.96(m,4H),5.18(s,2H),4.77(s,2H),3.88(s,6H),3.41(s,2H)。
实施例66
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6',7'-二氢螺[环丙烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(40mg,0.082mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.85mL,11mmol)中的溶液鼓泡氮气20分钟,且接着在氮气下添加碳酸铯(80mg,0.24mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(20.3μL,0.245mmol)。在室温下搅拌过夜之后,过滤反应混合物且接着浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(1mL)中且接着添加TFA(1mL)。在室温下搅拌1小时之后,浓缩混合物且将残余物溶解于甲醇(2mL)中并接着添加乙二胺(0.15mL)。在室温下搅拌混合物2小时。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C20H18F2N3O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:386.1;实测值:386.1。
实施例67
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例66的程序类似的程序,用碘甲烷替代1-溴-2-氯乙烷来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C20H20F2N3O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:388.1;实测值:388.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.12(s,1H),7.56–7.46(m,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),4.90(s,2H),3.90(s,6H),1.72(s,6H)。
实施例68
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用4-氯-2-氟苯胺替代环丙胺来制备该化合物。C23H17ClF3N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:489.1;实测值:489.0。
步骤2:1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例63,步骤6的程序类似的程序,用1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮替代3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C23H17ClF3N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:505.1;实测值:505.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.95(s,1H),7.73–7.62(m,2H),7.50–7.41(m,1H),7.06(t,J=8.2Hz,1H),4.93(d,J=14.0Hz,1H),4.76(d,J=14.0Hz,1H),3.88(s,6H),2.58–2.34(m,2H)。
实施例69
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(30.0mg,0.066mmol)和1-乙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(31.0mg,0.099mmol)于1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.25mL)中的溶液中添加碳酸钾(36.0mg,0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7.6mg,0.0066mmol)。加热所得混合物至100℃,持续12小时,随后将它用MeOH稀释且通过RP-HPLC(pH 2)纯化。C29H32F2N7O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:564.3;实测值:564.3。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.8(s,1H),8.27(s,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),7.03(t,J=6.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.98(d,J=9.0Hz,2H),3.88(s,6H),3.59(d,J=9.0Hz,2H),3.22-2.98(m,6H),2.78(s,3H),1.24(t,J=6.0Hz,3H)。
实施例70
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例39,步骤4:885mg,1.72mmol)于四氢呋喃(20mL)中的冷却至-78℃的溶液中添加新鲜制备的二异丙基酰胺锂(LDA)溶液(1M于THF中,2.6mL)。在-78℃下搅拌所得黄色混悬液30分钟,接着添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。在–78℃下搅拌混合物1小时,接着用1N HCl淬灭。接着使反应混合物升温至室温且用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至10%EtOAc的DCM洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供呈白色固体状的所需产物(730mg,78%)。C25H21F2N4O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:543.1;实测值:543.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向三乙酰氧基硼氢化钠(680mg,3.2mmol)于三氟乙酸(2.1mL,28mmol)中的冷却至0℃的溶液中添加3mL二氯甲烷(DCM),接着添加1-乙基哌嗪(580μL,4.6mmol)以得到黄色溶液。接着历经5分钟逐滴添加3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(500mg,0.92mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物2小时,接着升温至室温且搅拌过夜。将混合物倾入饱和NaHCO3中,接着用DCM萃取。有机层接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过用含0至10%MeOH的DCM洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供呈白色固体状的所需产物(590mg,100%)。C31H35F2N6O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:641.2;实测值:641.2。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(590mg,0.92mmol)于25mL THF中的溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中,4.6mL)。在室温下搅拌混合物1小时,接着反应用饱和NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型HPLC(pH=2,ACN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C25H31F2N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:501.2;实测值:501.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),8.00(s,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.77(s,1H),4.77(s,2H),3.89(s,8H),3.63(s,3H),3.49(br,2H),3.21–2.91(m,6H),2.57(br,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例71
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将含有8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例39,步骤5:120mg,0.20mmol)、2-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(Synthonix,目录号E2791:79mg,0.40mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(1:1)(Aldrich,目录号379670:20mg,0.02mmol)和碳酸钾(83mg,0.60mmol)于1,4-二噁烷(5mL,60mmol)和水(0.5mL,30mmol)中的混合物的烧瓶抽空,接着用氮气填充三次。在95℃下搅拌反应混合物1小时,接着冷却至室温且浓缩。残余物通过用含0至20%EtOAc的己烷洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需产物(106mg,91%)。C28H27F2N4O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:585.2;实测值:585.1。
步骤2:[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]乙醛
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(97mg,0.16mmol)于四氢呋喃(10mL,100mmol)中的溶液中添加含1.0M氯化氢的水(1.6mL,1.6mmol)。在60℃下搅拌混合物2小时,接着冷却至室温且用饱和NaHCO3溶液中和。混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C26H23F2N4O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:557.1;实测值:557.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]乙醛(30mg,0.054mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加1-乙基哌嗪(21μL,0.16mmol)和乙酸(100μL)。在室温下搅拌所得黄色溶液2小时,接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(35mg,0.16mmol)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用饱和Na2CO3中和,接着用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,接着浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C32H37F2N6O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:655.3;实测值:655.2。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤3的粗产物溶解于四氢呋喃(3mL)中,接着添加含1.0M叔丁醇钾的THF(0.20mL,0.20mmol)。在室温下搅拌所得黄色混悬液30分钟,接着用MeOH稀释且通过制备型HPLC(pH 2,ACN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C26H33F2N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:515.3;实测值:515.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),7.91(s,1H),7.00(t,J=8.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.74(s,2H),3.89(s,6H),3.65(s,3H),3.18(br,4H),3.07(q,J=7.3Hz,2H),3.02–2.93(m,4H),2.88(br,4H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例72
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将含有8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(40mg,0.088mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(10mg,0.009mmol)和碘化铜(I)(3mg,0.02mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL,20mmol)中的混合物的烧瓶抽空,接着用氮气填充。接着添加2-丙炔-1-醇(26μL,0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(77μL,0.44mmol)。加热所得溶液至80℃且搅拌1小时。冷却混合物至室温且过滤,接着通过制备型HPLC(pH 2,ACN/H2O)纯化以得到呈黄色固体状的所需产物。C21H19F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:429.1;实测值:429.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3-羟基丙基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的产物溶解于四氢呋喃(3mL,60mmol)和甲醇(3mL,100mmol)中,接着添加钯(10wt%于碳上,20mg)。在室温下在氢气气球下搅拌混合物2小时,接着经硅藻土过滤且浓缩以得到粗产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C21H23F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:433.2;实测值:433.2。
步骤3:3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]丙醛
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(3-羟基丙基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(40.mg,0.092mmol)于二氯甲烷(5mL,80mmol)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(59mg,0.14mmol)。在室温下搅拌混合物2小时,接着反应用饱和NaHCO3溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C21H21F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:431.2;实测值:431.1。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤3的粗产物溶解于甲醇(10mL)中,接着添加1-乙基哌嗪(59μL,0.46mmol)和乙酸(100μL,2mmol)。在室温下搅拌混合物1小时,然后添加氰基硼氢化钠(29mg,0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,接着反应用饱和Na2CO3溶液淬灭且用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于MeOH中,接着通过制备型HPLC(pH 2,ACN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C27H35F2N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:529.3;实测值:529.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),7.89(s,1H),7.00(t,J=8.2Hz,1H),6.49(s,1H),4.73(s,2H),3.89(s,6H),3.64(s,3H),3.09(br,4H),3.03–2.94(m,2H),2.87(br,4H),2.80(t,J=7.4Hz,2H),2.73–2.64(m,2H),2.02–1.92(m,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例73
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}(碘)锌
历经五分钟向锌(255mg,3.90mmol)和硅藻土P65(50mg)于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL,8mmol)中的浆液中逐滴添加氯三甲基硅烷:1,2-二溴乙烷的7:5V/V混合物(81μL)。在室温下搅拌浆液15分钟,接着逐滴添加4-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(使用如WO 2007/030366中所述的报道程序制备:976mg,3.00mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL,19mmol)中的溶液。在添加完成之后,在65℃下加热反应混合物5分钟,接着冷却至室温且搅拌30分钟。过滤混合物且滤液直接用于下一步骤中。
步骤2:4-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将含有8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(163mg,0.275mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(22mg,0.027mmol)和碘化铜(I)(16mg,0.082mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物的烧瓶抽空,接着用氮气填充。添加来自步骤1的溶液(0.82mL),接着将反应混合物再次抽空且用氮气填充。加热所得混合物至85℃,且搅拌过夜。冷却混合物至室温,接着经硅藻土过滤且用EtOAc洗涤。滤液接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至30%EtOAc的DCM洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供呈淡黄色固体状的所需产物(148mg,76%)。C35H40F2N5O7S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:712.3;实测值:712.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向4-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.20mmol)于四氢呋喃(5mL,60mmol)中的溶液中添加含1.0M叔丁醇钾的THF(1.0mL)。在室温下搅拌混合物1小时。反应用饱和NH4Cl溶液淬灭,接着用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥,接着浓缩。将残余物溶解于2mL DCM中,接着添加2mLTFA。在室温下搅拌所得混合物1小时且浓缩。将残余物溶解于EtOAc中,接着用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥,接着浓缩以得到呈黄色固体状的所需产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C24H28F2N5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:472.2;实测值:472.1。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(17mg,0.035mmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中添加含5.0M乙醛的THF(35μL)。在室温下搅拌混合物30分钟,接着添加氰基硼氢化钠(11mg,0.18mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时,接着通过制备型HPLC(pH 2,ACN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C26H32F2N5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:500.2;实测值:500.2。
实施例74
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:N-[(1R,2R)-2-(苯甲基氧基)环戊基]-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
将N-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(如实施例45,步骤1-2中所述制备:100.mg,0.283mmol)、(1R,2R)-2-(苯甲基氧基)环戊胺(Aldrich,目录号671533:81.1mg,0.424mmol)、乙酸钯(6mg,0.03mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(20mg,0.03mmol)和碳酸铯(280mg,0.85mmol)于1,4-二噁烷(3mL,40mmol)中的混合物抽空,接着用氮气填充。加热混合物至160℃且搅拌过夜。在冷却至室温之后,混合物用EtOAc稀释且过滤,接着减压浓缩。残余物通过用含0至5%MeOH的DCM洗脱的快速色谱纯化,以得到呈黄色固体状的所需产物(63mg,44%)。C28H31F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:509.2;实测值:509.3。
步骤2:1-[(1R,2R)-2-(苯甲基氧基)环戊基]-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向来自步骤1的产物于四氢呋喃(3mL,40mmol)中的溶液中添加三乙胺(90μL,0.65mmol)和三光气(56mg,0.19mmol)。在室温下搅拌所得黄色混悬液1小时,接着添加3mL1N NaOH。在室温下再搅拌混合物1小时,接着用EtOAc稀释。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且减压浓缩。残余物通过用含0至5%MeOH的DCM洗脱的快速色谱纯化,以得到呈黄色固体状的所需产物。C29H29F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:535.2;实测值:535.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向来自步骤2的产物于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加钯(10重量%于活性碳上,20mg)和几滴浓HCl。在室温下在氢气气球下搅拌混合物6小时,接着经硅藻土过滤且浓缩。残余物通过制备型HPLC(pH 2,ACN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C22H23F2N4O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:445.2;实测值:445.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),8.04(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.03(t,J=8.1Hz,1H),6.86–6.81(m,1H),4.83(d,J=13.2Hz,1H),4.63(d,J=13.2Hz,1H),4.61–4.55(m,1H),4.54–4.47(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.29–2.12(m,2H),2.06–1.96(m,1H),1.86–1.66(m,2H),1.56–1.44(m,1H)。
实施例75
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例74:8mg,0.02mmol)于异丙醇(5mL)和水(0.25mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(29mg,0.09mmol)。使所得黄色溶液升温至30℃且搅拌过夜。冷却反应混合物至室温,接着添加锌(24mg,0.37mmol)和乙酸(0.2mL,4mmol)。在室温下搅拌混合物2小时,接着过滤且浓缩。将残余物溶解于MeOH中,接着通过制备型HPLC(pH 2,ACN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C22H23F2N4O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:461.2;实测值:461.2。
实施例76
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用2,3-二氟苯胺替代环丙胺来制备该化合物。C23H17F4N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:473.1;实测值:473.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.09(s,1H),7.77–7.65(m,1H),7.57–7.48(m,1H),7.45–7.35(m,1H),7.23–7.17(m,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),5.15–4.85(m,2H),4.48–4.42(m,1H),3.90(s,6H)。
实施例77
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例75的程序类似的程序,用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例76)替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C23H17F4N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:489.1;实测值:489.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.96(s,1H),7.66(q,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=7.2Hz,1H),7.36(q,J=7.2Hz,1H),7.06(t,J=8.1Hz,1H),4.95(d,J=14.0Hz,1H),4.77(d,J=14.0Hz,1H),3.89(s,6H),2.55(d,J=21.7Hz,1H),2.35(d,J=21.7Hz,1H)。
实施例78
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用2-吡啶甲胺替代环丙胺来制备该化合物。C23H20F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:452.2;实测值:452.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),8.54(d,J=4.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.71(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.11–6.06(m,1H),5.44(s,2H),4.91(s,2H),3.89(s,6H)。
实施例79
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例75的程序类似的程序,用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例78)替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C23H20F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:468.1;实测值:468.1。
实施例80
1-(4-氯苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:1-(4-氯苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用对氯苯胺替代环丙胺来制备该化合物。C23H18ClF2N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:471.1;实测值:471.0。
步骤2:1-(4-氯苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例75的程序类似的程序,用1-(4-氯苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C23H18ClF2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:487.1;实测值:487.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.93(s,1H),7.60–7.54(m,2H),7.52–7.46(m,2H),7.05(t,J=8.2Hz,1H),4.83(s,2H),3.88(s,6H),2.36(s,2H)。
实施例81
1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用2-氨基-5-氯吡啶替代环丙胺来制备该化合物。C22H17ClF2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:472.1;实测值:472.0。
步骤2:1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例75的程序类似的程序,用1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C22H17ClF2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:488.1;实测值:488.1。
实施例82
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈
使用与实施例45的程序类似的程序,用3-氨基-苯甲腈替代环丙胺来制备该化合物。C24H18F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:462.1;实测值:462.1。
实施例83
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-吡啶-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用3-吡啶胺替代环丙胺来制备该化合物。C22H18F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:438.1;实测值:438.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.75–8.68(m,2H),8.11(s,1H),8.03–7.97(m,1H),7.67–7.60(m,1H),7.19–7.13(m,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),5.01(s,2H),4.31–4.26(m,1H),3.90(s,6H)。
实施例84
1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,用3-氯-2-氟苯胺替代环丙胺来制备该化合物。C23H17ClF3N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:489.1;实测值:489.0。
实施例85
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-(4-甲氧基苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
将具有N-{[4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(如实施例62,步骤2中所述制备;100mg,0.2mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(Astatech,目录号CL4553:31mg,0.32mmol)、碳酸铯(380mg,1.2mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(24mg,0.042mmol)和乙酸钯(9.4mg,0.042mmol)于甲苯(3mL)中的混合物的容器抽空,接着用氮气填充。在150℃下搅拌混合物1小时,接着冷却至室温且用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C27H28F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:536.2;实测值:536.2。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的粗产物溶解于四氢呋喃(3mL,40mmol)中且冷却至0℃,接着添加三光气(75mg,0.25mmol)和三乙胺(150μL,1.0mmol)。在室温下搅拌混合物1小时,接着浓缩。残余物通过快速色谱纯化以得到所需产物。C28H26F2N7O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:562.2;实测值:562.2。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤2的产物溶解于三氟乙酸(2mL,20mmol)中且在70℃下搅拌所得溶液1小时。接着将它浓缩且残余物通过制备型HPLC(pH 2,ACN/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C20H18F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:442.1;实测值:442.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.07(t,J=8.1Hz,1H),6.26(s,1H),4.97(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,6H)。
实施例86
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-吡啶甲胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C22H19F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:453.1;实测值:453.1。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.61–8.55(m,1H),8.29(s,1H),7.85(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.39–7.31(m,2H),7.06(t,J=8.1Hz,1H),5.54(s,2H),4.98(s,2H),3.89(s,6H)。
实施例87
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用环丙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C19H18F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:402.1;实测值:402.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.58(br,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.04(t,J=8.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.88(s,6H),3.38–3.29(m,1H),1.19–1.12(m,2H),0.73–0.66(m,2H)。
实施例88
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用(3S)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(J&W PharmLab,目录号20-1041S)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C21H22F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:446.2;实测值:446.1。
实施例89
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用(3S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(Advanced ChemBlocks,目录号F4071)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C20H20F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:432.1;实测值:432.2。
实施例90
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用(3R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(Advanced ChemBlocks,目录号F4072)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C20H20F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:432.1;实测值:432.1。
实施例91
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-丙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C19H20F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:404.2;实测值:404.1。
实施例92
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-(三氟甲氧基)苯胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C23H17F5N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:522.1;实测值:522.1。
实施例93
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用3-氨基苯甲腈替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C23H17F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:463.1;实测值:463.0。
实施例94
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-吡啶-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用3-吡啶胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C21H17F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:439.1;实测值:439.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.68(s,1H),8.80(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.08–8.03(m,1H),7.71–7.66(m,1H),7.11–7.05(m,1H),5.72(s,1H),5.06(s,2H),3.90(s,6H)。
实施例95
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-甲基-2H-四唑-5-胺(ArkPharm,目录号AK-25219)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C18H16F2N9O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:444.1;实测值:444.1。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.84(s,1H),8.39(s,1H),7.11(t,J=8.2Hz,1H),6.07(s,1H),5.12(s,2H),4.59(s,3H),3.91(s,6H)。
实施例96
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-喹啉-8-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用8-喹啉胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C25H19F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:489.1;实测值:489.2。
实施例97
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例52的程序类似的程序,在步骤1中用1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例87)替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C20H20F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:416.2;实测值:416.1。
实施例98
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-9-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例52的程序类似的程序,在步骤1中用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例57)替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C19H20F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:404.2;实测值:404.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.35(s,1H),8.24(s,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.13(q,J=6.9Hz,2H),3.88(s,6H),2.65(s,3H),1.21(t,J=6.9Hz,3H)。
实施例99
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例51,步骤1-2的程序类似的程序,来制备该化合物。C27H26F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:522.2;实测值:522.2。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在氮气下向1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(30.0mg,0.0575mmol)于乙醇(1.0mL,17mmol)和N-乙基乙胺(1.0mL,9.7mmol)中的溶液中添加1,4-双(二苯基膦基)丁烷(7.6mg,0.017mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(16mg,0.017mmol)。加热所得混合物至90℃且搅拌6小时,接着浓缩。残余物通过用含1至10%MeOH的DCM洗脱的柱纯化,以提供所需产物。C24H22F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:482.2;实测值:482.2。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤2的产物溶解于TFA(1mL)中,接着加热至75℃且搅拌1小时。冷却混合物至室温且浓缩。残余物通过制备型HPLC(pH 2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C16H14F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:362.1;实测值:362.2。
实施例100
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在88℃下加热2-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(157mg,0.792mmol)、9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(180.0mg,0.3963mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(48mg,0.059mmol)和碳酸钾(160mg,1.2mmol)于1,4-二噁烷(3.0mL)/水(1.0mL)中的混合物1.5小时。冷却混合物至室温,接着用水稀释,用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。通过快速柱纯化残余物以提供所需产物。C21H22F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:446.2;实测值:446.1。
步骤2:[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-基]乙醛
将来自步骤2的产物溶解于丙酮(2mL)中且添加十滴浓HCl。在室温下搅拌所得混合物5小时,接着用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向来自步骤1的产物于MeOH中的溶液中添加吗啉(3当量)和氰基硼氢化钠(3当量)。在室温下搅拌所得混合物1小时,接着通过制备型HPLC(pH 2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C23H27F2N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:489.2;实测值:489.2。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.67(s,1H),8.25(s,1H),7.04(t,J=8.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.07–3.97(m,2H),3.88(s,6H),3.77–3.46(m,11H),3.30–3.13(m,2H)。
实施例101
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:2-氯-N-{[4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺
使用与实施例62,步骤2的程序类似的程序,用2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺替代2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺来制备该化合物。C23H22Cl2FN4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:491.1;实测值:491.1。
步骤2:3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,用2-氯-N-{[4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺替代N-{[4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺且用环丙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐来制备该化合物。C19H18ClFN5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:418.1;实测值:418.0。
实施例102
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丁基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例101的程序类似的程序,用环丁胺替代环丙胺来制备该化合物。C20H20ClFN5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:432.1;实测值:432.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),8.29(s,2H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),4.90–4.80(m,1H),4.69(s,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),2.55–2.45(m,2H),2.40–2.30(m,2H),1.88–1.71(m,2H)。
实施例103
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在室温下搅拌3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例44,步骤4:52mg,0.095mmol)和含1.0M叔丁醇钾的THF(1.0mL,1.0mmol)的混合物1小时。混合物用二氯甲烷稀释,用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于甲醇中,且添加Pd/C(10%,10mg)并在氢气气球下搅拌反应混合物3小时。过滤混合物且滤液通过制备型HPLC(pH 2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C17H15F2N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:361.1;实测值:361.1。
实施例104
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,9-二甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-碘-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-7H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例33:0.99g,2.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL,200mmol)中的溶液中添加氢氧化钾(160mg,2.9mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟,接着添加碘(1.0g,4.0mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时,接着添加二碳酸二-叔丁酯(860mg,4.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(60mg,0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物用EtOAc稀释,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至10%AcOEt的CH2Cl2洗脱的柱纯化。C23H24F2IN4O5的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:601.1;实测值:601.0。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,9-二甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-碘-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-7H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.1666mmol)、含2.0M二甲基锌的甲苯(0.17mL,0.33mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(5mg,0.01mmol)于四氢呋喃(5mL,60mmol)中的混合物抽空,且用氮气填充。在65℃下搅拌反应混合物2.5小时,接着冷却至室温且过滤。滤液用甲醇稀释且用制备型HPLC(pH 2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C19H19F2N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:389.1;实测值:389.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),8.02(s,1H),7.35(s,1H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),4.76(s,2H),3.88(s,6H),3.51(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例105
[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-基]乙腈
步骤1:9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例33:400mg,1.07mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(210mg,1.2mmol)。在室温下搅拌所得红色溶液2小时。反应用水淬灭且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于DMF(5mL)中且冷却至0℃,接着添加含NaH的矿物油(60wt%,0.13g,3.2mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟,接着添加[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯化物(0.36g,2.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时,接着用水稀释且用DCM萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至10%AcOEt的DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物。C24H30BrF2N4O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:583.1;实测值:583.0。
步骤2:[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-基]乙腈
向9-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(60mg,0.10mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(1.2mg,0.002mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1.9mg,0.002mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中依次添加(三甲基硅烷基)乙腈(17.6μL,0.128mmol)和二氟化锌(8.50mg,0.0823mmol)。将混合物抽空,接着用氮气填充。将反应混合物在110℃下搅拌过夜,接着冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于DCM(2mL)中且添加TFA(2mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时,接着浓缩。将残余物溶解于MeOH中,接着添加乙二胺。在室温下搅拌混合物1小时,接着通过制备型HPLC(pH 2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C20H18F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:414.1;实测值:414.1。
实施例106
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丁基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
步骤1:4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
在0℃下向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(2.0g,11mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(60重量%于矿物油中,580mg,14mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟,接着逐滴添加[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯化物(2.4mL,13mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时,接着用饱和NH4Cl溶液淬灭。混合物接着用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至20%EtOAc的己烷洗脱的柱纯化,以得到呈白色固体状的所需产物(2.3g,67%)。C14H20ClN2O2Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:311.1;实测值:311.0。
步骤2:2-氯-N-[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺
在0℃下向三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.8mmol)于三氟乙酸(4mL)中的溶液中逐滴添加4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(600mg,1.9mmol)和2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺(400.0mg,1.945mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时,接着倾入冰水中且用NaHCO3中和。混合物用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至5%AcOEt的CH2Cl2洗脱的柱纯化,以得到所需产物(0.6g,60%)。C22H29Cl2FN3O3Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:500.1;实测值:500.0。
步骤3:5-{[(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-环丁基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
将2-氯-N-[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.10g,0.20mmol)、环丁胺(34μL,0.40mmol)、乙酸钯(4.5mg,0.020mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(10mg,0.02mmol)和碳酸铯(2.0x102mg,0.60mmol)于1,4-二噁烷(2mL,20mmol)中的混合物抽空,接着用氮气填充。将混合物在160℃下搅拌过夜。冷却反应混合物至室温,接着用乙酸乙酯(20mL)稀释,过滤且减压浓缩。残余物通过用含MeOH的DCM(0-5%)洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需产物。C26H37ClFN4O3Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:535.2;实测值:535.1。
步骤4:3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丁基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在0℃下向5-{[(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-N-环丁基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(82mg,0.15mmol)于THF(5mL)中的溶液中依次添加三乙胺(110μL,0.76mmol)和三光气(68mg,0.23mmol)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟,接着添加1N NaOH(2mL)。在0℃下搅拌混合物10分钟,接着用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C27H35ClFN4O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:561.2;实测值:561.1。
步骤5:3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丁基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
向3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丁基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(82mg,0.15mmol)于异丙醇(0.6mL)和水(0.04mL)中的混合物中添加三溴化吡啶鎓(180mg,0.51mmol)。在30℃下搅拌所得溶液2小时,接着冷却至室温且添加乙酸(0.5mL,9mmol)和锌(95mg,1.5mmol)。在室温下搅拌混合物2小时,接着过滤且浓缩滤液。将残余物溶解于DCM(1mL)中且添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时,接着浓缩。将残余物溶解于MeOH(2mL)中,接着添加乙二胺(0.2mL)。在室温下搅拌混合物1小时,接着通过制备型HPLC(pH 2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C21H21ClFN4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:447.1;实测值:447.0。
实施例107
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,在步骤1中用2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯胺替代2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺,且在步骤3中用1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐替代环丙胺来制备该化合物。C21H19ClFN6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:457.1;实测值:457.0。
实施例108
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-吡啶-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例107的程序类似的程序,用3-吡啶胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐来制备该化合物。C22H18ClFN5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:454.1;实测值:454.1。
实施例109
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-哒嗪-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例45的程序类似的程序,在步骤3中用哒嗪-3-胺替代环丙胺来制备该化合物。C21H17F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:439.1;实测值:439.2。
实施例110
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(实施例70,步骤1:1.09g,2.01mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中依次添加吗啉(880μL,10.mmol)和乙酸(1.0mL,18mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌过夜,接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g,6.0mmol)。在室温下搅拌混合物4小时,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。反应用饱和NaHCO3溶液淬灭,接着用DCM萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着浓缩。残余物通过用0至40%EtOAc/DCM洗脱的柱纯化,以得到呈白色固体状的所需产物(930mg,75%)。C29H30F2N5O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:614.2;实测值:614.0。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的产物溶解于四氢呋喃(65mL)中,接着添加含1.0M氟化四正丁铵的THF(4.5mL,4.5mmol)。加热混合物至60℃且搅拌1.5小时,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。冷却混合物至室温,接着用水淬灭且用DCM萃取。合并所合并的萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至10%MeOH/DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物(649mg,68%),其进一步通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C23H26F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:474.2;实测值:474.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),8.04(s,1H),7.03(t,J=8.2Hz,1H),6.95(s,1H),4.77(s,2H),4.39(s,2H),3.89(s,6H),3.81(br,4H),3.67(s,3H),3.18(br,4H)。
实施例111
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例70的程序类似的程序,在步骤2中用4-羟基哌啶替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C24H28F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:488.2;实测值:488.1。
实施例112
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例70的程序类似的程序,在步骤2中用4,4-二氟哌啶盐酸盐替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C24H26F4N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:508.2;实测值:508.2。
实施例113
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例70的程序类似的程序,在步骤2中用3,3-二氟哌啶盐酸盐替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C24H26F4N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:508.2;实测值:508.2。
实施例114
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]乙醛(实施例71,步骤2:522mg,0.938mmol)于二氯甲烷(25mL,390mmol)中的溶液中依次添加吗啉(0.41mL,4.7mmol)和乙酸(0.32mL,5.6mmol)。在室温下搅拌混合物1小时,接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(696mg,3.28mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。混合物用饱和NaHCO3中和,接着用DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过依次用0至50%EtOAc/DCM和0至10%MeOH/DCM洗脱的柱纯化,以得到呈黄色固体状的所需产物(483mg,82%)。C30H32F2N5O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:628.2;实测值:628.0。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的产物溶解于四氢呋喃(25mL)中,接着添加含1.0M叔丁醇钾的THF(2.3mL,2.3mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。反应用饱和NH4Cl溶液淬灭,接着用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至10%MeOH/DCM洗脱的柱纯化,以得到呈白色固体状的所需产物(258mg,56%),其进一步通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C24H28F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:488.2;实测值:488.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),7.95(s,1H),7.04(t,J=8.2Hz,1H),6.67(s,1H),4.75(s,2H),4.06–3.95(m,2H),3.88(s,6H),3.73–3.64(m,2H),3.62(s,3H),3.57–3.46(m,4H),3.22–3.09(m,4H)。
实施例115
8-(2-氮杂环丁烷-1-基乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71的程序类似的程序,在步骤3中用氮杂环丁烷盐酸盐替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C23H26F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:458.2;实测值:458.3。
实施例116
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71的程序类似的程序,在步骤3中用吡咯烷替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C24H28F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:472.2;实测值:472.3。
实施例117
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(3-吗啉-4-基丙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例72的程序类似的程序,在步骤4中用吗啉替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C25H30F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:502.2;实测值:502.2。
实施例118
8-[3-(4-环丙基哌嗪-1-基)丙基]-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例72的程序类似的程序,在步骤4中用1-环丙基哌嗪二盐酸盐(Oakwood,目录号029229)替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C28H35F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:541.3;实测值:541.2。
实施例119
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例40,步骤3的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代1-甲基哌嗪来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C25H29F2N6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:515.2;实测值:515.2。
实施例120
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例40,步骤3的程序类似的程序,用顺-2,6-二甲基哌嗪(Aldrich,目录号D179809)替代1-甲基哌嗪来制备该化合物。通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈白色固体状的所需产物。C25H29F2N6O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:515.2;实测值:515.1。
实施例121
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
如实施例49,步骤1-3中所述来制备该化合物。C19H19F2N4O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:389.1;实测值:389.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),7.99(s,1H),7.52–7.46(m,1H),7.04(t,J=8.2Hz,1H),6.67–6.62(m,1H),4.76(s,2H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),3.89(s,6H),1.34(t,J=6.9Hz,3H)。
实施例122
4-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈
步骤1:4-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈
使用与实施例45的程序类似的程序,用4-氨基苯甲腈替代环丙胺来制备该化合物。C24H18F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:462.1;实测值:462.0。
步骤2:4-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈
使用与实施例75的程序类似的程序,用4-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈(在步骤1中制备)替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。C24H18F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:478.1;实测值:478.0。
实施例123
3-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲腈
步骤1:N-[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
在0℃下,向三乙酰氧基硼氢化钠(6.2g,29mmol)于三氟乙酸(10.0mL,1.30E2mmol)中的溶液中添加2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.52g,8.03mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液,随后添加4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(实施例106,步骤1:2.27g,7.30mmol)于二氯甲烷(40mL,700mmol)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时,接着倾入冷NaHCO3水溶液中且接着用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至40%EtOAc的DCM洗脱的快速色谱纯化,以得到呈黄色油状的所需产物,其在静置时固化(3.32g,94%)。C22H29ClF2N3O3Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:484.2;实测值:484.1。
步骤2:3-{[(5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基]甲基}苯甲腈
将N-[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(110mg,0.23mmol)、3-(氨基甲基)苯甲腈(45.0mg,0.341mmol)、乙酸钯(5.1mg,0.023mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(14mg,0.023mmol)和碳酸铯(220mg,0.68mmol)于1,4-二噁烷(3mL,40mmol)中的混合物抽空,接着用氮气填充。在150℃下搅拌所得混合物2小时,接着冷却至室温且用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C30H36F2N5O3Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:580.3;实测值:580.2。
步骤3:3-[(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)甲基]苯甲腈
将来自步骤2的粗产物溶解于四氢呋喃(5mL,60mmol)中,接着依次添加三乙胺(0.16mL,1.1mmol)和三光气(74mg,0.25mmol)。在室温下搅拌所得棕色混悬液30分钟,且接着反应用3mL 1N NaOH溶液淬灭。在室温下搅拌混合物20分钟,接着用EtOAc萃取。有机层接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至50%EtOAc的己烷洗脱的柱纯化,以得到所需产物。C31H34F2N5O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:606.2;实测值:606.3。
步骤4:3-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲腈
向3-[(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)甲基]苯甲腈(60.mg,0.099mmol)于异丙醇(5mL,60mmol)和水(0.5mL,30mmol)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(160mg,0.50mmol)。在35℃下搅拌所得黄色溶液1小时,接着冷却至室温且添加锌(130mg,2.0mmol)和乙酸(0.11mL,2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时,接着过滤且用MeOH/DCM洗涤。浓缩滤液且残余物用水研磨,并通过过滤收集白色固体,接着用水洗涤且干燥。
将以上固体溶解于2mL DCM中,接着添加2mL TFA。在室温下搅拌所得黄色溶液2小时,接着浓缩。将残余物溶解于5mL MeOH中,接着添加乙二胺(0.33mL,5.0mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液2小时,接着通过制备型HPLC(pH 2,乙腈/水)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C25H20F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:492.1;实测值:492.1。
实施例124
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例106的程序类似的程序,在步骤3中用2,3-二氟苯胺替代环丁胺来制备该化合物。C23H17ClF3N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:505.1;实测值:505.0。
实施例125
4-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-3-氟苯甲腈
使用与实施例123的程序类似的程序,在步骤2中用4-氨基-3-氟苯甲腈替代3-(氨基甲基)苯甲腈来制备该化合物。C24H17F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:496.1;实测值:496.0。
实施例126
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例49,步骤3:900mg,2.32mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷却至0℃的溶液中添加氢化钠(185mg,4.63mmol,60wt%于矿物油中)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟,接着添加苯磺酰氯(0.444mL,3.48mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时,此时LC-MS显示反应完全生成所需产物。反应用饱和NH4Cl溶液淬灭且用水稀释。通过过滤收集白色沉淀,接着用水和己烷洗涤,干燥以提供呈白色固体状的所需产物(1.2g,98%),其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C25H23F2N4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:529.1;实测值:529.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
在-78℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(1.75g,3.31mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加新鲜制备的二异丙基酰胺锂(1M于四氢呋喃(THF)中,3.48mL,3.48mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物30分钟,接着缓慢添加N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL,18mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟,接着用水淬灭且用EtOAc萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至20%EtOAc的DCM洗脱的快速色谱纯化,以得到呈白色固体状的所需产物(1.68g,91%)。C26H23F2N4O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:557.1;实测值:556.9。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(1.73g,3.11mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中依次添加吗啉(0.95mL,11mmol)和乙酸(2mL,30mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌过夜,接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.3g,11mmol)。在室温下搅拌混合物3小时,此时LC-MS显示反应完全生成所需产物。反应用饱和NaHCO3淬灭,接着用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至40%EtOAc的DCM洗脱的快速色谱纯化,以得到呈黄色固体状的所需产物(1.85g,95%)。C30H32F2N5O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:628.2;实测值:628.0。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(1.5g,2.4mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加氟化四正丁铵(1M于THF中,7.2mL,7.2mmol)。在50℃下搅拌所得溶液1.5小时,接着冷却至室温且用水淬灭。混合物用二氯甲烷(DCM)萃取且合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用含0至10%MeOH的DCM洗脱的快速色谱纯化,以得到呈白色固体状的所需产物,其进一步通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C24H28F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:488.2;实测值:488.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.06(s,1H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.87(s,1H),4.78(s,2H),4.50(s,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),3.97(br,2H),3.89(s,6H),3.65(br,2H),3.37(br,2H),3.15(br,2H),1.37(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例127
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例126的程序类似的程序,在步骤3中用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C25H31F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:501.2;实测值:501.1。
实施例128
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例126的程序类似的程序,在步骤3中用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C26H33F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:515.3;实测值:515.1。
实施例129
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例126的程序类似的程序,以3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(实施例70,步骤1)和1-甲基哌嗪起始来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C24H29F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:487.2;实测值:487.1。
实施例130
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(实施例70,步骤1:500mg,0.9mmol)于四氢呋喃(25mL)、异丙醇(2.5mL)和水(2.5mL)的混合物中的溶液中添加含6.0M氢氧化钾的水(1.54mL,9.24mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌过夜,接着升温至40℃且搅拌1小时。冷却反应混合物至室温且用1N HCl中和,接着添加饱和NH4Cl溶液。通过过滤收集所得淡黄色沉淀且干燥以得到呈淡黄色固体状的产物(350mg,90%),其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C19H17F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:403.1;实测值:402.9。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(13mg,0.032mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中依次添加1-哌嗪-乙醇(20μL,0.16mmol)和乙酸(55μL,0.97mmol)。在室温下搅拌所得黄色混悬液3小时,接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(40.mg,0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3溶液淬灭,接着用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C25H31F2N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:517.2;实测值:517.1。
实施例131
3-(4-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)丙腈
使用与实施例130的程序类似的程序,在步骤2中用3-哌嗪-1-基丙腈替代1-哌嗪-乙醇来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C26H30F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:526.2;实测值:526.1。
实施例132
1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌啶-4-甲腈
使用与实施例130的程序类似的程序,在步骤2中用哌啶-4-甲腈替代1-哌嗪-乙醇来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C25H27F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:497.2;实测值:496.9。
实施例133
(3S)-1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-甲腈
使用与实施例130的程序类似的程序,在步骤2中用(3S)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐替代1-哌嗪乙醇来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C24H25F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:483.2;实测值:483.2。
实施例134
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例130的程序类似的程序,在步骤2中用1-甲基哌啶-4-胺替代1-哌嗪-乙醇来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C25H31F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:501.2;实测值:501.0。
实施例135
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例130的程序类似的程序,在步骤2中用(3S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐替代1-哌嗪-乙醇来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C23H26F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:474.2;实测值:474.0。
实施例136
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例130的程序类似的程序,在步骤2中用(3R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐替代1-哌嗪-乙醇来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C23H26F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:474.2;实测值:474.2。
实施例137
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(羟基甲基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(实施例70,步骤1:101mg,0.186mmol)于四氢呋喃(5mL)中的冷却至0℃的溶液中添加四氢硼酸钠(21mg,0.56mmol)。在0℃下搅拌所得混合物2小时,且用水淬灭,接着用EtOAc萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C25H23F2N4O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:545.1;实测值:545.0。
步骤2:8-(氯甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的粗产物溶解于二氯甲烷(5mL)中且冷却至0℃,接着依次添加N,N-二异丙基乙胺(65μL,0.37mmol)和甲烷磺酰氯(19μL,0.24mmol)。使所得混合物升温至室温且搅拌过夜。反应用水淬灭,接着用EtOAc萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C25H22ClF2N4O5S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:563.1;实测值:562.9。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将8-(氯甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(30.mg,0.053mmol)、1H-咪唑(18mg,0.27mmol)和碳酸铯(87mg,0.27mmol)于乙腈(3mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。冷却混合物至室温且用二氯甲烷稀释,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C28H25F2N6O5S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:595.2;实测值:595.2。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤3的粗产物溶解于四氢呋喃(3mL)中,接着添加含1.0M氟化四正丁铵的THF(0.27mL,0.27mmol)。在60℃下搅拌混合物30分钟,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。冷却反应混合物至室温,接着用水淬灭且用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着浓缩。将残余物溶解于MeOH中,接着通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化以得到呈白色固体状的所需产物。C22H21F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:455.2;实测值:455.1。
实施例138
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例137的程序类似的程序,在步骤3中用1H-吡唑替代1H-咪唑且在80℃下搅拌反应混合物来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C22H21F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:455.2;实测值:454.9。
实施例139
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在–78℃下向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(70.0mg,0.136mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加新鲜制备的二异丙基酰胺锂(0.5M于THF中,0.3mL,0.15mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物30分钟,接着添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(45mg,0.41mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟,接着反应用水淬灭。使混合物升温至室温,接着用EtOAc萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C29H27F2N6O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:625.2;实测值:624.9。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将具有3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤1的粗产物:50mg,0.08mmol)、2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(32mg,0.080mmol)和六羰基钼(6mg,0.02mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物的容器抽空,接着用氮气填充。在190℃下搅拌所得混合物2小时,接着冷却至室温且用水淬灭,接着用EtOAc萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C29H27F2N6O5S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:609.2;实测值:609.0。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤2的粗产物溶解于THF(2mL)中,接着添加含1.0M叔丁醇钾的THF(0.40mL,0.40mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟,接着用MeOH稀释且通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C23H23F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:469.2;实测值:469.0。
实施例140
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吡啶-2-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-8-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将具有8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(40.0mg,0.0674mmol)、2-乙烯基吡啶(21mg,0.20mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(3mg,0.004mmol)和氢氧化钡八水合物(42mg,0.13mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL,20mmol)和几滴水中的混合物的容器抽空,接着用氮气填充。在100℃下搅拌所得混合物5小时,接着冷却至室温。混合物用水稀释,接着用EtOAc萃取。合并有机萃取物,接着用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C31H26F2N5O5S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:618.2;实测值:617.9。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的粗产物溶解于THF(2mL)中,接着添加含1.0M氟化四正丁铵的THF(674μL,0.674mmol)。在60℃下搅拌所得混合物2小时,接着冷却至室温且用EtOAc稀释。混合物用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C25H22F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:478.2;实测值:478.1。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吡啶-2-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤2的粗产物溶解于MeOH(2mL)中,接着添加钯(10wt%于活性碳上,30mg)。在室温下在氢气气球下搅拌混合物2小时,接着过滤且浓缩。将残余物溶解于MeOH中,接着通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C25H24F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:480.2;实测值:480.0。
实施例141
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例126的程序类似的程序,在步骤1中用3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例63,步骤5)替代3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/H2O)纯化。C24H28ClFN5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:504.2;实测值:504.0。
实施例142
8-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71的程序类似的程序,在步骤3中用二乙胺替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C24H30F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:474.2;实测值:474.0。
实施例143
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71的程序类似的程序,在步骤3中用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C23H25F3N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:476.2;实测值:476.0。
实施例144
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71的程序类似的程序,在步骤3中用3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C24H28F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:488.2;实测值:488.0。
实施例145
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例101的程序类似的程序,用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替代环丙胺来制备该化合物。C20H18ClFN7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:458.1;实测值:457.9。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.56(s,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),6.23(s,1H),4.91(d,J=4.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.92(s,3H)。
实施例146
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.08g,6.00mmol)和碳酸铯(3.91g,12.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,从而获得淡黄色混悬液。在室温下搅拌混合物20分钟,接着逐滴添加苯磺酰氯(1.53mL,12.0mmol)。在添加完成之后,获得白色-带粉红色混悬液。在室温下搅拌混合物2小时,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。反应混合物用水稀释。通过过滤收集固体且用水洗涤,接着干燥以得到白色固体(1.92g,定量),其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C14H10ClN2O3S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:321.0;实测值:320.9。
步骤2:N-{[4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺
使用与实施例123,步骤1的程序类似的程序,用4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛替代4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛来制备该化合物。C22H19ClF2N3O4S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:494.1;实测值:494.1。
步骤3:N-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
将具有N-{[4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(480mg,0.97mmol)、2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙胺(337mg,1.92mmol)、乙酸钯(22mg,0.097mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(56mg,0.097mmol)和碳酸铯(630mg,1.94mmol)于甲苯(10mL)中的混合物的容器脱气,接着用氮气填充。在120℃下搅拌所得混合物2小时,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。冷却混合物至室温,接着用DCM稀释且过滤。浓缩滤液且残余物通过用0至30%EtOAc/DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物(625mg,定量)。C30H39F2N4O5SSi的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:633.2;实测值:633.1。
步骤4:1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤3的产物溶解于四氢呋喃(10mL)中,接着依次添加三乙胺(0.70mL,5.0mmol)和三光气(290mg,0.97mmol)。在室温下搅拌所得混悬液30分钟,接着反应用10mL1N NaOH溶液淬灭。在室温下搅拌混合物2小时,接着用EtOAc萃取。合并的萃取物接着用水、盐水洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至30%EtOAc/DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物(313mg,49%)。C31H37F2N4O6SSi的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:659.2;实测值:659.2。
步骤5:8-溴-1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在-78℃下向1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(313mg,0.475mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加新鲜制备的二异丙胺锂溶液(1M于THF中,0.5mL,0.5mmol)。在-78℃下搅拌混合物30分钟,接着添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(155mg,0.475mmol)于1mL THF中的溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时,接着用饱和NH4Cl溶液淬灭。使混合物升温至室温且用EtOAc萃取。合并的萃取物接着用水、盐水洗涤,接着经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至20%EtOAc/DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物(320mg,91%)。C31H36BrF2N4O6SSi的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:737.1;实测值:736.9。
步骤6:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71,步骤1-3的程序类似的程序,以8-溴-1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤5的产物)和吗啉起始来制备该化合物。C31H34F2N5O7S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:658.2;实测值:658.2。
步骤7:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(16mg,0.024mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加含1.0M氟化四正丁铵的THF(120μL,0.12mmol)。在50℃下搅拌所得黄色溶液20分钟,此时LC-MS指示反应完全生成所需产物。冷却混合物至室温,接着用几滴TFA淬灭。混合物用MeOH稀释,接着通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到呈白色固体状的产物。C25H30F2N5O5的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:518.2;实测值:518.0。
实施例147
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮
使用与实施例123的程序类似的程序,在步骤2中用3-氯吡啶-2-胺替代3-(氨基甲基)苯甲腈来制备该化合物。C22H17ClF2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:488.1;实测值:488.1。
实施例148
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6',7'-二氢螺[环丁烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
使用与实施例66的程序类似的程序,用1,3-二溴丙烷替代1-溴-2-氯乙烷来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C21H20F2N3O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:400.1;实测值:400.0。
实施例149
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6',7'-二氢螺[环戊烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
使用与实施例66的程序类似的程序,用1,4-二溴丁烷替代1-溴-2-氯乙烷来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C22H22F2N3O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:414.2;实测值:414.1。
实施例150
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,3,5,6,6',7'-六氢螺[吡喃-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
使用与实施例66的程序类似的程序,用双(2-溴乙基)醚替代1-溴-2-氯乙烷来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C22H22F2N3O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:430.2;实测值:430.0。
实施例151
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-6',7'-二氢螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
步骤1:7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8'-氧代-3'-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3',6',7',8'-四氢-1H-螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-1-甲酸叔丁酯
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(实施例60,步骤2:50.0mg,0.102mmol)于DMF(1.1mL)中的溶液鼓泡氮气10分钟,且接着在氮气下添加碳酸铯(100.0mg,0.31mmol)和双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.0742g,0.306mmol),并接着将混合物在50℃下搅拌过夜。过滤混合物且接着浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C33H45F2N4O6Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:659.3;实测值:659.4。
步骤2:7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-6',7'-二氢螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
向7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8'-氧代-3'-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3',6',7',8'-四氢-1H-螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-1-甲酸叔丁酯(95.5mg,0.145mmol)(来自步骤1的粗产物)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加氯化氢(4M于1,4-二噁烷中,0.5mL,2mmol),且在室温下搅拌混合物45分钟。接着减压移除溶剂且残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C28H37F2N4O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:559.3;实测值:559.3。
步骤3:7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3'-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-6',7'-二氢螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
在室温下搅拌7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基}-6',7'-二氢螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮(20.0mg,0.0358mmol)和甲醛(9.0M于水中,12μL,0.11mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的混合物5分钟,且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(23mg,0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟,接着用二氯甲烷稀释且用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩以得到粗产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C29H39F2N4O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:573.3;实测值:573.3。
步骤4:7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-6',7'-二氢螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮
向7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3'-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-6',7'-二氢螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮(20.0mg,0.035mmol)于二氯甲烷(0.3mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)。在室温下搅拌混合物2小时,接着浓缩。将残余物溶解于甲醇(0.3mL)中且接着添加乙二胺(0.2mL)。在50℃下搅拌混合物1.5小时,接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C23H25F2N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:443.2;实测值:443.2。
实施例152
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
步骤1:3-[[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯
在165℃下搅拌N-[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(实施例123,步骤1:1.45g,3.00mmol)和三乙胺(0.84mL,6.0mmol)于丙二酸乙酯(5.0mL,33mmol)中的混合物4小时,接着冷却至室温。减压浓缩混合物,接着通过用0至40%EtOAc/己烷洗脱的柱纯化,以得到所需产物(0.8g,44%)。C27H35ClF2N3O6Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:598.2;实测值:598.0。
步骤2:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向3-[[(4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(1.60g,2.68mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加双(三甲基硅烷基)酰胺钠(589mg,3.21mmol)且在室温下在氮气下搅拌混合物15分钟。接着添加二溴双(三-叔丁基膦基)二钯(I)(Aldrich,目录号677728:62mg,0.080mmol)且将混合物抽空,接着用氮气再填充三次。接着将反应混合物在115℃下搅拌过夜。冷却混合物至室温,接着用二氯甲烷稀释,用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着浓缩。残余物通过用0至40%EtOAc/己烷洗脱的柱纯化,以得到所需产物(0.81g,62%)。C24H30F2N3O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:490.2;实测值:490.1。
步骤3:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(1.00g,2.04mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液鼓泡氮气20分钟,且接着在氮气下添加碳酸铯(2.0g,6.1mmol)和碘甲烷(509μL,8.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物且接着浓缩。残余物通过用0至40%EtOAc/己烷洗脱的柱纯化,以得到所需产物(0.95g,90%)。C26H34F2N3O4Si的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:518.2;实测值:518.2。
步骤4:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(1.0g,1.9mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL,50mmol)。在室温下搅拌混合物2小时,接着减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(6mL)中且接着添加乙二胺(3mL)。在50℃下搅拌混合物2.5小时,接着冷却至室温且浓缩。残余物用水研磨且通过过滤收集沉淀,接着用水洗涤并干燥以得到所需产物(0.67g,90%)。C20H20F2N3O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:388.1;实测值:388.2。
步骤5:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
在0℃下向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(0.070g,0.18mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(1.0mL)中的溶液中添加氢化钠(0.0108g,0.271mmol)(于矿物油中的60%NaH分散液)且搅拌所得混合物15分钟。此时,添加苯磺酰氯(25.4μL,0.199mmol)且在0℃下搅拌反应混合物1小时。反应通过添加饱和NH4Cl水溶液加以淬灭,接着用二氯甲烷萃取。合并的萃取物接着用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩。残余物通过用含乙酸乙酯的DCM(0至10%)洗脱的硅胶柱快速色谱纯化,以提供所需产物。C26H24F2N3O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:528.1;实测值:528.1。
步骤6:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-氧代-3-(苯基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-2-甲醛
在-78℃下向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(0.80g,1.5mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加新鲜制备的二异丙基酰胺锂(1M于THF中,2.3mL,2.3mmol)。搅拌混合物0.5小时,且接着添加N,N-二甲基甲酰胺(0.69mL,8.9mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时,接着用水淬灭且升温至室温。混合物用二氯甲烷稀释,用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且接着浓缩。混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
C27H24F2N3O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:556.1;实测值:556.0。
步骤7:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-氧代-3-(苯基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-2-甲醛(0.50g,0.90mmol)于1,2-二氯乙烷(12mL)中的溶液中依次添加吗啉(0.47mL,5.4mmol)和乙酸(0.15mL,2.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(570mg,2.7mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物用二氯甲烷稀释,接着用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩。残余物通过用0至20%EtOAc/DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物(0.40g,71%)。C31H33F2N4O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:627.2;实测值:627.3。
步骤8:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(0.48g,0.76mmol)于四氢呋喃(8.0mL)中的混合物中添加含1.0M氟化四正丁铵的THF(4.5mL,4.5mmol)。在60℃下搅拌反应混合物1小时,接着冷却至室温且用水淬灭。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C25H29F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:487.2;实测值:487.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),8.19(s,1H),7.06(t,J=8.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.91(s,2H),4.40(s,2H),3.90(s,6H),3.81(s,4H),3.17(s,4H),1.75(s,6H)。
实施例153
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
步骤1:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例152,步骤7的程序类似的程序,用N-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。C32H36F2N5O5S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:640.2;实测值:640.3。
步骤2:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(25.0mg)于THF(1.0mL)中的溶液中添加含1M TBAF的THF(0.1mL)。在60℃下搅拌混合物30分钟,接着冷却至室温且通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C26H32F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:500.2;实测值:500.0。
实施例154
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例153的程序类似的程序,用N-乙基哌嗪替代N-甲基哌嗪来制备该化合物。C27H34F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:514.3;实测值:514.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),8.12(s,1H),7.08(t,J=8.2Hz,1H),6.69(s,1H),4.90(s,2H),3.94(s,2H),3.90(s,6H),3.51(br,2H),3.24–3.08(m,4H),3.03(br,2H),2.57(br,2H),1.71(s,6H),1.18(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例155
1-{[7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-2-基]甲基}哌啶-4-甲腈
使用与实施例153的程序类似的程序,用哌啶-4-甲腈替代N-甲基哌嗪来制备该化合物。C27H30F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:510.2;实测值:510.0。
实施例156
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例153的程序类似的程序,用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺替代N-甲基哌嗪来制备该化合物。C27H34F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:514.3;实测值:514.1。
实施例157
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例153的程序类似的程序,用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺替代N-甲基哌嗪来制备该化合物。C27H34F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:514.3;实测值:514.1。
实施例158
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
步骤1:2-溴-7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
在-78℃下向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(实施例152,步骤5:0.25g,0.47mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加新鲜制备的二异丙基酰胺锂溶液(1M于THF中,0.7mL)。在-78℃下搅拌混合物30分钟,接着添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(0.23g,0.71mmol)于THF(1mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物1小时,接着用水淬灭且升温至室温。混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至10%EtOAc/DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物。C26H23BrF2N3O5S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:606.1;实测值:605.8。
步骤2:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-9,9-二甲基-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向2-溴-7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(0.10g,0.16mmol)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(Aldrich,目录号731528:0.033g,0.16mmol)和碳酸钠(0.035g,0.33mmol)于1,4-二噁烷(1mL,10mmol)/水(0.2mL,10mmol)中的混合物中添加二氯(双{二-叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(3.5mg,0.0049mmol)。将混合物抽空,接着用N2再填充三次。接着在95℃下将反应混合物搅拌过夜,然后冷却至室温且用DCM稀释。混合物用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过用0至10%EtOAc/DCM洗脱的柱纯化,以得到所需产物。
C30H30F2N3O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:598.2;实测值:598.2。
步骤3:[7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-氧代-3-(苯基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-2-基]乙醛
将来自步骤2的产物溶解于四氢呋喃(1.0mL)中,且接着添加浓HCl(0.1mL)并在室温下搅拌混合物2小时。混合物用二氯甲烷稀释,接着用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩以提供产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C28H26F2N3O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:570.1;实测值:570.0。
步骤4:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
在室温下搅拌[7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-氧代-3-(苯基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-2-基]乙醛(30.0mg,0.0527mmol)、吗啉(0.06mL,0.7mmol)和乙酸(0.030mL)于二氯甲烷(0.8mL,10mmol)中的混合物1小时,且接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(33mg,0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,接着用二氯甲烷稀释,用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。C32H35F2N4O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:641.2;实测值:641.0。
步骤5:7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
向7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(苯基磺酰基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮(25.0mg)于THF(0.5mL)中的溶液中添加含1M叔丁醇钾的THF(0.2mL)。在室温下搅拌混合物30分钟,接着通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化以得到所需产物。C26H31F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:501.2;实测值:501.0。
实施例159
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例158的程序类似的程序,在步骤4中用N-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。C28H36F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:528.3;实测值:528.0。
实施例160
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例158的程序类似的程序,在步骤4中用N-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。C27H34F2N5O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:514.3;实测值:514.0。
实施例161
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(1,3-噁唑-4-基)甲胺盐酸盐替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C20H17F2N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:443.1;实测值:443.1。
实施例162
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(异噁唑-3-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-异噁唑-3-基甲胺盐酸盐替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C20H17F2N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:443.1;实测值:443.1。
实施例163
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(1,3-噻唑-4-基)甲胺盐酸盐替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C20H17F2N6O3S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:459.1;实测值:459.0。
实施例164
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-(二氟甲氧基)苯胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C23H18F4N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:504.1;实测值:503.9。
实施例165
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-(1H-吡唑-1-基)乙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H20F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:456.2;实测值:456.0。
实施例166
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H22F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:446.2;实测值:445.9。
实施例167
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H22F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:446.2;实测值:446.0。
实施例168
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡嗪-2-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-吡嗪-2-基乙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=10,乙腈/水)纯化。C22H20F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:468.2;实测值:468.0。
实施例169
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡啶-2-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-吡啶-乙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C23H21F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:467.2;实测值:467.1。
实施例170
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡啶-3-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-吡啶-3-基乙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C23H21F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:467.2;实测值:467.1。
实施例171
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡啶-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用2-吡啶-4-基乙胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=10,乙腈/水)纯化。C23H21F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:467.2;实测值:467.0。
实施例172
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-乙基-1H-吡唑-4-胺(ArkPharm,目录号AK-43711)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H20F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:456.2;实测值:456.2。
实施例173
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺
在70℃下搅拌4-硝基-1H-吡唑(0.50g,4.4mmol)、2,2-二甲基-环氧乙烷(1.1mL,13mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.3mL,8.8mmol)于乙腈(5mL)中的混合物1小时。在冷却至室温之后,混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(20mL)中,接着添加叔丁基二甲基硅烷基氯化物(0.73g,4.9mmol)、1H-咪唑(30mg,0.44mmol)和三乙胺(2.5mL,18mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,接着用水稀释且用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着过滤且浓缩。将残余物溶解于甲醇(30mL)中,接着添加钯(10重量%于碳上,110mg,0.10mmol)。将混悬液在室温下在H2氛围(气球)下搅拌过夜。过滤混合物且浓缩滤液以产生所需产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺(来自步骤1的产物)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C23H24F2N7O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:500.2;实测值:500.0。
实施例174
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺
在70℃下搅拌4-硝基-1H-吡唑(0.5g,4mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.84mL,8.8mmol)和碳酸钾(1.2g,8.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL,100mmol)中的混合物1小时。在冷却至室温之后,混合物用水稀释,接着用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤,接着浓缩。将残余物溶解于甲醇(10ml)中,接着添加催化量的钯(10重量%于活性碳上)。在室温下在H2气球下搅拌混悬液2小时,接着过滤且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(来自步骤1的产物)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C22H22F2N7O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:486.2;实测值:486.2。
实施例175
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺
在70℃下搅拌4-硝基-1H-吡唑(0.25g,2.2mmol)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.23mL,2.4mmol)和碳酸钾(0.61g,4.4mmol)于乙腈(8mL,200mmol)中的混合物1小时。在冷却至室温之后,混合物用水稀释,接着用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥,接着浓缩。将残余物溶解于甲醇(8mL)中,接着添加钯(10重量%于活性碳上,50mg)。在室温下在H2氛围(气球)下搅拌混悬液2小时,接着过滤且浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(来自步骤1的产物)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H18F4N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:492.1;实测值:492.0。
实施例176
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(Ark Pharm,目录号AK-28243)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C23H21F2N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:483.2;实测值:483.0。
实施例177
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C23H21F2N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:483.2;实测值:483.0。
实施例178
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲胺(AstaTech,目录号68889)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H22F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:446.2;实测值:446.0。
实施例179
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲胺(AstaTech,目录号68891)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H22F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:446.2;实测值:446.0。
实施例180
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例146,步骤1-4的程序类似的程序,在步骤3中用2-氟-苯胺替代2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙胺来制备该化合物。C29H22F3N4O5S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:595.1;实测值:595.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例126,步骤2-4的程序类似的程序,以3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤1的产物)起始来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C28H27F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:554.2;实测值:553.9。
实施例181
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例180的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C30H32F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:581.2;实测值:581.0。
实施例182
1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例180的程序类似的程序,用环丁胺替代2-氟苯胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C26H30F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:514.2;实测值:514.0。
实施例183
1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例146的程序类似的程序,在步骤3中用环丁胺替代2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C27H32F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:528.2;实测值:528.0。
实施例184
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1-丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例126,步骤1-3的程序类似的程序,以1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自实施例44,步骤2的产物)起始来制备该化合物。C31H32F2N5O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:640.2;实测值:640.2。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1-丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(20.0mg,0.0313mmol)于甲醇(1.0mL)中的溶液中添加氢氧化钯(20wt.%于碳上,5.0mg)。在氢气氛围下搅拌所得混合物2小时,随后将它过滤且真空浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C31H34F2N5O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:642.2;实测值:642.2。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1-丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
通过实施例126,步骤4中所述的相同方法,通过使用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1-丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤2的产物)作为起始物质来合成该化合物。C25H30F2N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:502.2;实测值:502.2。
实施例185
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例39,步骤5的程序类似的程序,以3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自实施例126,步骤1的产物)起始来制备该化合物。C25H22BrF2N4O5S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:607.0;实测值:607.0。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71的程序类似的程序,以8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤1的产物)和吗啉起始来制备该化合物。C25H30F2N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:502.2;实测值:502.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),7.97(s,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.75(s,2H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),4.06–3.94(m,2H),3.89(s,6H),3.73–3.61(m,2H),3.58–3.43(m,4H),3.25–3.07(m,4H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例186
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例180的程序类似的程序,用环丙胺替代2-氟苯胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C25H28F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:500.2;实测值:500.0。
实施例187
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例186的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C26H31F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:513.2;实测值:513.0。
实施例188
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例186的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C27H33F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:527.3;实测值:527.1。
实施例189
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例180的程序类似的程序,用对氟苯胺替代2-氟苯胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C28H27F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:554.2;实测值:554.0。
实施例190
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例189的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C29H30F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:567.2;实测值:567.0。
实施例191
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例189的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C30H32F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:581.2;实测值:581.1。
实施例192
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例190的程序类似的程序,用2,3-二氟苯胺替代4-氟苯胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C29H29F4N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:585.2;实测值:585.0。
实施例193
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例192的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代1-甲基哌嗪来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C30H31F4N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:599.2;实测值:599.0。
实施例194
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1-吡啶-4-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例180的程序类似的程序,用4-吡啶胺替代2-氟苯胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C27H27F2N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:537.2;实测值:537.0。
实施例195
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-吡啶-4-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例194的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C28H30F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:550.2;实测值:550.1。
实施例196
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例146,步骤1-6的程序类似的程序,在步骤3中用2-氟-苯胺替代2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙胺来制备该化合物。C35H33F3N5O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:708.2;实测值:708.2。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将来自步骤1的产物溶解于四氢呋喃中,接着添加叔丁醇钾(1M于THF中,5当量)。在室温下搅拌所得混合物30分钟,接着用几滴TFA淬灭且通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C29H29F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:568.2;实测值:568.2。
实施例197
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例196的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C30H32F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:581.2;实测值:581.2。
实施例198
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例196的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C31H34F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:595.3;实测值:595.2。
实施例199
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1:3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟苯甲酸甲酯
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C24H19F3N5O5的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:514.1;实测值:514.0。
步骤2:3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟苯甲酸
将来自步骤1的产物溶解于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中,接着添加氢氧化锂单水合物(0.11g,2.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜,接着冷却至室温且用2N HCl水溶液调整至pH=5。混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且减压浓缩以提供所需产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。C23H17F3N5O5的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:500.1;实测值:499.9。
步骤3:3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺
向3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟苯甲酸(8.9mg,0.018mmol)、2-丙胺(1.6mg,0.027mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓(8.7mg,0.020mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(9.3μL,0.054mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时,且接着通过制备型HPLC(pH=10,乙腈/水)纯化以提供所需产物。C26H24F3N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:541.2;实测值:541.0。
实施例200
N-环丙基-3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟苯甲酰胺
使用与实施例199的程序类似的程序,在步骤3中用环丙胺替代2-丙胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=10,乙腈/水)纯化。C26H22F3N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:539.2;实测值:539.0。
实施例201
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-N-乙基-2-氟苯甲酰胺
使用与实施例199的程序类似的程序,在步骤3中用乙胺(2.0M于THF中)替代2-丙胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=10,乙腈/水)纯化。C25H22F3N6O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:527.2;实测值:527.0。
实施例202
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向1-烯丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(18.0mg,0.028mmol,来自实施例184,步骤1)于四氢呋喃(0.6mL)和二甲胺(0.6mL)中的溶液中添加1,4-双(二苯基膦基)丁烷(10.0mg,0.0227mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(10.0mg,0.0109mmol)。将反应在90℃下搅拌过夜,随后将它真空浓缩且通过柱纯化以提供产物。C28H28F2N5O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:600.2;实测值:600.1。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(10.0mg,0.0167mmol,来自步骤1)、(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(23.2mg,0.167mmol,购自Ark Pharma,目录号:AK-28607)于四氢呋喃(1.0mL,12mmol)中的溶液中添加三苯基膦(26.0mg,0.0991mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(16μL,0.10mmol)。在60℃下搅拌所得混合物12小时。反应用MeOH(4.0mL)稀释且通过RP-HPLC(pH 10)纯化以提供产物。C35H35F2N6O7S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:721.2;实测值:721.0。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
通过实施例126,步骤4中所述的相同方法,通过使用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤2的产物)作为起始物质来合成该化合物。C29H31F2N6O5的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:581.2;实测值:581.1。
实施例203
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例180的程序类似的程序,用1-甲基-1H-吡唑-4-胺(Astatech Inc,目录号CL4553)替代2-氟苯胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C26H28F2N7O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:540.2;实测值:540.1。
实施例204
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例203的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C27H31F2N8O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:553.2;实测值:553.2。
实施例205
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例203的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C28H33F2N8O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:567.3;实测值:567.0。
实施例206
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例152的程序类似的程序,在步骤7中用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐替代吗啉来制备该化合物。C24H27F2N4O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:473.2;实测值:473.1。
实施例207
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮
使用与实施例152的程序类似的程序,在步骤7中用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐替代吗啉来制备该化合物。C24H26F3N4O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:475.2;实测值:475.0。
实施例208
1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}氮杂环丁烷-3-甲腈
使用与实施例70的程序类似的程序,在步骤2中用氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C23H23F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:469.2;实测值:469.0。
实施例209
(3R)-1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-甲腈
使用与实施例70的程序类似的程序,在步骤2中用(3R)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐替代1-乙基哌嗪来制备该化合物。C24H25F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:483.2;实测值:483.0。
实施例210
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例146的程序类似的程序,在步骤6中用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C24H27F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:506.2;实测值:506.0。
实施例211
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例192的程序类似的程序,用吗啉替代1-甲基哌嗪来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C28H26F4N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:572.2;实测值:571.9。
实施例212
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
通过使用与实施例180的程序类似的程序,用3-氟苯胺替代2-氟苯胺来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C28H27F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:554.2;实测值:554.2。
实施例213
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例212的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C29H30F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:567.2;实测值:567.2。
实施例214
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例212的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C29H30F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:567.2;实测值:567.2。
实施例215
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例69的程序类似的程序,用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替代1-乙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C21H20F2N7O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:456.2;实测值:456.1。
实施例216
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(6-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(6-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C22H18F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:471.1;实测值:471.0。
实施例217
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用1-(6-甲基吡啶-2-基)甲胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C23H21F2N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:467.2;实测值:466.9。
实施例218
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
通过使用与实施例85的程序类似的程序,在步骤1中用3-氟吡啶-2-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺来制备该化合物。C21H16F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:457.1;实测值:457.1。
实施例219
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(羟基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
向3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(0.60g,1.1mmol,来自实施例126,步骤2)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.80g,3.8mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭,且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且减压浓缩。残余物通过在硅胶柱上用含MeOH的DCM(0-5%)进行快速色谱加以纯化以提供所需产物(0.40g,66%)。C26H25F2N4O6S的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:559.1;实测值:558.9。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
在室温下添加三苯基膦(21mg,0.079mmol)至3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(羟基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(22mg,0.039mmol)和2-羟基吡啶(7.4mg,0.078mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。添加偶氮二甲酸二乙酯(12μL,0.079mmol)于四氢呋喃(0.3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加NaOMe于MeOH中的溶液(25重量%,0.1mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物通过RP-HPLC(pH=10)纯化以提供所需产物。C25H24F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:496.2;实测值:496.0。
实施例220
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(吡啶-3-基氧基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
通过使用与实施例219的程序类似的程序,在步骤2中用3-吡啶醇替代2-羟基吡啶来制备该化合物。C25H24F2N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:496.2;实测值:496.0。
实施例221
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
通过使用与实施例126(步骤2-4)的程序类似的程序,以1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自实施例146,步骤4)作为起始物质来制备该化合物。C24H28F2N5O5的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:504.2;实测值:504.0。
实施例222
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例196,步骤1-2的程序类似的程序,在步骤1中用2,3-二氟苯胺替代2-氟-苯胺来制备该化合物。C29H28F4N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:586.2;实测值:586.0。
实施例223
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例222的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C30H31F4N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:599.2;实测值:599.0。
实施例224
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例222的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C31H33F4N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:613.2;实测值:613.0。
实施例225
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例196,步骤1-2的程序类似的程序,在步骤1中用4-氟-苯胺替代2-氟-苯胺来制备该化合物。C29H29F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:568.2;实测值:568.0。
实施例226
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例225的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C30H32F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:581.2;实测值:581.0。
实施例227
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例196,步骤1-2的程序类似的程序,在步骤1中用3-氟-苯胺替代2-氟-苯胺来制备该化合物。C29H29F3N5O4的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:568.2;实测值:568.0。
实施例228
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例227的程序类似的程序,用1-甲基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C30H32F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:581.2;实测值:581.0。
实施例229
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例227的程序类似的程序,用1-乙基哌嗪替代吗啉来制备该化合物。产物通过制备型HPLC(pH=2,乙腈/水)纯化。C31H34F3N6O3的LC-MS计算值:(M+H)+m/z:595.3;实测值:595.0。
实施例230
1-{2-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]乙基}氮杂环丁烷-3-甲腈
使用与实施例71的程序类似的程序,以8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例185,步骤1)和氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐起始来制备该化合物。C25H27F2N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:497.2;实测值:496.9。
实施例231
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例71的程序类似的程序,以8-溴-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(实施例185,步骤1)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐起始来制备该化合物。C24H27F3N5O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:490.2;实测值:489.9。
实施例232
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
步骤1:1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
在-78℃下向1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(456mg,0.69mmol)(实施例146,步骤4)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加LDA(新鲜制备,1M于THF中,1.44mL)。在-78℃下搅拌混合物30分钟,接着添加N,N-二甲基甲酰胺(0.77mL)。在-78℃下搅拌混合物1小时,且接着在-78℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭。使混合物升温至室温且用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且减压浓缩以得到呈黄色固体状的所需产物(452mg),其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C32H37F2N4O7SSi的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:687.2;实测值:687.2。
步骤2:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
向1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(430mg,0.63mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加含12.0M氯化氢的水(1.04mL)。在室温下搅拌所得黄色溶液1.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和,且用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且减压浓缩。残余物通过用含EtOAc的DCM(梯度:0至60%)洗脱的硅胶柱纯化,以提供呈淡黄色固体状的所需产物(265mg)。C26H23F2N4O7S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:573.1;实测值:572.9。
步骤3:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例110,步骤1的程序类似的程序,以3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛和吗啉起始来制备该化合物。C30H32F2N5O7S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:644.2;实测值:644.0。
步骤4:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤3)溶解于DCM(3mL)中。向溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(40.0μL,0.303mmol)。在室温下搅拌混合物2小时,用水淬灭,且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且减压浓缩。残余物通过在硅胶柱上用含甲醇的DCM(0-10%)进行快速色谱加以纯化以得到所需产物。C30H31F3N5O6S的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:646.2;实测值:646.0。
步骤5:3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
将3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-7-(苯基磺酰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(来自步骤4)溶解于THF(2.0mL)中,接着添加1.0M TBAF的THF溶液(0.40mL)。在60℃下搅拌所得溶液1小时。在冷却之后,溶液用几滴TFA淬灭,用甲醇稀释,且通过RP-HPLC(pH=2)纯化以提供呈TFA盐形式的所需产物。C24H27F3N5O4的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:506.2;实测值:506.0。
实施例233
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮
使用与实施例232的程序类似的程序,在步骤3中以3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-2-氧代-7-(苯基磺酰基)-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛(实施例232,步骤2)和1-甲基-哌嗪替代吗啉起始来制备该化合物。C25H30F3N6O3的LC-MS计算值:[M+H]+m/z:519.2;实测值:519.0。
实施例A
FGFR酶促测定
在使用用以检测产物形成的FRET测量来测量肽磷酸化的酶测定中测量例示的化合物的抑制剂效能。在DMSO中连续稀释抑制剂且将0.5μL体积转移至384孔板的各孔中。对于FGFR3,添加10μL体积的于测定缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%吐温-20、5mM DTT,pH 7.5)中稀释的FGFR3酶(Millipore)至板中,且预孵育5-10分钟。在板上包括适当对照(酶空白和无抑制剂的酶)。通过向各孔中添加10μL在测定缓冲液中含有生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽底物(SEQ ID NO:1)和ATP(最终浓度分别是500nM和140μM)的溶液来启始测定。将板在25℃下孵育1小时。反应以添加10μL/孔的淬灭溶液(50mM Tris、150mMNaCl、0.5mg/mL BSA,pH 7.8;30mM EDTA以及Perkin Elmer Lance试剂:3.75nM Eu-抗体PY20和180nM APC-抗生蛋白链菌素)来结束。使板平衡约1小时,随后在PheraStar板读取器(BMG Labtech)上扫描各孔。
在同等条件下测量FGFR1和FGFR2,其中使用以下酶和ATP浓度变化:FGFR1,分别0.02nM和210μM;以及FGFR2,分别0.01nM和100μM。酶购自Millipore或Invitrogen。
GraphPad prism3用于分析数据。通过相对于s形剂量-反应的等式,以可变斜率拟合数据来得出IC50值。Y=底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率)),其中X是浓度的对数且Y是反应。IC50是1μM或小于1μM的化合物被视为具有活性。
根据上述测定,发现本发明化合物是FGFR1、FGFR2和FGFR3的一者或多者的抑制剂。IC50数据以下提供于表1中。符号“+”指示IC50小于100nM且符号“++”指示IC50是100至500nM。
表1
实施例B
FGFR细胞增殖/存活测定
使用活力测定来测量示例性化合物抑制依赖于FGFR存活信号传导的细胞生长的能力。通过用编码全长人FGFR3的质粒稳定转染小鼠Ba/F3原B细胞(自Deutsche Sammlungvon Mikroorganismen und Zellkulturen获得)来产生过度表达人FGFR3的重组细胞系。依序选择具有嘌呤霉素抗性的细胞和在肝素和FGF1存在下增殖的细胞。分离单细胞克隆且表征功能性FGFR3表达。这个Ba/F3-FGFR3克隆用于细胞增殖测定中,且筛选能够抑制细胞增殖/存活的化合物。将Ba/F3-FGFR3细胞于含有2%FBS、20μg/mL肝素和5ng/mL FGF1的RPMI1640培养基中在3500个细胞/孔下接种至96孔黑色细胞培养板中。细胞用10μL 10X浓度的连续稀释化合物(自5mM DSMO点用缺乏血清的培养基稀释)处理以达到最终体积100μL/孔。在孵育72小时之后,添加100μL测量细胞ATP水平的Cell Titer试剂(PromegaCorporation)至各孔中。在振荡下孵育20分钟之后,在板读取器上读取发光。相对于DMSO处理的对照孔将发光读数转换成抑制百分比,且使用GraphPad Prism软件,通过相对于s形剂量-反应的等式,以可变斜率拟合数据来计算IC50值。IC50是10μM或小于10μM的化合物被视为具有活性。在类似增殖测定中使用代表多种肿瘤类型的细胞系,包括KMS-11(多发性骨髓瘤,FGFR3易位)、RT112(膀胱癌,FGFR3过度表达)、KatoIII(胃癌,FGFR2基因扩增)和H-1581(肺,FGFR1基因扩增)。在一些实验中,替代Cell Titer Glo添加MTS试剂Cell TiterAQueous One Solution试剂(Promega Corporation)以达到最终浓度333μg/mL,且在板读取器上在490/650nm下读取。IC50是5μM或小于5μM的化合物被视为具有活性。
实施例C
基于细胞的FGFR磷酸化测定
可使用FGFR磷酸化特异性免疫测定来评估化合物对相关细胞系(Ba/F3-FGFR3、KMS-11、RT112、KatoIII、H-1581癌细胞系和HUVEC细胞系)中的FGFR磷酸化的抑制作用。根据接着用各种浓度的个别抑制剂处理1-4小时的细胞系,使细胞在血清降低(0.5%)以及无FGF1的培养基中饥饿4至18小时。对于如Ba/F3-FGFR3和KMS-11的一些细胞系,细胞用肝素(20μg/mL)和FGF1(10ng/mL)刺激10分钟。通过在4℃下在具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的溶解缓冲液[50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10%甘油、1%Triton X-100、1mM原钒酸钠、1mM氟化钠、抑蛋白酶肽(aprotinin)(2μg/mL)、亮肽素(leupeptin)(2μg/mL)、抑肽素A(pepstatin A)(2μg/mL)和苯基甲基磺酰氟(1mM)]中孵育来制备全细胞蛋白质提取物。通过在14,000x g下离心10分钟来使蛋白质提取物清除细胞碎片,且使用BCA(二喹啉甲酸)微板测定试剂(Thermo Scientific)定量。
使用包括蛋白质印迹、酶联免疫测定(ELISA)或基于珠粒的免疫测定(Luminex)的免疫测定来测定蛋白质提取物中FGFR受体的磷酸化。对于检测磷酸化FGFR2,可使用商业ELISA试剂盒DuoSet IC人磷酸-FGF R2αELISA测定(R&D Systems,Minneapolis,MN)。对于测定,在存在或不存在一定浓度范围的测试化合物下,将KatoIII细胞于补充有0.2%FBS的伊斯科夫氏培养基(Iscove’s medium)中接种(50,000个细胞/孔/100μL)至96孔平底组织培养经处理板(Corning,Corning,NY)中,且在37℃、5%CO2下孵育4小时。以添加200μL冷PBS并离心来终止测定。在湿冰上在具有蛋白酶抑制剂(Calbiochem,#535140)和PMSF(Sigma,#P7626)的细胞溶解缓冲液(Cell Signaling,#9803)中溶解洗涤细胞30分钟。将细胞溶解产物冷冻在-80℃下,随后用DuoSet IC人磷酸-FGF R2αELISA测定试剂盒测试等分试样。GraphPad prism3用于分析数据。通过将数据拟合至具有可变斜率的s形剂量-反应的方程来得出IC50值。
对于检测磷酸化FGFR3,开发基于珠粒的免疫测定。使抗人FGFR3小鼠mAb(R&DSystems,目录号MAB7661)缀合于Luminex MAGplex微球体(珠粒区域20)且用作捕集抗体。将RT-112细胞接种至多孔组织培养板中且培养直至70%汇合。细胞用PBS洗涤且在RPMI+0.5%FBS中饥饿18小时。细胞在37℃、5%CO2下用10μL10X浓度的连续稀释化合物处理1小时,随后用10ng/mL人FGF1和20μg/mL肝素刺激10分钟。细胞用冷PBS洗涤且用细胞提取缓冲液(Invitrogen)溶解并离心。将澄清上清液冷冻在-80℃下直至分析。
对于测定,将细胞溶解产物在测定稀释剂中1:10稀释且在室温下在板振荡器上于96孔过滤板中与捕集抗体结合的珠粒一起孵育2小时。使用真空歧管将各板洗涤三次且在室温下在振荡下与抗磷酸-FGF R1-4(Y653/Y654)兔多克隆抗体(R&D Systems目录号AF3285)一起孵育1小时。将各板洗涤三次。添加稀释的报道因子抗体山羊抗兔RPE缀合的抗体(Invitrogen目录号LHB0002)且在振荡下孵育30分钟。将各板洗涤三次。在室温下在振荡下将珠粒混悬于洗涤缓冲液中5分钟,且接着在设置成每个样本计数50个事件、门控设置7500-13500的Luminex 200仪器上读取。将数据表示为平均荧光强度(MFI)。使来自化合物处理的样本的MFI除以来自DMSO对照的MFI值以确定抑制百分比,且使用GraphPad Prism软件计算IC50值。IC50是1μM或小于1μM的化合物被视为具有活性。
实施例D
FGFR基于细胞的信号传导测定
FGFR的活化导致Erk蛋白的磷酸化。根据制造商方案,使用Cellu’Erk HTRF(均质时间分辨的荧光)测定(CisBio)来监测对pErk的检测。将KMS-11细胞于具有0.25%FBS的RPMI培养基中在40,000个细胞/孔下接种至96孔板中且饥饿2天。吸出培养基且细胞用30μL1X浓度的连续稀释化合物(自5mM DSMO点用缺乏血清的培养基稀释)处理以达到最终体积30μL/孔并在室温下孵育45分钟。通过向各孔中添加10μL肝素(100μg/mL)和FGF1(50ng/mL)来刺激细胞且在室温下孵育10分钟。在溶解之后,将细胞提取物的等分试样转移至384孔低体积板中,且添加4μL检测试剂,随后在室温下孵育3小时。在针对HTRF设置的PheraStar仪器上读取各板。相对于DMSO处理的对照孔将标准化荧光读数转换成抑制百分比,且使用GraphPad Prism软件计算IC50值。IC50是1μM或小于1μM的化合物被视为具有活性。
实施例E
VEGFR2激酶测定
在25℃下在黑色384孔聚苯乙烯板中操作40μL酶反应1小时。各孔用0.8μL含测试化合物的DMSO点样。测定缓冲液含有50mM Tris(pH 7.5)、0.01%吐温-20、10mM MgCl2、1mMEGTA、5mM DTT、0.5μM生物素标记的EQEDEPEGDYFEWLE肽底物(SEQ ID NO:1)、1mM ATP和0.1nM酶(Millipore目录号14-630)。通过添加20μL具有225nM LANCE抗生蛋白链菌素APC(PerkinElmer目录号CR130-100)和4.5nM LANCE Eu-W1024抗磷酸酪氨酸(PY20)抗体(PerkinElmer目录号AD0067)的终止缓冲液(50mM Tris(pH=7.8)、150mMNaCl、0.5mg/mL BSA、45mM EDTA)来终止反应。在室温下孵育20分钟之后,在PheraStar FS板读取器(BMG Labtech)上读取各板。可使用GraphPad Prism,通过将数据拟合至具有可变斜率的s形剂量-反应的方程来计算IC50值。IC50是1μM或小于1μM的化合物被视为具有活性。
除本文所述的修改之外,本发明的各种修改也将为本领域技术人员根据以上描述所显而易知。所述修改也意图属于随附权利要求的范围。本申请中引用的各个参照文献,包括所有专利、专利申请和公布,都以引用的方式整体并入本文。
序列表
<110> 因塞特控股公司
<120> 作为FGFR抑制剂的取代的三环化合物
<130> 20443-0257WO1
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列()
<220>
Claims (91)
1.一种式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
W是NR9、O或CR17R18;
环A是:
X是CR15或N;
Y是NR16、O或S;
Z是N或CH;
Q是不存在、O、NR16a或CR12aR13a;
n是0或1,其中当n是0时,那么Q不是不存在;
R1是H、NRARB、卤基和C1-3烷基;
R2和R3各自独立地选自H、CN、C(O)NRcRd和C1-7烷基,其中所述C1-7烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、ORa、CN、NRcRd和C(O)NRcRd;
或R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环或4-7元杂环烷基环,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa;
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R9a的取代基取代;
各R9a独立地选自Cy1、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy1、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;
R10、R11、R12、R13、R12a、R13a、R14、R15、R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代;
各R10a独立地选自Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
或R12a和R13a连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
或R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基或4、5、6或7元杂环烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3和S(O)2NRc3Rd3;
R16和R16a各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、芳基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、芳基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy3、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4;
RA和RB各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基,其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自由下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5;
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4、Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc和Rd连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc1和Rd1连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc2和Rd2连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc3和Rd3连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc4和Rd4连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
或任何Rc5和Rd5连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6,其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6;
各Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、C1-4烷基、CN、ORa6、SRb6、S(O)2Rb6、C(O)Rb6、S(O)2NRc6Rd6和C(O)NRc6Rd6;
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基和C2-4炔基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;
或任何Rc6和Rd6连同它们所连接的N原子一起形成任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基:OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷氧基;且
各Re6独立地选自H、C1-4烷基和CN;
前提是当环A是
W是NR9;
R1、R2、R3各自是H;且
R9是C1-6烷基时;
那么R4、R5、R6、R7和R8中至少四者不同于H。
2.如权利要求1所述的化合物,其具有式II、III或IV:
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是O。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是NR9。
5.如权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被R9a取代。
6.如权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
7.如权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是C1-6烷基。
8.如权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是甲基。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是CR17R18。
10.如权利要求1、2和9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和CN,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
11.如权利要求1、2和9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
12.如权利要求1、2和9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R17和R18各自独立地选自H和C1-6烷基。
13.如权利要求1、2和9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R17和R18连同它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1、R2和R3各自是H。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa1。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基和甲氧基。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5和R7均是甲氧基且R4、R6和R8各自独立地选自H和卤基。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式II。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是CR15。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是CH。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R15是H或任选被C1-6烷基取代的5-10元杂芳基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是H、甲基、乙基、苯基、吡唑基、哌啶基、四氢吡啶基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述甲基、乙基、苯基、吡唑基、哌啶基和四氢吡啶基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、NRc3Rd3和任选被ORa3取代的C1-6烷基。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是H、(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑基、甲基氨基羰基、氰基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、1-甲基哌啶-4-基、二甲基氨基羰基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、环丙基氨基羰基、(3-氰基吡咯烷-1-基)羰基、(3-羟基哌啶-1-基)羰基、四氢-2H-吡喃-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、吗啉-4-基羰基或(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基。
26.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是任选被4-7元杂环烷基取代的C1-6烷基,其中所述4-7元杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基和氮杂环丁烷基,且其中所述4-7元杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、NRc5Rd5和NRc5C(O)Rb5。
27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是H、(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑基、甲基氨基羰基、氰基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基、1-甲基哌啶-4-基、二甲基氨基羰基、(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、环丙基氨基羰基、(3-氰基吡咯烷-1-基)羰基、(3-羟基哌啶-1-基)羰基、吗啉-4-基甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、4-乙基哌嗪-1-基)甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基、氰基乙基哌嗪基甲基、氰基哌啶基甲基、氰基吡咯烷基甲基、(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲基、(四氢呋喃-3-基氨基)甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-吡唑-1-基甲基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、(吡啶-3-基氧基)甲基、(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基、(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)甲基、(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基或(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基。
28.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是H。
29.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式III。
30.如权利要求1至18和29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Z是CH。
31.如权利要求1至13、29和30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是S。
32.如权利要求1至13以及29和31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R11是H。
33.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式IV。
34.如权利要求1至18和33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R14是H、C1-6烷基、4-10元杂环烷基或CN;其中所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
35.如权利要求1至18和33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R14是H、甲基、1-甲基哌啶基、CN、氰基甲基或2-羟基乙基。
36.如权利要求1至18和33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R14是任选被R10a取代的苯基。
37.如权利要求1至18和33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R14是(4-乙基哌嗪-1-基)苯基。
38.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式IIa:
39.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
40.如权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是C1-6烷基。
41.如权利要求38至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
42.如权利要求38至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是任选被4-7元杂环烷基取代的C1-6烷基,其中所述4-7元杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基和氮杂环丁烷基,且其中所述4-7元杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、NRc5Rd5和NRc5C(O)Rb5。
43.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式IIb:
44.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
45.如权利要求43或44所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R17和R18各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
46.如权利要求43或44所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R17和R18均是C1-6烷基。
47.如权利要求43至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R10是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN或C(O)NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:Cy2、卤基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
48.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式IVa:
49.如权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
50.如权利要求48或49所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代。
51.如权利要求47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R14选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和CN;其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选被1、2或3个独立地选自R10a的取代基取代。
52.如权利要求1所述的化合物,其具有式V:
或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求1和52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是NR9或CR17R18。
54.如权利要求1、52和53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是NR9。
55.如权利要求1以及52至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基,各自任选被1、2或3个独立地选自R9a的取代基取代。
56.如权利要求1以及52至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是C1-6烷基。
57.如权利要求1以及52至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、3-氟苯基甲基或4-氯-2-氟苯基。
58.如权利要求1以及52至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是甲基。
59.如权利要求1和52所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是CR17R18。
60.如权利要求1以及52至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1、R2和R3各自是H。
61.如权利要求1以及52至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CN和ORa1。
62.如权利要求1以及52至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H、卤基和甲氧基。
63.如权利要求1以及52至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5和R7均是甲氧基且R4、R6和R8各自独立地选自H和卤基。
64.如权利要求1以及52至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
65.如权利要求1以及52至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是不存在。
66.如权利要求1以及52至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是O、NR16a或CR12aR13a。
67.如权利要求1以及52至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R12和R13各自是H。
68.如权利要求1以及52至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R12和R13连同它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基。
69.如权利要求1、52以及65至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中n是1且Q是不存在。
70.如权利要求1或52所述的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式Va:
71.如权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是卤基,R5是甲氧基,R6是H,R7是甲氧基且R8是卤基。
72.如权利要求70或71所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基或C3-10环烷基-C1-4烷基。
73.如权利要求1所述的化合物,其选自:
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丙基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-(环丙基甲基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-苯甲基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,4-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲腈;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N,1-二甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
N-环丙基-3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-{[3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]羰基}吡咯烷-3-甲腈;
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氟-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N,N,1-三甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氢噻吩并[2',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮,
或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
74.一种化合物,其选自:
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;和
3-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮,
或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
75.如权利要求1所述的化合物,其是3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮或其药学上可接受的盐。
76.如权利要求1所述的化合物,其选自:
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基羰基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-苯基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,9-二甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-甲腈;
[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-基]乙腈;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-(2-羟基乙基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;和
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
77.如权利要求1所述的化合物,其选自:
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;和
1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
78.如权利要求1所述的化合物,其选自:
3'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,9'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2',8'(1'H,3'H)-二酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-甲基-3,6,7,9-四氢-8H-咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-4,7-二氢吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2(3H)-酮,
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6',7'-二氢螺[环丙烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;和
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
79.如权利要求1所述的化合物,其选自:
3'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,9'-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶]-2',8'(1'H,3'H)-二酮;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯甲基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;和
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
80.如权利要求1所述的化合物,其选自:
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
1-(4-氯苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-吡啶-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-(3-氯-2-氟苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-吡啶-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-喹啉-8-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-9-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丁基-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,9-二甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-9-基]乙腈;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-环丁基-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-吡啶-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-哒嗪-3-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
8-(2-氮杂环丁烷-1-基乙基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(3-吗啉-4-基丙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
8-[3-(4-环丙基哌嗪-1-基)丙基]-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
4-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯甲腈;
3-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲腈;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;和
4-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-3-氟苯甲腈;
或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
81.如权利要求1所述的化合物,其选自:
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(4-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)丙腈;
1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌啶-4-甲腈;
(3S)-1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-甲腈;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]甲基}-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吡啶-2-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
8-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-甲基-1,3,4,7-四氢-2H吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2-氯-6-氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,8-二酮;
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6',7'-二氢螺[环丁烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮;
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6',7'-二氢螺[环戊烷-1,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮;
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2,3,5,6,6',7'-六氢螺[吡喃-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮;
7'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-6',7'-二氢螺[哌啶-4,9'-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶]-8'(3'H)-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
1-{[7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-2-基]甲基}哌啶-4-甲腈;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-9,9-二甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(异噁唑-3-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡嗪-2-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡啶-2-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡啶-3-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-吡啶-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1-丙基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1-吡啶-4-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-吡啶-4-基-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟-N-异丙基苯甲酰胺;
N-环丙基-3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-2-氟苯甲酰胺;
3-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-N-乙基-2-氟苯甲酰胺;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-9,9-二甲基-3,6,7,9-四氢-8H-吡咯并[2,3-c]-2,7-萘啶-8-酮;
1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}氮杂环丁烷-3-甲腈;
(3R)-1-{[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-甲腈;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(6-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡唑并[4',3':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(吡啶-3-基氧基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
1-{2-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基]乙基}氮杂环丁烷-3-甲腈;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;和
3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮;
或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
82.一种药物组合物,其包含如权利要求1至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
83.一种抑制FGFR酶的方法,其包括使所述酶与如权利要求1至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
84.一种治疗患者的癌症的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
85.如权利要求84所述的方法,其中所述癌症选自膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤。
86.一种治疗患者的骨髓增生性病症的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
87.如权利要求86所述的方法,其中所述骨髓增生性病症选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。
88.一种治疗患者的骨骼或软骨细胞病症的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
89.如权利要求88所述的方法,其中所述骨骼或软骨细胞病症选自软骨发育不全、软骨发育不良、侏儒症、致死性骨发育不良(TD)、亚伯特综合征、克鲁宗综合征、杰克逊-韦斯综合征、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、普法伊弗综合征和颅缝早闭综合征。
90.一种治疗患者的低磷酸盐血症病症的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
91.如权利要求90所述的方法,其中所述低磷酸盐血症病症是X连锁低磷酸盐血症性佝偻病、常染色体隐性低磷酸盐血症性佝偻病和常染色体显性低磷酸盐血症性佝偻病、或肿瘤诱发的软骨病。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261659245P | 2012-06-13 | 2012-06-13 | |
US61/659,245 | 2012-06-13 | ||
US201261691463P | 2012-08-21 | 2012-08-21 | |
US61/691,463 | 2012-08-21 | ||
US201261740012P | 2012-12-20 | 2012-12-20 | |
US61/740,012 | 2012-12-20 | ||
US201361774841P | 2013-03-08 | 2013-03-08 | |
US61/774,841 | 2013-03-08 | ||
CN201380041027.9A CN104507943B (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380041027.9A Division CN104507943B (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107652289A true CN107652289A (zh) | 2018-02-02 |
CN107652289B CN107652289B (zh) | 2020-07-21 |
Family
ID=49486650
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710395346.XA Active CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
CN201380041027.9A Active CN104507943B (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
CN201710874686.0A Active CN107652289B (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710395346.XA Active CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
CN201380041027.9A Active CN104507943B (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9611267B2 (zh) |
EP (4) | EP3176170B1 (zh) |
JP (7) | JP6301321B2 (zh) |
KR (3) | KR102556118B1 (zh) |
CN (3) | CN107383009B (zh) |
AR (1) | AR091424A1 (zh) |
AU (4) | AU2013287176C1 (zh) |
BR (1) | BR112014030812B1 (zh) |
CA (2) | CA2876689C (zh) |
CL (2) | CL2014003355A1 (zh) |
CO (1) | CO7240375A2 (zh) |
CY (3) | CY1118744T1 (zh) |
DK (3) | DK3176170T3 (zh) |
EA (1) | EA036592B1 (zh) |
EC (1) | ECSP22091792A (zh) |
ES (3) | ES2704744T3 (zh) |
HK (1) | HK1212326A1 (zh) |
HR (3) | HRP20170430T1 (zh) |
HU (4) | HUE031916T2 (zh) |
IL (5) | IL289834B1 (zh) |
LT (4) | LT2861595T (zh) |
ME (2) | ME03300B (zh) |
MX (2) | MX359293B (zh) |
MY (2) | MY171375A (zh) |
NL (1) | NL301131I2 (zh) |
NO (1) | NO2021034I1 (zh) |
NZ (3) | NZ702747A (zh) |
PE (2) | PE20150684A1 (zh) |
PH (2) | PH12014502772B1 (zh) |
PL (3) | PL3176170T3 (zh) |
PT (3) | PT3495367T (zh) |
RS (3) | RS58514B1 (zh) |
SG (2) | SG11201408238WA (zh) |
SI (3) | SI2861595T1 (zh) |
TW (3) | TWI706953B (zh) |
UA (2) | UA125503C2 (zh) |
WO (1) | WO2014007951A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115151539A (zh) * | 2019-12-04 | 2022-10-04 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的衍生物 |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
CN104364239B (zh) | 2012-06-13 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃 |
PT3495367T (pt) * | 2012-06-13 | 2020-11-12 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
AR092645A1 (es) | 2012-09-25 | 2015-04-29 | Hoffmann La Roche | Derivados biciclicos inhibidores de autotaxina (atx) |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
TWI715901B (zh) | 2013-04-19 | 2021-01-11 | 美商英塞特控股公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
CA2917667A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kinase inhibitors for the treatment of disease |
CN105764905B (zh) | 2013-11-26 | 2019-06-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新的八氢-环丁二烯并[1,2-c;3,4-c’]二吡咯-2基 |
PL3105218T3 (pl) * | 2014-02-13 | 2020-03-31 | Incyte Corporation | Cyklopropyloaminy jako inhibitory lsd1 |
EA032357B1 (ru) | 2014-03-26 | 2019-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa) |
PL3122750T3 (pl) | 2014-03-26 | 2020-03-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Związki bicykliczne jako inhibitory wytwarzania autotaksyny (ATX) i kwasu lizofosfatydowego (LPA) |
HRP20220738T1 (hr) | 2014-08-11 | 2022-08-19 | Acerta Pharma B.V. | Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1 |
HUE056329T2 (hu) | 2014-08-11 | 2022-02-28 | Acerta Pharma Bv | BTK-inhibitor és BCL-2-inhibitor terápiás kombinációi |
WO2016024232A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor |
MX369646B (es) | 2014-08-18 | 2019-11-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Sal de derivado de piridina monociclico y su cristal. |
US9255096B1 (en) | 2014-10-07 | 2016-02-09 | Allergan, Inc. | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[C][2,7] naphthyridines and derivatives thereof as kinase inhibitors |
WO2016064960A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
CN113004278B (zh) | 2015-02-20 | 2023-07-21 | 因赛特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
MX2018000511A (es) | 2015-09-04 | 2018-04-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
MA42923A (fr) | 2015-09-24 | 2021-04-28 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques comme inhibiteurs mixtes de atx/ca |
CR20180143A (es) | 2015-09-24 | 2018-05-03 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca |
AU2016328437A1 (en) | 2015-09-24 | 2018-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as ATX inhibitors |
EP3353180B1 (en) | 2015-09-24 | 2022-03-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
CN107459519A (zh) | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 |
JP7090099B2 (ja) | 2017-03-16 | 2022-06-23 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Atxインヒビターとしての新規二環式化合物 |
CA3053329A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2019098040A1 (ja) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Dic株式会社 | 重合性化合物、並びにそれを使用した液晶組成物及び液晶表示素子 |
JP6729815B2 (ja) | 2018-03-01 | 2020-07-22 | Dic株式会社 | 重合性化合物並びにそれを使用した液晶組成物及び液晶表示素子 |
WO2019189241A1 (ja) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝細胞癌治療剤 |
CN110386932A (zh) * | 2018-04-20 | 2019-10-29 | 艾科思莱德制药公司 | 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂 |
WO2019213544A2 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
AU2019314302A1 (en) | 2018-07-31 | 2021-01-28 | Loxo Oncology, Inc. | Spray-dried dispersions and formulations of (S)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide |
CN112867493A (zh) | 2018-10-16 | 2021-05-28 | 达纳-法伯癌症研究所有限公司 | 野生型和突变型lrrk2的氮杂吲哚抑制剂 |
US20220041579A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-10 | Array Biopharma Inc. | Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
CN113490666A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-08 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
EA202192575A1 (ru) | 2019-03-21 | 2022-01-14 | Онксео | Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака |
CN109939110A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-06-28 | 湖南中医药大学 | 药根碱在制备抗血栓药物中的应用 |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11603366B2 (en) | 2019-08-08 | 2023-03-14 | Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline form and B crystalline form of pyrazine-2(1H)-ketone compound and preparation method thereof |
US11535609B2 (en) | 2019-08-08 | 2022-12-27 | Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine-2(1H)-ketone compound preparation method |
US20220298120A1 (en) * | 2019-08-15 | 2022-09-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
TW202128685A (zh) | 2019-10-14 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2022193227A1 (en) * | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. | Fused ring compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
JP2024513575A (ja) | 2021-04-12 | 2024-03-26 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法 |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
AU2022389961A1 (en) | 2021-11-22 | 2024-06-06 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
WO2023195018A1 (en) * | 2022-04-05 | 2023-10-12 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Solid dispersions of 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4,7-tetrahydro-2h-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one |
US11884667B1 (en) | 2023-07-13 | 2024-01-30 | King Faisal University | Substituted pyrrolo[2,3-c][2,7]naphthyridines as CK2 inhibitors |
US11897883B1 (en) | 2023-09-01 | 2024-02-13 | King Faisal University | Pyrrolo[3,2-c][1,6]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors |
US11891377B1 (en) | 2023-09-06 | 2024-02-06 | King Faisal University | Pyrrolo[3,2-c][2,7]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors |
US11866437B1 (en) | 2023-09-15 | 2024-01-09 | King Faisal University | 1,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]quinoline-7-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1302301A (zh) * | 1998-05-26 | 2001-07-04 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物 |
WO2006124731A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CN101437822A (zh) * | 2006-05-11 | 2009-05-20 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
Family Cites Families (810)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE280853C (zh) | ||||
US850370A (en) | 1906-06-05 | 1907-04-16 | William L Hynes | Water-automobile. |
DE2156720A1 (de) | 1971-11-16 | 1973-05-24 | Bayer Ag | Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine |
US3984021A (en) | 1972-09-11 | 1976-10-05 | Uhlig Gerhardt E | Safety closure container |
US3894021A (en) | 1974-01-28 | 1975-07-08 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones |
JPS5120580B2 (zh) | 1974-06-19 | 1976-06-25 | ||
US4347348A (en) | 1978-06-05 | 1982-08-31 | Chernikhov Alexei Y | Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same |
FR2428654A1 (fr) | 1978-06-13 | 1980-01-11 | Chernikhov Alexei | Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation |
CH635828A5 (de) | 1978-08-30 | 1983-04-29 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte imide und bisimide. |
CH641470A5 (de) | 1978-08-30 | 1984-02-29 | Ciba Geigy Ag | Imidgruppen enthaltende silane. |
US4339267A (en) | 1980-01-18 | 1982-07-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfonamides |
US4405519A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives |
US4402878A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-06 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups |
US4405520A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops |
US4405786A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups |
US4460773A (en) | 1982-02-05 | 1984-07-17 | Lion Corporation | 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same |
DE3432983A1 (de) | 1983-09-07 | 1985-04-18 | Lion Corp., Tokio/Tokyo | 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten |
JPS62273979A (ja) | 1986-05-21 | 1987-11-28 | Lion Corp | 1,5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
JPS6310630A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法 |
JPS6317882A (ja) | 1986-07-09 | 1988-01-25 | Lion Corp | 5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
US4859672A (en) | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
US4874803A (en) | 1987-09-21 | 1989-10-17 | Pennwalt Corporation | Dianhydride coupled polymer stabilizers |
DE3814549A1 (de) | 1987-10-30 | 1989-05-18 | Bayer Ag | N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
JPH029895A (ja) | 1988-06-28 | 1990-01-12 | Lion Corp | ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤 |
DD280853A1 (de) | 1989-03-21 | 1990-07-18 | Akad Nauk Sssr | Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden |
US5159054A (en) | 1989-05-16 | 1992-10-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages |
JP2845957B2 (ja) | 1989-07-17 | 1999-01-13 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法 |
US5726302A (en) | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
DE3937633A1 (de) | 1989-11-11 | 1991-05-16 | Bayer Ag | Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe |
US5329046A (en) | 1989-12-28 | 1994-07-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Biscationic acid amide and imide derivatives and processes for their preparation |
JP2723670B2 (ja) | 1989-12-28 | 1998-03-09 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 電荷制御剤としてのビスカチオンの酸アミド―および―イミド誘導体 |
JP2883670B2 (ja) | 1990-03-23 | 1999-04-19 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法 |
GB9113137D0 (en) | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
CA2093322C (en) | 1990-10-03 | 2002-01-29 | Jonathan H. Hodgkin | Epoxy resins based on diaminobisimide compounds |
JPH04158084A (ja) | 1990-10-22 | 1992-06-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
JPH04179576A (ja) | 1990-11-14 | 1992-06-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
JPH04328121A (ja) | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 半導体封止用エポキシ樹脂組成物 |
EP0590022A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-04-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES |
DE4119767A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
JP3279635B2 (ja) | 1992-05-18 | 2002-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | ヒドロシリル基含有イミド化合物 |
JP3232123B2 (ja) | 1992-05-20 | 2001-11-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | 硬化性組成物 |
WO1993024488A1 (en) | 1992-05-28 | 1993-12-09 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Bismaleimide compounds |
WO1994013669A1 (en) | 1992-12-07 | 1994-06-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Bisnadimides |
CA2153595A1 (en) | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Anthony F. Garito | Polycyclic aromatic compounds having nonlinear optical properties |
AU4293193A (en) | 1993-04-28 | 1994-11-21 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits |
US5536725A (en) | 1993-08-25 | 1996-07-16 | Fmc Corporation | Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines |
ATE212985T1 (de) | 1993-11-30 | 2002-02-15 | Searle & Co | Tricyclische,substituierte pyrazolyl- benzolsulfonamide und ihre verwendung als cyclooxygenase ii inhibitoren |
EP0746320B1 (en) | 1994-02-02 | 2001-01-31 | Eli Lilly And Company | Hiv protease inhibitors and intermediates |
US5480887A (en) | 1994-02-02 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protease inhibitors |
ES2146782T3 (es) | 1994-11-14 | 2000-08-16 | Warner Lambert Co | 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa. |
US7067664B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-06-27 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
JPH09188812A (ja) | 1996-01-11 | 1997-07-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 結晶化促進剤 |
WO1997047601A1 (fr) | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales |
PL331602A1 (en) | 1996-08-06 | 1999-08-02 | Pfizer | Pyrido- or pyrimido-substituted 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
EP0927167A1 (en) | 1996-08-14 | 1999-07-07 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
JP3669783B2 (ja) | 1996-08-21 | 2005-07-13 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
US5994364A (en) | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Schering Corporation | Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors |
WO1998018781A2 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Versicor, Inc. | Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents |
JP2001507349A (ja) | 1996-12-23 | 2001-06-05 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 縮合多環式2−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用 |
ATE391719T1 (de) | 1997-02-05 | 2008-04-15 | Warner Lambert Co | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-primidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
WO1998046609A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
SK158099A3 (en) | 1997-05-28 | 2000-06-12 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
GB9716231D0 (en) | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Amersham Int Ltd | Base analogues |
NZ502877A (en) | 1997-08-11 | 2001-11-30 | Cor Therapeutics Inc | Bicyclic aryl azepinone selective factor Xa inhibitors for treating thrombosis related diseases |
NZ502704A (en) | 1997-08-20 | 2002-06-28 | Warner Lambert Co | Naphthyridinones and pharmaceuticals thereof and their use in inhibiting cellular proliferation and protein tyrosine kinase or cell cycle kinase enzymatic activity |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JPH11171865A (ja) | 1997-12-04 | 1999-06-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ヘテロ環化合物 |
CA2316944A1 (en) | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Mitsuru Shiraishi | Aminoguanidinehydrazone derivative, production and use thereof |
JP2002515490A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Parp活性を抑制する縮合三環化合物 |
US20040044012A1 (en) | 1998-05-26 | 2004-03-04 | Dobrusin Ellen Myra | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
JP2002517486A (ja) | 1998-06-12 | 2002-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | p38のインヒビター |
ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
JP2000123973A (ja) | 1998-10-09 | 2000-04-28 | Canon Inc | 有機発光素子 |
CN1150195C (zh) | 1998-10-23 | 2004-05-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双环氮杂环 |
GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19912638A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Bayer Ag | Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide |
DE19920790A1 (de) | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
JP4041624B2 (ja) | 1999-07-21 | 2008-01-30 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
IL148801A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
DE19946289A1 (de) | 1999-09-28 | 2001-03-29 | Basf Ag | Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
BR0014973A (pt) | 1999-10-21 | 2002-07-16 | Hoffmann La Roche Ag G | Heterociclos de nitrogênio bicìclico de alquilamino substituìdo como inibidores de proteìna quinase p38 |
CZ20021744A3 (cs) | 1999-10-21 | 2002-08-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy |
TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
ATE353320T1 (de) | 1999-12-29 | 2007-02-15 | Wyeth Corp | Tricyclische proteinkinasehemmer |
OA12316A (en) | 2000-01-24 | 2006-05-15 | Warner Lambert Co | 3-Aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents. |
BR0017075A (pt) | 2000-01-27 | 2002-11-05 | Warner Lambert Co | Derivados de piridopirimidinona para tratamento de doença neurodegenerativa |
AU2001240542A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors |
EP1257550B1 (en) | 2000-02-04 | 2005-11-16 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Platelet adp receptor inhibitors |
AU2001231710A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-08-20 | Novartis Ag | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
AU2001235804A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Astrazeneca Ab | Therapy |
JP2001265031A (ja) | 2000-03-15 | 2001-09-28 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置 |
DE10012549A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
BR0110420A (pt) | 2000-04-28 | 2003-07-01 | Acadia Pharm Inc | Agonistas muscarìnicos |
CA2408156A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors |
EP1296982B1 (en) | 2000-06-23 | 2007-09-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 1-(heteroaryl-phenyl)-condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors |
IL153231A0 (en) | 2000-06-28 | 2003-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
US6653471B2 (en) | 2000-08-07 | 2003-11-25 | Neurogen Corporation | Heterocyclic compounds as ligands of the GABAA receptor |
MXPA03001422A (es) | 2000-08-14 | 2004-01-26 | Johnson & Johnson | Pirazoles substituidos. |
CN1212839C (zh) | 2000-09-06 | 2005-08-03 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 取代的吡唑在制备用于治疗变态反应的药物方面的用途 |
GB0025782D0 (en) | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Pfizer Ltd | Use of inhibitors |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AP1699A (en) | 2001-03-21 | 2006-12-26 | Warner Lambert Co | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
US6998408B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-02-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors |
JP2002296731A (ja) | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像カラー画像記録材料 |
US6982274B2 (en) | 2001-04-16 | 2006-01-03 | Eisai Co., Ltd. | 1H-indazole compound |
US7074801B1 (en) | 2001-04-26 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof |
PL366934A1 (en) | 2001-04-30 | 2005-02-07 | Glaxo Group Limited | Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) |
WO2002094825A1 (fr) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de spiropiperidine |
US20030114448A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
AU2002302894A1 (en) | 2001-06-19 | 2003-01-02 | Warner-Lambert Company Llc | Quinazolinediones as antibacterial agents |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
WO2003000187A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
WO2003000690A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology |
WO2003009852A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-02-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
MXPA04001144A (es) | 2001-08-07 | 2004-07-08 | Banyu Pharma Co Ltd | Compuestos espiro. |
IL160915A0 (en) | 2001-09-19 | 2004-08-31 | Aventis Pharma Sa | Indolizines inhibiting kinase proteins |
RU2337692C3 (ru) | 2001-10-30 | 2020-11-09 | Новартис Аг | Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3 |
BR0213792A (pt) | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3) |
BR0213899A (pt) | 2001-11-07 | 2004-08-31 | Hoffmann La Roche | Aminopirimidinas e aminopiridinas |
WO2003042402A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
GB0129476D0 (en) | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Syngenta Participations Ag | Organic compounds |
DK1470124T3 (da) | 2002-01-22 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | 2-(Pyridin-2-yl amino)-pyrido[2,3]pyrimidin-7-oner |
US7375134B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-05-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US6815519B2 (en) | 2002-03-22 | 2004-11-09 | Chung-Shan Institute Of Science & Technology | Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids |
JP2006503802A (ja) | 2002-04-03 | 2006-02-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾ縮合化合物 |
DE60326950D1 (de) | 2002-05-15 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-substituierte tricyclische 3-aminopyrazole als pdgf rezeptorenhemmer |
JP4499342B2 (ja) | 2002-05-16 | 2010-07-07 | 株式会社カネカ | SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
MXPA04011557A (es) | 2002-05-23 | 2005-07-05 | Chiron Corp | Compuestos de quinazolinona sustituida. |
US7119111B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-10 | Amgen, Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7196090B2 (en) | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
SG176311A1 (en) | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
MXPA05001332A (es) | 2002-08-06 | 2005-04-28 | Hoffmann La Roche | 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de cinasa del map p-38. |
EP1388541A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
US7084270B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-08-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
GB0220187D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0223349D0 (en) | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US7129351B2 (en) | 2002-11-04 | 2006-10-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7384937B2 (en) | 2002-11-06 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
MXPA05005028A (es) | 2002-11-18 | 2005-08-03 | Hoffmann La Roche | Diazinopirimidinas. |
JP2006508997A (ja) | 2002-11-28 | 2006-03-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Chk−、Pdk−およびAkt−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
EP1567497B1 (en) | 2002-12-06 | 2009-09-23 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
WO2004052862A1 (ja) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
WO2004056875A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
JP2004203749A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
MXPA05007503A (es) | 2003-01-17 | 2005-09-21 | Warner Lambert Co | Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular. |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7135469B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-11-14 | Bristol Myers Squibb, Co. | Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors |
US20040242568A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CN100497339C (zh) | 2003-04-10 | 2009-06-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 嘧啶并化合物 |
KR100767272B1 (ko) | 2003-05-05 | 2007-10-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Crf 활성을 갖는 융합 피리미딘 유도체 |
JP2004346145A (ja) | 2003-05-21 | 2004-12-09 | Teijin Ltd | イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法 |
JP2007501861A (ja) | 2003-05-23 | 2007-02-01 | カイロン コーポレイション | Mc4−rアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物 |
DE602004025803D1 (de) | 2003-06-06 | 2010-04-15 | Arexis Ab | Verwendung von kondensierten heterozyklischen verbindungen als scce-hemmern zur behandlung von hautzuständen |
IL156495A0 (en) | 2003-06-17 | 2004-01-04 | Prochon Biotech Ltd | Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases |
EP1637523A4 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-07 | Ube Industries | PROCESS FOR PRODUCING A PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUND |
JP2005015395A (ja) | 2003-06-26 | 2005-01-20 | Japan Science & Technology Agency | 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体 |
WO2005003100A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
AR045037A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-10-12 | Aventis Pharma Sa | Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion. |
EP1651648A4 (en) | 2003-07-29 | 2009-09-02 | Irm Llc | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS |
US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
EP1675858A2 (en) | 2003-09-03 | 2006-07-05 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
BRPI0414533A (pt) | 2003-09-18 | 2006-11-07 | Conforma Therapeutics Corp | composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90 |
ATE433974T1 (de) | 2003-09-19 | 2009-07-15 | Gilead Sciences Inc | Azachinolinolphosphonatverbindungen als integraseinhibitoren |
AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
ES2321719T3 (es) | 2003-10-01 | 2009-06-10 | Xention Limited | Derivados de tetrahidro-naftaleno y urea. |
CA2542105C (en) * | 2003-10-08 | 2011-08-02 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
CA2546192C (en) | 2003-11-17 | 2010-04-06 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer |
WO2005056524A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20080188527A1 (en) | 2003-12-23 | 2008-08-07 | Cashman John R | Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer |
KR100703068B1 (ko) | 2003-12-30 | 2007-04-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
PT1711181E (pt) | 2004-01-23 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados quinolina e sua utilização como inibidores micobacterianos |
WO2005070929A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2005072412A2 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral therapeutics |
GB0402137D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
BRPI0507668A (pt) | 2004-02-14 | 2007-07-17 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de proteìna cinase |
JP2007523151A (ja) | 2004-02-18 | 2007-08-16 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン |
EP1737865A1 (en) | 2004-02-27 | 2007-01-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fused derivatives of pyrazole |
MXPA06009462A (es) | 2004-02-27 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Derivados pirazolo heteroaril fusionados. |
US20080004263A1 (en) | 2004-03-04 | 2008-01-03 | Santora Vincent J | Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof |
WO2005085210A1 (ja) | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
JP4627528B2 (ja) | 2004-03-29 | 2011-02-09 | 三井化学株式会社 | 新規化合物、および該化合物を用いた有機エレクトロニクス素子 |
WO2005105097A2 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
JP2005320288A (ja) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
US20050256309A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Altenbach Robert J | Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
CA2566160C (en) | 2004-05-27 | 2011-01-18 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment |
EP1761539A1 (en) | 2004-06-02 | 2007-03-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole derivative and use for treatment of cancer |
PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
ES2396135T3 (es) | 2004-06-10 | 2013-02-19 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas |
KR100883289B1 (ko) | 2004-06-11 | 2009-02-11 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2h-피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 관련 화합물 |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2006028027A (ja) | 2004-07-12 | 2006-02-02 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
US7494993B2 (en) | 2004-08-31 | 2009-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amide derivatives of 7-amino-3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7655651B2 (en) | 2004-08-31 | 2010-02-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amide derivatives of 3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
CA2577275A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
DE102004042667A1 (de) | 2004-09-01 | 2006-03-30 | Ewald Dörken Ag | Mehrschichtige Gebäudewand |
WO2006028289A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Ube Industries, Ltd. | Modified polyimide resin and curable resin composition |
US20080064680A1 (en) | 2004-09-14 | 2008-03-13 | Bamdad Cynthia C | Methods for Diagnosis and Treatment of Cancer |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006038112A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis |
FR2876582B1 (fr) | 2004-10-15 | 2007-01-05 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules |
WO2006050162A2 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Phenomix Corporation | Imidazole derivatives |
US7855205B2 (en) | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
JP2008519036A (ja) | 2004-11-08 | 2008-06-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 |
CN101103016A (zh) | 2004-11-18 | 2008-01-09 | 因塞特公司 | 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法 |
WO2006058120A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic inhibitors or rho kinase |
EP1885352A2 (en) | 2004-11-24 | 2008-02-13 | Novartis AG | Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors |
MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
JP5111113B2 (ja) | 2004-12-13 | 2012-12-26 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Rafキナーゼ阻害剤として有用なピリドピリミジノン、ジヒドロピリミドピリミジノンおよびプテリジノン |
US20100152206A1 (en) | 2005-01-07 | 2010-06-17 | Ralph Mazitschek | Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof |
DE102005008310A1 (de) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle |
MX2007010721A (es) | 2005-03-01 | 2007-11-13 | Pfizer Ltd | Nuevo uso de inhibidores de fosfodiesterasa 7 para el tratamiento de dolor neuropatico. |
US7297700B2 (en) | 2005-03-24 | 2007-11-20 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
JP2008543276A (ja) | 2005-03-30 | 2008-12-04 | ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション | Muc1発現細胞の増殖 |
JP2006284843A (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-19 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
US20060223993A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Connor Daniel M | Colorant compounds, intermediates, and compositions |
JP2006316054A (ja) | 2005-04-15 | 2006-11-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 高コンダクタンス型カルシウム感受性kチャネル開口薬 |
KR100781704B1 (ko) | 2005-04-20 | 2007-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
EP1885369B1 (en) | 2005-05-04 | 2015-09-23 | Evotec AG | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
MX2007014066A (es) | 2005-05-13 | 2008-02-11 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina. |
WO2006135821A2 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Achille Carlisle Tisdelle | Vehicular head and neck safety system and method |
GB0512844D0 (en) | 2005-06-23 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
SI1907424T1 (sl) | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
CA2615946A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
WO2007013673A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
ES2270715B1 (es) | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
JP2009504665A (ja) | 2005-08-09 | 2009-02-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
WO2007022268A2 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2007023105A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | FUSED PYRAZOLE AS p38 MAP KINASE INHIBITORS |
US7678917B2 (en) | 2005-09-01 | 2010-03-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Factor Xa inhibitors |
CA2621073A1 (en) | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes |
KR20080046728A (ko) | 2005-09-15 | 2008-05-27 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 복소환 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 |
US20070116984A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Doosan Corporation | Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same |
CA2623026A1 (en) | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Schering Corporation | Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents |
DE102005048072A1 (de) | 2005-09-24 | 2007-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Thiazole als Fungizide |
JP5270353B2 (ja) | 2005-10-07 | 2013-08-21 | エクセリクシス, インク. | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターとその使用方法 |
US8247408B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-08-21 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kα for the treatment of cancer |
WO2007061554A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-31 | Purdue Research Foundation | Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries |
CA2626747A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
WO2007053498A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of ccr2 |
PT1951684T (pt) | 2005-11-01 | 2016-10-13 | Targegen Inc | Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007056170A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
US20070161645A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-07-12 | Targegen, Inc. | Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations |
DK1954274T3 (da) | 2005-11-10 | 2011-01-31 | Chemocentryx Inc | Substituerede quinoloner og fremgangsmåder til anvendelse |
WO2007055418A1 (ja) | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | アザ置換スピロ誘導体 |
WO2007058626A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
AR057986A1 (es) | 2005-11-21 | 2008-01-09 | Japan Tobacco Inc | Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico |
PE20070855A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
MX2008007103A (es) | 2005-12-02 | 2008-09-12 | Bayer Healthcare Llc | Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis. |
CN101365682A (zh) | 2005-12-08 | 2009-02-11 | 千禧药品公司 | 具有激酶抑制活性的双环化合物 |
WO2007066189A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Pfizer Products Inc. | Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea |
EP1968950A4 (en) | 2005-12-19 | 2010-04-28 | Genentech Inc | PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN |
WO2007071752A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Novartis Ag | Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors |
WO2007084314A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
UY30118A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compueto amina trisustituido |
WO2007092879A2 (en) | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors |
CA2640672A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CA2680789C (en) | 2006-03-28 | 2016-02-16 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
BRPI0709699A2 (pt) | 2006-03-29 | 2011-07-26 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina |
WO2007118198A2 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-METHYLENE-1α,25-DIHYDROXY-19,21-DINORVITAMIN D3 ANALOGS AND USES THEREOF |
WO2007120097A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Astrazeneca Ab | Thioxanthine derivatives and their use as inhibitors of mpo |
GB0608386D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Senexis Ltd | Compounds |
JP2009535393A (ja) | 2006-05-01 | 2009-10-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | 置換2−アミノ縮合複素環式化合物 |
JP2009537520A (ja) | 2006-05-15 | 2009-10-29 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Fgf受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法 |
US7910108B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
DE102006027156A1 (de) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
US8163760B2 (en) | 2006-06-22 | 2012-04-24 | Prana Biotechnology Limited | Use of pyridopyrimidine compounds in the treatment of gliomas |
EP2044063A1 (en) | 2006-06-30 | 2009-04-08 | Astra Zeneca AB | Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer |
WO2008005877A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of c-kit and uses thereof |
EP2041132A2 (en) | 2006-07-06 | 2009-04-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New compounds |
US8030487B2 (en) | 2006-07-07 | 2011-10-04 | Targegen, Inc. | 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors |
TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2008012635A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
US20100222345A1 (en) | 2006-08-09 | 2010-09-02 | Caroline Jean Diaz | Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors |
EP2056829B9 (en) | 2006-08-16 | 2012-09-26 | Exelixis, Inc. | Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
CA2974246C (en) | 2006-09-01 | 2020-02-25 | Senhwa Biosciences, Inc. | Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators |
CA2662677C (en) | 2006-09-05 | 2016-05-31 | Emory University | Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof |
WO2008033858A2 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors |
US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
CA2664095A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CL2007002708A1 (es) | 2006-09-22 | 2008-04-04 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]piridina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, caquexia, trastornos inflamatorios, entre otros. |
EP2074127A1 (en) | 2006-09-28 | 2009-07-01 | Novartis AG | Pyrazolo [1, 5-a]pyrimidine derivatives and their therapeutic use |
WO2008042639A1 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2008052934A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Glaxo Group Limited | Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors |
US7858645B2 (en) | 2006-11-01 | 2010-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indazole derivatives |
WO2008060907A2 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors |
JP5380296B2 (ja) | 2006-11-17 | 2014-01-08 | ポリエラ コーポレイション | ジイミド系半導体材料ならびにジイミド系半導体材料を調製および使用する方法 |
US7892454B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-02-22 | Polyera Corporation | Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same |
KR20080045536A (ko) | 2006-11-20 | 2008-05-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물 |
ME02372B (me) | 2006-11-22 | 2016-06-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze |
EP2104501B1 (en) | 2006-12-13 | 2014-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors |
WO2008071455A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclic acyltryptophanols |
WO2008074068A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Prana Biotechnology Limited | Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
EP2094682A2 (en) | 2006-12-22 | 2009-09-02 | Novartis AG | Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
CN101679408B (zh) | 2006-12-22 | 2016-04-27 | Astex治疗学有限公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物 |
WO2008078100A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
FR2911140B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk |
WO2008085942A2 (en) | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Polyera Corporation | Methods for preparing arene-bis(dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same |
CN101007778A (zh) | 2007-01-10 | 2007-08-01 | 复旦大学 | 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法 |
WO2008084861A1 (ja) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | 縮合ピリジン化合物 |
CA2674589A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
FR2911604B1 (fr) | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP5358962B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-04 | 住友化学株式会社 | 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子 |
JP2008198769A (ja) | 2007-02-13 | 2008-08-28 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 有機エレクトロルミネッセント素子 |
JP5390407B2 (ja) | 2007-03-06 | 2014-01-15 | ノバルティス アーゲー | 炎症またはアレルギー症状の処置に適する二環式有機化合物 |
US20080221094A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Harald Bluhm | Metalloprotease inhibitors containing a squaramide moiety |
MX2009009792A (es) | 2007-03-12 | 2009-09-23 | Cytopia Res Pty Ltd | Compuestos de fenil amino pirimidina y usos de los mismos. |
AU2007227278B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-09-11 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | SIP receptor modulating compounds and use thereof |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
JP2010522177A (ja) | 2007-03-23 | 2010-07-01 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環化合物およびその使用 |
EP2896624B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-07-13 | Atir Holding S.A. | Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof |
KR20080091948A (ko) | 2007-04-10 | 2008-10-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물 |
KR20100016477A (ko) | 2007-04-12 | 2010-02-12 | 어드밴스드 테크놀러지 머티리얼즈, 인코포레이티드 | Ald/cvd용의 지르코늄, 하프늄, 티타늄 및 규소 전구체 |
CA2684634A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof |
EP1985612A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols |
EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
JP2010526823A (ja) | 2007-05-10 | 2010-08-05 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体 |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
GB2449293A (en) | 2007-05-17 | 2008-11-19 | Evotec | Compounds having Hsp90 inhibitory activity |
MX2009013169A (es) | 2007-06-03 | 2010-04-30 | Univ Vanderbilt | Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos. |
WO2008153852A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
US8633186B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-01-21 | Senomyx Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
CN101784551A (zh) | 2007-06-15 | 2010-07-21 | 万有制药株式会社 | 二环苯胺衍生物 |
AU2008266951B2 (en) | 2007-06-18 | 2013-12-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor PD-1 |
EP2018859A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols |
AU2008280135B2 (en) | 2007-07-26 | 2012-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2020404A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines |
JP2010535804A (ja) | 2007-08-09 | 2010-11-25 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体 |
WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
WO2009029625A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US7960400B2 (en) | 2007-08-27 | 2011-06-14 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof |
CA2698511C (en) | 2007-09-04 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
WO2009030871A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Vernalis R & D Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity |
TW200920357A (en) | 2007-09-10 | 2009-05-16 | Curis Inc | HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety |
CA2701128A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
WO2009044788A1 (ja) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ベンゾオキサジノン誘導体 |
EP2209775A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-07-28 | UCB Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
WO2009049018A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and methods of using them |
US8513233B2 (en) | 2007-10-11 | 2013-08-20 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas | Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as PPAR agonists |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
WO2009047993A1 (ja) | 2007-10-13 | 2009-04-16 | Konica Minolta Holdings, Inc. | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
CA2702838A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Wyeth Llc | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
MX2010004244A (es) | 2007-10-17 | 2010-04-30 | Novartis Ag | Derivados de imidazo [i,2-a]-piridina utiles como inhibidores de cinasa tipo activina (alk). |
RU2007139634A (ru) | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения |
CN101910158A (zh) | 2007-10-25 | 2010-12-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物 |
WO2009056886A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity |
EA019869B1 (ru) | 2007-11-28 | 2014-06-30 | Дана Фарбер Кансер Инститьют, Инк. | Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения |
JP2011505407A (ja) | 2007-12-03 | 2011-02-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン |
WO2009085185A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP2011507902A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ワイス・エルエルシー | 肝臓X受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物 |
WO2009086509A2 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Purdue Research Foundation | Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy |
FR2926297B1 (fr) | 2008-01-10 | 2013-03-08 | Centre Nat Rech Scient | Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage. |
EA017818B1 (ru) | 2008-01-24 | 2013-03-29 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
WO2009093209A2 (ru) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Alla Chem, Llc | 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
BRPI0906556A2 (pt) | 2008-01-24 | 2015-07-07 | Ucb Pharma Sa | Composto, e, composição farmacêutica |
EA018462B1 (ru) | 2008-01-25 | 2013-08-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4 |
CA2711759A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use |
EP2265270A1 (en) | 2008-02-04 | 2010-12-29 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | 2-aminopyridine kinase inhibitors |
US20110190263A1 (en) | 2008-02-22 | 2011-08-04 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
JP5328816B2 (ja) | 2008-02-22 | 2013-10-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミロイドβの調節薬 |
WO2009108332A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 |
WO2009108827A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Wyeth | Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof |
ITTV20080039A1 (it) | 2008-03-06 | 2009-09-07 | Alpinestars Research Srl | Collare di protezione in particolare per guidatori di motoveicoli |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
GB0804701D0 (en) | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US20090246198A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2009122180A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Medical Research Council | Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases |
US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
US8389533B2 (en) | 2008-04-07 | 2013-03-05 | Amgen Inc. | Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors |
WO2009124755A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds |
WO2009125809A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | ピペリジン誘導体 |
WO2009125808A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | アミノシクロヘキシル誘導体 |
JPWO2009128520A1 (ja) | 2008-04-18 | 2011-08-04 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有する複素環化合物 |
AU2009238590A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
JP5302389B2 (ja) | 2008-04-29 | 2013-10-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Jnkのピリミジニルピリドンインヒビター |
WO2009133101A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods |
AR071523A1 (es) | 2008-04-30 | 2010-06-23 | Merck Serono Sa | Compuestos biciclicos fusionados, un proceso para su preparacion, el compuesto para ser utilizado como medicamento en el tratamiento y profilaxis de enfermedades, una composicion farmaceutica y un conjunto que comprende paquetes separados del compuesto y de un ingrediente activo del medicamento |
US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
UA103478C2 (ru) | 2008-05-23 | 2013-10-25 | Новартіс Аг | Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы |
WO2009144205A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Basf Se | Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof |
CA2726317A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
US8377332B2 (en) | 2008-06-10 | 2013-02-19 | Basf Se | Transition metal complexes and use thereof in organic light emitting diodes—III |
FR2932600B1 (fr) | 2008-06-11 | 2010-06-04 | Areva Np | Embout inferieur d'assemblage de combustible nucleaire |
EP2303885B1 (en) | 2008-06-12 | 2013-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for producing bicycloaniline derivatives |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JP2011524888A (ja) | 2008-06-19 | 2011-09-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピラゾール化合物436 |
US8575337B2 (en) | 2008-06-24 | 2013-11-05 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Oxazolidinone derivative having fused ring |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
AU2009271019A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases |
ES2552681T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas |
WO2010007099A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Cellzome Limited | 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors |
WO2010009195A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators |
JP2011528368A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シェーリング コーポレイション | 二環式ヘテロ環誘導体およびgpcrモジュレーターとしてのその使用 |
UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
US10722562B2 (en) | 2008-07-23 | 2020-07-28 | Immudex Aps | Combinatorial analysis and repair |
JP2011530511A (ja) | 2008-08-05 | 2011-12-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 治療用化合物 |
WO2010015643A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novartis Ag | New antiviral modified nucleosides |
US9284297B2 (en) | 2008-08-11 | 2016-03-15 | President And Fellows Of Harvard College | Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
US20110166135A1 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-07 | Hiroshi Morimoto | Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use |
DK2342226T3 (en) | 2008-09-26 | 2016-09-26 | Dana Farber Cancer Inst Inc | HUMAN ANTI-PD-1, PD-L1 AND PD-L2 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
US20100137313A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
US20100267748A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-10-21 | Gilead Palo Alto, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
WO2010049731A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010052448A2 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Ucb Pharma S.A. | Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors |
WO2010059552A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Prolyl hydroxylase inhibitors |
AR074199A1 (es) | 2008-11-20 | 2010-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer. |
JP5522053B2 (ja) | 2008-12-03 | 2014-06-18 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
BRPI0922224A2 (pt) | 2008-12-08 | 2016-08-02 | Vm Pharma Llc | composições de inibidores de proteína tirosina quiinase receptora. |
US8110265B2 (en) | 2008-12-09 | 2012-02-07 | The Coca-Cola Company | Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties |
CN108997498A (zh) | 2008-12-09 | 2018-12-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
CA2745970A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Msd K.K. | Dihydropyrimidopyrimidine derivative |
CA2745959A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Msd K.K. | Dihydropyrimidopyrimidine derivatives |
US8232273B2 (en) | 2008-12-19 | 2012-07-31 | Genentech, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
JO2885B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
WO2010078427A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
BRPI0923786C8 (pt) | 2008-12-30 | 2021-05-25 | Arqule Inc | compostos 5,6-dihidro-6-fenilbenzo(f) isoquinolina-2- amina substituidos e composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos |
EP2379559B1 (en) | 2009-01-06 | 2017-10-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
JOP20190231A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
EP2387315B1 (en) | 2009-01-16 | 2015-07-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS |
DE102009007038A1 (de) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Patent Gmbh | Metallkomplexe |
JP2010180147A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | シアン酸エステル化合物、およびその硬化物 |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
WO2010103306A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Astrazeneca Uk Limited | Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents |
WO2010104047A1 (ja) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | 国立大学法人京都大学 | 多環芳香族化合物 |
CA2755253A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2010111303A2 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
US8288428B2 (en) | 2009-03-27 | 2012-10-16 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
TW201102391A (en) | 2009-03-31 | 2011-01-16 | Biogen Idec Inc | Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use |
WO2010115279A1 (en) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | University Health Network | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
CN102459246B (zh) | 2009-04-07 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为治疗剂的异噁唑-3(2h)-酮类似物 |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JP5531446B2 (ja) | 2009-04-20 | 2014-06-25 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置 |
ES2347630B1 (es) | 2009-04-29 | 2011-09-08 | Universitat Ramon Llull | Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. |
JP5656976B2 (ja) | 2009-04-29 | 2015-01-21 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
US20100280067A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Pakala Kumara Savithru Sarma | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
JO2860B1 (en) | 2009-05-07 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Phenylendazolyl compounds |
JP5600891B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置 |
JP5604808B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-10-15 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
JP5629980B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-11-26 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
JP5568889B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-08-13 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料 |
EP2435472A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Københavns Universitet | Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam |
JP5499519B2 (ja) | 2009-05-27 | 2014-05-21 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
JP5600894B2 (ja) | 2009-06-24 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
EP3309151A1 (en) | 2009-06-25 | 2018-04-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
JP5732673B2 (ja) | 2009-06-30 | 2015-06-10 | 日本ゼオン株式会社 | 新規なジアリールアミン化合物、並びに、老化防止剤、ポリマー組成物、ゴム架橋物、及び、その成形品、並びに、ジアリールアミン化合物の製造方法 |
EP2455370A1 (en) | 2009-07-17 | 2012-05-23 | Shionogi&Co., Ltd. | Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound |
WO2011011597A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Duke University | Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity |
FR2948568B1 (fr) | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
CN102596946B (zh) | 2009-08-05 | 2015-06-17 | 港大科桥有限公司 | 抗病毒化合物及其制备和使用方法 |
JP2012197231A (ja) | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ttk阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
US8829199B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-09-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminopyrazole derivative |
WO2011018894A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Raqualia Pharma Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators |
GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP5577650B2 (ja) | 2009-08-24 | 2014-08-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
KR101184115B1 (ko) | 2009-08-31 | 2012-09-18 | 일동제약주식회사 | 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 |
CN102656163B (zh) | 2009-09-03 | 2016-01-13 | 拜奥埃内杰尼克斯公司 | 抑制pask的杂环化合物 |
EP2473498A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
WO2011031740A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
US9481675B2 (en) | 2009-09-11 | 2016-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gyrase inhibitors |
WO2011035376A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Romar Engineering Pty Ltd | A mould or mould core and a method of manufacturing a mould or mould core |
WO2011041143A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS |
US8466155B2 (en) | 2009-10-02 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines |
GB0917571D0 (en) | 2009-10-07 | 2009-11-25 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
FR2951172B1 (fr) | 2009-10-13 | 2014-09-26 | Pf Medicament | Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux |
WO2011049988A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Indazoles to treat flaviviridae virus infection |
KR20110043270A (ko) | 2009-10-21 | 2011-04-27 | (주)씨에스엘쏠라 | 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자 |
EP2491035B1 (en) | 2009-10-22 | 2017-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
WO2011050245A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Yangbo Feng | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors |
RU2557242C2 (ru) | 2009-10-26 | 2015-07-20 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Способы получения и очистки гетероарильных соединений |
ES2524548T3 (es) | 2009-10-30 | 2014-12-10 | Novartis Ag | N-óxido de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperacin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea |
KR20110049217A (ko) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자 |
GB0919432D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
EA024729B1 (ru) | 2009-11-13 | 2016-10-31 | Джиноско | Киназные ингибиторы |
SG10201407718WA (en) | 2009-11-18 | 2015-01-29 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
WO2011062885A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Schering Corporation | Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
RU2012127368A (ru) | 2009-12-01 | 2014-01-10 | Эбботт Лэборетриз | Новые трициклические соединения |
JP2011116840A (ja) | 2009-12-02 | 2011-06-16 | Fujifilm Corp | 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ |
AR079257A1 (es) | 2009-12-07 | 2012-01-04 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas |
AU2010331927B2 (en) | 2009-12-17 | 2013-10-10 | Merck Canada Inc. | Aminopyrimidines as Syk inhibitors |
JP2013514986A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | ノバルティス アーゲー | 血液癌の処置方法 |
CA2785499C (en) | 2009-12-22 | 2017-05-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
US20110207736A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
FR2954317B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-01-27 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
FR2954315B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-02-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
EP2519241A2 (en) | 2009-12-28 | 2012-11-07 | Afraxis, Inc. | Methods for treating autism |
JP2013515785A (ja) | 2009-12-29 | 2013-05-09 | ポリエラ コーポレイション | 有機半導体としてのチオン酸化芳香族ビスイミドおよびそれを組み込む装置 |
US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
WO2011080755A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Advinus Therapeutics Private Limited | Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof |
US8329705B2 (en) | 2009-12-30 | 2012-12-11 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrazine compounds |
AU2010339444A1 (en) | 2009-12-30 | 2012-07-19 | Arqule, Inc. | Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds |
WO2011082266A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
CN102115026A (zh) | 2009-12-31 | 2011-07-06 | 清华大学 | 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法 |
WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
AR079975A1 (es) | 2010-01-06 | 2012-03-07 | British Columbia Cancer Agency | Agentes terapeuticos derivados de bisfenol u metodos para su uso, composiciones farmaceuticas y uso de los mismos |
KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
WO2011097717A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | University Of Victoria Innovation And Development Corporation | Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
WO2011103196A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Amgen Inc. | Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain |
US9193728B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-11-24 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US9433621B2 (en) | 2010-02-18 | 2016-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
US9150809B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-10-06 | Ntn Corporation | Thickener, grease, method for producing the same, and grease-packed bearing |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
US9403769B2 (en) | 2010-02-22 | 2016-08-02 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics |
EP2541635B1 (en) | 2010-02-26 | 2018-12-12 | Nippon Steel & Sumikin Chemical Co., Ltd. | Organic electroluminescent element |
US20130045203A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-02-21 | Emory University | Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP |
WO2011111880A1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
US20110237599A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
US9562056B2 (en) | 2010-03-11 | 2017-02-07 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
CA2791613A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
ES2677356T3 (es) | 2010-03-24 | 2018-08-01 | Amitech Therapeutics Solutions, Inc. | Compuestos heterocíclicos útiles para la inhibición de quinasas |
CN102918045A (zh) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | 百时美施贵宝公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的取代的吡咯并三嗪 |
CN102153551B (zh) | 2010-04-02 | 2012-04-25 | 济南海乐医药技术开发有限公司 | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 |
JP5724204B2 (ja) | 2010-04-07 | 2015-05-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置 |
EP2558474B1 (en) | 2010-04-13 | 2015-11-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses |
WO2011128403A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Organic compound for use in the treatment of liver cancer |
CN102939283B (zh) | 2010-04-22 | 2015-06-03 | 詹森药业有限公司 | 可用作己酮糖激酶抑制剂的吲唑化合物 |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
US8927561B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-01-06 | Kineta, Inc. | Pyrimidinedione anti-viral compounds |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP2563796B1 (en) | 2010-04-30 | 2015-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs |
US8759398B2 (en) | 2010-05-03 | 2014-06-24 | Biolink Life Sciences, Inc. | Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia |
US20130137709A1 (en) | 2010-05-05 | 2013-05-30 | Nathanael S. Gray | Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
TWI513694B (zh) | 2010-05-11 | 2015-12-21 | Amgen Inc | 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物 |
CA2798831A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Pfizer Inc. | Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists |
WO2011143318A2 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fgfr2 antibodies |
US8293738B2 (en) | 2010-05-12 | 2012-10-23 | Abbott Laboratories | Indazole inhibitors of kinase |
JP5993368B2 (ja) | 2010-05-12 | 2016-09-14 | スペクトラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法 |
GB201008134D0 (en) | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
WO2011147199A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treating viral infections |
WO2011147198A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treatment of proliferative diseases |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
CN105837519A (zh) | 2010-06-04 | 2016-08-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物 |
WO2011155983A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Bikam Pharmaceuticals Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
TW201210597A (en) | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
US8299117B2 (en) | 2010-06-16 | 2012-10-30 | Metabolex Inc. | GPR120 receptor agonists and uses thereof |
US9163087B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-10-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
KR101486782B1 (ko) | 2010-06-27 | 2015-01-28 | 킹 사우드 유니버시티 | 무한 중첩된 해시 체인들에 의한 1회용 패스워드 인증 |
US8933070B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-01-13 | University Health Network | Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor |
FR2962437B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2962438B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique |
WO2012004217A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors |
DE102010031127A1 (de) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Endress + Hauser Flowtec Ag | Messaufnehmer eines thermischen Durchflussmessgeräts zur Ermittlung des Durchflusses eines Mediums durch ein Messrohr und Verfahren zu dessen Herstellung |
JP5810157B2 (ja) | 2010-07-09 | 2015-11-11 | ザ・ウォルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オブ・メディカル・リサーチ | プロテインキナーゼ阻害剤および処置の方法 |
WO2012009258A2 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Edward Roberts | Peptidomimetic galanin receptor modulators |
US20130210807A1 (en) | 2010-07-14 | 2013-08-15 | Nigel J Liverton | Tricyclic Compounds as Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors. |
TW201206946A (en) | 2010-07-15 | 2012-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
WO2012008564A1 (ja) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素芳香族複素環誘導体 |
CN103003262A (zh) | 2010-07-16 | 2013-03-27 | 协和发酵麒麟株式会社 | 含氮芳香族杂环衍生物 |
CN103384670B (zh) | 2010-07-28 | 2016-05-25 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪 |
EP2413140A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-01 | Sanofi | Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto |
TW201300501A (zh) | 2010-07-30 | 2013-01-01 | 羅門哈斯電子材料韓國公司 | 使用電場發光化合物作為發光材料之電場發光裝置 |
WO2012019093A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Human Biomolecular Research Institute | Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2012027239A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2012031004A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof |
KR20180031823A (ko) | 2010-09-01 | 2018-03-28 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법 |
AR082799A1 (es) | 2010-09-08 | 2013-01-09 | Ucb Pharma Sa | Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa |
JP5876051B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-03-02 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体 |
PL2614058T3 (pl) | 2010-09-08 | 2015-12-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu |
TWI541243B (zh) | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
US8900785B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-02 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Charge control agent and toner using the same |
CN102399220A (zh) | 2010-09-15 | 2012-04-04 | 黄振华 | 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 |
CN102399233B (zh) | 2010-09-15 | 2014-08-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 |
WO2012036233A1 (ja) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体 |
GB201015949D0 (en) | 2010-09-22 | 2010-11-03 | Medical Res Council Technology | Compounds |
JO3062B1 (ar) | 2010-10-05 | 2017-03-15 | Lilly Co Eli | R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري |
EP2629777B1 (en) | 2010-10-22 | 2018-12-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors |
KR101929593B1 (ko) | 2010-10-25 | 2018-12-14 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | Cdk 억제제 |
JP2012092049A (ja) | 2010-10-27 | 2012-05-17 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法 |
WO2012058211A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Emory University | Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto |
WO2012061337A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Exelixis, Inc. | Fgfr2 modulators |
CA2815179A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists |
TW201305139A (zh) | 2010-11-10 | 2013-02-01 | Gruenenthal Gmbh | 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物 |
JP2012116825A (ja) | 2010-11-11 | 2012-06-21 | Ehime Univ | アセンジイミド化合物の製造方法 |
KR101171232B1 (ko) | 2010-11-15 | 2012-08-06 | 단국대학교 산학협력단 | 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자 |
WO2012065297A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Impact Therapeutics, Inc. | 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF |
EP2640715A1 (en) | 2010-11-17 | 2013-09-25 | Amgen Inc. | Quinoline derivatives as pik3 inhibitors |
KR101817221B1 (ko) | 2010-11-18 | 2018-01-10 | 카시나 라일라 이노바 파마슈티칼스 프라이빗 리미티드 | 치환된 4-(셀레노펜-2(또는 3)-일아미노)피리미딘 화합물 및 이의 사용방법 |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CA2819373A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Amgen Inc. | Bicyclic compounds as pim inhibitors |
EP2651405A2 (en) | 2010-12-14 | 2013-10-23 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors |
CA2822166C (en) | 2010-12-20 | 2019-10-29 | Merck Serono S.A. | Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors |
RU2572549C2 (ru) | 2010-12-22 | 2016-01-20 | Лео Лэборетериз Лимитед | Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
CN102603628B (zh) | 2010-12-22 | 2016-08-17 | 香港理工大学 | 作为抗癌试剂的喹啉衍生物 |
WO2012083954A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Leo Pharma A/S | 3-acyl-ingenols ii |
EP2468258A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient |
CA2822590A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
JP5691508B2 (ja) | 2010-12-27 | 2015-04-01 | Jnc株式会社 | ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途 |
KR101466150B1 (ko) | 2010-12-31 | 2014-11-27 | 제일모직 주식회사 | 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자 |
US9487726B2 (en) | 2011-01-06 | 2016-11-08 | Jx Nippon Oil & Energy Corporation | Imide compound, method for producing same, thickening agent for grease, and grease composition |
US8362023B2 (en) | 2011-01-19 | 2013-01-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolo pyrimidines |
FR2970967B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-02-15 | Pf Medicament | Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament |
EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
US20140303144A1 (en) | 2011-02-18 | 2014-10-09 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating hypertension |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TWI532742B (zh) | 2011-02-28 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 激酶之三環抑制劑 |
WO2012125812A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Novartis Ag | Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects |
ES2620521T3 (es) | 2011-03-23 | 2017-06-28 | Amgen Inc. | Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3 |
ITPD20110091A1 (it) | 2011-03-24 | 2012-09-25 | Univ Padova | Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico. |
TW201302681A (zh) | 2011-03-25 | 2013-01-16 | Abbott Lab | Trpv1拮抗劑 |
CN103596983B (zh) | 2011-04-07 | 2016-10-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗fgfr4抗体及使用方法 |
FR2974088A1 (fr) | 2011-04-12 | 2012-10-19 | Pf Medicament | Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux |
CN103596980B (zh) | 2011-05-16 | 2017-08-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Fgfr1激动剂及使用方法 |
JP6121991B2 (ja) | 2011-05-17 | 2017-04-26 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | Mknk1キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン |
US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
KR20140023358A (ko) | 2011-05-19 | 2014-02-26 | 노파르티스 아게 | 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온 |
CN103717604B (zh) | 2011-06-01 | 2016-06-01 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的氨基咪唑并哒嗪 |
TW201316991A (zh) | 2011-06-03 | 2013-05-01 | Millennium Pharm Inc | Mek抑制劑與奧諾拉(aurora)a激酶選擇性抑制劑之組合 |
JP5922766B2 (ja) | 2011-06-13 | 2016-05-24 | エルジー・ケム・リミテッド | 新規な化合物およびこれを用いた有機電子素子 |
US9284319B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-03-15 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heterocyclyl aminoimidazopyridazines |
US8846656B2 (en) | 2011-07-22 | 2014-09-30 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators |
US9260425B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-02-16 | Genetech, Inc. | Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use |
MY166970A (en) | 2011-08-12 | 2018-07-26 | Nissan Chemical Ind Ltd | Subtituted pyrrolo [2,3-h][1,6]naphthyridines and compositions thereof as jak inhibitors |
JP2013049251A (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-14 | Fujifilm Corp | レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法 |
WO2013033981A1 (zh) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用 |
US9345705B2 (en) | 2011-09-15 | 2016-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
US9376435B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-06-28 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Chromophores for the detection of volatile organic compounds |
US9320737B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-04-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazopyridazines |
CA2862895A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Kineta, Inc. | Anti-viral compounds |
UA111382C2 (uk) | 2011-10-10 | 2016-04-25 | Оріон Корпорейшн | Інгібітори протеїнкінази |
CA2850394C (en) | 2011-10-12 | 2019-05-21 | University Health Network | Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
KR101897044B1 (ko) | 2011-10-20 | 2018-10-23 | 에스에프씨 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자 |
WO2013063000A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
CN103998590B (zh) | 2011-12-13 | 2019-02-01 | 艺康美国股份有限公司 | 浓的器皿洗涤组合物和方法 |
FR2985258A1 (fr) | 2011-12-28 | 2013-07-05 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2985257B1 (fr) | 2011-12-28 | 2014-02-14 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
WO2013109027A1 (ko) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | 덕산하이메탈(주) | 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
US10026905B2 (en) | 2012-01-18 | 2018-07-17 | Duk San Neolux Co., Ltd. | Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof |
PT2657233E (pt) | 2012-01-19 | 2014-10-24 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Composto de alcinil-benzeno substituído nas posições 3 e 5 e um seu sal |
JP6082033B2 (ja) | 2012-02-23 | 2017-02-15 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびその使用 |
JP2013179181A (ja) | 2012-02-28 | 2013-09-09 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機光電変換素子 |
SG11201405007QA (en) | 2012-03-14 | 2014-10-30 | Lupin Ltd | Heterocyclyl compounds |
JP6190871B2 (ja) | 2012-03-30 | 2017-08-30 | ノバルティス アーゲー | 低リン血症性障害の処置に使用するためのfgfr阻害剤 |
JP5120580B1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-01-16 | Jsr株式会社 | 液晶配向剤 |
US10292816B2 (en) | 2012-05-20 | 2019-05-21 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Prosthetic mitral valve |
PT3495367T (pt) | 2012-06-13 | 2020-11-12 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
KR102163776B1 (ko) | 2012-07-11 | 2020-10-12 | 블루프린트 메디신즈 코포레이션 | 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제 |
IN2014DN10801A (zh) | 2012-07-11 | 2015-09-04 | Novartis Ag | |
JP2015525782A (ja) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病性三環式化合物 |
WO2014019186A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
KR101985259B1 (ko) | 2012-08-10 | 2019-06-03 | 제이에스알 가부시끼가이샤 | 액정 배향제 및 화합물 |
WO2014044846A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Evotec (Uk) Ltd. | 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia |
WO2014048878A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Evotec (Uk) Ltd. | Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia |
WO2014062454A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
KR102000211B1 (ko) | 2012-10-29 | 2019-09-30 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
ME02925B (me) | 2012-11-28 | 2018-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Kompozicije i postupci za liječenje kancera |
US20140148548A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Central Glass Company, Limited | Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same |
WO2014089913A1 (zh) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物 |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
TWI629266B (zh) | 2012-12-28 | 2018-07-11 | 藍印藥品公司 | 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 |
WO2014105849A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Xoma (Us) Llc | Antibodies specific for fgfr4 and methods of use |
KR102030587B1 (ko) | 2013-01-09 | 2019-10-10 | 에스에프씨주식회사 | 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자 |
CN103588771B (zh) | 2013-01-15 | 2016-01-27 | 苏州云轩医药科技有限公司 | 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物 |
US9695178B2 (en) | 2013-01-15 | 2017-07-04 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | 6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-D]pyrimidine analogs as hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof |
KR101456626B1 (ko) | 2013-02-01 | 2014-11-03 | 대영이앤비 주식회사 | 냉장고 부압 방지 장치 |
WO2014136972A1 (ja) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | 国立大学法人九州大学 | 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子 |
WO2014138485A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Irm Llc | Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof |
US20140371238A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-12-18 | Flatley Discovery Lab | Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
MX2015012008A (es) | 2013-03-14 | 2016-04-15 | Abbvie Deutschland | Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a. |
TWI647220B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-11 | 美商西建卡爾有限責任公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
WO2014160521A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Blueprint Medicines Corporation | Piperazine derivatives and their use as kit modulators |
AU2014228746B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-30 | Celgene Car Llc | Heteroaryl compounds and uses thereof |
NZ711376A (en) | 2013-03-15 | 2020-01-31 | Sanofi Sa | Heteroaryl compounds and uses thereof |
TWI628176B (zh) | 2013-04-04 | 2018-07-01 | 奧利安公司 | 蛋白質激酶抑制劑 |
KR101573611B1 (ko) | 2013-04-17 | 2015-12-01 | 주식회사 엘지화학 | 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법 |
CA2908988A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Covagen Ag | Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity |
TWI715901B (zh) | 2013-04-19 | 2021-01-11 | 美商英塞特控股公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2014182829A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Principia Biopharma Inc. | Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors |
MX2015017201A (es) | 2013-06-14 | 2016-04-06 | Sanofi Sa | Derivados de pirazolopiridina para uso en el tratamiento del cancer de vejiga. |
JP6380862B2 (ja) | 2013-06-28 | 2018-08-29 | ベイジーン リミテッド | 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物 |
KR102272606B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-07-05 | 베이진 엘티디 | Raf 키나아제 및/또는 raf 키나아제 이량체 저해제로서 융합 트리시클릭 우레아 화합물 |
EP3778598A3 (en) | 2013-07-02 | 2021-08-04 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents |
CA2917667A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kinase inhibitors for the treatment of disease |
JP6018547B2 (ja) | 2013-07-09 | 2016-11-02 | 大成ロテック株式会社 | 舗装機械 |
CN112592334B (zh) | 2013-07-11 | 2023-10-27 | 艾森医药公司 | 嘧啶衍生物作为激酶抑制剂 |
AR097455A1 (es) | 2013-08-28 | 2016-03-16 | Astellas Pharma Inc | Composición farmacéutica que contiene compuesto de pirimidina como un ingrediente activo |
AU2014337291B9 (en) | 2013-10-18 | 2020-05-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrimidine FGFR4 inhibitors |
ES2682493T3 (es) | 2013-10-25 | 2018-09-20 | Novartis Ag | Compuestos derivados de piridilo bicíclicos fusionados a anillo como inhibidores de FGFR4 |
JP6458023B2 (ja) | 2013-10-25 | 2019-01-23 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤 |
FR3012330B1 (fr) | 2013-10-29 | 2015-10-23 | Oreal | Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18 |
WO2015066452A2 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
KR102022866B1 (ko) | 2014-08-19 | 2019-09-19 | 상하이 하이헤 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 | 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용 |
CN104262330B (zh) | 2014-08-27 | 2016-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途 |
AU2015316796A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-03-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors |
WO2016064960A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
CN113004278B (zh) | 2015-02-20 | 2023-07-21 | 因赛特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
JP2018510849A (ja) | 2015-02-20 | 2018-04-19 | オレゴン・ヘルス・アンド・サイエンス・ユニバーシティ | ソベチロムの誘導体 |
EP3302442A4 (en) | 2015-06-03 | 2019-02-06 | Triastek, Inc. | PHARMACEUTICAL FORM AND USE THEREOF |
RS58929B1 (sr) | 2015-07-15 | 2019-08-30 | Hoffmann La Roche | Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora |
GB201512369D0 (en) | 2015-07-15 | 2015-08-19 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers |
AU2016294421B2 (en) | 2015-07-15 | 2018-10-18 | Cabot Corporation | Methods of making an elastomer composite reinforced with silica and products containing same |
WO2017011820A2 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
IL297090A (en) | 2015-07-30 | 2022-12-01 | Macrogenics Inc | Molecules that bind pd-1 and methods of using them |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024025A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Sunil Kumar Kc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024004A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023988A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
AU2015406253B2 (en) | 2015-08-20 | 2021-02-25 | Js Innopharm (Shanghai) Ltd. | Pyrazolo fused heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US20170107216A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-20 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
AU2016341445B2 (en) | 2015-10-23 | 2020-08-27 | Array Biopharma, Inc. | 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases |
AU2016358100B2 (en) | 2015-11-19 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
WO2017106634A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Incyte Corporation | N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators |
DK3394033T3 (da) | 2015-12-22 | 2021-01-04 | Incyte Corp | Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer |
MA44860A (fr) | 2016-05-06 | 2019-03-13 | Incyte Holdings Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
US20170342060A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
BR112018076534A2 (pt) | 2016-06-20 | 2019-04-02 | Incyte Corporation | compostos heterocíclicos como imunomoduladores |
US10138248B2 (en) | 2016-06-24 | 2018-11-27 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors |
ES2930092T3 (es) | 2016-07-14 | 2022-12-07 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
EP3504198B1 (en) | 2016-08-29 | 2023-01-25 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
CN109641868B (zh) | 2016-08-30 | 2021-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途 |
WO2018049214A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
WO2018067512A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic compounds |
KR101755556B1 (ko) | 2016-11-18 | 2017-07-07 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101834366B1 (ko) | 2016-11-21 | 2018-03-05 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101844049B1 (ko) | 2016-12-05 | 2018-03-30 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR101844050B1 (ko) | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
WO2018119263A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers |
EP3558985B1 (en) | 2016-12-22 | 2022-09-07 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
MA47120A (fr) | 2016-12-22 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs |
EP3558989B1 (en) | 2016-12-22 | 2021-04-14 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
MY197501A (en) | 2016-12-22 | 2023-06-19 | Incyte Corp | Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers |
EP3558963B1 (en) | 2016-12-22 | 2022-03-23 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2018234354A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Grünenthal GmbH | NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
CN111032656B (zh) | 2017-08-22 | 2022-12-02 | 捷思英达医药技术(上海)有限公司 | 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用 |
AU2018352695A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-05-28 | Effector Therapeutics, Inc. | Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2 |
BR112020010364A2 (pt) | 2017-12-02 | 2021-01-26 | Galapagos N.V. | compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças |
CR20200520A (es) | 2018-03-30 | 2021-03-09 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
EP3790877B1 (en) | 2018-05-11 | 2023-03-01 | Incyte Corporation | Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators |
WO2020037004A1 (en) | 2018-08-14 | 2020-02-20 | Osteoqc Inc. | Pyrrolo - dipyridine compounds |
CN112654396A (zh) | 2018-09-07 | 2021-04-13 | 默克专利股份公司 | 5-吗啉-4-基-吡唑并[4,3-b]吡啶衍生物 |
US20210355547A1 (en) | 2018-10-20 | 2021-11-18 | The Johns Hopkins University | Non-invasive urinary biomarkers for the detection of urothelial carcinoma of the bladder |
CN113490666A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-08 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
US20220041579A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-10 | Array Biopharma Inc. | Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
TW202128685A (zh) | 2019-10-14 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
JP2024513575A (ja) | 2021-04-12 | 2024-03-26 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法 |
-
2013
- 2013-06-12 PT PT181981127T patent/PT3495367T/pt unknown
- 2013-06-12 DK DK16203866.5T patent/DK3176170T3/en active
- 2013-06-12 EP EP16203866.5A patent/EP3176170B1/en active Active
- 2013-06-12 SI SI201330583A patent/SI2861595T1/sl unknown
- 2013-06-12 CN CN201710395346.XA patent/CN107383009B/zh active Active
- 2013-06-12 KR KR1020227018808A patent/KR102556118B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-12 RS RS20190048A patent/RS58514B1/sr unknown
- 2013-06-12 ME MEP-2019-2A patent/ME03300B/me unknown
- 2013-06-12 HU HUE13783125A patent/HUE031916T2/en unknown
- 2013-06-12 SG SG11201408238WA patent/SG11201408238WA/en unknown
- 2013-06-12 PT PT137831251T patent/PT2861595T/pt unknown
- 2013-06-12 CN CN201380041027.9A patent/CN104507943B/zh active Active
- 2013-06-12 DK DK18198112.7T patent/DK3495367T3/da active
- 2013-06-12 EP EP20192679.7A patent/EP3822273B1/en active Active
- 2013-06-12 WO PCT/US2013/045309 patent/WO2014007951A2/en active Application Filing
- 2013-06-12 LT LTEP13783125.1T patent/LT2861595T/lt unknown
- 2013-06-12 ES ES16203866T patent/ES2704744T3/es active Active
- 2013-06-12 SI SI201331805T patent/SI3495367T1/sl unknown
- 2013-06-12 NZ NZ702747A patent/NZ702747A/en unknown
- 2013-06-12 KR KR1020157000701A patent/KR102140426B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-12 NZ NZ730134A patent/NZ730134A/en unknown
- 2013-06-12 SI SI201331298T patent/SI3176170T1/sl unknown
- 2013-06-12 ES ES13783125T patent/ES2618003T3/es active Active
- 2013-06-12 EP EP18198112.7A patent/EP3495367B1/en active Active
- 2013-06-12 HU HUE16203866A patent/HUE042374T2/hu unknown
- 2013-06-12 BR BR112014030812-8A patent/BR112014030812B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-12 UA UAA201801562A patent/UA125503C2/uk unknown
- 2013-06-12 PT PT16203866T patent/PT3176170T/pt unknown
- 2013-06-12 PL PL16203866T patent/PL3176170T3/pl unknown
- 2013-06-12 LT LTEP16203866.5T patent/LT3176170T/lt unknown
- 2013-06-12 US US13/915,775 patent/US9611267B2/en active Active
- 2013-06-12 AU AU2013287176A patent/AU2013287176C1/en active Active
- 2013-06-12 CA CA2876689A patent/CA2876689C/en active Active
- 2013-06-12 MY MYPI2014003396A patent/MY171375A/en unknown
- 2013-06-12 CA CA3149881A patent/CA3149881A1/en active Pending
- 2013-06-12 ME MEP-2017-67A patent/ME02651B/me unknown
- 2013-06-12 RS RS20170276A patent/RS55908B1/sr unknown
- 2013-06-12 PE PE2014002433A patent/PE20150684A1/es active IP Right Grant
- 2013-06-12 AR ARP130102068A patent/AR091424A1/es active IP Right Grant
- 2013-06-12 HU HUE18198112A patent/HUE052195T2/hu unknown
- 2013-06-12 IL IL289834A patent/IL289834B1/en unknown
- 2013-06-12 PL PL18198112T patent/PL3495367T3/pl unknown
- 2013-06-12 PL PL13783125T patent/PL2861595T3/pl unknown
- 2013-06-12 JP JP2015517376A patent/JP6301321B2/ja active Active
- 2013-06-12 NZ NZ743274A patent/NZ743274A/en unknown
- 2013-06-12 DK DK13783125.1T patent/DK2861595T5/en active
- 2013-06-12 SG SG10201610416TA patent/SG10201610416TA/en unknown
- 2013-06-12 EA EA201590005A patent/EA036592B1/ru unknown
- 2013-06-12 KR KR1020207021884A patent/KR102406771B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-12 UA UAA201500191A patent/UA117347C2/uk unknown
- 2013-06-12 PE PE2019000866A patent/PE20190736A1/es unknown
- 2013-06-12 RS RS20201398A patent/RS61089B1/sr unknown
- 2013-06-12 LT LTEP18198112.7T patent/LT3495367T/lt unknown
- 2013-06-12 CN CN201710874686.0A patent/CN107652289B/zh active Active
- 2013-06-12 EP EP13783125.1A patent/EP2861595B9/en active Active
- 2013-06-12 ES ES18198112T patent/ES2832497T3/es active Active
- 2013-06-12 MX MX2014015192A patent/MX359293B/es active IP Right Grant
- 2013-06-13 TW TW102120946A patent/TWI706953B/zh active
- 2013-06-13 TW TW111107608A patent/TWI801156B/zh active
- 2013-06-13 TW TW109132389A patent/TWI769529B/zh active
-
2014
- 2014-12-04 IL IL236078A patent/IL236078B/en active IP Right Grant
- 2014-12-05 MY MYPI2018000373A patent/MY188363A/en unknown
- 2014-12-10 MX MX2022000517A patent/MX2022000517A/es unknown
- 2014-12-10 PH PH12014502772A patent/PH12014502772B1/en unknown
- 2014-12-10 CL CL2014003355A patent/CL2014003355A1/es unknown
- 2014-12-16 CO CO14275934A patent/CO7240375A2/es unknown
-
2015
- 2015-09-28 HK HK15109517.8A patent/HK1212326A1/zh unknown
-
2017
- 2017-01-18 US US15/408,768 patent/US10131667B2/en active Active
- 2017-03-16 CY CY20171100335T patent/CY1118744T1/el unknown
- 2017-03-16 HR HRP20170430TT patent/HRP20170430T1/hr unknown
- 2017-08-03 CL CL2017001984A patent/CL2017001984A1/es unknown
- 2017-08-21 JP JP2017158805A patent/JP6336665B2/ja active Active
-
2018
- 2018-01-17 IL IL256976A patent/IL256976B/en active IP Right Grant
- 2018-05-02 JP JP2018088682A patent/JP6545863B2/ja active Active
- 2018-10-05 US US16/152,827 patent/US20190127376A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-02 HR HRP20190007TT patent/HRP20190007T1/hr unknown
- 2019-01-07 AU AU2019200066A patent/AU2019200066B2/en active Active
- 2019-02-06 CY CY20191100164T patent/CY1121299T1/el unknown
- 2019-06-19 JP JP2019113954A patent/JP6711946B2/ja active Active
- 2019-12-12 PH PH12019502809A patent/PH12019502809A1/en unknown
-
2020
- 2020-04-07 US US16/842,558 patent/US11053246B2/en active Active
- 2020-05-28 JP JP2020093529A patent/JP7200170B2/ja active Active
- 2020-08-02 IL IL276433A patent/IL276433B/en active IP Right Grant
- 2020-11-18 AU AU2020270520A patent/AU2020270520B2/en active Active
- 2020-12-08 HR HRP20201966TT patent/HRP20201966T1/hr unknown
- 2020-12-14 CY CY20201101183T patent/CY1123631T1/el unknown
-
2021
- 2021-04-25 IL IL282622A patent/IL282622B/en unknown
- 2021-06-02 US US17/337,027 patent/US11840534B2/en active Active
- 2021-09-09 HU HUS2100035C patent/HUS2100035I1/hu unknown
- 2021-09-09 NO NO2021034C patent/NO2021034I1/no unknown
- 2021-09-10 LT LTPA2021519C patent/LTC2861595I2/lt unknown
- 2021-09-21 NL NL301131C patent/NL301131I2/nl unknown
-
2022
- 2022-12-01 EC ECSENADI202291792A patent/ECSP22091792A/es unknown
- 2022-12-21 AU AU2022291504A patent/AU2022291504A1/en active Pending
- 2022-12-21 JP JP2022204466A patent/JP7392096B2/ja active Active
-
2023
- 2023-11-22 JP JP2023197898A patent/JP2024023367A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1302301A (zh) * | 1998-05-26 | 2001-07-04 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物 |
WO2006124731A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CN101437822A (zh) * | 2006-05-11 | 2009-05-20 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115151539A (zh) * | 2019-12-04 | 2022-10-04 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的衍生物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104507943B (zh) | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 | |
US10736904B2 (en) | Thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof | |
KR101961500B1 (ko) | 세린/트레오닌 키나제 억제제 | |
CN112135824A (zh) | 作为免疫调节剂的杂环化合物 | |
CN114945366A (zh) | Hpk1拮抗剂和其用途 | |
CN107438607A (zh) | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 | |
TW202128685A (zh) | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 | |
CN109912594A (zh) | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 | |
BR122020015574B1 (pt) | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |