CN109311806A - 新的异羟肟酸衍生物的制造方法及其中间体 - Google Patents

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CN109311806A CN201780021138.1A CN201780021138A CN109311806A CN 109311806 A CN109311806 A CN 109311806A CN 201780021138 A CN201780021138 A CN 201780021138A CN 109311806 A CN109311806 A CN 109311806A
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Abstract

使用通式[12](式中，R1表示甲基等；R2表示甲基等；R5表示氢原子等。)所示的化合物作为中间体的、异羟肟酸衍生物的新的制造方法及其中间体。

Description

新的异羟肟酸衍生物的制造方法及其中间体
技术领域
本发明涉及对尿苷二磷酸(UDP)-3-O-酰基-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰酶(LpxC)具有优异的抑制活性的(2S)-2-((4-((4-((1S)-1，2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺的制造方法及其中间体。
背景技术
LpxC为担任脂质A的合成的酶。脂质A为外膜形成所必需的成分，例如，对革兰氏阴性菌的生存是必须的。因此，强烈期待抑制LpxC的活性的药剂可成为对包括绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)在内的革兰氏阴性菌有效的抗菌剂。
例如，已知有具有优异的LpxC抑制活性的(2S)-2-((4-((4-((1S)-1，2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺(式[A]；以下，有时也称为化合物A。)及其制造方法(专利文献1)。
另一方面，已知有光学活性的二醇化合物的制造方法(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/142298号单行本
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron：Asymmetry 10，(1999)，p.1843-1846
发明内容
发明要解决的问题
非专利文献1中记载了通过将通式[G]所示的化合物的羟基保护后，施加不对称还原反应来制造通式[I]所示的化合物的方法。但是，该制造方法具有以下的缺点。
(1)通式[G]所示的化合物不稳定。
(2)因此，通式[G]所示的化合物的制造困难。
(3)为了制造通式[H]所示的化合物，必须使用不稳定的通式[G]所示的化合物。
专利文献1中记载了制造化合物A的方法。但是，该制造方法具有以下的缺点。
(1)式[D]所示的化合物的精制中需要柱色谱法。
(2)在由式[D]所示的化合物制造式[F]所示的化合物的后处理中，需要柱色谱法。
(3)化合物A的精制中需要柱色谱法。
化合物A在分子内具有不对称碳。因此，在使用化合物A作为医药品的原料药的情况下，强烈要求提供光学纯度高的化合物。
本发明的课题为提供光学纯度高、具有优异的LpxC抑制活性的化合物A的工业制造方法及其中间体。
用于解决问题的方案
在这样的状况下，本发明人等进行了深入研究，结果发现了光学纯度高的化合物A的工业制造方法。该制造方法操作简便，对人体安全。进而，本发明人等发现了该制造中使用的有用的中间体，完成了本发明。
本发明提供以下。
[1]式[2]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序。
(式中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基；R3a表示羟基保护基团。)
[2]根据[1]所述的制造方法，其中，对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序包括如下工序：
(1)对通式[1]所示的化合物的羟基保护基团进行脱保护，得到通式[3]所示的化合物的工序；及、
(2)对通式[3]所示的化合物进行脱保护，得到式[2]所示的化合物的工序。
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
[3]根据[1]或[2]所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，R3a为四氢吡喃基。
[5]式[2]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
使通式[4]所示的化合物与通式[5]所示的化合物反应，得到通式[1]所示的化合物的工序；及、
对所得通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序。
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
(式中，L1表示离去基团；R3a具有与前述同样的含义。)
(式中，R1、R2及R3a具有与前述同样的含义。)
[6]根据[5]所述的制造方法，其中，对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序包括如下工序：
(1)对通式[1]所示的化合物的羟基保护基团进行脱保护，得到通式[3]所示的化合物的工序；及、
(2)对通式[3]所示的化合物进行脱保护，得到式[2]所示的化合物的工序。
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
[7]根据[5]或[6]所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
[8]根据[5]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，R3a为四氢吡喃基；L1为碘原子。
[9]式[2]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
对通式[6]所示的化合物进行还原，得到通式[7]所示的化合物的工序；
对所得通式[7]所示的化合物进行脱保护，得到式[8]所示的化合物的工序；
使所得式[8]所示的化合物与通式[9]所示的化合物反应，得到通式[10]所示的化合物的工序；
对所得通式[10]所示的化合物进行脱保护，得到式[11]所示的化合物的工序；
对所得式[11]所示的化合物的二醇基进行保护，得到通式[4]所示的化合物的工序；
使所得通式[4]所示的化合物与通式[5]所示的化合物反应，得到通式[1]所示的化合物的工序；及、
对所得通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序。
(式中，R4表示任选被取代的酰基。)
(式中，R4具有与前述同样的含义。)
(式中，R5a表示甲硅烷基。)
(式中，R5a具有与前述同样的含义。)
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
(式中，R3a及L1具有与前述同样的含义。)
(式中，R1、R2及R3a具有与前述同样的含义。)
[10]根据[9]所述的制造方法，其中，对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序包括如下工序：
(1)对通式[1]所示的化合物的羟基保护基团进行脱保护，得到通式[3]所示的化合物的工序；及、
(2)对通式[3]所示的化合物进行脱保护，得到式[2]所示的化合物的工序。
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
[11]根据[9]或[10]所述的制造方法，其中，R4为乙酰基；R5a为三甲基甲硅烷基。
[12]根据[9]～[11]中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
[13]根据[9]～[12]中任一项所述的制造方法，其中，R3a为四氢吡喃基；L1为碘原子。
[14]式[8]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
对通式[6]所示的化合物进行还原，得到通式[7]所示的化合物的工序；及、
对所得通式[7]所示的化合物进行脱保护的工序。
(式中，R4具有与前述同样的含义。)
(式中，R4具有与前述同样的含义。)
[15]根据[14]所述的制造方法，其中，R4为乙酰基。
[16]通式[12]所示的化合物，
(式中，R5表示氢原子、通式[13]所示的基团或通式[14]所示的基团；R1及R2具有与前述同样的含义。)
(式中，R6表示C1-3烷基；R7表示C1-3烷基；或者R6和R7一起表示C3-6亚烷基；*表示键合位置。)
(式中，R3表示氢原子或羟基保护基团；*表示键合位置。)。
[17]根据[16]所述的化合物，其中，R1为甲基；R2为甲基；R5为氢原子。
[18]根据[16]所述的化合物，其中，R1为甲基；R2为甲基；R5为通式[14]所示的基团。
(式中，R3及*具有与前述同样的含义。)
[19]根据[18]所述的化合物，其中，R3为氢原子或四氢吡喃基。
本发明还提供以下。
[A]通式[4]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
使式[8]所示的化合物与通式[9]所示的化合物反应，得到通式[10]所示的化合物的工序；
对所得通式[10]所示的化合物进行脱保护，得到式[11]所示的化合物的工序；及、
对所得式[11]所示的化合物的二醇基进行保护的工序。
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
(式中，R5a具有与前述同样的含义。)
(式中，R5a具有与前述同样的含义。)
[B]根据[A]所述的制造方法，其中，R5a为三甲基甲硅烷基。
[C]根据[A]或[B]所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
[D]通式[4]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
对式[8]所示的化合物的二醇基进行保护，得到通式[15]所示的化合物的工序；
使所得通式[15]所示的化合物与通式[16]所示的化合物反应，得到通式[17]所示的化合物的工序；及
对所得通式[17]所示的化合物进行脱保护的工序。
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
(式中，R6表示C1-3烷基；R7表示C1-3烷基；或者R6和R7一起表示C3-6亚烷基。)
(式中，R1、R2、R6及R7具有与前述同样的含义。)
[E]根据[D]所述的制造方法，其中，R6为甲基；R7为甲基。
[F]根据[D]或[E]所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
发明效果
本发明的制造方法具有中间体容易处理、操作简便、对人体安全、得到的化合物的光学纯度高等特征。因此，本发明的制造方法作为光学纯度高、具有优异的LpxC抑制活性的化合物A的工业制造方法是有用的。
本发明的化合物作为光学纯度高、具有优异的LpxC抑制活性的化合物A的工业制造中使用的中间体是有用的。
附图说明
图1为示出化合物A的水合物的II型晶体的红外吸收光谱(ATR法)的一例的图(实施例16)。
图2为示出化合物A的水合物的II型晶体的粉末X射线衍射图案的一例的图(实施例16)。
图3为示出化合物A的III型晶体的红外吸收光谱(ATR法)的一例的图(实施例17)。
图4为示出化合物A的III型晶体的粉末X射线衍射图案的一例的图(实施例17)。
具体实施方式
以下对本发明详细地叙述。
本发明中，只要没有特殊说明，则％为质量％。
本发明中，只要没有特殊说明，则各用语具有以下含义。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状的C1-6烷基。
芳基C1-6烷基(アルC1-6アルキル基)是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基及萘基甲基等芳基C1-6烷基。
C3-6亚烷基是指甲基亚乙基、三亚甲基、乙基亚乙基、四亚甲基、五亚甲基及六亚甲基等直链状或支链状的C3-6亚烷基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊基氧基及己基氧基等直链状、支链状或环状的C1-6烷基氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷基氧基C1-6烷基。
C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状的C2-6烷酰基。
芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基。
酰基是指甲酰基、C2-6烷酰基或芳酰基。
C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1，1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷基氧基羰基。
芳基C1-6烷氧基羰基是指苄氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基C1-6烷基氧基羰基。
C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
C1-6烷基磺酰基氧基是指甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基及丙基磺酰基氧基等C1-6烷基磺酰基氧基。
芳基磺酰基氧基是指苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或萘磺酰基氧基。
甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三(异丙基)甲硅烷基、三丁基甲硅烷基或二甲基(叔丁基)甲硅烷基。
作为羟基保护基团，包含通常的可用作羟基的保护基团的所有基团，例如可列举出グリ一ンズ·プ口テクティブ·グル一プス·イン·才一ガ二ツク·シンセシス(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17～471页、2014年、ジョン·ワイリ一·アンド·サンズ公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的基团。具体而言，例如可列举出C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。这些基团可以被选自取代基组A中的一种或两种以上的基团取代。
作为离去基团，可列举出卤素原子、C1-6烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。C1-6烷基磺酰基氧基及芳基磺酰基氧基可以被选自取代基组A中的一种或两种以上的基团取代。
取代基组A：卤素原子、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
脂肪族烃类是指戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷或乙基环己烷。
卤代烃类是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醚类是指乙醚、二异丙醚、甲基(叔丁基)醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯甲醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
醇类是指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、丙二醇或二乙二醇。
酮类是指丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
酯类是指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
酰胺类是指N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
腈类是指乙腈或丙腈。
亚砜类是指二甲基亚砜或环丁砜。
芳香族烃类是指苯、甲苯或二甲苯。
无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、碳酸钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化铯或碳酸铯。
有机碱是指甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶或4-甲基吗啉。
无机酸是指盐酸、氢溴酸、硝酸或硫酸。
有机酸是指甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸或甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等有机磺酸。
作为通式[2]及[3]所示的化合物的盐，可列举出通常已知的羟基等酸性基团的盐。
作为酸性基团的盐，例如，可列举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及N，N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述盐之中，作为优选的盐，可列举出药理学上可允许的盐。
本发明中使用的化合物中，存在无水物、溶剂合物、水合物及各种形状的晶体的情况下，本发明包含它们的全部。
通常，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)会在±0.2°的范围内产生误差。因此，本说明书中，提及“衍射角度(2θ)X°”时，除了特别记载的情况以外，是指“衍射角度(2θ)((X-0.2)～(X+0.2))°”。
需要说明的是，已知粉末X射线晶体衍射中的相对强度根据晶体的取向性、粒子的大小、结晶化度或测定条件等而发生变动。因此，不应当严格地来解释。
通常，红外吸收光谱(ATR法)中的波数(cm-1)的值会在±2cm-1的范围内产生误差。因此，本说明书中提及“波数Ycm-1”时，除了特别记载的情况以外，是指“波数((Y-2)～(Y+2))cm-1”。
接着，对本发明的化合物进行说明。
本发明化合物为通式[12]所示的化合物。
(式中，R1、R2及R5具有与前述同样的含义。)。
本发明化合物是迄今为止未被知晓的新的化合物。
R1为C1-3烷基。
R1优选为甲基或乙基、更优选为甲基。
R2为C1-3烷基。
R2优选为甲基或乙基、更优选为甲基。
进一步优选R1为甲基；R2为甲基。
R5为氢原子、通式[13]所示的基团或通式[14]所示的基团
(式中，R6、R7及*具有与前述同样的含义。)
(式中，R3及*具有与前述同样的含义。)
R5优选为氢原子。
更优选R1为甲基；R2为甲基；R5为氢原子。
另一实施方式中，R5优选为通式[13]所示的基团，
(式中，R6、R7及*具有与前述同样的含义。)。
R6为C1-3烷基；R7为C1-3烷基；或者R6和R7一起为C3-6亚烷基。
R6优选为甲基。
R7优选为甲基。
更优选R6为甲基；R7为甲基。
进一步优选R1为甲基；R2为甲基；R6为甲基；R7甲基。
另一实施方式中，R5优选为通式[14]所示的基团。
(式中，R3及*具有与前述同样的含义。)
R3为氢原子或羟基保护基团。
R3优选为氢原子。
更优选R1为甲基；R2为甲基；R3为氢原子。
另一实施方式中，R3优选为羟基保护基团、更优选为四氢吡喃基。
进一步优选R1为甲基；R2为甲基；R3为四氢吡喃基。
作为本发明的化合物，另一实施方式中，可列举出(4S)-4-(4-乙炔基苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、4-(4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇、(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N，2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺及(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺。
接着，对本发明的制造方法中使用的化合物进行说明。
R1、R2、R3、R5、R6及R7的优选的基团如上所述。
R3a为羟基保护基团。
R3a优选为四氢吡喃基。
R4为任选被取代的酰基。
R4优选为酰基、更优选为C2-6烷酰基、进一步优选为乙酰基。
作为R4的酰基的取代基，可列举出选自取代基组A中的一种或两种以上的基团。
L1为离去基团。
L1优选为溴原子或碘原子、更优选为碘原子。
接着，对本发明的制造方法进行说明。
[制造方法1]
(式中，R4具有与前述同样的含义。)
作为通式[6]所示的化合物，例如已知有(2-(4-碘苯基)-2-氧代乙基)乙酸酯等。
通式[6]所示的化合物可以由对应的α-卤代酮化合物容易地制造。
通式[7]所示的化合物可以通过对通式[6]所示的化合物施加还原反应来制造。
(1-1)
作为还原反应，例如，可列举出使用金属催化剂的氢化反应。
作为该反应中使用的溶剂，只要不给反应带来不良影响，就没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、醇类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，它们可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
作为该反应中使用的金属催化剂，例如可列举出[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对异丙基甲苯)钌(II)、[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(均三甲苯)钌(II)、[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)五氟苯磺酰胺]氯(对异丙基甲苯)钌(II)、氯[(R，R)-N-[2-[2-(4-甲基苄氧基)乙基]氨基-1，2-二苯基乙基]-对甲苯磺酰胺]钌(II)及氯[(R，R)-N-[2-[2-(4-甲基苄氧基)乙基]氨基-1，2-二苯基乙基]-甲烷磺酰胺]钌(II)等，优选[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对异丙基甲苯)钌(II)。
金属催化剂的用量相对于通式[6]所示的化合物为0.001～1倍摩尔即可，优选为0.001～0.01倍摩尔。
作为还原剂，例如可列举出2-丙醇；甲酸；甲酸钠、甲酸铵及甲酸三乙基铵等甲酸盐；以及环己烯及环己二烯等，优选甲酸。
还原剂的用量相对于通式[6]所示的化合物为2～100倍摩尔即可，优选为2～10倍摩尔。
该反应中优选添加碱。作为使用的碱，可列举出无机碱或有机碱，优选有机碱。
碱的用量相对于通式[6]所示的化合物为0.5～50倍摩尔即可，优选为2～5倍摩尔。
该工序特别优选的是：使用[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对异丙基甲苯)钌(II)作为金属催化剂、使用甲酸作为还原剂、在有机碱的存在下进行反应。通过使用[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对异丙基甲苯)钌(II)作为金属催化剂，能够避免氢气的使用，能够安全地进行反应。
该反应在-50～200℃、优选10～50℃下实施10分钟～48小时即可。
该反应优选在非活性气体(例如，氮气、氩气)气氛下实施即可。
通式[7]所示的化合物可以进行分离，也可以不进行分离而直接用于接下来的反应。
(1-2)
另外，通式[7]所示的化合物可以通过对通式[6]所示的化合物在噁唑硼烷的存在下、施加使用了硼烷或硼烷络合物的还原反应来制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要不给反应带来不良影响，就没有特别限定，例如，可列举出卤代烃类、醚类及芳香族烃类，它们可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举出醚类，更优选四氢呋喃。
作为该反应中使用的噁唑硼烷，例如可列举出(S)-5，5-二苯基-3，4-丙醇-1，3，2-噁唑硼烷、(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙醇-1，3，2-噁唑硼烷、(S)-5，5-二苯基-2-丁基-3，4-丙醇-1，3，2-噁唑硼烷及(S)-3，3-二苯基-1-邻甲苯基-四氢吡咯并(1，2，c)(1，3，2)噁唑硼啉等，优选(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙醇-1，3，2-噁唑硼烷。
噁唑硼烷的用量相对于通式[6]所示的化合物为0.001～1倍摩尔即可，优选为0.01～0.1倍摩尔。
作为该反应中使用的硼烷或硼烷络合物，优选硼烷络合物。
作为该反应中使用的硼烷络合物，例如可列举出硼烷·四氢呋喃络合物、硼烷·二甲基硫醚络合物、硼烷·1，4-二噁烷络合物、硼烷·二乙基苯胺络合物及邻苯二酚硼烷，优选硼烷·二乙基苯胺络合物。
硼烷或硼烷络合物的用量相对于通式[6]所示的化合物为1～10倍摩尔即可，优选为1～5倍摩尔。
该反应在-78～50℃、优选10～50℃下实施10分钟～48小时即可。
该反应优选在非活性气体(例如，氮气、氩气)气氛下实施即可。
通式[7]所示的化合物可以进行分离，也可以不进行分离而直接用于接下来的反应。
(2)
通式[8]所示的化合物可以通过对通式[7]所示的化合物实施脱保护反应来制造。
该反应例如可以通过グリ一ンズ·プ口テクティブ·グル一プス·イン·才一ガ二ツク·シンセシス(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17～471页、2014年、ジョン·ワイリ一·アンド·サンズ公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
通式[8]所示的化合物可以进行分离，也可以不进行分离而直接用于接下来的反应。
[制造方法2]
(式中，R1、R2及R5a具有与前述同样的含义。)
(1)
作为通式[9]所示的化合物，例如，已知有三甲基甲硅烷基乙炔等。
通式[10]所示的化合物可以通过在碱的存在下或不存在下、铜催化剂存在下或不存在下、配体的存在下或不存在下、钯催化剂的存在下，使通式[8]所示的化合物与通式[9]所示的化合物反应来制造。
通式[8]所示的化合物的苯基的4位为碘基。因此，可以通过在缓和的条件下、使通式[8]所示的化合物与通式[9]所示的化合物反应来制造通式[10]所示的化合物。
该反应通过国际公开第2014/142298号单行本等中记载的方法或依据其的方法进行即可。
作为该反应中使用的溶剂，只要不给反应带来不良影响，就没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、醇类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，它们可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举出醚类，更优选四氢呋喃。
该反应中，作为根据期望使用的碱，例如，可列举出有机碱及无机碱。作为优选的碱，可列举出有机碱，更优选三乙胺。
碱的用量相对于通式[8]所示的化合物为0.5～50倍摩尔即可，优选为2～5倍摩尔。
该反应中，作为根据期望使用的铜催化剂，例如可列举出溴化铜(I)及碘化铜(I)，优选碘化铜(I)。
铜催化剂的用量相对于通式[8]所示的化合物为0.01～50倍摩尔即可，优选为0.01～0.2倍摩尔。
该反应中，作为根据期望使用的配体，例如可列举出三叔丁基膦、三环己基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、三丁基亚磷酸酯、三环己基亚磷酸酯、三苯基亚磷酸酯、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯及2-(二叔丁基膦基)联苯，这些可以组合使用。
配体的用量相对于通式[8]所示的化合物为0.00001～1倍摩尔即可，优选为0.001～0.1倍摩尔。
该反应中，作为使用的钯催化剂，例如可列举出钯-碳及钯黑等金属钯；氯化钯及氯化钯(II)钠三水合物等无机钯盐；乙酸钯等有机钯盐；四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(苯甲腈)二氯化钯(II)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、双(三环己基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三叔丁基膦)二氯化钯(II)、(1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑亚基(イミダゾリデシ))(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)、烯丙基氯化钯(II)二聚物及双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)等有机钯络合物；聚合物负载双(乙酸酯)三苯基膦钯(II)及聚合物负载二(乙酸酯)二环己基苯基膦钯(II)等聚合物固定化有机钯络合物；以及双(1，4-萘醌)双[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(0)等钯-NHC络合物等，这些可以组合使用。作为优选的钯催化剂，可列举出四(三苯基膦)钯(0)、双(1，4-萘醌)双[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]二钯(0)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)，更优选双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
钯催化剂的用量相对于通式[8]所示的化合物为0.00001～1倍摩尔即可，优选为0.001～0.1倍摩尔。
通式[9]所示的化合物的用量相对于通式[8]所示的化合物为0.5～50倍摩尔即可，优选为0.8～5倍摩尔。
该工序特别优选的是：作为通式[9]所示的化合物，使用三甲基甲硅烷基乙炔。通过使用三甲基甲硅烷基乙炔，从而能在缓和的条件下进行通式[10]所示的化合物的脱保护反应。
该反应在-50～200℃、优选10～50℃下实施10分钟～48小时即可。
该反应优选在非活性气体(例如，氮气、氩气)气氛下实施即可。
通式[10]所示的化合物可以进行分离，也可以不进行分离而直接用于接下来的反应。
(2)
式[11]所示的化合物可以通过对通式[10]所示的化合物施加脱保护反应来制造。
该反应例如可以通过グリ一ンズ·プ口テクティブ·グル一プス·イン·才一ガ二ツク·シンセシス(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第1194～1202页、2014年、ジョン·ワイリ一·アンΩ·サンズ公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
式[11]所示的化合物可以进行分离，也可以不进行分离而直接用于接下来的反应。
(3)
通式[4]所示的化合物可以通过对式[11]所示的化合物的二醇基进行保护来制造。
该反应例如可以通过グリーンズ·プ口テクティブ·グル一プス·イン·才一ガ二ツク·シンセシス(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17～471页、2014年、ジョン·ワイリ一·アンド·サンズ公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
具体而言，可以通过使式[11]所示的化合物在酸催化剂的存在下、与通式[16]所示的化合物或通式[17]所示的化合物反应来制造。
(式中，R1及R2具有与前述同样的含义。)
(式中，Ra表示C1-3烷基；Rb表示C1-3烷基；R1及R2具有与前述同样的含义。)
作为该反应中使用的溶剂，只要不给反应带来不良影响，就没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、醇类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，它们可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，更优选N-甲基吡咯烷酮。
该反应中，作为使用的酸，例如，可列举出有机酸及无机酸。作为优选的酸，可列举出有机酸，更优选有机磺酸、进一步优选甲磺酸。
酸的用量相对于式[11]所示的化合物为0.01～1倍摩尔即可，优选为0.05～0.2倍摩尔。
通式[16]所示的化合物或通式[17]所示的化合物的用量相对于式[11]所示的化合物为0.5～50倍摩尔即可，优选为1～5倍摩尔。
该工序优选使用通式[17]所示的化合物，作为通式[17]所示的化合物，特别优选使用2，2-二甲氧基丙烷。
该反应在-50～200℃、优选10～50℃下实施10分钟～48小时即可。
该反应优选在非活性气体(例如，氮气、氩气)气氛下实施即可。
通式[4]所示的化合物可以进行分离，也可以不进行分离而直接用于接下来的反应。
通式[4]所示的化合物也可以通过以下的制造方法来制造。
[制造方法3]
(式中，R1、R2、R6及R7具有与前述同样的含义。)
(1)
通式[18]所示的化合物可以通过对通式[8]所示的化合物的二醇基进行保护来制造。
该反应依据制造方法2(3)中记载的方法进行即可。
(2)
作为通式[19]所示的化合物，例如已知有2-甲基-3-丁炔-2-醇。
通式[20]所示的化合物可以通过使通式[18]所示的化合物与通式[19]所示的化合物反应来制造。
该反应依据制造方法2(1)中记载的方法进行即可。
(3)
通式[4]所示的化合物可以通过对通式[20]所示的化合物施加脱保护反应来制造。
该反应例如可以通过グリ一ンズ·プ口テクティブ·グル一プス·イン·才一ガ二ツク·シンセシス(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第1194～1202页、2014年、ジョン·ワイリ一·アンド·サンズ公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
[制造方法4]
(式中，R1、R2、R3a及L1具有与前述同样的含义。)
通式[1]所示的化合物可以通过在碱的存在下或不存在下、铜催化剂存在下或不存在下、配体的存在下或不存在下、钯催化剂的存在下，使通式[4]所示的化合物与通式[5]所示的化合物反应来制造。
作为通式[5]的化合物，例如已知有(2S)-2-((4-碘苯甲酰基)(甲基)氨基)-N，2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺等。
该反应依据制造方法2(1)中记载的方法进行即可。
[制造方法5]
(式中，R1、R2及R3a具有与前述同样的含义。)
(1)
通式[3]所示的化合物可以通过对通式[1]所示的化合物的羟基保护基团进行脱保护来制造。该反应例如可以通过グリ一ンズ·プ口テクティブ·グル一プス·イン·才一ガ二ツク·シンセシス(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17～471页、2014年、ジョン·ワイリ一·アンド·サンズ公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
例如，R3a为四氢吡喃基的情况下，通式[3]所示的化合物可以通过对通式[1]所示的化合物施加基于酸的脱保护反应来制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要不给反应带来不良影响，就没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、醇类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，它们可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举出醚类、醇类、酮类及酰胺类，更优选醇类及酮类。
该反应中，作为使用的酸，例如可列举出有机酸及无机酸。作为优选的酸，可列举出有机酸，更优选甲磺酸。
酸的用量相对于通式[3]所示的化合物为0.01～1.0倍摩尔即可，优选为0.1～0.5倍摩尔。
该反应在-50～200℃、优选-10～10℃下实施10分钟～48小时即可。
(2)
式[2]所示的化合物可以通过对通式[3]所示的化合物进行基于酸的脱保护来制造。该反应例如可以通过グリ一ンズ·プ口テクティブ·グル一プス·イン·才一ガ二ツク·シンセシス(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第17～471页、2014年、ジョン·ワイリ一·アンド·サンズ公司(John Wiley&Sons，INC.)中记载的方法等来进行。
作为该反应中使用的溶剂，只要不给反应带来不良影响，就没有特别限定，例如可列举出脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、醇类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，它们可以混合使用。作为优选的溶剂，可列举出醚类、醇类、酮类、酰胺类及腈类，更优选醇类及腈类。
该反应中，作为使用的酸，例如，可列举出有机酸及无机酸。作为优选的酸，可列举出无机酸，更优选盐酸。
酸的用量相对于通式[3]所示的化合物为0.1～10倍摩尔即可，优选为1～3倍摩尔。
该反应在-50～200℃、优选0～20℃下实施10分钟～48小时即可。
通式[1]所示的化合物中，优选二醇基的保护基团在R3a的羟基保护基团被脱保护的条件下不脱保护。
特别优选的是，R1为甲基、R2为甲基、R3a为四氢吡喃基。
R3a的四氢吡喃基在二醇基的保护基团未被脱保护的条件下脱保护。
在对通式[1]所示的化合物进行脱保护来制造式[2]所示的化合物的工序中，如上述所示，可以对通式[3]所示的化合物进行分离，也可以不对通式[3]所示的化合物进行分离。
为了制造纯度高的式[2]所示的化合物，优选对通式[3]所示的化合物进行分离。
通过上述制造方法得到的式[2]所示的化合物具有高的光学纯度。式[2]所示的化合物的光学纯度例如可以使用手性柱、通过常规方法进行测定。
上述制造方法中使用的化合物中，存在溶剂合物、水合物及各种形状的晶体的情况下，也可以使用这些溶剂合物、水合物及各种形状的晶体。
上述制造方法中使用的化合物中，例如，具有氨基、羟基或羧基等的化合物预先用通常的保护基团保护这些基团，反应后，可以通过本身公知的方法使这些保护基团离去。
通过上述制造方法得到的化合物例如通过施加缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤素化、脱水或水解等本身公知的反应、或者适宜组合这些反应，能够衍生为其它化合物。
实施例
接着，举出参考例及实施例对本发明进行说明，但本发明不限定于这些。
只要没有特别说明，硅胶柱色谱法就是快速柱色谱，其载体为关东化学株式会社、硅胶60。
洗脱液的混合比为容量比。例如，“己烷：乙酸乙酯的梯度洗脱＝100：0→50：50”是指使100％己烷/0％乙酸乙酯的洗脱液最终变化为50％己烷/50％乙酸乙酯的洗脱液。
NMR谱中，例如，[1.81]，1.82(3H，s)的记载表示源自非对映异构体混合物的各非对映异构体的峰在1.81ppm及1.82ppm分别作为单峰被观测到，总质子数为3H。
粉末X射线衍射使用Ultima IV(Rigaku Corporation)，在以下的条件下进行测定。
测定条件
使用X射线：CuKα
管电压：40kV
管电流：40mA
扫描轴：2θ
水分含量使用卡尔-费休水分计CA-100(三菱化学公司)来测定。
参考例1
在2-溴-1-(4-碘苯基)乙酮10.00g、乙醇39mL、乙酸钠3.89g及水19.5mL的混合物中，在氮气气氛下，加入乙酸2.03g，在70～75℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水19.5mL，在相同温度下搅拌1小时。滤取固形物，用水27mL清洗2次，以淡黄色固体形式得到(2-(4-碘苯基)-2-氧代乙基)乙酸酯8.92g。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ值：2.23(3H，s)，5.28(2H，s)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例1
在N，N-二甲基甲酰胺5.0mL及N，N-二异丙基乙胺1.15mL的混合物中，在氮气气氛下、在0～10℃下依次加入甲酸0.62mL、(2-(4-碘苯基)-2-氧代乙基)乙酸酯1.00g及[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对异丙基甲苯)钌(II)10.5mg，在20～30℃下搅拌6.5小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯10mL及20％氯化钠水溶液10mL。分取有机层，用20％氯化钠水溶液5mL清洗1次、用5％碳酸氢钠水溶液5mL清洗2次及用20％氯化钠水溶液5mL清洗1次。向所得有机层中加入活性炭0.10g，在20～30℃下搅拌40分钟，用无水硫酸镁进行干燥后，在减压下将溶剂蒸馏去除，以淡黄色油状物形式得到((2S)-2-羟基-2-(4-碘苯基)乙基)乙酸酯0.99g。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ值：2.10(3H，s)，2.72(1H，s)，4.10(1H，dd，J＝11.4，7.8Hz)，4.24(1H，dd，J＝12.0，3.6Hz)，4.90(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例2
在((2S)-2-羟基-2-(4-碘苯基)乙基)乙酸酯0.48g及甲醇2.5mL的混合物中，在氮气气氛下，加入碳酸钾0.34g，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入二氯甲烷10mL、水5mL、饱和氯化钠水溶液5mL及2-甲基-2-丙醇0.1mL。分取有机层，用二氯甲烷10mL及2-甲基-2-丙醇0.1mL的混合液对水层进行萃取。将有机层及萃取液合并，用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入二异丙醚，滤取固形物，以淡黄色固体形式得到(1S)-1-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二醇0.30g。
使用得到的固体作为实施例3的晶种。
实施例3
在N，N-二甲基甲酰胺100mL及N，N-二异丙基乙胺17.0g的混合物中，在氮气气氛下，在0～10℃下依次加入甲酸15.1g、(2-(4-碘苯基)-2-氧代乙基)乙酸酯20.0g及[(R，R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基乙基)-对甲苯磺酰胺]氯(对异丙基甲苯)钌(II)0.21g，在15～20℃下搅拌22.5小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯300mL及20％氯化钠水溶液200mL。分取有机层，用20％氯化钠水溶液100mL清洗1次、用5％碳酸氢钠水溶液100mL清洗2次及用20％氯化钠水溶液100mL清洗1次。在所得有机层中加入活性炭2.00g，在20～30℃下搅拌1小时。滤去不溶物，在减压下将溶剂蒸馏去除，以淡黄色油状物形式得到((2S)-2-羟基-2-(4-碘苯基)乙基)乙酸酯。
在所得((2S)-2-羟基-2-(4-碘苯基)乙基)乙酸酯及甲醇100mL的混合物中，在氮气气氛下，加入碳酸钾13.64g，在20～30℃下搅拌1.5小时。滤去不溶物，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入甲醇100mL及水70mL。确认了溶解后，加入晶种0.05g，在20～30℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入水10mL及6mol/L盐酸11.3mL，调整至pH7～8后，在20～30℃下搅拌2小时，整晚静置。在反应混合物中用1小时加入水100mL，在相同温度下搅拌2.5小时。在反应混合物中用2小时加入水100mL，在相同温度下搅拌1.5小时。在反应混合物中用1.5小时加入水220mL，在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0～10℃后，在相同温度下搅拌1小时。滤取固形物，用10％甲醇水溶液40mL清洗2次，以淡黄色固体形式得到(1S)-1-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二醇15.4g。
光学纯度：96.2％ee
HPLC测定条件
测定波长：230nm
柱：CHIRALPAK ID(Daicel Corporation)、粒径：5μm、内径4.6mm×长度250mm
柱温度：40℃
流量：1.0mL/分钟
流动相：己烷/乙醇＝970/30
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ值：3.35-3.44(2H，m)，4.48(1H，dd，J＝11.4，5.4Hz)，4.73(1H，t，J＝6.6Hz)，5.31(1H，d，J＝4.2Hz)，7.15(2H，d，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例4
在(1S)-1-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二醇10.0g、双(三苯基膦)二氯化钯(II)0.13g、碘化铜(I)0.11g、三乙胺9.96g及四氢呋喃50mL的混合物中，在氮气气氛下，用1小时加入三甲基甲硅烷基乙炔4.09g及四氢呋喃20mL的混合物，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯100mL及5％硫酸铵水溶液50mL。分取有机层，依次用40％硫酸铵水溶液50mL、10％N-乙酰基半胱氨酸水溶液50mL、5％碳酸氢钠水溶液50mL以及5％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液的混合液50mL进行清洗。在所得有机层中加入无水硫酸钠20g及SHSILICA 1.0g，在室温下搅拌30分钟。在所得混合物中加入活性炭0.5g，室温下进行搅拌。滤去不溶物，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入庚烷及乙酸异丙酯，滤取固形物，用庚烷及乙酸异丙酯的混合液进行清洗，以白色固体形式得到(1S)-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二醇7.10g。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ值：0.25(9H，s)，2.42-2.49(1H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.54-3.63(1H，m)，3.67-3.75(1H，m)，4.74-4.81(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例5
在(1S)-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二醇0.36g及甲醇3mL的混合物中，在氮气气氛下，加入碳酸钾0.24g，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水3mL，在室温下搅拌1小时。滤去不溶物，加入二氯甲烷。分取有机层，用二氯甲烷对水层进行3次萃取。将有机层及萃取液合并，用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入己烷及乙酸异丙酯，滤取固形物，以淡黄色固体形式得到(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1，2-二醇0.14g。
使用得到的固体作为实施例6的晶种。
实施例6
使用(1S)-1-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二醇5.00g，通过与实施例4同样的方法，以淡黄色固体形式得到(1S)-1-(4-((三甲基甲硅烷基)
乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二醇。
在所得(1S)-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙烷-1，2-二醇及甲醇25mL的混合物中，在氮气气氛下，加入碳酸钾3.93g，在20～30℃下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入活性炭0.50g，在20～30℃下搅拌1小时。滤去不溶物，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中在20～30℃下加入甲醇6.2mL及水6.2mL。确认了溶解后，加入6mol/L盐酸，调整至pH6～7。在所得混合物中在相同温度下加入水7.8mL及25％氯化钠水溶液6.2mL，加入晶种后，在相同温度下搅拌1.5小时。在所得混合物中加入25％氯化钠水溶液6.2mL后，在20～30℃下搅拌1小时。在所得混合物中加入25％氯化钠水溶液6.2mL，在相同温度下搅拌4小时，整晚静置。将所得混合物在0～10℃下搅拌1.5小时。滤取固形物，用冷水6.2mL清洗2次，以淡黄色固体形式得到(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1，2-二醇2.63g。
光学纯度：＞99.9％ee
HPLC测定条件
测定波长：230nm
柱：CHIRALPAK ID(Daicel Corporation)、粒径：5μm、内径4.6mm×长度250mm
柱温度：40℃
流量：1.0mL/分钟
流动相：己烷/乙醇＝970/30
在所得(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1，2-二醇2.00g及乙酸乙酯40mL的混合物中，在氮气气氛下，加入活性炭0.20g，在20～30℃下搅拌1小时。滤去不溶物，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入乙酸乙酯10mL。确认了溶解后，加入庚烷10mL，加入晶种后，在20～30℃下搅拌3小时，整晚静置。在所得混合物中用1小时加入庚烷15mL，在20～30℃下搅拌1小时。在所得混合物中用1小时加入庚烷15mL，在相同温度下搅拌1小时。将所得混合物冷却至0～10℃后，在相同温度下搅拌2小时。
滤取固形物，用庚烷进行清洗，以白色固体形式得到(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1，2-二醇1.67g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ值：3.37-3.49(2H，m)，4.11(1H，s)，4.55(1H，dd，J＝10.4，5.6Hz)，4.74(1H，t，J＝5.6Hz)，5.33(1H，d，J＝4.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz).
实施例7
在(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1，2-二醇5.00g、二氯甲烷50mL及2，2-二甲氧基丙烷19mL的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物1.17g，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入2，2-二甲氧基丙烷3.8mL，在室温下搅拌1小时后，进而，加入2，2-二甲氧基丙烷15mL，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液50mL、水20mL及二氯甲烷。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液50mL进行清洗，用二氯甲烷对水层进行萃取。将有机层及萃取液合并，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下将溶剂蒸馏去除。通过硅胶柱色谱法[洗脱液；己烷：乙酸乙酯＝8：1]对所得残留物进行精制，以淡黄色油状物形式得到(4S)-4-(4-乙炔基苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环6.03g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值：1.49(3H，s)，1.55(3H，s)，3.08(1H，s)，3.67(1H，t，J＝8.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝8.4，6.4Hz)，5.07(1H，dd，J＝7.6，6.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz).
实施例8
在(1S)-1-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二醇1.00g、N-甲基吡咯烷酮3mL及2，2-二甲氧基丙烷1.2mL的混合物中加入甲磺酸25μL，在室温下搅拌8小时。在反应液中加入乙酸异丙酯、20％氯化钠水溶液、5％碳酸氢钠水溶液及水。分取有机层，用水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下对溶剂进行溶剂蒸馏去除，以淡黄色油状物形式得到(4S)-4-(4-碘苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环1.35g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值：1.48(3H，s)，1.53(3H，s)，3.65(1H，t，J＝8.0Hz)，4.30(1H，dd，J＝8.3，6.1Hz)，5.02(1H，dd，J＝7.7，6.5Hz)，7.10-7.13(2H，m)，7.60-7.70(2H，m).
实施例9
在(1S)-1-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二醇20g、N-甲基吡咯烷酮60mL及2，2-二甲氧基丙烷19.7g的混合物中加入甲磺酸0.49mL，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入三乙胺23.0g、双(三苯基膦)二氯化钯(II)0.40g及碘化铜(I)0.22g后，在氮气气氛下、在25～40℃下，用30分钟加入2-甲基-3-丁炔-2-醇7.00g及N-甲基吡咯烷酮5mL，在30～38℃下搅拌2小时40分钟。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸异丙酯100mL及40％硫酸铵水溶液40mL后，加入6mol/L盐酸，调整至pH8，加入水80mL。分取有机层，用10％N-乙酰基半胱氨酸水溶液40mL清洗1次、以及用2.5％碳酸氢钠水溶液及20％氯化钠水溶液的混合液清洗2次。在有机层中加入无水硫酸镁及活性炭，搅拌后，滤去不溶物。在减压下将溶剂蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法[洗脱液；己烷：乙酸乙酯的梯度洗脱＝5：1→3：1→2：1→1：1]对所得残留物进行精制，在所得精制物中加入庚烷，滤取固形物，以白色固体形式得到4-(4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇12.5g。
使用得到的固体作为实施例10的晶种。
实施例10
在(1S)-1-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二醇10g、N-甲基吡咯烷酮30mL及2，2-二甲氧基丙烷11.3mL的混合物中加入甲磺酸0.25mL，在室温下搅拌9小时。在反应混合物中加入三乙胺11.5g的N-甲基吡咯烷酮5mL溶液、双(三苯基膦)二氯化钯(II)213mg及碘化铜(I)115mg后，在氮气气氛下、在40℃下，用30分钟加入2-甲基-3-丁炔-2-醇3.82g及N-甲基吡咯烷酮1mL，在相同温度下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯100mL及5％硫酸铵水溶液50mL后，加入6mol/L盐酸及25％氢氧化钠水溶液，调整至pH7.0。分取有机层，用40％硫酸铵水溶液50mL清洗1次、用10％N-乙酰基半胱氨酸水溶液50mL清洗1次、用2.5％碳酸氢钠水溶液50mL清洗2次及用5％氯化钠水溶液50mL清洗1次，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入晶种及庚烷。滤取固形物，以淡黄色固体形式得到4-(4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇8.1g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值：1.49(3H，s)，1.55(3H，s)，1.62(6H，s)，2.01(1H，s)，3.67(1H，td，J＝8.1，0.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝8.3，6.3Hz)，5.06(1H，dd，J＝7.6，6.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz).
实施例11
在4-(4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇4.0g的甲苯40mL溶液中加入叔丁醇钾172mg，在减压下(300～340托)、78～85℃下将溶剂3.4mL蒸馏去除。在反应混合物中加入水8mL及乙酸乙酯8mL。分取有机层，用水8mL进行清洗，在减压下将溶剂蒸馏去除，以褐色油状物的形式得到(4S)-4-(4-乙炔基苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环3.56g。所得褐色油状物含有甲苯，其含有率为13％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ值：1.49(3H，s)，1.55(3H，s)，3.07(1H，s)，3.67(1H，t，J＝8.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝8.3，6.3Hz)，5.07(1H，dd，J＝7.9，6.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz).
实施例12
(1)
在(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1，2-二醇6.96g及N-甲基吡咯烷酮21mL的混合物中，在氮气气氛下，加入2，2-二甲氧基丙烷13.4g及甲磺酸279μL，在20～30℃下搅拌5.5小时，得到溶液。
(2)
对(2S)-2-((4-碘苯甲酰基)(甲基)氨基)-N，2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺20.0g、双(三苯基膦)二氯化钯(II)0.22g、碘化铜(I)0.12g、三乙胺10.3g及N-甲基吡咯烷酮40mL的混合物，在氮气气氛下、在30～40℃下搅拌1小时。在反应混合物中在相同温度下用2.5小时加入(1)中得到的溶液，在相同温度下搅拌3.5小时，得到反应混合物。
(3)
实施3次与上述(1)～(2)同样的操作。将得到的全部反应混合物合并。在该反应混合物中加入2-甲基四氢呋喃200mL及5％硫酸铵水溶液300mL后，加入6mol/L盐酸31mL，调整至pH6～8，分取有机层。
(4)
实施与上述(1)～(2)同样的操作。在所得反应混合物中加入2-甲基四氢呋喃200mL，冷却至0～10℃。在所得混合物中加入5％硫酸铵水溶液100mL后，加入6mol/盐酸17.7mL，调整至pH6～7，分取有机层。
(5)
实施与(4)同样的操作。
(6)
将(3)、(4)及(5)中得到的有机层合并，用40％硫酸铵水溶液500mL清洗1次、用10％N-乙酰基半胱氨酸水溶液450mL清洗1次、用2.5％碳酸氢钠水溶液500mL清洗2次及用5％氯化钠水溶液500mL清洗1次，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入乙酸异丙酯1200mL，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入乙酸异丙酯，升温至50℃后，用5小时冷却至25℃，整晚静置。滤取固形物，用环戊基甲基醚清洗2次，以淡黄色固体形式得到(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N，2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺64.8g。
使用得到的固体作为实施例13的晶种。
实施例13
(1)
在(1S)-1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1，2-二醇6.96g及N-甲基吡咯烷酮21mL的混合物中，在氮气气氛下，加入2，2-二甲氧基丙烷13.4g及甲磺酸279μL，在20～30℃下搅拌5小时，得到溶液。
(2)
对(2S)-2-((4-碘苯甲酰基)(甲基)氨基)-N，2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺20.0g、双(三苯基膦)二氯化钯(II)0.22g、碘化铜(I)0.12g、三乙胺14.5g及N-甲基吡咯烷酮40mL的混合物，在氮气气氛下、在30～40℃下搅拌1小时。在反应混合物中在相同温度下用3小时加入在(1)中得到的溶液，在相同温度下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯200mL，冷却至0～10℃，加入5％硫酸铵水溶液100mL后，加入6mol/L盐酸14.5mL及5％碳酸氢钠水溶液4.5mL，调整至pH6～7。分取有机层，用40％硫酸铵水溶液100mL清洗1次、用10％N-乙酰基半胱氨酸水溶液100mL清洗1次、用5％碳酸氢钠水溶液100mL清洗2次及用水100mL清洗1次，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入乙酸乙酯160mL，确认了溶解后，升温至30～35℃。在所得混合物中加入庚烷150mL后，加入晶种100mg，在相同温度下搅拌1小时。在所得混合物中加入庚烷50mL，在30～35℃下搅拌1小时。在所得混合物中用1小时加入庚烷200mL，在相同温度下搅拌1小时。将所得混合物冷却至20～30℃，在相同温度下搅拌30分钟后，整晚静置。将所得混合物冷却至0～10℃，在相同温度下搅拌1小时后，滤取固形物，用乙酸乙酯及庚烷的混合溶剂(乙酸乙酯：庚烷＝1：10)40mL清洗2次，以淡黄色固体形式得到(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N，2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺20.5g。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ值：1.50(3H，s)，1.52-1.74(3H，m)，1.56(3H，s)，1.75-1.90(3H，m)，[1.81]，1.82(3H，s)，[2.84]，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，[3.17]，3.20(3H，s)，[3.53-3.60]，3.62-3.68(1H，m)，3.70(1H，t，J＝7.8Hz)，[3.83-3.91]，3.98-4.06(1H，m)，4.33(1H，dd，J＝8.4，6.0Hz)，[4.92-4.98]，4.98-5.03(1H，m)，5.09(1H，t，J＝6.0Hz)，[6.98-7.05]，7.61-7.67(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.55(4H，m)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，[10.14]，10.54(1H，s).
实施例14
在(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N，2-二甲基-N’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙二酰胺3.46g、丙酮3mL及2-丙醇21mL的混合物中，在氮气气氛下、在0～10℃下加入甲磺酸121μL，在相同温度下搅拌48小时。在反应混合物中加入2-甲基四氢呋喃60mL、20％氯化钠水溶液60mL及5％碳酸氢钠水溶液6mL。分取有机层，用20％氯化钠水溶液60mL清洗后，加入活性炭0.30g，在20～30℃下搅拌2.5小时。滤去不溶物，在减压下将溶剂蒸馏去除。在所得残留物中加入乙腈12mL及水3mL，升温至35～40℃，确认了溶解后，加入水12.7mL，在相同温度下搅拌1小时。将所得混合物冷却至20～30℃后，在相同温度下搅拌1小时，整晚静置。在所得混合物中用1小时加入水47.9mL，在20～30℃下搅拌1小时后，冷却至0～10℃，在相同温度下搅拌3.5小时。滤取固形物，用10％乙腈水溶液6mL清洗2次，以白色固体形式得到(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺2.65g。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ值：1.41(3H，s)，1.47(3H，s)，1.62(3H，s)，2.65(3H，d，J＝4.8Hz)，3.01(3H，s)，3.59(1H，t，J＝8.4Hz)，4.33(1H，dd，J＝8.4，7.2Hz)，5.11(1H，t，J＝6.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(4H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，8.47-8.57(1H，m)，8.98(1H，s)，10.97(1H，s).
实施例15
在(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺180g及2-丙醇900mL的混合物中，在18～20℃下加入1mol/L盐酸360mL，在20～26℃下搅拌10小时后，整晚静置。在反应混合物中在24～25℃下加入水540mL，在25℃下搅拌45分钟。滤取固形物，依次用50％2-丙醇水溶液180mL，水540mL及80％2-丙醇水溶液540mL进行清洗，以白色固体形式得到(2S)-2-((4-((4-((1S)-1，2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺的水合物114g。
使用得到的固体作为实施例16的晶种。
实施例16
在(2S)-2-((4-((4-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺2.00g及乙腈20mL的混合物中，在5～10℃下加入1mol/L盐酸4mL，在相同温度下搅拌18.5小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠0.34g及水8.1mL的混合物，升温至50～60℃。确认了溶解后，用5％碳酸氢钠水溶液及1mol/L盐酸调整至pH5～6。将所得混合物冷却至35～40℃，加入晶种10mg，在相同温度下搅拌1小时。将所得混合物冷却至30～35℃，用2小时加入水47mL，在相同温度下搅拌1小时。将所得混合物冷却至22.5～27.5℃，在相同温度下搅拌1小时后，整晚静置。将所得混合物冷却至12.5～17.5℃，在相同温度下搅拌1小时。将所得混合物冷却至0～5℃后，在相同温度下搅拌3小时。滤取固形物，用10％乙腈水溶液2mL清洗2次，以白色固体形式得到(2S)-2-((4-((4-((1S)-1，2-二羟基乙基)苯基)乙炔基)苯甲酰基)(甲基)氨基)-N-羟基-N’，2-二甲基丙二酰胺的水合物1.62g。将该固体作为II型晶体。
将红外吸收光谱(ATR法)示于图1。
将粉末X射线衍射图案示于图2及表1。
水分：4.1％
IR(ATR)：1474，1605，1682，3132，3363cm-1
光学纯度：＞99％ee(＞99％de)
HPLC测定条件
测定波长：290nm
柱：CHIRALCEL OZ-H(Daicel Corporation)、粒径：5μm、内径4.6mm×长度250mm
柱温度：40℃
流量：0.7mL/分钟
流动相：己烷/乙醇/乙酸＝650/350/5
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ值：1.62(3H，s)，2.65(3H，d，J＝3.6Hz)，3.01(3H，s)，3.40-3.51(2H，m)，4.53-4.62(1H，m)，4.77(1H，t，J＝5.4Hz)，5.36(1H，d，J＝4.2Hz)，7.41(2H，d，J＝7.8Hz)，7.53(2H，d，J＝7.8Hz)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，d，J＝4.2Hz)，8.98(1H，s)，10.97(1H，s).
[表1]
实施例17
将II型晶体16.5g的甲醇49.5mL悬浮液在20～30℃下搅拌3小时。滤取固形物，用甲醇33mL清洗2次，得到白色固体12.0g。将该固体作为III型晶体。
将红外吸收光谱(ATR法)示于图3。
将粉末X射线衍射图案示于图4及表2。
使用得到的固体作为实施例18的晶种。
水分：0.3％
IR(ATR)：1481，1607，1688，3286，3475cm-1
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ值：1.63(3H，s)，2.65(3H，d，J＝4.8Hz)，3.02(3H，s)，3.40-3.51(2H，m)，4.53-4.62(1H，m)，4.77(1H，t，J＝5.8Hz)，5.37(1H，d，J＝4.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.46-8.58(1H，m)，8.99(1H，d，J＝1.2Hz)，10.98(1H，s).
[表2]
实施例18
在甲醇2mL及二甲基亚砜0.5mL的混合液中，在氮气气氛下、在0～10℃下加入II型晶体1.00g，在相同温度下搅拌4分钟。确认溶解后，升温至20～25℃，加入甲醇2mL及乙酸乙酯2mL，加入III型晶体的晶种，在相同温度下搅拌2小时。在反应混合物中在20～25℃下用30分钟加入乙酸乙酯8mL，在相同温度下搅拌1小时。在反应混合物中在20～25℃下用30分钟加入庚烷10mL，在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0～10℃，在相同温度下搅拌1小时。滤取固形物，用乙酸乙酯2mL清洗2次，得到白色固体的III型晶体0.90g。
红外吸收光谱(ATR法)及粉末X射线衍射图案与实施例17一致。
水分：0.1％
光学纯度：＞99％ee(＞99％de)
HPLC测定条件
测定波长：290nm
柱：CHIRALCEL OZ-H(Daicel Corporation)、粒径：5μm、内径4.6mm×长度250mm
柱温度：40℃
流量：0.7mL/分钟
流动相：己烷/乙醇/乙酸＝650/350/5
产业上的可利用性
本发明的制造方法作为具有优异的LpxC抑制活性的化合物的工业制造方法是有用的，本发明的化合物作为工业制造中使用的中间体是有用的。

Claims (19)

1.式[2]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序，
式[1]中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基；R3a表示羟基保护基团。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序包括如下工序：
(1)对通式[1]所示的化合物的羟基保护基团进行脱保护，得到通式[3]所示的化合物的工序；及、
(2)对通式[3]所示的化合物进行脱保护，得到式[2]所示的化合物的工序，
式[3]中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基，
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，R3a为四氢吡喃基。
5.式[2]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
使通式[4]所示的化合物与通式[5]所示的化合物反应，得到通式[1]所示的化合物的工序；及、
对所得通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序，
式[4]中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基，
式[5]中，R3a表示羟基保护基团；L1表示离去基团，
式[1]中，R1、R2及R3a具有与前述同样的含义。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序包括如下工序：
(1)对通式[1]所示的化合物的羟基保护基团进行脱保护，得到通式[3]所示的化合物的工序；及、
(2)对通式[3]所示的化合物进行脱保护，得到式[2]所示的化合物的工序，
式[3]中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基，
7.根据权利要求5或6所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的制造方法，其中，R3a为四氢吡喃基；L1为碘原子。
9.式[2]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
对通式[6]所示的化合物进行还原，得到通式[7]所示的化合物的工序；
对所得通式[7]所示的化合物进行脱保护，得到式[8]所示的化合物的工序；
使所得式[8]所示的化合物与通式[9]所示的化合物反应，得到通式[10]所示的化合物的工序；
对所得通式[10]所示的化合物进行脱保护，得到式[11]所示的化合物的工序；
对所得式[11]所示的化合物的二醇基进行保护，得到通式[4]所示的化合物的工序；
使所得通式[4]所示的化合物与通式[5]所示的化合物反应，得到通式[1]所示的化合物的工序；及、
对所得通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序，
式[6]中，R4表示任选被取代的酰基，
式[7]中，R4具有与前述同样的含义，
式[9]中，R5a表示甲硅烷基，
式[10]中，R5a具有与前述同样的含义，
式[4]中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基，
式[5]中，R3a表示羟基保护基团；L1表示离去基团，
式[1]中，R1、R2及R3a具有与前述同样的含义。
10.根据权利要求9所述的制造方法，其中，对通式[1]所示的化合物进行脱保护的工序包括如下工序：
(1)对通式[1]所示的化合物的羟基保护基团进行脱保护，得到通式[3]所示的化合物的工序；及、
(2)对通式[3]所示的化合物进行脱保护，得到式[2]所示的化合物的工序，
式[3]中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基，
11.根据权利要求9或10所述的制造方法，其中，R4为乙酰基；R5a为三甲基甲硅烷基。
12.根据权利要求9～11中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基；R2为甲基。
13.根据权利要求9～12中任一项所述的制造方法，其中，R3a为四氢吡喃基；L1为碘原子。
14.式[8]所示的化合物的制造方法，该制造方法包括：
对通式[6]所示的化合物进行还原，得到通式[7]所示的化合物的工序；及、
对所得通式[7]所示的化合物进行脱保护的工序，
式[6]中，R4表示任选被取代的酰基，
式[7]中，R4具有与前述同样的含义。
15.根据权利要求14所述的制造方法，其中，R4为乙酰基。
16.通式[12]所示的化合物，
式[12]中，R1表示C1-3烷基；R2表示C1-3烷基；R5表示氢原子、通式[13]所示的基团或通式[14]所示的基团，
式[13]中，R6表示C1-3烷基；R7表示C1-3烷基；或者R6和R7一起表示C3-6亚烷基；*表示键合位置，
式[14]中，R3表示氢原子或羟基保护基团；*表示键合位置。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R1为甲基；R2为甲基；R5为氢原子。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中，R1为甲基；R2为甲基；R5为通式[14]所示的基团，
式[14]中，R3表示氢原子或羟基保护基团；*表示键合位置。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，R3为氢原子或四氢吡喃基。
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