BRPI0614472A2 - compostos e composições como inibidores de proteìna quinase - Google Patents

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BRPI0614472A2
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO INIBIDORES DE PROTEìNA QUINASE. A presente invenção refere-se a uma classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos de uso desses compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados a atividade de quinase anormal ou desregulada, particularmente doenças ou distúrbios que envolvam ativação anormal das quinases AbI, Aurora- A, Bcr-Abl, Bmx, CDK1/ciclinB, CHK2, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3I3, JNK1a1, Lck, MKK4 e TrkB quinases.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Campo da Invenção
Este pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido provi-sório norte-americano n° 60/704.976, depositado em 2 de agosto de 2005. Adescrição completa desse pedido é aqui incorporada por referência em suainteireza e para todas as finalidades.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos,composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos deuso desses compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associ-ados à atividade de quinase anormal ou desregulada, particularmente doen-ças ou distúrbios que envolvam ativação anormal das Abi, Aurora-A, Bcr-Abl,Bmxt CDK1/ciclinB, CHK2, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3p, JNK1oc1, Lck, MKK4 eTrkB quinases.
Antecedentes
As proteína quinases representam uma grande família de proteí-nas que desempenham um papel central na regulação de uma ampla varie-dade de processos celulares e na manutenção do controle sobre a funçãocelular. Uma lista parcial, não limitativa, dessas quinases inclui: tirosina qui-nases receptoras, como quinase do receptor de fator do crescimento deriva-do de plaquetas (PDGF-R), o receptor do fator de crescimento nervoso, trkB,Met e receptor do fator de crescimento de fibroblastos, FGFR3; tirosina qui-nases não receptoras, como Abl e a quinase de fusão BCR-Abl, Lck, Csk,Fes, Bmx e c-src; e serina/treonina quinases, como b-RAF, c-RAF, sgk, MAPquinases (por exemplo, MKK4, MKK6 etc.) e SAPK2a, SAPK2p e SAPK3.Observou-se atividade de quinase aberrante em muitos estados patológicos,incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos, assim como doençasresultantes de ativação inapropriada dos sistemas imune e nervoso.
Os novos compostos desta invenção inibem a atividade de umaou mais proteína quinases e se espera, conseqüentemente, que sejam úteisno tratamento de doenças associadas a quinases.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção apresenta compostos deFórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
n é selecionado de 0, 1, 2 e 3;
m é selecionado de 0 e 1;
R1 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, nitro, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6 alquila halossubstituída, C1-6 alcóxi halossubstituído, -S(O)0-2R5, -NR5R5, -C(O)NR5R6, -C(O)NR5R6, -C(O)NR5XOR5, -C(O)NR5XNR5R5,-OR6, -C(O)OR5, -NR5C(O)R6; em que cada R5 é independentemente sele-cionado de hidrogênio e C1-6 alquila; e R6 é selecionado de C6-10 aril-C0-4 al-quila, C1-10 heteroaril-C0-4 alquila, C3-12 cicloalquil-C0-4alquila e C3-8 heteroci-cloalquil-C0-4alquila; ou, quando n é 2, dois radicais R1 adjacentes, juntamen-te com os átomos aos quais estão ambos ligados, formam fenila, de modoque o anel A se torna naftila opcionalmente substituída (por exemplo, com-posto 59 da tabela 1, abaixo);
R2 é hidrogênio e metila;
R3 é halo;
R4 é selecionado de hidrogênio, halogênio e C1-6 alquila; ou R3e R4 juntamente com os átomos aos quais R3 e R4 estão ligados formam fe-nila; e o anel fenila A pode opcionalmente ter até três grupos =C- substituí-dos por =N-; e os seus derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, de-25 rivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros; e os saisfarmaceuticamente aceitáveis e solvatos (por exemplo, hidratos) dessescompostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção apresenta umacomposição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou seuderivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros; ou seu salfarmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipientes ade-quados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção apresenta um mé-todo de tratamento de uma doença em um animal em que a inibição da ativi-dade de quinase, particularmente atividade Abi, Aurora-A, Bcr-Abl, Bmx,CDK1/ciclinB, CHK2, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3p, JNK1a1, Lck, MKK4 e/ouTrkB, possa prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia dasdoenças, esse método compreendendo a administração ao animal de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou seuderivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros, ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
Em um quarto aspecto, a presente invenção apresenta o uso deum composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para o trata-mento de uma doença em um animal em que a atividade de quinase, parti-cularmente a atividade de Abi, Aurora-A, Bcr-Abl, Bmx, CDK1/ciclinB, CHK2,Fes, FGFR3, Flt3, GSK3p, JNK1a1, Lck, MKK4 e/ou TrkB, contribua para apatologia e/ou sintomatologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção apresenta um pro-cesso para a preparação de compostos de Fórmula I e seus derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuaise misturas de isômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
"Alquila", como um grupo ou como um elemento estrutural deoutros grupos, por exemplo, alquila e alcóxi halossubstituído, pode ser decadeia linear ou ramificada. C1-4 alcóxi inclui, metóxi, etóxi e outros. Alquilahalossubstituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila e similares.
"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclicoou bicíclico fusionado contendo de seis a dez átomos de carbono no anel.Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, de preferência fenila. "Arileno"significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
"Heteroarila" é conforme definida para arila acima, quando umou mais dos elementos de anel é um heteroátomo. Por exemplo, Cmo hete-roarila, conforme usado neste pedido, inclui piridila, indolila, indazolila, qui-noxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, ben-zo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila,isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila etc.
"Cicloalquila" significa uma montagem de anel monocíclico, bicí-clico fusionado ou policíclico em ponte, saturado ou parcialmente insaturado,contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3-10 cicloal-quila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila etc..
"Heterocicloalquila" significa cicloalquila, conforme definida nestepedido, contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados estejamsubstituídos por uma fração selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4 alquila ou um grupo protetor de ni-trogênio. Por exemplo, C3-8 heterocicloalquila, conforme usado neste pedidopara descrever compostos da invenção, inclui morfolino, pirrolidinila, pirroli-dinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ila etc..
"Halogênio" (ou halo) representa, de preferência, cloro ou flúor,mas também pode ser bromo ou iodo.
"Painel de quinases" é uma lista de quinases compreendendoAbl(humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNK1a1, ALK4, KDR, Aurora-A,Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rato), Met,CDK1/ciclinB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I,Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk,IGF-1R, Tie-2, ΙΚΚβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rato),LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2p, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinD3, MLCK,TrkA, CDK7/ciclinH/MAT1, MRCKp, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d,MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK1 DAPK2, ΝΕΚ2, DDR2, ΝΕΚ6, DMPK,ΡΑΚ4, DRAK1, PAR-ΙΒα, EphAI1 PDGFRp, EphA2, Pim-1, EphA5, ΡΚΒβ,EphB2, ΡΚΟβΙ, EphB4, PKCõ, FGFR1, ΡΚΟη, FGFR2, PKC0, FGFR4,PKD2, Fgr, PKG1 β, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa1 RIPK2, IRR1ROCK-N(humana), JNK2ot2, Rse, JNK3, Rskl (h), PI3 Κγ, PI3 Κδ e ΡΙ3-Κβ.Os compostos da invenção são triados contra o painel de quinases (do tiposelvagem e/ou sua mutação) e inibem a atividade de pelo menos um dosditos elementos do painel.
"Formas mutantes de BCR-Abl" significa alterações de aminoá-cidos únicas ou múltiplas da seqüência do tipo selvagem. Mutações emBCR-ABL agem rompendo os pontos de contato críticos entre a proteína e oinibidor (por exemplo, Gleevec e similares), mais freqüentemente por indu-ção de uma transição do estado inativo para o ativo, isto é, para uma con-formação à qual BCR-ABL e Gleevec sejam incapazes de se ligar. Para aná-lises de amostras clínicas, o repertório de mutações encontradas em associ-ação com o fenótipo resistente foi lenta, mas inexoravelmente, aumentadocom o tempo. As mutações parecem se aglomerar em quatro regiões princi-pais. Um grupo de mutações (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) inclui a-minoácidos que formam a alça de ligação de fosfato para ATP (também co-nhecida como alça P). Um segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L)pode ser encontrado no sítio de ligação a Gleevec e interage diretamentecom o inibidor mediante ligações de hidrogênio ou interações de Van derWaals. O terceiro grupo de mutações (M351T, E355G) se aglomera em ínti-ma proximidade do domínio catalítico. O quatro grupo de mutações(H396R/P) está localizado na alça de ativação, cuja conformação é o comu-tador molecular que controla a ativação/inativação da quinase. Mutaçõespontuais de BCR-ABL associadas à resistência a Gleevec detectadas empacientes CML e ALL incluem: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R,Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L,T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I,F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K e F486S (asposições de aminoácidos, indicadas pelo código de letra única, são aquelaspara a seqüência de GenBarik1 número de acesso AAB60394 e correspon-dem a ABL tipo 1a; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal,abril de 2005; 90-4). A menos que indicado de outra forma nesta invenção,Bcr-Abl se refere às formas de tipo selavagem e mutantes da enzima.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método dealívio ou moderação de uma doença e/ou seus sintomas concomitantes.
Descrição das Modalidades Preferidas
A proteína de fusão BCR-AbI é um resultado de uma transloca-ção recíproca que funde o proto-oncogene Abl ao gene Bcr. BCR-Abl é, en-tão, capaz de transformar células B mediante aumento da atividade mitogê-nica. Esse aumento resulta em uma redução da sensibilidade a apoptose,assim como na alteração da adesão e direcionamento de células progenito-ras CML. A presente invenção apresenta compostos, composições e méto-dos para o tratamento de doenças relacionadas a quinases, particularmentedoenças relacionadas às quinases Abi, Aurora-A, Bcr-Abl, Bmx, CDK1/ ci-clinB, CHK2, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3p, JNK1oc1, Lck, MKK4 and TrkB. Porexemplo, leucemia e outros distúrbios de proliferação relacionados a BCR-Abl podem ser tratados mediante inibição das formas de tipo selvagem emutantes de Bcr-Abl.
Em uma modalidade, com referência a compostos de fórmula I,o anel A é selecionado de fenila, piridinila e naftila (em que 2 radicais de Rise combinam para formar um anel fenila fucionado ao anel A, criando, dessaforma, naftila); m é zero; R3 é halo, e R4 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R1 é selecionado de metila, hidróxi,metóxi, cloro, flúor, bromo, carbóxi, amino, ciano, nitro, metil-sulfanila,trifluorometóxi, trifluorometila, metil-carbonila, etóxi-carbonila, -C(O)NHR6,-C(O)NH(CH2)2OCH3, -C(O)NHCH(CH3)CH20CH3, -C(O)N(CH3)(CH2)2OCH3,-C(O)NH(CH2)2OH, -C(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -C(O)NH(CH2)2N(C2H5)2,-C(O)NHCH3, -NHC(O)R6, -NHC(O)CH3 and -OR6; em que R6 é selecionadode fenila, morfolino-etila, piridinila e pirrolidinil-etila.
Compostos preferidos da invenção são selecionados de: (5-bro-mo-tiazol-2-il)-p-tolil-amina; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-fenol; (5-bromo-tia-zol-2-il)-(4-metóxi-fenil)-amina; ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzóico;4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-etil)-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-[4-(1-meti-lamino-viriil)-fenil]-amina; ácido 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzóico; N-[4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida; 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-etil)-benzamida; 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-metil-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-[4-(piridin-4-ilóxi)-fenil]-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina; benzotiazol-2-il-(4-flúor-fenil)-amina; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-hidróxi-etil)-benza-mida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-dietilamino-etil)-benzamida; N-(5-bromo-tiazol-2-il)-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-flúor-fenil)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-metóxi-fenil)-amina;(5-bromo-tiazol-2-il)-m-tolil-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina; N-(5-bromo-tiazol-2-il)-benzeno-1,4-diamina; 1 -[4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-fe-nil]-etanona; éster etílico de ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzóico; (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-4-il-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-3-il-amina; N-(5-bromo-tiazol-2-il)-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-trifluorometii-fenil)-amina; éster etílico de ácido 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzóico; (5-bro-mo-tiazol-2-il)-fenil-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(2-metóxi-fenil)-amina; (5-bro-mo-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-amina; (5-cloro-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-amina;(4-flúor-fenil)-(5-iodo-tiazol-2-il)-amina; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzoni-trila; (5-bromo-tiazol-2-il)-o-tolil-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-naftalen-1 -il-ami-na; (5-bromo-tiazol-2-il)-(2-flúor-fenil)-amina; 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzonitrila; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-metilsulfanil-fenil)-amina; (4-bromo-fenil)-(5-bromo-tiazol-2-il)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-fenóxi-fenil)-amina; (5-bro-mo-tiazol-2-il)-(4-nitro-fenil)-amina; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-pirroli-din-1 -il-etil)-benzamida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-1 -metil-etil)-benzamida; e 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benza-mida.
Compostos preferidos adicionais da invenção são detalhadosnos Exemplos e na Tabela I1 infra.Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de quináses e,como tais, são utilizáveis para o tratamento de doenças ou distúrbios em quequinases contribuam para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Exem-plos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições aquidescritas e contra as quais os métodos aqui descritos são utilizáveis inclu-em, mas não se limitam a, Abi, Aurora-A, Bcr-Abl (formas de tipo selvagem emutantes), Bmx, CDK1/ciclinB, CHK2, Fes1 FGFR3, Flt3, GSK3p, JNK1cx1,Lck, MKK4 e TrkB.
A tirosina quinase Abelson (isto é, Abi, c-Abl) está envolvida naregulação do ciclo celular, na resposta celular a estresse genotóxico e natransmissão de informações acerca do ambiente celular mediante sinaliza-ção de integrina. No total, parece que a proteína Abl desempenha um papelcomplexo como um módulo celular que integra sinais de várias fontes extra-celulares e intracelulares e que influencia decisões com relação ao ciclo ce-lular e apoptose. A tirosina quinase Abelson inclui derivados de subtípos,como a BCR-AbI de fusão quimérica (oncoproteína) com atividade de tirosi-na quinase desregulada ou a v-Abl. A BCR-AbI é crítica na patogênese de95% das Ieucemias mielogênicas crônicas (CML) e 10% das Ieucemias Iinfo-cíticas agudas. STI-571 (GIeevec) é um inibidor da tirosina quinase BCR-AbIoncogênica e é usado para o tratamento de leucemia mielóide crônica (C-ML). Entretanto, alguns pacients no estágio de crise de blastos da CML sãoresistentes a STI-571 devido a mutações na quinase BCR-Abl. Mais de 22mutações foram relatadas até agora, as mais comuns sendo G250E, E255V,T315I, F317L e M351T.
Compostos da presente invenção inibem quinase abi, particu-larmente quinase v-abl. Os compostos da presente invenção também inibema quinase BCR-AbI do tipo selvagem e mutações da quinase BCR-AbI e são,portanto, adequados para o tratamento de câncer e doenças tumorais Bcr-abl positivas, como Ieucemias (particularmente leucemia mielóide crônica eleucemia linfoblástica aguda, em que se encontram particularmente meca-nismos de ação apoptóticas), e também mostram efeitos sobre o subgrupode células-tronco leucêmicas, assim como potencial para a purificação des-sas células in vitro após remoção das ditas células (por exemplo, remoçãode medula óssea) e reimplantação das células uma vez que tenham sidolimpadas das células cancerosas (por exemplo, reimplantação de células demedula óssea purificadas).
Certas famílias de proteína quinases estão envolvidas na regu-lação da função do centrossomo e fuso, como a quinase relacionada a Nima(Nek) 2, quinase do tipo Polo (PIk) 1 e quinases Aurora. Quinases Auroraforam primeiro descobertas em uma triagem em levedura de mutantes queapresentassem ploidia imprópria (ipl) após a divisão celular. Em Drosophila,descobriu-se que mutações na quinase Aurora impediam a separação docentrossomo, resultando, dessa forma, em fusos monopolares. Há três iso-formas conhecidas de quinase Aurora descritas em mamíferos, Aurora A, Be C. Embora Aurora A e B sejam expressadas de maneira ubíqua, a AuroraC mostra expressão predominante no testículo, sugerindo um possível papelna meiose. A Aurora A se localiza no centrossomo e pólos de fuso da fase Stardia e G2 inicial até a M. Aurora A se liga a e é ativada por TPX2 na transi-ção G2/M, que direciona Aurora A para os fusos mitóticos. Aurora A podefosforilar histona H3 na serina 10 durante a maturação do centrossomo emontagem do fuso. Aurora B é uma proteína passageira de cromossomoque se desloca dos centrômeros para a zona média do fuso durante a mito-se. A Aurora B se localiza nos fusos centrais durante a anáfase tardia e nocorpo médio durante a telófase e citocinese. Propôs-se que a Aurora B regu-la a condensação e coesão de cromossomo, fixação de cromossomo bipolar,o ponto de verificação de fuso e a segregação de cromossomo. Embora sesaiba menos acerca da importância de Aurora C, ela pode complementaralgumas das funções de Aurora B.
A Aurora A se localiza no cromossomo 20q13, em uma regiãoque comumente se mostra amplificada em câncer de mama e cólon (tam-bém se detecta superexpressão de proteína) e está associada a um prog-nóstico ruim. Tanto Aurora A, quanto B têm a capacidade de transformar li-nhagens celulares (NIH3T3 ou CHO) que são, então, capazes de formar tu-mores em camundongos. O papel das quinases Aurora no ciclo celular e nagênese tumoral tornou-as alvos em potencial para o desenvolvimento deterapêuticas de molécula pequena. Por exemplo, a atividade de Aurora Aestá elevada em cânceres de bexiga, mama, cervical, colorretal, gástrico,neuroblastoma, ovariano e pancreático.
A família trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) pro-move a sobrevivência, crescimento e diferenciação de tecidos neuronais enão neuronais. A proteína TrkB é expressada em células do tipo neuroendó-crinas no intestino delgado e no cólon, nas células alfa do pâncreas, nosmonócitos e macrófagos dos Iinfonodos e do baço e nas camadas granula-res da epiderme (Shibayama e Koizumi, 1996). A expressão da proteínaTrkB foi associada a uma progressão desfavorável de tumores de Wilms ede neuroblastomas. TkrB, além disso, é expressada em células cancerosasde próstata, mas não em células normais. A via de sinalização a jusante dosreceptores de trk envolve a cascada de ativação de MAPK mediante os ge-nes de Shc1 Ras ativada, ERK-1 e ERK-2 e a via de transdução PLC-gammal (Sugimoto et al., 2001).
A família de quinases Tec, Bmx, uma tirosina quinase de proteí-na não receptora, controla a proliferação de células cancerosas epiteliaismamárias.
Demonstrou-se que o receptor de fator de crescimento de fibro-blastos 3 exerce um efeito regulador negativo sobre o crescimento ósseo euma inibição da proliferação de condrócitos. A displasia tanatofórica é cau-sada por diferentes mutações no receptor de fator de crescimento de fibro-blastos 3, e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade de tirosina qui-nase constitutiva que ativa o fator de transcrição Statl, levando à expressãode um inibidor do ciclo celular, interrupção do crescimento e desenvolvimen-to ósseo anormal (Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 também éfreqüentemente expressada em cânceres do tipo mieloma múltiplo. Inibido-res da atividade de FGFR3 são úteis no tratamento de doenças inflamatóriasou auto-imunes mediadas por células T, incluindo, mas não limitadas a, artri-te reumatóide (RA), artrite de colágeno II, esclerose múltipla (MS), lúpus eri-tematoso sistêmico (SLE), psoríase, diabetes de início juvenil, doença deSjogren, doença da tireóide, sarcoidose, uveíte auto-imune, doença inflama-tória do intestino (de Crohn e colite ulcerativa), doença celíaca e miasteniagravis.
Lck desempenha um papel na sinalização de células T. Camun-dongos desprovidos do gene Lck têm uma capacidade ruim de desenvolvertimócitos. A função de Lck como um ativador positivo da sinalização de célu-las T sugere que inibidores de Lck possam ser úteis para o tratamento dedoença auto-imune, como artrite reumatóide.
JNKs, juntamente com outras MAPKs, foram implicadas em umpapel na mediação da resposta celular a câncer, agregação de plaquetasinduzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, doenças auto-imunes,morte celular, alergias, osteoporose e doença cardíaca. Os alvos terapêuti-cos relacionados à ativação da via de JNK incluem leucemia mielogênicacrônica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, câncer e do-enças neurodegenerativas. Como resultado da importância da ativação deJNK associada a doença hepática ou episódios de isquemia hepática, com-postos da invenção também podem ser úteis para tratar vários distúrbioshepáticos. Um papel para JNK em doença cardiovascular, como infarto domiocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva, também foi relatado, pois sedemonstrou que JNK medeia respostas hipertróficas a várias formas de es-tresse cardíaco. Demonstrou-se que a cascata de JNK também desempenhaum papel na ativação de células T, incluindo a ativação do promotor IL-2.Assim, inibidores de JNK podem ter um valor terapêutico na alteração derespostas imunes patológicas. Um papel para a ativação de JNK em várioscânceres também foi estabelecido, sugerindo o uso em potencial de inibido-res de JNK no câncer. Por exemplo, JNK constitutivamente ativada está as-sociada à gênese tumoral mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42(1996)]. JNK pode desempenhar um papel no sarcoma de Kaposi (KS). Ou-tros efeitos proliferativos de outras citocinas implicadas na proliferação deKS1 como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-6 e TNFa,também podem ser mediados por JNK. Além disso, a regulação do gene c-jun em células transformadas com p210 BCR-ABL corresponde à atividadede JNK1 sugerindo um papel para inibidores de JNK no tratamento de leu-cemia mielogênica crônica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].
Proteína quinases ativadas por mitógeno (MAPKs) são membrosdas vias de transdução de sinais conservadas que ativam fatores de trans-crição, fatores de tradução e outras moléculas alvo em resposta a vários si-nais extracelulares. MAPKs são ativadas por fosforilação em um motivo defosforilação duplo com a seqüência Thr-X-Tyr por quinase quinases ativadaspor mitógeno (MKKs). Em eucariotos superiores, o papel fisiológico da sina-lização com MAPK foi correlacionado a eventos celulares, como proliferação,oncogênese, desenvolvimento e diferenciação. Portanto, a capacidade deregular a transdução de sinal mediante essas vias (particularmente medianteMKK4 e MKK6) poderia levar ao desenvolvimento de tratamentos e terapiaspreventivas para doenças humanas associadas à sinalização com MAPK,como doenças inflamatórias, doenças auto-imunes e câncer.
As SAPK's (também chamadas de "quinases jun N-terminais" ou"JNK's") são uma família de proteína quinases que representam a penúltimaetapa nas vias de transdução de sinal que resultam na ativação do fator detranscrição c-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está envolvido na transcrição de genes que codificam proteínas envolvi-das no reparo de DNA que seja danificado devido a insultos genotóxicos.Agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célula impedem o reparode DNA e sensibilizam a célula às modalidades terapêuticas de câncer queagem por indução de danos ao DNA.
CHK2 é um membro da família de quinases de ponto de verifica-ção de serina/treonina proteína quinases e está envolvida em um mecanis-mo usado para verificação de dano ao DNA, como dano causado por agen-tes mutagênicos ambientais e espécies de oxigênio reativo endógenas. Co-mo resultado, está implicada como um supressor de tumor e alvo para tera-pia de câncer.
Fes é uma proteína tirosina quinase não receptora que foi impli-cada em várias vias de transdução de sinais de citocinas, assim como nadiferenciação de células mielóides. Fes também é um componente chave damaquinaria de diferenciação de granulócitos.
A atividade da tirosina quinase receptora Flt3 está implicada emIeucemias e síndrome mielodisplásica. Em aproximadamente 25% de AML,as células de leucemia expressam uma forma constitutivamente ativa de ti-rosina quinase FLT3 autofosforilada (p) na superfície celular. A atividade dep-FLT3 confere vantagens de crescimento e sobrevivência a células leucê-micas. Pacientes com leucemia aguda, cujas células de leucemia expressamatividade de quinase p-FLT3, têm um resultado clínico global pior. A inibiçãoda atividade de quinase p-FLT3 induz apoptose (morte celular programada)de células leucêmicas.
De acordo com o precedente, a presente invenção também a-presenta um método para prevenir ou tratar qualquer uma das doenças oudistúrbios acima descritos, em um sujeito necessitado desse tratamento, es-se método compreendendo a administração ao dito sujeito de uma quantida-de terapeuticamente eficaz (vide "Administration and Pharmaceutical Com-positions", infra) de um composto de Fórmula I or seu sal farmaceuticamenteaceitável. Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variará de-pendendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada edo efeito desejado.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-tidades terapeuticamente eficazes mediante qualquer um dos modos usuaise aceitáveis conhecidos na técnica, isoladamente ou em combinação comum ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficazpode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, da idade eda saúde relativa do sujeito, da potência do composto usado e de outros fa-tores. Em geral, indica-se que resultados satisfatórios são obtidos a dosa-gens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Uma dosagemdiária indicada em mamíferos superiores maiores, por exemplo, seres hu-manos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conveniente-mente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes aodia ou em forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas paraadministração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados como composiçõesfarmacêuticas por qualquer via convencional, em particular enteral, por e-xemplo, oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou paren-teral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, tópica,por exemplo, na forma de loções, géis, ungüentos ou cremes, ou em formanasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo umcomposto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal far-maceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo oudiluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de maneira con-vencional por métodos de misturação, granulação ou revestimento. Por e-xemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatinacompreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exem-plo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b)lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésioou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes,por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; ca-so desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes,flavorizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser soluções oususpensões isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados a par-tir de emulsões ou suspensões graxas. As composições podem ser esterili-zadas e/ou conter adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizadores,umectantes ou emulsificadores, promotores de solução, sais para regular apressão osmótica e/ou tampões. Além disso, também podem conter outrassubstâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para apli-cações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto dapresente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farma-cologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através dapele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na formade uma bandagem compreendendo um elemento de suporte, um reservató-rio contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente umabarreira controladora de taxa para distribuir o composto à pele do hospedeiroa uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo pro-longado, e meios para prender o dispositivo à pele. Também se podem usarformulações transdérmicas de matriz. Formulações adequadas para aplica-ção tópica, por exemplo, à pele e olhos, são, de preferência, soluções aquo-sas, ungüentos, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Essas podemconter solubilizadores, estabilizadores, agentes de aumento de tonicidade,tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti-dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, podem ocorrer efei-tos sinérgicos com outras substâncias imunomoduladoras ou antiinflamató-rias, por exemplo, quando usadas em combinação com ciclosporina, rapami-cina ou ascomicina, ou seus análogos imunossupressores, por exemplo, ci-closporina A (CsA)1 ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou compostos com-paráveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequi-nar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15-desoxiespergualina, anticorpos imunossupressores, particularmente anticor-pos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo, MHC, CD2,CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligantes, ou outroscompostos imunomoduladores, como CTLA41g. Quando os compostos dainvenção são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagensdos compostos co-administrados variarão, evidentemente, do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição queestá sendo tratada e assim por diante.
A invenção também apresenta combinações farmacêuticas, porexemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que seja um com-posto da invenção conforme aqui exposto, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit podecompreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, conforme aqui utilizados, pretendem englobar a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluirregimes de tratamento em que os agentes não sejam necessariamente ad-ministrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica", conforme aqui usado, signi-fica um produto que resulta da misturação ou combinação de mais de umingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas, quanto não fixas dos in-gredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única enti-dade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredien-tes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um co-agente, sãoambos administrados a um paciente como entidades separadas, simultânea,concomitante ou seqüencialmente, sem nenhum limite de tempo específico,em que essa administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2compostos no corpo do paciente. Esta última também se aplica a terapia decoquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.Processos Para a Fabricação de Compostos da Invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino,tio ou carbóxi, ondeo esses são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejável nas reações. Grupos protetores convencionais po-dem ser usados de acordo com a prática padronizada, por exemplo, videT.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados processan-do-se como no Esquema de Reação I a seguir:Esquema de Reação I
<formula>formula see original document page 18</formula>
R3, neste caso, é Br1 mas pode ser Cl ou I, dependendo dos reagentes usa-dos. Um composto de Fórmula I pode ser sintetizado por reação de umcomposto de Fórmula 2 na presença de um solvente adequado (por exem-plo, AcOH e outrosilares) e bromo. A reação se processa em uma faixa detemperaturas de cerca de O0C a cerca de 40°C e pode levar até 10 horaspara completar.
Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula Ipodem ser encontrados nos Exemplos infra.Processos Adicionais Para a Fabricação de Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado -como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reação daforma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far-maceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invençãopodem ser preparadas usando-se sais dos materiais de partida ou interme-diários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou salde adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, umcomposto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode serconvertido na base livre correspondente por tratamento com uma base ade-quada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio esimilares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição debase pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento comum ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico etc.).
Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre-parados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento comum agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo ousimilares), em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni-trila, etanol, dioxano aquoso ou e similares) de 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para detalhes adicionais, vide Saulnier et al., (1994), Bioorga-nic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um compostonão derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado(por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilaou similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores esua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups inOrganic Chemistry", 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol-vente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos como dioxina, tetraidro-furano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução opticamente ativo, para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperaçãodos enantiômeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiômerospossa ser realizada usando-se derivados diastereoméricos covalentes doscompostos da invenção, preferem-se complexos dissociáveis (por exemplo,sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicasdistintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades,reatividade, etc.) e podem ser prontamente separados tirando-se vantagemdessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados separa-dos tirando-se vantagem dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podemser separados por cromatografia ou, de preferência, por técnicas de separa-ção/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. O enantiômero opti-camente puro é, então, recuperado, juntamente com o agente de resolução,por qualquer meio prático que não resulte em racemização. Uma descriçãomais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros decompostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em JeanJacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Re-solutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser preparadospor um processo que envolve:
(a) o do esquema de reação I; e
(b) opcionalmente, a conversão de um composto da invençãoem um sal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente, a conversão de uma forma de sal de umcomposto da invenção em uma forma não sal;
(d) opcionalmente, a conversão de uma forma não oxidada deum composto da invenção em um N-óxido farmaceutica-mente aceitável;
(e) opcionalmente, a conversão de uma forma de N-óxido deum composto da invenção em sua forma não oxidada;
(f) opcionalmente, a resolução de um isômero individual deum composto da invenção a partir de uma mistura de isô-meros;
(g) opcionalmente, a conversão de um composto não derivati-zado da invenção em um derivado de pró-fármaco farma-ceuticamente aceitável; e(h) opcionalmente, a conversão de um derivado de pró-fárma-co de um composto da invenção em sua forma não deriva-tizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não sejaparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados de maneira análoga a métodos conhecidos na técnica ou conformeexposto nos Exemplos a seguir.
Aqueles versados na técnica perceberão que as transformaçõesacima são apenas representativas de métodos para a preparação dos com-postos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos tam-bém podem ser usados.
Exemplos
A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas nãolimitada, pelos exemplos a seguir, que ilustram a preparação de compostosde Fórmula I de acordo com a invenção.
A menos que indicado de outra forma, os materiais são obtidosem fornecedores comerciais e são usados sem purificação. A remoção dosolvente sob pressão reduzida se refere à destilação usando um evaporadorrotativo Büchi ligado a uma bomba de vácuo (~3 mmHg). Produtos obtidoscomo sólidos ou óleos de alto ponto de ebulição são secados sob vácuoH mmHg).
Realiza-se a cromatografia líquida de alta pressão em fase re-versa (HPLC) usando-se um Sistema de Cromatografia Varian (ProStar Mo-del 210) com coluna Cie (Fenomenex) usando-se água-acetonitrila (0,035%de TFA) como eluente. Os espectros de 1H RMN são registrados em umBruker XWIN-RMN (400 MHz ou 600 MHz). As ressonâncias de próton sãorelatadas em partes por milhão (ppm) no campo a jusante de tetrametilsilano(TMS). Os dados de 1H RMN são relatados como multiplicidade (s singleto, ddupleto, t tripleto, q quarteto, quint quinteto, sept septeto, dd dupleto de du-pletos, dt, dupleto de tripletos, bs singleto largo), número de prótons e cons-tante de acoplamento em Hertz. Para espectros obtidos em DMSO-d6,CD3OD, os prótons residuais (2,50 e 3,31 ppm, respectivamente) são usa-dos como referência.
A cromatografia de camada fina analítica (TLC) é realizada emplacas de sílica comerciais (Merck 60-F 254, 0,25 mm de espessura); oscompostos são visualizados por luz UV (254 nm). Realiza-se a cromatografiainstantânea usando-se sílica-gel (Merck Kieselgel 60, malha 230 - 400).
Usa-se um detector seletivo de cromatografia líquida/massa Agi-Ient série 1100 (LC/MSD) para monitorizar o progresso das reações e verificar apureza dos produtos usando-se os comprimentos de onda 254 nm, 220 nm, emodo positivo de ionização por eletropulverização (ESI). Os espectros demassa são obtidos em modo positivo de ESI.
(5-Bromo-tiazol-2-il)-aril-aminas são sintetizadas em duas etapasa partir de aril tiouréias, a menos que especificamente indicado. Um proce-dimento típico é exemplificado abaixo. Uma solução de ariltiouréia (1,67mmol) e 1,2-dicloro-1-etóxi-etano (0,286 g, 2,00 mmols) em etanol (3 ml_) éaquecida a 75°C durante 12 horas em um frasco vedado com agitação. È,então, concentrada a vácuo para fornecer a ariltiazol-2-il-amina bruta comoum óleo ou sólido. Ariltiazol-2-il-amínas brutas são usadas sem purificaçãoadicional na etapa seguinte. Ariltiazol-2-ila aminas puras poderiam ser obti-das por recristalização a partir de etanol. A uma solução sob agitação deariltiazol-2-il-amina bruta (0,42 mmol) em ácido acético, adiciona-se bromoem ácido acético (0,42 mmol). A reação é agitada durante mais 1 hora àtemperatura ambiente, após a qual o solvente é, então, removido a vácuo. Oresíduo resultante é purificado por HPLC (coluna Cie, eluído comCH3CN/H2O com 0,035% de TFA) para fornecer (5-bromo-tiazol-2-il)-aril-amina como um sólido.
Exemplo 1
(5-Cloro-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma solução de (4-flúor-fenil)-tiazol-2-il-amina (60 mg, 0,31mmol) em THF (5 mL), adiciona-se N-clorossuccinimida (42 mg, 0,31 mmol).A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, após as quais osolvente é removido a vácuo. O resíduo resultante é purificado por HPLC(coluna Ci8, eluído com CH3CN/H20 com 0,035% de TFA) para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (DMSOd6) δ7,15 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, Ji = 4,8 Hz, J2 = 8,8 Hz),10,31 (s, 1H); m/z [M++1 ] 228,9.
Exemplo 2
(4-flúor-fenil)-(5-iodo-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
A uma solução de (4-flúor-fenil)-tiazol-2-il-amina (60 mg, 0,31mmol) em THF (5 mL), adiciona-se N-iodo succinimida (70 mg, 0,31 mmol).A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, após as quais osolvente é removido a vácuo. O resíduo resultante é purificado por HPLC(coluna Ci8, eluído com CH3CN/H20 com 0,035% de TFA) para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (DMSOd6) δ7,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32(s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J1 = 4,8 Hz, J2 = 8,8 Hz),10,34 (s, 1H); m/z [M++1 ] 320,9.
Exemplo 3
(5-Bromo-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-metil-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma solução de (4-flúor-fenil)-tiazol-2-il-amina (97 mg, 0,5mmol) em DMF (1 mL) é resfriada a O°C, e se adiciona NaH (dispersão a60% em óleo mineral, 40 mg, 1,0 mmol). A mistura resultante é agitada aO0C durante 10 minutos antes da adição de iodometano (142 mg, 1,0 mmol).Depois de agitar à temperatura ambiente durante 12 horas, a mistura de re-ação é finalizada com NH4CI aquoso saturado (10 mL) e extraída com aceta-to de etila (10 mL χ 2). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas comágua (10 mL), salmoura saturada (10 mL) e secadas com Na2SO4 anidro.Depois da remoção do solvente a vácuo, a (4-flúor-fenil)-metil-tiazol-2-il-amina resultante é, então, submetida ao procedimento de bromação padrãopara fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado após puri-ficação com HPLC: 1H RMN (DMSOd6) δ 3,39 (s, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (t,2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (dd, 2H, J1 = 5,2 Hz, J2 = 8,8 Hz); m/z [M++1] 286,9.
Exemplo 4
N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-benzeno-1,4-diamina
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma solução de (4-nitro-fenil)-tiazol-2-il-amina (60 mg, 0,2 mmol)e SnCI2*2H20 (185 mg, 0,8 mmol) em etanol (5 mL) é aquecida a 75°C du-rante 4 horas. O solvente é removido a vácuo, e se adicionam Na2COa a-quoso saturado (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A mistura resultante é filtra-da através de celite, e a camada de acetato de etila é separada, secada econcentrada a vácuo. O resíduo é purificado por HPLC (coluna Ci8, eluídocom CH3CN/H20 com 0,035% de TFA) para fornecer o composto do títulocomo um sólido: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,18 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (s, 1H),7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 9,20 (bs, 2H), 10,41 (s, 1H); m/z [M++1] 269,9.
Exemplo 5
N-[4-(5-Bromo-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
<formula>formula see original document page 24</formula>
(4-Nitro-fenil)-tiazol-2-il-amina (200 mg) é dissolvida em MeOH(30 mL) e hidrogenada a 3,5 kg/cm2 (50 psi) na presença de Pd/C (10%, 250mg) durante 12 horas. O catalisador é filtrado, e o solvente é removido parafornecer N-tiazol-2-il-benzeno-1,4-diamina (0,16 g, 92%). N-tiazol-2-il-benzeno-1,4-diamina (30 mg, 0,16 mmol) é tratada com cloreto de benzoíla(24 mg, 0,17 mmol) na presença de trietilamina (32 mg, 0,31 mmol) emCH2CI2 (2 mL) durante 2 horas. A reação é finalizada com Na2CO3 aquososaturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL χ 2). As camadasde acetato de etila são combinadas e secadas com Na2SO4 anidro. N-[4-(Tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida é obtida após a remoção do solvente avácuo. O tiazol bruto é, então, submetido ao procedimento de bromação pa-drão para fornecer o composto do título como um sólido branco após purifi-cação com HPLC: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,29 (s, 1H), 7,48-7,60 (m, 5H), 7,71(d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 10,18 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); m/z[M++1] 373,9.
Exemplo 6
Ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzóicobenzóico (0,15 g, 0,60 mmol) e KOH (0,14 g, 2,4 mmols) em dioxano-H20(1:1, 20 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A misturade reação é, então, acidificada com ácido clorídrico até pH = 4 - 5 (monitori-zado com papel de pH). O precipitado resultante é coletado por filtração parafornecer ácido 4-(tiazol-2-ilamino)-benzóico como um sólido esbranquiçado.O ácido 4-(tiazol-2-ilamino)-benzóico é submetido ao procedimento de bro-mação padrão para fornecer o composto do título: 1H RMN (DMSO-de) δ7,39 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 10,71 (s, 1H),12,56 (bs, 1H); m/z [M++1 ] 298,9.
Exemplo 74-(5-Bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida,sal de TFA(24, 60 mg, 0,20 mmol), 2-morfolin-4-il-etilamina (78 mg, 0,6 mmol) e N1N-diisopropiletil-amina (77 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL), adiciona-se HATU(91 mg, 0,24 mmol). A solução resultante é agitada durante 1 hora à tempe-ratura ambiente, e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é purificado por
Uma solução de éster etílico de ácido 4-(tiazol-2-ilamino)-
A uma solução de ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzóicoHPLC (coluna Ci8, eluído com CH3CN/H20 com 0,035% de TFA) para forne-cer o composto do título como um sal de TFA: 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,08-3,18 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,96-4,04 (m, 4H), 7,38(s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,57 (t, 1H, J = 6,0Hz), 9,54 (bs, 1H), 10,64 (s, 1H); m/z [M++1 ] 411,0.Exemplo 8
N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-benzamida
zóico (0,15 g, 1,2 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,39 g, 3,0 mmols) emDMF (5 mL), adiciona-se HATU (0,46 g, 1,2 mmol). A mistura de reação éagitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após a qual o solvente éremovido a vácuo. Adiciona-se NH4CI aquoso saturado (10 mL), e a misturaé extraída com CH2CI2 (10 mL). A camada de CH2CI2 é lavada com NaHCO3aquoso saturado e secada com Na2SO4 anidro. O solvente é removido a vá-cuo, e o material bruto resultante é purificado por cromatografia de coluna(sílica-gel, hexano-acetato de etila) para fornecer N-tiazol-2-il-benzamidacomo um sólido branco. N-tiazol-2-il-benzamida é submetida ao procedimen-to de bromação padrão para fornecer o composto do título após purificaçãocom HPLC: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,55 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,2Hz), 7,66 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 12,82 (bs, 1H); m/z [M++1] 282,9.Exemplo 9
1-(5-Bromo-tiazol-2-il)-3-fenil-uréia
diisopropiletilamina (0,39 g, 3,0 mmols) em THF (10 mL), adiciona-se isocia-nato de fenila (0,12 g, 1,0 mmol). A mistura de reação é agitada à temperatu-ra ambiente durante 2 horas, e, então, se adiciona NH4CI aquoso saturado(10 mL). A mistura é extraída com acetato de etila (10 mL χ 2). As camadas
A uma solução de 2-aminotiazol (0,10 g, 1,0 mmol), ácido ben-
A uma solução de 2-aminotiazol (0,1 g, 1,0 mmol) e N,N-de acetato de etila são combinadas e secadas com Na2S04 anidro. O sol-vente é evaporado a vácuo para fornecer 1-fenil-3-tiazol-2-il-uréia como umsólido branco. 1-fenil-3-tiazol-2-il-uréia é submetida ao procedimento debromação padrão para fornecer o composto do título após purificação comHPLC. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,05 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,21 (t, 2H, J= 8,0 Hz),7,43-7,48 (m, 3H), 8,92 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); m/z [M++1] 297,9.
Exemplo 10
(5-Bromo-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma solução de 2-cloropiridina (0,34 g, 3,0 mmols), 2-amino-tiazol (0,314 g, 3,1 mmols), Na2CO3 (0,76 g, 7,2 mmols), Pd2(dba)3 (0,275 g,0,3 mmol) e XantPhos (0,52 g, 0,9 mmol), H2O (54 mg, 3,0 mmols) em tolu-eno (25 mL) é aquecida a IOO0C durante 12 horas. A mistura de reação éfiltrada e, então, concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromato-grafia de coluna (sílica-gel, eluído com CH2CI2MeOH--NH3 (7N, em MeOH) =20:1:1) para fornecer piridin-2-il-tiazol-2-il-amina, que é, então, submetida aoprocedimento de bromação padrão para fornecer o composto do título comoum sólido esbranquiçado após purificação com HPLC: 1H RMN (DMSO-d6) δ6,95 (t, 1H1 J = 6,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,73 (t, 1H, J =6,4 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 11,51 (s, 1H); m/z [M++1 ] 255,9.
Exemplo 11
(5-Bromo-tiazol-2-il)-piridin-3-il-amina
<formula>formula see original document page 27</formula>
Uma solução de 3-piridiltiouréia (0,153 g, 1,0 mmol) e cloro-acetaldeído em água (50%, 0,127 mL) é dissolvida em etanol (30 mL) e agi-tada durante 16 horas a 60 0C. O solvente é removido a vácuo, e o resíduoresultante é submetido ao procedimento de bromação padrão. O compostodo título é obtido após purificação com HPLC como um sólido esbranquiça-do: 1H RMN (DMSO-de) δ 7,93 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J1 = 5,2 Hz, J2 = 9,0Hz), 8,28 (dd, 1Η, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,35 (d, 1 Η, J = 5,2 Hz), 8,99 (d,1 Η, J = 2,0 Hz), 11,00 (s, 1H); m/z [M++1 ] 255,9.
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos, com materiais departida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos de Fórmula I, con-forme identificados na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>
Exemplo 61
Preparação de 4-bromo-aminotiazol
<formula>formula see original document page 34</formula>
Éster terc-butílico de ácido (4-flúor-fenil)-carbâmico
A uma solução de 4-flúor-fenilamina (1,11 g, 10 mmols) em THF(30 mL), adiciona-se solução aquosa de NaOH a 1 N (30 ml_). Resfria-se a0°C usando-se um banho de gelo e, então, se adiciona (Boc)2O (2,8 g, 12,8mmols) em porções. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 16horas e extraída com EtOAc (30 mL X 2). As camadas orgânicas são combi-nadas, lavadas com HCI a 1N e, então, NaHCO3 saturado. O solvente é re-movido a vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, hexanos-EtOAc). O produto desejado é obtido como um sólido esbran-quiçado: 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,46 (s, 9H), 7,08 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42-7,48 (m, 2H), 9,37 (sb, 1H); m/z [M++2-t-Bu] 156,0.
Éster terc-butílico de ácido (4-bromo-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido (4-flúor-fenil)-carbâmico (260 mg, 1,23 mmoi), 2,4-dibromotiazol (100 mg, 0,41 mmol), co-bre em pó (26 mg, 0,41 mmol), CuCI (41 mg, 0,41 mmol) e KOAc (40 mg,0,41 mmol) em piridina (4 mL) é aquecida a 100°C durante 2 horas. A mistu-ra resfriada é diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (30 mL). A ca-mada orgânica é secada sobre Na2SC^1 filtrada e concentrada a vácuo. Oresíduo é purificado por HPLC (coluna Cie, eluído com CH3CN/H20 com0,035% de TFA) para fornecer o composto do título como um sólido: 1HRMN (DMSO-de) δ 1,36 (s, 9H), 7,29 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,37-7,43 (m, 3H);m/z [M++2-t-Bu] 316,9.
(4-Bromo-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-amina
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (4-bromo-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-carbâmico (10 mg, 0,027 mmol) em cloreto de metileno (5ml_), adiciona-se TFA (1 ml_). A reação é agitada à temperatura ambientedurante 2 horas e concentrada. O resíduo é purificado por HPLC (coluna C-ie,eluído com CH3CN/H20 com 0,035% de TFA) para fornecer o composto dotítulo como um sólido: 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,96 (s, 1H), 7,18 (t, 2H, J = 8,8Hz), 7,55-7,59 (m, 2H), 10,50 (s, 1H); m/z [M++1 ] 273,0.
Ensaios
Compostos da presente invenção são ensaiados para medir suacapacidade de inibir seletivamente quinases Aurora. Além disso, os compos-tos são ensaiados para medir sua capacidade de inibir as quinases Abi, Bcr-Abl, Bmx, CDK1/ciclinB, CHK2, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3p, JNK1a1, Lck,MKK4 e TrkB.
Quinase Aurora
A atividade de quinase é efetuada em ProxiPIates de 384 cavi-dades usando-se 0,1 μg de quinase por cavidades em tampão de quinase(50mM de OPS, pH 7,0, 10mM de MgCI2, 1mM de DTT). Os compostos sãotransferidos para cada cavidade a uma concentração final de 10 μΜ e tam-pão de quinase contendo 1 μΜ de ATP, 33Py-ATP. Para a determinação deIC50, usa-se a concentração final de 10 μΜ de ATP. As placas são incubadasdurante 1 hora à temperatura ambiente, antes de se terminar a reação com1M de ATP, 1mM de EDTA e 50mg/mL de glóbulos de SPA (Amer-sham/Pharmacia/GE health), e contadas em um TopCount. Compostos commais de 50% de inibição de atividade de quinase são testados novamentepara se determinar a IC50.
Ensaio celular: Fosforilação de histona H3 ser 10: cinqüenta milcélulas HeLa plaqueadas em placas de 12 cavidades foram tratadas com100 ng/mL de nocodazol durante 20 horas antes de 1 hora de incubaçãocomo composto. As células foram Iisadas em 2x tampão de amostra. Amos-tras de extratos celulares totais, iguais a um terço das células por cavidades,são submetidas a SDS-PAGE e Western Blotting com antifosfo serina 10histona H3 (Cell Signaling) para determinar o estado de fosforilação.
Análise FACS: HeLa são tratadas com composto durante váriosperíodos de tempo. As células são tripsinizadas, lavadas uma vez em PBS efixadas durante 20 minutos a -20°C. As células são ressuspendidas em PBS,1 mM de EDTA, 100 μg/mL de RNase e incubadas durante 30 minutos a37°C, antes da adição de 10 μg/mL de concentração final de iodeto de pro-pídio (PI). A distribuição de ciclo celular é determinada em um BeckmanFACScalibur® (BD Biosciences) e analisada em um FlowJo® (Treestar).
Micoscopia de alta produção (HTM): Alternativamente, a distribu-ição de ciclo celular é quantificada usando-se um sistema de microscopiaconfocal com uma capacidade de formar imagens de uma placa de 384 ca-vidades, da seguinte maneira; Quatro mil células HeLa são plaqueadas emcada cavidade de uma placa de 384 cavidades, 24 horas depois, concentra-ções variáveis de compostos são adicionadas, e as placas são fixadas emparaformaldeído a 4% e tingidas com DAPI. Realiza-se a aquisição automa-tizada de imagem de cada cavidade, que é analisada em um Microscópio deAlta Produção EIDAQ 100 (HTM) (Q3DM/Beckman Coulter).
Ensaio de proliferação celular: as células são plaqueadas emplacas de 96 cavidades e submetidas a diluições seriadas do composto.Quarenta e oito horas depois, a viabilidade celular é medida usando-se umCellTiter96® (Promega), de acordo com o protocolo do fabricante.
Microscopia: células Hela são plaqueadas sobre lamínulas esubmetidas a vários tratamentos com composto 20 horas depois. Os trata-mentos com composto são terminados por lavagem das lamínulas duas ve-zes com PBS e fixação em paraformaldeído a 4% a 37°C durante 10 minu-tos. As lamínulas são lavadas em PBS e subseqüentemente incubadas emsolução de bloqueio (PBS 0,1% de Triton X-100 e 5% de BSA) durante ummínimo de 1 hora. As lamínulas são tingidas durante 1 hora com antifosfoserina 10 histona H3 a 1:300 em solução de bloqueio, 5% de BSA1 seguidopor incubação durante 1 hora de Cy3 anticoelho a 1:1000 em solução debloqueio. Em alguns casos, as lamínulas também são tingidas com anti-B-tubulina marcada com FITC em solução de bloqueio.
Inibição da proliferação celular dependente de BCR-AbI (Métodode Alta Produção)
A linhagem celular murídea usada é a linhagem de células pro-genitoras hemopoiéticas 32D transformada com cDNA de BCR-AbI (32D-p210). Essas células são mantidas em RPMI/10% de soro de novilho fetal(RPMI/FCS) suplementado com penicilina a 50 μg/mL, estreptomicina a 50μg/mL e L-glutamina a 200 mM. Células 32D não transformadas são igual-mente mantidas com a adição de 15% de meio condicionado WEHI comouma fonte de IL3.
50 μL de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 sãoplaqueados em microplacas de 384 cavidades Greiner (pretas) a umadensidade de 5.000 células por cavidade. 50 nL do composto de teste (1 mMem solução de estoque em DMSO) são adicionados a cada cavidade(STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas du-rante 72 horas a 37°C, 5% de CO2. 10 μί de uma solução de Azul Alamar a60% (Tek diagnostics), são adicionados a cada cavidade, e as células sãoincubadas durante mais 24 horas. A intensidade de fluorescência (excitaçãoa 530 nm, emissão a 580 nm) é quantificada usando-se o sistema Acquest®(Molecular Devices).
Inibição da proliferação celular dependente de BCR-AbICélulas 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 96 cavida-des a uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 μι. de diluiçõesseriadas duas vezes do composto de teste (Cmax é 40 μΜ) são adicionados acada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Depois de in-cubar as células durante 48 horas a 37°C, 5% CO2, 15 μΙ_ de MTT (Prome-ga) são adicionados a cada cavidade, e as células são incubadas durantemais 5 horas. A densidade óptica a 570 nm é quantificada espectrofotometri-camente, e os valores de IC50, a concentração de composto requerida para50% de inibição, são determinados a partir de uma curva de resposta a dose.
Efeito sobre a distribuição de ciclo celular
Células 32D e 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 6cavidades a 2,5 χ 106 células por cavidade em 5 mL de meio, e composto deteste a 1 ou 10 μΜ é adicionado (STI571 é incluído como um controle). Ascélulas são, então, incubadas durante 24 ou 48 horas a 37°C, 5% de CO2. 2mL de suspensão de células são lavados com PBS1 fixados em EtOH a 70%durante 1 hora e tratados com PBS/EDTA/RNase A durante 30 minutos. Adi-ciona-se iodeto de propídio (Cf = 10 μ9/ΓηΙ_), e a intensidade de fluorescênciaé quantificada por citometria de fluxo no sistema FACScalibur® (BD Biosci-ences). Os compostos de teste da presente invenção demonstram um efeitoapoptótico nas células 32D-p210, mas não induzem apoptose nas células deorigem 32D.
Efeito sobre a autofosforilação celular de BCR-AbI
A autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com Elisa de cap-tura usando-se um anticorpo de captura específico c-abl e um anticorpo anti-fosfotirosina. As células 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 96cavidades a 2 χ 105 células por cavidade em 50 μΙ_ de meio. 50 μι. dediluições seriadas de duas vezes dos compostos de teste (Cmax é 10μΜ) sãoadicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo).As células são incubadas durante 90 inutos a 37°C, 5% de CO2. As célulassão, então, tratadas durante 1 hora em gelo com 150 μΙ_ de tampão de Iise(50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI, 5 mM de EDTA, 1 mM deEGTA e 1% de NP-40) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 μΙ_ deIisado celular são adicionados a optiplacas de 96 cavidades previamenterevestidas com anticorpo específico anti-abl e bloqueadas. As placas sãoincubadas durante 4 horas a 4°C. Depois de lavar com tampão TBS-Tween20, 50 μL de anticorpo antifosfotirosina conjugado a fosfatase alcalina sãoadicionados, e a placa é adicionalmente incubada durante uma noite a 4°C.Depois de lavar com tampão TBS-Tween 20, 90 μL de um substrato Iumi-nescente são adicionados, e a luminescência é quantificada usando-se osistema Acquest™ (Molecular Devices). Os compostos de teste da invençãoque inibem a proliferação de células que expressem BCR-Abl, inibem a auto-fosforilação celular de BCR-AbI de maneira dependente da dose.
Efeito sobre a proliferação de células que expressam formas mu-tantes de Bcr-abl
Os compostos da invenção são testados quanto a seu efeito an-tiproliferativo em células Ba/F3 que expressam o tipo selvagem ou formasmutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confereresistência ou sensibilidade diminuída a STI571. O efeito antiproliferativodesses compostos sobre células que expressam BCR-AbI mutante e sobrecélulas não transformadas foi testado a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 μΜ conforme a-cima descrito (em meios desprovidos de IL3). Os valores de IC50 dos com-postos desprovidos de toxicidade sobre as células não transformadas foramdeterminados a partir das curvas de resposta a dose obtidas conforme acimadescrito.
FGFR3 (Ensaio Enzimático)
O ensaio de atividade de quinase com FGFR3 purificada (Upsta-te) é realizado em um volume final de 10 μί contendo 0,25 μρ/ιηΐ. de enzimaem tampão de quinase (30 mM de Tris-HCI pH 7,5, 15 mM de MgCI2, 4,5mM de MnCI2, 15 μΜ de Na3VO4 e 50 μg/mL de BSA) e substratos (5 μg/mLde biotin-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) e 3 μΜ de ATP). Duas soluçõessão preparadas: a primeira solução de 5 μΙ_ contendo a enzima FGFR3 emtampão de quinase foi primeiro distribuída em ProxiPlate® no formato 384(Perkin-Elmer), seguido pela adição de 50 nL de compostos dissolvidos emDMSO, então, 5 μΐ_ da segunda solução, contendo o substrato (poli-EY) eATP em tampão de quinase, foram adicionados a cada cavidade. As reaçõessão incubadas à temperatura ambiente durante uma hora, interrompidas pe-la adição de 10 μΙ_ de mistura de detecção HTRF, que contém 30 mM deTris-HCI pH 7,5, 0,5 M de KF, 50 mM de ETDA, 0,2 mg/mL de BSA, 15μg/mL de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL de anticorpo anti-fosfotirosina conjugado a criptato (CIS-US, Inc.). Após uma hora de incuba-ção à temperatura ambiente para permitir a interação estreptavidina-biotina,os sinais fluorescentes resolvidos no tempo são lidos em um Analyst GT(Molecular Devices Corp.). Os valores de IC5o são calculados por análise deregressão linear da porcentagem de inibição de cada composto a 12 concen-trações (diluições a 1:3 de 50 μΜ a 0,28 nM). Nesse ensaio, os compostosda invenção têm uma IC5o na faixa de 10 nM a 2 μΜ.FGFR3 (Ensaio Celular)
Os compostos da invenção são testados quanto a sua capacida-de de inibir a proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, queé dependente da atividade de quinase celular FGFR3. Ba/F3-TEL-FGFR3são cultivadas a até 800.000 células/mL em suspensão com RPMI 1640 su-plementado com 10% de soro bovino fetal como o meio de cultura. As célu-las são distribuídas na placa de formato 384 cavidades a 5.000 célu-las/cavidade em 50 μL de meio de cultura. Os compostos da invenção sãodissolvidos e diluídos em sulfóxido de dimetila (DMSO). Preparam-se dilui-ções seriadas a 1:3 de doze pontos em DMSO para criar um gradiente deconcentração variando tipicamente de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adi-cionadas com 50 nL de compostos diluídos e incubadas durante 48 horasem um incubador de cultura celular. AlamarBIue® (TREK Diagnostic Sys-tems), que pode ser usado para monitorizar o ambiente redutor criado pelascélulas em proliferação, é adicionado às células à concentração final de10%. Depois de mais quatro horas de incubação em um incubador de culturacelular a 37°C, os sinais de fluorescência do AlamarBIue® reduzido (excita-ção a 530 nm, emissão a 580 nm) são quantificados em um Analyst GT (Mo-lecular Devices Corp.). Os valores de IC5o são calculados por análise de re-gressão linear a porcentagem de inibição de cada composto a 12 concentra-ções.
FLT3 e PDGFRp (Ensaio Celular)
Os efeitos de compostos da invenção sobre a atividade celularde FLT3 são conduzidos usando-se métodos idênticos aos descritos acimapara atividade celular de FGFR3, exceto que, em vez de usar Ba/F3-TEL-FGFR3, usa-se Ba/F3-FLT3-ITD.Upstate KinaseProfiler® - Ensaio de ligação a filtro radioenzimático
Os compostos da invenção são avaliados quanto a sua capaci-dade de inibir membros individuais do painel de quinases. Os compostos sãotestados em duplicata a uma concentração final de 10 μΜ segundo esse pro-tocolo genérico. Deve-se notar que a composição do tampão de quinase eos substratos variam para as diferentes quinases incluídas no painel "Upsta-te KinaseProfiler®". Tampão de quinase (2,5 μΙ_, 10x - contendo MnCI2quando requerido), quinase ativa (0,001 - 0,01 Unidade; 2,5 μΙ_), peptídioespecífico ou Poli(Glu4-Tyr) (5 - 500 μΜ ou 0,01 mg/mL) em tampão de qui-nase e tampão de quinase (50 μΜ; 5 μΙ_) são misturados em um Eppendorfem gelo. Uma mistura de Mg/ATP (10 μΙ_; 67,5 (ou 33,75) mM de MgCI2, 450(ou 225) μΜ de ATP e 1 μΟϊ/μΙ_ de [γ-32Ρ]-ΑΤΡ (3,000 Ci/mmol)) é adiciona-da, e a mistura de reação é incubada a cerca de 30°C durante cerca de 10minutos. A mistura de reação aplicada (20 μΙ_) sobre um quadrado de papelde 2cm χ 2cm P81 (fosfocelulose, para substratos peptídicos positivamentecarregados) ou Whatman No. 1 (para substrato peptídico Poli (Glu4-Tyr)). Osquadrados de ensaio são lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com áci-do fosfórico a 0,75%, e lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Osquadrados de ensaio são transferidos para um frasco de cintilação, 5 ml_ decoquetel de cintilação são adicionados, e a incorporação de 32P (cpm) aosubstrato peptídico é quantificada com um contador de cintilação Beckman.A porcentagem de inibição é calculada para cada reação.
Os compostos de Fórmula I, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, conforme indicado pelos testes in vitrodescritos neste pedido.Por exemplo, os compostos de Fórmula I mostram, de preferência, uma IC5ona faixa de 1 χ 10'10 a 1 χ 10"5 M, de preferência menor que 1 μΜ, mais pre-ferivelmente menor que 250 nM, mais preferivelmente menor que 100 nM.Os compostos de Fórmula I, a uma concentração de 10 μΜ, mostram, depreferência, uma porcentagem de inibição maior que 50%, de preferênciamaior que 80%, contra as quinases Abi, Aurora-A, Bcr-Abl, Bmx,CDK1/ciclinB, CHK2, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3p, JNK1a1, Lck, MKK4 e TrkB.Deve-se entender que os exemplos e modalidades aqui descri-tos são apenas para fins ilustrativos, e que várias modificações ou altera-ções a sua luz serão sugeridas àqueles versados na técnica e devem serincluídos dentro do espírito e alcance deste pedido e âmbito das reivindica-ções anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes aquicitados são aqui incorporados por referência para todas as finalidades.

Claims (8)

1. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 43</formula>em que:η é selecionado de 0, 1, 2 e 3;m é selecionado de 0 e 1;Ri é selecionado de halo, ciano, hidróxi, nitro, Ci-6alquila, C1-6alcóxi, Ci-6 alquil halossubstituído, Ci-6 alcóxi halossubstituído, -S(O)0^Rs,-NR5R5, -C(O)NR5R6, -C(O)NR5R6l - C(O)NR5XOR5, -C(O)NR5XNR5R5l -OR6,-C(O)OR5, -NR5C(O)R6; em que cada R5 é independentemente selecionadode hidrogênio e Ci-6alquila; e R6 é selecionado de C6-ioaril-Co-4 alquila, C-moheteroaril-Co-4 alquila, C3-12 cicloalquil-Co-4 alquila e C3-8 heterocicloalquil-C0-4alquila; ou, quando n.é 2, dois radicais Ri adjacentes, juntamente com osátomos aos quais estão ambos ligados, formam fenila;R2 é hidrogênio e metila;R3 é halo;R4 é selecionado de hidrogênio, halogênio e Ci.6 alquila; ou R3e R4 juntamente com os átomos aos quais R3 e R4 estão ligados formam fe-nila; e o anel A pode opcionalmente ter até três grupos =C- substituídos por=N-; e seus sais, hidratos, solvatos e isômeros farmaceuticamente aceitá-veis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o anel Aé selecionado de fenila, piridinila e naftila; m é zero; R3 é halo e R4 é hidro-gênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que Ri é se-lecionado de metila, hidróxi, metóxi, cloro, flúor, bromo, carbóxi, amino, cia-no, nitro, metil-sulfanila, trifluorometóxi, trifluorometila, metil-carbonila, etóxi-carbonila, -C(O)NHR6, -C(O)NH(CH2)2OCH3, -C(0)NHCH(CH3)CH20CH3,-C(O)N(CH3)(CH2)2OCH3, -C(O)NH(CH2)2OH1 -C(O)NH(CH2)2N(CH3)2,-C(O)NH(CH2)2N(C2H5)2, -C(O)NHCH3l -NHC(O)R6, -NHC(O)CH3 e -OR6; emque R6 é selecionado de fenila, morfolino-etila, piridinila e pirrolidinil-etila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado de(5-bromo-tiazol-2-il)-p-tolil-amina; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-fenol; (5-bro-mo-tiazol-2-il)-(4-metóxi-fenil)-amina; ácido 4-(5-bromo-tíazol-2-ilamino)-benzóico; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-etil)-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-[4-(1 -metilamino-vinil)-fenil]-amina; ácido 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-ben-zóico; N-[4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida; N-[4-(5-bromo-tiazol-- 2-ilamino)-fenil]-acetamida; 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-etil)-ben-zamida; 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-metil-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-[4-(piridin-4-ilóxi)-fenil]-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina;benzotiazol-2-il-(4-flúor-fenil)-amina; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-hidró-xi-etil)-benzamida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-ben-zamida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-dietilamino-etil)-benzamida; N-(5-bromo-tiazol-2-il)-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-flúor-fenil)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-metóxi-fenil)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-m-tolil-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina; N-(5-bromo-tiazol-2-il)-benzeno-1,4-diamina; 1-[4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-fenil]-etanona; éster etílico de ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-ilãmino)-benzóico; (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-4-il-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-- 3-il-amina; N-(5-bromo-tiazol-2-il)-benzamida; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-trifluo-rometil-fenil)-amina; éster etílico de ácido 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzóico; (5-bromo-tiazol-2-il)-fenil-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(2-metóxi-fenil)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-amina; (5-cloro-tiazol-2-il)-(4-flúor-fenil)-amina; (4-flúor-fenil)-(5-iodo-tiazol-2-il)-amina; 4-(5-bromo-tiazol-- 2-ilamino)-benzonitrila; (5-bromo-tiazol-2-il)-o-tolil-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-naftalen-1 -il-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(2-flúor-fenil)-amina; 3-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-benzonitrila; (5-bromo-tiazol-2-il)-(3-metilsulfanil-fenil)-ami-na; (4-bromo-fenil)-(5-bromo-tiazol-2-il)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-fenóxi-fenil)-amina; (5-bromo-tiazol-2-il)-(4-nitro-fenil)-amina; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-1 -metil-etil)-benzamida; e 4-(5-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(2-metóxi-etil)-N-metil-benzamida.
5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1em combinação com um excípiente farmaceuticamente aceitável.
6. Método para o tratamento de uma doença em um animal, emque a inibição da atividade de quinase possa prevenir, inibir ou melhorar apatologia e/ou sintomatologia da doença, esse método compreendendo aadministração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido na reivindicação 1.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que a quinase éselecionada de Abi, Aurora-A, Bcr-Abl, Bmx, CDK1/ciclinB, CHK2, Fes, FG-FR3, Flt3, GSK3p, JNK1 α1, Lck1 MKK4 e TrkB.
8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 na fa-bricação de um medicamento para o tratamento de uma doença em um ani-mal em que a atividade de quinase de Abi, Aurora-A, Bcr-Abl, Bmx1CDK1/ciclinB, CHK2, Fes, FGFR3, Flt3, ββΚ3β, JNK1oc1, Lck, MKK4 e TrkBcontribua para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
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