KR100349827B1

KR100349827B1 - 이미다졸의신규비시클릭유도체,그의제조방법,얻어지는신규중간체,약제로서의그의용도및그를함유하는약학적인조성물

Info

Publication number: KR100349827B1
Application number: KR1019940019249A
Authority: KR
Inventors: 알렝꼬르비에; 쟝뽈베베르; 지동장
Original assignee: 로우셀-우크라프
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 2003-01-08
Also published as: FR2708612A1; RU94028266A; ATE229023T1; CN1112112A; DE69431820T2; CA2129483A1; US5714508A; HU9402282D0; RU2141481C1; DK0638572T3; EP0638572B1; KR950005810A; HU218379B; PT638572E; FR2708612B1; JPH07145150A; AU690116B2; ES2183833T3; AU6748994A; JP3766443B2

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물 및 그의 염, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그 용도에 관한 것이다.

상기 식 중, X₁은 특히 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알킬티오를 나타내고,

n₁은 0 내지 4의 정수를 나타내며

A₁, A₂, A₃및 A₄는 -(CH2)n-, -CH:=, -N=, -NH-, >C=R₃-, S- 및 -O- 를 나타내고,

n은 0 내지 2의 정수를 나타내며,

R₃는 산소 원자, 알케닐, 또는 -N-O-R₄(여기서, R₄는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 아실 또는 카르바모일을 나타냄)을 나타내고,

-(CH2)n-, -CH= -NH-의 하나 이상의 수소 원자가 R₁및 R₂에 임해 임의로 치환되며,

R₁및 R₂는 특히 할로긴, 카르복시, 아실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페녹시를 나타내고,

X₂는 특히 시아노, 카르복시, -(CH₂)n₂-SO₂-Z-R₅(여기서, n2는 0 또는 1을 나타내고, Z는 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R₆, -NH-CO-NH- 또는 단일결합을 나타내고, R₅및 R₆는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 고리를 나타냄)을 나타낸다.

Description

이미다졸의 신규 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 얻어지는 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 약학적인 조성물

본 발명은 이미다졸의 신규 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 얻어지는 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 약학적인 조성물매 관한 것이다.

본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물, 일반식(1)의 화합물의 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체 및 일반식(1)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 제공하는 것이다:

상기 식 중, X₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼은 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄이며, 산소, 질소 및 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자가 끼어있을 수 있고, 임의로 치환되며,

n₁은 0 내지 4의 정수를 나타내고

A₁, A₂, A₃및 A₄는 동일하기나 또는 상이한 것으로서 -(CH2)n-, -CH=, -N=, -NH-, >C=R₃, -S- 및 -O- 라디칼에서 선택되고, 여기서

- n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,

- -(CH2)n-, -CH=, -NH- 라디칼의 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자 및 히드록실, 유리, 염화(sa ified) 또는 에스테르화된 카르복시, 포르밀, 아실, 메르캅토 라디칼, 아미노 라디칼이 하나 또는 두개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 아미노 및 아실아미노 라디칼, 임의로 치환된 최대 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알킬티오 라디칼, 페닐 라디칼이 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페네틸 및 페녹시 라디칼에서 선택한 하나 또는 두개의 동일하거나 또는 상이한 R₁및 R₂라디칼에 의해 임의로 치환되며,

- R₃는 산소 원자, 임의로 치환된 알케닐 라디칼, 또는 -N-O-R₄(여기서 R₄는 수소 원자, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아실 또는 카르바모일 라디칼을 나타냄)을 나타내고,

X₂는 시아노, 유리, 염화 또는 에스테르화된 카르복시, 또는 임의로 에스테르화 또는 염화된 테트라졸릴 라디칼, -SO₂-NH₂라디칼. -SO₃R₇라디칼(여기서 R₇은 수소 원자 또는 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄), -NH-(CH₂n₂-SO₂-(Z)n₄R₅라디칼(여기서 n₂및 n₄는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 0 또는 1의 값을 나타냄), 또는

-(CH₂)n₂-SO₂-Z-R₅라디칼(여기서 Z는 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R₆, -NH-CO-NH- 라디칼 또는 단일결합을 나타내고, R₅및 R₆는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼 및 피리딜, 페닐 벤질, 니트로 피리딜, 피리미딜, 테트라졸릴, 디아졸릴, 피페리딜, 알킬피페리딜, 티아졸린, 알킬티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 메틸테트라히드로푸라닐, 아미노 또는 카르바모일 중의 하나의 라디칼을 나타내며, 이들은 상기에 정의된 -(CH₂)n₂-SO₂-Z-R₅라디칼 및 임의로 치환된 최대 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알케닐 라디칼 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의로 치환되고, 모든 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페네틸 및 페녹시 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 니트로 라디칼, 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알콕시 라디칼, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 모노 및 디알킬아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 페닐, 피리딜, 테트라졸릴 라디칼에서 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 인의로 치환됨)을나타낸다.

일반식(I)의 화합물 및 하기의 설명에서:

- 황원자는 술폭시드 또는 술폰의 형태로 산화될 수 있고,

- 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸 라디칼을 나타내지만 또한 펜틸 또는 헥실 라디칼 및 특히 이소펜틸 및 이소헥실을 나타내고,

- 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼은 바람직하게는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐 라디칼 및 특히 부펜-1-일, 또는 펜테닐을 나타내며,

- 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼은 바람직하게는 에티닐, 프로파르길, 부티닐 또는 펜티닐 라디칼을 나타내고,

- 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자를 나타내지만, 또한 불소, 브롬 또는 요오드 원자도 나타낼 수 있고,

- 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 아실 라디칼은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼을 나타내지만, 또한 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일 라디칼을 나타내며,

- 아실아미노 라디칼은 바람직하게는 상기의 아실 라디칼중 하나를 함유하고 산소 원자에 연결되어 있는 기, 예를 들면 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 카르바모일아미노, 벤조일아미노를 나타내며,

- 에스테르화 카르복시는 바람직하게는 저급 알곡시 카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타내고,

- 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼은 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시 라디칼을 나타내지만, 또한 프로폭시, 이소프로폭시, 직쇄, 2차 또는 3차 부톡시 라디칼도 나타낼 수 있고,

- 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼은 알킬 라디칼이 예를 들면 상기 알킬 라디칼에서 정의한 의미를 나타낼 수 있는 라디칼을 나타내고, 알킬티오 라디칼은 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오 라디칼을 나타내지만, 또한 프로필티오, 이소프로필티오, n-부릴티오, 2차-부틸티오, 3차-부틸티오, 이소펜틸티오 또는 이소헥실티오 라디칼을 나타낼 수 있다.

알킬피페리딜 및 알킬티아졸릴 라디칼은 알킬 라디칼이 알킬 라디칼에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 라디칼을 나타내고, 이러한 라디칼의 예로 언급할 수 있는 것으로는 메틸피페리딜, 디미틸피페리딜, 트리플루오로메틸피페리딜, 메틸티아졸릴 라디칼이 있으며, 상기에 언급한 라디칼의 비제한적 예증에서, 메틸 라디칼은 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼에 의해 동등하게 치환될수 있음을 이해해야 한다.

또한 페닐비닐 또는 페닐알킬 라디칼을 언급할 수 있는데, 이러한 라디칼중 페닐 라디칼은 피리딜 또는 테트라졸릴 라디칼에 의해 동등하게 치환될 수 있음을 이해해야 한다.

상기한 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페네틸 및 페녹시 라디칼은 치환될 수 없거나 또는 예를 들면, 2-브로모에틸기에서와 같이 예를들어 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자에 의해 형성된 기; 히드록실 라디칼; 시클로알킬 라디칼, 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 임의로 치환된 시클로알케닐 라디칼, 예를 들면 1,3-디메틸 시클로헥센기에서와 같이 시클로헥세닐 라디칼; 알곡시 라디칼, 예를 들면 메톡시메틸 또는 1-에톡시에틸기에서와 같이 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시; 치환된 알콕시 라디칼, 예를 들면 트리플루오로메톡시와 같은 트리할로알콕시: 페녹시 라디칼; 벤질옥시 라디칼: 메르캅토 라디칼; 알킬티오 라디칼, 예를 들면 메틸티오 또는 에틸 티오: 치한된 알킬티오 라디칼, 예를 들면 트리플루오로메틸티오와 같은 트리할로알킬티오; 아릴티오 라디칼; 아랄킬티오 라디칼: 2-아미노에틸기와 같은 아미노 라디칼; 예를 들면 상기의 알킬, 알케닐, 페닐 및 페네틸 라디칼에서 선택한 하나 또는 두개의 라디칼이 의해 치환된 아미노 라디칼, 예를 들면 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 모노알킬아미노, 예를 들면 디메틸아미노와 같은 디알킬아미노; 니트로 라디칼; 시아노 라디칼, 아지도 라디칼; 카르복시 라디칼; 에스테르화 카르복시 라디칼, 예를 들면 메톡시카르보닐 또는 예톡시 카르보닐: 포르밀 라디칼: 아실 라디칼, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일: 예를 들면 상기한 아미노 라디칼에 의하거나 또는 질소 원자에 의해 아실 라디칼에 연결되는 시클릭 라디칼에 의해 치환된 아실(여기서, 시클릭 라디칼은 상기한 바와 같이 질소, 산소 또는 황 원자에서 선택한 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있음); 아실옥시 라디칼, 예를 들면 아세톡시 또는 프로피오닐옥시; 카르바모일 라디칼; 치환된 카르바모일 리디칼, 예를 들면 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일과 같은 저급 N-모노알킬 카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일과 같은 저급 N,N-디알킬카르바모일기; N-(히드록시메틸)카르마모일, N-(히드록시에틸)카르바모일과 같은 N-(저급 히드록시알킬)카르바모일, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸과 같은 저급 카르바모일알킬기; 프탈리미도 라디칼: 아실아미도 라디칼, 예를 들면 아세트아미도 또는 벤즈아미도, 알콕시카르보닐아미노 라디칼, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노 또는 에톡시카르보닐아미노; 벤질옥시카르보닐아미노 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택한 하나 이상의 치환체를 함유한다.

카르바모일은 비치환된 카르바모일 라디칼 또는 치환된 카르바모일 라디칼, 예를 들면 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일과 같은 저급 N-모노알킬 카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일과 같은 저급 N,N-디알킬카르바모일기; N-(히드록시메틸)카르바모일, N-(히드록시에틸)카르바모일과 같은 N-(저급 히드록시알킬)카르바모일기, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸과 같은 저급 카르바모일알킬기를 나타낸다.

하나 이상의 상기 및 하기의 라디칼로 나타내어지거나 또는 함유되는 아미노라디칼은 수소 원자: 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노알킬- 또는 디알킬아미노 라디칼을 제공하기 위한 상기의 알킬 라디칼, 특히 메밀, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 라디칼; 바람직하게는 비닐 및 알킬 라디칼로 나타내어지는 상기의 알케닐 라디칼; 페닐, 테트라졸릴, 벤질, 페네틸, 나프틸, 인돌릴, 인돌리닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 라디칼(이들 라디칼은 예를 들면 메틸피페라지닐, 플루오로메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐에서와 같이 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있음)에서 선택된 2개의 동일하거나 또는 상이한 라디칼이 질소 원자에 결합된 라디칼을 의미한다.

상기한 라디칼은 예로서 및 비제한적으로, -NH-페닐 또는 -NH-테트라졸릴과 같은 -NH-아릴 라디칼; -NH-알킬; -N-(알킬)₂; -NH-CO-NH-tBu과 같은 -NH-CO-NH-알킬; -NH-CO-NH-n-프로필; -NH-CO-NH-테트라졸릴 또는 -NH-CO-NH-피리딜 또는 -N(알킬)-CO-NH-테트라졸릴과 같은 -NH-CO-NH-아릴을 나타내고, 이들 라디칼 중에서 알킬 라디칼은 이들 라디칼에 대해 상기에 정의한 바와 같고, 이들 라디칼에 대해 설명된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 것으로 알려져 있다.

라디칼이 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하는 경우, 이는 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 인돌릴, 인돌리닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지닐 고리일 수 있고 이들 라디칼은 이미 상기에 언급된 치환체 및 특히 염소 및 불소 원자, 예를 들면 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐에서와 같이 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤조일, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 라디칼에서 선택한 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 패닐피페라지닐또는 벤질피페라지닐에서 페닐 및 벤질 라디칼은 상기에 설명된 바와 같이 치환될 수 있다.

특히 X₂로 나타낼 수 있는 - CH₂)n₂-SO2_-Z-R₅라디칼은 예를 들면 (CH₂)n₂가 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 부틸렌과 같은 상기한 직쇄 알킬 라디칼로부터 유도된 알킬렌 라디칼을 나타내고 R₅는 상기에 정의된 기에서 선택된 알킬 또는 알케닐 라디칼 또는 페닐, 피리딜 비페닐, 나프틸, 테트라졸릴 라디칼을 나타낼 수 있고, R₅로 나타내어지는 알킬 또는 알케닐 라디칼은 특히 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고 특히 벤질 또는 페네틸 라디칼을 형성하는 기를 나타낼 수 있다.

이들 알킬, 알케닐, 페닐, 벤질 및 페네틸 라디칼은 이들 라디칼에 대해 상기한 바와 같이 그 자체로 치환될 수 있다. R₅에 포함될 수 있는 치환체가 알킬, 알케닐, 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼을 나타내는 경우, 특히 하기의 라디칼; PO₃H, -PO(OH)알킬, -PO(OH)아릴, -PO(OH)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 유리, 에스테르화 또는 염화 카르복시, 니트로, 할로겐, 알킬티오, 알콕시, 히드록시, 메르캅토가 언급될 수 있다.

X₂로 나타낼 수 있는 라디칼은 예를 들면 비제한적으로

-SO₃H, -SO₃-CH₃, -SO₃-CH₂-CH₃,

-SO₂-NH_2,-SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CF₃, SO₂-NH-C₆H₅,

-SO₂-NH-테트라졸릴,

-SO₂-NH-CH₂-C₆H_5,

-CH₂-SO₂-NH₂, CH₂-SO₂-NH-C₆H, -SO₂-NH-CO-NH-알킬,

-SO₂-NH-CO-NH-CH₃, -SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-tBu,

-SO₂-NH-CO-NH-CF₃, -SO₂-NH CO-NH-CH₂-C₆H₅,

-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₄Cl, -SO₂-NH-CO-NH-테트라졸릴,

X₂는 -NH-(CH₂)n₁-SO₂-Z-R₅및 -CO-NH-(CH₂)n₁-SO₂-Z-R₅(여기서, (CH₂)n₁-SO₂-Z-R₅라디칼은 예를 들면 상기에 정의된 바와 같음)에서 선택된 라디칼을 나타낼 수 있다.

또한 X₂는 유리, 에스테르화 또는 염화된 카르복시 라디칼, 시아노 또는 포르밀 라디칼 또는 테트라졸릴, 데트라졸릴알킬 라디칼, 바람직하게는 테트라졸릴 에틸 또는 테트라졸릴카르바모일을 나타낼 수 있다.

하기의 라디칼은 예를 들면 비제한적으로

-SO₂-NH-SO₂-테트라졸릴,

-SO₂-NH-SO₂-NH₂, -SO₂-NH-SO₂-NH-(tBu),

-SO₂-NH-SO₂-tBu,

및 또한 비제한적으로,

-NH-(알킬), -NH-아릴, -NH-네트라졸릴, -SO₂-NH-CO₂-알킬, -SO₂-NH-CO₂-아릴, -SO₂-NH-CO₂-테트라졸린, -NH-CO-NH-아릴, -NH-CO-NH-테트라졸릴, -CO₂-NH-CO₂-아릴, -CO₂-NH-(O₂-테트라졸릴, -CO₂-NH-SO₂-O-아릴, CO₂-NH-SO₂-N(알킬)₂, -CO₂-NH-SO₂-N, -NH-SO₂-CH₃, -NH-SO₂-C₆H₅, -NH-SO₂-CF₃-NH-CH₂-SO₂-NR -C₆H₅,

-CO-NH-SO₂-C₂H₅, -CO-NH-SO₂-CH₃,

-CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅를 나타낸다.

일반석(I)의 화합물의 무기 또는 유기산에 의한 부가염은 예를 들면, 하기의 산; 염산, 브롬화수소산, 요오드회수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 맡레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산,글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들면 메탄디술폰산, 알파, 베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산 예를 들면 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산으로 형성된 염일 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 카르복시 라디칼 또는 라디칼들은 무기 염기, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄, 또는 유기 염기, 예를 들면 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민에 의해 염을 형성할 수 있다.

본 발명은 특히 하기 일반식(Ia)에 해당하는 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 일반식(Ia)의 화합물의 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체 및 일반식(Ia)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식 중, X₁은 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타내고,

A₁a, A₂a, A₃a 및 A₄a는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 -(CH₂)n₁a-, -CH=,

및 -S-, -O- 중에서 선택되며, 여기서

- n₁a 및 n₃은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 1 또는 2의 정수를 나타내고,

- R_A및 R_B는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며,

- 하나 이상의 -(CH₂)n₁a- 및 CH= 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 또는 포르밀 라디칼, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노 라디칼, 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼에서 선택한 하나 또는 두개의 R₁a및 R₂b 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 이들 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 직쇠 또는 분지쇄이고 최대 6개의 탄소 원자를 포함하며,

X₂a는 시아노, 유리, 염화 또는 에스테르화된 카르복시, 또는 임의로 염화 또는 에스테르화된 테트라졸릴 라디칼, SO₂-NH₂라디칼. -SO₃R₇라디칼(여기서 R₇은 수소 원자 또는 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타냄), -NH-(OH₂)n₂-SO₂-(Z)n₄-R₅a 라디칼(n₂및 n₄는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 0 또는 1을 나타냄), 또는 -SO₂-Z-R₆a 라디칼(여기서, Z는 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R₆a, -NH-CO-NH- 라디칼 또는 단일결합을 나타내고, R₅a 및 R₆a는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소원자. 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 알릴, 피리딜, 페닐, 벤질, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 니트로피리딜, 피리미딜, 테트라졸릴, 디아졸릴, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 메틸테트라히드로푸라닐, 아미노 또는 카르바모일 라디칼을 나타내며, 이들은 상기한 -SO₂-Z-R₅a 라디칼 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 알릴, 및 트리플루오로메틸 라디칼에서 선택한 하나 또는 두개의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타낸다.

본 발명은 특히 하기 일반식(Ib)에 해당하는 상기한 바와 같은 일반식(I) 및일반식(Ia)의 화합물, 일반식(1b)의 화합물의 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체 및 일반식(Ib)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:

상기 식 중, X₁b는메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 라디칼을 나타내고,

A₁b는 -S-, 또는 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 하나 또는 두 개의 알킬 라디칼(할로겐 원자, 히드록실, 포르밀, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼로 임의로 치환됨)에 의해 하나 또는 두개의 수소가 임의로 치환된 -CH₂-를 나타내며,

A₂b는, 할로겐 원자, 히드록실, 포르밀, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼에 의해 임의로 치환된 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 하나 또는 두개의 알킬 라디칼에 의해 하나 또는 두개의 수소 원자가 임의로 치환된 -(CH₂)n₁b-(여기서 n₁b는 정수 1 또는 2를 나타냄), CH=, -S- 또는 -S-CH₂를 나타내고,

A₃b는 수소 원자가 할로겐 원자, 포르밀 또는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼에 의해 임의로 치환된 -CH₂- 또는 -CH=, -NH-, -N= 또는 >=0를 나타내고,

A₄h는, 아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 또는 히드록실 라디칼, 할로겐 원자에서 선택한 하나 또는 두개의 동일하거나 또는 상이한 라디칼에 의해 하나 또는 두개의 수소 원자가 임의로 치환된 >C=0,

CH₂-, 또는 -CH=를 나타내며,

X₂b는 임의로 염화 또는 이스테르화된 테트라졸릴 라디칼, -SO₂-NH₂, -SO₂NH-CO-O-R₅b, -SO₂-N=CH NR₆b, 또는 SO₂-NH-CO-NH-R₅b 라디칼을 나타내고, 여기서 R₅b 및 R₆b는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 메틸, 에틸 및 n-프로필 라디칼에서 선택된다.

본 발명의 목적 생성물 중에 특히 구체적으로 언급될 수 있는 것으로는:

- 4'-[(2-부틸-7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]·(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-7-옥소-1,5,6,7-테트라하드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 에틸-(2-(4'-(2-부틸-1,5,6,7-테트라히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸)-(1,1'-비페닐)-술로닐)-카르바메이트,

- N-(2-(4'-(2-부틸-1,5,6,7-테트라히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸)-(1,1'-비페닐)-술포닐-N-프로필우레아,

- 4'-[(2-부틸-7-(히드록시이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-7-((((프로필아미노)-카르보닐)-옥시)-이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-7-(히드록시이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-1,7-디히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-1,7-디히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

-4'-[(2-부틸-1,7-디히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드가 있다.

또한 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 이미 일반식(I)의 화합물일 수 있는 일반식(IV)의 화합물을 얻고, 적절하다면 일반식(IV)의 화합물 또는 이러한 일반식(I)의 화합물을, 바람직하고 필요하다면,

- 보호된 반응성 관능기에 의해 운반될 수 있는 보호기의 제거 반응,

- 대응하는 염을 얻기 위한 무기 또는 유기산 또는 무기 또는 유기 염기에 의한 염화,

- 산 관능기의 에스테르화,

- 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화,

- 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환,

- 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환,

- 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 환원,

- 황 원자의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화,

- 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환,

- 케톤 관능기의 알콜 관능기로의 전환,

- 아민 관능기의 아미드 관능기로의 전환,

- 할로겐 원자에 의한 치환,

- 라세미 형태의 분할 중 하나 이상의 반응을 임의의 순서로 행함으로써 일반식(I)의 다른 화합물 또는 일반식(I)의 화합물로 전환시켜서 일반식 (I)의 화합물을 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체의 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식 중, X'₁, X'₂, A'₁, A'₂, A'₃및 A'₄는 각각은 X₁, X₂, A₁, A₂, A₃및 A₄에서 정의된 바와 같고, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호되며,Hal은 할로겐 원자이고, n₁은 0 내지 4의 정수이다.

본 발명을 수행하는 우선 조건에서 상기 공정은 하기의 방법으로 수행된다:

하기 일반식(IV)의 화합물은 일반식(II)의 화합물의 유리 아민 관능기상에 일반식(III)의 화합물을 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.

일반식(II)의 화합물을 할로겐원자가 바람직하게는 브롬 원자를 나타내는 일반식(III)와 화합물과 축합시키는 이러한 반응은 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 수행될 수 있다: 이링게 할로겐화 된 유도체는 디메틸포름아미드중에서 예를 들면 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기 또는 예를 들면 메틸화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알콕시화나트륨 또는 알콕시화칼륨의 작용에 의해 제조되는 일반식(II)의 이미다졸의 음이온 상에서 축합될 수 있다.

상기한 바와 같이, 일반식(IV)의 생성물은 X'₁, A'₁, A'₂, A'₃, A'₄, R'₁, R'₂, X'₂및 n₁의 값에 따라, 적합하다면 일반식(I)의 다른 생성물로 전환될 수 있는 일반식(I)의 생성물을 이루거나 또는 이루지 않는다.

상기한 반응의 화합물중 몇몇에 포함될 수 있는 각종 반응성 관능기는 필요하다면 보호된다: 이는 예를 들면 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있는 히드록실, 아실, 유리 카르복시 라디칼 또는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼일 수 있다.

반응성 관능기의 보호기로 언급할 수 있는 것으로는 비제한적으로 다음과 같은 예가 있다.

- 히드록실기는 예를 들면 알킬 트리메틸실릴, 디히드로피란, 메톨시메틸 또는 테트라히드로피라닐 라디칼에 의해 보호될 수 있고,

- 아미로기는 예를 들면 아세틸, 트리틸, 벤질, 3차-부톡시카르보닐, 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 당업계에 공지된 다른 라디칼에 의해 보호될 수 있고,

- 포르밀기와 같은 아실기는 예를 들면 디메틸- 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈과 같은 시클릭 또는 비시클릭 케탈의 형태로 보호될 수 있고,

- 상기한 생성물의 산 관능기는 바람직하다면, 주변 온도에서 1-에틸-3-(디메틸아미노프로괼)-카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재중의 예를 들면 염화메틸렌 중에서 1차 또는 2차 아민에 의해 아미드화될 수 있고,

- 산 관능기는 예를 들면 벤질 또는 t-부틸 에스테르 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르와 같이 용이하게 분리되는 에스테르로 형성되는 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.

이러한 보호기의 제거는 당업자에게 공지된 통상적인 조건하에서 수행되고, 특히 산 가수분해는 산, 예를 들면 염산, 벤젠 술폰산 또는 파라-톨루엔 술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 수행된다.

프탈이미도기는 히드라진에 의해 제거된다. 사용될 수 있는 각종 보호기는 예를 들면 특허 제 BF 2,499,995호에서 찾을 수 있다.

상기의 화합물은 필요하다면 당업자에게 공지된 일상적인 방법에 의해 무기 또는 유기산에 의해 염화(salificntion) 반응시킬 수 있다.

상기의 생성물은 필요하다면 임의의 카르복시 관능기 상에서 무기 또는 유기염기에 의해 염화 반응시키거나 또는 에스테르화 반응시킬 수 있다; 이러한 에스테르화 및 염화 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.

상기한 화합물의 임의의 에스테르화 카르복시 관능기는 바람직하다면, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 특히 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸에테르와 같은 용매중에서 수소화리튬 및 수소화알루미늄에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.

상기한 화합물의 에스테르 관능기로부터 산 관능기로의 임의의 전환은 필요하다면, 당업자에게 공지된 통상적인 조건하에서, 특히 예를 들면, 메탄올과 같은 알콜성 매질 중에서 소다 또는 포타쉬에 의해, 또는 염산 또는 황산에 의해 산 또는 알칼리 가수분해하여 수행될 수 있다.

상기한 화합물의 임의의 시아노 관능기는 필요하다면, 당업자에게 공지된 통상적인 조건하에서 예를 들면 황산, 빙초산 및 물 혼합물과 같은 산 매질 중에서 수행되는 가수분해에 의해 산 관능기로 전환될 수 있다. 상기 산매질로 사용된 혼합물은 동일한 비율로, 또는 환류하에 소다, 예탄올 및 물의 혼합물 중에 있는 것이 바람직하다.

상기한 화합물의 특히 메톡시와 같은 임의의 알콕시 관능기는 필요하다면, 당업자에게 공지된 통상적인 조건하에서, 예를 들면 염화메틸렌와 같은 용매중에서 삼브론화붕소에 의해, 피리딘 브롬화수소산염 또는 염산염에 의해 또는 환류하의 물 또는 아세트산 중에서 브롬화수소산염 또는 염산염에 의해 알콜 관능기로 전환될 수 있다.

임의의 황 원자의 술폭시드로의 또는 술폰으로의 산화는 과산, 예를 들면 메타클로로퍼벤조산을 사용하여 수행될 수 있다.

케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환은 아세트산나트륨과 같은 약염기의 존재중에서 아미노 화합물, 예를 들면 히드록실아민의 작용에 의해 수행될 수 있다.

케톤 관능기의 알콜로의 전환은 유기 금속 화합물, 예를 들면 유기 아연 화합물 또는 유기 마그네슘 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.

아민 관능기의 아미드로의 전환은 이소시아네이트, 예를 들면 프로필이소시아네이트를 사용하여 수행될 수 있다.

할로겐 원자에 의한 임의의 치환 반응 및 특히 할로겐 원자에 의한 히드록실 또는 메르캅토 관능기의 치환 반응은 필요하다면, 당업자에게 공지된 일상적인 조건하에서 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재 또는 부재중의 에테르, 염화메틸렌 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 염화티오닐, 오염화인(PCl₅), 옥시염화인(POCl₃)에 의해, 또는 사염화 또는 사브롬화 및 트리페닐포스핀과 같은 메탄 테트라할로겐에 의해 수행될 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 임의의 광학적 활성 형태는 라세미를 통상적인 방법에 따라 분해시킴으로써 제조될 수 있다.

상기한 일반식(I)의 화합물 뿐만 아니라 산에 의한 그의 부가염은 유용한 약학적인 특성을 가진다.

화합물은 안지오텐신 H 수용체에 대한 길항적인 특성을 부여받고 따라서 특히 안지오텐신 H의 효과, 특히 심장세포 수준에서의 특히 혈관수축 효과 및 영양 효과에 대한 억제제이다.

이러한 특성은 치료 요법에서의 그의 용도를 설명하고, 또한 본 발명은 약제로서, 상기한 일반식(I)의 화합물 및 일반식(I)의 화합물의 모든 가능한 라세미 또는 광학적 활성 이성질체 및 상기한 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기산에 의한 부가염에 관한 것이다.

발명은 특히 약제로서, 상기한 일반식(Ia)에 해당하는 상기한 일반식(I)의 화합물 및 상기한 일반식(Ia)의 화합물의 모든 가능한 라세미 또는 광학적 활성 이성질체 및 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기산에 의한 부가염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제로서, 상기한 일반식(Ib)에 해당하는 상기한 일반식(I) 및 일반식(Ia)의 화합은, 및 일반식(Ib)의 화합물의 모든 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체 및 상기한 일반식(Ib)의 화합물의 약학적으로 수용가능한 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기에 의한 부가염이다.

보다 구체적으로 본 발명은 약제로서, 실시예에 기재된 화합물 및 특히 하기의 일반식(I)의 화합물이다:

- 4'-[(2-부틸-7-옥소-1,5,6,7-테르라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌] (1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 에틸-(2-(4'-(2-부틸-1,5,6,7-테트라히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸)-(1,1'-비페닐)-술포닐)-카르바메이트,

- N-(2-(4'-(2-부틸-1,5,6,7-테트라히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸)-(1,1'-비페닐)-술포닐 -N'-프로필우레아,

- 4'-[(2-부틸-7-((((프로필아미노)-카르보닐)-옥시)-이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸- -일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-1,7-디히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1 -비페닐)-2-술폰아미드.

본 발명의 목적인 약제는 동맥 고혈압, 심부전중, 신부전증의 치료 및 협착의 혈관 수술 후 재협착 및 특히 이혈관 손상의 예방에 사용될 수 있다.

또한 이는 특정한 위장, 산부인과적인 장애의 치료 및 특히 자궁 수준에서의 이완 효과를 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 적어도 하나의 상기한 약제를 활성 성분으로서 함유하는 약학적인 조성물에 관한 것이다.

이러한 약학적인 조성물은 구강 또는 직장 경로에 의해, 비경구 경로 또는 피부 및 점막상의 국소 투여로 국소 경로에 의해 투여될 수 있다.

이러한 조성물은 액상 또는 고상일 수 있고 인체 의학에 통상적으로 사용되는 모든 약학적인 형태, 예를 들면 피복하지 않은 또는 당피복한 정제, 캡슐제, 과립제, 좌약제, 주사제, 연고, 크림, 젤 및 에어로졸 제형으로 존재할 수 있고, 이들은 통상적인 방법에 의해 제조된다. 활성 성분은 이러한 약학적인 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예들 들면 활석, 아리비아검, 유당, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 유지, 수용성 또는 비수용성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제와 함께 혼합될 수 있다.

통상적인 투여량은 사용 화화물, 치료할 환자 및 문제가 되는 질병에 따라 다양하지만, 예를 들면 경구 경로의 경우 성인은 일일 1 내지 100 mg일 수 있다.

일반식(II) 및 일반식(III)의 출발 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:

일반식(II)의 출발 화합물은 일반식(IIa)의 화합물을 일반식(IIb)의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:

상기 식 중, X는 산소 원자 또는 NH 라디칼을 나타내고, R₁₅는 히드록실, 알콕시, 아미노 라디칼 또는 할로겐 원자를 나타내며 X'₁, A'₁, A'₂, A'₃및 A'₄는 상기에 정의된 바와 같다.

또한 본 발명은 특히 하기 일반식(Fa)의 화합물을 하기 일반식(Fb)의 리튬 또는 마그네슘 할라이드와 반응시켜 하기 일반식(Fc)의 화합물을 얻고, 이를 산화시켜 하기 일반식(Fd)의 화합물을 얻은 후, 이를 고리화 반응시켜 이미 일반식(II)의 화합물일 수 있는 하기 일반식(Fe)의 화합물을 얻고, 이를 바람직하고 필요하다면

- 보호된 반응성 관능기에 의해 운반될 수 있는 보호기의 제거,

- 산 관능기의 에스테르화,

- 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화,

- 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환,

- 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환,

- 케톤 관능기의 시아노 관능기로의 전환,

- 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 환원,

- 라세미 형태의 분할 중 하나 이상의 반응을 임의의 순서로 행함으로서 일반식(II)의 다른 화합물 또는 일반식(II)의 화합물로 전환시켜서 일반식 (II)의 화합물을 모든 가능한 라세미, 거울싱 및 부분 입체 이성질체의 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 일반식(II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식 중, X₅는 하나 또는 두개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 히드록실, 포르밀, 알킬티오, 페닐티오, 벤질티오, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 또는 아미노 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼 중 X₅로 함유되거나 또는 나타내어질 수 있는 알킬 및 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 알킬, 아랄콕시 라디칼에서 선택한 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고. 필요하다면 보호되며, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, M은 리튬 또는 마그네슘 원자를 나타내며은 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호되는 상기한 1, 2 또는 3 R'₁및 R'₂에 의해 비치환 또는 치환된 에테닐 라디칼을 나타내거나, 또는 A"₂및 A"₃중의 하나가 상기와 같이 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호되는 1 또는 2 R'₁및 R'₂라디칼에 의해 임의로 치환된 아미노라디칼을 나타내며. X'₁, A'₁, A'₂및 A'₃은 상기의 의미를 갖는다.

- X₅는 필요하다면 보호된 포즈밀, 알킬티오, 페닐티오 또는 벤질티오 라디칼을 나타내는 경우 A'₁및 A'₂가 서로 상이하며 그 자체가 상기와 같이 치환되는 알킬, 페닐 또는 벤질 라디칼에 의해 임의로 치환된 황원자, -CH₂- 라디칼 또는 아미노 라디칼에서 선택되는 일반식 II)의 출발 화합물이 제조될 수 있다.

- X₅가 필요하다면 보호된 히드록실 또는 알콕시 라디칼을 나타내는 경우 A'₁이 산소 원자를 나타내는 상기한 일반식(II)의 출발 화합물이 제조될 수 있다.

이러한 제조 방법을 하기의 실시예에서 설명하였다.

상기한 일반식(II)의 화합물은 특히 하기 일반식(V)의 화합물 또는 하기 일반식(VI)의 화합물을 나타낸다:

하기한 반응식 1, 2, 3 및 4는 이러한 일반식(V) 및 (VI)의 화합물의 제조를 예시하고 있다.

하기의 반응식에서

는 탄화수소화된 라디칼이 적합하다면 1 또는 2 R'₁및 R'₂라디칼에 의해 2개의 탄소 각각에서 비치환되거나 또는 치환될 수 있음을 의미한다.

반응식 1

반응식 2

반응식 3

반응식 4

상기의 특정한 일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법은 예를 들면 안센(JANSSEN)에 의해 시판되는 화합물의 형태로 발견될 수 있는 메틸 요오도벤조산인 하기 일반식(IIIa)의 화합물에, 예를 들면 플루카(FLUKA)에 의해 시판되는 화합물의 형태로 발견될 수 있는 요오도톨루엔인 하기 일반식(IIIb)의 화합물을 예를 들면 약 100 ℃ 내지 300 ℃의 온도에서 구리 분말의 존재중에 반응시켜 하기 일반식(IIIc)의 화합물을 얻고, 이의 에스테르화된 카르복시 라디칼을 필요하다면, 당업자에게 공지된 표준 방법 또는 상기한 방법, 예를 들면 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 알킬 라디칼로부터 방출시키고, 알킬 라디칼로부터 방출된 후 얻어진 에스테르화 카르복시 라디칼 또는 유리 카르복시 라디칼을 예를 들면 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 임의의 순서로 환원, 첨가 또는 치환 반응시키며, 일반식(IIIc)의 화합물을 당업자에게 공지된 표준 방법, 예를 들면 사염화탄소중에 n-브로모숙신이미드로 작용시키고, 이어서 참고 문헌[유. 라그날슨(U. Ragnarsson), 엘. 그렌(L. Grehn), Acc. Chem. Res. 1991, 24, 285-89] 및 그의 참고 문헌에 기재되어 있는 조건하에 아민 관능기를 부가 반응시켜 일반식(IIIc)로부터 일반식(III)의 화합물을 얻는 것이다.

따라서 하기 일반식의 화합물에서 출발하며 상기한 바와 동일한 방법을 수행하여 일반식(III)의 다른 화합물을 얻을 수 있다:

여기서 Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 브롬 원자 또는 바람직하게는 요오드 원자를 나타낸다.

일반식(III)의 화합물의 제조예는 문헌에 기재되어 있고 이들의 예가 특히 미합중국 특허 제 4,880,804호 및 유럽 특허 제 0,400,974 및 동특허 0,461,040호에 주어져 있다.

일반식(IIa), (IIb), (IIIa) 및 (IIIb)의 출발 화합물은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

공정을 시작하는데 사용되는 일반식(Fa)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 당업자에게 공지되어 있는 수행 조건에 따라 상응하는 알콜 또는 에스테르로부터 제조될 수 있다.

최종적으로 본 발명은 신규 공업 화합물로서, 특히 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 필요한 중간체 화합물로서의 일반식(III) 및 (III)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명을 제한 없이 설명하는 실시예에 기재된 화합물 및 하기의 화합물이 본 발명의 범위 내에서 얻어질 수 있는 화합물을 구성한다.

하기 화합물에서 Ar은

라디칼을 나타내고, 여기서 X₂는 상기의 의미를 가지고 특히 시아노, 유리, 염화 또는 에스테르화된 카르복시, 임의로 치환된 또는 염화된 테트라졸릴 및 특히 상기에 정의된 (CH₂)n₂-SO₂-Z-R₅의 라디칼, 특히

중 하나를 나타낼 수 있다.

하기 화합물에서, S는 0, NH , NR₁(여기서, R₁은 상기한 바와 같음)에 의해치환될 수 있고, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

하기의 다른 바람직한 분자들이 언급될 수 있다:

및

여기서, A₁및 A₂는 황 원자 E는 산소 원자를 나타내고 X₃는 하기를 나타낸다.

또는 NH-SO₂-CF₃

하기의 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명한다.

실시예 1: 4'-[(2-부틸-6,7-디히드로-7-옥소-티오피라노-(2,3-d)-이미다졸-1(5H)-일)-메틸]-N'-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

단계 1: 2-부틸-5-[((4-메톡시페닐)-메틸)-티오]-1H-이미다졸-4-메탄올

유럽 특허 출원 제 0,465,368호에 기재된 바대로 제조한 에틸 2-부틸 4-[((4-매톡시-페닐)메틸)티오]-H-이미다졸-5-카르복실레이트 50 g 또는 143.5 mmol을 염화메틸렌 300 ml에 용해시켰다. 매질을 -78℃에서 교만하에 두고 톨루엔중의 1.2 N DIBAH를 이에 첨가하고(400 ml - 68.3 g - 480 mmol), 이어서 매질을 약 30분간 다시 주변 온도가 되게 하였다. 반응 매질을 물 130 ml로 가수분해하고, 여과하고, 염화메틸렌 500 ml로 세척하고 이어서 염화메틸렌/메탄올 용액(9-1) 500 ml로 3회 세척하였다.

건조시킨 후, 100 g(오렌지색 고체)를 회수하고 염화메틸렌/메탄올(9-1) 500 ml를 첨가하고, 불용성 백색 생성들을 여과하고 유기상을 건조시켰다.

생성물(오렌지색-황색 분말) 46.55 g을 얻고 이를 메탄올/염화메틸렌 (5-95)를 용리제로 하여 실리카 컬럼 상에서 정제하였다.

목적 생성물 32.49 g을 회수하였다.

분석:

IR cm-, 누졸

C=0 없음

NH/OH 대 흡수

헤테로사이클 + 방향족 : 1610, 1580, 1510 cm^-1

단계 2 :2-부틸-5-[((4-메톡시페닐)-메틸)-티오]-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드

단계 1에서 얻은 생성물 32.5 g 또는 106 mmol을 디옥산 250 ml중에 용해시컸다. 이어서 교반 하에서, 분말화한 NnO₂(46.1 g - 530.5 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 형성된 반응 매질을 50 ℃로 가열하고, 교반하였다. 50 ℃에서 7 시간 동안 가열한 후, MnO₂18.44 g을 첨가하고 혼합물을 50 ℃로 유지하였다. 반응 매질이 주변 온도로 냉각되도록 철이 동안 방치하였다. 에틸아세테이트 750 ml를 첨가하고, 교반을 수행하고, 이어서 여과하고 건조시켰다. 33.45 g(핑크색 분말)을 회수하고 이를 실리카[용리제: 에틸아세테이트/플루겐(1-1)] 상에서 정제하였다. 목적 생성물 28.77 g을 회수하였다.

분석:

IR cm ^-1 CHCL ₃

=NH : 3424, 3221 cm^-1

C=0 : 복합 1640 cm^-1부근

헤테로사이클 + 방향족 : 1611, 1585, 1540, 1513, 1497 cm^-1

단계 3:2-부틸-알파-에테닐-5-[ (4-메톡시페닐)-메틸)-티오]-1H-이미다졸-4-메탄올

단계 2에서 얻은 생성물 28,7 g 또는 94.5 mmol을 THF 180 ml중에 용해시켰다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 -78 ℃에 두고 브롬화 비닐마그네슘 37.22 g 또는 283.5 mmol을 교반하에 혼합하고, 반응물을 약 -10 ℃의 온도에서 약 1 시간 동안 교반하에 방치하였다. 반응 매질을 약 -10 ℃에서 가수분해하고 이어서 메탄올 150 ml를 첨가하였다. 이어서 염화암모늄으로 포화된 빙냉 수용액 500 ml를 첨가하였다. 이어서 메탄올/염화메틸렌(1-9)의 혼합물 250 ml로 추출을 3회 수행하였다. 유기상을 수거하고, 물300 ml로 세척하고 이어서 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 41.94 g(오렌지색-황색 분말)을 얻었다. 분말을 가열된 온도 및 이어서 주변 온도에서 에틸아세테이트중에 용해시키고, 여과를 수행한 후, 에틸아세테이트 및 이어서 에테르로 세정하고 건조시켰다. 목적 생성물(백색 분말) 24.11 g을 얻었다.

분석:

IR, cm ^-1 , CHCL ³

C=0 없음

복합 OH 3600-3550 cm^-1

=C-NH 3440 cm^-1

방향족 및 헤테로방향족 C=C : 1640. 1610, 1583, 1510 cm^-1이며 -CH=CH₂는 930 cm^-1에서 가능.

단계 4:1-[2-부틸-4-[((4-메톡시페닐)-메틸)-티오]-5-이미다졸릴]-2-프로펜-1-온

단계 3에서 얻은 생성물 3 g을 30 ℃에서 디옥산 60 ml중에 용해시켰다. 매질을 다시 주변 온도로 하고 MnO₂.56 g(2 당량)을 약 2 시간 동안 약 30분 마다 첨가하여 총 10 당량이 되게 하였다. 전체를 AcOEt 500 ml에 붓고, 여과를 수행하고 여액을 건조시켰다. 황색 고체 2.7 g을 회수하였다. 이를 AcOEt/플루겐(1-2)로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물(진황색 고체) 2.1 g을 회수하였다.

분석:

IR, CHCl ₃

NH 3425, 3220 cm^-1

카르보닐 1635 cm^-1

헤테로사이클, 방향족 C=C 1610, 585, 1533, 1513, 1487 cm^-1

단계 5:2-부틸-5,6-디히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-7(1H)-온

디클로로메탄 65 ml(10 ml/mmole) 중에 용해된 단계 4에서 얻은 생성물 2.1 g(6.4 mmoles)을 혼합하였다. 하기 화합물을 약 0 ℃에서 혼합하였다:

- 아니솔 25 ml(4 ml/mmole)

- 트리플루오로아세트산 12.5 ml(2 ml/mmole)

- 트리플루오로아세트산 수은 271 g(10 % 몰랄)

반응 매질을 다시 약 20 ℃로 하고 약 5 시간 동안 교반하였다. 이를 약 45 ℃에서 건조시키고 NaHCO₃포화 용액 50 ml를 첨가하였다(pH = 8-9가 될 때까지), 물 100 ml를 첨가하고 CH₂Cl₂로 추출을 수행하였다(3회). 추출물을 건조시키고 황색 고체 3.19 g을 얻었다. 이를 시클포헥산중에 용해시키고 목적 생성물(선명한 황색 분말) 1.376 g을 얻었다.

분석:

IR, CHCl ₃

=C-NH 3430, 3196 cm^-1

카르보닐 1637 cm^-1

C=C, C=N 1533, 1497 cm^-1

단계 6: 4'-[(2-6,7-디히드로-7-옥소-티오피라노-(2,3-d)이미다졸-1(5H)-일)-메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

디메틸포름아미드 60 ml중에 용해된 단계 5에서 얻은 생성물 882.8 mg(1 당량), 및 탄산칼륨 764 mg(1.3 당량 을 혼합하였다. 반응 매질을 약 5분간 교반하에 두고 DMF 70 ml중에 용해된 4'- 브로모메틸)-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드 2.08 g을 첨가하였다. 생성 혼합물을 약 21 시간 동안 교반 하에 방치하였다. 이를 건조시키고 3회 추출하였다(물/AcOEt). 유기상을 건조시키고황색 분말 2.77 g을 얻었다. 이를 AcOEt중의 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물(백색/황색 고체) 1.91 g을 회수하였다.

분석:

IR, CHCl ₃

1628 cm^-1, 강한 흡수 : 케톤 + -SO₂-N=C-N

SO₂: 1347, 1150 cm^-1

실시예 2: 4'-[(2-부틸-6,7-디히드로-7-옥소-티오피라노-(2,3-d)-이미다졸-1(5H)-일)-메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 1의 생성물 1.5 g, 에탄올 15 ml(10 부피), 농축 HCl 4.5 ml(3 부피)을 함께 혼합하였다. 혼합물을 약 3 내지 4 시간 동안 한류하에 교반되도록 방치하였다.

매질을 2 N 소다로 염기성화하고(pH = 8-9가 될 때까지), 물 200 cc를 첨가하고 디클로로메탄으로 추출을 3회 수행하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켰다. 황색 고체 1.06 g을 얻었다. 이를 실리카 상에서, 용리제 AcOEt/시클로헥산(5-5)로 정제하여 목적 생성물(백색/황색 고체) 760 mg을 회수하였다.

분석:

IR, CHCl ₃

SO₂NH₂3450, 3350 cm^-1

카르보닐 1644 cm^-1

방향족, 헤테로방향족, NH₂def. 1543, 1520, 1496 cm^-1

실시예 3: 4'-[(2-부틸-6,7-디히드로-7-옥소-티오피라노-(2,3-d)-이미다졸-1-(5H)-일)-메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 2의 생성물 360 mg(1 당량)을 DME 10 ml중에 용해시켰다. K₂CO₃224 mg(2 당량)을 첨가하고 주변 온도에서 약 1 시간 동안 교반을 수행한 후 프로필이 소시아네이트 0.110 ml(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 매질을 85 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 가열하였다. 물 5 ml를 첨가하고, 1 N HCl(2 ml)로 산성화를 수행한 후(pH = 3이 될 때까지), CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 유기상을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고 건조시켰다. 조야한 백색 고체 466.2 mg을 얻었다. 이를 실리카 상에서, 용리제 CH₂Cl₂/AcOEt(2-1)로 정제하였다. 목적 생성물(백색 고체) 316 mg을 회수하였다.

분석:

IR, CHCl ₃

=C-NH 3371, 3404 cm^-1

카르보닐 1716, 1640 cm^-1

방항족, 헤테로방향족, 아미드 1593, 1540, 1493 cm^-1

실시예 4: 에틸-2-(4'-((2-부틸-6,7-디히드로-7-옥소-티오피라노-[2,3-d]-이이다졸-1-(5H)-일)-메틸)-(1,1'-비페닐-술포닐)-카르바메이트

DME 10 cc중에 용해된 실시예 2의 생성물 378 mg(1 당량), 및 K₂CO₃235.7 mg(2 당량)을 함께 혼합하였다. 혼합물을 약 1 시간 동안 교반하에 방치하고 이어서 에틸 클로로포르메이트 0.32 ml(4 당량)을 첨가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 약 21 시간 동안 교반하여 방치하고, 이어서 60 ℃에서 약 1 시간 동안 방치하였다. NaHCO₃의 포화 용액 10 cc를 첨가하고(pH = 6-7이 될 때까지), AcOEt로 추출을 3회 수행하였다.

유기상을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고 건조시켰다. 선명한 황색 고체 485 mg을 얻었다. 이를 실리카[용리제 AcOEt-시클로헥산 (7-3)] 상에서 정제하고 목적 생성물(황색 고체) 295 mg을 얻었다.

분석:

IR, CHCl ₃

=C-NH 3385 cm^-1

카르보닐 1750, 1641 cm^-1

방항족, 헤테로방향족, 아미드 1594, 1564, 1514, 1493 cm^-1.

실시예 5: 4'-[(2-부틸-7-(히드록시이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 2의 생성물 1 g(2.19 mmoles), 예탄올 20 cm³, 및 메탄올 5 cm³를 함께 혼합하였다. 아세트산나트륨 0.538 g(6.57 mmoles) 및 히드록실아민 염산염 0.460 g(6.67 mmoles)을 함께 혼합하였다. 반응 매질을 약 48 시간 동안 환류 시켰다. 히드록실아민 염산염 0.304 g을 더 첨가하였다(4.37 mmoles, 2 당량). 전체를 약 48 시간 동안 교반하에 방제하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물 0.93 g을 얻었다. 융점 > 200 ℃.

뉴졸 중의 IR 스펙트럼

NH₂+ OH 3390, 3280 cm^-1

SO₂1330, 1160 cm^-1

방향족 1655 cm^-1

헤테로사이클 1628 cm^-1.

C=N 1590 1560, 1548, 1535, 1502 cm^-1

실시예 6: 4'-[(2-부틸-7-((((프로필아미노)-카르보닐)-옥시)-이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 5의 생성물 0.6 g(1.2 mmoles), 디메톡시에탄 9 cm³(15 부피), 탄산칼륨 0.444 g(3.17 mmoles), 및 프로필이소시아네이트 0.298 cm³(2.5 당량, 3.17 mmoles)을 함께 혼합하였다.

혼합물을 약 1 시간 동안 교반하에 방치하였다. 프로필이소시아네이트 0.06 cm³를 더 첨가하였다. 반응 매질을 약 반 시간 동안 방치하고, 이어서 물 20 cm³및 염화암모늄 포화 용액 10 cm³에 부었다. 염화메틸렌 20 cm³로 추출을 3회 수행하였다. 추출물을 건조시키고, 여과하고 다시 건조시켰다. 생성물 0.88 g을 얻고 이를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조생성물이 실리카 상에서 에틸아세테이트 용리제의 1 부피로 용액중에 축적되었다. 용리시키고 건조시킨 후, 목적 생성물(백색 분발 0.325 g을 얻었다.

실시예 7: 4'-[(2-부틸-7-(히드록시이미노)-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)-메틸]-.N-[(프로필아미노)카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 6의 생성물 283 mg(0.44 mmoles), 에탄올 3 cm³(10 부피), 및 2 N 소다 0.44 cm³(2 당량)을 함께 혼합하였다. 혼합물을 교반하에 방치하고 주변 온도에서 약 3 시간 동안 질소의 흐름하에 두었다. 이를 약 50 ℃에서 약 1 시간 동안 가열하였다. 건조시킨 후, 오일상 잔류물을 중류수 5 cm³중에 용해시키고, 이어서 2 N 염산 0.44 cm³(2 당량)을 첨가하였다. 매질을 약 30 분간 교반하에 방치하고, 이어서 여과하고, 증류수로 세척하고, 건조시켰다. 목적 생성물 220 mg을 얻었다(백색 분말), 융점 178 ℃.

마이크로분석: C₂₇H₃₃N₅O₄S₂= 555.72

실시예 8: 4'-[(2-부틸-6,7-디히드로-4-옥시드-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-(5H)-일)-메틸]-N-[(디메틸아디노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 1의 생성물 690 mg(1.35 mmoles) 및 염화메틸렌 6.9 cm³를 함께 혼합하였다. 메타클로로페르벤조산의 용액 및 염화메틸렌 6.9 cm³중의 70 % 산 326mg(1.32 mmoles, 1 당량)의 응액을 0 ℃에서 혼합하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 교반하에 방치하여 다시 주변 온도가 되게 하였다. 반응물을 물 30 cm³및 포화 중탄산 나트륨 용액 5 cm³에 부어서 처리하였다. 염화메틸렌 50 cm³로 추출을 3회 수행하고 추출물을 여과하고 건조시켰다. 조생성물 950 mg을 얻고 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

조생성물 950 mg이 실리카 컬럼 상에서 염화메틸렌/메탄올 용리제(97-3)의 1부피로 용액중에 축적되었다. 용리한 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 분리시키고 건조시켰다. 생성물 570 mg을 얻었다(백색 분말).

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

>=0 1676, 1628 cm^-1

방향족, 헤테로원자 1516 cm^-1

>S →0 1042 cm^-1,

실시예 9: 4'-[(2-부틸-7-옥소-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-1-(7H)-일)-메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 8의 생성물 500 mg(0. 49 mmole), CH₂Cl₂5 cm³, 무수 아세트산 1.5 cm³(3 부피), 및 메탄 술폰산 0.15 cm³(0.3 부피)을 함께 혼합하였다. 혼합물을 약40 ℃에서 약 15 시간 동안 교반하에 방치하였다. 이를 물 26 cm³에 부어서 처리하고, 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가함으로써 pH가 약 6이 되게 하였다. CH₂Cl₂3 ×50 cm³로 추출을 수행하고. 추출물을 여과하고 건조시켰다. 조생성물 500 mg을 얻고 이를 크로마토그피피에 의해 정제하였다. 조생성물 500 mg이 CH₂Cl₂/MeOH 용리제(95-5)중의 실리카 컬럼 상에서 축적되었다. 용리시킨 후, 목적 생성뭍을 함유하는 분획을 단리하고, 건조시켜 목적 생성물 394 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

>C=0, C=C, C=N 1628, 1606 cn^-1

공액계 + 방향족 1515 cm^-1

실시예 10: 4'-[(2-부틸-7-옥소-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-1-(7H)-일)-메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 9의 생성물 390 mg(0.77 mmole), 메탄올 4 cm³(10 부피), 및 농축 염산 1.2 cm³(3 부피)을 함께 혼합하였다. 혼합물을 약 2 시간 동안 한류시켰다. 건조시킨 후, 잔류물을 물 10 cm³중에 용해시키고, 농축 소다 4 내지 5 cm³를 첨가함으로써 염기성 pH를 얻었다. ,AoEt 3 ×50 cm³로 추출을 수행한 후. 여과하고 건조시켰다. 조생성물 320 mg을 얻고 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

조생성물 320 mg이 실리카 컬럼 상에서 CH₂Cl₂/AcOEt 용리제(50-50)의 1 부피로 용액중에 축적되었다. 용리시킨 후, 목적 생성물을 함유하는 분획을 단리하고, 건조시켜 목적 생성물 260 mg을 얻었다(백색 분말).

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

OH/NH 대 3320, 3215 cm^-1

+ 일반적인 흡수

>=0 1609 cm^-1

C=C, 방향족, NH₂def. 1563, 1519, 1504 cm^-1

실시예 11: 4'-[(2-부틸)-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-(7H)-일)-메틸]-N-1-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 10의 생성물 A 250 mg 디메톡시 에탄 3.75 cm³(15 부피), 이어서 탄 산칼륨 92 mg(1.2 당량, 0.65 mmoles)을 함께 혼합하였다. 이어서 프로필이소시아네이트 0.072 cm³(1.4 당량, 0.77 mmles)을 첨가하였다. 혼합물을 약 80 ℃에서 약 2 시간 동안 두었다. 이를 물 30 cm³및 염화암모늄의 포화 응액 10 cm³에 부었다.염화메틸렌 50 cm³로 추출을 3회 수행한 후. 여과하고 건조시켰다. 조생성물 300 mg을 얻고 이를 크로마포그래피에 의해 정제하였다. 조생성물 300 mg이 실리카 컬럼 상에서 CH₂Cl₂/AcOEt 용리제(50-50)의 용액중에 축적되었다. 용리시킨 후 목적 생성물이 함유된 분획을 분리, 건조하였다. 생성물 285 mg을 얻고 이를 2차 정제하였다. 생성물 285 mg을 얻고, 탈염수 2.8 cm³(10 부피), 및 2 N 소다 0.529 cm³를 함께 혼합하고, 이어서 2 N NCl 0.529 cm³를 첨가함으로써 목적 생성물을 침전시켰다. 약 반 시간 동안 방치한 후, 여과하고, 생성물을 탈염수로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 245 mg을 얻었다. 융접 162 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

NH 3400 (sh) 3369 cm^-1최대

>=0 1714, 1601 cm^-1

공액계, 방향족, 아미드 1565, 1542, 1501 cm^-1

마이크로분석: C₂₇H_3ON₄O₄S₂, M= 538.9, 융점 = 162 ℃

실시예 12: 4'-[(2-부틸-6,7-디히드로-6-플루오로-7-옥소-티오피 라노-[2,3-d]-이미다졸-1-(5H)-일)-메틸]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

단계 A: 2-부틸-5,6-디히드로- -[(2-(트리메틸실릴)-예톡시)메틸]-티오피라노(2,3-d)-이미다졸-7(IH)-온

디이소프로필에틸아민 0.99 m 를 주변 온도에서 디클로로메탄 10 ml중의 실시예 1의 단계 5에서 얻은 생성물 g에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-(트리메틸실릴)에톡시 에틸 클로라이드 1 ml를 첨가하고, 반응 매질을 다시 주변 온도로 하고 2 시간 동안 교반하였다. 이를 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출을 수행하고, 추출물을 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카(용리제 CH₂Cl₂/AcOEt 95-5) 상에서 잔류물을 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 1 g을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

=C-NH- 없음

카르보닐 : 1643 cm^-1

실릴 : 840 cm^-1

단계 B: 2-부틸-5,6-디히드로-6-플루오로-1-[(2-(트리메틸실릴)-에톡시)-메틸]-티오피라노(2,3-d)-이미다졸-7(1H)-온

테트라히드로푸란 8.75 ml중의 단계 A에서 얻은 생성물 1.76 g을 -70 ℃로 냉각시키고 이어서 테트라히드로푸란 중의 리튬 비스 트리메틸실릴아민 5.68 ml를 1 몰 용액으로 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 15분간 교반하고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 1.05 ml를 첨가하고, -70 ℃에서 30 분간 교반을 계속하고, 아세토니트릴 2.5 ml 및 이어서 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로-(2,2,2)-옥탄 비스 테트리플루오로붕산염 2.1 g을 첨가하였다. 반응 매질을 -70 ℃에서 15 분간 교반하에 두고, 교반하 및 불활성 가스 분위기하에서 다시 0 ℃가 되게 하였다. 이를 빙냉수에 붓고, 염화암모늄의 포화 수용액 20 ml를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출을 수행하고, 추출물을 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카(용리제 : CH₂Cl₂-AcOEt 95-5) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 305 mg을 얻었다.

R_f= 0.3 (CH₂Cl₂-AcOEt 95-5).

단계 C:2-부틸-5,6-디히드그-6-플루오로-티오피라노-(2,3-d)-이미다졸-7(1H)-온

단계 B에서 얻은 생성물 305 mg 및 트리플루오로아세트산 1.75 ml를 40 ℃에서 12 시간 동안 디클로로메탄 6.1 ml 중에서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 6 내지 7의 pH를 얻을 때까지 중탄산나트륨을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출을 수행하고, 용매를 감압하에서 제거하여 목적 생성물 180 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

C=0 l654 cm^-1

C=C l537 cm^-1

C=N l5O2 cm^-1

단계 D:4'-[(2-부틸-6,7-디히드로-6-플루오로-7-옥소-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-1(5H)-일)-메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

디메틸포름아미드 2.55 ml중의 상기 단계 C에서 얻은 생성물 170 mg, 탄산칼륨 125 mg 및 브로모비페닐 시약 425 mg을 사용하여 실시예 l의 단겨 D에서와 같이 수행하였다. 실리카(용리제; CH₂Cl₂-AcOEt 50-50) 상에서 크로마토그래피한 후 목적 생성물 275 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

C=0 : 1661 cm^-1

N=CH-N< : 1630 cm^-1

실시예 13: 4'-[(2-부틸)-6,7-디히드로-6-플루오로-7-옥소-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-1-(5H)-일)-메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 l2에서와 같이 얻은 생성물 330 mg, 예탄올 3.3 ml의 및 농축 염산 1 ml를 출발 물질로 하여 실시예 2에서와 같이 수행하였다. 조생성물 285 mg을 얻고 이를 하기의 실시예에서 그대로 사용하였다. 융점 = 208 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

N-CH-N< 없음

=0 : 1680, 1671 cm^-1

방향족, 헤테로방향족, NH₂def. : 1592, 1500 cm^-1

실시예 14: 4'-[(2-부틸)-6,7-디히드로-6-플루오로-7-옥소-피오피라노-[2,3-d]-이미다졸-1-(5H)-일)-메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 l3에서 얻은 생성물 275 mg, 디메톡시에탄 2.75 ml, 탄산칼륨 100 mg및 프로필이노시아네이트 0.065 ml로 출발 물질로 하여 실시예 3에서와 같이 수행하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 실리카(용리제: 디클로로메탄 - 에틸아세테이트 7-3 이어서 5-5) 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 183 mg은 얻고 이를 물 3 ml에 용해시키고, 2 N 소다 0.28 ml를 첨가하고, 여과를 수행하고, 염산 0.28 ml를 첨가한 후, 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 순수한 생성물 100 mg을 회수하였다. 융점 = 188 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

=C-NH : 3400, 3371 cm^-1

C=0 : 1716. 1662 cm^-1

아미드 II, 공액계 : 1540 cm^-1

실시예 15: 4'-[(2-부틸)-7-클로로-1,5-디히드로-6-포르밀티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-1-일)-메틸]-N-[(디메필아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

트리클로로에틸렌 50 ml 및 디메틸포름아미드 0.61 ml를 4 ℃로 냉각시키고, 포스포릴 클로라이드 0.37 ml를 첨가하고, 혼합물을 다시 주변 온도가 되게 하고, 디메틸포름아미드 3 ml중의 실시에 L의 단계 6에서 제조한 생성물 1 g을 용액으로 첨가하였다. 반응 매질을 95 ℃ ±5 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 다시 주변 온도가 되도록 방치시키고, 아세트산나트륨의 수용액에 붓고 엮화메틸렌으로 추출하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카(용리제 : 플루겐-AcOEt 3-7) 상에서 크로마토그래피하여 에틸아시테이트로부터 제결정화된 목적 생성물 624 mg을 얻었다. 융점 = 160 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

C=0 : l648 cm^-1

N=C-N : 1628 cm^-1

방향족 : 1592, 1551, 1516, 1487 cm^-1

실시예 16: 에틸-1-[(2'-(아미노술포닐)-(1,1'-비페닐)-4-일)-메틸]-2-부틸-1,5-디히드로-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-6-카르복실레이트

실시예 15에서 얻은 생성물 100.1 mg, 메탄올 2 ml 및 농축 염산 0.1 ml를 4시간 30분 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물 20 ml에 붓고, 2 N 소다로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거한 후 실리카(용리제 : AcOEt-시클로헥산 5-5) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 34 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

-N=CH-N-(CH₃)₂없음

NH₂: 3443, 3340 cm^-1

C=0 : 1655 cm^-1

C=C : l585 cm^-1

실시예 17: 메틸-2-부틸-7-클로로-1,5-디히드로-1-[[2'-[[[(디메틸아미노)-메틸렌]아미노]술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]메틸]티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-6-카르복실레이트

실시예 l5에서와 같이 얻은 생성물 285 mg, 예탄올 6 ml, 산화망간 900 mg,시안화나트륨 127 mg 및 아세트산 0.05 ml를 주변 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트 10 ml로 희석을 수행한 후, 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카(용리제 : 플루겐 - AcOEt 3-7) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 220 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

C=0 : l712 cm^-1

N=C-N : 1627 cm^-1

공액계 + 방향족 : 1554, 1492 cm^-1

실시예 18: 메틸-1'-[(2'-(아미노즐포닐)-(1,1'-비페닐)-4-일)메틸]-2-부틸-7-클로로-1,5-디히드로-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-6-카르복실레이트

실시예 l7에서 얻은 생성물 194 mg, 메탄올 4 ml 및 농축 염산 0.2 ml를 7 시간 3O분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 2 N 소다로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거하였다. 실리카(용리제 : 시클로헥산-AcOEt 6-4) 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 100 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

NH₂: 3444 cm^-1

C=0 복합 : 1712 cm^-1(최대).

공액계 + 방향족 + NH₂: 1600, 1590, 1554, 1517, 1494 cm^-1

실시예 19: 메틸-2-부틸-7-클로로-1,5-디히드로-1-[[2'-[[[(프로필아미노)-카르보닐]-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]-메틸]-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-6-카르복실레이트

디메톡시에탄 0.9 ml중의 실시예 18에서 얻은 생성물 91 mg, 탄산칼륨 60 mg 및 프로필이소시아네이트 0.022 ml를 출발 물질로 사용하여 실시예 3에서와 같이 수행하였다. 목적 생성물 84 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

=C-NH : 3404 cm^-1

C=0 : 1715 cm^-1(최대)

공액계 + 아미드 II + 방향족 : 1600, 1590, 1543, 1494 cm^-1.

실시예 20: 2-부틸-7-클로로-1,5-디히드로-1-[[2'-[[[(프로필아미노)-카르보닐]-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]메틸]-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-6-카르복실산

실시예 19에서 얻은 생성물 79 mg, 에탄올 1.1 ml 및 2 N 소다 0.26 ml를 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 물 2 ml중에 용해시키고, 2 N 염산으로 중성화시키고, 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 목적 생성물 69.7 mg을 수거하였다. 융점 = 약 200 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, 누졸

OH/NH 복합 흡수

C=0 : 1718 (sh), 1688 (sh), 1669 cm^-1(최대)

C=C : 방향족 + 아미드 II : 1594, 1556, 1496 cm^-1

실시예 21: 에틸-[2-부틸-1-[[2'-[[(디메틸아미노)-메틸렌]-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]메틸]-7-히드록시-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-7-일]아세테이트

1) 유기 아연 시약 BrZn-CH ₂ -CO ₂ Ht의 제조

아연 3.25 g 및 테트라히드로푸란 2 ml를 불활성 분위기 하에서 함께 혼합하고, 1,2-디브로모에탄 0.2 ml를 첨가하고 전체를 5분간 환류하에 가열하고, 테트라히드로푸란 40 ml중에 용해된 에틸 브로모아세테이트를 l시간 이상에 걸쳐 첨가하고 그동안 온도를 40 ℃ 내지 50 ℃로 유지시켰다. 주변 온도에서 30 분간 교반을 계속하고 생성물을 그대로 사용하였다. 총 0.4 M/1.

2) 축합

실시예 1의 단계 6에서 얻은 생성물 1 g을 함유하는 용액중의 상기에 제조한 시약 및 25 ml를 불활성 분위기 하에서 테트라히드로푸란 20 ml에 도입하였다. 주변 온도에서 16 시간 동안 교반을 수행하고, 반응 매질을 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카(용리제 : CH₂Cl₂-아세톤 8-2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 224 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

OH 흡수 : 3450 cm^-1

C=C : 1713 cm^-1

-N=CH-N : 1628 cm^-1

실시예 22: 에틸-[2-부틸-1-[[2'-[[[(디메틸아미노)-메틸렌]-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]메틸]-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-7-일리덴]아세테이트

실시예 2l에서와 같이 얻은 생성물 875 ml 및 출루엔 20 ml를 파라톨루엔술폰산 14 mg의 존재중에서 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카(용리제 : CH₂Cl₂/AcOEt 5-5) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 593 mg을 얻었다. 융점 = 10 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

OH 없음

C=0 : 1700 cm^-1(공액 에스테르)

N=CH-N= : 1628 cm^-1

C=C + 방향족 : 1504 cm^-1

실시예 23: 에틸-1-[[2'-(아미노즐포닐)-(1,1'-비페닐)-4-일]메틸]-2-부틸-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d -이미다졸-7-일리덴-아세테이트

에탄올 5.7 ml 및 2 N 염산 0.57 ml중의 실시예 22에서 얻은 생성물 570 mg을 6 시긴 동안 한류하에 교반하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 16 시간 동안 방치하고, 물에 붓고, 2 N 소다로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카(용리제: CH₂Cl₂-AcOEt 8-2) 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 생성물 225 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

N=CH-N 없음

NH₂: 3442, 3344 cm^-1

C=0 : l699 cm^-1

C=C + 방향족 : 1600, 1540, 1503 cm^-1

실시예 24: 매및-[2-부틸-1-[[2'-[[[(프로필아미노)-카르보닐]-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]메틸]-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-7-일리덴] -아세테이트

실시예 23에서 얻은 생성물 2 0 mg, 디메톡시에탄 2.1 ml, 탄산칼륨 110 mg 및 프로필아소시아네이트 0.056 ml를 출발 물질로 사용하여 실시예 3에서와 같이 반응을 수행하였다. 목적 생성물 147 mg을 얻었다. 융점 = 170 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

=C-NH : 3400, 3380 cm^-1

C=0 : 1715, 1654 cm^-1

공액계

방향족 + 아미드 II : 1595, 1540, 1503 cm^-1

실시예 25: 2-[2-부틸-1-[[2'- [[(프로필아미노)-카르보닐]-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]-메틸]-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-7-일리덴]-아세트산

실시예 24에서 얻은 생성물 135 mg, 메탄올 2.7 ml 및 2 N 소다 0.44 ml를 출발 물질로 사용하여 실시예 20에서와 같이 반응을 수행하였다. 목적 생성물 112 mg을 얻었다. 융점 = 130 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

NH/OH 일반적인 흡수

C=0 : 1704, 1695 cm^-1

공액계

방향족 + 아미드 II : 1592, 1542, 1510 cm^-1

실시예 26: [[[1-[[[2'-(아미노술포닐)-(1,1'-비페닐)-4-일]-메틸]-2-부틸]-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-7-일리덴]-아미노]-옥시]-아세트산

실시예 2에서와 같이 얻은 생성물 370 mg을 에탄올 3.7 ml 및 메탄올 3.7 ml와 혼합하였다. 아세트산나트륨 400 mg 및 카르복시메틸아민 헤미클로라이드 524mg를 첨가하고 전체를 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 아세트산나트륨 400 mg 및 카르복시메틸아민 헤미클로라이드 520 mg을 첨가하고, 24 시간 동안 환류를 계속하고, 반응 매질을 냉각되도록 방치하고, 물에 붓고, 2 N 염산을 첨가하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고 실리카(용리제: CH₂Cl₂-MeOH 95-5) 상에서 크로마토그래피한 후 목적 생성물 120 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, 누졸

NH/OH 일반적인 흡수

C=0 : 1738, 1680 cm^-1

공액계

방향족 + COO^-: 1590, 1520 cm^-1

실시예 27: 2-[[[2-부틸-1-[[2'-[[[(프로필아미노)-카르보닐]-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]메틸]-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-7-일리덴]-아미노]-옥시]-아세트산

실시예 26에서와 같이 제조한 생성물 165 mg, 디메톡시에탄 2.4 ml 탄산칼륨 95 mg 및 프로필이소시아네이트 0.038 ml를 출발 물질로 사용하여 실시예 l4에서와 같이 반응을 수행하였다. 실리카(용리제: AcOEt-AcOH 99-1) 상에서 크로마토그래피한 후 생성물 108 mg을 얻고, 이어서 정제한 후, 목적 생성물 72 mg을 얻었다. 융점 = 132-134 ℃.

분석:

IR 스펙트럼, 누졸

NH/OH 일반적인 흡수

C=0 : 1710, 1670 cm^-1

C=N, 방향족, 헤테로사이클, COO^-: 1600, 1545, 1520 cm^-1

실시예 28: 4'-[[2-부틸-7-히드록시-7-메틸-1,5,6,7-테트라히드로티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일]-메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

실시예 1의 단계 6에서 제조한 생성물 102 mg, 테트라푸란 5 ml 및 3 M 염화 메틸마그네슘 용액 0.333 ml를 테트라히드로푸란 중에서 실시예 2l에서와 같이 반응을 수행하였다. 목적 생성물 56 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

OH 흡수 + 그외 : 3590 cm^-1

U=CN-N : l627 cm^-1

방향족 : 1590 cm^-1

헤테르사이클 : 1540, 1512 cm^-

실시예 29: 4'-[[2-부틸-6,7-디히드로-6-히드록시메틸-7-옥소-티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-1(5H)-일]메틸]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드

1) 유기 마그네슘 화합물의 제조

마그네슘 터닝 600 mg 및 염화제2수은 소량을 불활성 분위기 하에서 함께 혼합하고, 전체를 5분간 교반하고, 터트라히드로푸란 2 ml 및 클로로메틸벤질에테르 0.1 ml를 첩가하고 반응 매질을 40 ℃ 내지 45 ℃로 가열하였다. 0 ℃/5 ℃로 냉각시킨 후, 클로로메틸벤질에테르 2.8 ml 및 테트라히드로푸란 20 ml를 1 시간 이상에 걸쳐 첨가한 후 0 ℃/5 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 0.2 M/l 용액을 얻고 이를 그대로 사용하였다.

2) 축합

상기 제조한 유기 마그네슘 화합물 용액 20 ml를 불활성 분위기 하에서 -30

℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 0 ml중의 실시예 1의 단계 6에서 제조한 생성물 280 mg을 10분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃에서 96 시간 동안 교반하고, 염화암모늄의 포화 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카(용리제: CH₂Cl₂-아세톤 8-2) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 52 mg을 얻었다.

분석:

IR 스펙트럼, CHCl ₃

OH 흡수 + 그외 3615 cm^-1

N=CH-N 1738, 1680 cm^-1

실시예 30:

상기의 실시예에 기재된 바와 같이 수행하여, 하기의 생성물을 제조하였다; 2-부틸-1-[[2'-[[(에톡시카르보닐)-아미노]-술포닐]-(1,1'-비페닐)-4-일]-메틸]-1, 5,6,7-테트라히드로티오피라노-[2,3-d]이미다졸-7-카르복실산

2-부틸-1,5-디히드로티오피라노-[2,3-d]이미다졸-7-카르보니트릴을 출발 물질로 상기의 실시예에서와 같이 수행하여, 7번 위치에 카르보니트킬 라디칼을 함유하는 실시예 1, 2, 3, 4에 대응하는 생성물을 얻었다.

2-부틸-1,5-디히드로티오피라노-[2,3-d]-이미다졸-7-카르보니트릴의 제조

실시예 1의 단계 5에서 얻은 생성물 300 mg, 톨루엔 30 ml, 트리메틸실릴시안화물 0.38 ml 및 요오드화아연 32 mg을 함유하는 현탁액을 60 ℃에서 교반하였다. 60 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 동량의 실릴화 시약 및 요오드화아연의 첨가를 수행하고 이어서 60 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후 다시 수행하였과 60 ℃에서 48 시간동안 교반을 계속하였다. 이어서 피리딘 5 ml 및 옥시염화인 0 77 ml를 첨가하고 80 ℃에서 4 시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 매질을 냉각시키고 물 50 ml에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염 용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에서 중발시키고, 잔류물을 실리카(용리제 : 디클로로메탄-에틸아세테이트 7-3) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 46 mg을 얻었다.

Rf = 0.44 (CHCl₂-AcOEt 7-3).

실시예 31 : 제약 조성물

하기 처방에 따라 정제를 제조하였다:

실시예 3의 생성물. 10 mg

정제 100 mg이 되기 위한 부형제

(부형제의 세부 성분: 유당, 활석, 전분, 스테아르산 마그네슘)

약리 시험 결과

1 - 안지오텐신 II 수용체에 대한 시험

쥐의 간에서 얻은 신선한 막시료를 사용하였다. 조직을 폴리트론 내에서 pH 7.4의 50 mM 트리스 완충액 중에서 분쇄하고, 30,000 g에서 l5분씩 3회 원심분리하여 분쇄 처리 하고 사이 사이에 펠릿을 pH 7.4의 트리스 완충액에 용해시켰다.

최종 펠릿을 인큐베이션 완충액 (20 mM 트리스, 135 mM NaCl, 10 mM kCl, 5 mN 글루코스, 10 mM MgCL₂, 0.3 mM PMSF, 0,1 mM 바시트라신, 0.2 % BSA) 중에 현학시켰다.

2 cm3씩 나눈 분획을 용혈관에 분배하고¹²⁵I 안지오텐신 II (25,000 DPM/관) 및 시험 생성물을 가하였다. 생성물을 먼저 3 × 10^-5M에서 3회 시험하였다. 시험 중인 생성물이 수용체에 특이적으로 연결된 방사능을 50 % 보다 더 많이 치환시킨 경우에는 수용체에 특이적으로 연결된 방사능의 50 %를 억제하는 농도를 알아내기 위해 7 가지 농도 범위에서 생성물을 다시 시험하였다. 이렇게 하여 50 % 억제 농도를 결정하였다.

유럽 특허 제 0253310호의 실시예 94의 생성물을 10^-5M로 첨가 (3회)하여 비특이적 결합을 측정하였다. 25 ℃에서 150 분 동안 배양한 후, 현탁액을 0℃ 수조에 5분동안 넣어두고, 진공 하에서 여과하고, pH 7.4의 트리스 완충액으로 행군 다음 섬광 트리톤의 존재 하에서 방사능을 측정하였다.

그 결과를 50 % 억제 농도 (IO₅₀), 즉 nM로 표시한, 시험 수용체에 고정된 특이 방사능의 50 %를 치환시키기 의해 필요한 시험 생성물의 농도로 직접 나타내었다.

결과:

2 - 수질을 제거한(demedullated) 쥐에 있어서 안지오텐신 II의 길항제 활성 시험 나트륨 펜토바르비탈 (60 mg/kg)을 복강내에 주사하여 스프라그 돌리(Spague Dawley) 쥐 수컷 (250 내지 350 g)을 마취시켰다. 동물의 좌측 경동맥내로 삽입되고 굴드 (Gould) 압력 센서를 통해 압력 처리기 (굴드, 압력 처리기)에 연결된 헤파린 처리한 카테터 (NE5O)로 확장기의 동맥압을 기록하였다.

시행할 물질의 주입을 위해 동물의 우측 경정맥으로 카테터를 삽입하였다.

동물을 보조 호흡 조건 하에 두었다. 미주신경을 양측으로 절개하였다. 그 다음 쥐에서 수질을 제거하였다.

충분한 안정화 기간이 지난 후, 안지오텐신 II (하이퍼텐신 시바)와 비교하여 화합물의 길항성 조사를 다음과 같이 시작하였다.

1 - 재현성 있고 안정적인 압력 반응이 얻어지도록 해 주는 15 분 간격을 둔 3회의 연속적인 안지오텐신 II (0.75 ㎍/kg) 주사.

2 - 안지오텐신 II 투여의 l5분 주기성을 유지하면서 조사할 화합물을 안지오텐신 II보다 5분 앞서 주사하였다.

길항제의 존재시 안지오텐신 II 의 압력에 대한 효과를 단독으로 투여한 안지오텐신 II의 암력에 대한 효자의 백분율로 나타내었다. 이렇게 조사된 효과의 50 % 억제 투여량을 동정하였다.

각 동물을 자신의 대조군으로 간주하였다.

결과:

Claims

하기 일반식(I)에 상응하는 화합물, 그의 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체, 또는 그의 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.

상기 식 중, X_l은 메틸 에틸, 프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 라디칼을나타내고,

n1은 정수 1을 나타내며,

A₁은 -S-를 나타내고,

A₂는, 할로겐 원자, 히드록실, 포르밀, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼에 의해 치환 또는 비치환된 최대 4개의 탄소 원자를 포함하는 하나 또는 두개의 알킬 라디칼에 의해 하나 또는 두개의 수소 원자가 치환 또는 비치환된 (CH₂)n-(여기서 n은 정수 1 또는 2를 나타냄), CH=, -S- 또는 -S-CH₂를 나타내며,

A₃은 수소 원자가 할로겐 원자, 포르밀, 또는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼에 의해 치환 또는 비치환된 -CH₂- 또는 -CH=, -NH-, -N= 또는 >=0 를 나타내고,

A₄는, 아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 또는 히드록실 라디칼, 할로겐 원자에서 선택한 하나 또는 두개의 동일하거나 또는 상이한 라디칼에 의해 하나 또는 두개의 수소 원자가 치환 또는 비치환된 >C=0,

-CH₂-, 또는 CH=(단, A₄는 =CH₂, =CH-카르복시 및 ≡C-카르복시가 아님)을 나타내며.

X₂는 염화 또는 에스테르화된 테트라졸릴 라디칼, -SO₂-NH₂.

-SO₂NH-CO-0-R₅, -SO₂-N=CH-NR₆, 또는 SO₂-NH-CO-NH-R₅라디칼을 나타내고,

여기서 R₅및 R₆은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 메틸, 에틸 및 n-프로필 라디칼에서 선택된다.
- 4'-[(2-부틸-7-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-7-옥소-1,5,6,7-테트라하드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 에틸-(2-(4'-(2-부틸-1,5,6,7-테트라히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸)-(1,1'-비페닐)-술포닐)-카르바메이트,

- N-(2-(4'-(2-부틸-1,5,6,7-테트라히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸)-(1,1'-비페닐)-술포닐-N-프로필우레아,

- 4'-[(2-부틸-7-(히드록시이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-7-((((프로필아미노)-카르보닐)-옥시)-이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]이미다졸-1-일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-7-(히드록시이미노)-1,5,6,7-테트라히드로-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-[(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-1,7-디히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-[(디메틸아미노)-메틸렌]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

- 4'-[(2-부틸-1,7-디히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,

-4'-[(2-부틸-1,7-디히드로-7-옥소-티오피라노[2,3-d]-이미다졸-1-일)메틸]-N-(프로필아미노)-카르보닐]-(1,1'-비페닐)-2-술폰아미드,
하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 이미 일반식(I)의 화합물일 수 있는 일반식(IV)의 화합물을 얻거나: 일반식(IV)의 화합물 또는 이러한 일반식(I)의 화합물을,

- 보호된 반응성 관능기가 가지고 있는 보호기의 제거 반응,

- 대응하는 염을 얻기 위한 무기 또는 유기산 또는 무기 또는 유기 염기에 의한 염화,

- 산 관능기의 에스테르화,

- 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화,

- 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환,

- 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환,

- 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 환원,

- 황 원자의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화,

- 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환,

- 케톤 관능기의 알콜 관능기로의 전환,

- 아민 관능기의 아미드 관능기로의 전환,

- 할로겐 원자에 의한 치환,

- 라세미 형태의 분할 중 하나 이상의 반응을 행함으로써 일반식(I)의 다른화합물 또는 일반식(I) 중의 다른 화합물로 전환시켜서 일반식 (I)의 화합물을 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체의 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.

상기 식 중, 일반식 (I)은 제3항에 정의된 바와 같고, X'₁, X'₂, A'₁, A'₂, A'₃및 A'₄는 각각은 제3항에서 X₁, X₂, A₁, A₂, A₃및 A₄에서 정의된 바와 동일하며, 반응성 관능기는 보호기에 의해 보호될 수 있으며, Hal은 할로겐 원자이고, n₁은 정수 1이다.
하기 일반식(Fa)의 화합물은 하기 일반식(Fb)의 리튬 또는 마그네슘 할라이드와 반응시켜 하기 일반식(Fc)의 화합물을 얻고, 이를 산화시켜 하기 일반식(Fd)의 화합물을 얻은 후, 이를 고리화 반응시켜 이미 일반식(II)의 화합물일 수 있는 일반식(Fe)의 화합물을 얻거나,

또는 이를

- 보호된 반응성 관능기가 가지고 있는 보호기의 제거,

- 대응하는 염을 얻기 위한 무기 또는 유기산 또는 무기 또는 유기 염기에 의한 염화,

- 산 관능기의 에스테르화,

- 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화,

- 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환,

- 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환,

- 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환,

- 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 전환,

- 라세미 형태의 분할 중 하나 이상의 반응을 행함으로써 일반식(II)의 화합물 또는 일반식(II) 중의 다른 화합물로 전환시켜서 일반식 (II)의 화합물을 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체의 형태로 얻는 것을 특징으로 하는 제3항 기재의 일반식(II)의 화합물의 제조 방법.

상기 식 중, X₅는 하나 또는 두개의 알킬 라디칼로 임의로 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 히드록실, 포르밀, 알킬티오, 페닐티오, 벤질티오, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 또는 아미노 라디칼을 나타내고, 이들 라디칼 중 X₅로 함유되거나 또는 나타내어질 수 있는 알킬 및 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 알킬, 아랄콕시 라디칼에서 선택한 하나 이상의 라디칼에 의해 치환 또는 비치환되고, 보호되며, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, M은 리튬 또는 마그네슘 원자를 나타내며은 반응성 관능기가 보호되는 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 R'₁및 R'₂에 의해 치환 또는 비치환된 에테닐 라디칼을 나타내거나, 또는 A"₂및 A"₃중의 하나가 상기와 같이 반응성 관능기가 보호되는 1 또는 2개의 R'₁및R'₂라디칼에 의해 임의로 치환 또는 비치환된 아미노 라디칼을 나타내며. X'₁, A'₁, A'₂및 A'₃은 상기 정의한 바와 동일한다.
제1항의 일반식 (I)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미, 거울상 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 제약상 허용가능한 무기 및 유기산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염 중 적어도 하나를 활성 성분으로 함유하는 심혈관 질병 치료용 제약 조성물.
신규 중간체로서의 일반식(II) 화합물.
제1항에 정의된 일반식 (I) 화합물의 제조에 있어서, 일반식 (III)의 화합물을 중간체로 사용하는 방법.