CN1112112A

CN1112112A - 咪唑的新二环衍生物及其制法和所获新中间体、它们作为药物的用途和含它们的药用组合物备

Info

Publication number: CN1112112A
Application number: CN94109090A
Authority: CN
Inventors: A·科比埃; J·P·韦弗特; J·D·张
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 1995-11-22
Anticipated expiration: 2014-08-04
Also published as: FR2708612A1; RU94028266A; ATE229023T1; DE69431820T2; CA2129483A1; US5714508A; HU9402282D0; RU2141481C1; DK0638572T3; EP0638572B1; KR950005810A; HU218379B; KR100349827B1; PT638572E; FR2708612B1; JPH07145150A; AU690116B2; ES2183833T3; AU6748994A; JP3766443B2

Abstract

本发明的主题是式(I)产物及其盐，它们的制备方法和它们作为药物的用途。式(I)如上，其中X₁、A₁、A₂、A₃、A₄、X₂和n1的定义见说明书。

Description

本发明涉及咪唑的新的二环衍生物及其制备方法和所获得的新中间体，以及它们作为药物的用途和含它们的药用组合物。

本发明主题是式（Ⅰ）产物，包括所有的可能的外消旋、对映和非对映异构形式，以及所述式（Ⅰ）产物与无机酸和有机酸或无机碱和有机碱形成的加成盐，式（Ⅰ）如下：

式中：

X₁代表烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链的或支链的，含至多6个碳原子，可任选地被一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子中断，并可任选地被取代，

n1代表从0至4的整数，

A₁、A₂、A₃和A₄相同或不同，选自-（CH₂）_n-、-CH＝、-N＝、-NH-、＞C＝R₃、-S-和-O-基团，其中

n代表从0至2的整数，

-（CH₂）_n-、-CH＝和NH-基团的一个或多个氢原子可任选地被一个或两个相同的或不同的选自下列基团的R₁和R₂基团取代：卤原子和羟基，游离的、成盐的或酯化的羧基，甲酰基，酰基，巯基，氨基和酰氨基，其中氨基可任选地被一个或两个烷基取代，烷基，链烯基，烷氧基和烷硫基，这些基团是直链的或支链的，含有至多6个碳原子并可任选地被取代，苯基，苄基，苯乙基和苯氧基，其中苯基可任选地被取代，

R₃代表氧原子，可任选地被取代的链烯基，或＝N-O-R₄，其中R₄代表氢原子，可任选地被取代的烷基、链烯基、酰基或氨基甲酰基，

X₂代表氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，或可任选地被酯化或成盐的四唑基，-SO₂-NH₂，-SO₃R₇，其中R₇代表氢原子或直链或支链的含至多6个碳原子的烷基，-NH-（CH₂）_n2-SO₂-（Z）_n4R₅，其中n2和n4相同或不同，代表整数0或1，或者-（CH₂）_n2-SO₂-Z-R₅，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R₆、-NH-CO-NH-或单键，R₅和R₆相同或不同，代表氢原子，含至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，下列基团之一：吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基、氨基或氨基甲酰基，它们可任选地被一个或两个选自定义如上的-（CH₂）_n2-SO₂-Z-R₅和含至多6个碳原子并可任选地被取代的直链或支链烷基和链烯基取代;

所有的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基均可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤原子，羟基，硝基，含至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，以下基团：三氟甲基，氰基，氨基，一和二烷基氨基，游离的、成盐的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基。

在式（Ⅰ）产物中和在下文中：

-硫原子可以是氧化的亚砜或砜的形式，

-术语直链或支链烷基优选指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或已基，特别是异戊基和异已基，

-术语直链或支链链烯基优选指乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特别是丁烯-1-基，或戊烯基，

-术语直链或支链链烯基优选指乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基，

-术语卤原子优选指氯原子，但也可以代表氟、溴或碘原子，

-术语具有2-6个碳原子的酰基优选指乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也指戊酰基、已酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，

-术语酰氨基优选指包含一个如上定义并与氮原子相连的酰基的基团，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、氨基甲酰氨基、苯甲酰氨基，

-术语酯化的羧基优选指低级烷氧基羰基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，

-术语直链或支链烷氧基优选指甲氧基或乙氧基，但也可以代表丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲或叔丁氧基，

-术语直链或支链烷硫基指其中烷基可以代表例如上述烷基定义的基团，烷硫基优选指甲硫基或乙硫基，但也可以代表丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异已硫基。

烷基哌啶基和烷基噻唑基表示其中烷基可取上述烷基定义的基团，可提及例如甲基哌啶基、二甲基哌啶基、三氟甲基哌啶基、甲基噻唑基，应当懂得，在以上提及的列举的例子中，甲基可以完全相等地被乙基、丙基或丁基替代。

还可以提及苯基乙烯基或苯基烯丙基，应当懂得，在这些基团中，苯基可以完全相等地被吡啶基或四唑基置换。

如上定义的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基不能被取代或者带有一个或多个选自例如下列基团的取代基：由卤原子如氯或溴构成的基团，例如在2-溴乙基基团中的卤原子;羟基;环烷基，例如环丙基、环戊基或环已基;可任选地被取代的环烯基，例如在1，3-二甲基环已烯基团中的环已烯基;烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，例如象甲氧基甲基或1-乙氧基乙基;取代的烷氧基象三卤代烷氧基，例如三氟甲氧基;苯氧基;苄氧基;巯基;烷硫基，例如甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基象三卤代烷硫基，例如三氟甲硫基;芳硫基;芳烷硫基;氨基，例如2-氨基乙基;被一个或两个选自例如如上定义的烷基、链烯基、苯基或苯乙基取代的氨基，例如一烷基氨基，如甲基氨基或乙基氨基，二烷基氨基，例如二甲基氨基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;酯化的羧基，例如甲氧羰基或乙氧羰基;甲酰基;酰基，例如乙酰基，丙酰基或苯甲酰基;例如被如上定义的氨基取代或被通过氮原子与酰基相连的环状基团取代的酰基，所述环状基团可以任选地含有一个或多个选自氮、氧或如上定义的硫原子的杂原子;酰氧基，例如乙酰氧基或丙酰氧基;氨基甲酰基;取代的氨基甲酰基，例如低级N-一烷基氨基甲酰基，象N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，低级N，N-二烷基氨基甲酰基，象N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基;N-（低级羟基烷基）氨基甲酰基，例如N-（羟甲基）氨基甲酰基，N-（羟乙基）氨基甲酰基;低级氨基甲酰基烷基，例如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基;苯二酰亚氨基;酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基;苄氧基羰基氨基。

术语氨基甲酰基指未取代的氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基，例如低级N-一烷基氨基甲酰基，象N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，低级N，N-二烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基;N-（低级羟基烷基）氨基甲酰基，例如N-（羟甲基）氨基甲酰基，N-（羟乙基）氨基甲酰基;低级氨基甲酰基烷基，例如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基。

可以被一个或多个上面和下文中定义的基团代表或含有的氨基指其中两个选自下列的相同或不同的基团与氮原子相连的基团：氢原子;如上定义的烷基，优选给出一烷基或二烷基氨基，其中该直链或支链烷基含1-6个碳原子，特别是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基;如上定义的链烯基，优选乙烯基和烯丙基;苯基、四唑基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基，这些基团可以被一个或多个基团取代，例如甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。

以上基团代表例如-NH-苯基或-NH-四唑基;-NH-烷基;-N-（烷基）₂;-NH-CO-NH-烷基如-NH-CO-NH-叔丁基;-NH-CO-NH-正丙基;NH-CO-NH-芳基如-NH-CO-NH-四唑基或-NH-CO-NH-吡啶基或-N（烷基）-CO-NH-四唑基，应当懂得，在所有这些基团中，烷基可以取上文给这些基团的定义，并可如上文对这些基团定义的那样任选地被取代。

当与氮原子相连的基团和相连的氮原子一起构成杂环时，它可以是例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、吗啉代或哌嗪基环，这些基团可以任选地被前述取代基取代，特别是被一个或多个选自下列的基团取代：氯和氟原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲酰基、甲氧羰基和乙氧羰基，例如为甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基，在这最后两个基团中，苯基和苄基可以如前述被取代。

具体可由X₂代表的-（CH₂）_n2-SO₂-Z-R₅可以代表例如这样一些基团，其中（CH₂）_n2代表衍生自上述直链烷基的亚烷基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚丁基以及R₅可代表选自前述定义的烷基或链烯基，或苯基、吡啶基、联苯基、萘基、四唑基;可以R₅基团表示的烷基或链烯基特别可任选地被苯基取代，并具体成为苄基或苯乙基。

这些烷基、链烯基、苯基、苄基和苯乙基本身可以如上文对这些基团定义的那样被取代。在R₅代表烷基、链烯基、苯基、苄基或苯乙基时的R₅基团可携带的取代基中，可特别提及下列基团：PO₃H，-PO（OH）烷基，-PO（OH）芳基，-PO（OH）烷氧基，氨基，一或二烷基氨基，游离的、酯化的或成盐的羧基，硝基，卤素，烷硫基，烷氧基，羟基，巯基。

可由X₂代表的基团可举例如下：

-SO₃H，-SO₃-CH₃，-SO₃-CH₂-CH₃，

-SO₂-NH₂，-SO₂-NH-CH₃，-SO₂-NH-CF₃，-SO₂-NH-C₆H₅，

-SO₂-NH-四唑基，

-SO₂-NH-CH₂-C₆H₅，

-CH₂-SO₂-NH₂，-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅，-SO₂-NH-CO-NH-烷基，

-SO₂-NH-CO-NH-CH₃，-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅，-SO₂-NH-CO-NH-叔丁基

-SO₂-NH-CO-NH-CF₃，-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅，

-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₄Cl，-SO₂-NH-CO-NH-四唑基，

其中A和B相同或不同，选自氢原子，苯基和吡啶基，

X₂可以代表选自-NH-（CH₂）_n1-SO₂-Z-R₅和-CO-NH-（CH₂）_n1-SO₂-Z-R₅的基团，其中（CH₂）_n1-SO₂-Z-R₅基团可以取例如前述的定义。

X₂也可以代表游离的、酯化的或成盐的羧基，氰基或甲酰基或四唑基，四唑基烷基，优选四唑基乙基或四唑基氨基甲酰基。

可举例提及下列基团：

-SO₂-NH-SO₂-四唑基，

-SO₂-NH-SO₂-NH₂;-SO₂-NH-SO₂-NH（叔丁基）

-SO₂-NH-SO₂-叔丁基，

-NH-（烷基），-NH-芳基，-NH-四唑基，-SO₂-NH-CO₂-

烷基，-SO₂-NH-CO₂-芳基，-SO₂-NH-CO₂-四唑基，

-NH-CO-NH-芳基，-NH-CO-NH-四唑基，-CO₂-NH-CO₂-芳基

-CO₂-NH-CO₂-四唑基，-CO₂-NH-SO₂-O-芳基

CO₂-NH-SO₂-N（烷基）₂，-CO₂-NH-SO₂-N，

-NH-SO₂-CH₃，-NH-SO₂-C₆H₅，-NH-SO₂-CF₃，

-NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅，

-CO-NH-SO₂-C₂H₅，-CO-NH-SO₂-CH₃，

-CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅。

式（Ⅰ）产物的无机酸或有机酸的加成盐可以是例如与下列酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，二羟乙酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷基-磺酸如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸，烷基二磺酸如甲二磺酸、α、β-乙二磺酸，芳基-磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。

式（Ⅰ）产物的羧基基团可与当量的下列碱成盐：无机碱，例如钠、钾、锂、钙、镁或铵，或有机碱，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三（羟甲基）氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环已基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺。

本发明的特别主题是如上定义并与式（Ⅰa）相符的式（Ⅰ）的产物，包括所述式（Ⅰa）产物所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，及其与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐，式（Ⅰa）如下：

式中：

X_1a代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基，

A_1a、A_2a、A_3a和A_4a相同或不同，选自下列基团：

n1a和n3相同或不同，代表整数1或2，

R_A和R_B相同或不同，代表氢原子或可任选地被取代的烷基，

-（CH₂）nla-和CH＝基团的一个或多个氢原子可任选地被一个或两个选自下列基团的R_1a和R_2a基团取代：卤原子，羟基，游离的、成盐的或酯化的羧基或甲酰基，氨基，一和二烷氨基，烷基，烷氧基和烷硫基，这些烷基、烷氧基和烷硫基是直链的或支链的，并含至多6个碳原子;

X_2a代表氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，或可任选地被酯化或成盐的四唑基，-SO₂-NH₂，-SO₃R₇，其中R₇代表氢原子或直链或支链的含至多6个碳原子的烷基，-NH-（CH₂）_n2-SO₂-（Z）_n4R_5a，其中n2和n4相同或不同，代表整数0或1，或者-SO₂-Z-R_5a，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R_6a、-NH-CO-NH-或单键，R_5a和R_6a相同或不同，代表氢原子，甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基、苄基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基，氨基或氨基甲酰基，它们可任选地被一个或两个选自定义如上的-SO₂-Z-R_5a和甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基和三氟甲基取代。

本发明的特别主题是如上定义并与式（Ⅰb）相符的式（Ⅰ）和（Ⅰa）的产物，包括所述式（Ⅰb）产物所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，及其与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐，式（Ⅰb）如下：

式中：

X₁b代表甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，

A₁b代表-S-或-CH₂-，其一个或两个氢原子均可任选地被一个或两个含至多4个碳原子的烷基取代，所述烷基可任选地被卤原子，羟基，甲酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基取代，

A₂b代表-（CH₂）n1b-，其中nlb代表整数1或2，CH＝，-S-或-S-CH₂，其一个或两个氢原子均可任选地被含至多4个碳原子的烷基取代，所述烷基可任选地被卤原子，羟基，甲酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基取代，

A₃b代表-CH₂-或-CH＝，氢原子可任选地被卤原子、甲酰基或游离的、成盐的或酯化的羧基取代，-NH-，-N＝或＞＝0，

A₄b代表下列基团：

其一个或两个氢原子均可任选地被选自下列的一个或两个相同的或不同的基团取代：氨基，游离的、成盐的或酯化的羧基，或者羟基，卤原子，

X₂b代表可任选地被成盐或酯化的四唑基，-SO₂-NH₂，-SO₂-NH-CO-O-R₅b，-SO₂-N＝CH-NR_6b，或SO₂-NH-CO-NH-R_5b基团，其中R_5b和R₆b相同或不同，选自氢原子、甲基、乙基和正丙基。

在属于本发明主题的产物中，可特别提及以下化合物：

-4′-[（2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺，

-4′-[（2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺，

-（2-（4′-（（2-丁基-1，5，6，7-四氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基）（1，1′-联苯基）磺酰基）氨基甲酸乙酯，

-N-（2-（4′-（（2-丁基-1，5，6，7-四氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基）（1，1′-联苯基）磺酰基）N′-丙基脲，

-4′-[（2-丁基-7-（肟基）-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺，

-4′-[（2-丁基-7-（（（（丙氨基）羰基）氧基）亚氨基）-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]N-[（丙氨基）羰基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺，

-4′-[（2-丁基-7-（肟基）-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]N-（（丙氨基）羰基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺，

-4′-[（2-丁基-1，7-二氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺，

-4′-[（2-丁基-1，7-二氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺，

-4′-[（2-丁基-1，7-二氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]N-[（丙氨基）羰基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺。

制备如上定义的式（Ⅰ）产物的方法亦是本发明的主题，其特征在于：将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，以获得式（Ⅳ）产物，所述式（Ⅱ）化合物如下：

式中X^′ ₁、A^′ ₁、A^′ ₂、A^′ ₃和A^′ ₄的定义分别同上述的X₁、A₁、A₂、A₃和A₄，其中可选择的活性官能团可任选地被保护基团保护，所述式（Ⅲ）化合物如下：

式中Hal代表卤原子，n1代表0至4的整数，以及X^′ ₂的定义同前述X₂的定义，其中可选择的活性官能团可任选的被保护基团保护，所述式（Ⅳ）产物如下：

式中X^′ ₁、A^′ ₁、A^′ ₂、A^′ ₃、A^′ ₄、X^′ ₂和n1的定义同上;

式（Ⅳ）产物已经可以是一种式（Ⅰ）产物，且若合适，将式（Ⅳ）产物转化，以获得另一种式（Ⅰ）产物或式（Ⅳ）产物，若期望和有必要，通过使该式（Ⅳ）产物或式（Ⅰ）产物按任何顺序进行一个或多个下列反应而将它们转化成式（Ⅰ）产物：

-将由保护活性官能团而可能携带的保护基团去除，

-用无机或有机酸或者无机或有机碱盐化，以获得相应的盐，

-将酸官能团酯化，

-将酯官能团皂化成酸官能团，

-将烷氧基官能团转化成羟基官能团，

-将氰基官能团转化成酸官能团，

-将羧基官能团还原成醇官能团，

-将硫原子氧化成亚砜或砜，

-将酮官能团转化成肟官能团，

-将酮官能团转化成醇官能团，

-将胺官能团转化成酰胺官能团，

-用卤原子取代，

-将外消旋体拆分，

如此获得的所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋、对映和非对映体形式。

在实施本发明的优先条件下，上述方法按以下方法进行：

式（Ⅳ）产物可以通过使式（Ⅲ）产物在式（Ⅱ）产物的游离胺官能团上反应来获得。

式（Ⅱ）产物与式中卤原子优选代表溴原子的式（Ⅲ）化合物的缩合反应可以例如在有机溶剂象二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行，这样，该卤代衍生物可以被缩合在式（Ⅱ）咪唑的阴离子上，该阴离子例如通过强碱如氢化钠或氢化钾或者醇化钠或钾如甲醇钠或者碳酸钾在二甲基甲酰胺中的作用来制得的。

如上所述，按照X^′ ₁、A^′ ₁、A^′ ₂、A^′ ₃、A^′ ₄、R^′ ₁、R^′ ₂、X^′ ₂和nl的定义，式（Ⅳ）产物构成或不构成式（Ⅰ）产物，若合适，可被转变成其它的式（Ⅰ）产物。

若有必要，可将一些上述反应的化合物可能携带的各种活性官能团保护起来，它们可以是例如羟基、酰基、游离的羧基，或者也可以是氨基和一烷基氨基，可以用合适的保护基团将它们保护起来。

可以提及以下活性官能团的保护的例子：

-羟基可以例如采用烷基、三甲基甲硅烷基、二氢吡喃、甲氧基甲基或四氢吡喃基来保护，

-氨基可以例如用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧羰基、苯二酰亚氨基或其它肽化学领域中已知的基团来保护，

-酰基如甲酰基可以例如以环状或非环状缩酮如酮缩二甲醇或酮缩二乙醇或乙二氧基缩酮的形式来保护，

-上述产物的酸官能团，若期望，可以用伯胺或仲胺例如在二氯甲烷中及在盐酸1-乙基-3-（二甲氨基丙基）碳化二亚胺存在下于环境温度来酰胺化，

-酸官能团可以例如以与易裂解的酯如苄酯或叔丁酯或肽化学领域内公知的酯形成的酯形式被保护。

去除这些保护基团在本领域技术人员公知的通常条件下进行，特别是酸水解，用酸例如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸来进行。

苯二酰亚氨基可以用肼来消除。

可以使用的各种保护基团例如在专利BF2499995中会见到。

若期望，可将上述产物按照本领域技术人员公知的通常方法用无机酸或有机酸来成盐。

若期望，可用无机碱或有机碱使上述产物在可选择的羧基官能团上进行成盐反应或者进行酯化反应，这些酯化和成盐反应可以按照本领域技术人员公知的通常方法来进行。

若需要，上述产物可选的酯化的羧基官能团可以用本领域技术人员公知的方法，特别是用氢化锂和铝在溶剂如四氢呋喃或者二氧六环或乙醚中还原成醇官能团。

若需要，上述产物的酯官能团向酸官能团的任选转化可以在本领域技术人员公知的通常条件下进行，特别是通过例如用苏打或钾碱在醇性介质如甲醇中或者用盐酸或硫酸进行酸水解或碱水解。

若需要，上述产物的可选的氰基官能团可以在本领域技术人员公知的通常条件下例如通过水解而转化成酸官能团，所述水解在酸性介质例如硫酸、冰乙酸和水的混合物或者苏打、乙醇和水混合物中在回流下进行。

若需要，上述产物的可选的烷氧基官能团例如特别是甲氧基可以在本领域技术人员公知的通常条件下转化成醇官能团，该转化例如用三溴化硼在溶剂例如二氯甲烷中、用氢溴酸吡啶或盐酸吡啶或者用氢溴酸或盐酸在水或乙酸中在回流下进行。

将任选的硫原子氧化成亚砜或氧化成砜的反应可以用过酸如过间氯苯甲酸来完成。

酮官能团向肟官能团的转化可以通过氨基化合物例如盐酸胲在弱碱如乙酸钠存在下来完成。

酮官能团向醇官能团的转化反应可以使用有机金属化合物例如有机锌化合物或有机镁化合物来完成。

将胺官能团转化成酰胺可以使用例如异氰酸酯例如异氰酸丙酯来完成。

若需要，被卤原子任选地取代的反应特别是羟基或巯基官能团被卤原子取代的反应可以在本领域技术人员公知的通常条件下进行，例如用亚硫酰氯、五氯化磷（PCl₅）、磷酰氯（POCl₃）在溶剂如乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃在有或没有碱例如吡啶存在下进行，或用四卤代甲烷如四氯化碳或四溴化碳和三苯膦来完成。

式（Ⅰ）产物的任选旋光体可以通过按通常方法将外消旋体拆分来制备。

如上定义的式（Ⅰ）化合物及其酸加成盐具有有效的药理特性。

所述产物对血管紧张素Ⅱ受体具有拮抗特性，因而具体讲，是血管紧张素Ⅱ作用的抑制剂，特别是血管收缩作用和在肌细胞水平的营养作用的抑制剂。

这些特性使它们可以用于治疗，本发明的主题也是上式（Ⅰ）所定义的产物作为药物的用途，所述式（Ⅰ）产物为所有可能的外消旋或旋光异构体形式以及其与药学上可接受的无机酸或有机酸形成的加成盐。

本发明的特别主题是如上定义的式（Ⅰ）产物和与如上定义的式（Ⅰa）相符的产物作为药物的用途，所述式（Ⅰa）产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及其与药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的加成盐。

本发明更特别的主题是如上定义的式（Ⅰ）和（Ⅰa）的产物和与如上定义的式（Ⅰb）相符的产物作为药物的用途，所述式（Ⅰb）产物为所有可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及其与药学上可接受的无机酸和有机酸或无机碱和有机碱形成的加成盐。

本发明十分特别的主题是在下文实施例中所述的产物、特别是下列式（Ⅰ）产物作为药物的用途：

-（2-（4′-（（2-丁基-1，5，6，7-四氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基（1，1′-联苯基）磺酰基）氨基甲酸乙酯，

是本发明的主题的药物可用于治疗高动脉压、心肌能不全、肾机能不全，并可用于预防血管成形术后复发性狭窄，特别是可用于脑血管外伤。

它们也可以用于治疗某些胃肠疾病、妇科疾病，特别是对子官具有松弛作用。

本发明延伸至含有至少一种如上定义的药物作活性成分的药用组合物。

这些药用组合物可以经颊或直肠途径、胃肠外途径或局部施用于皮肤和粘膜上的局部途径来使用。

这些组合物可以是固体或液体，可以通常用于人药的所有药用形式存在，例如素或糖衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶和气雾剂;它们按通常方法来制备。活性成分可与通常用于这些药用组合物中的赋形剂、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂混合，所述赋形剂有例如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性溶媒、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类。

常用剂量可以根据所用的产物变动，对于待治疗的病人及上述疾病，常用剂量对于成年人可以是例如每日口服1-100mg。

式（Ⅱ）和（Ⅲ）起始化合物可按如下所述来制备。

式（Ⅱ）起始产物可以通过使式（Ⅱa）化合物与式（Ⅱb）化合物反应来获得;所述式（Ⅱa）如下：

式中X代表氧原子或NH基团，R₁₅代表羟基、烷氧基、氨基或卤原子，及X^′ ₁的定义同上;所述式（Ⅱb）如下：

式中A^′ ₁、A^′ ₂、A^′ ₃和A^′ ₄的定义同上。

本发明还特别涉及如上定义的式（Ⅱ）产物的制备方法，其特征在于：使式（Fa）化合物与式（Fb）锂或镁卤化物反应，获得式（Fc）产物，将其氧化，获得式（Fd）化合物，对式（Fd）化合物进行环化反应，获得式（Fe）产物，该式（Fe）产物可以是一种式（Ⅱ）产物，若合适，将其转化，获得另一种式（Ⅱ）产物，或者，若期望并有必要，通过使所述式（Fe）产物按任何顺序进行一个或多个下列反应而将其转化成式（Ⅱ）产物：

-将由保护活性官能团而可能携带的保护基团去除反应，

-用无机或有机酸或者无机或有机碱盐化反应，以获得相应的盐，

-酸官能团的酯化反应，

-将酯官能团皂化成酸官能团的皂化反应，

-将烷氧基官能团转化成羟基官能团的转化反应，

-将氰基官能团转化成酸官能团的转化反应，

-将酮官能团转化成氰基官能团的转化反应

-将羧基官能团还原成醇官能团的还原反应，

-外消旋体的拆分反应，

如此获得的所述式（Ⅱ）产物为所有可能的外消旋、对映和非对映体形式;所述式（Fa）化合物如下：

式中X₅代表烷基，烷氧基，羟基，甲酰基，烷硫基，苯硫基，苄硫基，游离的、成盐的或酯化的羧基或氨基，可任选地被一个或两个烷基取代，使得这些可能由X₅包含或代表的基团的烷基和苯基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代且若有必要并被保护：卤原子、羟基、烷基、芳烷氧基;所述式（Fb）如下：

式中Hal代表卤原子，M代表锂或镁原子，或者代表乙烯基，未取代或被1，2或3个如上定义的R^′ ₁和R^′ ₂基团取代，其中任选的活性官能团可任选地被保护，或者A″₂和A″₃之一代表可任选地被1或2个如上定义的R^′ ₁和R^′ ₂基团取代的氨基，其中任选的活性官能团可任选地被按上述保护;所述式（Fc）产物如下：

式中X^′ ₁、X₅、A″₂和A″₃的定义同上;所述式（Fd）化合物如下：

式中X^′ ₁、X₅、A″₂和A″₃的定义同上;所述式（Fe）产物如下：

式中X^′ ₁、A^′ ₁、A^′ ₂和A^′ ₃的定义同上。

值得注意的是：

-若X₅代表甲酰基、烷硫基、苯硫基或苄硫基，若有必要，这些基团被保护，因而可以制得如上定义的式（Ⅱ）起始产物，其中A^′ ₁和A^′ ₂互不相同，选自硫原子、-CH₂-基团或氨基，这些基团可任选地被烷基、苯基或苄基取代，这些基团本身如以上所述被取代，

-若X₅代表羟基或烷氧基，若有必要，这些基团被保护，因而可以制得如上定义的式（Ⅱ）起始产物，其中A^′ ₁代表氧原子。

这样的制备方法在下文的实施例中说明。

特别是，如上定义的式（Ⅱ）化合物可以代表式（Ⅴ）化合物或也可以代表式（Ⅵ）化合物：

在以下所示的反应路线图解-1，2，3和4中给出了这样的式（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物的制备实例。

下图

表示：若合适，该烃基各自的2个碳原子上可以是未被取代的，或者是被1或2个R^′ ₁和R^′ ₂基团取代的。

反应路线图解-1

反应路线图解-2

反应路线图解-3

反应路线图解-4

制备某些如上定义的式（Ⅲ）产物的方法可以包括：使式（Ⅲa）化合物与式（Ⅲb）化合物反应，获得式（Ⅲc）产物，该反应例如在粉末状铜存在下于约100-300℃的温度进行;如果需要，可以用本领域技术人员公知的标准方法或上述方法例如酸或碱水解将式（Ⅲc）产物的酯化的羧基中的烷基去掉，该酯化的羧基或除去烷基后的游离羧基能够按任何顺序进行还原、加成或取代反应，这些反应可以例如按照本领域技术人员公知的标准方法来进行;该式（Ⅲa）产物可以用本领域技术人员公知的标准方法例如在四氯化碳中用N-溴丁二酰亚胺作用来对甲基进行溴化反应，然后使其在文献U.Ragnarsson，L.Grehn，Acc.Chem.Res.1991，24，285-89和引用文献中所述的条件下进行胺官能团的加成反应，以由上述的式（Ⅲc）产物获得如上定义的式（Ⅲ）化合物;所述式（Ⅲa）化合物如下：

即碘代苯甲酸甲酯，可以例如以由JANSSEN出售的产品形式得到;所述式（Ⅲb）化合物如下：

即碘代甲苯，可以例如以由FLUKA出售的产品形式获得;所述式（Ⅲc）产物如下：

按如前所述的相同方法操作，由下式产物出发可以获得其它的式（Ⅲ）化合物：

式中Hal代表卤原子，它可以是例如溴原子，或优选碘原子。

制备式（Ⅲ）化合物的实例在该文献中有描述，尤其是在美国专利4880804和欧洲专利申请EP0400974和0461040中给出了它们的实例。

式（Ⅱa）、（Ⅱb）、（Ⅲa）和（Ⅲb）起始化合物可以买到，或者可以按本领域技术人员公知的通常方法制得。

本方法的开头所使用的式（Fa）产物是已知产物，或者可以按照本领域技术人员公知的操作条件由相应的醇或酯来制备。

最后，本发明的主题是作为新的工业产品且特别是作为制备式（Ⅰ）产物必需的中间产物的式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物。

除在说明本发明但不限制本发明的实施例中所描述的产物外，下列产物构成了本发明范围内可获得的产物。在下面的产物中，Ar代表基团：

式中X₂的定义同上，特别是可以代表下列基团之一：氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，可任选地被取代或成盐的四唑基和如上定义的（CH₂）_n2-SO₂-Z-R₅，特别是代表：

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₃

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH＝CH₂

-NH-SO₂-CF₃

在下面的产物中，S可以被0、NH置换，NR₁中的R₁的定义同上，n代表0、1或2。

还可以提及其它的优选的化合物：

式中A₁和A₂代表硫原子或氧原子，X₃代表：

或 NH-SO₂-CF₃。

以下实施例说明本发明，但对本发明没有限制。

实施例1

4′-[（2-丁基-6，7-二氢-7-氧代噻喃（2，3-d）咪唑-1（5H）-基）-甲基]N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

第1步：2-丁基-5-[（（4-甲氧基苯基）甲基）硫代]-1H-咪唑-4-甲醇

将50g即143.5mmol按欧洲专利申请第0465368号所述制备的2-丁基-4-[（（4-甲氧基苯基）甲基）硫代]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯溶于300ml二氯甲烷中。使该混合物在搅拌下达到-78℃，并将1.2NDIBAH的甲苯液加至其中（400ml-68.3g-480mmol）。然后用约30分钟使该混合物恢复至环境温度。将反应混合物用130ml水水解，过滤，用500ml二氯甲烷洗涤，然后用500ml二氯甲烷/甲醇溶液（9-1）洗涤3次。

干燥后得到100g橙色固体，向其中加入500ml二氯甲烷/甲醇（9-1），滤除不溶的白色产物，将有机相干燥。

得到46.55g产物（橙黄色粉末），将其在二氧化硅柱上纯化，用甲醇/二氯甲烷（5-95）作洗脱剂。

回收了32.49g目标产物。

分析：

IR，cm^-1，液体石蜡

无C＝0

吸收NH/OH区

杂环+芳环：1610，1580，1510cm^-1

第2步：2-丁基-5-[（（4-甲氧基苯基）甲基）硫代]-1H-咪唑-4-甲醛

将32.51g即106mmol在第1步获得的产物溶于250ml二氧六环中，然后在搅拌下加入MnO₂粉末（46.1g，-530.5mmol）。将如此形成的反应混合物加热至50℃并搅拌。在于50℃加热约7小时后加入18.44gMnO₂并将该混合物保持在50℃。将反应混合物放冷过夜至环境温度。加入750ml乙酸乙酯，搅拌，然后过滤并干燥，得33.45g粉红色粉末。将其在二氧化硅上纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/flugene（1-1））。得28.77g目标产物。

分析：

IR，cm^-1，CHCl₃

＝NH：3424，3221 cm^-1

C＝0：复合峰，大约：1640 cm^-1

杂环+芳环：1611，1585，1540，1513，1497 cm^-1。

第3步：2-丁基-α-乙烯基-5-[（（4-甲氧基苯基）甲基）硫代]-1H-咪唑-4-甲醇

将28.77g即94.5mmol在第2步获得的产物溶于180ml THF中。使如此形成的反应混合物达到-78℃，在搅拌下加入37.22g即283.5mmol溴化乙烯基镁。将反应混合物在约-10℃的温度搅拌约1小时。将反应混合物于约-10℃水解，然后加入150ml甲醇。再加入500ml冰冷却的氯化铵饱和水溶液。然后用250ml甲醇/二氯甲烷（1-9）的混合物提取三次。收集有机层，用300ml水洗涤，然后干燥。过滤并蒸发后，得41.94g橙黄色粉末。将该粉末在乙酸乙酯中先加热然后于环境温度溶解，过滤，依次用乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥。得到24.11g（白色粉末）目标产物。

分析：

IR，cm^-1，CHCl₃

无C＝0

复合峰OH 3600-3550 cm^-1

＝C-NH 3440cm^-1

芳环和杂芳环的C＝C：1640，1610，1583，1510cm^-1

可能的-CH＝CH 在930cm^-1。

第4步：1-[2-丁基-4-[（（4-甲氧基苯基）甲基）硫代]-5-咪唑基-2-丙烯-1-酮

将3g在第3步中获得的产物于30℃溶于60ml二氧六环中。待混合物回至环境温度，每隔约30分钟加入1.56g（2当量）MnO₂，用约2小时加完，总计加入10当量。将该混合物全部倒入500ml AcOEt中，过滤，将滤液干燥，得到2.7g黄色固体。将其在二氧化硅上用AcOEt/flugene（1-2）层析纯化，得到2.1g目标产物（亮黄色固体）。

分析：

IR，CHCl₃

NH 3425，3220cm^-1

羰基：1635cm^-1

杂环，芳环：C＝C 1610，1585，1533，1513，1487 cm^-1。

第5步：2-丁基-5，6-二氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7（1H）-酮

将2.1g在第4步获得的产物（6.4mmol）溶于65ml二氯甲烷（10ml/mmol）中。在约0℃加入下列物质：25ml茴香醚（4ml/mmol）、12.5ml三氟乙酸（2ml/mmol）、271mg三氟乙酸汞（10%摩尔）。

使反应混合物回至约20℃并搅拌约5小时。将其于约45℃蒸干，加入50ml碳酸氢钠饱和溶液（直至pH＝8-9）。加入100ml水并用二氯甲烷提取三次。将提取物干燥，得到3.19g黄色固体。使其在环已烷中成糊状，得到1.376g目标产物（黄色透明粉末）。

分析：

IR，CHCl₃

＝C-NH 3430，3196 cm^-1

羰基1637 cm^-1

C＝C，C＝N1533，1497cm^-1。

第6步：4′-[（2-丁基-6，7-二氢-7-氧代噻喃并（2，3-d）咪唑-1（5H）-基）甲基]-N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将882.8mg（1当量）在第5步获得的产物溶于60ml二甲基甲酰胺中，加入764mg（1.3当量）碳酸钾。将反应混合物搅拌约5分钟，加入2.08g4′-（溴代甲基）-N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺的DMF（70ml）溶液，将得到的混合物搅拌约21小时，将其蒸干，用水/AcOEt提取3次。将有机相蒸干，得到2.77g黄色粉末。将其在二氧化硅上用AcOEt层析纯化，得到1.91g目标产物（白/黄色固体）。

分析：

IR，CHCl₃

1628 cm^-1，强吸收：酮+-SO₂-N＝C-N

SO₂：1347，1150 cm^-1

实施例2

4′-[（2-丁基-6，7-二氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基）甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将1.5g实施例1产物、15ml（10体积）乙醇、4.5ml（3体积）浓盐酸一起混合。将该混合物回流搅拌约3-4小时。

用2N苏打使混合物成碱性（直至pH＝8-9），加入200cc水，并用二氯甲烷提取3次。将有机相用水洗涤，蒸干，得到1.06g黄色固体。将其在二氧化硅上纯化，用AcOEt/环已烷（5-5）洗脱，得到760mg目标产物（白/黄色固体）。

分析：

IR，CHCl₃

SO₂NH₂3450，3350 cm^-1

羰基：1644 cm^-1

芳环，杂芳环，NH₂def.1543，1520，1496cm^-1。

实施例3

4′-[（2-丁基-6，7-二氢-7-氧代噻喃并（2，3-d）咪唑-1（5H）-基）甲基]-N-[（丙氨基）羰基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将360mg（1当量）实施例2产物溶于10ml DME中，加入224mg（2当量）碳酸钾，并于环境温度搅拌约1小时，然后加入0.110ml（1.5当量）异氰酸丙酯。将反应混合物于85℃加热3-4小时。加入5ml水，用1N HCl（2ml）酸化（直至pH＝3），然后用二氯甲烷提取3次。将有机相用NaCl饱和溶液洗涤，蒸干，得到466.2mg白色固体粗品。将其在二氧化硅上纯化，以二氯甲烷/AcOEt（2-1）洗脱，得到316mg目标产物（白色固体）。

分析：

IR，CHCl₃

＝C-NH 3371，3404 cm^-1

羰基 1716，1640 cm^-1

芳环、杂芳环、酰胺 1593，1540，1493cm^-1。

微量分析：

C H N S

% 理论值: 59.977 5.965 10.361 11.86

% 实测值: 59.8 6.1 10.1 11.8

实施例4

2-（4′-（（2-丁基-6，7-二氢-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基）甲基）（1，1′-联苯基）磺酰基）氨基甲酸乙酯

将溶于10cc DME的378mg（1当量）实施例2产物和235.7mg（2当量）碳酸钾一起混合。将混合物搅拌约1小时，然后加入0.32ml（4当量）氯甲酸乙酯。将反应混合物在环境温度搅拌约21小时，然后在60℃搅拌约1小时。加入10cc碳酸氢钠饱和溶液（直至pH＝6-7），用AcOEt提取3次。

将有机相用NaCl饱和溶液洗涤并蒸干，得到485mg黄色透明固体，将其在二氧化硅上纯化（洗脱剂：AcOEt-环已烷（7-3）），得到295mg目标产物（黄色固体）。

分析：

IR，CHCl₃

＝C-NH 3385cm^-1

羰基 1750，1641 cm^-1

芳环、杂芳环、酰胺 1594，1564，1514，1493 cm^-1.

微量分析：

C H N S

% 理论值: 59.183 5.539 7.963 12.153

% 实测值: 59.0 5.8 7.8 11.8

实施例5

4′-[（2-丁基-7-（肟基）-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将1g实施例2产物（即2.19mmol）、20ml乙醇和5ml甲醇一起混合。将0.538g乙酸钠（6.57mmol）和0.460g盐酸胲（6.67mmol）一次加入其中。使反应混合物搅拌约48小时。再加入0.304g盐酸胲（4.37mmol，2当量）。将反应混合物搅拌约48小时。滤出生成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到0.93g产物，熔点＞200℃。

分析：

IR光谱，液体石蜡中

NH₂+OH 3390，3280cm^-1

SO₂1330，1160 cm^-1

芳环 1655cm^-1

杂环 1628cm^-1

C＝N 1590，1560，1548，1535，1502cm^-1。

实施例6

4′-[（2-丁基-7-（（（（丙氨基）羰基）氧基）亚氨基）-1，5，6，7-四氢噻喃[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]N-[（丙氨基）羰基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将0.6g实施例5产物（1.27mmol）、9ml二甲氧基乙烷（15体积）、0.444g碳酸钾（3.17mmol）和0.298ml异氰酸丙酯（2.5当量，3.17mmol）一起混合。

将混合物搅拌约1小时，再加入0.06ml异氰酸丙酯。将反应混合物放置约半小时，然后倒入20ml水和10ml氯化铵饱和溶液的混合物中，用20ml二氯甲烷提取3次。将提取液干燥，过滤，并再干燥，得到0.88g产物，将其在二氧化硅上层析纯化。将该产物粗品以在1体积乙酸乙酯洗脱剂中的溶液形式吸附在二氧化硅上，洗脱并干燥后，得到0.325g目标产物（白色粉末）。

实施例7

4′-[（2-丁基-7-（肟基）-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]-N-（（丙氨基）羰基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将283mg实施例6产物（0.44mmol）、3ml乙醇（10体积）和0.44ml2N苏打（2当量）一起混合。将混合物在氮气流下于环境温度搅拌约3小时。在约50℃将其加热约1小时。蒸干后，将油状残留物溶于5ml蒸馏水中，然后加入0.44ml 2N盐酸（2当量）。将其搅拌约30分钟，然后过滤，用蒸馏水洗涤并干燥，得到220mg目标产物（白色粉末），熔点178℃。

微量分析：C₂₇H₃₃N₅O₄S₂＝555.723

C H N S

% 理论值: 58.35 5.98 12.60 11.53

% 实测值: 58.0 6.0 12.2 11.3

实施例8

4′-[（2-丁基-6，7-二氢-4-氧化-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基）甲基]-N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将690mg实施例1产物（1.35mmol）和6.9ml二氯甲烷一起混合。在0℃加入326mg 70%的过间氯苯甲酸（1.32mmol，1当量）的二氯甲烷（1.6ml）溶液。将反应混合物搅拌4小时，并使其回至环境温度。

将反应混合物倒入30ml水中，加入5ml碳酸氢钠饱和溶液，用50ml二氯甲烷提取3次，将提取液过滤并干燥，得到950mg粗产物。对其进行层析纯化。

将950mg粗产物以在1体积二氯甲烷/甲醇洗脱剂（97-3）中的溶液形式吸附于二氧化硅柱上，洗脱后，分离出含目标产物的流份并干燥，得到570mg产物（白色粉末）。

分析：

IR 光谱CHCl₃

＞＝0 1676，1628 cm^-1

芳环，杂原子 1516 cm^-1

＞S-＞O 1042 cm^-1。

实施例9

4′-[（2-丁基-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（7H）-基）甲基]-N-[（二甲氨基）亚甲基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将500mg实施例8产物（0.949mmol）、5ml二氯甲烷、1.5ml乙酸酐（3体积）和0.15ml甲磺酸（0.3体积）一起混合。将混合物在约40℃搅拌15小时。将其倒入20ml水中，通过加入碳酸氢钠饱和溶液将pH调至约6。用二氯甲烷提取3次（3×50ml）。将提物液过滤并蒸干，得到500mg粗产物，对其进行层析纯化。将50mg粗产物溶于二氯甲烷/MeOH（95-5）洗脱剂中并吸附在二氧化硅柱上。洗脱后，收集含有目标产物的流份，将其蒸干得到394mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

＞C＝0，C＝C，C＝N 1628，1606 cm^-1

共轭体系+芳环 1515cm^-1。

实施例10

4′-[（2-丁基）-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（7H）-基）甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将390mg实施例9产物（0.77mmol）、4ml乙醇（10体积）和1.2ml浓盐酸（3体积）一起混合。将混合物回流约2小时。将其蒸干后，将残留物溶于10ml水中，并用4-5ml浓苏打液将pH调至碱性。用AcOEt提取3次（3×50ml），过滤，并干燥，得到320mg粗产物，对其进行层析纯化。

将320mg粗产物溶于1体积二氯甲烷/AcOEt洗脱剂（50-50）中并吸附于二氧化硅柱上。洗脱后，分出含目标产物的流份，将其蒸干，得到260mg目标产物（白色粉末）。

分析：

IR光谱，CHCl₃

OH/NH区3320，3215cm^-1

+一般吸收

＞C＝0，1609 cm^-1

C＝C，芳环，NH₂def.1563，1519，1504cm^-1。

实施例11

4′-[（2-丁基）-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（7H）-基）甲基]-N-[（丙氨基）羰基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将250mg实施例10产物A、3.75ml二甲氧基乙烷（15体积）和92mg碳酸钾（1.2当量，0.65mmol）一起混合，然后加入0.072ml异氰酸丙酯（1.4当量，0.77mmol）。使混合物升至约80℃并维持2小时。然后将其倒入30ml水中，加入10ml氯化铵饱和溶液。用二氯甲烷提取三次（3×50ml），过滤并干燥，得到300mg粗产物，对其进行层析纯化。将300mg粗产物溶于二氯甲烷/AcOEt洗脱剂（50-50）中，然后将其吸附于二氧化硅柱上。洗脱后分出含有目标产物的流份，将其蒸干，得到285mg产物、2.8ml软化水（10体积）和0.529ml 2N苏打溶液一起混合，然后通过加入0.529 2N盐酸使目标产物沉淀。静置约半小时后，过滤，用软化水洗涤目标产物，将其干燥，得到245mg目标产物，熔点162℃。

分析：

IR光谱，CHCl₃

NH3400（sh）3369cm^-1max.

＞＝O 1714，1601cm^-1

共轭体系，芳环，酰胺 1565，1542，1501cm^-1。

微量分析：C₂₇H₃₀N₄O₄S₂，M＝538.9，M.P.＝162℃

C H N S

% 理论值: 60.2 5.6 10.4 11.9

% 实测值: 59.9 5.5 10.5 11.8

实施例12

4′-[（2-丁基）-6，7-二氢-6-氟-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基）甲基]-N-（（二甲氨基）亚甲基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

步骤A：2-丁基-5，6-二氢-1-[（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）噻喃并（2，3-d）咪唑-7（1H）-酮

将0.99ml二异丙基乙胺在环境温度加至1g在实施例1第5步中获得的产物的二氯甲烷（10ml）溶液中。将得到的混合物冷至0℃，加入1ml 2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基氯，使反应混合物回至环境温度并搅拌2小时。将其倒入水中并用二氯甲烷提取。将提取液干燥，减压除去溶剂。将残留物在二氧化硅上层析（洗脱剂：二氯甲烷-AcOEt95-5）后，得到1g目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

无＝C-NH-

羰基：1643cm^-1

甲硅烷基：840cm^-1

步骤B：2-丁基-5，6-二氢-6-氟-1-[（2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）噻喃并（2，3-d）咪唑-7（1H）-酮

将1.76g步骤A中获得的产物的四氢呋喃（8.75ml）溶液冷至-70℃，然后加入5.68ml二（三甲基甲硅烷基胺）锂（lithium bis trimethylsilylamine）的四氢呋喃摩尔溶液。将混合物于-70℃搅拌15分钟。加入1.05ml三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯，于-70℃继续搅拌30分钟。依次加入2.5ml乙腈和2.1g 1-chloromethyl 4-fluoro 1，4-diazonia bicyclo（2，2，2）-octane bis tetrafluoroborate。将反应混合物在-70℃搅拌15分钟，在搅拌及惰性气体气氛下使其回升至0℃。将反应混合物倒入冰冷却的水中，加入20ml氯化铵饱和水溶液。用乙酸乙酯提取，将提取液干燥，减压除去溶剂。将残留物在二氧化硅上层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷-AcOEt95-5），得到305mg目标产物。

Rf＝0.3（二氯甲烷-AcOEt 95-5）。

步骤C：2-丁基-5，6-二氢-6-氟噻喃并（2，3-d）咪唑-7（1H）-酮

将305mg在步骤B中获得的产物和1.75ml三氟乙酸于40℃在6.1ml二氯甲烷中加热。将混合物倒入水中，加入碳酸氢钠直至pH达6-7。用二氯甲烷提取，减压除去溶剂，得到180mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

C＝0 1654 cm^-1

C＝C 1537 cm^-1

C＝N 1502 cm^-1

步骤D：4′-[（2-丁基）-6，7-二氢-6-氟-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基）甲基]-N-（（二甲氨基）亚甲基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

使用170mg上面步骤C中获得的产物的二甲基甲酰胺（2.55ml）溶液、125mg碳酸钾和425mg溴代联苯试剂按实施例1的步骤D操作。经二氧化硅层析（洗脱剂：二氯甲烷-AcOEt 50-50）后，得到275mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

C＝0：1661 cm^-1

N＝CH-N＜：1630 cm^-1。

实施例13

4′-[（2-丁基）-6，7-二氢-6-氟-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基）甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

按照实施例2从330mg实施例12中获得的产物、3.3ml乙醇和1ml浓盐酸开始进行操作。得到285mg粗产物。将其用在下面的实施例中，M.P.＝208℃。

分析：

IR光谱，CHCl₃

无：N-CH-N＜

＝O：1680，1671 cm^-1

芳环，杂芳环，NH₂def：1592，1500 cm^-1。

实施例14

4′-[（2-丁基）-6，7-二氢-6-氟-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基）甲基]-N-（（丙氨基）羰基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

按照实施例3以275mg实施例13中获得的产物、2.75ml二甲氧基乙烷、100mg碳酸钾和0.065ml异氰酸丙酯开始进行操作。用乙酸乙酯提取并经二氧化硅层析（洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯7-3，然后5-5）后，得到183mg目标产物。将其溶于3ml水中，加入0.28ml 2N苏打溶液中，过滤，加入0.28ml盐酸，然后搅拌1小时，过滤，用水洗涤，于50℃减压干燥，得到100mg纯产物。M.P.＝188℃。

分析：

IR光谱，CHCl₃

＝C-NH：3400，3371 cm^-1

C＝0：1716，1662 cm^-1

酰胺Ⅱ，共轭体系：1540 cm^-1

实施例15

4′-[（2-丁基）-7-氯-1，5-二氢-6-甲酰基噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基）甲基]-N-（（二甲氨基）亚甲基）（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

将50ml三氯乙烯和0.61ml二甲基甲酰胺冷至4℃，加入0.37ml磷酰氯。使混合物回至环境温度，加入1g实施例1第6步中制得的产物的二甲基甲酰胺（3ml）溶液。将反应混合物于95±5℃加热3小时，使其回至环境温度，倒入乙酸钠水溶液中并用二氯甲烷提取。减压除去溶剂，残留物在二氧化硅上层析（洗脱剂：flugene-AcOEt 3-7），得到624mg目标产物。将其用乙酸乙酯重结晶。M.P.＝160℃。

分析：

IR光谱，CHCl₃

C＝O：1648 cm^-1

N＝C-N：1628 cm^-1

芳环：1592，1551，1516，1487 cm^-1。

实施例16

1-[（2′-（氨基磺酰基）（1，1′-联苯基）-4-基）甲基）-2-丁基-1，5-二氢噻喃并[2，3-d]咪唑-6-甲酸乙酯

将100.1mg实施例15中获得的产物、2ml乙醇和0.1ml浓盐酸加热回流4.5小时。将混合物冷至环境温度，倒入20ml水中，用2N苏打溶液中和，用二氯甲烷提取。提取液用水洗涤，干燥，减压除去溶剂。经二氧化硅层析（洗脱剂：AcOEt-环已烷5-5）后，得到34mg目标产物。

分析：

IR光谱CHCl₃

无-N＝CH-N-（CH₃）₂

NH₂：3443，3340 cm^-1

C＝O：1655 cm^-1

C＝C：1585 cm^-1。

实施例17

2-丁基-7-氯-1，5-二氢-1-[[2′-[[[（二甲氨基）亚甲基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]噻喃并[2，3-d]咪唑-6-甲酸甲酯

将285mg实施例15获得的产物、6ml甲醇、900mg氧化锰、127mg氰化钠和0.05ml乙酸在环境温度搅拌2小时。用10ml乙酸乙酯稀释，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。残留物在二氧化硅上层析（洗脱剂：flugene-AcOEt 3-7），得到220mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

C＝O：1712 cm^-1

N＝C-N：1627 cm^-1

共轭体系+芳环：1554，1492 cm^-1。

实施例18

1′-[（2′-（氨基磺酰基）（1，1′-联苯基）-4-基）甲基）-2-丁基-7-氯-1，5-二氢噻喃并[2，3-d]咪唑-6-甲酸甲酯

将194mg实施例17中获得的产物、4ml甲醇和0.2ml浓盐酸加热回流7.5小时。将反应混合物倒入水中，用2N苏打溶液中和，用二氯甲烷提取，用水洗涤，干燥，减压除去溶剂。在二氧化硅上层析（洗脱剂：环已烷-AcOEt 6-4）后，得到100mg目标产物。

分析：

IR光谱 CHCl₃

NH₂：3444 cm^-1

C＝O复杂：1712 cm^-1（max）。

共轭体系+芳环 1600，1590，1554，1517，1494 cm^-1。

+NH₂

实施例19

2-丁基-7-氯-1，5-二氢-1-[[2′-[[[（丙氨基）羰基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]噻喃并[2，3-d]咪唑-6-甲酸甲酯

按实施例3，开始时使用91mg实施例18获得的产物的二甲氧基乙烷（0.9ml）溶液、60mg碳酸钾和0.022ml异氰酸丙酯进行操作。得到84mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

＝C-NH：3404 cm^-1

C＝0：1715 cm^-1（max）

共轭体系+酰胺Ⅱ1600，1590，1543，1494 cm^-1。

+芳环

实施例20

2-丁基-7-氯-1，5-二氢-1-[[2′-[[[（丙氨基）羰基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]噻喃并[2，3-d]咪唑-6-甲酸

将79mg实施例19中获得的产物、1.1ml乙醇和0.26ml 2N苏打溶液于环境温度搅拌24小时。减压除去溶剂，然后用2ml水溶解，用2N盐酸中和。在环境温度搅拌2小时，过滤，用水洗涤，减压干燥，得到69.7mg目标产物。M.P.＝200℃。

分析：

IR光谱液体石蜡

吸收复合峰 OH/NH

C＝O：1718（sh.），1688（sh.），1669 cm^-1（max）.

C＝C

+芳环1594，1556，1496 cm^-1.

+酰胺Ⅱ

实施例21

（2-丁基-1-[[2′-[[[（二甲氨基）亚甲基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-7-羟基-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-基]乙酸乙酯

1）有机锌试剂BrZn-CH₂-CO₂Et的制备

将3.25g锌和2ml四氢呋喃在惰性气氛下一起混合，加入0.2ml 1，2-二溴乙烷。将混合物加热回流5分钟。用1小时加入溶于40ml四氢呋喃的溴乙酸乙酯，同时将温度维持在40-50℃。于环境温度搅拌30分钟。产物被原样使用。滴定度0.4M/L。

2）缩合

将25ml上面制备的试剂以含1g实施例1的第6步中获得的产物的溶液形式在惰性气氛下加至20ml四氢呋喃中。在环境温度搅拌16小时。将反应混合物倒入氯化铵饱和水溶液中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥并蒸除溶剂。将残留物在二氧化硅上层析（洗脱剂：二氯甲烷-丙酮8-2），得到224mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

OH吸收：3450cm^-1

C＝0：1713 cm^-1

-N＝CH-N：1628 cm^-1

实施例22

（2-丁基-1-[[2′-[[[（二甲氨基）亚甲基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-亚基]乙酸乙酯

将875mg实施例21中获得的产物和20ml甲苯在14mg对甲苯磺酸存在下回流搅拌2小时。蒸除溶剂，将残留物在二氧化硅上层析（洗脱剂：二氯甲烷-AcOEt 5-5），得到593mg目标产物。

M.P.＝100℃。

分析：

IR光谱，CHCl₃

无OH

C＝0：1700 cm^-1（共轭酯）

-N＝CH-N：1628 cm^-1

C＝C+芳环：1504 cm^-1

实施例23

1-[[2′-（氨基磺酰基）（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-2-丁基-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-亚基乙酸乙酯

将570mg实施例22中获得的产物的乙醇（5.7ml）溶液和0.57ml 2N盐酸回流搅拌6小时。将反应混合物于环境温度放置16小时，倒入水中，用2N苏打溶液中和，用二氯甲烷提取，用水洗涤，干燥并蒸除溶剂。在二氧化硅上层析（洗脱剂：二氯甲烷-AcOEt 8-2）后，得到225mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

无：N＝CH-N

NH₂：3442，3344 cm^-1

C＝O：1699 cm^-1

C＝C+芳环：1600，1540，1503cm^-1。

实施例24

（2-丁基-1-[[2′-[[[（丙氨基）羰基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-亚基]乙酸乙酯

按实施例3，开始时用210mg实施例23中获得的产物、2.1ml二甲氧基乙烷、110mg碳酸钾和0.056ml异氰酸丙酯进行操作。得到147mg目标产物。M.P.＝170℃。

分析：

IR光谱，CHCl₃

-C＝NH：3400，3380 cm^-1

C＝O：1715，1654 cm^-1

共轭体系+芳环 1595，1540，1503 cm^-1

+酰胺 Ⅱ

实施例25

2-（2-丁基-1-[[2′[[[（丙氨基）羰基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-亚基]乙酸

按实施例20，在开始时用135mg实施例24中获得的产物、2.7ml乙醇和0.44ml 2N苏打溶液进行操作。得到112mg目标产物。M.P.＝130℃。

分析：

IR光谱，CHCl₃

一般吸收 NH/OH

C＝O：1704，1695 cm^-1

共轭体系+芳环 1592，1542，1510 cm^-1

+酰胺 Ⅱ

实施例26

[[[1-[[2′-（氨基磺酰基）（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-2-丁基]-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-亚基]氨基]氧基]乙酸

将370mg实施例2中获得的产物与3.7ml乙醇和3.7ml甲醇混合，加入400mg乙酸钠和524mg羧甲基胺半氯化物（carboxymethylamine hemichloride）。将混合物加热回流48小时，加入400mg乙酸钠和520mg羧甲基胺半氯化物，继续回流24小时。将反应混合物放冷，倒入水中，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，干燥，减压蒸除溶剂。在二氧化硅上层析（洗脱剂：二氯甲烷-MeOH 95-5）后，获得120mg目标产物。

分析：

IR光谱，液体石蜡

一般吸收 NH/OH

C＝O：1738，1680 cm^-1

共轭体系

+芳环 1590，1520 cm^-1

+COO^-

实施例27

2-[[[2-丁基-1-[[2′-[[[[（丙氨基）羰基]氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-亚基]氨基]氧基]乙酸

按实施例14，开始时用165mg实施例26中获得的产物、2.4ml二甲氧基乙烷、95mg碳酸钾和0.038ml异氰酸丙酯进行操作。在二氧化硅上层析（洗脱剂：AcOEt-AcOH 99-1）后，得到108mg产物，纯化后，得到72mg目标产物，M.P.＝132-134℃。

分析：

IR光谱，液体石蜡

一般吸收NH/OH

C＝O：1710，1670 cm^-1

C＝N，芳环，杂环，COO^-：1600，1545，1520 cm^-1

实施例28

4′-[[2-丁基-7-羟基-7-甲基-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基]-N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

按实施例21，开始时使用102mg实施例1的第6步中制得的产物、5ml四氢呋喃和0.333ml 3M氯化甲基镁的四氢呋喃溶液进行操作。获得56mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

吸收OH+相关的：3590 cm^-1

N＝CH-N：1627 cm^-1

芳环：1590 cm^-1

杂环：1540，1512 cm^-1。

实施例29

4′-[[2-丁基-6，7-二氢-6-羟甲基-7-氧代噻喃并[2，3-d]咪唑-1（5H）-基]甲基]-N-[（二甲氨基）亚甲基]（1，1′-联苯基）-2-磺酰胺

1）有机镁化合物的制备

将600mg镁屑和少量氯化汞在惰性气氛中一起混合，搅拌5分钟，加入2ml四氢呋喃和0.1ml氯甲基苄基醚，并将反应混合物加热至40-45℃。冷却至0℃/5℃，用1小时加入2.8ml氯甲基·苄基醚和20ml四氢呋喃，然后在0℃/5℃搅拌16小时。得到0.2M/L溶液。将其原样使用。

2）缩合

将20ml上面制得的有机镁化合物溶液在惰性气氛下冷至-30℃，用10分钟加入280mg实施例1的第6步中制得的产物的四氢呋喃（10ml）溶液。将反应混合物在0℃搅拌96小时，倒入氯化铵饱和水溶液中，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂。将残留物在二氧化硅上层析（洗脱剂：二氯甲烷-丙酮8-2），得到52mg目标产物。

分析：

IR光谱，CHCl₃

吸收OH+相关的：3615 cm^-1

N＝CH-N：1738，1680 cm^-1

实施例30

通过按上述实施例所述操作，获得下面的产物：

2-丁基-1-[[2′-[[（乙氧基羰基）氨基]磺酰基]（1，1′-联苯基）-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-甲酸。

按上述实施例所述方法，以2-丁基-1，5-二氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-甲腈开始进行操作，获得了在7位含有腈基团的与实施例1、2、3、4相应的产物。

2-丁基-1，5-二氢噻喃并[2，3-d]咪唑-7-甲腈的制备

将含300mg实施例1的第5步中获得的产物、30ml甲苯、0.38ml三甲基甲硅烷基氰（trimethylsilylcyanide）和32mg碘化锌于60℃搅拌。于60℃搅拌16小时后，加入相同量的甲硅烷基化的试剂和碘化锌，然后再于60℃搅拌24小时。于60℃再继续搅拌48小时，然后加入5ml吡啶和0.77ml磷酰氯，并于80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却，倒入50ml水中，用乙酸乙酯提取，用盐溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂。将残留物在二氧化硅上层析（洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯7-3），得到46mg目标产物。

Rf＝0.44（二氯甲烷-乙酸乙酯7-3）。

实施例31

药用组合物

按下列配方制得片剂：

实施例3产物 10mg

片剂赋形剂，加至 100mg

（赋形剂包括：乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁）

药理结果

1.对血管紧张素Ⅱ受体的试验

使用由大鼠肝脏获得的新鲜的膜制品。在polytron中将该组织在50mM Tris缓冲剂pH7.4中研磨，然后以30000g在所述Tris缓冲剂pH7.4中3次离心15分钟，其间取出碎片沉淀物。

将最后一次的碎片沉淀物悬浮于培养缓冲剂（20mM Tris，135mM NaCl，10mM KCl，5mM葡萄糖，10mM MgCl₂，0.3mM PMSF，0.1mM杆菌肽，0.2%BSA）中。

将2ml等分部分分配在溶血管（hemolysis tube）中，加入¹²⁵Ⅰ血管紧张素Ⅱ（25000 DPM/管）和待试产物。所述产物首先在3×10^-5M被试验3次。当所试产物置换50%以上的与该受体特异性结合的放射性时，按照7个浓度的系列对其再进行试验，以确定抑制50%与该受体特异性结合的放射性的浓度。用这种方法确定了50%抑制浓度。

非持异性结合通过加入10^-5M欧洲专利0253310的实施例94的产物来测定（三次）。于25℃培养150分钟后，将悬浮液放在0℃的水浴中5分钟，真空过滤，用Tris pH7.4缓冲剂洗涤。在闪烁Triton存在下将放射性计数。

结果直接以50%抑制浓度（IC₅₀）来表示，即置换50%与所研究受体结合的特异性放射性所必需的以nM表示的所研究产物的浓度。

结果：

产物的实施例序号 IC₅₀（毫微摩尔）

3 1.3

4 0.2

7 5.3

2.去髓大鼠中血管紧张素Ⅱ的拮抗活性的试验

将雄性Sprague Dawley大鼠（250-350g）经腹膜内注射戊巴比妥钠（60mg/kg）麻醉。舒张动脉压用肝素盐化的（heparinated）导管（PE50）来记录，该导管被引入动物的左颈动脉并通过Gould压力传感器连接到压力信息处理机（Gould，Pressure Processor）上。

将一导管引入该动物的右颈静脉，用于注射待研究的物质。

将动物置于辅助呼吸下。实施迷走神经的两侧切开术。然后将该大鼠去髓。

经过足够时间的稳定之后，开始按以下方法进行化合物对血管紧张素Ⅱ（增压素Ciba）的拮抗作用的研究。

1.连续3次注射血管紧张素Ⅱ（0.75微克/kg），间隔为15分钟，以获得具有重现性且稳定的压力响应。

2.在给予血管紧张素Ⅱ维持15分钟的周期时，在给血管紧张素Ⅱ前5分钟注射待研究的物质。

在该拮抗剂存在下血管紧张素Ⅱ对压力的作用以只给予血管紧张素Ⅱ对压力的作用的百分数来表示。因而测定出该研究的作用的50%抑制剂量。

每个动物以其自身作对照。

结果：

产物的实施例序号 50%抑制剂量

（mg/kg）（静脉途径）

3 0.08

4 0.09

Claims

1、式(Ⅰ)产物，包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构形式，及所述式(Ⅰ)产物与无机酸和有机酸或无机碱和有机碱形成的加成盐，式(Ⅰ)如下：

式中：

n1代表从0至4的整数，

A₁、A₂、A₃和A₄相同或不同，选自-(CH₂)_n-、-CH=、-N=、-NH-、＞C=R₃、-S-和-O-基团，其中

n代表从0至2的整数，

-(CH₂)_n-、-CH=和NH-基团的一个或多个氢原子可任选地被一个或两个相同的或不同的选自下列基团的R₁和R₂基团取代：卤原子和羟基，游离的、成盐的或酯化的羧基，甲酰基，酰基，巯基，氨基和酰氨基，其中氨基可任选地被一个或两个烷基取代，烷基，链烯基，烷氧基和烷硫基，这些基团是直链的或支链的，含有至多6个碳原子并可任选地被取代，苯基，苄基、苯乙基和苯氧基，其中苯基可任选地被取代，

R₃代表氧原子，可任选地被取代的链烯基，或=N-O-R₄，其中R₄代表氢原子，可任选地被取代的烷基、链烯基、酰基或氨基甲酰基，

X₂代表氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，或可任选地被酯化或成盐的四唑基，-SO₂-NH₂，-SO₃R₇，其中R₇代表氢原子或直链或支链的含至多6个碳原子的烷基，-NH-(CH₂)_n2-SO₂-(Z)_n4R₅，其中n2和n4相同或不同，代表整数0或1，或者-(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N=CH-N-R₆、-NH-CO-NH-或单键，R₅和R₆相同或不同，代表氢原子，含至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，下列基团之一：吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基、氨基或氨基甲酰基，它们可任选地被一个或两个选自定义如上的-(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅和含至多6个碳原子并可任选地被取代的直链或支链烷基和链烯基取代；所有的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基均可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤原子，羟基，硝基，含至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，以下基团：三氟甲基，氰基，氨基，一和二烷基氨基，游离的、成盐的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基。

2、如权利要求1所定义的产物，它符合式（Ia）并包括所述式（Ia）产物所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，及其与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐，式（Ia）如下：

式中：

X_1a代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基，

A_1a、A_2a、A_3a和A_4a相同或不同，选自下列基团：

和-S-，-O-，其中：

n1a和n3相同或不同，代表整数1或2，

R_A和R_B相同或不同，代表氢原子或可任选地被取代的烷基，

-（CH₂）_n1a和CH＝基团的一个或多个氢原子可任选地被一个或两个选自下列基团的R_1a和R_2a基团取代：卤原子，羟基，游离的、成盐的或酯化的羧基或甲酰基，氨基，一和二烷基氨基，烷基，烷氧基和烷硫基，这些烷基、烷氧基和烷硫基是直链的或支链的，并含至多6个碳原子;

X_2a代表氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，或可任选地被酯化或成盐的四唑基，-SO₂-NH₂，-SO₃R₇，其中R₇代表氢原子或直链或支链的含至多6个碳原子的烷基，-NH-（CH₂）_n2-SO₂-（Z）_n4R_5a，其中n2和n4相同或不同，代表整数0或1，或者-SO₂-Z-R_5a，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R_6a、-NH-CO-NH-或单键，R_5a和R_6a相同或不同，代表氢原子，甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基、氨基或氨基甲酰基，它们可任选地被一个或两个选自定义如上的-SO₂-Z-R_5a和甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基和三氟甲基取代。

3、如权利要求1和2所定义的式（I）和（Ia）产物，它与式（Ib）相符并包括所述式（Ib）产物所有可能的外消旋、对映和非对映异构体，及其与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐，式（Ib）如下：

式中：

X_1b代表甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，

A_1b代表-S-或-CH₂-，其一个或两个氢原子均可任选地被一个或两个含至多4个碳原子的烷基取代，所述烷基可任选地被卤原子，羟基，甲酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基取代，

A_2b代表-（CH₂）nlb-，其中nlb代表整数1或2，CH＝，-S-或-S-CH₂，其一个或两个氢原子均可任选地被含至多4个碳原子的烷基取代，所述烷基可任选地被卤原子，羟基，甲酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基取代，

A_3b代表-CH₂-或-CH＝，氢原子可任选地被卤原子、甲酰基或游离的、成盐的或酯化的羧基取代，-NH-，-N＝或〉＝0，

A_4b代表下列基团：

X_2b代表可任选地被成盐或酯化的四唑基，-SO₂-NH₂，-SO₂-NH-CO-O-R_5b，-SO₂-N＝CH-NR₆b，或SO₂-NH-CO-NH-R₅b基团，其中R₅b和R₆b相同或不同，选自氢原子、甲基、乙基和正丙基。

4、下列化合物：

5、如权利要求1所定义的式（Ⅰ）产物的制备方法，其特征在于：将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，以获得式（Ⅳ）产物，所述式（Ⅱ）化合物如下：

式中X′₁、A′₁、A′₂、A′₃和A′₄的定义分别同权利要求1中所述的X₁、A₁、A₂、A₃和A₄的定义，其中可选择的活性官能团可任选地被保护基团保护，所述式（Ⅲ）化合物如下：

式中Hal代表卤原子，nl代表0至4的整数，以及X′₂的定义同权利要求1中所述X₂的定义，其中可选择的活性官能团可任选的被保护基团保护，所述式（Ⅳ）产物如下：

式中X′₁、A′₁、A′₂、A′₃、A′₄、X′₂和nl的定义同上;

-将由保护活性官能团而可能携带的保护基团去除，

-用无机或有机酸或者无机或有机碱盐化，以获得相应的盐，

-将酸官能团酯化，

-将酯官能团皂化成酸官能团，

-将烷氧基官能团转化成羟基官能团，

-将氰基官能团转化成酸官能团，

-将羧基官能团还原成醇官能团，

-将硫原子氧化成亚砜或砜，

-将酮官能团转化成肟官能团，

-将酮官能团转化成醇官能团，

-将胺官能团转化成酰胺官能团，

-用卤原子取代，

-将外消旋体拆分，

6、制备如权利要求5中所定义的式（Ⅱ）产物的方法，其特征在于：使式（Fa）化合物与式（Fb）锂或镁卤化物反应，获得式（Fe）产物，将其氧化，获得式（Fd）化合物，对式（Fd）化合物进行环化反应，获得式（Fe）产物，该式（Fe）产物可以是一种式（Ⅱ）产物，若合适，将其转化，获得另一种式（Ⅱ）产物，或者，若期望并有必要，通过使所述式（Fe）产物按任何顺序进行一个或多个下列反应而将其转化成式（Ⅱ）产物：

-将由保护活性官能团而可能携带的保护基团去除反应，

-酸官能团的酯化反应，

-将酯官能团皂化成酸官能团的皂化反应，

-将烷氧基官能团转化成羟基官能团的转化反应，

-将氰基官能团转化成酸官能团的转化反应，

-将酮官能团转化成氰基官能团的转化反应

-将羧基官能团还原成醇官能团的还原反应，

-外消旋体的拆分反应，