PT2300459E - Novas fenilpirazinonas utilizadas como inibidores de cinase - Google Patents

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PT2300459E
PT2300459E PT97723332T PT09772333T PT2300459E PT 2300459 E PT2300459 E PT 2300459E PT 97723332 T PT97723332 T PT 97723332T PT 09772333 T PT09772333 T PT 09772333T PT 2300459 E PT2300459 E PT 2300459E
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methyl
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PT97723332T
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Eric Brian Sjogren
Zachary Kevin Sweeney
Yan Lou
Michael Soth
Nolan James Dewdney
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
NOVAS FENILPIRAZINONAS UTILIZADAS COMO INIBIDORES DE
CINASE A presente invenção tem por objecto a utilização de novos derivados que inibem tcB e são úteis para o tratamento de doenças auto-imunes e inflamatórias causadas por uma activação anómala de células B. Os novos derivados de 5-fenil-lH-pirazin-2-ona aqui descritos são úteis para o tratamento de artrite. A tcB é um elemento da família das tirosina-cinases e tem demonstrado ser um regulador crítico do desenvolvimento precoce de células B e da activação e sobrevivência de células B maduras (Khan et al. Immunity 1995 3: 283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192: 1611) . A mutação de tcB em Immans leva à condição de agamaglobulinémia ligada a X (ALX) (revisto em Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333: 431 e Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203: 200). Estes doentes estão imuno-comprometidos e exibem uma maturação defeituosa das células B, uma diminuição da imunoglobulina e dos níveis periféricos de células B, uma diminuição das respostas imunitárias independentes das células T, assim como, uma mobilização atenuada de cálcio no seguimento da estimulação com o RCB (receptor de células B). A evidência do papel das tcB nas doenças auto-imunes e inflamatórias também tem sido dada em modelos de murganhos deficientes em tcB. Nos modelos pré-clínicos de lúpus eritematoso sistémico (LES) em murinos, os ratos deficientes em tcB exibem uma melhoria acentuada da progressão da doença. Além disso, os ratos deficientes em tcB são resistentes a 1 artrite induzida por colagénio (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Um inibidor selectivo de tcB tem demonstrado eficácia dependente da dose, em modelos de artrite em murganhos (Pan et al., Chem, Med Chem. 2007 2: 58-61) . A tcB também é expressa por células diferentes das células B que podem estar envolvidas em processos de doenças. Por exemplo, a tcB é expressa por mastócitos e células mastociticas derivadas de medula óssea deficiente em tcB, que demonstram uma desgranulação induzida por antigénios prejudiciais (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280: 40261). Isto mostra que a tcB pode ser útil para tratar respostas patológicas de mastócitos, tais como alergia e asma. Também os monócitos de doentes com ALX, em que a actividade de tcB está ausente, mostram uma produção diminuída de FNT alfa no seguimento da estimulação (Horwood et al. J Exp Med 197: 1603, 2003) . Por isso, a inflamação mediada por FNT alfa pode ser regulada por inibidores de tcB de baixo peso molecular. A tcB também tem sido referida como desempenhando um papel na apoptose (Islam e Smith Immunol. Rev. 2000 178: 49) e assim os inibidores de tcB seriam úteis para o tratamento de alguns linfomas e leucemias de células B (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201: 1837). A patente WO 2008/033858 descreve processos da inibição da actividade de tcB por meio da inibição da fosforilação de Y551 de tcB, processos de tratamento de doentes por meio da inibição da actividade de tcB por meio da inibição da fosforilação de Y551 de tcB, entidades químicas que se ligam a tcB e complexos inibidos.
Num primeiro aspecto, a presente invenção tem por objecto derivados de 5-fenil-lH-pirazin-2-ona de fórmulas I-V 2
em que R representa H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 ou -R2-R3; R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com um ou mais R1'; em que cada R1' representa, independentemente, alquilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo Ci_6, heterocicloalquilo, ciano, nitro ou halogenoalquilo Ci-6,* R2 representa -C (=0) , -C(=0)0, - (CH2) qC (=0) 0, -C(=0)N(R2 )2, — (CH2) q, -0 (CH2) q, -CH2C(=0), -CH2C(=0)N(R2')2 ou -S (=0) 2; em que cada R2, representa, independentemente, H, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalquilo Ci-6 ou hidroxialquilo Ci_6; e q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino, arilo, aril-alquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-hetero- 3 cicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-e, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci-e, alcoxi Ci-6, haloqéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-δ) -sulfonilo ou halogenoalquilo Ci-s; Q representa um de CH, N, CH2, CH(Y') ou NH; em que Y' representa halogéneo, hidroxi ou alquilo C1-6, em que o alquilo C1-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi C1-6, amino e halogéneo; Y1 representa H ou alquilo Ci_6; Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo C1-6 eventualmente substituído com um ou mais Y2iy; em que Y2b representa hidroxi, alcoxi C1-6 ou halogéneo; cada Y2, representa, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2’a representa halogéneo; Y2'b representa alquilo C1-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2 b ; em que Y2'b' representa hidroxi, alcoxi C1-6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3; Y3 representa halogéneo ou alquilo Ci_6, em que o alquilo
Ci_6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi C1-6, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; em que Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo C1-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo C1-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi C1-6; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que 4 consiste em alquilo Ci-β, halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6; e Y4d representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo C±-e; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa modalidade, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula I, em que: R representa H, -R1, -R1-R2-R3,-R1-R3 ou -R2-R3; R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com um ou mais R1; em que cada R1 representa, independentemente, alquilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro ou halogenoalquilo Ci-ei R2 representa -C (=0) , -C(=0)0, -C(=0)N(R2 ), -(CH2)q, — 0 (CH2) q, - (CH2)qC (=0)0, -0(CH2)qC(=0)N(R2') , -CH2C (=0)N(R2') ou -S (=0) 2; em que R2' representa H ou alquilo Ci_6; e q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-e, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-e) -sulfonilo ou halogenoalquilo Ci-e; Q representa CH ou N; Y1 representa H ou alquilo Ci-6; Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci-6, eventualmente 5 substituído com um ou mais Y2b ; em que Y2b' representa hidroxi, alcoxi Ci-β ou halogéneo; cada Y2’ representa, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2<a representa halogéneo; Y2<b representa alquilo Ci-e, eventualmente substituído com um ou mais Y2 b ; em que Y2'b' representa hidroxi, alcoxi Ci_6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3; Y3 representa halogéneo ou alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci_6, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; em que Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-ε; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci_6, halogenoalquilo C1-6, halogéneo, hidroxi, amino, e alcoxi Ci-e; e Y4cl representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci_6; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa variante da fórmula I, Y1 representa metilo.
Numa variante da fórmula I, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0. 6
Numa variante da fórmula I, Y2 representa hidroxietilo.
Numa variante da fórmula I, Y1 representa metilo e Y2 representa hidroximetilo.
Numa variante da fórmula I, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, Q representa N.
Numa variante da fórmula I, Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, Q representa CH.
Numa variante da fórmula I, Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, Y4 representa um grupo (a)
A
em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da fórmula I, Y4 representa um grupo (a), em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogeno- 7 alquilo Ci_6; Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1-R2-R3; em que R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1-R2-R3; em que R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6; Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6; Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1-R2-R3; e R1 representa heteroarilo.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1-R2; e R1 representa heteroarilo.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1; e R1 representa heteroarilo.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1-R2-R3; R1 representa heteroarilo; Y4 representa um grupo (a), em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6; Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1-R2; R1 representa heteroarilo; Y4 representa um grupo (a), em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci-6; Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroxietilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1; R1 representa heteroarilo; Y4 representa um grupo (a), em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6; Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, Y4 representa um grupo (b)
V em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Cl-6 ·
Numa variante da fórmula I, Y4 representa um grupo (b), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6; Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula I, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6,· Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci-6; Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroxi-metilo, n representa 0 e m representa 0.
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula I, em que: 9
R representa H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 ou -R2-R3; R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com r1'; em que Rr representa alquilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano ou halogeno-alquilo Ci-6; R2 representa -C (=0) , -C(=0)0, -C(=0)N(R2 ), -(CH2)q ou -S(=0)2; em que R2' representa H ou alquilo Ci_6; e q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, heteroalquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, hetero-aril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, ciclo-alquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo ou heterocicloalquil-alquilo e estão eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-δ)-sulfonilo ou halogeno-alquilo Ci-6; Q representa CH ou N; Y1 representa H ou alquilo Ci-6,* Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci_6, eventualmente substituído com um ou mais Y2b<; em que Y2iy representa hidroxi, alcoxi Ci-e ou halogéneo; cada Y2, representa, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2 a representa halogéneo; Y2'b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2,b,; em que Y2'b' representa hidroxi, alcoxi Ci-6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3. Y3 representa halogéneo ou alquilo Ci-β, em que o alquilo
Ci-6 está eventualmente substituído com um ou mais 10 substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci-e, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Yab, Y4c ou Y4cl; em que Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo Ci_6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci_6,· Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-6, halogenoalquilo Ci-β, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi C1-6; e Y4d representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo C1-6; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (compostos de fórmula I' ) .
Numa modalidade da fórmula I', Y1 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula I' , n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa N.
Numa modalidade da fórmula I', Y1 representa metilo e Q representa N.
Numa modalidade da fórmula 1' , Y1 representa metilo, Q representa N, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I', Y2 representa hidroximetilo. 11
Numa modalidade da fórmula I', Y1 representa metilo e Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula 1', Q representa N, Y1 representa metilo e Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula 1', Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa CH.
Numa modalidade da fórmula 1', Y1 representa metilo e Q representa CH.
Numa modalidade da fórmula 1' , Y1 representa metilo, Q representa CH, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa CH, Y1 representa metilo e Y2 representa hidroxietilo.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I', Y2 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula I', Y2 representa hidroxietilo.
Numa modalidade da fórmula I', Y2 representa halogéneo.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa N. 12
Numa modalidade da fórmula 1', Y1 representa metilo e Q representa N.
Numa modalidade da fórmula 1' , Y1 representa metilo, Q representa N, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula 1', Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula 1', Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula 1', Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula 1', Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa CH.
Numa modalidade da fórmula 1', Y1 representa metilo e Q representa CH.
Numa modalidade da fórmula 1', Y1 representa metilo, Q representa CH, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa CH, Y1 representa metilo e Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula 1' , Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0. 13
Numa modalidade da fórmula I' , Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroxietilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I' , Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa halogéneo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula I' , Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci-6·
Numa modalidade da fórmula 1' , Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula 1' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula I', Y4 representa alquilo Ci_ 6 ·
Numa modalidade da fórmula I' , Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa alquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula 1' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina 14 ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula I', Y4 representa alquilo Ci_ 6 ·
Numa modalidade da fórmula I', Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa alquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula I' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula 1' , R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula I' , Y4 representa um grupo (c)
em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula I' , Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (c), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci_6. 15
Numa variante da modalidade anterior da fórmula I' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (c), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo C1-e.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula 1' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula I' , Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula I' , Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (b), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula I', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-e.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula I', R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina 16 ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula I', Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (b) em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci-e.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula I' , R representa -R1-R2-RJ; R1 representa fenilo ou piridilo; R4 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula I', Y4 representa grupo (d)
em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo C1-6 ou halogenoalquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula I1, Q representa CH, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (d), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula I1, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R4 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6. 17
Numa modalidade da fórmula I', Q representa N, Y1 representa metilo, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (d), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula I' , R representa -R4-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6.
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula II, em que: R representa H, -R1, -R2-R2-R3, -R4-R3 ou -R2-R3; R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com um ou mais R1'; cada R1’ representa, independentemente, alquilo Ci_6, hidroxi, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo Ci_6) , heterocicloalquilo, ciano, nitro ou halogenoalquilo Ci_6; R2 representa -C (=0) , -C(=0)0, -C(=0)N(R2 )2, -(CH2)q, -0(CH2)q, -CH2C(=0), -CH2C(=0)N(R2')2 ou -S(=0)2; em que cada R2< representa, independentemente, H, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci-6 ou hidroxialquilo Ci-6/ e q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente 18 substituído com um ou mais alquilo Ci_6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-δ)-sulfonilo ou haloqenoalquilo Ci-6; Q representa CH2, CH(Y') ou NH; y' representa halogéneo, hidroxi ou alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci_6, amino e halogéneo; Y1 representa H ou alquilo Ci_6; Y2 representa y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; y2b representa alquilo C1-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2b'; em que Y2iy representa hidroxi, alcoxi Ci-6 ou halogéneo; cada Y2 representa, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2 a representa halogéneo; Y2,b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2 b ; em que Y2 b representa hidroxi, alcoxi Ci-6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3; Y3 representa halogéneo ou alquilo Ci-e, em que o alquilo Ci_6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci_6, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; em que Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo Ci_6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6," e 19 4 d Y representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci_6; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa variante da fórmula II, Y1 representa metilo.
Numa variante da fórmula II, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, Y2 representa hidroximetilo.
Numa variante da fórmula II, Y2 representa hidroximetilo e Y1 representa metilo.
Numa variante da fórmula II, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, Y2 representa hidroxietilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, Q representa NH.
Numa variante da fórmula II, Q representa CH2.
Numa variante da fórmula II, Q representa NH, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0. 20
Numa variante da fórmula II, Q representa CH2, Y2 representa hidroxietilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, Y4 representa um grupo (a), em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Cis.
Numa variante da fórmula II, Y4 representa um grupo (a), em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6,· Q representa CH2, Y2 representa hidroxietilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, R representa -R1-R2-R3; em que R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa variante da fórmula II, R representa -R1-R2-R3; em que R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6; Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo C i_ 6 ou halogenoalquilo Ci_6; Q representa CH2, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, R representa R1; em que R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Numa variante da fórmula II, R representa R1; R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1 ; Y4 representa um grupo (a), em que Y5 representa H, halogéneo, 21 alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6; Q representa CH2, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, Y4 representa um grupo (b), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci-6 ·
Numa variante da fórmula II, Y4 representa um grupo (b), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6; Q representa CH2, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, R representa -R1-R2-R3; em que R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Numa variante da fórmula II, R representa -R1-R2-R3; em que R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6,* Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6; Q representa CH2, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa variante da fórmula II, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Numa variante da fórmula II, R representa R1; R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’; Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci-6; Q representa CH2, Y2 22 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula II, em que: R representa H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 ou -R2-R3; R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com R1'; em que Rr representa alquilo Ci_6, hidroxi, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano ou halogenoalquilo Ci-6/ R2 representa -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)N(R2 ), -(CH2)q ou -S(=0)2; em que R2, representa H ou alquilo Ci-6; q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, heteroalquilo Ci_6í arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, hetero-aril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, ciclo-alquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-ε)-sulfonilo ou halogenoalquilo Ci-e; Q representa CH2, CH(Y') ou NH; em que Y' representa halogéneo, hidroxi ou alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci_6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci-β, amino e halogéneo; Y1 representa H ou alquilo Ci-6; Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci-6, eventualmente 23 substituído com um ou mais Y2h'; em que Y2b representa hidroxi, alcoxi Ci-6 ou halogéneo; cada Y2 representa, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2,a representa halogéneo; Y2,b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais Y ; em que Y2 b representa hidroxi, alcoxi Ci-6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3. Y3 representa halogéneo ou alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci-β, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-6, halogenoalquilo Ci_6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-β; e Y4d representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-e; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (composto de fórmula II').
Numa modalidade da fórmula II', Y1 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo. 24
Numa modalidade da fórmula II' , n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroxietilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II', Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II', Q representa NH.
Numa modalidade da fórmula II' , Q representa NH, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa NH, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II', Q representa 0¾.
Numa modalidade da fórmula II' , Q representa CH2, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa CH2, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula II', Y2 representa metilo. 25
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroxietilo.
Numa modalidade da fórmula II', Y2 representa halogéneo.
Numa modalidade da fórmula II' , Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa CH2, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (a) , em gue Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1' .
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa NH, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6. 26 6 · 6 · representa alquilo Ci_
Numa modalidade da fórmula II', Y4
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa CH2, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa alquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6 ·
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa NH, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R4-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo C1-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1' . 27
Numa modalidade da fórmula II' , Y4 representa um grupo (c), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa CH2, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (c) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1, .
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa NH, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (c) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-e ou halogenoalquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina 28 ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Numa modalidade da fórmula II' , Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa CH2, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Cl-6 ·
Numa variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1' . 29
Numa modalidade da fórmula II' , Y2 representa hidroximetilo, Q representa NH, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci-6 ·
Numa variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1, . Y4 representa um grupo independentemente, H,
Numa modalidade da fórmula II' , (d), em que Y5 e Y6 representam, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula 11', Q representa CH 2, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (d), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci-e.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6. 30
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-e.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’.
Numa modalidade da fórmula II' , Q representa NH, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (d) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula II', R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4 e R4 representa alquilo Ci-e.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula II' , R representa R1 e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1' .
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula III, em que: R representa H, -R1, -R3-R2-R3, -R4-R3 ou -R2-R3; em que R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com R1,; em que R1’ representa alquilo Ci-6, hidroxi, 31 hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano ou halogenoalquilo Ci_6; R2 representa -C (=0) , -C(=0)0, -C(=0)N(R2 ), -(CH2)q ou -S (=0) 2; em que R2< representa H ou alquilo Ci-e; q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, heteroalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil- heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-δ)-sulfonilo ou halogenoalquilo Ci-6,* Y1 representa H ou alquilo Ci-6,* Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2b'; em que Y2b' representa hidroxi, alcoxi Ci-e ou halogéneo; cada Y2' representa, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2’a representa halogéneo; Y2'b representa alquilo Ci_6, eventualmente substituído com um ou mais Y2 b ; em que Y2'b' representa hidroxi, alcoxi C1-6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3; Y3 representa halogéneo ou alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci-6, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; em que Y4a representa H ou halogéneo; 32 Y4b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6,* e Y4d representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-e; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa modalidade da fórmula III, Y1 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula III, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula III, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa hidroxietilo.
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa halogéneo. 33
Numa modalidade da fórmula III, Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6·
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6·
Numa variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1' . Y4 representa um grupo independentemente, H,
Numa modalidade da fórmula III, (c), em que Y5 e Y6 representam, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6·
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (c) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6. 34
Numa variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Numa modalidade da fórmula III, Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6.
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa etilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6. 35
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com Rr . Y4 representa um grupo independentemente, H,
Numa modalidade da fórmula III, (d), em que Y5 e Y6 representam, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci_g.
Numa modalidade da fórmula III, Y2 representa hidroxietilo, Y1 representa metilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (d) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula III, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula IV, em que: R representa H, -R1, -R4-R2-R3, -R4-R3 ou -R2-R3; em que R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com 36 hidroxi R1'; em que R1’ representa alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-e, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano ou halogeno-alquilo Ci-e', R2 representa -C (=0) , -C(=0)0, -C(=0)N(R2 ), -(CH2)q ou -S(=0)2; em que R2’ representa H ou alquilo Ci-ε; q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; R4 representa alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, heteroalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-ε) -sulfonilo ou halogenoalquilo Ci-&; Y1 representa H ou alquilo Ci-6; Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2b'; em que Y2b< representa hidroxi, alcoxi Cl-6 ou halogéneo; cada Y2' representa, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2 a representa halogéneo; Y2<b representa alquilo Ci-e, eventualmente substituído com um ou mais Y2 b ; em que Y2'b' representa hidroxi, alcoxi Ci_6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3. Y3 representa halogéneo ou alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci_6, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; em que Y4a representa H ou halogéneo; 37 Y4b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6,* e Y4cl representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-e; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa modalidade da fórmula IV, Y1 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula IV, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula IV, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0. IV, Y2 representa n representa 0 e m
Numa modalidade da fórmula hidroxietilo, Y1 representa metilo, representa 0.
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa hidroxietilo.
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa halogéneo. 38
Numa modalidade da fórmula IV, Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6·
Numa variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Numa modalidade da fórmula IV, Y4 representa alquilo Ci_ 6 ·
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa alquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina 39 ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com Rr .
Numa modalidade da fórmula IV, Y4 representa um grupo (c), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo C1-5.
Numa modalidade da fórmula > H Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (c) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo C1-6 ou halogenoalquilo C1-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo C1-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo C1-6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1' . 40
Numa modalidade da fórmula IV, Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Numa modalidade da fórmula IV, Y4 representa um grupo (d), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci_6·
Numa modalidade da fórmula IV, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0, m representa 0 e Y4 representa um grupo (d) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci_6. 41
Numa variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci_6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula IV, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1 .
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula V, em que: R representa H, -R1, -R1-R2-R3, -R4-R3 ou -R2-R3; R1 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com R1'; em que R1, representa alquilo Ci_6, hidroxi, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano ou halogenoalquilo Ci_6; R2 representa -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)N(R2 ), -(CH2)q ou -S (=0) 2; em que R2' representa H ou alquilo Ci_6; q representa 1, 2 ou 3; R3 representa H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, heteroalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil- heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci_6, 42 hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci-e, alcoxi Ci-β, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-β) -sulfonilo ou halogenoalquilo Ci-e; Q representa CH2, CH(Y') ou NH; em que Y' representa halogéneo, hidroxi ou alquilo C1-6, em que o alquilo Ci-e está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi C1-6, amino e halogéneo; Y1 representa H ou alquilo Ci_6; Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo C1-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2b'; em que Y2b' representa hidroxi, alcoxi C1-6 ou halogéneo; r\ f 2, ^ 3· 2. ^ lo 2^3.
cada Y representa, independentemente, Y ou Y ; Y representa halogéneo; Y2'b representa alquilo C1-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2 b ; Y2 b representa hidroxi, alcoxi C1-6 ou halogéneo; n representa 0, 1, 2 ou 3; Y3 representa halogéneo ou alquilo C1-6, em que o alquilo C1-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi C1-6, amino e halogéneo; m representa 0 ou 1; Y4 representa Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo C1-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo C1-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-e; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci-β, halogenoalquilo Ci-β, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi C1-6; e 43 Y4cl representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa modalidade da fórmula V, Y1 representa metilo.
Numa modalidade da fórmula V, Q representa 0¾.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroximetilo.
Numa modalidade da fórmula V, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroximetilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula V, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula V, Y1 representa metilo, Q representa CH2, n representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, n representa 0 e m representa 0. V, Y2 representa Q representa CH2, n
Numa modalidade da fórmula hidroximetilo, Y1 representa metilo, representa 0 e m representa 0.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa metilo, 44
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroxietilo.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa halogéneo.
Numa modalidade da fórmula V, Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Cis ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroxietilo, Y1 representa metilo, Q representa CH2, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (a) , em que Y5 representa H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula V R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6 ·
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’.
Numa modalidade da fórmula V, Y4 representa alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, Q representa CH2, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa alquilo Ci-6. 45
Numa variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com Rr .
Numa modalidade da fórmula V, Y4 representa um grupo (c), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, Q representa CH2, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (c) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-e ou halogenoalquilo Ci_6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6. 46
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com Rr .
Numa modalidade da fórmula V, Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula V, Y2 representa hidroximetilo, Y1 representa metilo, Q representa CH2, n representa 0 e m representa 0 e Y4 representa um grupo (b) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H ou alquilo
Cl-6 ·
Numa variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C(=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci_6·
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com R1’ .
Numa modalidade da fórmula V, Y4 representa um grupo (d), em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa modalidade da fórmula V, Y1 representa metilo, Q representa CH2, n representa 0 e m representa 0 e Y4 47 representa um grupo (d) , em que Y5 e Y6 representam, independentemente, H, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6.
Numa variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R1-R2-R3; R1 representa fenilo ou piridilo; R2 representa -C (=0); R3 representa R4; e R4 representa morfolina ou piperazina, eventualmente substituídas com um ou mais alquilo Ci-6.
Noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa -R2-R3; R2 representa -C(=0)NH; R3 representa H ou R4; e R4 representa alquilo Ci-6.
Ainda noutra variante da modalidade anterior da fórmula V, R representa R1; e R1 representa pirazolilo, eventualmente substituído com Rr . A presente invenção tem por objecto um composto inibidor de tcB de qualquer uma das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes, para o tratamento de estados clínicos inflamatórios e/ou auto-imunes. A presente invenção tem por objecto qualquer uma das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes para o tratamento de artrite reumatóide. A presente invenção tem por objecto qualquer uma das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes para a inibição da proliferação de células B. A presente invenção tem por objecto um composto anti- inflamatório em combinação com uma qualquer das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes, para o tratamento de um estado clínico inflamatório. 48 A presente invenção tem por objecto um composto anti-inflamatório em combinação com uma qualquer das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes, para o tratamento de artrite. A presente invenção tem por objecto um composto anti-inflamatório em combinação com uma qualquer das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes, para o tratamento de um linfoma ou de células de leucemia RCB-ABL1+. A presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica que contém o composto inibidor de tcB de qualquer uma das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes, misturado com pelo menos um veiculo, excipiente ou diluente, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem por objecto o composto inibidor de tcB de qualquer uma das fórmulas I—V anteriores ou das suas variantes, para o tratamento de asma. A presente invenção tem por objecto o composto inibidor de tcB de qualquer uma das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes, para inibir a actividade de tcB, em que o composto inibidor de tcB exibe uma CI50 de 50 micromolar ou inferior, num ensaio bioquímico in vitro da actividade de tcB.
Numa variante do composto anterior, o composto inibidor de tcB exibe uma CI50 de 100 nanomolar ou inferior, num ensaio bioquímico in vitro da actividade de tcB.
Numa variante do composto anterior, o composto inibidor de tcB exibe uma CI5o de 10 nanomolar ou inferior, num ensaio bioquímico in vitro da actividade de tcB. 49 A presente invenção tem por objecto um composto anti-inflamatório em combinação com o composto inibidor de tcB de qualquer uma das fórmulas I-V anteriores ou das suas variantes, para o tratamento de artrite. A presente invenção tem por objecto compostos fórmulas genéricas I-V, que contêm os compostos inibidores de tcB com as fórmulas I-V, em que as variáveis Q, R, Y1, Y2, Y3, Y4, n e m têm os significados definidos aqui antes.
Numa modalidade da presente invenção, providencia-se um composto de acordo com a fórmula genérica I, que contém o composto inibidor de tcB exemplificado de fórmula I—1. Noutra modalidade da presente invenção, providencia-se um composto de acordo com a fórmula II que contém os compostos inibidores de tcB exemplificados de fórmulas II-l a 11-36.
Ainda noutra modalidade da presente invenção, providencia-se um composto de acordo com a fórmula genérica III, que compreende um composto inibidor de tcB de fórmula III. Ainda noutra modalidade da presente invenção, providencia-se um composto de acordo com a fórmula genérica IV, que contém os compostos inibidores de tcB de fórmula IV. Ainda noutra modalidade da presente invenção, providencia-se um composto de acordo com a fórmula genérica V, que compreende compostos inibidores de tcB de fórmula V. A expressão "tal como definido aqui antes" refere-se à definição mais alargada para cada grupo conforme foi dado aqui ou a reivindicação mais alargada. Em todos os outros aspectos, as variantes e modalidades providenciadas, os substituintes que podem estar presentes em cada modalidade e que não estão explicitamente definidos, detêm a definição mais alargada dada aqui. 50
Os compostos de fórmulas genéricas I-V inibem a tirosina-cinase de Bruton (tcB) . A activação de tcB por cinases a montante, resulta na activação da fosfolipase-CY que, por sua vez, estimula a libertação de mediadores pró-inflamatórios. Os compostos de acordo com as fórmulas genéricas I-V, que incorporam cadeias laterais substituídas de 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2,3-di-hidro-lH-quinazolin-4-ona, 2H-isoquinolin-l-ona, 3H-quinazolin-4-ona, lH-quinolin-4-ona, 2H-ftalazin-l-ona ou 1,1-dióxido de 3,4-di-hidro-2H-benzo[e][l,2]tiazina nos sistemas de anel de 5-fenil-lH-pirazin-2-ona, exibem uma actividade inibidora inesperadamente aumentada comparada com os análogos sem as referidas cadeias laterais biciclicas. Além disso, a actividade inibidora é potenciada quando Y2 representa alquilo Ci_6 eventualmente substituído com hidroxi. A actividade inibidora está aumentada quando Y2 representa hidroximetilo. Os compostos de fórmulas I-V são úteis no tratamento de artrite e de outras doenças anti-inflamatórias e auto-imunes. Os compostos de acordo com as fórmulas I-V, de acordo com isto, são úteis para o tratamento de artrite. Os compostos de fórmulas I-V são uteis para a inibição de tcB em células e para a regulação do desenvolvimento das células B. A presente invenção tem ainda por objecto composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmulas I-V misturados com veículos, excipientes ou diluentes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 termo "um" ou "uma", tal como utilizado aqui, refere-se a uma ou mais dessas entidades; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou, pelo menos, a um composto. Consequentemente, as expressões "um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser utilizados aqui intermutavelmente. 51 A expressão "tal como definida aqui antes", refere-se à definição mais alargada para cada grupo, conforme foi dada aqui ou a reivindicação mais alargada. Em todas as outras modalidades que se indicam a seguir, os substituintes podem estar presentes em cada modalidade e que não estão explicitamente definidos retêm a definição mais alargada dada aqui.
Tal como se utiliza na presente memória descritiva, tanto numa frase de transição como no corpo da reivindicação, os temos "contém" e "compreende", devem ser interpretados como tendo um significado aberto. Isto é, os termos devem ser interpretados como sinónimos com as frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando se utiliza no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui pelo menos as etapas citadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando utilizado no contexto de um composto ou de uma composição, o termo "contém" significa que o composto ou a composição incluem pelo menos as caracteristicas citadas ou os componentes, mas podem também incluir caracteristicas ou componentes adicionais.
Tal como se utiliza aqui, salvo indicação especificamente ao contrário, a palavra "ou" é utilizada no sentido de "inclusive" de "e/ou" e não no sentido de "exclusivo" "ou/ou". 0 termo "independentemente" é utilizado aqui para indicar que uma variável aplica-se em qualquer um dos exemplos independentemente da presença ou da ausência de uma variável que tenha a mesma definição ou uma definição diferente dentro do mesmo composto. Assim, num composto em que R" aparece duas vezes e é definido como "independentemente carbono ou azoto", ambos os R" podem ser 52 carbono, ambos os R" podem ser azoto ou um dos R" pode ser carbono e o outro ser azoto.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer radical ou forma que descreva os compostos utilizados ou reivindicados na presente invenção, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer uma das outras ocorrências. Também são permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis apenas se desses compostos resultarem compostos estáveis.
Os símbolos "*" no fim de uma ligação ou "------" desenhado através de uma ligação referem-se, cada um, ao ponto de ligação de um grupo funcional ou de outro radical químico ao resto da molécula da qual faz parte. Assim, por exemplo:
MeC(=0)0R4 em que r<* ,—<j ou -j-<j => m<!C(«)o-<3
Uma ligação desenhada entre sistemas de anéis (em oposição a ligado num vértice distinto) indica que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos do anel apropriados. 0 termo "eventual" ou "eventualmente", tal como se utiliza aqui, significa que um evento ou uma circunstância que vão ser descritos subsequentemente podem ocorrer mas que não têm que ocorrer mas que a descrição inclui exemplos nos quais o evento ou a circunstância ocorrem e exemplos em que isso não acontece. Por exemplo, "eventualmente substituído" 53 significa que o radical eventualmente substituído pode incorporar um hidrogénio ou um substituinte. A expressão "ligação eventual" significa que a ligação pode ou não estar presente e que a descrição inclui ligações simples, duplas ou triplas. Se um substituinte é designado para ser uma "ligação" ou está "ausente", os átomos ligados aos substituintes estão então directamente ligados. 0 termo "cerca de" é utilizado aqui para significar, aproximadamente, na região de, à volta de ou próximo. Quando o termo "cerca de" é utilizado em conjunto com um intervalo numérico, modifica o intervalo estendendo as fronteiras para cima e para baixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo "cerca de", é utilizado aqui para modificar um valor numérico para cima ou para baixo por um valor fixado por uma variância de 20 %.
Alguns compostos de fórmulas I—V podem exibir tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies que se podem interconverter. Os tautómeros prototrópicos resultam da migração de um átomo e de hidrogénio ligado covalentemente entre dois átomos. Os tautómeros geralmente existem em equilíbrio e as tentativas para isolar tautómeros individuais normalmente produzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas são consistentes com uma mistura de compostos. A posição de equilíbrio depende das características químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos e cetonas alifáticos, tais como acetaldeído, a forma ceto predomina; nos fenóis, a forma de enol predomina. Os tautómeros prototrópicos comuns incluem ceto/enol (-C(=0)-CH- Δ -C(-OH)=CH-) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- Δ -C(-OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- Δ -C (-NHR)=N-) . Estes últimos dois são 54 particularmente comuns em anéis de heteroarilo e heterociclicos e a presente invenção compreende todas as formas tautoméricas dos compostos.
Os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm um significado que lhes é normalmente atribuído pelos especialistas na técnica a quem a presente invenção se dirige, a menos que tenha sido definido de outra forma. Fazem-se referência aqui a várias metodologias e materiais conhecidos dos especialistas na matéria. Os trabalhos de referência-padrão que estabelecem os princípios gerais da farmacologia incluem Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, lOth Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) . Quaisquer materiais apropriados e/ou métodos conhecidos dos especialistas na matéria podem ser utilizados para a realização da presente invenção. Contudo, os materiais e os processos preferidos estão descritos. Os materiais, reagentes e similares aos quais se faz referência na descrição que se segue e nos exemplos são obtidos a partir de fontes comerciais, salvo indicação em contrário.
As definições aqui descritas podem ser combinadas para formar combinações relevantes sob o ponto de vista químico, tais como "heteroalquilarilo", "halogenoalquil-heteroarilo", "arilalquilo-heterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo" e similares. Quando o termo "alquilo" é utilizado como um sufixo a seguir a outro termo, tal como em "fenilalquilo" ou "hidroxialquilo", isto é entendido como referindo-se a um grupo alquilo, tal como definido antes, sendo substituído com um a dois substituintes seleccionados noutro grupo especificamente designado. Assim, por exemplo, "fenilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, com um ou dois substituintes de fenilo e assim inclui benzilo, feniletilo e bifenilo. Um "alquilaminoalquilo" é um grupo alquilo com um a 55 dois substituintes de alquilamino. "Hidroxialquilo" inclui 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metil-propilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 2-(hidroxi-metilo), 3-hidroxipropilo etc. De acordo com isto, tal como se utiliza aqui, o termo "hidroxialquilo" é utilizado para definir um subconjunto de grupos de heteroalquilo definidos a seguir. 0 termo -(ar)alquilo refere-se quer a um grupo alquilo não-substituído ou a um grupo aralquilo. 0 termo (hetero)arilo ou (het)arilo refere-se quer a um grupo arilo quer a um grupo heteroarilo. 0 termo "acilo", tal como se utiliza aqui, indica um grupo de fórmula -C(=0)R, em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior, tal como aqui definido. 0 termo "alquilcarbonilo", tal como se utiliza aqui, indica um grupo de fórmula C(=0)R, em que R representa alquilo, tal como definido antes. 0 termo acilo Ci-6 refere-se a um grupo -C(=0)R que contém 1-6 átomos de carbono. 0 termo "arilcarbonilo", tal como se utiliza aqui, refere-se a um grupo de fórmula C(=0)R, em que R representa um grupo arilo. 0 termo "benzoilo", tal como se utiliza aqui, representa um grupo "arilcarbonilo", em que R representa fenilo. 0 termo "alquilo", tal como se utiliza aqui, indica um residuo de hidrocarboneto monovalente, saturado, de cadeia ramificada ou não-ramifiçada, contendo 1 a 10 átomos de carbono. A expressão "alquilo inferior" indica um residuo de hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo Ci-io", tal como se utiliza aqui, refere-se a um alquilo composto por 1 a 10 carbonos. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não se limitam a grupos alquilo inferior incluindo metilo, etil, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo ou pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo e octilo. 56
Quando 0 termo "alquilo" é utilizado como um sufixo a seguir a outro termo, tal como "fenilalquilo" ou "hidroxialquilo", entende-se que se refere a um grupo alquilo, tal como definido antes, substituído com um ou dois substituintes seleccionados no grupo designadamente especificado. Assim, por exemplo, "fenilalquilo" indica o radical R'R"-, em que R' representa um radical fenilo e R" representa um radical alquileno, tal como definido aqui, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical fenilalquilo estará no radical alquileno. Exemplos de radicais arilalquilo incluem, mas não se limitam a, benzilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Os termos "arilalquilo" ou "aralquilo" são interpretados da mesma forma excepto quando R' representa um radical arilo. Os termos "(het)arilalquilo" ou "(het)aralquilo" são interpretados da mesma forma excepto quando R' representa, eventualmente, um radical arilo ou um radical heteroarilo. 0 termo "alquileno" ou "alquilenilo", tal como se utiliza aqui, indica um radical de hidrocarboneto bivalente, linear, saturado, com 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, (CH2) n) ou um radical de hidrocarboneto bivalente, ramificado, saturado, de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, -CHMe- ou -CH2CH(i-Pr)CH2-) , salvo indicação em contrário. Excepto no caso do metileno, as valências abertas de um grupo alquileno não estão ligadas ao mesmo átomo. Exemplos de radicais alquileno incluem, mas não se limitam a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno. O termo "alcoxi", tal como se utiliza aqui, significa um grupo -0-alquilo, em que o alquilo tem o significado definido antes, tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, 57 incluindo os seus isómeros. "Alcoxi inferior", tal como se utiliza aqui, indica um grupo alcoxi com um grupo "alquilo inferior", tal como definido antes. "Alcoxi Ci-io", tal como se utiliza aqui, refere-se a um -O-alquilo, em que o alquilo representa Ci_i0. 0 termo "alcoxialquilo", tal como se utiliza aqui, refere-se a um radical R'R"-, em que R' representa um radical alcoxi, tal como definido aqui e R" representa um radical alquileno tal como definido aqui, com o entendimento que o ponto de ligação do radical alcoxialquilo estará no radical alquileno. Alcoxialquilo Ci-6 indica um grupo em que a porção alquilo é constituída por 1-6 átomos de carbono, à excepção dos átomos de carbono na porção alcoxi do grupo. (Alcoxi Ci_ 3) -alquilo C1-6 indica um grupo em que a porção alquilo é constituída por 1-6 átomos de carbono e o grupo alcoxi por 1-3 átomos de carbono. Exemplos são metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo, t-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxi-pentilo, propiloxipentilo, incluindo os seus isómeros. 0 termo "heteroalcoxi", tal como se utiliza aqui, significa um grupo -0-(heteroalquilo), em que o heteroalquilo tem o significado definido aqui. "Heteroalcoxi C1-10", tal como se utiliza aqui, refere-se a um -0-(heteroalquilo), em que o alquilo é Ci-10. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 2-dimetilaminoetoxi e 3-sulfonamido-l-propoxi. 0 termo "hidroxialquilo", tal como se utiliza aqui, indica um radical alquilo, tal como definido aqui, em que um dos três átomos de hidrogénio nos diferentes átomos de carbono está/estão substituídos por grupos hidroxilo. 58 "Arilo" significa um radical de hidrocarboneto aromático, monovalente, ciclico, que consiste num anel aromático mono-, bi- ou triciclico. 0 grupo arilo pode estar eventualmente substituído, tal como se definiu aqui. Exemplos de radicais arilo incluem, mas não se limitam a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzodioxililo, benzoxazinilo, benzoxa-zinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzo-pirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo eventualmente substituídos e similares. 0 grupo arilo pode estar eventualmente fundido com cicloalquilo ou com um anel de heterocicloalquilo, tal como definido antes. Exemplos de um grupo arilo fundido com um grupo heterocicloalquilo incluem 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina e 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina. Os arilos preferidos incluem fenilo eventualmente substituído e naftilo eventualmente substituído. 0 termo "cicloalquilo", tal como se utiliza aqui, refere-se a um anel carbocíclico, saturado, contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. "Cicloalquilo C3-7", tal como se utiliza aqui, refere-se a um cicloalquilo composto por 3 a 7 átomos de carbono no anel carbocíclico. 0 termo "heteroarilo" ou "heteroaromático", tal como se utiliza aqui, significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel, tendo pelo menos um anel aromático contendo 4 a 8 átomos por anel, incorporando um ou mais heteroátomos de N, 0 ou S, sendo os átomos remanescentes do 59 anel átomos de carbono, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroarilo estará num anel aromático. Tal como é sabido pelos especialistas na técnica, os anéis de heteroarilo têm menos carácter aromático do que as suas contrapartes todas com átomos de carbono. Assim, para os fins da presente invenção, um grupo heteroarilo necessita apenas de ter algum grau de carácter aromático. Exemplos de radicais de heteroarilo incluem heterociclicos aromáticos, monocíclicos, com 5 a 6 átomos no anel e 1 a 3 heteroátomos incluindo, mas não se limitando a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol e oxadiaxolina que podem eventualmente estar substituídas com um ou mais, preferencialmente, um ou dois substituintes seleccionados hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, halogenoalcoxi Ci-6, alquiltio, halogéneo, halogenoalquilo Ci-6, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halogéneo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo e dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo e carbamoílo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino e arilcarbonilamino. Exemplos de radicais bicíclicos incluem, mas não se limitam a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol e benzisotiazol. Os radicais bicíclicos podem estar eventualmente substituídos em cada um dos anéis; contudo, o ponto de ligação está num anel contendo um heteroátomo. 0 termo "heterocicloalquilo", "heterociclilo" ou "heterociclo", tal como se utiliza aqui, indica um radical cíclico, saturado, monovalente, consistindo em um ou mais anéis espirocíclicos ou fundidos, preferencialmente um a dois anéis de três a oito átomos por anel, incorporando um ou mais heteroátomos no anel, (escolhidos entre N, 0 ou S (0)0-2) e que 60 podem eventualmente estar independentemente substituídos com um ou mais, preferencialmente, um ou dois substituintes seleccionados entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi Ci-6, alquiltio, halogéneo, halogenoalquilo Ci-6, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilamino-sulfonilo, arilamino-sulfonilo, alquilsulfonil-amino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilamino-carbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que seja indicado de outra forma. Exemplos de radicais heterocíclicos incluem, mas não se limitam a, azetidinilo, pirrolidinilo, hexa-hidroazepinilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, 1,4-dimetil-piperazin-2-ona, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo.
As abreviaturas normalmente utilizadas incluem: acetilo (Ac) , azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN), atmosferas (Atm), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN ou BBN), terc-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-terc-butilo ou anidrido de Boc (BOC2O) , benzilo (Bn), butilo (Bu), número do registo do Chemical Abstracts (NRCAS), benziloxicarbonilo (CBZ ou Z) , carbonil-di-imidazol (CDI), 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano (DABCO), trifluoreto de dietilamino-enxofre (DAST), dibenzilidenoacetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD), hidreto di-iso-butil-alumínio (DIBAL ou DIBAL-H), di-iso-propiletilamina (DIPEA), N,N-dimetil-acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 1,1' -bis-(difenilfosfino) etano (dppe) , 1,1'-bis- 61 1- (3- (difenilfosfino)ferroceno (dppf), cloridrato de dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI) , etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), éster etílico do ácido 2-etoxi-2iT-quinolino-l-carboxí lico (EEDQ), éter de dietilo (Et20) , ácido acético de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν' Ν'-tetrametilurónio (HATU), ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografia líquida a alta pressão (CLAP), iso-propanol (IPA), hexametilo-disilazano de lítio (LiHMDS), metanol (MeOH), ponto de fusão (pf) , MeS02- (mesilo ou Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN), ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), espectro de massa (em), éter metil-t-butílico (MTBE), N-bromosuccinimida (NBS), N-carboxianidrido (NCA), N-cloro-succinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), fenilo (F) , propilo (Pr), iso-propilo (i-Pr) , libras por polegada quadrada (psi), piridina (pir), temperatura ambiente (ta ou TA), terc-butildimetilsililo ou t-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA ou Et2N) , 1-oxilo de 2,2, 6, 6-tetrametilpiperidina (TEMPO), triflato ou CF3S02- (Tf) , ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-2,2,6,6- tetrametil-heptano-2,6-diona (TMHD), tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (TBTU), cromatografia em camada fina (CCF) , tetra-hidrofurano (THF) , trimetilsililo ou MeaSi (TMS), mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4S02- ou tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA) . A nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (n) , iso (i-), secundário (sec-), terciário (terc-) e neo tem o significado habitual quando utilizados com um radial alquilo. (Rigaudy e Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.). 62 0 termo "artrite", tal como se utiliza aqui, artrite reumática água, artrite reumatóide crónica, artrite causada por clamidia, artrite absortiva crónica, artrite quilosa, artrite tendo por base uma doença do intestino, artrite de filária, artrite de gonorreia, artrite gotosa, artrite hemofílica, artrite hipertrófica, artrite juvenil crónica, artrite de Lyme, artrite de crias neonatais, artrite nodular, artrite ocronótica, artrite psoriática ou artrite supurativa ou doenças relacionadas que requerem a administração a um mamífero de uma dose eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto com uma das fórmulas i-v, numa dose suficiente para inibir tcB.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar indivíduos com estados clinicos ou distúrbios auto-imunes. Tal como se utiliza aqui, "estado clinico auto-imune" e termos semelhantes significam uma doença, distúrbio ou estado clinico causado pelo sistema imunitário de um animal. Os distúrbios auto-imunes são aqueles em que o sistema imunitário do próprio animal erradamente se ataca a si mesmo atingindo assim células, tecidos e/ou órgãos do próprio corpo do animal. Por exemplo, a reacção auto-imune é feita contra o sistema nervoso, na esclerose múltipla e no intestino, na doença de Crohn. Noutros distúrbios auto-imunes, tais como lúpus eritematoso sistémico (lúpus), os tecidos e os órgãos afectados podem variar consoante os indivíduos em relação à mesma doença. Uma pessoa com lúpus pode ter afectada a pele e as articulações, enquanto a outra pode ter afectada a pele, o rim e os pulmões. Em última análise, os danos causados a certos tecidos pelo sistema imunitário podem ser permanentes, como no caso da destruição de células que produzem insulina do pâncreas, na diabetes mellitus do tipo 1. Os distúrbios auto-imunes específicos que podem melhorar através da utilização dos compostos e dos 63 processos da presente invenção incluem, sem limitação, distúrbios auto-imunes do sistema nervoso (por exemplo, esclerose múltipla, miastenia grave, neuropatias auto-imunes, tais como a de Guillain-Barre e uveite autoimune), distúrbios auto-imunes do sangue (por exemplo, anemia hemolitica autoimune, anemia perniciosa e trombocitopénia auto-imune), distúrbios auto-imunes dos vasos sanguíneos (por exemplo, artrite temporal, síndroma anti-fosfolipídico, vasculite, tal como granulomatose de Wegener e doença de Behcet), distúrbios auto-imunes da pele (por exemplo, psoríase, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar e vitiligo), distúrbios auto-imunes do sistema gastrointestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, cirrose biliar primária e hepatite auto-imune), distúrbios auto-imunes das glândulas endócrinas (por exemplo, diabetes mellitus do tipo 1 ou mediada pelo sistema imunitário, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, ooforite auto-imune e orquite e distúrbios auto-imunes das glândulas supra-renais); e distúrbios auto-imunes de múltiplos órgãos (incluindo tecido conjuntivo e doenças do sistema músculo-esquelético) (por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, tais como espondilite anquilosante e síndroma de Sjogren) ou doenças relacionadas que requerem a administração, a um mamífero, de uma dose eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto com as fórmulas I-V, numa dose suficiente para inibir as tcB. Além disso, outras doenças mediadas pelo sistema imunitário, tal como a doença do hospedeiro versus o enxerto e distúrbios alérgicos, estão também incluídas na definição dada aqui para distúrbios imunitários. Como um certo número de distúrbios imunitários são causados por inflamação, há uma certa sobreposição entre os distúrbios que são considerados distúrbios imunitários e distúrbios inflamatórios. Para os fins da presente invenção, no caso 64 dessa sobreposição de distúrbios, pode considerar-se quer um distúrbio imunitário, quer um distúrbio inflamatório. "Tratamento de um distúrbio imunitário" refere-se aqui à administração de um composto ou de uma composição da presente invenção a um indivíduo, a um indivíduo que tem um distúrbio imunitário, um sintoma dessa doença ou uma predisposição para ter essa doença, com a finalidade da sua cura, alivio, alteração, afecção ou prevenção do distúrbio auto-imune, do seu sintoma ou da predisposição para ele.
Tal como se utiliza aqui, o termo "asma" significa uma doença, distúrbio ou estado clinico pulmonar caracterizado por uma obstrução reversível das vias respiratórias, uma inflamação respiratória e uma resposta acrescida das vias respiratórias a uma variedade de estímulos.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "tratando" refere-se tanto ao tratamento terapêutico como a medidas profilácticas ou preventivas, em que o objectivo consiste em prevenir ou diminuir uma alteração ou distúrbio fisiológico indesejado, tal como o desenvolvimento ou a proliferação do cancro. Os benefícios ou os resultados clínicos desejados incluem, mas não se limitam a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estabilização do estado da doença (isto é, a sua não-pioria), atraso ou retardamento da progressão da doença, melhoria ou paliativos para o estado da doença e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também significar um prolongamento da sobrevivência quando comparada com a sobrevivência esperada se não tiver recebido tratamento. Os indivíduos que necessitam de tratamento incluem os que têm já um estado clínico ou um distúrbio, assim como, aqueles que têm uma tendência para terem o estado clínico ou o distúrbio ou aqueles em que esse estado clínico ou esse distúrbio tem de ser prevenido. Por 65 exemplo, o tratamento de um estado clínico inflamatório significa a redução da extensão ou da gravidade da inflamação. A redução pode significar, mas não se limita à eliminação completa da inflamação. Por exemplo, a redução pode compreender uma redução de 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % ou qualquer valor entre os apontados, em comparação com um indivíduo não-tratado ou um indivíduo de controlo, conforme determinado por qualquer técnica ou ensaio de medição apropriado, descrito aqui ou conhecido da técnica.
Exemplos de compostos representativos englobados pela presente invenção e dentro do âmbito da presente invenção são indicados no quadro que se segue. Estes exemplos e preparações que se seguem são dados para permitir aos especialistas na matéria compreender mais claramente e praticar a presente invenção. Não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção mas meramente como sendo ilustrativos e representativos dela.
Em geral, a nomenclatura utilizada aqui baseia-se no sistema computorizado AUTONOM™ v. 4.0, do Beilstein Institute, para a geração da nomenclatura sistemática da IUPAC. Se houver alguma discrepância entre uma estrutura descrita e um nome dado a essa estrutura, deve atribuir-se maior peso à estrutura descrita. Além disso, se a estereoquimica de uma estrutura ou de uma parte de uma estrutura não está indicada, por exemplo, com linhas a negro ou tracejadas, a estrutura ou uma parte da estrutura devem ser interpretadas como englobando todos os seus estereoisómeros. O quadro 1 descreve exemplos de compostos de pirazinona de acordo com as fórmulas genéricas I—II: 66 1-1
Il-l
Estrutura
11-2 .,í\
Xr1 V V í jγγ*'' λ
Quadro I.
Nomenclatura 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona 2-{3-[6- (2,2-Difluoro-benzo[1,3]-dioxol-5-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hi-droximetil-fenil}-6-dimetilamino-3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona PF: 145,0-150,0; EM (Μ + H): 576 6-Dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-pipera-zino-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona PF: 168,0-170, 0; EM (Μ + H) : 633 11-3
6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(morfolino-4-car-bonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-fenil) - 3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 67 II-4 11-5
Estrutura
11- 6 OV HO..X) ^ r
f; "Τ'"' ΤΥΎf~\ ^ °
Nomenclatura 6-Ciclopropil-2-{3-[6-(1-etil-lH-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hi-droximetilfenil} - 3, 4-di-hidro-2iJ-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-{2-hidroximetil- 3- [4-metil-6-(l-metil-ltf-pirazol- 4- il-amino)-5-oxo-4,5-di-hidropi-razin-2-il]-fenil}-3,4-di-hidro-2íí-isoquinolin-l-ona 4-{6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-liJ-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no} -N, IV-dimetil-benzamida EM (Μ + H): 564 II-
α t v\ HO . Λ i A 1 j Li 4-{6- [3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-liJ-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-il-amino} -N, IV-dietil-benzamida EM (Μ + H) : 591 6-Dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3 -{4-metil-5-[4-(morfolin-4-car-bonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) - 3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 68
Nomenclatura 11- 9
Estrutura 11-10
6-Ciclopropil-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-6-(4-morfolin-4-ilme-til-fenilamino)-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il]-fenil}-3, 4-di-hidro-2i7-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(pirrolidi-no-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil)-3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona PF: 178,0-180,0; EM (Μ + H): 590 11-11
6- (1-Fluoro-ciclopropil)-2-(2-hi-droximetil-3-{4-metil-6-[4-(mor-folino-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2íí-isoquino-lin-l-ona PF: 172,0-174, 0; EM (Μ + H) : 624 11-12
6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{6-[4 - (4-hidroxi-piperidino-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona PF: 171,0-173,0; EM (Μ + H) : 620 11-13 w
T ~~y 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{6-[4 - (4-metoxi-piperidino-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona 69
Estrutura
Nomenclatura PF: 146,0-148,0; EM (Μ + H): 634 11-14 I i Ί í r i
A 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(4-metilpiperazi-no-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fe-nil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-1-ona PF: 172,0-175, 0; EM (Μ + H) : 619
4-{6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lí/-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no}-A7- (2-hidroxi-etil) -IV-metil-benzamida PF: 115,0-117,0; EM (Μ + H) : 594 11-16
Λ o 6-Ciclopropil-2-[3-(6 —{4 —[4-(2- hidroxietil)-piperazino-l-carbo- nil]-fenil-amino}-4-metil-5-oxo- 4,5-di-hidro-pirazin-2-il)-2-hi- droximetil-fenil]-3,4-di-hidro- 2í/-isoquinolin-l-ona PF: 175, 0-180, 1; EM (Μ + H) : 649 11-17
"O
6-Ciclopropil-2-(3 —{6 —[4-(2,6-di-metil-morfolino-4-carbonil)-fenilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroxime-til-fenil) -3,4-di-hidro-2íí-iso-quinolin-l-ona PF: 173,0-175,0; EM (Μ + H): 634 70 II-l
Estrutura i 1 Y fY Αχ /. Nfi' γγ V 0 Y$ í-0 Λ
Nomenclatura 6-Ciclopropil-2-(3—{6—[4—(1,1—di— oxo-lX6-tiomorfolino-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroxime-tilfenil) -3, 4-di-hidro-2i7-isoqui-nolin-l-ona EM (Μ + H): 653 11-19
6-Ciclopropil-2-(3 —{6 —[4-(4-eto-xi-piperidino-l-carbonil)-fenil-amino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il}-2-hidroximetil-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona EM (Μ + H): 647 11-20
A {ΛΛ >iÔ, Γ ¥
Xlll IvW 6-Ciclopropil-2-(3 —{6 —[4-(4-etil-piperazino-l-carbonil)-fenilamino] -4-meti1-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hidroximetil-fe-nil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-1-ona PF: 153,0-155,0; EM (Μ + H): 633 11-21
6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-6-(4-morfolin-4-ilme-til-fenilamino)-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il]-fenil}-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona 71
Estrutura 11-22 o V S·· í 1 f f r í VVVS^v í i 1 « o m a
Nomenclatura 6-Dimetilamino-2-(3-{6-[4-(l,l-dioxo-lX6-tiomorfolino-4-carbo-nil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hi-droximetilfenil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona 11-23 11-24 í v ''''"'"d o
11-25 iK>T Ϊ; Λ
I
1 /"O 2 - (3-{6-[4-(4-Acetil-piperazino- 1- carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}- 2- hidroximetil-fenil)-6-ciclopro-pil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil- 3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(3-oxo-pi-perazino-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fe-nil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona 6-Ciclopropil-2-(3—{6—[4—(4,4 — di — fluoro-piperidino-l-carbonil)-fenilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hidroxime-til-fenil)-3,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-l-ona ?'T £ 11-26
2 - (3-{6-[4-(4-Amino-piperidino-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroximetil-fenil)-6-ciclopro-pil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona 72
Estrutura
Nomenclatura 11-27
HO· 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{6- [ 4 - (4-hidroxi-4-metil-pipe-ridino-l-carbonil)-fenilamino]-4-me ti1-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil)-3,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-l-ona 11-28 11-29 11-30 11-31
4-{6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no}-N-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida 4-{6- [3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no}-N-etil-N-metil-benzamida 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-pipera-zin-l-il)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona 6-Dimetilamino-2-{3-[6-(1-etil-lH-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hidroximetilfenil}-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona 73
Estrutura
Nomenclatura 6-Dimetilamino-2-(3 - { 6-[4-(4-etilpiperazino-l-carbonil)-fenil-amino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il}-2-hidroximetil-fenil)-3,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-l-ona 4-{6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no]-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-ben-zamida 4-{6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no}-N-(2-metoxi-etil)-benzamida 4-{6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no}-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida 6-terc-Butil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(morfolino-4-carbo-nil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il}-fenil)-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona 74
Estrutura 11-37 (
A
Nomenclatura 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(4-meti1-[1,4]-diazepano-l-carbonil)-fenilami-no]-5-OXO-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2i7-iso-quinolin-l-ona y\; *> A Av-AX i vs*
m n òX a-a
11-40
/ ,.íí— 4- {6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4 di-hidro-lí/-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilami no} -IV-etil-benzamida 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{6- [ 4 - (4-isopropil-piperazino-1-carbonil)-fenilamino]-4-metil- 5- oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il} fenil) -3,4-di-hidro-2íí-isoquino-lin-l-ona 6-Dimetilamino-2-(3—{ 6—[4—(4 — etoxi-piperidino-1-carbonil)-fenilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroxime-til-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-iso-quinolin-l-ona 11-41 X X CXJT ,.r; a o
Cm 6-Dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{6-[4 - (4-hidroxi-piperidino-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona 75
Estrutura
Nomenclatura 11-42 11-43 11-44 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{6-[4-(4-metoximetil-piperidi-no-l-carbonil)-fenilamino]-4-me-til-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il} - fenil) -3,4-di-hidro-2ií-iso-quinolin-l-ona
A f ^ , ííov s* ÀJTI 1 T T«^ΛγΥ ·*^ O.:
fh y/XA V: 7
6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3 - { 6- [ 1- (2-metoxi-etil) -liJ-pira-zol-4-il-amino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fe-nil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-1-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-5-oxo-6-[1-(2,2,2-tri-fluoro-etil) -liJ-pirazol-4- ilamino ] -4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona 2— (4—{6— [3—(6-Ciclopropil-1-oxo-3, 4-di-hidro-liJ-isoquinolin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-4-me-til-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino}-pirazol-l-il)-N,N-dime-til-acetamida 6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil- 3- (4-metil-6- (5-metil-liJ-pirazol-3-ilamino)-5-oxo-4,5-di-hidro-pi-razin-2-il]-fenil}-3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 76 11-51
Estrutura 11-47 11-48 11-49 11-50
;^ík Ί;
Nomenclatura 6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3- [4-metil-5-oxo-6- (lff-pirazol-3-ilamino)-4,5-di-hidro-pirazin-2-il] - fenil}-3,4-di-hidro-2í/-iso-quinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazi-no-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil)-3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2íí-isoquinolin-1-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{6-[3-metoxi-4-(morfolino-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2íí-isoquino-lin-l-ona 7-{6-[3-(6-terc-Butil-l-oxo-3,4-di-hidro-lí/-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetilfenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-di-hidro-pirazin-2-ilamino}-3, 4-di-hidro-lí/-quinolin-2-ona 77 11-52
Estrutura
11-53
11-55
Nomenclatura 2 - { 3 - [6- (5-Ciclopropil-liJ-pira-zol-3-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hidroxi-metil-fenil}-6-di-metilamino-3, 4-di-hidro-2i7-isoquinolin-l-ona 7-{6-[3- (6-Ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-liJ-isoquinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-di-hidro-pirazin-2-ilami-no}-3, 4-di-hidro-liJ-quinolin-2-ona 7-{6- [3- (6-Dimetilamino-1-oxo-3, 4-di-hidro-lí/-isoquinolin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-4-me-til-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino} -3,4-di-hidro-lí/-quino-lin-2-ona 6-terc-Butil-2-{3-[6-(1-etil-lH-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hi-droximetil-fenil}-3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-(3—{6—[4—((S)—3— etoxi-pirrolidino-l-carbonil)-fe-nilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroxime-til-fenil) -3,4-di-hidro-2íí-iso-quinolin-l-ona 78
Estrutura
11-60
V | H.N'· Ύ' Ύ' Νγ' . A \-b!
Nomenclatura 6-Ciclopropil-2-(3 —{6 —[4-((R)-3-etoxi-pirrolidino-l-carbonil) -f e-nilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroxime-til-fenil) -3,4-di-hidro-2il-iso-quinolin-l-ona 6-Dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazi-no-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil)-3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-{2-hidroximetil-3- [6- (l-isopropil-liJ-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-fenil}-3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(morfolino-4-car-bonil)-3-nitro-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2íí-isoquinolin-1-ona 11-61 m' s) > 0 2— (4—{6—[3—(6-Dimetilamino-1-oxo-3, 4-di-hidro-liJ-isoquinolin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-4-me-til-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino}-pirazol-l-il)-N, N-dimeti 1-acetamida 79
Estrutura 11-62
o
.Δ
Nomenclatura 6-Ciclopropil-2-(3-{6-[3-fluoro-4-(morfolino-4-carbonil)-fenil-amino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il}-2-hidroximetil-fenil) -3,4-di-hidro-2ií-isoquino-lin-l-ona 0. j 11-63 11-64 11-65 11-66
o:
6-Dimetilamino-2-{3-[6-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-me ti1-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hidroximetil-fenil}-3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 2 - [3 - ( 6—{4 —[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il) -2-hi-droximetil-fenil]-6-dimetilamino-3, 4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-4,5-di-hidr o-pira zin-2-il] -fenil}-3,4-di-hidr o-2 í/-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -liJ-pirazol-4-ilamino] -5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona 80 11-67
Estrutura
f-f— íJ 4 11-68
11-71
Nomenclatura 6-Ciclopropil-2-{3-[6-(1-ciclo-propilmetil-líf-pirazol-4-il-ami-no)-4-meti1-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hidroximetil-fe-nil} - 3,4-di-hidro-2i7-isoquinolin-1-ona 6-Dimetilamino-2-(3-{6-[4-(2-hi-droxi-etoxi)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroximetil-fenil)-3,4-di-hi-dro-2í/-isoquinolin-l-ona 6- (Etil-metil-amino)-2-(2-hidro-ximetil-3-{4-meti1-6-[4-(morfoii-no-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fe-nil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-1-ona 6-Ciclopropil-2-(3—{6—[1—(2,2— dif luoroetil) -lil-pirazol-4-ilami-no]-4-meti1-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroximetil-fe-nil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-1-ona 2— (4—{6— [3—(6-Ciclopropil-1-oxo-3, 4-di-hidro-lí/-isoquinolin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-4-me-til-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino}-pirazol-l-il)-N-metil-acetamida 81
Estrutura
Nomenclatura 6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-5-oxo-6-(1-propil-lH-pirazol-4-ilamino)-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-fenil}-3, 4-di-hi-dro-2íf-isoquinolin-l-ona 11-73
2 - { 3 - [6- (1-Ciclobutilmeti 1-1 Tipi razol-4-ilamino )-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hi-droximetil-fenil}-6-dimetilamino-3, 4-di-hidro-2íf-isoquinolin-l-ona 11-74
6-Ciclopropil-2-{2-hidroximetil-3- [4-metil-5-oxo-6- (l-propil-lii-pirazol-4-ilamino)-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-fenil}-3, 4-di-hi-dro-2íf-isoquinolin-l-ona 11-75
11-76 fK1\
H8 X
J 6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-6-(4-morfolin-4-il-fe-nilamino)-5-oxo-4,5-di-hidro-pi-razin-2-il]-fenil}-3,4-di-hidro-2íf-isoquinolin-l-ona 2 - { 3 - [6- (3,4-di-hidro-2.fi-benzo-[ 1,4]oxazin-6-ilamino)-4-meti1-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hidroximetil-fenil}-6-dimetilami-no-3,4-di-hidro-2ϋ-isoquinolin-1-ona 82 11-77
Estrutura
Nomenclatura 11-78 11-79 11-80
OH
6-Ciclopropil-2-(3 —{6 —[1-(2-hi-droxietil)-líf-pirazol-4-ilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pira-zin-2-il}-2-hidroximetil-fenil)-3, 4-di-hidro-2i7-isoquinolin-l-ona 6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-pi-ridin-4-ilamino)-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il]-fenil}-3, 4-di-hidro-23-isoquinolin-l-ona 6-terc-Butil-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-6-(2-morfolin-4-il-piri-din-4-ilamino)-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il]-fenil}-3, 4-di-hidr o-2í/-isoquinolin-l-ona 2 - { 3 - [6- (l-Etil-liJ-pirazol-4-il-amino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hi-dro-pirazin-2-il]-2-hidroximetil-fenil}-6-(1-hidroxi-l-metil-etil) -3, 4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona 11-81
6-Dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[6-(4-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-ilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquino-lin-l-ona 83
Nomenclatura 11-82
Estrutura
6-Dimetilamino-2-{2-hidroximetil-3-[4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-te-tra-hidro-isoquinolin-7-ilamino)-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-fe-nil} - 3,4-di-hidro-2i7-isoquinolin-1-ona 11-83
2-(3-{6-[1-(2,2-Difluoro-etil)-liJ-pirazol-4-ilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroximetilfenil)-6-(1-hidroxi-1-metil-etil) -3,4-di-hidro-2iJ-isoquinolin-l-ona 11-84
2-(3-{6-[1-(2,2-Difluoro-etil)-liJ-pirazol-4-ilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il} - 2-hidroximetilfenil)- 6-dimetilamino -3,4- di-hidro-2.fí- iso quino lin-1-ona 11-85
.0» 6-Dimetilamino-2-(3-{6-[4-(2-di-metilamino-etoxi)-fenilamino]-4-me ti1-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2 — il}-2-hidroximetil-fenil) -3,4-di-hidro-2í/-isoquinolin-l-ona 11-86 I í
IT
ff \t--N 2- [2 - (3-{6-[1-(2,2-Difluoro-etil) -l/í-pirazol-4-ilamino] -4-me-til-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroximetilfenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-2-metil-propionitrilo 84
Estrutura
11-88
11-89
1-2
j f Ί|" Qn.,,N-s tiO.N Λ;/ I !| 1 ^ T 1-3
Nomenclatura 6-Dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{6-[1-(2-hidroxi-propil)-lH-pi-razol-4-ilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il} - fe-nil) -3,4-di-hidro-2ií-isoquinolin-1-ona 6-Dimetilamino-2-(3-{6-[4-(l,4-dimetil-3-oxo-piperazin-2-il)-fe nilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroxime-tilfenil) -3, 4-di-hidro-2í/-isoqui nolin-1-ona 2 - (3-{6- [1- (2,3-Di-hidroxi-pro-pil) -liJ-pirazol-4-ilamino] -4-me-til-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-2-hidroximetilfenil)-6-dime-tilamino-3,4-di-hidro-2í/-isoqui-nolin-l-ona 6-Dimetilamino-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[4-(morfolino-4-car-bonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona 6-Ciclopropil-2-{3-[6-(1-etil-lH-pirazol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-2-hi-droximetilfenil }-2í/-isoquinolin-1-ona 85
Estrutura
1-4
1-5
1-6
Nomenclatura 2- (4 — {6- [3-(6-Dimetilamino-l-oxo-lií-isoquinolin-2-il) -2-hidroxime-til-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-di-hidro-pirazin-2-ilamino}-fenoxi)-IV-metilacetamida Ácido (4-{6-[3-(6-ciclopropil-l-oxo-líí-isoquinolin-2-il) -2-hidro-ximetil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino}-pira-zol-l-il)-acético 6-Ciclopropil-2-(2-hidroximetil-3-{4-metil-6-[1-(l-metil-lH-imi-dazol-2-ilmetil) -l#-pirazol-4-il-amino]-5-oxo-4,5-di-hidro-pira-zin-2-il}-fenil) -2#-isoquinolin-1-ona
Os derivados de pirazinona aqui descritos são inibidores de cinase, em particular, inibidores de tcB. Estes inibidores podem ser úteis para o tratamento de uma ou mais doenças que respondem à inibição de cinase, incluindo doenças que respondem à inibição de tcB e/ou à inibição da proliferação de células B em mamíferos. Sem pretender estar liqado a qualquer teoria em particular, crêem os requerentes que a interacção dos compostos da presente invenção com tcB resulta na inibição da actividade de tcB e assim na utilidade farmacêutica destes compostos. De acordo com isto, a presente invenção inclui um processo de tratamento de um mamífero, por exemplo, um ser humano que tenha uma doença que responda à inibição da actividade de tcB e/ou à inibição da proliferação de células B, compreendendo a administração, ao mamífero que tenha essa doença, de uma quantidade eficaz de pelo menos uma 86 entidade química providenciada aqui. Uma concentração eficaz pode ser acertada experimentalmente, por exemplo, fazendo um ensaio da concentração do composto no sangue ou teoricamente calculando a biodisponibilidade. Outras cinases que podem ser afectadas, para além da tcB, incluem, mas não se limitam a, outras tirosina-cinases e serina/treonina-cinases.
As cinases desempenham papéis fundamentais nas vias de sinalização que controlam os processos celulares fundamentais, tais como, a proliferação, a diferenciação e a morte (apoptose) . A actividade anormal da cinase tem sido implicada numa vasta gama de doenças, incluindo vários cancros, doenças auto-imunes e/ou inflamatórias e reacções inflamatórias agudas. 0 papel multifacetado das cinases na sinalização-chave das vias celulares providencia uma oportunidade significativa para identificar novos fármacos que se dirigem a cinases e a vias de sinalização.
Uma modalidade inclui um processo de tratamento de um doente com uma doença auto-imune e/ou inflamatória ou com uma reacção inflamatória aguda que responde à inibição da actividade de tcB e/ou à proliferação das células B.
As doenças auto-imunes e/ou inflamatórias que podem ser afectadas utilizando os compostos e as composições de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a: psoriase, alergia, doença de Crohn, síndroma do intestino irritável, doença de Sjogren, rejeição de enxertos de tecido e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, lúpus eritematoso sistémico (e glomerulonefrite associada), dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite (associada a ANCA e outras vasculites), estados trombocitopénicos e hemolíticos auto-imunes, síndroma de Goodpasture (e glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associadas), aterosclerose, artrite reumatóide, purpura 87 trombocitopénica idiopática crónica (PTI, em inglês ITP) , doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico e miastenia grave.
Também se incluem aqui processos de tratamento em que pelo menos uma entidade química aqui providenciada é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti-inflamatórios incluem, mas não se limitam a FAINE (fármaco anti-inflamatório não esteróide, NSAID em inglês), inibidores da enzima ciclo-oxigenase específicos e não específicos de COX-2, compostos de ouro, corticosteróides, metotrexato, antagonistas do receptor do factor de necrose do tumor (FNT, TNF em inglês), imunossupressores e metotrexato.
Exemplos de FAINE incluem, mas não se limitam a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenac, combinações de diclofenac sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Exemplos de FAINE também incluem inibidores específicos de COX-2, tais como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib e/ou etoricoxib.
Nalgumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não se limitam a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio e salicilatos de colina e magnésio. 0 agente anti-inflamatório pode também ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona ou de prednisona.
Noutras modalidades, o agente anti-inflamatório é um composto de ouro, tal como tiomalato de sódio e ouro ou auranofina. A presente invenção também inclui modalidades em que o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico, tal como inibidor de di-hidrofolato-redutase, tal como metotrexato ou um inibidor de di-hidro-orotato-desidrogenase, tal como leflunomida.
Outras modalidades da presente invenção incluem as combinações em que pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista do FNT, tal como entanercept ou infliximab, que é um anticorpo monoclonal anti-FNT alfa.
Ainda outras modalidades da presente invenção têm por objecto combinações em que pelo menos um agente activo é um composto imunossupressor, tal como um composto imunossupressor escolhido entre metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimos, azatioprina e micofenolato de mofetilo.
As células B e os percursores de células B que expressam tcB têm sido implicados na patologia de estados malignos de células B incluindo, mas não se limitando a, linfoma das células B, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin e linfoma de não-Hodgkin), linfoma das células pilosas, mieloma múltiplo, leucemia mielogénica crónica e aguda e leucemia linfocitica crónica e aguda.
Verificou-se que a tcB é um inibidor da morte de Fas/APO-1 (CD-95) que induz um complexo de sinalização (DISC) 89 das células linfóides da linha B. 0 destino das células de leucemia/linfoma pode residir no equilíbrio entre os efeitos pró-apoptóticos de oposição das caspases activadas por DISC e um mecanismo regular anti-apoptótico a montante que envolve tcB e/ou os seus substratos (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
Também se verificou que os inibidores de tcB são úteis como agentes de quimo-sensibilização e por isso são úteis na combinação com outros fármacos quimioterapêuticos, em particular, fármacos que induzem apoptose. Exemplos de outros fármacos quimioterapêuticos que podem ser utilizados em combinação com os inibidores de tcB de quimo-sensibilização incluem inibidores de topoisomerase I (camptotecina ou topotecano), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etopósido), agente de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano e BCNU), agentes dirigidos à tubulina (por exemplo, taxol e vinblastina) e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos, tal como o anticorpo anti-CD20, IDEC 8, imunotoxinas e citocinas). A actividade da tcB também tem sido associada a algumas leucemias que expressam o gene de fusão bcr-abl que resulta da translocação de partes do cromossoma 9 e 22. Esta anomalia é observada vulgarmente na leucemia mielogénica crónica. A tcB é, sob o ponto de vista da sua constituição, fosforilada pela cinase bcr-abl que inicia os sinais de sobrevivência a jusante que circunscrevem a apoptose nas células de bcr-abl. (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201 (11): 1837-1852).
Os compostos da presente invenção podem ser formulados numa vasta variedade de formas farmacêuticas de administração oral e veículos. A administração oral pode ser feita sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, 90 cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões, xaropes ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando são administrados por outras vias de administração incluindo a administração parentérica tópica continua (gotejamento intravenoso), intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de melhoria da penetração), bucal, nasal, por inalação e por meio de um supositório, entre outras vias de administração. A maneira preferida para administrar é geralmente a administração oral utilizando um regime de dosagem diário conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição e a resposta do doente ao principio activo.
Um composto ou os compostos da presente invenção, assim como os seus sais utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em conjunto com um ou mais excipientes, veiculos ou diluentes convencionais, podem ser transformados sob a forma de composições farmacêuticas e a doses unitárias. As composições farmacêuticas e as formas de doses unitárias podem ser constituídas por ingredientes convencionais nas proporções convencionais, com ou sem a adição de compostos ou princípios activos, e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz do princípio activo que se compagine com a gama de dosagem diária pretendida para ser utilizada no tratamento. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas sob a forma de formulações sólidas, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semi-sólidas, pós, formulações de libertação sustentada ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias para utilização oral; ou sob a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal; ou sob a forma de soluções injectáveis esterilizadas para utilização parentérica. Uma preparação típica irá conter entre cerca de 5 % e cerca de 95 % do composto ou dos compostos activos (p/p). As expressões 91 "preparação" ou "forma de dosagem" são entendidas de modo a incluírem tanto as formulações sólidas como as líquidas do composto activo e um especialista na matéria entenderá que um princípio activo pode existir em diferentes preparações consoante o órgão ou o tecido visado e na dose desejada e com os parâmetros farmacocinéticos desejados. 0 termo "excipiente", tal como se utiliza aqui, refere-se a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmente seguro, não-tóxico e que não tenha qualquer característica biologicamente indesejável ou de qualquer forma indesejável e inclui excipientes que são aceitáveis para utilização veterinária, assim como, para uma utilização farmacêutica em seres humanos. Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente, mas geralmente serão administrados misturados com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, seleccionados de forma apropriada à via de administração pretendida e aos padrões da prática farmacêutica. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica e que não tem efeitos biologicamente indesejáveis nem quaisquer outros efeitos indesejáveis e inclui aquilo que é aceitável para utilização veterinária, assim como, para utilização farmacêutica em seres humanos.
Uma forma de "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" de um princípio activo pode também inicialmente conferir uma propriedade farmacocinética desejável no princípio activo, que esteja ausente na forma que não é um sal e pode mesmo afectar positivamente a farmacodinâmica do 92 princípio activo no que respeita à sua actividade terapêutica no corpo. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" de um composto significa um sal que é aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e que possui a actividade farmacológica desejada do composto parental. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido 1,2-etano-di-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido 4-cloro-benzeno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido 4-tolueno-sulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glico-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico e similares; ou (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto parental é substituído quer por um ião metálico, por exemplo, um ião de um metal alcalino, um ião de um metal alcalino-terroso ou um ião de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica, tal como, etanolamina, dietanolamina, trietanol-amina, trometamina, N-metilglucamina e similares.
As preparações sob a forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais 93 substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulação. Nos pós, o veiculo geralmente é um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente activo normalmente mistura-se com um veiculo com a capacidade de ligação necessária, em proporções apropriadas e é compactado na forma e na dimensão desejadas. Os veiculos apropriados incluem, mas não se limitam a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetil-celulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. As preparações sob a forma sólida podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similares.
As formulações liquidas também são apropriadas para administração oral e incluem formulações líquidas que incluem emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas e suspensões aquosas. Incluem preparações sob a forma sólida que se pretende que sejam convertidas em preparações sob a forma líquida, imediatamente antes da sua utilização. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno-glicol ou podem conter agentes emulsionantes, tais como, lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição de corantes, aromatizantes, agentes de estabilização e agentes espessantes apropriados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas sintéticas ou naturais, 94 resinas, metil-celulose, carboximetil-celulose sódica e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por injecção, por exemplo, injecção em bólus ou infusão continua) e podem apresentar-se numa forma farmacêutica unitária em ampolas, seringas pré-cheias, recipientes de infusão de pequenos volumes ou em várias doses com um agente de conservação. As composições podem tomar formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões, em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno-glicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes ou dissolventes oleosos e não aquosos incluem propileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite) e ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo, oleato de etilo) e podem conter agentes de formulação, tais como, agentes conservantes, de molhagem, emulsionantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o princípio activo pode estar sob a forma de um pó, obtido por isolamento asséptico de um sólido esterilizado ou por liofilização da solução para a sua reconstituição antes da utilização, com um veículo apropriado, por exemplo, água esterilizada isenta de pirogénio.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica na epiderme, tal como pomadas, cremes ou loções ou sob a forma de adesivos transdérmicos. As pomadas e os cremes podem ser formulados, por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentes de espessamento e/ou de gelificação apropriados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, irão conter um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, 95 agentes de espessamento ou agentes corantes. As formulações apropriadas para administração tópica na boca incluem pastilhas expectorantes compreendendo agentes activos numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas contendo o principio activo numa base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios contendo o principio activo num veiculo liquido apropriado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração sob a forma de supositórios. Primeiro funde-se uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo ou manteiga de cacau e dispersa-se o componente activo de forma homogénea, por exemplo, por agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes com uma dimensão convencional, deixa-se arrefecer e deixa-se solidificar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. São apropriados supositórios vaginais, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou aerossóis contendo, para além do principio activo, veículos que são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas directamente na cavidade nasal, pelos meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou inalador. As formulações podem ser providenciadas sob a forma de uma dose única ou de várias doses. Neste último caso, de um conta-gotas ou de uma pipeta, pode conseguir-se por meio da administração ao doente de um volume apropriado, pré-determinado da solução ou da suspensão. No caso de um 96 aerossol, pode conseguir-se por meio de uma bomba de pulverização que atomiza uma dose medida.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração sob a forma de aerossol, particularmente, para o tracto respiratório e incluindo a administração intranasal. 0 composto terá geralmente uma dimensão de partícula pequena, por exemplo, da ordem de cinco (5) microns ou menos. Essa dimensão de partícula pode ser obtida por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. 0 princípio activo é fornecido numa embalagem pressurizada com um propelente apropriado, tal como, clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano ou dióxido de carbono ou outro gás apropriado. 0 aerossol pode também conter, apropriadamente, um tensioactivo, tal como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada por meio de uma válvula medidora. Alternativamente, os princípios activos podem ser providenciados sob a forma de um pó anidro, por exemplo, uma mistura de pós do composto, numa base em pó apropriada, tal como, lactose, amido, derivados de amido, tais como, hidroxi-propilmetil-celulose e polivinilpirrolidina (PVP). 0 veículo em pó vai formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode estar presente sob a forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, de gelatina ou em embalagens em blister nas quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para uma administração de libertação sustentada ou controlada do princípio activo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de libertação do fármaco de forma transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de libertação são 97 vantajosos quando a libertação sustentada do composto é necessária e quando a tolerância do doente em relação ao regime de tratamento é crucial. Os compostos em sistemas de libertação transdérmica estão frequentemente ligados a um suporte sólido que adere à pele. 0 composto de interesse pode então ser combinado com um melhorador de penetração, por exemplo, Azone (l-dodecilaza-ciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de libertação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injecção. Os implantes subdérmicos encapsulam um composto numa membrana solúvel de lipido, por exemplo, borracha de silicone ou num polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As formulações apropriadas, em conjunto com veículos, diluentes e excipientes farmacêuticos estão descritas em Remington: The Science e Practice of Pharmacy 1995, editado por Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsilvania. Um cientista competente em formulações pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da presente memória descritiva para providenciar numerosas formulações para uma via particular de administração, sem tornar as composições da presente invenção instáveis nem comprometer a sua actividade terapêutica. A modificação dos compostos da presente invenção para os tornar mais solúveis em água ou noutros veículos, pode ser facilmente conseguida, por exemplo, por meio de modificações menores (formulação de sal, esterificação, etc.), que estão bem dentro das competências dos técnicos nesta matéria. Está também dentro das competências dos técnicos nesta matéria modificar a via de administração e o regime de dosagem de um composto particular, de modo a gerir a farmacocinética dos compostos da presente invenção para um efeito benéfico máximo nos doentes. 98 A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico", tal como se utiliza aqui, significa uma quantidade necessária para reduzir os sintomas da doença num indivíduo. A dose será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Essa dose pode variar dentro de amplos limites consoante numerosos factores, tais como, gravidade da doença a ser tratada, idade e estado geral de saúde do doente, outros medicamentos com os quais o doente está a ser tratado, via e forma de administração e preferência e experiências do médico assistente envolvido. Para a administração oral, uma dose diária entre cerca de 0,01 e cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal por dia deve ser apropriada em monoterapia e/ou em terapia de combinação. Uma dose diária preferida estará entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente, 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal e, ainda mais preferencialmente, 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para administração a uma pessoa com 70 kg, o intervalo da dose deve ser entre cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dose diária pode ser administrada sob a forma de uma única dose ou em doses divididas, normalmente entre 1 e 5 doses por dia. Geralmente, o tratamento inicia-se com doses mais pequenas, que são inferiores à dose óptima do composto. Por isso, a dose é aumentada por incrementos pequenos até se atingir o efeito óptimo no doente. Um especialista no tratamento das doenças aqui descritas será capaz, sem experimentação desnecessária e com base no seu conhecimento e na sua experiência pessoais e na presente memória descritiva, de acertar na quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico dos compostos da presente invenção para uma dada doença e um dado doente. 99
As preparações farmacêuticas são, preferencialmente, formas farmacêuticas unitárias. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componente activo. A forma farmacêutica unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tais como, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou em ampolas. A forma farmacêutica unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia ou a própria pastilha ou pode ser um número apropriado de qualquer uma destas formas numa embalagem. 100
EXEMPLOS
Esquema geral 1.
Exemplo 1: 6-Dimetilamino-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Depositou-se 2-(3-bromo-fenil)-6-dimetilamino-3,4-di- hidro-2H-isoquinolin-l-ona (163 mg, 0,472 mmole), bis-(pinacolato)diboro (144 mg, 0,567 mmole) e acetato de potássio (138 mg, 1,42 mmole) num recipiente selado, com 2 mL de DMSO. Fez-se borbulhar árgon através da mistura, durante 1 minuto. Adicionou-se um complexo de [ 1,1'-bis(difenil- 101 fosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), com DCM (12 mg, 0,015 mmole). Continuou-se a fazer borbulhar árgon através da mistura, durante mais 1 minuto e fechou-se com força a tampa. Aqueceu-se a 80 °C, durante 18 horas. Repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada de acetato de etilo com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio anidro, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (acetato de etilo/hexanos a 30 %) , para se obter 6-dimetilamino-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (137 mg, 0,349 mmole). EM (IEP) 393,2 (M + H)+.
Exemplo 2: 6-Bromo-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Adicionou-se ácido metano-sulfónico (31 mL, 10 equiv.) a uma mistura de 5-bromo-indan-l-ona (10 g, 47 mmole), em CH2CI2 (75 mL) , a 0 °C. Adicionou-se, lentamente, em porções, azida de sódio a esta mistura. Após a adição da azida de sódio estar completa, agitou-se a mistura, durante mais 30 min e adicionou-se uma mistura aquosa de NaOH (20 % em peso) até a mistura ficar ligeiramente básica. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas evaporaram-se a pressão reduzida. A purificação da mistura por cromatografia rápida em coluna de gel de silica (EtOAc/hexanos a 0 % até 50 %, depois MeOH/CH2Cl2 a 0 % até 7 %) , originou 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (6,5 g, 61 %) .
Exemplo 3: 6-Ciclopropil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Aqueceu-se, em atmosfera de N2, rapidamente, até 100 °C, uma mistura de 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (2,0 g, 8,8 mmole), ácido ciclopropil-borónico (1,14 g, 1,5 equiv.), triciclo-hexilfosfina (250 mg, 0,1 equiv.) e K3PO4 102 (3,8 g, 2 equiv.), em tolueno (30 mL) e H20 (1,2 equiv.).
Adicionou-se Pd(OAc)2 (100 mg, 0,05 equiv.) e aqueceu-se a mistura combinada, durante 5 h, a 100 °C. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e purificou-se por cromatografia rápida em coluna de gel de silica, para se obter 6-ciclopropil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (1,57 g, 95 %) .
Exemplo 4: 2-Bromo-6-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-benzaldeído
Carregou-se um frasco selável com 6-ciclopropil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (985 mg, 5 mmole), 2,6-dibromo-benzaldeído (2,6 g, 2 equiv.), Pd(dba)2 (58 mg, 0,02 equiv.), xantfos (89 mg, 0,03 equiv.) e carbonato de césio (2,28 g, 1,4 equiv.). Inundou-se o frasco com árgon, adicionou-se dioxano (5 mL) e tapou-se o frasco. Agitou-se a mistura, a 100 °C, durante 1 dia, diluiu-se com EtOAc, filtrou-se através de um leito curto de gel de sílica e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação da mistura por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica, originou 2-bromo-6-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzaldeído (1,05 g, 56 %) .
Exemplo 5: 2-(3-Bromo-2-hidroximetil-fenil)-6-ciclopropil- 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Adicionou-se, gota-a-gota, super-hidreto (22,4 mL, 1,75 equiv.) a uma solução de 2-bromo-6-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzaldeído (4,75 g, 12,8 mmole), em THF (40 mL). Agitou-se a mistura, durante 30 min e parou-se a reacção pela adição lenta de HC1 1 N. Extraiu-se a mistura aquosa com CH2C12. Concentraram-se as camadas orgânicas e purificaram-se por cromatografia rápida em coluna 103 de gel de sílica, para se obter 2-(3-bromo-2-hidroximetil-fenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (3,2 g, 67 %) .
Exemplo 6: Éster 2-bromo-6-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzilico do ácido acético
Adicionou-se anidrido acético (121 uL, 1 equiv.) a uma mistura de 2-(3-bromo-2-hidroximetilfenil)-6-ciclopropil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (475 mg, 1,27 mmole), DMAP (16 mg, 0,1 equiv.) e TEA (178 uL, 1 equiv.), em CH2C12 anidro (6 mL) . Agitou-se a mistura, durante lhe eliminaram-se os materiais voláteis por evaporação. A purificação da mistura por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica, originou o éster 2-bromo-6-( 6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-iso-quinolin-2-il)-benzilico do ácido acético (525 mg, 100 %) .
Exemplo 7: Éster 2-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilico do ácido acético
Aqueceu-se, a 80 °C, em atmosfera de árgon, durante a noite, num frasco selado, uma mistura de éster 2-bromo-6-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzilico do ácido acético (660 mg, 1,58 mmole), bis(pinacolato)diboro (490 mg, 1,2 equiv.), (dppf)PdCl2-CH2Cl2 (58 mg, 0,05 equiv.) e acetato de potássio (471 mg, 3 equiv.). Repartiu-se a mistura reaccional entre EtOAc e H20. Separou-se a fase orgânica e evaporou-se a pressão reduzida. A purificação da mistura por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica, originou o éster 2-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilico do ácido acético (0,56 g, 77 %). 104
Exemplo 8: Éster 2-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-6-{6-[4-(4-etil-piperazino-l-carbonil)-fe-nilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il]-benzílico do ácido acético
Aqueceu-se, num frasco selável, em atmosfera de Ar, a 100 °C, durante 1 h, uma mistura de éster 2-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzílico do ácido acético (46 mg, 0,1 mmole), 5-bromo-3-[4-(4-etil-piperazino-l-carbonil)-fenilamino]-l-metil-lH-pirazin-2-ona (42 mg, 1 equiv.), Pd(dba)2 (2 mg, 0,03 equiv.), XFos (3 mg, 0,06 equiv.) e K3PO4 (42 mg, 2 equiv.). Concentrou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em EtOAc e filtrou-se. Os materiais voláteis evaporaram-se e dissolveu-se em THF (2 mL), MeOH (0,5 equiv.) e H20 (0,5 equiv.). Adicionou-se LiOH (12,2 mg, 5 equiv.) e agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 2 h. Extraiu-se a mistura extensivamente com EtOAc. Lavaram-se os extractos combinados com cloreto de sódio aquoso, saturado e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. A purificação da mistura por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica, originou o éster 2-(6-ciclopropil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-6-{6-[4-(4-etil-piperazino-l-carbonil)-fenilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazin-2-il}-benzílico do ácido acético (45 mg, 71 %). 105
Exemplo 9: 5-Bromo-3-[4-(4-etil-piperazino-l-carbonil)- fenilamino]-l-metil-lH-pirazin-2-ona A uma solução de ácido 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino)-benzóico (200 mg, 0,6 mmole) e N-etilpiperazina (75 mg, 1,05 equiv.), em CH2CI2 (5 mL) , adicionou-se EDC (141 mg, 1,2 equiv.)/ HOBt (100 mg, 1,2 equiv.) e EtsN (103 yL, 1,2 equiv.). Agitou-se a mistura, à TA, durante a noite e concentrou-se a solução a pressão reduzida. A purificação do residuo por cromatografia rápida em coluna de gel de silica, originou 5-bromo-3-[4-(4-etil-piperazino-l-carbonil) -fenilamino]-l-metil-lH-pirazin-2-ona (220 mg, 85 %).
Exemplo 10: 6-Bromo-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-l-ona
Adicionou-se NaH (1,86 g, 1,5 equiv.) a uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (7 g, 31 mmole), em DMF (100 mL) , a 0 °C. Agitou-se a solução, durante 20 min e adicionou-se PMBC1. Aqueceu-se a mistura reaccional, à TA e agitou-se durante 1 h. Adicionou-se NH4C1 aquoso, extraiu-se a mistura aquosa com EtOAc e separou-se a camada orgânica. Os materiais voláteis evaporaram-se a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna de gel de silica, para se obter 6-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (7,6 g, 73 %).
Exemplo 11: 2-(4-Metoxi-benzil)-6-vinil-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-l-ona
Aqueceu-se, num frasco selado, durante 150 minutos, num reactor de microondas, 6-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (1 g, 2,9 mmole), éster 2-metil- 106 2,4-prentanodiol do ácido vinilborónico (560 mg, 1,2 equiv.), tetraquistrifenilfosfino-paládio (168 mg, 0,05 equiv.) e KOtBu (410 mg, 1,2 equiv.), em THF (19 mL) . Concentrou-se a mistura a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica, para se obter 2-(4-metoxi-benzil)-6-vinil-3,4-di-hidro-2H-isoquino-lin-l-ona (469 mg, 79 %) .
Exemplo 12: 6-(1-Fluoro-vinil)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di- hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Adicionou-se EtsN*3HF (7,7 g, 3 equiv.) a uma mistura de 2-(4-metoxi-benzil)-6-vinil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (4,7 g, 16 mmole) , em CH2CI2 (16 mL) , a 0 °C. Passado 1 min, adicionou-se NBS (3,5 g, 1,2 equiv.) e agitou-se a mistura, a 0 °C, durante 30 min. Aqueceu-se a solução à TA, agitou-se durante lhe verteu-se em água gelada. Tornou-se a mistura básica com NH4OH concentrado e extraiu-se com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas evaporaram-se a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em THF (50 mL) . Adicionou-se KOtBu (3,8 g, 2 equiv.) e aqueceu-se a mistura reaccional a 50 °C. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada e extraiu-se com cloreto de metileno. A camada orgânica evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica, para se obter 6- (1-fluoro-vinil)-2-(4-metoxi-benzil) -3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (1,97 g, 39 %).
Exemplo 13: 6-(1-Fluoro-ciclopropil)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Adicionou-se ZnEt2 (19 mL de uma solução 1,0 M, em hexanos, 4 equiv.) a uma solução de CH2I2 (5,1 g, 4 equiv.), em CH2CI2 (45 mL) e agitou-se a solução, durante 20 min, a 0 °C. Adicionou-se, lentamente, TFA (1,47 mL, 4 equiv.) e 107 agitou-se a mistura, durante mais 20 min. Adicionou-se, a esta solução, lentamente, uma solução de 6-(1-fluoro-vinil)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (1,47 g, 4,7 iranole) , em CH2CI2 (20 mL) e aqueceu-se a mistura combinada à TA e agitou-se durante 1 dia. Adicionou-se cloreto de amónio aquoso e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas evaporaram-se a pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna de gel de silica, para se obter 6-(l-fluoro-ciclopropil)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona (630 mg, 39 %).
Exemplo 14: 6-(1-Fluoro-ciclopropil)-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-l-ona
Aqueceu-se, num frasco selado, a 80 °C, durante 2 h, uma mistura de 6- (1-fluoro-ciclopropil)-2-(4-metoxi-benzil)-3, 4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (626 mg, 1,9 iranole) , em TFA (5 mL). Concentrou-se a mistura a pressão reduzida, recolheu-se o residuo em CH2CI2 e lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica evaporou-se e purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna de gel de silica, para se obter 6- (1-fluoro-ciclopropil)-3,4-di-hidro-2H-iso-quinolin-l-ona (400 mg, 100 %).
Exemplo 15: 2-(3-Bromo-2-etil-fenil)-6-(1-fluoro—ciclo- propil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Aqueceu-se, em atmosfera de Ar, num reactor de micro-ondas, a 200 °C, durante 90 min, uma mistura de 6-(l-fluoro-ciclopropil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (405 mg, 1,97 mmole), 1,3-dibromo-2-etil-benzeno (1,2 g, 2 equiv.), Cul (37 mg, 0,1 equiv.) e K2CO3 (272 mg, 1 equiv.), em DMF (9,5 mL) . Adicionou-se mais Cul (37 mg, 0,1 equiv.) e aqueceu-se a 108 mistura, a 200 °C, num reactor de microondas, durante mais 20 min. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se em hidróxido de amónio concentrado e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados evaporaram-se a pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em coluna de gel de silica, originou 2-(3-bromo-2-etil-fenil)-6-(1-fluoro-ciclo-propil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (260 mg, 30 %) .
Exemplo 16:
A reacção realiza-se tal como descrito antes, para se obter o produto desejado com um rendimento de 62 %.
Exemplo 17: 5-Bromo-3-(l-etil-lH-pirazol-4-ilamino)-1-metil-lH-pirazin-2-ona
Aqueceu-se, a 120 °C, uma solução de 1-etil-lH-pirazol- 4- ilamina (0,28 g, 2,5 mmole) e 3,5-dibromo-l-metil-lH-pirazin-2-ona (0,74 g, 1,1 equiv.), em isopropanol, durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA, e isolou-se 5- bromo-3-(l-etil-lH-pirazol-4-ilamino)-l-metil-lH-pirazin-2-ona por filtração (0,43 g, 57 %).
Exemplo 18: 5-Bromo-3-(4-hidroximetil-fenilamino)-1-metil-lH-pirazin-2-ona
Adicionou-se DIBAL (71 mL de uma solução 1 M, em CH2CI2, 5 equiv.), a uma pasta de éster etilico do ácido 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino)-benzóico (5 g, 14,2 mmole), em CH2C12 (150 mL) , a -78 °C. Deixou-se a 109 solução aquecer gradualmente. Passada 1 hr, à TA, arrefeceu-se a solução para 0 °C, num banho de gelo e adicionou-se ~50 mL de NaOH 1,0 N. Extraiu-se a mistura reaccional com CH2CI2 e lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou-se com MgSCg. A evaporação dos materiais voláteis a pressão reduzida, originou um sólido. A recristalização deste material em CH2Cl2/Et20/Me0H, originou 5-bromo-3-(4-hidroxi-metil-fenilamino)-l-metil-lH-pirazin-2-ona, sob a forma de um sólido amarelo (1,35 g, 31 %).
Exemplo 19: 4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2- ilamino)-benzaldeído
Adicionou-se iodo (0,82 g, 2 equiv.) a uma suspensão de 5-bromo-3-(4-hidroximetil-fenil-amino)-l-metil-lH-pirazin-2-ona (0,5 g, 1,61 mmole) , em CH2C12 (25 mL) . Adicionou-se TEMPO (38 mg, 0,15 equiv.), seguido de uma solução saturada de NaHC03 (3,2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante a noite e filtrou-se. Lavou-se o sólido com CH2C12 e Et20 até as extracçóes sairem incolores, para se obter 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-pirazin-2-ilamino)-benzaldeído , sob a forma de um sólido castanho claro (0,44 g, 88 %) .
Exemplo 20: 5-Bromo-l-metil-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil-amino)-lH-pirazin-2-ona
Adicionou-se ácido acético glacial (100 pL) a uma suspensão de 5-bromo-3-(4-hidroximetil-fenilamino)-1-metil-lH-pirazin-2-ona (0,1 g, 0,3 mmole) e peneiros moleculares 3 110 Â (0,37 g) e morfolina (0,043 mL, 1,5 equiv.), em DCE (10 mL). Agitou-se a solução, durante 10 min e adicionou-se, numa só porção, NaHB(0Ac)3 (0,172 g, 2,5 equiv.)· Agitou-se a suspensão, à TA, durante a noite. Adicionou-se água à mistura reaccional e eliminou-se o precipitado por filtração. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter 5-bromo-l-metil-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-lH-pirazin-2-ona, sob a forma de um sólido ceroso (0,89 mg, 72 %) .
Exemplo 21: Éster 2-bromo-6-(6-dimetilamino-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzílico do ácido acético
Depositou-se, num frasco selado, 6-dimetilamino-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (150 mg, 0,789 mmole), éster 2,6-dibromo-benzílico do ácido acético (487 mg, 1,58 mmole), iodeto cuproso (30 mg, 0,16 mmole) e carbonato de potássio (109 mg, 0,789 mmole) . Adicionou-se 3 mL de DMSO. Fez-se borbulhar árgon através da mistura, durante 2 minutos e fechou-se cuidadosamente o frasco. Aqueceu-se a 150 °C, durante 24 horas. Adicionou-se iodeto cuproso (30 mg, 0,16 mmole) e aqueceu-se a mistura, a 150 °C, durante mais 24 horas. Diluiu-se com diclorometano e filtrou-se através de uma almofada de celite. Repartiu-se o filtrado entre DCM e hidróxido de amónio aquoso a 5 %. Secou-se a camada de DCM sobre sulfato de magnésio anidro, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (eluição com um gradiente de 25 a 50 % de acetato de etilo/hexanos) , para se obter éster 2-bromo-6-(6-dimetilamino-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzilico do ácido acético (93 mg, 0,22 mmole). EM (ESI) 417,1 (M + H)+.
Exemplo 22: 1-(4-terc-Butil-fenil)-3-cloro-propan-l-ona 111
Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de t-butil-benzeno (31 mL, 200 mmole) e cloreto de 3-cloropropionilo (19 mL, 200 mmole), em DCM, a cloreto de aluminio (29,33 g, 220 mmole), em DCM (300 mL) , a 0 °C, com agitação. Depois da adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional desde 0 °C até à TA, durante a noite. Na manhã seguinte, a CCF indicou que todo o t-butil-benzeno foi consumido e arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C. Agitou-se, adicionou-se água (cerca de 120 mL) , gota-a-gota, até cessar a efervescência. Finalmente, separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com água (3 x 150 mL) e depois com salmoura (1 x 150 mL) . Secou-se a camada de DCM sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se e bombeou-se até à secagem, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um pó castanho claro (45,6 g).
Exemplo 23: 5-terc-Butil-indan-l-ona
Recolheu-se 1- (4-terc-butil-fenil)-3-cloro-propan-l-ona (45,6 g, 447 mmole), em ácido sulfúrico concentrado (200 mL) e aqueceu-se a mistura resultante, a 100 °C, com agitação, durante 2,5 horas. A CCF indicou que todo o material inicial tinha sido consumido. Após arrefecimento à TA verteu-se, cuidadosamente, a mistura reaccional em cerca de 1 Kg de gelo moido. Depois adicionou-se algum éter de dietilo e agitou-se a mistura, cuidadosamente, até arrefecer até cerca da TA. Adicionou-se acetato de etilo (1.200 mL) e, após a repartição, separaram-se as camadas. Depois extraiu-se a camada ácida com acetato de etilo (2 x 200 mL). Lavaram-se as camadas de acetato de etilo combinadas com bicarbonato de sódio saturado (5 x 300 mL). Finalmente secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se e bombeou-se até à secagem, para se obter o 112 composto do título, sob a forma de um óleo incolor (15,764 g).
Exemplo 24: 6-terc-Butil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona A 5-terc-butil-indan-l-ona (15,7 g, 83,4 mmole), em DCM (150 mL), adicionou-se ácido metano-sulfónico (100 mL) e arrefeceu-se a mistura resultante para 0 °C. Depois adicionou-se, em porções, cuidadosamente, azida de sódio (10,83 g, 2 eq.), ao longo de 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante cerca de 2,5 horas. A análise por CCF confirmou que toda a 5-terc-butil-indan-l-ona tinha sido consumida. Adicionou-se, muito cuidadosamente, com agitação, a 0 °C, uma solução de hidróxido de sódio aquoso (20 %) até a um pH = 14. Depois adicionou-se DCM (1.000 mL) e água (500 mL) o que resultou numa grande emulsão. Separaram-se as camadas e extraiu-se ainda a camada aquosa com diclorometano (2 x 200 mL). Finalmente, lavaram-se as camadas combinadas de DCM com salmoura (9 x 200 mL) , secaram-se sobre sulfato de magnésio e filtraram-se através de uma almofada de celite. Após a concentração e a bombagem até à secagem obteve-se 13,5 g do produto impuro, sob a forma de um sólido castanho. A purificação numa coluna Analogix de 400 g com uma eluiçao com um gradiente de 10 % a 60 % de acetato de etilo em hexanos, originou o isómero correcto, sob a forma de um pó branco (7,22 g) ( (M + H)+ = 204) e o isómero indesejado (1,555 g) , sob a forma de um pó branco.
Exemplo 25: Éster 2-bromo-6-(6-terc-butil-l-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-benzílico do ácido acético
Recolheu-se 6-terc-butil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (4 g, 19,67 mmole), éster 2,6-dibromobenzílico do ácido 113 acético (12,1 g, 2 eq.), fosfato de potássio tribásico (8,35 g, 2 eq.) e iodeto de cobre (787 mg, 0,2 eq.), em dioxano (40 mL) . Finalmente adicionou-se N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina (1,24 mL, 0,4 eq.) e aqueceu-se a mistura resultante, até à temperatura de refluxo, durante 24 horas, tempo ao fim do qual se adicionou iodeto de cobre (394 mg, 0,1 eq.) e N,Ν'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina (0,62 mL, 0,2 eq.).
Agitou-se durante mais 64 horas e depois adicionou-se mais iodeto de cobre (400 mg, 0,1 eq.). Continuou-se a agitação, à temperatura de refluxo, durante um total de 168 horas. Arrefeceu-se para a TA e depois adicionou-se acetato de etilo (300 mL) e água (100 mL) , repartiram-se e separaram-se as camadas. Lavou-se com mais água (2 x 100 mL) e depois, finalmente, lavou-se com salmoura (1 x 100 mL) . Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, para se obter 4,45 g do produto impuro. A purificação numa coluna Analogix de 240 g, originou o composto do titulo, sob a forma de um sólido espumoso branco (516 mg) ( (M + H)+ = 431) e recuperou-se a 6-terc-butil-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (2,188 g).
Exemplo 26: Éster terc-butilico do ácido [2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-acético (I)
Adicionou-se 6-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-di-hidro-2H-isoquniolin-l-ona (1,9 g, 5,5 mmole), Q-fos (0,0632 g, 0,11 mmole) e Pd(dba) 2 (0, 0781 g, 0,11 mmole), em 10 mL de THF, a 15 mL cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetil-zinco (0,55 M) , em atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional, à TA, durante 16 horas. Em seguida, adicionou-se um terço da quantidade inicial de Q-fos, Pd(dba)2 e enolato de zinco e aqueceu-se a mistura, durante 1 hora, a 70 °C, para a reacção ficar completa. Isolou-se o produto desejado (2 g; rendimento 114 de 95,6 %) por cromatografia rápida, utilizando cromatografia em coluna de gel de silica, com 10 % - 40 % de acetato de etilo em hexano, como eluente.
Exemplo 27: Ácido 2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2,3,4—tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-acético (II)
Dissolveu-se o éster terc-butilico (I) (1 g, 5,7 mmole), em 40 mL de metanol e adicionou-se a esta solução mono-hidrato de LiOH (0,72 g, 17,3 mmole), em 6 mL de água.
Agitou-se a mistura, à TA, durante 16 horas, depois concentrou-se in vacuo, acidificou-se com HC1 2 N e extraiu- se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Utilizou-se o resíduo (1,8 g; rendimento de 97 %) na etapa seguinte sem mais purificação.
Exemplo 28: 2-[2-(4-Metoxi-benzil)-1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-acetamida (III)
Ao ácido carboxílico (II) (2,3 g, 7 mmole), em 22 mL de clorofórmio, adicionou-se EEDQ (2,07 g, 8,4 mmole) e bicarbonato de amónio (1,66 g, 21 mmole). Após agitação da mistura, à TA, durante 16 horas, a amida precipitou pela adição de água (20 mL) . Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo em hexano a 50 %, filtrou-se e secou-se in vacuo, para se obter 1,4 g da amida (III), rendimento de 63 %.
Exemplo 29: [2-(4-Metoxi-benzil)-1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-6-il]-acetonitrilo (IV):
Fez-se uma suspensão da amida (III) (1,3 g, 4 mmole), em 5 mL de THF e 10 mL de DMF. Adicionou-se a esta mistura 115 cloreto cianúrico (0,370 g, 2 iranole) e após agitação, à TA, durante 0,5 horas, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e salmoura. Lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio a 5 %, seguido de salmoura e depois secou-se com sulfato de sódio. A purificação por cromatografia rápida em coluna de gel de silica, utilizando acetato de etilo em hexano a 75 % como eluente, originou 1,2 g (rendimento de 98 %) de nitrilo (IV) .
Exemplo 30: 1-[2-(4-Metoxi-benzil)-1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-ciclopropanocarbonitrilo (V) A uma suspensão de hidrato de sódio (0,228 g, 60 %, 5,72 mmole) , em 15 mL de DMF, adicionou-se nitrilo (IV) (1,2 g, 3,9 mmole) e após agitação, durante 15 minutos, à TA, adicionou-se 1,2-dibromo-etano (1,1 g, 5,8 mmole), em 1,5 mL de DMF. Agitou-se a mistura resultante, durante 0,5 horas, à TA e depois adicionou-se mais hidrato de sódio (0,114 g, 2,86 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional, durante cerca de 10 minutos, a 30-35 °C. Após arrefecimento da mistura, repartiu-se entre acetato de etilo e salmoura, secou-se a camada orgânica com acetato de sódio e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna de gel de silica, com acetato de etilo em hexano a 30 %-50 %, originou 1 g do composto (V) (rendimento de 77 %) .
Exemplo 31: 1-[2-(4-Metoxi-benzil)-1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il]-ciclopropanocarbaldeído (VI) A uma solução de nitrilo (V) (0,722 g, 2,17 mmole), em 3 mL de DCM e 9 mL de tolueno, arrefecida a -50 °C, adicionou-se, gota-a-gota, DIBAH (4,8 mL, 4,77 mmole). Após agitação, durante 1 hora, a -50 °C, parou-se a reacção com 5 mL de HC1 1 N, deixou-se aquecer até à TA e agitou-se durante 0,5 116 horas. Em seguida, extraiu-se a mistura com acetato de etilo; lavou-se a camada orgânica com HC1 0,5 N, uma solução de carbonato de sódio a 5 %, salmoura, em seguida secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando acetato de etilo em hexano a 30 %-60 %, para se obter o aldeído (VI) 0,075 g (rendimento de 10,3 %) .
Exemplo 32: 6-(1-Difluorometil-ciclopropil)-2-(4-metoxi- benzil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (VII) A uma solução de DAST (0,042 g, 0,26 mmole) , em 1,5 mL de diclorometileno, adicionou-se aldeído (VI) (0,075 g, 0,22 mmole), em 0,5 mL de diclorometileno. Agitou-se esta mistura, à TA, durante 16 horas. Depois de se arrefecer, num banho de gelo, adicionou-se 5 mL de água à mistura reaccional seguida de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de bicarbonato de sódio a 5 % e salmoura, depois secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por CCF preparativa em gel de sílica, para se obter o composto (VII) (0,068 g, rendimento de 87 %).
Exemplo 33: 6-(1-Difluorometil-ciclopropil)-3,4-di-hidro-2H- isoqinolin-l-ona (VIII)
Dissolveu-se o composto (VII) (0,068 g, 0,19 mmole) em 1 mL de TFA e aqueceu-se a 70 °C, durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA e adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a solução com salmoura, seguida com uma solução de bicarbonato de sódio a 5 % e novamente com
salmoura. Secou-se a camada orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por CCF preparativa em gel de sílica, com metanol em diclorometileno 117 a 5 %, para se obter o composto (VIII) (0,030 g, rendimento de 66 %) .
Exemplo 34: 2-Bromo-6-[6-(1-difluorometil-ciclopropil)—1-oxo-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-benzaldeido (IX) A uma mistura do composto (VIII) (0,030 g, 0,12 mmole), 2,6-dibromo-benzaldeido (0,064 g, 0,25 mmole), carbonato de césio (0,054 g, 0,16 mmole) e Xantfos (0,002 g, 0,004 mmole), num tubo de microondas, em atmosfera de árgon, adicionou-se Pd(dba)2 (0,0014 g, 0,0024 mmole). Selou-se o tubo e aqueceu-se a mistura reaccional, a 100 °C, durante 16 horas. Depois de se arrefecer a mistura, repartiu-se entre acetato de etilo e salmoura, secou-se a camada orgânica com sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por CCF preparativa em gel de sílica com acetato de etilo em hexano a 40 % como eluente, para se obter 0,024 g, rendimento de 48 %. 118
Esquema Geral 2.
Exemplo 35: 2-(3-Bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-iso- quinolin-l-ona
Depositou-se, num frasco selado, 6-dimetilamino-2H-isoquinolin-l-ona (50 mg, 0,27 mmole), iodeto cuproso (10 mg, 0,053 mmole) e carbonato de potássio (37 mg, 0,27 mmole. Adicionou-se 3 mL de DMSO e 2,6-dibromotolueno (133 mg, 0,532 119 mmole). Fez-se borbulhar árgon através mistura, durante 2 minutos, e fechou-se cuidadosamente o frasco. Aqueceu-se a 150 °C, durante 5 horas. Repartiu-se a mistura resultante entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio anidro, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (acetato de etilo/hexanos a 30 %), para se obter 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-dimetilamino-2H-isoquinolin-l-ona (43 mg, 0,12 mmole). EM (IEP) 357 (M + H)+.
Exemplo 36: Éster 2-(6-dimetilamino-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzilico do ácido acético A éster de 2-bromo-6-(6-dimetilamino-l-oxo-lH-iso-quinolin-2-il)-benzilico do ácido acético (420 mg, 1,01 mmole), bis(pinacolato)diboro (308 mg, 1,21 mmole) e acetato de potássio (298 mg, 3,03 mmole), num tubo selado, adicionou-se 5 mL de dimetil-sulfóxido. Fez-se borbulhar árgon através da mistura, durante 3 minutos. Adicionou-se um complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), com DCM (25 mg, 0,030 mmole). Continuou-se a fazer borbulhar o árgon através da mistura durante mais 1 minuto e selou-se, cuidadosamente, o frasco. Aqueceu-se a 80 °C, durante 18 horas. Repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada de acetato de etilo com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio anidro, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (eluição com um gradiente de acetato de etilo/hexanos de 25 a 50 %) , para se obter o éster 2 — (6 — dimetilamino-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzilico do ácido acético (183 mg, 0,396 mmole). EM (IEP) 463,1 (M + H)+. 120
Exemplo 37: Éster metílico do ácido 4-isopropenil-2-metil-benzóico
Tratou-se o éster metílico do ácido 4-bromo-2-metil- benzóico (4 g, 17,46 mmole), éster pinacólico do ácido iso-propenilborónico (3,228 g, 19,21 mmole) e carbonato de césio (19,913 g, 61,11 mmole) com uma solução desgaseifiçada de 15 mL de dioxano/5 mL água. Passados 5 min de agitação, adicionou-se um complexo de [ 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferro-ceno]dicloropaládio (II) (0,718 g, 0,873 mmole) e aqueceu-se a 120 °C, durante 40 min, num microondas. Filtrou-se a mistura reaccional em celulose; lavou-se com 20 mL de dioxano e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em 120 g de gel de sílica (eluição com um gradiente de acetato de etilo em hexano a 0-50 %, durante 50 min), para se obter o éster metílico do ácido 4-isopropenil-2-metil-benzóico (2,94 g, 15,45 mmole). EM (IEP) 191,3 (M + H) + .
Exemplo 38: Éster metílico do ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzóico
Formação de diazometano: adicionou-se, em porções, com agitação, N-nitroso-N-metilureia (9,1 g, 61,8 mmole), a uma mistura de duas fases de 50 mL de uma solução de hidróxido de potássio (23, 9 g, em 50 mL de água) e 50 mL de éter de dietilo, a 0 °C. A cor da fase orgânica mudou de incolor para amarelo. Agitou-se, vigorosamente, a mistura de duas fases, durante 40 min, a 0 °C. A camada orgânica, que continha o diazometano, foi separada. Fez-se a ciclopropanação por adição de uma solução de diazometano a metil-estireno: dissolveu-se éster metílico do ácido 4-isopropenil-2-metil-benzóico (2,94 g, 15,45 mmole), em 15 mL de éter de dietilo e arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se acetato de paládio (II) 121 (0,173 g, 0,773 mmole). Adicionou-se, gota-a-gota, a fase orgânica amarela (contendo diazometano). No total, adicionou-se 20 mL da fase orgânica (aproximadamente 4 eq. de diazometano) até a reacção estar completa. Observou-se a libertação de azoto por meio da adição de diazometano ao produto intermédio de metil-estireno. Filtrou-se a mistura reaccional em celulose; lavou-se com éter de dietilo; concentrou-se. Purificou-se o residuo (liquido castanho) por meio de cromatoqrafia em 40 g de gel de silica (eluição com um gradiente de acetato de etilo em hexano a 0-100 %, durante 15 min), obtendo-se 2,9 g de um liquido impuro amarelo claro. A RMN mostrou haver 8 % do éster metilico do ácido 2-metilbenzóico. Purificou-se o residuo impuro novamente por meio de cromatografia rápida em 110 g (eluição com um gradiente de EtOAc em Hex a 0-20 %, durante 30 min) , para se obter o éster metilico do ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzóico (2,75 g, 13,46 mmole). EM (IEP) 268,9 (M + Na+ + ACN).
Exemplo 39: Ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzóico
Tratou-se o éster metilico do ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil ) -benzóico (2,75 g, 13,46 mmole) com metanol e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 M (20,46 mL, 102,32 mmole) Aqueceu-se esta solução, a 80 °C, durante 4 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e o metanol evaporou-se. Obteve-se um sólido branco. Dissolveu-se o sólido em 50 mL de água, em atmosfera de aquecimento e depois arrefeceu-se com um banho de gelo; acidificou-se com 10 mL de ácido clorídrico concentrado. Formou-se um precipitado branco; filtrou-se; lavou-se com água; secou-se em atmosfera de vácuo forte, durante a noite, para se obter o ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil) -benzóico (2,18 g, 11,46 mmole). EM (IEP) 189,1 (M - H)~. 122
Exemplo 40: Cloreto de 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)- benzoilo
Carregou-se o ácido 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzóico (2,139 g, 11,243 mmole) e pentacloreto fosforoso (2,575 g, 12,37 mmole)num frasco de 50 mL, com agitação. Dissolveram-se ambos os sólidos a 100 °C. Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 horas, a 120 °C, com um condensador de refluxo, em atmosfera de N2. Depois disso, destilou-se o oxicloreto fosforoso resultante, a 140 °C, a partir da mistura reaccional. Arrefeceu-se toda a mistura reaccional, à TA e a mistura reaccional permaneceu sob a forma de uma solução. Destilou-se o produto desejado por destilação de Kugelrohr (150 °C / 4 mbar) , para se obter o cloreto de 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoilo (1,92 g, 9,2 mmole).
Exemplo 41: N-[3-Bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxime-til)-fenil]-2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzamida
Dissolveu-se 3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxime-til)-fenilamina (2,91 g, 9,2 mmole), cloreto de 2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzoilo (1,92 g, 9,2 mmole) (exemplo 40), N,N-di-isopropiletilamina (2,41 mL, 13,8 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (0,112 g, 0,92 mmole), em 20 mL de THF anidro. Fez-se o refluxo da mistura reaccional durante a noite; filtrou-se o precipitado; concentrou-se e extraiu-se com acetato de etilo; lavou-se com tampão de fosfato 2 M, a pH 5,5, depois com água e salmoura; secou-se com sulfato de sódio; filtrou-se; concentrou-se. Obteve-se 4,69 g de um 123 óleo. Purificou-se o produto impuro por meio de cromatografia em 80 g de gel de sílica (eluição com um gradiente de acetato de etilo em hexano a 0-20 %, durante 25 min, depois acetato de etilo em hexano a 20-100 %, durante 30 min), para se obter N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-metil-4-(1-metil-ciclopropil)-benzamida (3,51 g, 7,185 mmole) . EM (IEP) 510 (M + Na+) .
Exemplo 42: 2-[3-Bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxime- til)-fenil]-3-hidroxi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona
Dissolveu-se 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,28 g, 16,17 mmole) , em 13 mL de THF anidro, com agitação; arrefeceu-se por meio de um banho com uma mistura de etileno-glicol/gelo, a -15 °C. Adicionou-se, gota-a-gota, butil-lítio 2,5 M, em hexanos (6,16 mL, 15,4 mmole) e manteve-se a temperatura à volta de -15 °C e agitou-se, durante mais 30 min, a -15 °C. Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de N-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-metil-4-(1-metil-ciclopropil ) -benzamida, em 20 mL de THF anidro, durante um período de 10 minutos à mistura reaccional, a -15 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Depois disso, adicionou-se, numa só porção, 3,55 mL de DMF. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a TA. Agitou-se durante 2 horas, à TA, depois arrefeceu-se para 0 °C, parou-se com 25 mL de uma solução de hidrogeno-sulf ato de potássio 1 M; extraiu-se com acetato de etilo/água; lavou-se a fase orgânica com salmoura; secou-se com sulfato de sódio; filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 2,71 g de um óleo castanho. A cristalização com DCM e hexano, originou 2 — [3 — bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-3-hidro-xi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona (1,134 g, 2,2 mmole). EM (IEP) 516,0 (Μ - H)'. 124
Exemplo 43: 2-[3-Bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxime- til) -fenil]-7-(1-metil-ciclopropil)-2H-isoquinolin-l-ona
Dissolveu-se 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silanilo-ximetil)-fenil]-3-hidroxi-7-(1-metil-ciclopropil)-3,4-di-hi-dro-2H-isoquinolin-l-ona (1,134 g, 2,2 irtmole) (Exemplo 42), em 13 mL de DCM, à TA; adicionou-se TEA (1,31 mL, 9,44 mmole), seguido da adição de cloreto de metano-sulfonilo (0,478 g, 4,171 mmole). Agitou-se durante 1,5 horas, à TA, mas ao fim de 10 minutos já estava completa de acordo com CL/EM. Extraiu-se a mistura reaccional com DCM/água; lavou-se a fase orgânica com salmoura; secou-se com sulfato de sódio; filtrou-se; concentrou-se, para se obter 2-[3-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-7-(1-metilciclopropil)-2H-isoquinolin-l-ona (1,094 g, 2,2 mmole) EM (IEP) 520,0 (M + Na+) . 125
Esquema Geral 3.
Exemplo 44: Éster etílico do ácido 2—(3—bromo—2—metil—fenil)— 3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico
Dissolveu-se o éster benzílico do ácido (3-bromo-2-metil-fenil)-acético (421 mg, 1,32 mmole), em formiato de etilo (2,5 mL, 31 mmole). Adicionou-se hidreto de sódio (95 %, 67 mg, 2,6 mmole). Após agitação, durante 30 minutos, parou-se a reacção com HC1 1 M aq.. Repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada de acetato de etilo com água, lavou-se com salmoura, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se in vacuo. Agitou-se uma porção deste material e N,N-dimetil-benzeno-1,3-diamina (96 mg, 0,70 126 mmole), em 1 mL de etanol, durante 18 horas. Concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (eluição com um gradiente de acetato de etilo/hexanos a 5 a 20 %) , para se obter éster etilico do ácido 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico (164 mg, 0,407 mmole). EM (IEP) 405,0 (Μ + H)+.
Exemplo 45: 3-(3-Bromo-2-metil-fenil)-7-dimetilamino-lH- quinolin-4-ona
Ao éster etílico do ácido 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-3-(3-dimetilamino-fenilamino)-acrílico (100 mg, 0,248 mmole) (Exemplo 44), adicionou-se 4 g do ácido polifosfórico. Agitou-se, a 140 °C, durante 10 minutos. Adicionou-se 50 mL de água e agitou-se a mistura. Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com água. Extraiu-se o filtrado com uma solução de metanol/DCM a 10 %. Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se in vacuo. Combinou-se o resíduo resultante com o precipitado e purificou-se por cromatografia rápida (eluição com um gradiente de metanol/DCM a 2 a 5 %) , para se obter 3-(3- bromo-2-metilfenil)-7-dimetilamino-lH-quuiolin-4-ona (22 mg, 0,062 mmole). EM (IEP) 357,0 (M + H)+. 127
Esquema Geral 4.
128
Esquema Geral 5.
Exemplo 46: Cloreto de 4-bromo-2-(2-bromo-etil)-benzeno-sulfonilo
Adicionou-se, gota-a-gota, ácido cloro-sulfónico (17 mL) a l-bromo-3-(2-bromo-etil)-benzeno (5 g, 19 mmole), a 0 °C. Agitou-se a mistura, a 0 °C, durante 1 h, e depois durante mais 3 h, à TA. Verteu-se a mistura, lentamente, em água gelada e extraiu-se com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas evaporaram-se a pressão reduzida, para se obter 4,3 g de cloreto 4-bromo-2-(2-bromo-etil)-benzeno-sulfonilo impuro, que se utilizou directamente na reacção seguinte (ver esquema 5). EM (IEP) 342,9 (M - Cl + OH)”.
Exemplo 47: Ensaio de inibição da tirosina-cinase de Bruton (tcB) 129 0 ensaio consiste numa captura, através de filtração, do produto fosforilado radioactivo com 33P. as interacções de tcB, substrato de péptido de SH2 biotinilado (homologia com Src) e ATP levou à fosforilação do substrato do péptido. Liga-se o produto biotinilado a pérolas de sefarose e estreptavidina. Os produtos rádio-marcados, todos ligados, foram detectados por um contador de cintilação. As placas ensaiadas são placas hidrofilicas de filtro de PVDF, de 1,2 ym, de 96 poços (Millipore) e placas polipropileno de 96 poços (Greiner) . As concentrações referidas aqui são concentrações do ensaio final: compostos 10-100 μΜ em DMSO (Burdick e Jackson) , enzima tcB 5-10 nM (marcada com His, comprimento completo), substrato de péptido 30 μΜ (Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2) , ATP 100 μΜ (Sigma), imidazol 8 mM (Sigma, a pH 7,2), glicerol-2-f osf ato 8 mM (Sigma), EGTA 200 μΜ (Roche Diagnostics), MnCl2 1 mM (Sigma), MgCl2 20 mM (Sigma), 0,1 mg/mL de ASB (Sigma), DTT 2 mM (Sigma), 33P ATP 1 pCi (Amersham) , pérolas de sefarose e estreptavidina a 20 % (Amersham) , EDTA 50 mM (Gibco), NaCl 2 M (Gibco), NaCl 2 M/ácido fosfórico 1 % (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).
As determinações de CI50 foram calculadas a partir de dados de 10 pontos por composto utilizando os dados produzidos a partir de uma matriz de um ensaio-padrão de 96 poços. Fez-se a análise de um composto de controlo e sete inibidores desconhecidos em cada placa e utilizou-se cada placa duas vezes. Normalmente, os compostos foram diluídos a partir de uma escala semi-logarítmica a 100 μΜ e terminaram a 3 nM. O composto de controlo foi estaurosporina. Contou-se o valor inicial na ausência de substrato de péptido. Determinou-se a actividade total na presença de substrato de péptido. Utilizou-se o protocolo que se segue para determinar a inibição de tcB. 130 1) Preparação da amostra: Os compostos do ensaio foram diluídos a incrementos semi-logarítmicos no tampão de ensaio (imidazol, glicerol-2-fosfato, EGTA, MnCl2, MgCÍ2, ASB) . 2) Preparação das pérolas a. ) lavam-se as pérolas por centrifugação a 500 g b. ) reconstituem-se as pérolas com SBF e EDTA para produzir um aglomerado de pérolas a 20 % 3) Faz-se uma pré-incubação da mistura reaccional sem substrato (tampão de ensaio, DTT, ATP, 33P ATP) e mistura-se com substrato (tampão de ensaio, DTT, ATP, 33P ATP, substrato de péptido), a 30 °C, durante 15 min. 4) Para iniciar o ensaio, faz-se uma pré-incubação de 10 pL de tcB, em tampão de enzima (imidazol, glicerol-2-fosfato, ASB) e 10 pL dos compostos de ensaio, durante 10 min, à TA. 5) Adiciona-se 30 pL de uma mistura reaccional sem ou com o substrato a tcB e aos compostos. 6) Faz-se a incubação de 50 pL da mistura total do ensaio, durante 30 min, a 30 °C. 7) Transfere-se 40 pL da mistura do ensaio para um aglomerado de 150 pL de pérolas, na placa de filtração, para parar a reacção. 8) Lava-se a placa de filtro após 30 min, com as seguintes etapas a. 3 x 250 pL de NaCl b. 3 x 250 pL de NaCl contendo ácido fosfórico a 1 % c. 1 x 250 pL de H20 9) Seca-se a placa durante 1 h, a 65 °C ou durante a
noite, à TA 131 10) Adiciona-se 50 yL de microscint-20 e conta-se J3P em cpm num contador de cintilação.
Calcula-se a actividade percentual a partir dos dados brutos em cpm
Actividade percentual = (amostra - bkg) / (actividade total - bkg) x 100
Calcula-se CI5o a partir da actividade percentual, utilizando um modelo sigmoidal da resposta à dose num sitio y = A + ((B - A) / (1 + ((x / C)D)))) x = concentração do composto, y = actividade %, A = minimo, B = máximo, C = CI50, D = 1 (inclinação da recta)
Os resultados representativos estão no quadro II a seguir: QUADRO II.
Composto Inibição de tcB CI50 II-5 0,016 II-6 0,015 11-11 0,01 11-12 0,01
Exemplo 48: Inibição da activação de células B - Ensaio de FLIPR de células B em células de Ramos A inibição da activação de células B por meio dos compostos da presente invenção é demonstrada por meio da 132 determinação do efeito dos compostos do ensaio nas respostas das células B anti-IgM estimuladas. 0 ensaio por FLIPR das células B tem por base um processo funcional de determinação do efeito dos potenciais inibidores do aumento do cálcio intracelular a partir da estimulação por um anticorpo anti-IgM. As células de Ramos (linha de células de linfoma humano de Burkitt. ATCC-N°. CRL-1596) foram postas em cultura, num meio de crescimento (descrito a seguir). Um dia antes do ensaio, fez-se uma nova suspensão das células de Ramos em meio de crescimento fresco (igual ao anterior) e estabeleceu-se uma concentração de 0,5 x 106/mL, nos frascos da cultura de tecido. No dia do ensaio, contaram-se as células e estabeleceu-se uma concentração de 1 x 106 /mL, num meio de crescimento complementado com FLUO-3AM 1 μΜ (TefLabs N°. de Cat. 0116, preparado em DMSO anidro e ácido plurónico a 10 %) , num frasco de cultura de tecido e fez-se a incubação a 37 °C (CO2 a 4 %) , durante 1 h. Para eliminar o corante extracelular, recolheram-se as células por centrifugação (5 min., 1.000 rpm), suspenderam-se novamente em tampão de FLIPR (descrito a seguir) , a 1 x 106 células/mL e depois distribuiu-se em placas negras revestidas a poli-D-lisina de 96 poços ou placas claras (BD N°. de Cat. 356692) a 1 x 105 células por poço. Adicionaram-se os compostos do ensaio a várias concentrações variando de 100 μΜ a 0,03 μΜ (7 concentrações, detalhadas a seguir) e deixou-se a incubar com as células, durante 30 min., à TA. A sinalização de Ca2+ das células de Ramos foi estimulada pela adição de 10 pg/mL de anti-IgM (Southern Biotech, N°. de Cat. 2020-01) e mediu-se num FLIPR (Molecular Devices, captura de imagens das placas de 96 poços utilizando uma câmara CCD com um laser de árgon, para uma excitação de 480 nM).
Meios/Tampões: 133
Meio de crescimento: meio RPMI 1640 com L-glutamina (Invitrogen, N°. de Cat. 61870-010), soro bovino fetal a 10 % (SBF, Summit Biotechnology N°. de Cat. FP-100-05); piruvato de sódio 1 mM (Invitrogen Cat. No. 11360-070).
Tampão de FLIPR: HBSS (Invitrogen, N°. de Cat. 141175-079), CaCl2 2 mM (Sigma, N°. de Cat. C-4901), HEPES (Invitrogen, N°. de Cat. 15630-080), probenecid 2,5 mM (Sigma, N°. de Cat. P-8761), ASB a 0,1 % (Sigma, N°. de Cat. A-7906), glicose 11 mM (Sigma, N°. de Cat. G-7528)
Detalhes da diluição do composto:
Para se conseguir a mais elevada concentração final do ensaio, de 100 μΜ, adiciona-se directamente 24 yL de uma solução concentrada 10 mM do composto (em DMSO) a 576 yL do tampão de FLIPR. Diluem-se os compostos do ensaio, tampão de FLIPR (utilizando um dispositivo robótico para pipetagem Biomek 2000) resultando no seguinte esquema de diluição: veiculo, 1,00 x IO'4 M, 1,00 x IO'5, 3,16 x IO'6, 1,00 x IO'6, 3,16 x 10‘7, 1,00 x 10‘7, 3,16 x 10‘8.
Os aumentos intracelulares do cálcio foram relatados utilizando uma estatística de max - min (subtraindo o valor inicial do pico causado pela adição do anticorpo estimulador utilizando um controlo de FLIPR dos dispositivos da Molecular Devices e um software de exportação estatística. Determinou-se a CI50 utilizando um ajustamento não-linear da curva (programa informático GraphPad Prism).
Exemplo 49: Artrite induzida por colagénio in vivo em murganhos (AlCm) 134
No dia 0 injectaram-se os ratos na base da cauda ou em vários pontos das constas com uma emulsão de colagénio de tipo II (i.d.) em adjuvante completo de Freund (ACF). No seguimento da imunização com colagénio, os animais desenvolveram artrite por volta do 21° ao 35° dias. 0 inicio da artrite é sincronizado (reforçado) pela administração sistémica de colagénio em adjuvante incompleto de Freund (AIF; i.d.) no 21° dia. Examinaram-se os animais diariamente após o 20° dia para examinar qualquer inicio de uma artrite ligeira (pontuação de 1 ou 2; ver a seguir a descrição da pontuação) que é o sinal para o reforço. No seguimento do reforço, fez-se a pontuação dos ratos e fez-se o doseamento com agentes terapêuticos candidatos para o tempo prescrito (normalmente 2-3 semanas) e a frequência da dose, diária (QD) ou duas vezes por dia (DVD).
Exemplo 50: Artrite induzida por colagénio, in vivo, em ratos (AlCr)
No dia 0, injectaram-se ratos com uma emulsão de colagénio de bovino do tipo II, em adjuvante incompleto de Freund (AIF), intradermicamente (i.d.), em várias localizações nas costas. Deu-se uma injecção de reforço de uma emulsão de colagénio por volta do 7o dia (i.d.), na base da cauda ou, alternativamente, em vários sitios das costas. Observa-se a artrite geralmente nos 12°-14° dias após a injecção inicial de colagénio. Avaliaram-se os animais quanto ao desenvolvimento da artrite, conforme descrito a seguir (avaliação da artrite) do 14° dia para a frente. Deu-se uma dose aos animais com agentes terapêuticos candidatos de uma forma preventiva, começando no momento do reforço secundário e durante o tempo prescrito (normalmente 2-3 semanas) e estabeleceu-se a frequência da dose, diária (QD) ou duas vezes por dia (DVD). 135
Exemplo 51: Avaliação da artrite
Em ambos os modelos (exemplos 4 9 e 50), que desenvolveram inflamação das patas e das articulações dos membros quantifica-se utilizando um sistema de pontuação que envolve a avaliação descritos a seguir: Pontuação: das 4 patas seguindo os critérios 1 = edema e/ou vermelhidão da pata ou de um dedo 2 = edema em duas ou mais articulações 3 = edema pronunciado da pata com mais do que duas articulações envolvidas 4 = artrite grave de toda a pata e dos dedos
Fizeram-se as avaliações no dia 10 para uma medição de base e iniciou-se novamente nos primeiros sinais ou no caso de edema durante até três vezes por semana até ao fim da experiência. O índice artrítico para cada murganho obtém-se adicionando as quatro pontuações das patas individuais, dando uma pontuação máxima de 16 por animal.
Exemplo 52: Modelo in vivo de asma de ratos
Sensibilizaram ratos machos Brown, da Noruega, i.p., com 100 pg de OA (ovalbumina) , em 0,2 mL de alúmen, uma vez por semana, durante três semanas (dias 0, 7 e 14) . No 21° dia (uma semana depois da última sensibilização), deu-se uma dose 136 aos ratos q.d., quer com veículo quer com uma formulação do composto, subcutaneamente, 0,5 horas antes com aerossol de OA (OA a 1 %, durante 45 minutos) e terminou-se 4 ou 24 horas após o reforço. No momento do sacrifício, recolheu-se soro e plasma de todos os animais para a serologia e PK, respectivamente. Insere-se uma cânula na traqueia e lavam-se os pulmões com 3x com SBF. Analisa-se o fluido BAL quanto ao número total de leucócitos e as contagens diferenciais de leucócitos. O número total de leucócitos numa aliquota das células (20-100 pL) é determinado através de um contador de Coulter. Para as contagens diferenciais dos leucócitos centrifuga-se 50-200 pL da amostra num Cytospin e cora-se a lâmina com Diff-Quik. As proporções de monócitos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos são contadas sob a luz do microscópio utilizando critérios morfológicos padrão e são expressas em percentagem. Os inibidores representativos de tcB demonstraram diminuir a contagem total de leucócitos no BAL de ratos sensibilizados com OA e que receberam reforço, quando comparados com os níveis dos controlos.
Exemplo 53: Composições farmacêuticas
Composição para administração oral (A)
Ingrediente % p/p Princípio activo 20,0 % Lactose 79,5 % Estearato de magnésio 0,5 %
Misturam-se os ingredientes e distribuem-se em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula corresponderá aproximadamente a uma dose diária total. 137
Composição para Administração Oral (B)
Ingrediente % p/p Principio activo 20,0 % Estearato de magnésio 0,5 % Croscarmelose sódica 2,0 % Lactose 76,5 % PVP (polivinilpirrolidina) 1,0 %
Combinam-se os ingredientes e faz-se um granulado utilizando um dissolvente, tal como metanol. Em seguida seca-se a formulação e transforma-se em comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto activo) com uma máquina apropriada para fazer comprimidos.
Composição para administração oral (C)
Ingrediente % p/p Composto activo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil-parabeno 0,15 g Propil-parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70 %) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatizante 0,035 mL Corante 0,5 g Água destilada q.s. para 100 mL 138
Misturam-se os ingredientes para formar uma suspensão para administração oral.
Formulação Parentérica (D)
Ingrediente % p/p Principio activo 0,25 g Cloreto de sódio q.s. para tornar isotónico Água para injecção até 100 mL
Dissolve-se o princípio activo numa porção de água para injecção. Depois adiciona-se uma quantidade suficiente de cloreto de sódio, com agitação, para tornar a solução isotónica. Leva-se a solução até ao peso desejado com a parte remanescente da água para injecção, filtra-se através de um filtro de membrana de 0,2 micron e embala-se em condições de esterilização.
Formulação para supositórios (E)
Ingrediente % p/p Princípio activo 1,0 % Polietileno-glicol 1000 74,5 % Polietileno-glicol 4000 24,5 %
Fundem-se os ingredientes em conjunto e misturam-se num banho de vapor e vertem-se em moldes contendo um peso total de 2,5 g.
Formulação Tópica (F)
Ingrediente gramas Composto activo CM 1 CM O 139
Ingrediente gramas Span 60 2 Tween 60 2 Óleo mineral 5 Petrolato 10 Metil-parabeno 0,15 Probil-parabeno 0,05 Hidroxi-anisol butilado (HAB) 0,01 Água q. s . 10 0 A invenção anterior foi descrita com algum detalhe, a titulo ilustrativo e exemplificativo, com o fim de clarificá-la e fazê-la compreender. Será óbvio para um especialista nesta técnica que se podem praticar alterações e modificações dentro do âmbito das reivindicações em anexo.
Lisboa, 25 de Junho de 2013. 140

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmulas I, II, III, IV ou V
    caracterizado pelo facto de R representar H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 ou -R2-R3; R1 representar arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com um ou mais R1’; em que cada R1 representa, independentemente, alquilo Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, cicloalquil- (alquilo Ci-δ) , heterocicloalquilo, ciano, nitro ou halogenoalquilo Ci-6; R2 representar -C(=0), -C(=0)0, ~ (CH2) qC (=0) 0, -C (=0)N(R2')2, — (CH2) q, —0 (CH2) q, -CH2C(=0), -CH2C(=0)N(R2')2 ou -s(=0)2; em que cada R2' representa, independentemente, H, alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, halogenoalquilo C1-6 ou hidroxialquilo C1-6; e q representa 1, 2 ou 3; 1 R3 representar H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, heteroalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, a1qu il-cicloalqu i1o, cicloalquil-alquilo, hetero- cicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo ou hetero-cicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci_6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci_6)-sulfonilo ou halogenoalquilo Ci_6,· Q representar um de CH, N, CH2, CH(Y') ou NH; em que Y' representa halogéneo, hidroxi ou alquilo C1-6, em que o alquilo C1-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi C1-6, amino e halogéneo; Y1 representar H ou alquilo Ci-e; Y2 representar Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci-e, eventualmente substituído com um ou mais Y2b,; em que Y2b< representa hidroxi, alcoxi C1-6 ou halogéneo; cada Y2< representar, independentemente, Y2’a ou Y2<b; em que Y2<a representa halogéneo; Y2,b representa alquilo C1-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2'b'; em que γ2'13' representa hidroxi, alcoxi C1-6 ou halogéneo; n representar 0, 1, 2 ou 3; Y3 representar halogéneo ou alquilo C1-6, em que o alquilo C1-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi C1-6, amino e halogéneo; m representar 0 ou 1; 2 Y4c ou Y4cl; em que Y4 representar Y4a, Y4b, Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-6, halogenoalquilo Ci_6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci_6; e Y4d representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6," ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: R representar H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 ou -R2-R3; R1 representar arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com um ou mais R1'; em que cada R1 representa, independentemente, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano, nitro ou halogenoalquilo C1-6; R2 representar -C (=0) , -C(=0)0, -C(=0)N(R2 ), -(CH2)q, -0(CH2)q, - (CH2)qC (=0) 0, -0 (CH2)qC (=0)N(R2') , -CH2C (=0) N (R2') ou -S(=0)2; em que R2' representa H ou alquilo C1-6; e q representa 1, 2 ou 3; R3 representar H ou R4; em que R4 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquil- 3 arilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, ciclo-alquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-hetero-cicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-ε)-sulfonilo ou halogenoalquilo Ci_6; Q representar CH ou N; Y1 representar H ou alquilo Ci_6; Y2 representar Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2b ; em que Y2b' representa hidroxi, alcoxi Ci_6 ou halogéneo; cada Y2, representar, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2'a representa halogéneo; Y2 b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais Y2,b,; em que Y2'b' representa hidroxi, alcoxi Ci-6 ou halogéneo; n representar 0, 1, 2 ou 3; Y3 representar halogéneo ou alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci-6, amino e halogéneo; m representar 0 ou 1; Y4 representar Y4a, Y4b, Y4c ou Y4cl; em que Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-e; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes 4 seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci-β, halogéneo, hidroxi, amino, e alcoxi Ci-6; e Y4d representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo C±-e; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Composto de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: R representar H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 ou -R2-R3; R1 representar arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo e está eventualmente substituído com um ou mais R1’; cada R1' representa, independentemente, alquilo Ci-6, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, halogéneo, nitro, amino, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo Ci-6, heterocicloalquilo, ciano, nitro ou halogenoalquilo Ci-6," R2 representar -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)N(R2 )2, -(CH2)q, — 0 (CH2) q, -CH2C(=0), -CH2C(=0)N(R2')2 ou -S (=0) 2; em que cada R2, representa, independentemente, H, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalquilo Ci-6 ou hidroxialquilo Ci_6; e q representa 1, 2 ou 3; R3 representar H ou R4; em que R4 representa alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, héteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-ciclo-alquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo e está eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo Ci_6, 5 alcoxi Ci-6, halogéneo, nitro, amino, ciano, (alquil Ci-6) -sulfonilo ou halogenoalquilo Ci-e; Q representar CH2, CH(Y') ou NH; y' representar halogéneo, hidroxi ou alquilo Ci-6, em que o alquilo Ci-6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci-6, amino e halogéneo; Y1 representar H ou alquilo Ci_6; Y2 representa Y2a ou Y2b; em que Y2a representa H ou halogéneo; Y2b representa alquilo Ci_6, eventualmente substituído com um ou mais Y2b'; em que Y2b' representa hidroxi, alcoxi Ci-β ou halogéneo; cada Y2, representar, independentemente, Y2 a ou Y2 b; em que Y2,a representa halogéneo; Y2,b representa alquilo Ci-6, eventualmente substituído com um ou mais γ2'ύ'; em que Y2'b' representa hidroxi, alcoxi Ci-6 ou halogéneo; n representar 0, 1, 2 ou 3; Y3 representar halogéneo ou alquilo Ci_6, em que o alquilo Ci_6 está eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em hidroxi, alcoxi Ci_6, amino e halogéneo; m representar 0 ou 1; Y4 representar Y4a, Y4b, Y4c ou Y4d; em que Y4a representa H ou halogéneo; Y4b representa alquilo Ci-β, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-e; Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-6, 6 halogenoalquilo Ci-6, halogéneo, hidroxi, amino e alcoxi Ci-6; e Y4d representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci_6; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  4. 4. Composto de fórmula I ou II, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de Y1 representar metilo, Y2 representar hidroximetilo, n representar 0 e m representar 0.
  5. 5. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de Q representar CH.
  6. 6. Composto de fórmula I ou II, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo facto de Y4 representar Y4c ou Y4d; em que Y4c representa cicloalquilo C3-7, eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, alquilo Ci_6 e halogenoalquilo Ci_6; e Y4cl representa amino, eventualmente substituído com um ou mais alquilo Ci_6.
  7. 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender o composto inibidor de tcB, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-6, misturado com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-6, caracterizado pelo facto de se utilizar no tratamento de um estado clínico inflamatório 7 e/ou auto-imune ou para a inibição da proliferação de células B. Lisboa, 25 de Junho de 2013. 8
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