PT498723E - Derivados biciclicos azotados processo para a sua preparacao sua aplicacao a titulo de medicamento e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Derivados biciclicos azotados processo para a sua preparacao sua aplicacao a titulo de medicamento e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT498723E
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Francois Clemence
Michel Fortini
Jean-Luc Haesslein
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Aventis Pharma Sa
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Description

V
DESCRIÇÃO "DERIVADOS BICÍCLICOS AZOTADOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA APLICAÇÃO A TÍTULO DE MEDICAMENTO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" Δ presente invenção refere-se a novos derivados bicíclicos azotados, ao processo para a sua preparação, aos novos intermediários obtidos, à sua aplicação a titulo de medicamentos e a composições farmacêuticas que os contêm. A EP-A-0412848 que é um documento intermédio oponível ao abrigo do art. 54(3) (4) descreve derivados de quinoleína como antagonistas da angiotensina II. A US-A-3936461 descreve derivados de quinoleína como anti-anginosos, (vaso-dilatadores coronários). A GB-A2143814 descreve derivados de quinazolinas como vasodilatadores (e/ou anti-agregantes plaquetários). A US-A-4956371 descreve derivados de isoquinoleína como inibidores de respostas celulares ao PAF. A EP-A-0191603 descreve derivados de quinoleína como anti-hipertensivos. A US-A-4025629 descreve derivados de quinoleína como anti-hipertensivos.
Química terapêutica N°-2,1972, p.154-168 analgésicos e anti-inflamatórios. 1 Α ΕΡ-Α-0343775 descreve derivados de quinoleinas como inibidores da secreção gástrica. A WO-A-8400489 descreve derivados de (iso)quinoleina como agentes para lutar contra a arritmia cardíaca. O CAS 186992η (vol. 90, 1979) descreve um derivado de quinazolinona. O CAS 9333h (vol. 55, 1961) descreve um derivado de ftalazinona (fenodiazinona). A FR-A-2377400 descreve derivados de quinoleina como antálgicos. O CAS 45850y (vol. 85, 1976) descreve um tautomerismo, sem menção de um biciclo. A GB-A-1419788 descreve derivados de quinoleina como herbicidas. A EP-A-0326328 descreve derivados de quinoleina como fungicidas. A DE-A-2339240 descreve derivados de quinoleina como agentes de extracção de derivados metálicos. A EP-A-0326330 descreve derivados de quinoleina como fungicidas. O EUR. J. Med. Chem 1997, vol 12, p. 324-331, descreve derivados de quinazolina como fungicidas. 2
0 J. Het. Chem 1978, vol 15, p 1033-1037 descreve derivados de quinazolinonas. O CAS 78027u (vol 111, 1989) descreve derivados de quinoxalina como inibidores da aldose redutase. A presente invenção tem por objecto os produtos de fórmula (I) :
Y (I) na qual: R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquiltio contendo no máximo 4 átomos de carbono.
Ai, A2 e A3 são tais que um ou dois de entre eles representa (m) um átomo de azoto e os outros, idênticos ou
I diferentes, representa(m) o radical =C-R4 tal que R4 é seleccionado entre o átomo de hidrogénio, o radical n-butilo, e alquiltio contendo no máximo 4 átomos de carbono, R5 representa o radical -CH2-, -NH-, -O- e -0CH2- e Y representa fenilo substituído com um radical tctrazolo ou bifenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos entre os radicais ciano, carboxi livre, salifiçado e esterifiçado e tetrazolilo, com excepção dos produtos nos quais: 3 a) Ai representa um átomo de azoto, A2 e A3, idênticos ou diferentes, representam o radical
I =C-R4 no qual R4 representa o átomo de hidrogénio ou o radical n-butilo, R5 representa -0-CH2, b) R2 e R3 representam hidrogénio,
Ai representa um átomo de azoto, A2 e A3 são tais que, ou um representa um átomo de azoto e o outro representa
I I =C-H ou então os dois representam =C-CH, R5 representa 0, NH ou CH2 e Y representa bifenilo eventualmente substituído com CN, ficando entendido que os 5 produtos seguintes:
Cloridrato do ácido 4-[[(2-butil-4- quinoleinil)oxi]metil]benzóico; 4'-[[(3-butil-5-metiltio-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo; - Sal de dietilamina do ácido 4'-[[(3-butil-l,4-di-hidro-4-(metiltio)-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,l'-bifenil)-2-carboxílico; - Ácido 4'-[[(3-butil-4-quinoleinil)oxijmetil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-fenil-4-quinazolinil)metil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxilico, pertencem à presente invenção, estando os referidos produtos de fórmula (I) e estes 5 produtos sob todas as formas dos isómeros possíveis racémicos, enantiómeros e diastereoisómeros, bem como dos seus sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou 4
com as bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I) e destes 5 produtos.
Os 5 produtos indicados acima em b) serão designados seguidamente por "os 5 produtos definidos acima".
Nos produtos de fórmula (I) e no que se segue: - o termo átomo de halogéneo designa de preferência o átomo de cloro, mas pode também representar um átomo de flúor, de bromo, de iodo, o termo radical acilo designa de preferência um radical possuindo no máximo 7 átomos de carbono tal como o radical acetilo, propionilo, butirilo ou benzoilo, mas pode igualmente representar um radical valerilo, hexanoilo, acriloilo, crotonoilo ou carbamoilo: pode-se citar igualmente o radical formilo; o termo carboxi esterificado designa de preferência um grupo alquiloxi inferior carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo ou um grupo benziloxicarbonilo, o termo radical alquilo linear ou ramificado designa de preferência os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo, mas pode igualmente representar um radical pentilo ou hexilo e particularmente iso-pentilo e iso-hexilo. o termo radical alcenilo linear ou ramificado designa de preferência um radical vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo e particularmente buten-l-ilo ou pentenilo, o termo radical alcinilo linear ou ramificado designa de preferência um radical etinilo, propargilo, butinilo ou pentinilo, 5 t
o temo radical alquiloxi linear ou ramificado designa de preferência os radicais metoxi ou etoxi, mas pode também representar um radical propoxi, isopropoxi, butoxi linear, secundário ou terciário, o termo aciloxi designa os radicais no quais os radicais acilo têm o significado indicado acima e por exemplo os radicais acetoxi ou propioniloxi, o termo radical alquiltio linear ou ramificado designa os radicais nos quais o radical alquilo pode representar, por exemplo, os valores indicados acima para o radical alquilo; o radical alquiltio representa de preferência os radicais metiltio ou etiltio mas pode também representar um radical propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, isopentiltio ou iso-hexiltio.
Os radicais amino que podem representar um ou vários dos eventuais substituintes dos radicais definidos nos produtos da presente invenção são o carbamoilo ou os radicais monoalquil- ou dialquilamino, nos quais os radicais alquilo lineares ou ramificados comportam de 1 a 6 átomos de carbono e em particular radicais metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo; ou os ciclos pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, indolinilo, purinilo, quinolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperidino, morfolino, piperazinilo; estes radicais podem estar eventualmente substituídos pelos substituintes já mencionados anteriormente. Os sais de adição com os ácidos minerais ou orqânicos dos produtos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, fórmico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, 6
oxálico, glioxilico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcanomonossulfónicos tais como, por exemplo, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido propanossulfónico, os ácidos alcanodissulfónicos tais como, por exemplo, o ácido metanodissulfónico, o ácido alfa, beta-etanodissulfónico, os ácidos arilmonossulfónicos tais como o ácido benzenossulfónico e os ácidos arildissulfónicos. 0 ou os radicais carboxi dos produtos de fórmula (I) podem ser salificados por bases minerais tais como, por exemplo, um equivalente de sódio, de potássio, de litio, de cálcio, de magnésio ou de amónio ou por bases orgânicas tais como, por exemplo, a metilamina, a propilamina, a trimetilamina, a dietilamina, a trietilamina, a Ν,Ν-dimetiletanolamina, o tris(hidroximetil)aminometano, a etanolamina, a piridina, a picolina, a diciclo-hexilamina, a morfolina, a benzilamina, a procaina, a lisina, a arginina, a histidina, a N-metilglucamina.
De tais produtos de fórmula (I) representam assim em particular os derivados: - da quinolina nos quais Ai representa um átomo de azoto, - da isoquinolina nos quais um de A2 e A3 representa um átomo de azoto e derivados: - da cinolina nos quais Αχ e A2 representam ambos um átomo de azoto, - da quinazolina nos quais Αχ e A3 representam ambos um átomo de azoto.
De entre os produtos objecto da invenção, pode ser citado muito particularmente: 7 # »
- 0 ácido 4[(2-butil-4-quinoleinil)metil]-(1,1'-bifenil)-2- carboxílico. A invenção tem por objecto um processo de preparação de produtos de fórmula (I) e dos 5 produtos tais como definidos acima, caracterizado por: a) ou se submeter o composto de fórmula (III):
Ri 1* (III) -c—ç=o
Hal R’ na qual R'2, R'3 e R'4 têm os significados indicados na reivindicação 1 respectivamente para R2, R3 e R4 nos quais as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, podendo R'4 representar igualmente um radical fenilo, e Hal representa um átomo de halogéneo, a substituição para se obter o produto de fórmula uma reacção (IV) : de
(IV) na qual R'2, R'3 e R'4 têm os significados indicados acima e R"4, idêntico ou diferente de R'4 tem o significado indicado acima para R4, na qual as eventuais funções reactivas são 8
eventualmente protegidas por grupos protectores, o qual se faz reagir: com um composto de fórmula (V): R4"'-C=N (V)
Na qual R4"' idêntico ou diferente de R'4 ou de R"4 tem o significado indicado na reivindicação 1 para R4 na qual as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, para se obter, após ciclização, um produto de fórmula (li):
na qual R'2, Rf3, R'4, R'% e R4"' têm os significados indicados acima, b) ou então se fazer reagir um produto de fórmula (VI): R2 na qual R'2 e Rr3 têm os significados indicados acima com um produto de fórmula (VII): 9
R'4-CH(C02alq)-C0- R"4 (VII) na qual R'4 e R'% idênticos ou diferentes, têm os significados indicados acima e alq representa um radical alquilo comportando no máximo 6 átomos de carbono, para se obterem produtos de fórmula (VIII):
(VIII) na qual R'2/ R' 3* R' 4, R' 4 e alq têm os significados indicados acima, que são ciclizados para se obterem produtos de fórmula (Ilb):
na qual acima, c) ou por se fazer reagir um produto de fórmula (IX): 10
na qual R'2, e R'3 têm os significados indicados acima, com um produto de fórmula (X): R"'4-CsCH (X)
na qual R'"4 tem o significado indicado acima, para se obterem produtos de fórmula (XI):
(XI) na qual R' z, R'3, e R'"4 têm os significados indicados acima, que são submetidos a uma reacção de ciclização em presença de um doador de azoto tal como o nitrito de sódio, para se obter um produto de fórmula (IIc):
(He) na qual R'2, R'3r e R"'4 têm os significados indicados acima, 11
d) ou se submeter um produto de fórmula (XIV):
na qual R'z, R'3, e alq têm os significados indicados acima, em seguida, se desejado, uma reacção de halogenação da função carboxi livre, a uma reacção de adição sobre esta função carboxi de um composto de fórmula R'4-H, R' 4 possuindo o significado indicado acima, para se obter após ciclização em presença de hidrazina ou de um derivado produtos de fórmula (lie):
(He) na qual R'2, R'3, e R'4, têm os significados indicados acima, e) ou se fazer reagir um produto de fórmula (XV):
12 (XV) na qual R'2, e R'3 têm os significados indicados acima, com um produto de fórmula (XVI): RS-C0-C1 (XVI) na qual RS tem o significado indicado acima, para dar o produto de fórmula (XVII): 0
(XVII) na qual RS, R'3, e RS têm os significados indicados anteriormente, para se obterem, após ciclização, produtos de fórmula (Ilf):
na qual RS, RS, e RS têm os significados indicados acima, produtos de fórmula (li) que podem representar produtos de fórmula (I) ou os 5 produtos definidos acima e produtos de fórmulas (Ilb) , (IIc) , (lie) θ Ilf) tais como definidas acima que podem representar produtos de fórmula (I) ou os 5 produtos definidos acima, na qual pelo menos um de Ai, A2, A3 e A4 representa um radical metino comportando um radical hidroxilo 13
que se submete, se desejado e necessário, a uma ou várias das reacções seguintes, por qualquer ordem: - uma reacçâo de redução completa do radical hidroxilo ou oxo em radical metino seguida de uma aromatização, sobre os produtos de fórmula (li) nos quais um de R'4, R"4 ou R'"4 representa um radical hidroxilo ou sobre os produtos de fórmulas (Ilb), (IIc), (lie) e (Ilf) submeter quer primeiro a uma reacção de substituição do radical hidroxilo por um átomo de halogéneo, seguida da acção de um produto de fórmula Rp4 - M -Al no qual Rp4 tem o significado indicado na reivindicação 1 para R4, nas quais as eventuais funções reactivas estão eventualmente protegidas por grupos protectores, M representa um átomo de metal escolhido entre o magnésio, o cobre e o zinco e Hal representa um átomo de halogéneo, quer à acção de um produto de fórmula Rp4 - Hal no qual Hal representa um átomo de halogéneo, para obter os produtos de fórmula (I) correspondentes, - uma reacção de eliminação dos grupos protectores que podem comportar funções reactivas protegidas, - uma reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base mineral ou orgânica para obter o sal correspondente, - uma reacção de esterificação de uma função ácida, - uma reacçâo de saponificação de função éster em função ácido, - uma reacção de transformação da função ciano em função ácido, uma reacção de desdobramento das formas racémicas, os referidos produtos de fórmula (I) assim obtidos estando sobre todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantioméricas e diastereoméricas. 14
Γ" P
Nas condições preferenciais de concretização da invenção, o processo acima é realizado da maneira seguinte: - a reacção de substituição sobre o derivado halogenado de fórmula (III) para obter o produto de fórmula (IV) pode ser realizada segundo os métodos usuais conhecidos do perito na arte tais como, por exemplo, por reacção de um organometálico, tal como, por exemplo, um composto de organozinco de fórmula Zn-Br-R"4 sobre o cloreto de ácido de fórmula (III) ou ainda, por exemplo, em particular quando R"4 representa um radical butilo, por reacção de um derivado de estanho tal como o composto de fórmula Sn(R"4)4 de preferência em presença de paládio num solvente tal como, por exemplo, o éter ou o tetra-hidrofurano, - a reacção de adição do composto de fórmula (V) sobre o composto de fórmula (IV) assim obtido pode ser realizada segundo os métodos usuais conhecidos do perito na arte tais como, por exemplo, em tricloreto de fosforilo em presença de um ácido de Lewis e a reacção de ciclização originando o produto de fórmula (li) produz-se in situ, - a reacção de adição do composto de fórmula (VII) sobre o composto de fórmula (VI) pode ser realizada segundo os métodos usuais conhecidos do perito na arte tais como, por exemplo, em presença de um agente exsicante tal como um crivo molecular ou ainda de um ácido tal como, por exemplo, o ácido paratoluenossulfónico, - a reacção de ciclização do composto de fórmula (VIII) em composto de fórmula (Ilb) pode ser realizada, por exemplo, num solvente tal como o DOWTHERM difeniléter ou ainda na ausência de solvente levando o composto ao seu ponto de fusão, 15
- a reacção de adição do composto de fórmula (X) sobre o composto de fórmula (IX) para obter o composto de fórmula (XI) pode ser realizada, por exemplo, em presença de um catalisador tal como, por exemplo, um catalisador de paládio num solvente básico tal como, por exemplo, a trietilamina ou a dietilisopropilamina, - a reacção de ciclização do composto de fórmula (XI) em composto de fórmula (IIc) pode ser realizada, por exemplo,, em presença de um doador de azoto tal como o nitrito de sódio num meio ácido tal como, por exemplo, em ácido clorídrico, - a reacção de halogenaçâo do composto de fórmula (XIV) pode ser realizada segundo os métodos usuais conhecidos do perito na arte tais como, por exemplo, em presença de cloreto de oxalilo ou ainda de cloreto de tionilo e a reacção de ciclização do composto assim obtido para dar o composto de fórmula (Ile) produz-se na presença de hidrazina ou de um derivado de hidrazina a quente num álcool tal como, por exemplo, o metanol ou o etanol, - a reacção de adição do cloreto de ácido de fórmula (XVI) sobre o derivado aminado de fórmula (XV) para obter o composto de fórmula (XVII) pode ser realizada, por exemplo, em refluxo de um solvente tal como, por exemplo, a piridina, - a reacção de ciclização do produto de fórmula (XVII) assim obtido para obter o produto de fórmula (Ilf) produz-se, por exemplo, em água oxigenada em presença de soda aquosa, por exemplo, em refluxo de um solvente tal como dioxano. 16 I t I t
r
Os produtos de fórmulas (li) podem constituir produtos de fórmula (I), representando os produtos de fórmulas (Ilb), (IIc), (lie) e (Ilf) assim obtidos produtos de fórmula (I) na qual Ai', A2' e A3' podem representar os radicais -C-R4’, -C-R4" ou -C-R4'" tais como definidos acima ou com os significados indicados respectivamente para Ai, A2 e A3 nos quais as eventuais funções reactivas estão eventualmente protegidas por grupos protectores e na qual pelo menos um de Ai, A2 e A3 representa um radical metino comportando um radical hidroxilo.
Os produtos de fórmula (li) e os produtos de fórmulas (Ilb), (IIc), (He) e (Ilf) assim obtidos, em particular para dar os produtos de fórmula (I) ou os 5 produtos tais como definidos acima, podem ser submetidos, se desejado e se necessário, a uma ou mais das reacções indicadas acima, podendo estas reacções ser realizadas, em condições preferenciais, da forma indicada em seguida.
Os radicais hidroxilo existentes ou derivados da forma tautómero oxo dos compostos de fórmulas (Ilb), (IIc), (IJe) e (Ilf) ou eventualmente de produtos de fórmula (li) obtidos tal como é indicado acima, podem ser, se necessário e se desejado, submetidos a uma reacção de redução completa em radical metino.
Esta reacção de redução completa em radical metino tal como definida acima, pode ser realizada após transformação da função hidroxi, por exemplo, em halogéneo ou mesilato com 0 auxilio de um agente redutor tal como, por exemplo, o hidreto de litio e de 17 alumínio ou ainda por redução catalítica isma presença de hidrogénio. A reacção de substituição de produtos eée (Ilb), (IIc), (lie) e (Ilf) pelo radicall previamente a uma reacção de substituição de realizada, por exemplo, pela preparação do dS tal como, por exemplo, o derivado cloragm tratamento por um agente clorante tal comc pentacloreto de fósforo ou o oxicloreto de fós num solvente tal como, por exemplo, o dic hidrofurano ou ainda realizada por exempl<j radical hidroxilo pela preparação pg trifluoroacetato sulfonato.
A reacção de substituição pelo radij definida acima pode ser realizada por exemplo bbb organometálico tal como por exemplo um compoE
Zn de fórmula R4f
Br se desejado quantidade catalítica de um complexo de metal como por exemplo o paládio ou o níquel em ref., tal como por exemplo o tetra-hidrofurano. A reacção de transformação da função oi pode ser realizada segundo os métodos usug perito na arte tais como por exemplo comw^EISBessiSHSE reagente de Lawesson ou ainda de pentassulfute^^^^eEMaícs refluxo num solvente tal como por exemplo o tΜΒΕ»τ»·η>·ιιπ·ίΐί«[»τ>ι tal como por exemplo o etanol.
As diversas funções reactivas que podei compostos das reacções definidas acima podem, protegidas: trata-se por exemplo de radicaií 18 carboxi livres ou ainda amino e monoalquilamino que podem ser protegidas pelos agrupamentos protectores apropriados. A lista seguinte, não exaustiva, de exemplos de protecção de funções reactivas pode ser citada: - os grupos hidroxilo podem ser protegidos por exemplo pelos radicais alquilo, trialquilsililo, di-hidropirano, metoximetilo ou tetra-hidropiranilo, os grupos amino podem ser protegidos por exemplo pelos radicais acetilo, tritilo, benzilo, terc-butoxicarbonilo, ftalimido ou por outros radicais conhecidos na quimica dos péptidos, - os grupos acilo tal como o grupo formilo, podem ser protegidos por exemplo sob a forma de cetais cíclicos ou não cíclicos tais como o dimetil ou dietilcetal ou o etilenodioxicetal, - as funções ácidas dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, amidifiçadas por uma amina primária ou secundária por exemplo em cloreto de metileno em presença de cloridrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodi-imida, à temperatura ambiente, - as funções ácidas podem ser protegidas por exemplo sob a forma de ésteres formados com os ésteres facilmente cliváveis tais como os ésteres benzílicos ou terc-butílicos ou de ésteres conhecidos na química dos péptidos. A eliminação destes grupos protectores é efectuada nas condições usuais conhecidas do perito na arte designadamente a hidrólise ácida efectuada com um ácido tal como o ácido 19 clorídrico, benzenossulfónico ou para-toluenossulfónico, fórmico ou trifluoroacético. 0 grupo ftalimido é eliminado pela hidrazina. Encontra-se uma lista de diferentes grupos protectores utilizáveis por exemplo na patente BF 2 499 995.
Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir o objecto de reacções de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base mineral ou orgânica, em particular sobre as eventuais funções carboxi, podendo estas reacções ser realizadas segundo os métodos usuais conhecidos do perito na arte.
Os produtos descritos acima podem, se desejado, ser objecto, sobre as eventuais funções carboxi, de reacções de esterificação que podem ser realizadas segundo os métodos usuais conhecidos do perito na arte.
As eventuais funções éster dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, saponifiçadas em função ácido, podendo estas reacções de saponificação ser realizadas nas condições usuais conhecidas do perito na arte, designadamente por hidrólise ácida ou alcalina por exemplo pela soda ou a potassa em meio álcoolico tal como, por exemplo, em metanol ou ainda pelo ácido clorídrico ou sulfúrico.
As eventuais funções alquiloxi tais como, designadamente, metoxi dos produtos descritos acima podem ser, se desejado transformadas em função hidroxilo, seja álcool, nas condições usuais conhecidas do perito na arte por exemplo pelo tribrometo de boro num solvente tal como por exemplo o cloreto de metileno, 20 r
pelo bromidrato ou cloridrato de piridina ou ainda pelo ácido bromídrico ou clorídrico em água ou em ácido acético em refluxo.
As eventuais funções ciano dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas em função ácido nas condições usuais conhecidas do perito na arte por exemplo por hidrólise realizada em meio ácido tal como por exemplo numa mistura de ácido sulfúrico, de ácido acético glacial e de água, estes três compostos estando de preferência em proporções, ou ainda numa mistura de soda, etanol e água em refluxo.
As eventuais funções carboxi esterificadas dos produtos descritos acima podem, se desejado, ser reduzidas em função álcool pelos métodos conhecidos dos peritos na arte e designadamente pelo hidreto de lítio e de alumínio num solvente tal como por exemplo o tetra-hidrofurano ou ainda o dioxano ou o éter etílico.
As eventuais funções carboxi dos produtos descritos acima podem, se desejado, ser reduzidas em função álcool pelos métodos conhecidos dos peritos na arte e podem assim por exemplo ser primeiro esterificadas e depois transformadas em função álcool por exemplo assim como é indicado acima.
As eventuais formas opticamente activas dos produtos de fórmula (I) podem ser preparadas por desdobramento dos racémicos segundo os métodos usuais.
Os compostos de fórmula (I) tais como definidos acima assim como os seus sais de adição com os ácidos apresentam interessantes propriedades farmacológicas. 21
Os produtos são dotados de propriedades antagonistas para o receptor da angiotensina II e são assim especialmente inibidores dos efeitos da angiotensina II, em particular do efeito vasoconstrictor e igualmente do efeito trófico ao nivel dos miócitos.
Certos produtos da presente invenção possuem igualmente propriedades antagonistas para o receptor da endotelina e são assim .especialmente antagonistas do efeito vasoconstrictor da endotelina.
Os compostos de fórmula (I) possuem igualmente a propriedade de melhorar as funções cognitivas.
Estas propriedades justificam a sua aplicação em terapêutica e a invenção tem igualmente por objecto a titulo de medicamentos, os produtos tais como definidos pelas fórmulas (I) acima, os referidos produtos de fórmulas (I) estando sob todas as formas dos isómeros possíveis racémicas ou opticamente activas, assim como os seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos produtos de fórmula (I). Ά invenção tem muito particularmente por objecto a utilização de produtos tais como definidos acima que respondem à fórmula (Ia):
(la) 22
na qual: R2a e R3a idênticos ou diferentes, são escolhidos entre o grupo formado por: -o átomo de hidrogénio, -os átomos de halogéneo, -o radical hidroxilo, -o radical mercapto, ciano, nitro, formilo, benzoílo, acilo possuindo no máximo 6 átomos de carbono, -os radicais carboxi livre, salificado ou esterificado por um radical alquilo linear ou ramificado contendo no máximo 4 átomos de carbono, -os radicais alquilo, alquiloxi e alquiltio lineares ou ramificados contendo no máximo 6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, benzilo e feniltio, estando todos estes radicais eventualmente substituídos com um ou mais radicais idênticos ou diferentes escolhidos entre os átomos de halogéneo, o radical hidroxilo, os radicais alquiloxi contendo no máximo 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, acilo, carboxi livre, salificado ou esterificado, tetrazolo e isoxazolo, -os radicais amino, mono- ou dialquilamino, carbamoílo, pirrolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolilmetilo, morfolinometilo, piperazinilmetilo, pirrolilcarbonilo, morfolinocarbonilo, piperazinilcarbonilo, todos os radicais piperazinilo destes radicais estando eventualmente substituídos no segundo átomo de azoto com um radical alquilo ou fenilo, 23 estes radicais alquilo e fenilo estando eles próprios eventualmente substituídos com um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, alquilo, alquiloxi ou acilo contendo no máximo 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, carboxi livre, salificado ou esterifiçado, tetrazolo e isoxazolo.
Aia, A2a, A3a e A4a idênticos ou diferentes representam um átomo de azoto e o radical =C-R4a tal que: ou R4a representa o radical Ria tal que Ria representa: -o átomo de hidrogénio, o radical hidroxilo, ciano, carboxi livre, salificado ou esterificado por um radical alquilo contendo no máximo 4 átomos de carbono, -o radical alquilo, alcenilo, alquiloxi, acilo ou alquiltio, estes radicais sendo lineares ou ramificados e contendo no máximo 7 átomos de carbono, o radical fenilo, benzilo, fenoxi, feniltio, todos estes radicais alifáticos ou cíclicos estando eventualmente substituídos com um ou vários radicais escolhidos entre os átomos de halogéneo, os radicais hidroxilo, nitro, alquilo, alquiloxi ou acilo contendo no máximo 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, carboxi livre, salificado ou esterificado por um radical alquilo contendo no máximo 4 átomos de carbono, tetrazolo e isoxazolo. ou então R^ representa o radical - R5a - Ya no qual: -R5a representa um radical -CH2-, -NH-, -0-, -0CH2- ou -SCH2- e
Ya representa fenilo substituído com um radical tetrazolo ou isoxazolo ou bifenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos entre os radicais hidroxilo, halogéneo, alquilo e alquiloxi contendo no máximo 4 átomos de carbono, 24
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi livre, salificado ou esterificado, tetrazolo e isoxazolo, sendo entendido que: a) os produtos de fórmula (Ia) são tais que Aia, A2a, A3a e A4a são tais que pelo menos um e no máximo dois representam um átomo de azoto e que pelo menos um representa o radical metino substituído com o radical - Rsa - Ya, com excepção dos produtos nos quais:
Aia representa um átomo de azoto, A2a representa o radical =C-R4c no qual R4c representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo eventualmente substituído com um ou vários átomos de flúor, os radicais hidroxilo ou alcoxi (1-4C) ou um radical fenilo, A3a representa o radical =C-R4a no qual R4a representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, carboxi, livre, esterificado ou salificado, ciano, nitro, fenilo ou fenilalquilo, A4a representa o radical =C-R4a no qual R4a representa o radical -Rsa - Ya no qual Rsa representa o radical -0-CH2, Y representa o radical fenilo eventualmente substituído com tetrazolo ou fenilo, ele prório eventualmente substituído com um substituinte escolhido entre os radicais tetrazolilo, carboxi eventualmente salificado ou esterificado, alquilo, alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, ciano e nitro, R2a e R3a são escolhidos entre o átomo de hidrogénio; os átomos de halogéneo; o radical hidroxilo; trifluorometilo; ciano; nitro; alquilo contendo no máximo 4 átomos de carbono 25
ο eventualmente substituído com hidroxilo ou alcoxi contendo no máximo 4 átomos de carbono; alcoxi contendo no máximo 4 átomos de carbono eventualmente substituído com um átomo de flúor; alquiltio contendo no máximo 6 átomos de carbono; carbamoílo; amino eventualmente substituído com um ou dois radicais alquilo para conter no máximo 6 átomos de carbono; carboxi; alcoxicarbonilo contendo no máximo 4 átomos de carbono; acilo contendo no máximo 4 átomos de carbono. B) Os 4 produtos seguintes:
Cloridrato do ácido 4-[[2-butil-4- quinoleinil)oxi]metil]benzóico 4'-[[2-butil-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo. 4[[(3-butil-5-metiltio-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo;
Sal de dietilamina do ácido 4'-[[(3-butil-l,4-di-hidro-4-(metiltio)-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxílico; Ácido 4'-[[(3-butil-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1'- bifenil)-2-carboxílico, pertencem à presente invenção, estando os referidos produtos de fórmula (la) e os produtos indicados em b) sob todas as formas dos isómeros possíveis racémicos, enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis dos referidos produtos de fórmula (Ia) e dos produtos indicados em b) , para a preparação de medicamentos destinados quer ao tratamento de hipertensão arterial, de insuficiências cardíacas, de insuficiências renais e na preparação de restenoses pós-angioplastia, quer ao tratamento de certas desordens gastrointestinais ou 26
fh ginecológicas. Tais produtos de fórmula (Ia) podem ser preparados pelo processo tal como definido acima e/ou por analogia.
Os medicamentos objecto da invenção podem ser utilizados no tratamento de afecções cardiovasculares que apresentem uma alteração da vasomotricidade: enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, angina de peito, espasmo vascular-cerebral, doença de Raynaud, hipertensão arterial e todas as afecções consecutivas a uma isquémia. Estes medicamentos, objecto da invenção poderiam igualmente ser utilizados para o tratamento de glaucoma, da aterosclerose, da asma e de diferentes tipos de espasmos viscerais, bem como a título de substância protectora neuronal ou ainda na prevenção das restenoses pós-angioplastia.
Podem igualmente ser utilizados no tratamento de certas desordens gastrointestinais, ginecológicas e em particular para um efeito relaxante ao nível do útero.
Estes medicamentos objecto da invenção podem igualmente ser utilizados no tratamento de perturbações da memória, da demência senil e da doença de Alzheimer. A invenção estende-se às composições farmacêuticas que contêm a titulo de princípio activo pelo menos um dos medicamentos tais como definidos acima.
Estas composições farmacêuticas podem ser administradas por via bucal, rectal, por via parentérica ou por via local em aplicação tópica sobre a pele e as mucosas.
Estas composições podem ser sólidas ou líquidas e apresentar-se sob todas as formas farmacêuticas correntemente 27
utilizadas em medicina humana como, por exemplo, os comprimidos simples ou em drageias, as gélulas, os grânulos, os supositórios, as preparações injectáveis, as pomadas, os cremes, os geles e as preparações em aerossol; elas são preparadas segundo os métodos usuais. 0 principio activo pode ai ser incorporado com excipientes habitualmente empregues nestas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não, os corpos gordos de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, diversos agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes. A posologia usual, variável de acordo com o produto utilizado, o sujeito tratado e a afecção em causa, pode ser, por exemplo de 1 a 100 mg por dia no adulto, por via oral.
Os compostos de partida de fórmulas (III), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) e (XVI) podem estar disponíveis no comércio ou podem ser preparados segundo os métodos usuais conhecidos do perito na arte.
Os compostos de fórmula (III) podem constituir derivados do cloreto de fenilacetilo.
De entre os exemplos de preparação de tais compostos de fórmula (III) descritos na literatura, podem-se citar especialmente as referências seguintes: - Org. Synth. 1972, 36; - Can. J. Chem. 1957, 35, 651.
Os compostos de formula (V) podem constituir derivados do tipo nitrilo. 28
De entre os exemplos de preparação de tais compostos de fórmula (V) descritos na literatura, podem-se citar especialmente as referências seguintes: - Synthesis 1987, 514.
Os compostos de fórmula (VI) podem constituir derivados da anilina.
Como compostos de fórmula (VI) que podem ser encontrados no comércio, podem-se citar por exemplo certos compostos de fórmula (VI) tal que um de R2 ou R3 representa um radical carbometoxi, como por exemplo o antranilato de metilo, o 3-aminobenzoato de metilo, que se podem encontrar, por exemplo sob a forma de produtos comercializados por exemplo pela Aldrich.
Os compostos de fórmula (VII) podem constituir ésteres derivados do ácido formilacético.
De entre os exemplos de preparação de tais compostos de fórmula (VII) descritos na literatura, podem-se citar especialmente as referências seguintes: - J. Het. Chem. 1983, 20, 623, - Liebigs Ann. Chem. 1966, 697, 62.
Os compostos de fórmula (IX) podem constituir especialmente derivados da orto-haloanilina.
De entre os exemplos de preparação de tais compostos de fórmula (IX) descritos na literatura, podem-se citar especialmente as referências seguintes: - Ann. Chim. 1962, 52, 727. 29
, -r θ7
Os compostos de fórmula (X) podem constituir especialmente derivados do acetileno.
De entre os exemplos de preparação de tais compostos de fórmula (X) descritos na literatura, podem-se citar especialmente as referências seguintes: - J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 1490.
Os compostos de fórmula (XIV) podem constituir derivados do ácido ftálico.
De entre os exemplos de preparação de tais compostos de fórmula (XIV) descritos na literatura, podem-se citar especialmente as referências seguintes: - J. Org. Chem. 1963, 28, 582, - J. Chem. Soc. 1952, 553.
Os compostos de fórmula (XV) podem constituir derivados da cianoanilina.
Estes compostos podem ser encontrados no comércio; podem-se citar por exemplo o 2-aminobenzonitrilo comercializado por exemplo pela Aldrich ou ainda a 5-cloro-2-cianoanilina comercializada por exemplo pela Bayer.
Os compostos de fórmula (XVI) podem constituir por exemplo derivados do cloreto de acilo.
De entre os exemplos de preparação de tais compostos de fórmula (XVI) descritos na literatura, podem-se citar especialmente as referências seguintes: 30 - Org. Synth. Coll. Vol. III, p. 190.
Por outro lado, certos produtos intermediários podem ser encontrados no comércio, tal como por exemplo derivados clorados tal como o composto 4-cloro-2-fenilquinazolina que pode ser fornecido por exemplo pela ALDRICH: um exemplo de preparação deste composto pode ser encontrado na referência seguinte: - J. Org. Chem., 37, 1681 (1972) O composto 4-cloro-2-fenilquinazolina permite preparar produtos de fórmula (I) derivados da 2-fenilquinazolina nos quais por intermédio, por exemplo, de um organometálico tal como, por exemplo, o composto R4 - Zn - Br o radical R4 tal como definido acima pode ser introduzido por substituição sobre o átomo de cloro ou de um radical trifluorometanossulfonato por exemplo nas condições usuais conhecidas do perito na arte.
Os produtos de fórmula (I), assim como foi já indicado acima, são tais que Ai, A2 e A3 representam um átomo de azoto ou o radical metino substituído substituído com R4.
Quando o radical - R5 - Y representa o radical bifenilmetilo, um processo de preparação de um tal radical pode por exemplo consistir em submeter o iodobenzoato de metilo à acção de iodotolueno, realizando-se a reacção por exemplo em presença de cobre em pó a uma temperatura de cerca de 100°C a 300°C, para se obter um produto de fórmula (c): 31
I
(c)
.C02CH3 cujo radical carboxi esterifiçado pode, se desejado, ser libertado do radical alquilo pelos métodos clássicos conhecidos do perito na arte ou indicados acima, por exemplo por hidrólise ácida ou alcalina, que pode ser submetido a uma reacção de bromação sobre o radical metilo pelos métodos clássicos conhecidos do perito na arte, por exemplo por acção de bromosuccinimida em tetracloreto de carbono.
Exemplos de preparação de tais compostos de fórmula - R5 -Y tal como definida acima estão descritos na literatura e são dados exemplos especialmente na patente US 4,880,804.
Entre os produtos de fórmula (I) particularmente preferidos encontram-se igualmente os produtos que respondem às fórmulas indicadas abaixo nas quais R2, R3 e - R5 - Y têm os significados indicados acima e n-bu representa o radical n-butilo:
Y Y 32
Entre os produtos cujos esquemas são indicados acima, Y representa especialmente um radical bifenilo substituído com um radical carboxi livre, salificado ou esterificado, ciano, tetrazolilo eventualmente salificado como definido acima.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem no entanto a limitar.
Exemplo 1: 4 [ [3-butil-4-guinoleinil]metil] ** (1/1 '-bifenil) -2- carboxilato de metilo 33
Introduzem-se 475 mg de zinco electrolítico, 275 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, 2,08 g de 4-(bromometil)-(1,1-bifenil)-2-carboxilato de metilo (preparado de acordo com EP 0025331) em 13 cm3 de tetra-hidrofurano. Introduzem-se 503 mg de 3-butil-4-cloroquinoleína obtida no passo F da preparação descrita abaixo. Agita-se 15 horas num banho de ultrassons deixando a tenmperatura subir até 65°C. Adicionam-se 50 cm3 de ácido clorídrico 0,1 N e extrai-se com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreeto de sódio, seca-se e evapora-se à secura. Após cromatografia sobre sílica (eluente: clorofórmio-hexano-acetato de etilo 100-100-10), obtêm-se 624 mg do produto esperado. IV CHC13 COOMe : 1720 a 1436 cm"1 aromático e heterocíclico: 1615, 1600, 1574, 1508 cm'1
Preparação do exemplo 1: 3-butil-4-cloroquinoleína. O produto utilizado à partida no exemplo 1 foi preparado da maneira seguinte:
Passo A: 2-butil-3-oxobutanodioato de dietilo. A uma solução de etilato de sódio preparada por agitação durante 1 hora a 40°c de 2,3 g de sódio e de 150 cm3 de etanol, adicionam-se 100 cm3 de éter e em seguida 13,55 cm3 de oxalato de dietilo. Aquece-se 15 minutos em refluxo, arrefece-se ligeiramente e adicionam-se 50 cm3 de caproato de etilo, agita-se 3 horas em refluxo e 16 horas a 30-35°C. Adicionam-se 50 cm3 de água, separa-se a fase aquosa por decantação, lava-se esta com éter por duas vezes e acidifica-se com ácido clorídrico 2N. Extrai-se por 3 vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, 34 ><<- } p v7OaAvWx>-~- ? seca-se e evapora-se à secura. 0 produto obtido, 9,5 g é utilizado tal qual para o passo seguinte.
Passo B: 2-butil-3-(fenilamino)-2-butenodioato de dietilo.
Agita-se 3 dias a 75°C uma mistura de 1 g de anilina com 2,65 g do produto obtido no passo A acima e 150 mg de silipointe R NK 10, arrefece-se e cromatografa-se o meio reaccional sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 9-1). Obtêm-se 1,55 g do produto esperado. 3260 cm'1 1733, 1656 cm'1 1610, 1596, 1584, 1500 cm'1
Espectro de IV (CHCI3) =C-NH C=0 C=C + aromático
Passo C: 3-butil-l,4-di-hidro~4-oxo-2-quinoleinocarboxilato de etilo e 3-butil-4-hidroxi-2-quinoleinocarboxilato de etilo
Aquece-se durante 30 minutos com o auxílio de um banho a 250°C uma mistura de 2,5 g do produto obtido no passo B acima com 30 cm3 de difeniléter. Deixa-se retornar à temperatura ambiente, enxuga-se, lava-se com pentano e recolhem-se 1,82 g do produto pretendido. 3425, 3383 cm-1 1746, 1706 cm'1 1624, 1605, 1585, 1572 1532 cm'1
Espectro de IV (CHCI3) =C-NH C=0 outro C=0 C=C, aromático 35
bjxr£*·
Passo_D: Ácido 3-butil-l, 4-dí-hídro-4-oxo-2- quinoleinocarboxílico
Aquece-se durante 1 hora a 60°C 1,8 g do éster obtido no passo C acima com 25 cm3 de soda em solução N. Arrefece-se a acidifica-se com ácido clorídrico N, filtra-se, lava-se com água e seca-se a 60°C sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,58 g do produto pretendido.
Espectro de RMN (60 mHz, DMSO, ppm). 0,89 (t) I, 39 (m) 2,78 7,30 (t)-7,63 (t) 7,80 (d)-8,08 (d) II, 64 : CH3-CH2-CH2-CH2 : C-Ç-Ç-C : C-C-C-Ç-: H6 e H7 : H5 e H8 : protão móvel
Passo E: 3-butil-4(1H)-quinolona
Aquece-se durante 30 minutos a 250°C uma mistura de 1,55 g do produto obtido no passo D acima e 10 cm3 de difeniléter. Arrefece-se, filtra-se, lava-se com pentano e seca-se sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,17 g de produto que se dissolvem em 80 cm3 de etanol e trata-se 15 minutos em refluxo em presença de carvão activado, filtra-se sobre hyflosupercel, evapora-se o etanol até à secura e retoma-se com pentano, filtra-se lava-se com pentano e seca-se a 50°C sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,971 g do produto pretendido.
Espectro de IV (CHC13) (mistura de 2 formas : enol e ceto) =C-NH : 3440 cm'1 outro C=0 : 1632, 1590, 1570, 1558, 1524, 1506 cm"1 36
C=C, aromático
Passo F: 3-butil-4-cloroquinoleína
Aquece-se durante 2 horas a 120°C uma mistura de 515 mg do produto obtido no passo E acima com 0,6 cm3 de oxicloreto de fósforo. Arrefece-se, juntam-se 10 cm3 de água e alcaliniza-se a pH 9 com amoníaco concentrado. Extrai-se por duas vezes com cloreto de metileno, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se à secura. O resíduo é dissolvido em 30 cm3 de etanol e trata-se 15 minutos em refluxo na presença de carvão activado, filtra-se sobre "hyflosupercel" para se obterem 511 mg do produto pretendido. RMN CDC13 (250 MHz) ÇH3-CH2- -CH2-CH2-C- 0, 98 (t) CH3-ÇH2· -CH2-CH2-C- 1,45 (m) CH3-CH2· -ÇH2-CH2—C— 1, 68 (m) CH3-CH2· -ch2— çh2—c— 2,96 (m) 7,63 (dt) H aromáticos 7,72 (dt) 8,10 (dd) 8,25 (dd) H anel piridina 8,74 (s)
Exemplo 2: Ácido 4'-[(3-butil-4-quinoleinil)metil]-(1,1'- bifenil)-2-carboxílico.
Introduzem-se 550 mg do produto obtido no exemplo 1 em 16 cm3 de soda e 3 cm3 de metanol. Agita-se durante 3 horas e meia à temperatura de 80°C. Adiciona-se 1 cm3 de lixívia de soda e 1 cm3 de metanol e aquece-se de novo durante 7 horas. Evapora-se o metanol, retoma-se em água e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, filtra-se, retoma-se e lava-se o precipitado com água, seca-se sob pressão reduzida a 60°C durante 24 horas. O 37 precipitado é dissolvido aquecendo em 50 cm3 de cloreto de metileno. Filtra-se, evapora-se e cromatografa-se sobre sílica (eluente: cloreto de metileno sózinho e depois cloreto de metileno-metanol 9-1). O eluído é filtrado, evaporado e retomado em éter. O produto cristalizado é seco sob pressão reduzida a 60°C em presença de pentóxido de fósforo. Obtêm-se 422 mg do produto esperado.
Espectro de IV (nujol) C=0 : 1695 cm'1 aromáticos + heterocíclico : 1610, 1595, 1575, 1510 cm-1
Análise : C27H25NO2 = 395,51 Calculado : C% 81,09 H% 6,37 N% 3,54
Encontrado : 82,00 6,30 3,40
Exemplo 3; 4 [[2-butil-4-quinoleinil]metil]-(1, l'-bifenil)-2- carboxilato de metilo.
Opera-se como no exemplo 1 a partir de 500 mg de 2-butil-4-cloroquinoleina obtida como indicado abaixo no passo D da preparação do exemplo 3 e introduz-se numa solução preparada previamente de 475 mg de zinco electrolítico, 275 mg de (tetraquistrifenilfosfina)paládio e 2,075 g de brometo de [[2'-(metoxícarbonil)(1,1'-bifenil)-4-il]metilzinco preparada tal como é indicado no exemplo 1 em 13 cm3 de tetra-hidrofurano. Após cromatografia sobre sílica (eluente: clorofórmio-hexano-acetato de etílo 100-100-10), obtêm-se 621 mg do produto esperado.
Espectro de IV (CHC13) -COOMe : 1720, 1435 cm'1 aromáticos + heterocíclico : 1602, 1560, 1508, 1480 cm'1 38
0 produto utilizado à partida no exemplo 3 foi preparado como se segue:
Preparação do exemplo 3: 2-butil-4-cloroquinoleína Passo A:
A uma suspensão de 27,3 g de hidreto de sódio a 50% em óleo previamente lavado com heptano e 250 cm3 de éter adicionam-se 70,8 g de carbonato de etilo em solução em 50 cm3 de éter. Agita-se durante 10 minutos, adicionam-se ao longo de 30 minutos, 30 g de hexanona e aquece-se 2 horas em refluxo. Adicionam-se 35 cm3 de éter contendo 12 cm3 de etanol e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Arrefece-se a 0°C e adiciona-se uma solução de 36 cm3 de ácido acético em 300 cm3 de água e depois 12 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, o pH é então de 7. Extrai-se com éter, lava-se com água, seca-se, evapora-se à secura. Obtêm-se após destilação a 70°C sob pressão reduzida de 3 mbar, 32,5 mg do produto pretendido. Espectro de RMN
CH3-CH2 os CH2 centrais CH2-C O 0,91 ppm 1,34 - 1,59 ppm 2,55 ppm (t)
C02Ec c-ch2-c O O 1,28 ppm (t) 4,20 ppm (q) 3,44 ppm (s)
Passo B: 3-(fenilamino)-2-heptanoato de etilo
Opera-se como no passo B da preparação do exemplo 1, a partir de 45 g do produto obtido como no passo A, acima. Obtêm- 39 se, após cromatografia sobre sílica (eluente hexano-acetato de etilo (95-5)), 28,7 g do produto esperado.
Espectro de IV (CHCI3) NH : 3260 cm-1 C=0 : 1648 cm-1 C=C + aromático : 1612, 1594, 1588 cm-1
Passo C: 2-butil-4-(1H)-qinolona
Opera-se como no passo C da preparação do exemplo 1, a partir de 28,7 g do composto obtido no passo B acima. Obtêm-se 16,95 g do produto pretendido. F = 140°C.
Espectro de IV (CHC13) =C-NH : 3428 cm-1 + absorção geral forte C=0 + C=C + C=N + : 1636, 1596, 1547, 1502 cm'1 aromáticos
Passo D: 4-cloro-2-butilquinoleína.
Opera-se como no exemplo F da preparação do exemplo 1, a partir de 4 g do composto obtido no passo C acima. Obtêm-se 3,89 g do produto pretendido. RMN CDCI3 CH3-CH2-CH2-CH2-C- 0, 97 (t) CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1,45 (m) CH3-CH2-ÇH2-CH2-C- 1,72 (m) ch3-ch2-ch2-ch2-c- 2,95 (m) 7,41 (dt) H aromáticos 7,74 (dt) 8,06 (dd) 8,19 (dd) H piridina 7, 41 (s) 40
Exemplo 4; Ácido 4'-[ (2-butil-4-quinoleinil)metil]-(1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Introduzem-se 614 mg do produto obtido no exemplo 3 em 10 cm3 de soda IN e 10 cm3 de etanol. Aquece-se a 70°C durante 2 horas. Evapora-se o etanol, retoma-se com água e acidifica-se com ácido clorídrico IN. Filtra-se o precipitado, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida a 60°C. Retoma-se o precipitado em etanol em refluxo, trata-se com carvão activado e após filtração evapora-se e cromatografa-se sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-etanol 9-1). Após cristalização em éter, obtêm-se 363 mg do produto esperado.
Preparação do cloridrato
Retoma-se o produto obtido acima em 20 cm3 de soda 0,1 N e 10 cm3 de soda N. Acidifica-se a pH = 1 a solução límpida com ácido clorídrico concentrado. O precipitado branco é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida a 60°C. Recristaliza-se em éter e filtra-se de novo. Obtêm-se 180 mg do cloridrato esperado. F # 227°C. Análise Calculado Encontrado Análise Calculado Encontrado C27H25NO2 = 395,51 C% 81,99 H% 6,37 81,8 6,50 C27H26NCIO2 = 431,97 C% 75,07 75,4 H% 6,066,1 N% 3,54 3,40 N% 3,24 3,1
Cl% 8,218,1
Espectro de IV (Nujol) Absorção região OH/NH C—O complexo aromáticos + heterocíclico # 2640 cm-1 1725 cm"1 (ep), 1720 cm"1 (máx) 1708 cm"1 (máx) 1640, 1600, 1518, 1495 cm'1 41
Exemplo 5: Ácido 4-[(3-butil-4-quinoleínil)amino]benzóico
Introduzem-se 0,520 g do produto obtido no passo F da preparação do exemplo 1 e 0,390 g de ácido 4-aminobenzóico em 6 cm3 de ácido clorídrico 2N. Aquece-se ao refluxo durante 63 horas, filtra-se o precipitado, lava-se com água, retoma-se com 10 cm3 de soda 2N em 40 cm3 de água e em seguida lava-se com acetato de etilo. A fase aquosa é retomada em ácido acético, filtra-se o precipitado, lava-se com água, enxuga-se e retoma-se com éter. Após secagem, obtêm-se 220 mg do produto esperado. F = 276°C.
Preparação do cloridrato
Agitam-se 156 mg do produto obtido acima em 10 cm3 de uma mistura 50-50 de cloreto de metileno-etanol, em seguida leva-se a refluxo e filtra-se. Após evaporação, o extracto seco é retomado em etanol a 96% e adiciona-se ácido clorídrico concentrado até pH # 1. Evapora-se de novo e recristaliza-se em éter. Após filtração seguida de secagem sob pressão reduzida a 65°C, obtêm-se 162 mg do cloridrato esperado.
Análise : C20H20N2O2, HC1 = 356,85
Calculado : C% 67,32 H% 5,93 N% 7,85 Cl% 9,93 Encontrado : 67,0 6,0 7,6 10,0
Espectro de IV (Nujol) OH/NH : 3260 cnf1 -C=0 : 1736, 1668 cm-1 aromáticos, heterocíclico : 1605, 1570, 1518, 1500 cm'1 e NH2 42
Exemplo 6: 4-[[(2-butil-4-quinoleinil)oxi]metil]benzo- nitrilo.
Introduzem-se 0,6 g do produto obtido no passo C da preparação do exemplo 3 em 30 cm3 de acetona anidra. Adicionam-se 0,828 g de carbonato de potássio, agita-se durante 10 minutos e adicionam-se 1,16 g de 4-(bromometil) benzonitrilo. 0 meio reaccional é levado a refluxo durante 3 horas. A acetona é evaporada e o resíduo é retomado em 100 cm3 de água. A fase aquosa é extractada com 3 vezes com 50 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 100 cm3 de uma solução saturada de cloreto de amónio, seca e evaporada. Após cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-metanol 98-2), obtêm-se 0,78 g do produto esperado. F = 74°C.
Espectro de IV (CHCI3) C=N : 2236 cm"1 C=C : 1621, 1598 cm'1 aromático : 1568, 1507 cm"1
Exemplo_7: Cloridrato do ácido 4-[[(2-butil-4- quinoleinil)oxi]metil]benzóico.
Introduzem-se 0,75 g do produto obtido no exemplo 6 em 20 cm3 de etanol. Após agitação, adicionam-se 2,1 cm3 de soda 5N. Aquece-se em refluxo durante uma noite. O meio reaccional é arrefecido a 0°C e depois acidificado com ácido clorídrico concentrado. Os cristais obtidos são filtrados, depois retomados por 20 cm3 de etanol e 15 cm3 de soda concentrada. Aquece-se 2 horas em refluxo. A solução é arrefecida a 0°C, acidificada com ácido clorídrico concentrado e depois agitada durante 1 hora a 0°C. Os cristais obtidos são lavados com água e secos a 90°C. Obtêm-se 0,45 g do produto pretendido. F - 143°C. Após 43 7
recristalização em 20 cm3 de etanol obtêm-se 0,295 g do produto esperado. F = 145°C.
Análise : C21H2iN03, HC1 = 371,81
Calculado : C% 67,82 H% 5,9 N% 3,76 Cl% 9,53
Encontrado : 67,5 6,1 3,6 9,2
Espectro de IV (Nujol) C=0 :1700 cm-1 C=C, C=N, aromático: 1640, 1612, 1599, 1576, 1536, 1490 cm·"1
Exemplo_8: 4'-[[(2-butil-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1'- bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Opera-se como no exemplo 6, a partir de 0,45 g do produto obtido no passo C da preparação do exemplo 3 em 25 cm3 de acetona anidra, utilizando 0,6 g de carbonato de potássio e 0,7 g de 4-(bromometil)(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (preparado de acordo com EP 0 253 310). Após cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-metanol 98-2), obtêm-se 0,8 g do produto esperado. F = 105°C.
Espectro de IV (CHC13) COOMe : 1720, 1436 cm-1 aromático, heteroátomo : 1620, 1598, 1568, 1507, 1485 cm-1
Exemplo 9 : Ácido 4[[(2-butil-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1 bifenil)-2-carboxílico.
Introduzem-se 0,75 g do produto obtido no exemplo 1 em 120 cm3 de soda IN. Aquece-se a 90°C durante 5 horas e em seguida adicionam-se 20 cm3 de etanol. 0 meio é agitado durante 1 hora a 90 °C e depois 1 noite à temperatura ambiente. O etanol é evaporado, arrefece-se a 0°C e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. Após agitação durante 1 hora a 0°C, os cristais são 44 enxutos, lavados com água e secos a 50°C. Recolhem-se 0,70 g de produto que se recristaliza em 150 cm3 de etanol. Obtêm-se 550 mg do produto esperado. F = 145°C.
Análise : C27H25NO3 = 411,51 Calculado : C% 78,8 H% 6,12 N% 3,4 Encontrado : 78,6 6,12 3,3
Espectro de IV (Nujol)
Absorção na região OH/NH =0 : 1710 cm-1 heterociclico e aromático : 1599, 1570, 1499 cm-1
Exemplo 10: 4-[(2-butil-4-quinoleinil)oxi]benzoato de etilo.
Introduzem-se 0,950 g do produto obtido no passo D da preparação do exemplo 3 e 2,2 g de 4-hidroxibenzoato de etilo e aquece-se a 170°C durante meia hora sob agitação. Após arrefecimento, o meio reaccional é cromatografado sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 9-1). Obtêm-se 0,250 g de produto esperado.
Espectro de IV (CHCI3) C=0 :1714 cm-1 heterociclico e aromático:1621, 1609, 1598, 1564, 1498 cm-1
Exemplo_11: Cloridrato do ácido 4-[(2-butil-4- quinoleinil)oxijbenzóico. a)Ácido 4-[(2-butil-4-quinoleinil)oxi]benzóico.
Introduzem-se 250 mg do produto obtido no exemplo 10 em 6 cm3 de soda 2N e 5 cm3 de etanol. Aquece-se a 80°C durante 1 hora, evapora-se o etanol e retoma-se em água. 45 b) Preparação do cloridrato.
Adiciona-se à solução obtida acima ácido clorídrico 2N at é pH = 1, filtra-se, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se o produto em pentano. Seca-se a 60 °C sob pressão reduzida em presença de pentóxido de fósforo. Obtêm-se 204 mg do produto esperado.
Análise : C20H19NO3, HC1 = 357,84
Calculado : C% 67,13 H% 5,63 N% 3,91 Cl% 9,91
Encontrado : 67,1 5,5 3,8 9,9
Espectro de IV (Nujol)
Absorção na região OH/NH C=0 : 1704 cm"1 sistema conjugado + aromático : 1644, 1608, 1594, 1538, 1500, 1490 cm"1
Exemplo_12: Cloridrato do ácido 4-[(2-butil-4- quinoleinil)amino]benzóico.
Introduzem-se 0,840 g do produto obtido no passo D da preparação do exemplo 3 e 0,640 g de ácido aminobenzóico em 15 cm3 de ácido clorídrico IN. Aquece-se em refluxo durante 3 horas, filtra-se o precipitado obtido, lava-se com água e seca-se a 60°C sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,830 g do produto esperado.
Análise : C20H20N2O3, HC1 = 356,85 9,6 5,9
Calculado : C% 67,32 Encontrado : 67,1 Espectro de IV (Nujol) Absorção na região OH/NH C=0 H% 5,93 N% 7,85 Cl% 9,93 7,7 : 1710 cm'1 aromático + heterocíclico : 1640, 1613, 1591, 1554 46 17 'tí?’ 1517, 1495 cm-1
Exemplo 13: 4' - [ (3-butil-4-cinolinil)metil]-(1,1'-bifenil)-2- carboxilato de metilo.
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 1,1 g do produto obtido no passo C da preparação descrita em seguida, 1,83 g de 4-(bromometil)(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (preparado segundo EP 0 253 310), 0,4 g de zinco etanólico, 700 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em 100 cm3 de tetra-hidrofurano. O meio reaccional é colocado sob ultrassons durante 15 horas, depois retomado em água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca e evaporada. Após cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-acetonitrilo 8-2), obtêm-se 760 mg do produto esperado.
Espectro de IV (CHC13) C=0 : 1720 cm"1 sistema conjugado | 1614, 1599, 1567, 1535, 1515 cm"1
+ aromático I
Preparação do produto utilizado à partida no exemplo 13: 3- butil-4-clorocinolina
Passo A: 2-(1-hexini1)benzenamina A uma solução de 4,4 g de 2-iodoanilina em 100 cm3 de trietilamina, adicionam-se 32 mg de iodeto de cobre e 140 mg de cloreto de bistrifenilfosfina-paládio e 2,3 cm3 de 1-hexino. Agita-se durante 15 horas à temperatura ambiente. Evapora-se à secura e retoma-se em éter, filtra-se o insolúvel, lava-se este com éter e as fracções eteradas são evaporadas à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo (9-1)). Obtêm-se 3,27 g do produto pretendido. 47
: 3486 cm'1 : 1613, 1570, 1493 cm'1
Espectro de IV C6H4-NH2 NH2 def + aromático
Passo B: 3-butil-4-hidroxicinolina A uma suspensão a 0°C de 3,2 g do produto obtido no passo A, acima, em 100 cm3 de ácido clorídrico concentrado adiciona-se a 0°C uma solução de 2 g de nitrito de sódio em 60 cm3 de água, agita-se durante 1 hora e 30 a 0°C e em seguida 1 hora a 100°C. Verte-se o meio reaccional em 100 cm3 de água gelada, enxuga-se, lava-se com água gelada. O produto húmido é retomado em 100 cm3 de água e alcalinizado com amoníaco concentrado. Enxuga-se, lava-se com água e seca-se a 70°C sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,47 g do produto esperado. F = 180°C.
Espectro de IV: Nujol Absorção na região OH/NH C=C 1636 cm'1 + 1604 cm'1 (alargamento)
Aromático 1580 cm'1 1578 cm'1 1498 cm'1
Passo C: 3-butil-4-clorocinolina
Opera-se como no passo F da preparação 1, a partir de 1,2 g do produto obtido no passo B, acima, utilizando 10 cm3 de oxicloreto de fósforo. Após cromatografia sobre sílica (eluente: hexano-acetato de etilo (6-4)), obtêm-se 1,16 g do produto pretendido. F < 50°C.
Espectro de IV: CHCI3 C=C + aromático : 1616, 1558 cm'1 48 7
Exemplo 14: Ácido 4[(3-butil-4-cinolinil)metil]-(1/1 bifenil)-2-carboxílico.
Opera-se como no exemplo 2, a partir de 700 mg do produto obtido no exemplo 13 em 10 cm3 de soda 2N e 20 cm3 de etanol. O meio reaccional é levado a refluxo durante 2 horas, vertido sobre água e acidificado por adição de ácido clorídrico concentrado. O precipitado é lavado com água, seco sob pressão reduzida e recristalizado em 20 cm3 de acetonitrilo. Obtêm-se 0,27 g do produto esperado. F = 210°C.
Análise : CzeH^NzOs, HCl = 396,489 Calculado : C% 78,76 H% 6,1 N% 7,06
Encontrado : 78,6 6,0 7,1
Espectro de IV (Nujol)
Absorção na região OH/NH C=0 : 1718 cm-1 sistema conjugado + : 1622, 1598, 1576, 1558, 1522 cm-1 aromático
Exemplo 15: 4-[[(3-butil-4-cinolinil)oxi]metil]benzo-nitrilo.
Opera-se como no exemplo 6, a partir do produto obtido no passo B da preparação do exemplo 13 e de 4-(bromometil)benzonitrilo.
Exemplo 16: Ácido 4-[[(3-butil-4-cinolinil)oxi]metil] benzóico.
Opera-se como no exemplo 7, a partir do produto obtido no exemplo 15. 49
Exemplo 17: 4- [ [ (3-butil-5-metiltio-4-quinolein.il) oxi] metil](1,lf-bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Prepara-se uma solução de 1,1 g do produto obtido no passo D da preparação descrita abaixo e de 1,63 g de 4-(bromometil)(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (preparado segundo a EP 0 253 310) em 50 cm3 de acetona sob agitação e adiciona-se 1,2 g de bicarbonato de potássio. 0 meio reaccional é levado a refluxo durante 2 horas. A suspensão é enxuta, o insolúvel é lavado com acetona, filtrado e seco. Cromatografa-se sobre sílica (eluente: acetato de etilo-hexano 5-5) e obtêm-se 1,8 g do produto esperado.
Espectro de IV (CHCls) C=0Me : 1720, 1435 cm-1 0 aromático + : 1600, 1593, 1557, 1505, 148L3 cm"1 heteroátomo
Preparação do exemplo 17: 3-butil-5-metiltio-4-(1H)-quinolona
Passo A: 2-butil-3-[[3-metiltio)feniljamino]-2-butenodioato de dietilo. A uma solução de 4,3 g de 2-butil-3-oxobutanodioato de dietilo com 2 cm3 de 3-(metiltio) anilina em 100 cm3 de tolueno, adicionam-se 50 mg de ácido paratoluenossulfónico. Agita-se durante 4 horas em refluxo eliminando a água formada. Evapora-se à secura e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: cloreto de metileno a 30% de hexano) , obtendo-se 5,1 g do produto pretendido. F = 55°C.
Espectro de IV (CHC13) 'ν
=C-NH complexo OO OC + aromático : 3240 cm-1 : 1732 - 1658 cm"1 : 1598, 1583, 1488 cm'1
Preparação de 2-butil-3-oxobutanodioato de dietilo. A uma solução de etilato de sódio, preparada por agitação durante 1 hora a 40°C de 2,3 g de sódio e 150 cm3 de etanol, adicionam-se 100 cm3 de éter e depois 13,55 cm3 de oxalato de dietilo. Aquece-se 15 minutos em refluxo, arrefece-se ligeiramente e adicionam-se 50 cm3 de caproato de etilo, agita-se durante 3 horas em refluxo e 16 horas a 30-35°C. Adicionam-se 50 cm3 de água, separa-se a fase aquosa por decantação, lava-se esta com éter por duas vezes e acidifica-se com ácido clorídrico 2N. Extrai-se 3 vezes com éter, lavam-se as fases orgânicas com água, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio> seca-se e evapora-se à secura. O produto obtido, 9,5 g, é utilizado tal qual para o passo seguinte.
Passo_B: 3-butil-l, 4-di-hidro-5- (metiltio) -4-oxo-2- quinoleinocarboxilato de etilo
Aquece-se 45 minutos a 250°C, 1 g do produto obtido no passo A. Arrefece-se e cromatografa-se sobre sílica o produto bruto da reaccção (eluente: cloreto de metileno) e obtêm-se 700 mg do produto pretendido. F = 80°C.
Espectro de IV (CHCI3) NH complexo : 3330 cm'1 (F) C=0 OO + OC + : 1743 cm'1, 1707 (f) | 1610, 1596, 1559, 1530 cm'1 aromático 51
Passo C: Cloridrato do ácido 3-butil-l,4-di-hidro-5- (metiltio)-4-oxo-2-quinoleinocarboxílico
Agita-se durante 2 horas em refluxo 0,63 g do produto obtido no passo B acima em 10 cm3 de uma solução N de soda. Verte-se em água gelada, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, enxuga-se, lava-se com água, seca-se e empasta-se em 100 cm3 de acetato de etilo. Obtêm-se 495 mg do produto pretendido. F = = 240°C. Espectro de IV Absorção OH/NH (Nujol) : 3328 cm-1 C=0 | 1744 cm"1 C=0 + C=C + aromático | 1610, 1592, 1560, 1540, 1516 cm"1
Passo D: 3-butil-5-(metiltio)-4 (1H)-quinolona
Aquece-se 5 minutos a 260°C, 390 mg do produto obtido no passo C. Obtêm-se 300 mg de produto pretendido. F = 144°C.
Espectro de IV (CHC13) =C-NH : 3365 cm"1 C=0 + C=C + aromático | 1627, 1609, 1585, 1560, 1520 cm"1 1
Exemplo 18: Sal de dietilamina do ácido 4'-[[(3-butil-l,4-di-hidro-5- (metiltio)-4-quinoleinil)oxijmetil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Agita-se durante 2 horas em refluxo uma mistura de 1,8 g do produto obtido no exemplo 17 com 20 cm3 de uma solução de soda 52
5Ν em 20 cm3 de etanol. Arrefece-se em água e acidifica-se com hidrogenofosfato de sódio, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-metanol (ΟΙ)). O produto obtido é dissolvido em 50 cm3 de acetato de etilo, adicionam-se 0,15 cm3 de dietilamina e agita-se durante 30 minutos. Depois de se enxugar e lavar por 2 vezes com 10 cm3 de acetato de etilo e depois com 50 cm3 de éter isopropílico, seca-se à temperatura ambiente. Obtêm-se 380 mg do produto esperado. F = 160°C.
Análise : C32H38N2O3S = 530,735
Calculado : C% 72,42 H% 7,22 N% 5,28 S% 6,04
Encontrado : 71,6 7,1 5,1 5,9
Espectro de IV (CHC13) +
Absorção tipo NH2- e ou -N+-H - 3100 —> 2200 cm-1 C=0 + aromático : 1624, 1592, 1558, 1516 cm3
Exemplo_19: 3-butil-4-[[2'-metoxicarbonil) (1,1'-bifenil)- il]metoxi]-2-quinoleinocarboxilato de etilo.
Opera-se como no exemplo 8, a partir de 0,2 g do produto obtido no passo C da preparação do exemplo 1 em 5 cm3 de acetona anidra e adicionam-se 0,2 g de carbonato de potássio. Após agitação, adicionam-se 0,21 g de 4-(bromometil)(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (preparado segundo a EP 0 253 310). Após cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-metanol 99-1), obtêm-se 180 mg do produto esperado.
Espectro de IV (CHC13) =0 : 3100 —> 2200 cm'1 sistema conjugado + aromático : 1618, 1599, 1584, 1562, 53 1492 cm3
Exemplo 20: Ácido 3-butil-4-[[2'-carboxi)(1,1'-bifenil)-4- il]metoxi]-2-quinoleinocarboxilico.
Opera-se como no exemplo 9, a partir de 0,3 g do produto obtido no exemplo 19 em 5 cm3 de soda concentrada. Adicionam-se 2 cm3 de água e 5 cm3 de etanol e aquece-se durante 3 horas em refluxo. O etanol é evaporado, a solução arrefecida a 0°C e acidificada com ácido clorídrico. Os cristais são enxutos, lavados com água e secos. Após recristalização em 10 cm3 de dimetilformamida a ~ 1% de água, obtêm-se 0,176 g do produto esperado. F = 162°C.
Análise : C28H25NO5 = 455, 52 Calculado : C% 73,12 H% 5,68 N% 3,16
Encontrado : 72,8 5,7 3,1
Espectro de IV (Nujol) =0 : 1710, 1672 cm'1 aromático + heteroátomo : 1645, 1615, 1603, 1522, 1485 cm3
Exemplo 21: Ácido 4'-[[(3-butil-4-quinoleinil)oxi] metil] (1,1'-bifenil)-2-carboxílico. O produto é obtido a partir do produto obtido no exemplo 20 por descarboxilação em óxido de bifenilo, por aquecimento a 250°C durante 5 minutos.
Exemplo 22: 4'-[(2-fenil-4-quinazolinil)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Prepara-se previamente o brometo de [[2'-(metoxicarbonil) (1,1'-bifenil)-4-il]metil]zinco, a partir de 400 54 mg de zinco em 1 cm3 de tetra-hidrofurano e 1,53 g de 4'-(bromometil) (1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo (Ref. P. KNOCHEL J. Org. Chem. 1988, vol. 53, p. 5789-5791). Adiciona-se à solução assim obtida 240,69 mg de 4-cloro-2-fenilquinazolina e 115 mg de complexo de paládio tetraquis(trifenilfosfina) e deixa-se a 50°C durante 6 horas. O meio reaccional é vertido sobre uma mistura de água/gelo/ácido acético. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, com água saturada em cloreto de sódio, seca e evaporada. Após cromatografia sóbre sílica (eluente: acetato de etilo-hexano 1-9 e depois 2-8), obtêm-se 260 mg do produto esperado. F = 121-122°C após recristalização em éter isopropílico.
Espectro de IV (CHC13) C=0 : 1722 cm"1 aromático + | 1618, 1600, 1534, 1520, 1459 cm-1 sistema conjugado |
Exemplo 23: Ácido 4'-[(2-fenil-4-quinazolinil)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Introduzem-se 240 mg do produto obtido no exemplo 22 em 2 cm3 de etanol e adicionam-se 0,55 cm3 de soda 2N. A solução é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente e depois levada a refluxo durante 2 horas. A solução é então evaporada à secura, retomada em água e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado é filtrado, seco e recristalizado numa mistura de água-álcool isopropílico 10-90. Obtêm-se 150 mg do produto esperado. F = 210°C.
Análise : C28H20N2O2 = 416,48 Calculado : C% 80,75 H% 4,84 N% 6,72 55
Encontrado : 80,7 Espectro de IV (Nujol) 4,9 6,7 C=0
Aromático
/7 η : 1698 cm-1 : 1618, 1600, 1572, 1548, 1518, 1498 cm3
Exemplo 24: 4'-[(2-butil-4-quinazolinil)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Opera-se como no exemplo 22, a partir da 4-cloro-2-butilquinazolina obtida no passo C da preparação indicada em seguida e do composto de organozinco preparado tal como é indicado no exemplo 22.
Preparação da 4-cloro-2-butilquinazolina utilizada no exemplo 24.
Passo A: N-(2(cianofenil)valeramida.
Dissolvem-se 10 g de ortocianoanilina em 50 cm3 de piridina anidra e em seguida adicionam-se 11,2 cm3 de cloreto de valeroilo e leva-se a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional é vertida em 100 cm3 de água gelada e acidifica-se com HCl aquoso 2N até pH = 7. Extrai-se com acetato de etilo, reunem-se as fases orgânicas e lava-se primeiro com 100 cm3 de água e depois com 100 cm3 de solução saturada em cloreto de sódio. Desidrata-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e evapora-se. O sólido obtido é empastado em éter isopropilico. Filtra-se e evapora-se. Obtêm-se 13,7 g do produto esperado. F = 76°C.
Espectro de IV (CHC13) -NH : 3416 cm-1 56 -ΟΝ : 2222 cm-1 aromático + amida : 1605, 1583, 1520 cm3 Passo B: 2-butil-4-oxoquinazolina
Dissolvem-se 13,7 g do produto obtido no passo A em 150 cm3 de dioxano. Adicionam-se 400 cm3 de solução aquosa de soda e depois 18 cm3 de água oxigenada a 30%. Leva-se a refluxo durante 2 horas, adiciona-se ácido clorídrico até pH = 3 e em seguida amoníaco a 28% até pH = 8 num banho gelado. Filtra-se, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida a 50°C. Obtêm-se 10,56 g do produto esperado. F = 156°C.
Espectro de IV (CHC13) = NH- : 3385 cm-1 =0 : 1674 cm"1 aromático : 1613, 1565 cm3
Passo C: 2-butil-4-cloroquinazolina
Introduzem-se sob agitação magnética a 0°C, 100 mg do produto obtido no passo B em 1 cm3 de oxicloreto de fósforo e em seguida adicionam-se 85 microlitros de N,N-di-isopropiletilamina. Deixa-se retornar à temperatura ambiente, aquece-se a refluxo durante 2 horas e depois deixa-se retornar à temperatura ambiente. Evapora-se à secura, depois dissolve-se num mínimo de cloreto de metileno, lava-se com água e com água saturada em cloreto de sódio. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se à secura. 0 resíduo obtido é purificado sobre sílica (eluente:. Cloreto de metileno-acetato de etilo 95-5). Obtêm-se 28 mg do produto esperado, utilizado tal qual. 57
VÍ (. r ' Γ\
Exemplo 25: Ácido 4[(2-butil-4-quinazolinil)metil] (1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Opera-se como no exemplo 23, a partir do produto obtido no exemplo 24.
Para além dos produtos descritos nos exemplos acima, que ilustram a invenção sem todavia a limitar, os produtos de fórmula (I) tais como definidos abaixo constituem produtos que podem ser obtidos no âmbito da mesma invenção como exemplos 26 a 29:
Exemplo 26: 4'-[[[3-butil-2-(hidroximetil)-4-quinoleinil] oxi]metil](1,1' -bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Exemplo_27: Ácido 4'-[[[3-butil-2-(hidroximetil)-4- quinoleinil]oxijmetil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Exemplo 28: 4-[2-[(2-butil-4-quinoleinil)oxi] etiljbenzoato de etilo.
Exemplo_29: Ácido 4-[2-[(2-butil-4-quinoleinil)oxi] etil]benzóico.
Os exemplos 26 a 29 foram preparados tal como é indicado para os exemplos precedentes.
Os ácidos carboxílicos 27 e 29 são respectivamente preparados a partir dos seus sais de metilo 26 e 28 e são caracterizados pelos seus pontos de fusão, respectivamente: 174°C para o exemplo 27 e 205°C para o exemplo 29.
Preparação para o exemplo 30 da 3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-4-oxo-l-quinoleína. 58
Introduz-se 1 g do produto obtido no passo a) em 60 ml de metanol. Adicionam-se cerca de 10 mg de óxido de platina e faz-se hidrogenar sob pressão a cerca de 200 mbar.
Após cerca de 3 horas de agitação à temperatura ambiente, filtra-se a solução e evapora-se.
Após cromatografia (eluente cloreto de metileno: metanol/98:2) obtêm-se 0,6 g do produto esperado. F = 220°C.
Espectro de IV em clorofórmio =C-N—H 3430 cm-1 =0 1632 cm'1 sistemas conjugados : 1538 cm"1, 1510 cm"1
Exemplo_30^: 4 [ ( (3-butil-l, 4,5, 6, 7,8-hexa-hidro-4- quinoleiniloxi]metil](1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo assim como: A: 4'- [ (3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-4-oxo-l- quinoleinil)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Introduzem-se 0,4 g do produto obtido para a preparação do exemplo 30 em 10 ml de acetona anidra.
Adicionam-se 0,52 g de carbonato de potássio e 0,6 g de bromometil(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Aquece-se durante uma noite em refluxo e em seguida verte-se o meio reaccional em 100 ml de água e extrai-se a fase aquosa com 3 x 50 ml de acetato de etilo. 59
Seca-se e evapora-se à secura. Após cromatografia .(eluente cloreto de metileno: 98/metanol: 2). Obtêm-se 0,15 g do produto esperado B, bem como 0,45 g do produto A
Espectro de IV do produto A em clorofórmio =0 1726 cm"1 C=C 1637 cm'1 aromático 1595 cm'1 C=0 1547 cm'1 1495 cm"1
Espectro de IV do produto B em clorofórmio =0 1720 cm'1 aromático 1617 cm'1, 1600 cm'1, 1589 cm'1, 1519 cm'1 1482 cm"1
Exemplo 31: Ácido 4'-[((3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-4- quinoleinil)oxi)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico, assim como: Ácido 4'-[(3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-4-oxo-l- quinoleinilmetil](1,1'-bifenil)-2-carboxilico. a) o ácido 4'-[(3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-4-oxo-l-quinoleinilmetil](1,1'-bifenil)-2-carboxilico.
Introduzem-se 0,43 g do produto A obtido no exemplo 30 em 10 ml de uma solução normal de soda.
Aquece-se 1 hora a 60°C, agita-se cerca de de 1 hora e adiciona-se 1 ml de etanol.
Agita-se durante uma noite a cerca de 40°C. Arrefece-se à temperatura ambiente e adiciona-se lentamente ácido acético glacial até à cristalização do ácido. 60 7
Agita-se cerca de 1 hora, enxuga-se, lava-se com água e depois com éter.
Recristaliza-se em 80 ml de etanol e obtêm-se 0,310 g de produto esperado. F = 260°C.
Espectro de IV em NUJOL =0 1672 cm"1 sistema conjugado C=0 1630 cm'1 C=0 1600 cm' -1 -1 aromático 1535 cm' 1520 cm' b) Ácido 4"-[((3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-4- quinoleinil)oxi)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico. A partir do produto B obtido com o exemplo 30 e procedendo nas mesmas condições que acima em a), a partir do produto A do exemplo 30, obtém-se o produto esperado.
Preparação do exemplo 32.
Passo A: 3-butil-4-hidroxi-2-6-quinoleinodicarboxilato de 2-etil 6-metilo. a) 2-butil-3-[(4-(metoxicarbonil)fenil)amino]-2-butenodioato de dietilo.
Introduzem-se 27,8 g de 4-aminobenzoato de metilo e 47 g de 2-butil-3-oxobutenodioato de dietilo e adicionam-se 2 g de siliporite activada. 61
Agita-se cerca de 30 horas a 60°C. Após cromatografia (eluente hexano 95/ Acetato de etilo: 5), obtém-se 70 g do produto esperado. b) 3-butil-4-hidroxi-2,6-quinoleinodicarboxilato de 2-etilo 6-metílo.
Os 70 g de produto obtido em a) acima são misturados com 70 ml de DOWTHERM.
Aquece-se a cerca de 250°C durante cerca de 30 minutos, arrefece-se, empasta-se em éter e enxuga-se.
Obtêm-se 45 g de produto esperado. F = 160°C.
Espectro de IV em clorofórmio =C-NH- 3422 cm'1, 3380 cm"1 =0 1742 cm'1, 1715 cm'1, aromático 1603 cm'1 C=C 1577 cm'1 1525 cm'1
Passo B: Ácido 3-butil-4-hidroxi-6-quinoleinocarboxilico. a) Ácido 3-butil-l,4-di-hidro-4-hidroxi-2-6- quinoleinodicarboxílico.
Introduzem-se 40 g do produto obtido no passo F acima em 150 ml de soda concentrada e adiciona-se 15 ml de etanol.
Aquece-se durante 4 horas a cerca de 80°C, adiciona-se 100 ml de uma mistura de gelo e água, acidifica-se com ácido 62
? / clorídrico concentrado, enxuga-se, lava-se com água e seca-se.
Obtêm-se 24 g de produto esperado. F = 260°C. b) Ácido 3-butil-4-hidroxi-6-quinoleinocarboxílico.
Introduzem-se 24 g do produto obtido em a) acima em 350 ml de DOWTHERM, aquece-se a cerca de 250°C durante 5 horas, arrefece-se à temperatura ambiente, empasta-se em éter, enxuga-se, lava-se com água e seca-se.
Obtêm-se 17,8 g de produto esperado. F = 260°c.
Espectro de IV em NUJOL =0 1702 cm'1, 1682 cm'1, 1640 cm'1 C=C 1616 cm'1 aromático 1597 cm'1, 1568 cm'1, 1492 cm'1
Passo C: 3-butil-6-hidroximetil-4(1H)-quinoleína
Introduzem-se 3 g do produto obtido no passo B acima em 800 ml de tetra-hidrofurano.
Adicionam-se 1,8 g de tetra-hidreto de lítio e de alumínio e agita-se durante cerca de 5 horas à temperatura ambiente.
Adicionam-se cerca de 5 ml de uma solução de THF/água 80/20, adiciona-se lentamente uma solução saturada de sal de tartrato duplo, filtra-se, lava-se o precipitado com tetra-hidrof urano e seca-se.
Obtêm-se 2,5 g do produto esperado. F = 260°C. 63
Pb 7
Espectro de IV em NUJOL C=0 1638 cm-1 sistema conjugado 1620 cm-1 aromático 1568 cm-1 1550 cm-1 1508 cm-1 1490 cm-1
Passo_D: 3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-4(1H)- quinoleinona 1 ( bem como 3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6- hidroximetil-4(1H)-quinoleinona 2).
Introduzem-se 0,5 g do produto obtido no passo C acima em 100 ml de metanol, adicionam-se 10 mg de óxido de platina e faz-se hidrogenar sob cerca de 300 rnbar durante cerca de 24 horas.
Filtra-se, lava-se com metanol e seca-se. Após cromatografia (eluente cloreto de metileno 95/ metanol 5), obtêm-se 0,47 g de produto esperado 1. F ® 260°C.
Espectro de IV em NUJOL de 1 =0 sistema conjugado 1632 ,, cm C=C 1603 cm-1 C-N 1500 cm-1
Exemplo 32: B : 4'-[((3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-4-quinoleinil)oxi)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo, assim como: A: 4'-[(3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-4-oxo-l- quinoleinil)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo 64
Opera-se tal como no exemplo 30 a partir de 0,45 g do produto 1 obtido no passo D acima, da preparação do exemplo 32 em 20 ml de acetona anidra, adicionam-se 0,55 g de carbonato de potássio e 0,61 g de bromometil-(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo.
Aquece-se durante cerca de 3 horas em refluxo, verte-se o meio reaccional em 100 ml de água, extrai-se a fase aquosa com 3 x 50 ml de acetato de etilo, seca-se a fase orgânica e evapora-se.
Após cromatografia (eluente cloreto de metileno 95/metanol: 5), obtêm-se 0,1 g de produto B bem como 0,58 g de produto A.
Espectro de IV em clorofórmio do produto A -C-OMe 1725 cm-1 0 1434 cm'1 c=o 1638 cm"1 c=o 1600 cm-1 aromáticos 1545 cm-1, 1594 cm"1
Exemplo 33: Ácido 4'-[((3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-metil- 4-quinoleinil)oxi)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico, assim como: O ácido 4'- ( (3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-4-oxo-l-quinoleinil)metil)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico. a) ácido 4'-[(3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa~hidro-6-metil-4-oxo-l-quinoleinil)metil)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Opera-se como no exemplo 31, a partir de 0,4 g do produto A obtido no exemplo 32 em 10 ml de soda 2N. 65
Agita-se uma noite a cerca de 60°C, arrefece-se até à temperatura ambiente, acidifica-se com ácido acético glacial, decanta-se, empasta-se numa solução de ácido clorídrico 2N, enxuga-se, seca-se, recristaliza-se em 50 ml de uma mistura de etanol 49/água 1 e obtêm-se 0,220 g de produto esperado. F = 255°C.
Espectro de IV em NUJOL =0 1675 cm-1, 1628 cm-1 C=C 1600 cm"1
Aromático 1533 cm”1 1517 cm”1 b) Ácido 4'-[((3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-metil-4- quinoleinil)oxi)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico. A partir do produto B obtido com o exemplo 32 e procedendo nas mesmas condições que acima em a), a partir do produto A do exemplo 32 pode-se obter o produto esperado. A partir do produto 2, igualmente obtido no passo D da preparação do exemplo 32 e procedendo da mesma maneira que para obter o exemplo 32 a partir do produto 1 obtido neste passo D acima referido, podem-se obter os produtos: Βχ: 4'-[((3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-hidroximetil-4- quinoleinil)oxi)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo, bem como: Αχ: 4'- [ (3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-hidroximetil-4- oxo-l-quinoleinil)metil)(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo. A partir dos produtos Αχ e Βχ definidos acima e procedendo da mesma maneira que para obter o exemplo 33. 66
Podem-se obter, respectivamente a partir de Ai o ácido 4'-((3-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-hidroximetil-4-oxo-l-quinoleinil)metil)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico e, a partir de Bi o ácido 4'-[ ((4-butil-l,4,5,6,7,8-hexa-hidro-6-hidroximetil-4-quinoleinil)oxi)metil] (1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Exemplo 34: carboxilato de metilo do ácido carboxílico do exemplo 35.
Exemplo 35: Ácido 4'- (((2-(2-metilpropil)-8-(trifluorometil)-4-quinoleinil)oxi)metil](1,1'-bifenil)-2-carboxílico.
Caracterizado pelo seu ponto de fusão de 164°C, o produto do exemplo 34 pode ser preparado tal como é indicado acima para os exemplos precedentes, a partir do seu sal de carboxilato de metilo (posição 2' do radical bifenilo) que constitui o exemplo 34, ele próprio preparado tal como é indicado acima para os exemplos precedentes.
Os produtos abaixo podem igualmente ser obtidos nas condições descritas acima e representam os exemplos 36 e 37:
H H 67
EXEMPLO 38: composição farmacêutica
Prepararam-se comprimidos respondendo à fórmula seguinte: 10 mg 100 mg -Produto do exemplo 4 .................... -Excipiente para um comprimido terminado a (detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de magnésio)
RESULTADOS FARMACOLÓGICOS
1) Teste sobre o receptor da angiotensina II
Utiliza-se uma preparação membranar fresca obtida a partir de fígado de rato. 0 tecido é moído em polytron num tampão Tris 50 mM pH 7,4, a moagem é seguida por 3 centrifugações a 30 000 g 15 minutos com tomas intermediárias de sedimento no tampão Tris pH 7,4.
Os últimos sedimentos são recolocados em suspensão num tampão de incubação de pH 7,4 (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, MgC12 10 mM, fluoreto de fenilmetilsulfonilo 0,3 mM, bacitracina 0,1 mM (soro de albumina bovina 0,2%).
Repartem-se fracções alíquotas de 2 ml em tubos de hemólise e adiciona-se 125I angiotensina II (25 000 DPM/tubo) e o produto a estudar. (0 produto é primeiro testado a 3 x IO'5 M em triplicado). Quando o produto testado desloca mais do que 50% a radioactividade ligada especificamente ao receptor, é novamente testado numa gama de 7 concentrações a fim de determinar a concentração que inibe em 50% a radioactividade ligada especificamente ao receptor. Determina-se assim a concentração inibidora 50%. 68
A ligação não específica é determinada por adição do produto do exemplo 94 da patente europeia 0253310 a 10“5 M (em triplicado). Incuba-se a 25°C durante 150 minutos, recoloca-se no banho-maria a 0°C, 5 minutos, filtra-se sob vácuo, lava-se com tampão Tris pH 7,4 e conta-se a radioactividade em presença de Tritião cintilante. O resultado é expresso directamente em concentração inibidora 50% (CI50) , isto é, em concentração de produto estudado, expressa em nM, necessária para deslocar 50% da radioactividade específica fixada sobre o receptor estudado.
Resultado:
Produto do exemplo CI50 em nanomoles 4 540
2 - Evidenciação da actividade antagonista da angiotensina II sobre a veia porta isolada A veia porta é removida, de ratos macho Wistar (cerca de 350 g) (IFFA Crédo França) após deslocação cervical. A veia é rapidamente colocada numa solução fisiológica (ver abaixo) à temperatura ambiente. Um anel de cerca de 1 mm é montado num banho de orgãos isolado, contendo 20 ml de solução fisiológica seguinte (composição em mM: NaCl 118,3 - KC1 4,7 - MgSO^ 1,2 -KH2PO4 1,2 - NaHC03 25 - glucose 11,1 - CaCl2 2,5) o meio é 69 mantido a 37°c e oxigenado por uma mistura de O2 95%, CO2 5%. A tensão inicial imposta é de 1 g, os aneis são deixados em repouso durante 60 a 90 minutos. A fim de evitar as contracções espontâneas é adicionado verapamil ao banho de incubação (lxlO'6 M) .
No fim do periodo de repouso a angiotensina II (hypertensine Ciba) 3xl0'8 M é adicionada ao banho de incubação e deixada em contacto com a preparação durante 1 minuto. Esta operação é repetida a cada 30 minutos, sendo o tecido lavado 3 ou 4 vezes entre duas estimulações com angiotensina. O composto a estudar é introduzido no banho 15 minutos antes de uma nova estimulação pela angiotensina. Sendo aplicadas concentrações crescentes da molécula, pode ser calculada uma CI50 (concentração que produz uma inibição de 50% da resposta à angiotensina), a qual é expressa em nanomoles.
Resultados:
Produto do exemplo CI50 em nanomoles 4 131 3 - Estudo da actividade sobre o receptor da endotelina
Efectua-se uma preparação membranar a partir do córtex posterior mais cerebelo de rato. O tecido é moído no POLYTRON num tampão Tris 50 mM pH = 7,4. Após 30 minutos a 25°C (B.M.) o homogenato é centrifugado a 30000 g durante 15 minutos (2 centrifugações com retoma intermediária em tampão Tris pH 7,4). 70 C\ fh
Os sedimentos são recolocados em suspensão num tampão de incubação (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM, EGTA 1 mM pH 7,4). Repartem-se aliquotas de 2 ml em tubos de hemólise e adiciona-se 1251 Endotelina (cerca de 50000 dpm/tubo) e o produto a estudar. (O produto é primeiro testado a 3 x IO-5 M em triplicado). Quando o produto testado desloca mais do que 50% a radioactividade ligada especificamente ao receptor, é novamente testado numa gama de 7 concentrações a fim de determinar a concentração que inibe em 50% a radioactividade ligada especificamente ao receptor. Determina-se assim a concentração inibidora 50%. A ligação não especifica é determinada por adição de endotelina a 10-6 M (em triplicado). Incuba-se a 25°C durante 60 minutos, recoloca-se no banho-maria a 0°C, durante 5 minutos, filtra-se sob pressão reduzida, lava-se com tampão Tris 7,4 e conta-se a radioactividade em presença de Tritião cintilante. O resultado é expresso directamente em concentração inibidora 50% (CI50) , isto é, em concentração de produto estudado, expressa em nM, necessária para deslocar 50% da radioactividade especifica fixada sobre o receptor estudado.
Resultado: A CI50 encontrada para o produto do exemplo 35 é de 14.000 nanomoles. 4 - Pesquisa de uma actividade antagonista do efeito vasoconstrictor da endotelina no rato ao qual foi removida medula 71 A vasoconstricção provocada por injecções (IV) em doses acumuladas de endotelina (1-3-10-30 ug/kg) é medida pelo aumento da pressão arterial média num grupo de ratos testemunha (Sprague Dawley), anestesiados e aos quais é depois removida medula.
Os produtos a testar são injectados 10 minutos antes da gama de concentrações de endotelina. A diminuição de resposta à endotelina indica um efeito antagonista. O produto do exemplo 35 mostra um efeito antagonista a partir de 1 mg/kg (IV).
Lisboa, /AGEh 28 de Novembro de 2001.
OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 72

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de produtos de fórmula (I) : R'
    2 3 Y (I) na qual: R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquiltio contendo no máximo 4 átomos de carbono. Αχ, A2 e A3 são tais que um ou dois de entre eles representa(m) um átomo de azoto e os outros, idênticos ou I diferentes, representa(m) o radical =C-R4 tal que R4 é seleccionado entre o átomo de hidrogénio, o radical n--butilo, e alquiltio contendo no máximo 4 átomos de carbono, Rs representa 0 radical -CH2-/ -NH-, -0- e -0CH2- e Y representa fenilo substituído com um radical tetrazolo ou bifenilo eventualmente substituído com um ou vários radicais escolhidos entre os radicais ciano, carboxi livre, salificado e esterilicado e Letrazolilo, com excepção dos produtos nos quais: a) Αχ representa um átomo de azoto, 1 R? A2 e A3, idênticos ou diferentes, representam o radical =C-R4 no qual R4 representa o átomo de hidrogénio ou o radical n-butilo, Rs representa -0-CH2, b) R2 e R3 representam hidrogénio, Ai representa um átomo de azoto, A2 e A3 são tais que, ou um representa um átomo de azoto e o outro representa I I =C-H ou então os dois representam =C-CH, Rs representa 0, NH ou CH2 e Y representa bifenilo eventualmente substituído com CN, e os 5 produtos seguintes: - Cloridrato do ácido 4-[[(2-butil-4- quinoleinil)oxi]metil]benzóico - 4'-[[(3-butil-5-metiltio-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,l'-bifenil)-2-carboxilato de metilo; - Sal de dietilamina do ácido 4[[(3-butil-l,4-di-hidro-4-(metiltio)-4-quinoleinil)oxijmetil]-(1,l'-bifenil)-2-carboxílico; - Ácido 4'-[[(3-butil-4-quinoleinil)oxi]metil]-(1,1'- bifenil)-2-carboxílico; - Ácido 4'-[(2-fenil-4-quinazolinil)metil]-(1,1'- bifenil)-2-carboxílico, estando os referidos produtos de fórmula (I) e estes 5 produtos sob todas as formas dos isómeros possíveis racémicos, enantiómeros e diastereoisómeros, bem como os seus sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as 2
    bases minerais e orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I) e destes 5 produtos, caracterizado por a) ou se submeter o composto de fórmula (III):
    (III) na qual R'2, R' 3 e R' 4 têm os significados indicados na reivindicação 1 respectivamente para R2, R3 e R4 nas quais as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, podendo R'4 representar igualmente um radical fenilo, e Hal representa um átomo de halogéneo, a uma reacçâo de substituição para se obter o produto de fórmula (IV):
    (IV) na qual R' 2, R' 3 e R'4 têm os significados indicados acima e R"4, idêntico ou diferente de R'4 tem o significado indicado acima para R4, na qual as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, que se faz reagir: 3
    com um composto de fórmula (V): R4"'-C=N (V) na qual R4"' idêntico ou diferente de R'j ou de R"4 tem o significado indicado na reivindicação 1 para R4 na <3ual as eventuais funções reactivas são eventualmente protegidas por grupos protectores, para se obter, após ciclização, um produto de fórmula (li):
    na qual R'2r R'3, R'R"4 e R4"' têm os significados indicados acima, b) ou então se fazer reagir um produto de fórmula (VI):
    (VI) na qual R'2 e R' 3 têm os significados indicados acima com um produto de fórmula (VII): R'4-CH(C02alk)-C0- R"4 (VII) 4
    na qual R' 4 e R"4 idênticos, ou diferentes, têm os significados indicados acima e alk representa um radical alquilo comportando no máximo 6 átomos de carbono, para se obterem produtos de fórmula (VIII):
    (VIII) na qual R'2, R'3, R'4, R"4 e alk têm os significados indicados acima, que são ciclizados para se obterem produtos de fórmula (Ilb):
    (iib) na qual R'2, R'3, R'4, e R"4 têm os significados indicados acima, c) ou por se fazer reagir um produto de fórmula (IX): »2
    5 (IX) * *
    na qual R' 2, e R' 3 têm os significados indicados acima, com um produto de fórmula (X): R"'4-CsCH (X) na qual R'"4 tem o significado indicado acima, para se obterem produtos de fórmula (XI):
    (XI) na qual R'2, R' 3, e R'"4 têm os significados indicados acima, que são submetidos a uma reacção de ciclização em presença de um doador de azoto tal como o nitrito de sódio, para se obter um produto de fórmula (IIc) :
    (IIc) na qual R'2, R'3, e R"4 têm os significados indicados acima, d) ou se submeter um produto de fórmula (XIV): 6 (XIV) COOH 'COOalk na qual R'2/ R'3/ e alk têm os significados indicados acima, em seguida, se desejado, a uma reacçâo de halogenação da função carboxi livre, a uma reacção de adição sobre esta função carboxi de um composto de fórmula R'4-H, R' 4 possuindo o significado indicado acima, para se obter após ciclização em presença de hidrazina ou de um derivado de produtos de fórmula (lie):
    0 (He) na qual R'2/ R'3/ e R'4, têm os significados indicados acima, e) ou se fazer reagir um produto de fórmula (XV): R 2
    3 (XV) R’ na qual R'2/ e R'3 têm os significados indicados acima, com um produto de fórmula (XVI): (XVI) R'4-C0-C1 na qual R'4 tem o significado indicado acima, para dar o produto de fórmula (XVII):
    na qual R' 2, R' 3/ e R'4 têm os significados indicados acima, para se obterem, após ciclização, produtos de fórmula (Ilf):
    (Hf) na qual R'2, R73, e R'4 têm os significados indicados acima, produtos de fórmula (li) que podem representar produtos de fórmula (I) e produtos de fórmulas (Ilb), (IIc) , (He) e Ilf) tais como definidos acima que podem representar produtos de fórmula (I) na qual pelo menos um de Ai, A2, A3 e A4 representa um radical metino comportando um radical hidroxilo que se submete, se desejado e necessário, a uma ou várias das reacções seguintes, por qualquer ordem: - uma reacção de redução completa do radical hidroxilo ou oxo em radical metino seguida de uma aromatizaçâo, - sobre os produtos de fórmula (li) nos quais um de R'4, R"4 ou R'"4 representa um radical hidroxilo ou sobre os produtos de fórmulas (Ilb), (IIc), (lie) e (Ilf) submeter quer primeiro a uma reacção de substituição do radical hidroxilo por um átomo de halogéneo, seguida da acção de um produto de fórmula RP4 - M - Hal no qual RP4 tem o significado indicado na reivindicação 1 para R4, nas quais as eventuais funções reactivas estão eventualmente protegidas por grupos protectores, M representa um átomo de metal escolhido entre o magnésio, o cobre e o zinco e Hal representa um átomo de halogéneo, quer à acção de um produto de fórmula RP4 - Hal no qual Hal representa um átomo de halogéneo, para obter os produtos de fórmula (I) correspondentes, - uma reacção de eliminação dos grupos protectores que podem comportar funções reactivas protegidas, - uma reacção de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base mineral ou orgânica para obter o sal correspondente, - uma reacção de esterificação de uma função ácida, - uma reacção de saponificação de uma função éster em função ácido, - uma reacção de transformação da função ciano em função ácido, 9 *J ·*· - uma reacção de desdobramento das formas racémicas, os referidos produtos assim obtidos estando sobre todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantioméricas e diastereoméricas.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação do ácido 4'- [ (2-butil-4-quinoleinil)metil] (1,1' -bifenil)-2-carboxilico.
    Lisboa, 28 de Novembro de 2001. ψ agente oficial da propriedade industrial
    10
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