BR112015014839B1 - Forma cristalina do composto utilizado como antagonista do receptor de mineralocorticoide, seus usos, seu processo de preparação e composição farmacêutica - Google Patents
Forma cristalina do composto utilizado como antagonista do receptor de mineralocorticoide, seus usos, seu processo de preparação e composição farmacêutica Download PDFInfo
- Publication number
- BR112015014839B1 BR112015014839B1 BR112015014839-5A BR112015014839A BR112015014839B1 BR 112015014839 B1 BR112015014839 B1 BR 112015014839B1 BR 112015014839 A BR112015014839 A BR 112015014839A BR 112015014839 B1 BR112015014839 B1 BR 112015014839B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- crystalline form
- chloro
- formula
- compound represented
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 32
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 title abstract description 4
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 2-(3-chloro-4-cyanophenyl) Ethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 10
- YHHBKPWMEXGLKE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-6h-quinolin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=N1 YHHBKPWMEXGLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DRUKTSLDCFAWHF-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)CCCC2=N1 DRUKTSLDCFAWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 8
- HGFAAUDSQLSSNC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 HGFAAUDSQLSSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 7
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 7
- GRQGNMNARDBVOT-UHFFFAOYSA-N [O-][n+]1cccc2C(=O)CCCc12 Chemical compound [O-][n+]1cccc2C(=O)CCCc12 GRQGNMNARDBVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 7
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 claims description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 claims description 7
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- ZMYRAZWYGXBBED-ACCUITESSA-N ethyl (6e)-6-(cyclopentylmethylidene)-5-oxo-7,8-dihydroquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1CC2=NC(C(=O)OCC)=CC=C2C(=O)\C1=C\C1CCCC1 ZMYRAZWYGXBBED-ACCUITESSA-N 0.000 claims description 6
- JNTBIBBVCBPPLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound O=C1CCCC2=NC(C(=O)OCC)=CC=C21 JNTBIBBVCBPPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PGQNOGKEWFKCSM-JTSKRJEESA-N (3s,3ar)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(N=C3C4=CC=C(N=C4CC[C@@H]32)C(=O)O)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CCCC1 PGQNOGKEWFKCSM-JTSKRJEESA-N 0.000 claims description 5
- NRWOMMXRCHVLFK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 NRWOMMXRCHVLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 claims description 5
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 4
- NMTCXHNZUPGKSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C12CCC3=NC(C(=O)OCC)=CC=C3C2=NN(C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)C1C1CCCC1 NMTCXHNZUPGKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 PGKPNNMOFHNZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJFRNYGPNWHXFN-AVRDEDQJSA-N 4-[(3S,3aR)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C#N)N1N=C2C=3C=CC=NC=3CC[C@@H]2[C@@H]1C1CCCC1 SJFRNYGPNWHXFN-AVRDEDQJSA-N 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 claims 2
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 claims 2
- PKDNLJIYTZMPFM-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-7,8-dihydro-6h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1CCCC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 PKDNLJIYTZMPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- PGQNOGKEWFKCSM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C12CCC3=NC(C(=O)O)=CC=C3C2=NN(C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)C1C1CCCC1 PGQNOGKEWFKCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- JUKPZPWZNZCQEN-UHFFFAOYSA-N N=1N=CC=2C=1C1=CC=C(NC1=CC=2)C(=O)O Chemical compound N=1N=CC=2C=1C1=CC=C(NC1=CC=2)C(=O)O JUKPZPWZNZCQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/60—N-oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
FORMA CRISTALINA DO COMPOSTO UTILIZADO COMO ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE MINERALOCORTICÓIDE E MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇÃO. A presente invenção pertence ao campo técnico de medicamentos, e refere-se a uma forma cristalina de um composto utilizado como um antagonista do receptor de mineralocorticóide e um método para a sua preparação, e em particular, a um método para a preparação de um composto 2- cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetraidro-2H-pirazol[3,4-f]quinolina-2-il]benzonitrila de fórmula (I), a uma forma cristalina deste, a um método de preparação para a forma cristalina, e ao uso da forma cristalina na preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou de doenças cardiovasculares.
Description
[0001] A presente invenção pertence ao campo da tecnologia farmacêutica. Mais especificamente, a presente invenção refere-se às formas cristalinas de um composto como antagonista do receptor de mineralocorticoide, um método para a sua preparação, e uso de formas cristalinas do composto na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou doença cardiovascular. Antecedentes
[0002] A aldosterona é um hormônio mineralocorticoide sintetizado no córtex supra-renal, e pode ligar-se ao receptor de mineralocorticoide e ativar o receptor para promover a conservação de sódio e a excreção de potássio. Ela pode ter um papel importante na manutenção do equilíbrio de eletrólitos e na alteração da estrutura e função das células endoteliais, células vasculares do músculo liso e fibroblastos na parede arterial, assim como na adventícia da artéria e na matriz nos seus meios. O nível elevado de aldosterona pode resultar na ativação anormal do receptor de mineralocorticoide, o que pode provocar o desequilíbrio de eletrólitos, a lesão do vaso sanguíneo, a fibrose e outros mais, e resultar em doença cardiovascular tal como a hipertensão, a lesão nos órgãos, tais como rim, coração e cérebro, a perturbação do sistema endócrino e semelhantes. Um medicamento que bloqueia a ligação de aldosterona e o receptor de mineralocorticoide através da ligação competitiva ao receptor de mineralocorticoide pode, portanto, inibir a lesão mediada por aldosterona e reduzir a ocorrência da doença acima mencionada.
[0003] O composto representado pela Fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S, 3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila, como divulgado no pedido WO 2012022121, é um antagonista do receptor de aldosterona, que pode seletivamente ligar-se ao receptor de mineralocorticoide, e possui uma menor afinidade com o glicocorticoide e o receptor de andrógeno.
[0004] A WO 2012022121 divulga um processo para preparar o composto representado pela fórmula (1), o qual é obtido através da resolução quiral da mistura racêmica contendo o composto representado pela fórmula (1) seguida pela evaporação rotativa para secura. O composto obtido está na forma amorfa.
[0005] O composto de fórmula (1) possui dois centros quirais. A fim de se obter um único isômero, aqueles versados na técnica irão resolver a mistura racêmica. De acordo com a WO 2012022121, a mistura racêmica contendo o composto representado pela fórmula (1) é em primeiro lugar obtida, e depois determinado para obter o composto representado pela fórmula (1), que o torna difícil para produzir o composto representado pela fórmula (1) em uma instalação padrão GMP, resultando na dificuldade da industrialização e no maior custo de produção. Sumário da Invenção
[0006] O estudo sobre a forma de cristal é muito importante no desenvolvimento de medicamentos. Diferentes formas cristalinas de um composto irá resultar na diferença das propriedades tais como a estabilidade e a solubilidade. Portanto, os presentes inventores conduziram muitas pesquisas sobre a forma cristalina do composto representado pela fórmula (1), e identificaram e observaram algumas formas de cristal úteis do composto de Fórmula (1).
[0007] Na preparação do composto de Fórmula (1), os presentes inventores executaram a etapa de resolução antecipadamente, de modo que possa ser fácil produzir o composto representado pela fórmula (1) em uma oficina GMP padrão, e a industrialização pode ser executada tranquilamente.
[0008] O primeiro objetivo da presente invenção é fornecer formas cristalinas do composto de Fórmula (1).
[0009] O segundo objetivo da presente invenção consiste em fornecer um processo para a preparação do composto de Fórmula (1).
[0010] O terceiro objetivo da presente invenção é fornecer um processo para a preparação de formas cristalinas do composto de Fórmula (1) e um método para a conversão de qualquer uma das formas de cristal em outra forma de cristal.
[0011] Outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer o uso das formas cristalinas do composto de Fórmula (1) para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou doença cardiovascular (incluindo a lesão cardíaca, hipertensão, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina do peito, hipertrofia cardíaca, miocardite, fibrose do coração e dos vasos sanguíneos, disfunção barorreceptora ou arritmia), e o uso das formas cristalinas do composto de Fórmula (1) na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou doença cardiovascular (incluindo lesão cardíaca, hipertensão, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina do peito, hipertrofia cardíaca, miocardite, fibrose do coração e dos vasos sanguíneos, disfunção barorreceptora ou arritmia).
[0012] As soluções técnicas de acordo com a presente invenção são como se segue: 1. Forma cristalina de um composto representado pela fór- mula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbo- nil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila,
[0013] que é caracterizada pelo fato de que possui um padrão de difração de raios X em pó compreendendo os seguintes picos característicos expressos por 2θ grau, quando medidos utilizando a radiação de CuKa: Forma Cristalina I: 14,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°; Forma Cristalina II: 14,6° ± 0,2°, 19,9° ± 0,2°, 21,2° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°; Forma Cristalina III: 15,3° ± 0,2°, 19,5° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°. 2. Forma cristalina do composto de acordo com a Solução 1, a qual é caracterizada pelo fato de que possui um padrão de difração de raios X em pó compreendendo os seguintes picos característicos expressos em 2θ grau, quando medidos utilizando a radiação de CuKa: Forma Cristalina I: 14,8° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 26,2° ± 0,2°; Forma Cristalina II: 14,6° ± 0,2°, 18,0° ± 0,2°, 18,7° ± 0,2°, 19,9° ± 0,2°, 21,2° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°; Forma Cristalina III: 10,0° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 19,5° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 25,0° ± 0.2°. 3. Forma cristalina do composto de acordo com a Solução 1 ou 2, que é caracterizada pelo fato de que possui um padrão de difração de raios X em pó compreendendo os seguintes picos característicos expressos em 2θ grau, quando medidos utilizando a radiação de CuKa: Forma Cristalina I: 9,8° ± 0,2°, 12,9° ± 0,2°, 14,8° ± 0,2°, 15,4° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2 °, 22,6° ± 0,2°, 26,2° ± 0,2°; Forma Cristalina II: 4,5° ± 0,2°, 9,0° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 14,0° ± 0,2°, 14,6° ± 0,2°, 18,0° ± 0,2°, 18,7° ± 0,2°, 19,9° ± 0,2 °, 21,2° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°; Forma Cristalina III: 3,8° ± 0,2°, 10,0° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 17,9° ± 0,2°, 19,5° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2 °, 26,0° ± 0,2°, 27,2° ± 0,2°. 4. Um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxi- piperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il] benzonitrila,
[0014] que é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (9) quiralmente decompor o 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclo- pentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de etila para produzir 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila; (10) Hidrolisar o 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)- etila para produzir o ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopen- til-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico; (11) Submeter o ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3- ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico e a 4-hidroxipiperidina a uma reação de condensação para produzir o composto representado pela fórmula (1). 5. O processo da Solução 4, que ainda compreende as etapas de:
[0015] colocar o composto representado pela fórmula (1) obtido na etapa (11) em um álcool inferior anidro, acetonitrila, um solvente misturado de acetato de etila e etanol, um solvente misturado de metanol e tetra-hidrofurano, ou um solvente misturado de acetonitrila e acetona, aquecer a solução resultante até que se torne transparente, depois esfriar a solução resultante para separar um sólido, e filtrar e secar o sólido separado; ou
[0016] colocar o composto representado pela fórmula (1) obtido na etapa (11) em um álcool inferior para dissolvê-lo, depois adicionar a solução resultante gota a gota na água, filtrar a mistura resultante, e opcionalmente secar a substância filtrada sob vácuo; ou lavar o composto representado pela fórmula (1) obtido na etapa (11) com uma solução misturada de água e acetonitrila, filtrar a mistura resultante, e opcionalmente secar a substância filtrada sob vácuo; ou dissolver o composto representado pela fórmula (1) obtido na etapa (11) em acetona, adicionar a solução resultante gota a gota em n-heptano, e filtrar a mistura resultante. 5-1. O processo de acordo com a Solução 4 ou 5, que ainda compreende a etapa (8) imediatamente antes da etapa (9): (8) submeter o 6-ciclopentilmetileno-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hi- droquinolina-2-carboxilato de (E)-etila e o cloridrato de 2-cloro-4- hidrazinobenzonitrila a uma reação de condensação para produzir 2-(3- cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- f]quinolina-7-carboxilato de etila. 5-2. O processo acordo com a Solução 5-1, que ainda compreende a etapa (7) imediatamente antes da etapa (8): (7) submeter 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrila e ácido clorídrico a uma reação de formação de sal para produzir cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrila. 5-3. O processo acordo com a Solução 5-2, que ainda compreende a etapa (6) imediatamente antes da etapa (7): (6) submeter 2-cloro-4-fluorobenzonitrila e hidrato de hidrazina a uma reação de substituição para produzir 2-cloro-4- hidrazinobenzonitrila. 5-4. O processo acordo com a Solução 5-3, que ainda compreende a etapa (5) imediatamente antes da etapa (6): (5) submeter o 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxi- lato de etila e o ciclopentanocarbaldeído a uma reação de condensação para produzir 6-ciclopentilmetileno-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolina- 2-carboxilato de (E)-etila. 5-5. O processo acordo com a Solução 5-4, que ainda compreende a etapa (4) imediatamente antes da etapa (5): (4) submeter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrila à hidrólise e reações de esterificação para produzir 5-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-carboxilato de etila. 5-6. O processo acordo com a Solução 5-5, que ainda compreende a etapa (3) imediatamente antes da etapa (4): (3) submeter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-N-óxido, cloreto de N,N-dimetilcarbâmico, e trimetilsililcianeto a uma reação de substituição para produzir 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbo- nitrila. 5-7. O processo acordo com a Solução 5-6, que ainda compreende a etapa (2) imediatamente antes da etapa (3): (2) submeter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina a uma reação de oxidação para produzir 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-N- óxido. 5-8. O processo acordo com a Solução 5-7, que ainda compreende a etapa (1) imediatamente antes da etapa (2): 1. ) submeter 1,3-cicloexanodiona, acetato de amônio e acroleína às reações de condensação e adição para produzir 5-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina. 6. Um processo para a preparação da Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1) de acordo com a Solução 1, 2 ou 3, o qual é caracterizado pelo fato de colocar o composto 2-cloro-4- [(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila em um álcool inferior anidro, acetonitrila, uma mistura de acetato de etila e etanol, uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano, ou uma mistura de acetonitrila e acetona, aquecer a solução resultante até que se torne transparente, depois esfriar a solução resultante para separar um sólido, e filtrar e secar o sólido separado para a produção da Forma Cristalina I; ou dissolver o composto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-car- bonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila em acetona, adicionar a solução resultante gota a gota em n-heptano, e filtrar a mistura resultante para produzir a Forma Cristalina I. 7. Um processo para a preparação da Forma Cristalina III do composto representado pela fórmula (1) de acordo com a Solução 1, 2 ou 3, o qual é caracterizado pelo fato de colocar o composto 2-cloro-4- [(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a, 4,5-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila em um álcool inferior para dissolvê-lo, depois adicionar a solução resultante gota a gota na água, e filtrar a mistura resultante para produzir a Forma Cristalina III resultante; ou lavar o composto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4- hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo [3,4- f]quinolin-2-il]benzonitrila com uma mistura de água e acetonitrila, e filtrar a mistura resultante para produzir a Forma Cristalina III resultante. 8. Um processo para a preparação da Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1) de acordo com a Solução 1, 2 ou 3, o qual é caracterizado pelo fato de colocar o composto 2-cloro-4- [(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila em um álcool inferior para dissolvê-lo, e depois adicionar a solução resultante gota a gota na água, e filtrar a mistura resultante para produzir a Forma Cristalina III resultante; ou lavar o composto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4- hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- f]quinolin-2-il]benzonitrila com uma mistura de água e acetonitrila, e filtrar a mistura resultante para produzir a Forma Cristalina III resultante; depois secar a Forma Cristalina III resultante sob vácuo para produzir a Forma Cristalina II.
[0017] De acordo com a presente invenção, o termo “álcool inferior” refere-se ao metanol, etanol, n-propanol, e outros mais. 9. Uma composição farmacêutica, que é caracterizada pelo fato de que dita composição farmacêutica contém a forma cristalina do composto representado pela fórmula (1) como definida na reivindicação 1, 2 ou 3, e um portador farmaceuticamente aceitável, em que dita forma cristalina compreende as formas cristalinas I, II, III ou uma combinação destas. 9-1. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica contendo as formas cristalinas I, II e III do composto representado pela fórmula (1) ou uma combinação destas. Dita composição farmacêutica também pode conter um portador farmaceuticamente aceitável, tal como excipiente, aglutinante, umidificador, desintegrante, espessante, e outros mais. 10. Uso da forma cristalina do composto representado pela fórmula (1) de acordo com a Solução 1, 2 ou 3 na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou da doença cardiovascular, em que dita forma cristalina compreende as Formas Cristalinas I, II, III, ou uma combinação destas. 11. Uso da Solução 10, em que dita doença cardiovascular compreende lesão cardíaca, hipertensão, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina do peito, hipertrofia cardíaca, miocardite, fibrose do coração e dos vasos sanguíneos, disfunção barorreceptora ou arritmia. 12. Um método para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou doença cardiovascular, em que dito método compreende a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina do composto representado pela fórmula (1) de acordo com a Solução 1, 2 ou 3, em que dita forma cristalina compreende as Formas Cristalinas I, II, III ou uma combinação destas. 13. O Método da Solução 12, em que dita doença cardiovascular compreende a lesão cardíaca, hipertensão, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina do peito, hipertrofia cardíaca, miocardite, fibrose do coração e dos vasos sanguíneos, disfunção barorreceptora ou arritmia. 14. A forma cristalina do composto representado pela fórmula (1) de acordo com a Solução 1, 2 ou 3 para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou da doença cardiovascular, em que dita forma cristalina compreende as Formas Cristalinas I, II, III ou uma combinação destas. 15. A forma cristalina de acordo com a Solução 15, em que dita doença cardiovascular compreende a lesão cardíaca, hipertensão, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina do peito, hipertrofia cardíaca, miocardite, fibrose do coração e dos vasos sanguíneos, disfunção barorreceptora ou arritmia. 6. Formas cristalinas I, II e III e a forma amorfa do composto representado pela fórmula (1) podem ser convertidas entre si sob uma certa condição. A presente invenção também fornece a conversão entre a Forma Cristalina I, a Forma Cristalina II, a Forma Cristalina III e a forma amorfa.
[0018] A forma amorfa pode ser recristalizado em etanol anidro para produzir a forma cristalina I; as formas cristalinas I, II e III ou uma combinação destas podem ser dissolvidas em um álcool inferior como solvente, e depois evaporadas de forma rotativa para a secura para produzir a forma amorfa; a forma cristalina II pode ser recristalizado em etanol anidro para produzir a forma cristalina I; a forma amorfa pode ser dissolvida em metanol, e a solução resultante é então adicionada gota a gota na água para produzir a forma cristalina III; a forma cristalina III pode ser secada na temperatura ambiente para produzir a forma cristalina II; a forma cristalina I pode ser lavada com um sistema de acetonitrila e água para produzir a forma cristalina III; e a forma cristalina III pode ser recristalizada em etanol anidro para produzir a forma cristalina I. Descrição dos Desenhos Figura 1: o espectro de XRD para a Forma Cristalina I do composto de Fórmula (1); Figura 2: o espectro deXRD para a Forma Cristalina II do composto de Fórmula (1); Figura 3: o espectro de XRD para a Forma Cristalina III do composto de Fórmula (1); Figura 4: a relação de conversão entre a Forma Cristalina I, Forma Cristalina II, Forma Cristalina III e a forma amorfa do composto de Fórmula (1), em que: 1. São recristalizadas com etanol; 2. São dissolvidas em um álcool inferior e depois evaporadas de forma rotativa para secura; 3. São dissolvidas em metanol, e depois separadas com a adição de água; 4. São dissolvidas em um álcool inferior e depois evaporadas de forma rotativa para secura; 5. São dissolvidas em um álcool inferior e depois evaporadas de forma rotativa para secura; 6. São recristalizadas com etanol; 7. São lavadas com acetonitrila/água; 8. São recristalizadas com etanol; 9. São secadas na temperatura ambiente. Modalidades
[0019] A presente invenção será ilustrada com detalhes pelas seguintes modalidades na forma de Exemplos. No entanto, deve ficar entendido que o escopo da presente invenção não é limitado pelos Exemplos que se seguem. Exemplo 1: Preparação de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila
1. Preparação de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (01) Equação de reação: 
Duas reações foram conduzidas em paralelo:
[0020] A um recipiente de reação de 100 L foi adicionado tolueno (45 L), e depois adicionado 1,3-cicloexanodiona (15 kg) sob agitação. A mistura resultante foi aquecida até que o sólido foi dissolvido. À solução resultante foi adicionado acetato de amônio (24 kg). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 12 horas, e esfriada para 0 °C. À mistura resultante foi lentamente adicionado um total de 15 kg de acroleína em bateladas. A mistura foi lentamente aquecida em refluxo, reagida durante 12 horas, esfriada, e separada em camadas. A camada inferior foi lavada com tolueno duas vezes (5L*2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para secura para fornecer um total de 7,4 kg de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina bruta como um líquido preto, rendimento: 18,8 %. 2. Preparação de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-N-óxido (02) Equação de reação:
[0021] A 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina bruta (7,4 kg) foi carregada a um recipiente de reação de 100 L. Diclorometano foi adicionado ao recipiente de reação no volume total de 50 L. A mistura resultante foi esfriada para -10 °C. Ácido metacloroperbenzoico (13 kg) foi adicionado em bateladas. Depois a mistura foi agitada durante 20 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois filtrada por sucção. A torta de filtro foi lavada com diclorometano duas vezes e combinada com o filtrado. A solução orgânica foi lavada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio em um tal nível que o papel de teste de amido de iodeto de potássio não mais apresentou azul e secada com sulfato de sódio anidro para produzir uma solução (50 L), que ainda não foi tratada e diretamente utilizada na próxima etapa. 3. Preparação de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrila (03) Equação de reação:
[0022] A um recipiente de reação de 100 L foi adicionado a solução acima de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-N-óxido (50 L), depois adicionado trimetilsililcianeto (10 kg), e depois lentamente adicionado cloreto de N,N-dimetilcarbâmico (11 kg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio foi lentamente adicionada em batelada para ajustar o pH para 8 a 9. A mistura resultante foi separada em camadas, e extraída. A fase aquosa foi extraída com diclorometano por três vezes (8L*3). As fases orgânicas foram combinadas, e lavadas com água uma vez (20 L). A fase orgânica resultante foi secada por sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um líquido vermelho escuro (ao redor de 8 L). O líquido foi esfriado e cristalizado com etanol para produzir 5-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-carbonitrila (930 g), rendimento: 10,7 % (calculado com base no material de partida de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina). 4. Preparação de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxilato de etila (05) Equação de reação:
Três reações foram conduzidas em paralelo:
[0023] A um frasco de fundo redondo de 2 L foram adicionados etanol anidro (800 mL) e 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbo- nitrila (280 g). Depois, ácido clorídrico concentrado (400 ml) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura foi aquecida e agitada durante 16 horas sob refluxo. A mistura de reação foi depois esfriada e concentrada. Após a adição de etanol anidro (1 L), a mistura resultante foi esfriada para 0 °C. Após a adição gota a gota de cloreto de tionila (200 ml), a mistura resultante foi aquecida e agitada durante 10 horas sob refluxo A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução resultante foi ajustada com uma solução bicarbonato de sódio para pH >7, e separada em camadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano por três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secadas, concentradas para fornecer 5- oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxilato de etila (875 g) conjuntamente, rendimento: 8,18 %. 5. Preparação de 6-ciclopentilmetileno-5-oxo-5,6,7,8- tetra-hidroquino- lina-2-carboxilato de (E)-etila (07) Equação de reação:
Três reações foram conduzidas em paralelo:
[0024] A uma garrafa de um único gargalo de 2 L foram adicionados 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxilato de etila (291 g) e etanol (450 ml). Sob -20 °C, ciclopentanocarbaldeído (213 ml) foi ainda adicionado, e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, depois pirrolidina (110 ml) foi lentamente adicionada. Sob proteção de nitrogênio e proteção de luz, a reação foi agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. A solução foi mantida em repouso a -20 °C durante 2 horas, e filtrada. O sólido obtido foi lavado com etanol esfriado e secado para fornecer 6-ciclopentilmetileno-5-oxo-5,6,7,8- tetra-hidroquinolina-2- carboxilato de (E)-etila (862 g), rendimento: 72,3 %. 6. Preparação de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrila (08) Equação de reação:
[0025] A um recipiente de reação de 100 L foram adicionados etanol (40 L) e 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (7 kg). Depois hidrato de hidrazina (4 L) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 5 horas, depois esfriada, e submetida à filtração centrífuga. O sólido resultante foi introduzido em um recipiente de reação de 100 L. Etanol anidro (40 L) foi adicionado, e depois ácido clorídrico concentrado (7,5 L) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas, submetida à filtração centrífuga, e secada para produzir cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrila (7 kg), rendimento: 76,2 %. 7. Preparação de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de etila (09) Equação de reação:
Quatro reações foram conduzidas em paralelo:
[0021] A uma garrafa de um único gargalo de 2 L foram adicionados 6-ciclopentilmetileno-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxilato de (E)-etila (215,5 g), cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrila (191g) e etanol (900mL). Sob proteção de nitrogênio e proteção de luz, a reação foi aquecida em refluxo durante 9 horas a 80 °C, esfriada para temperatura ambiente, mantida em repouso sob -20 °C durante 2 horas, e filtrada. O sólido resultante foi lavado com etanol esfriado e éter dietílico respectivamente, e secado para produzir 2-(3-cloro-4- cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina- 7-carboxilato de etila (1026 g) , rendimento: 79,3 %. 8. Preparação de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila (12) Equação de reação:
2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo [3,4-f]quinolina-7-carboxilato de etila foi determinado com SFC (cromatografia defluido supercrítico) para produzir dois isômeros. O primeiro componente obtido pela separação e coleta foi 2-(3-cloro-4- cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina- 7-carboxilato de (3S,3aR)-etila; As condições de resolução: Instrumento: SFC (Novasep 30-50) Coluna de preparação: Chiralpak IA, 20 μm, 5x25 cm Fase móvel: Fase A foi CO2 supercrítico, Fase B foi diclorometano:tetra- hidrofurano:dietanolamina = 50:50:0,1(vol:vol:vol), A:B = 50:50 (vol:vol) Taxa de fluxo: 150 g/min Comprimento de onda por detecção: 465 nm Preparação da amostra: 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de etila (1025 g) foi dissolvido ultrassom em diclorometano. A mistura resultante foi filtrada para produzir uma solução de amostra (ao redor de 50 mg/mL).
[0022] A solução de amostra foi determinada com SFC, e o primeiro isômero com uma aparência de ponta aguda foi coletado, isto é 2-(3- cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f] quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila (601,58 g). 9. Preparação de ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico (13) Equação de reação:
[0023] A um recipiente de reação de 20 L foram adicionados 2-(3- cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f] quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila (1066 g), tetra-hidrofurano (4 L) e metanol (2 L). A mistura foi agitada a -10 °C durante 10 minutos, e uma solução (1,2 L) de hidróxido de sódio (192g) em água foi lentamente adicionada. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e uma metade do solvente foi removida sob vácuo. A mistura de reação foi ajustada com ácido clorídrico diluído em pH 3 a 4, e filtrada por sucção. O sólido foi lavado com metanol esfriado e éter dietílico respectivamente e secado para produzir ácido (3S,3aR)- 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico (867 g), rendimento: 86,7 %. 10. Preparação de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7- (4-hidroxipipe- ridin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]ben- zonitrila (O composto de Fórmula (1)) Equação de reação:
[0024] A um recipiente de reação de 5 L foram adicionados ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico (380 g), diclorometano (900 ml) e N,N-dimetilformamida (360 ml). Trietilamina (380 ml) foi ainda adicionada sob agitação. A mistura foi esfriada para -10 °C, e ainda agitada durante 10 minutos. Uma solução (700 ml) de 4-hidroxipiperidina (137 g) em diclorometano foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio (HATU) (380 g) foi adicionado, e a reação foi conduzida em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (50 g) foi adicionalmente agregado, e a reação foi conduzida durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi adicionado gota a gota a uma quantidade de água de 10 vezes, e um sólido foi separado. O sólido foi dissolvido em diclorometano (2 L), e lavado com água (2 L) uma vez. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (500 ml) uma vez. As fases orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas para secura para produzir um sólido de Fórmula (1) (290 g), rendimento: 63,7 %. Fórmula Molecular: C28H30ClN5O2; MS (M+H): 504 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,375 - 8,395 (1H, d), 7,423 - 7,474 (2H, m), 7,264 - 7,276 (1H, d), 6,968 - 6,995 (1H, dd), 4,641 - 4,678 (1H, dd), 4,17 - 4,21 (1H, m), 3,99 (1H, s), 3,76 - 3,79 (1H, m), 3,515 (1H, m), 3,41 - 3,44 (1H, m), 3,230 - 3,322 (2H, m), 2,995 (1H, m), 2,321 - 2,352 (1H, m), 2,10 - 2,15 (2H, m), 1,978 - 2,089 (2H, m), 1,863 - 1,895 (1H, m), 1,758 - 1,777 (1H, m), 1,433 - 1,663 (7H, m), 1,221 - 1,352 (2H, m). Exemplo 2: Preparação da Forma Cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3- ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (1)
[0025] O composto representado pela fórmula (1) (1 g) como preparado no Exemplo 1 foi adicionado em etanol anidro (3 ml). A mistura foi aquecida para 80 °C até que a solução se tornou transparente. Depois a mistura foi lentamente esfriada para a temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, e lavado com etanol anidro durante três vezes. O sólido resultante foi secado a 60 °C sob vácuo durante 12 horas para produzir a Forma Cristalina I. O espectro de difração de raio X em pó (XRD) da Forma Cristalina I foi mostrado na Fig. 1, e seus principais parâmetros foram como se segue:
Exemplo 3: Preparação da Forma Cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3- ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (2)
[0026] O composto representado pela fórmula (1) (146 mg) como preparado no Exemplo 1 foi dissolvido em acetonitrila (50 ml) a 80°C. A mistura resultante foi depois lentamente esfriada para a temperatura ambiente, agitada durante a noite, e filtrada para produzir a Forma Cristalina I. Exemplo 4: Preparação da Forma Cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3- ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (3)
[0027] O composto representado pela fórmula (1) (200 mg) como preparado no Exemplo 1 foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 ml. Acetato de etila (10 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 78 °C sob refluxo. Depois etanol (0,5 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80 °C. A solução resultante foi lentamente esfriada para a temperatura ambiente. Após 2 dias, a mistura resultante foi filtrada para produzir a Forma Cristalina I. Exemplo 5: Preparação da Forma Cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3- ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pira- zolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (4)
[0028] O composto representado pela fórmula (1) (100 mg) como preparado no Exemplo 1 foi colocado em um frasco de fundo redondo de 100 ml. Acetona (3 ml) foi adicionada, e o composto foi dissolvido. À mistura resultante foi adicionado gota a gota n-heptano (20 ml), e um sólido separado. A mistura resultante foi filtrada para produzir a Forma Cristalina I. Exemplo 6: Preparação da Forma Cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3- ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (5)
[0029] O composto representado pela fórmula (1) (100 mg) como preparado no Exemplo 1 foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 ml. Um solvente misturado (0,5 ml, metanol:tetra-hidrofurano = 1:1) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida para 60 °C. Depois a mistura foi lentamente esfriada para a temperatura ambiente, e um sólido separado. A mistura resultante foi filtrada para produzir a Forma Cristalina I. Exemplo 7: Preparação da Forma Cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3- ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (6)
[0030] O composto representado pela fórmula (1) (100 mg) como preparado no Exemplo 1 foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 ml. Um solvente misturado (3,5 ml, acetonitrila : acetona = 1:1) foi adicionado ao frasco de fundo redondo. A mistura foi dissolvida sob aquecimento a 60°C e agitação, depois lentamente esfriada para a temperatura ambiente para separar um sólido. A mistura resultante foi filtrada para produzir a Forma Cristalina I. Exemplo 8: Preparação da Forma Cristalina III de 2-cloro-4-[(3S,3aR)- 3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (1)
[0031] O composto representado pela fórmula (1) (200 mg) como preparado no Exemplo 1 foi adicionado ao metanol (4 ml). O composto foi dissolvido a 80 °C. A solução resultante foi adicionada gota a gota em água (40 ml). A mistura resultante foi filtrada para produzir a Forma Cristalina III. O espectro de difração de raio X em pó (XRD) da Forma Cristalina III foi mostrado na Fig. 3, e seus principais parâmetros foram como se segue:
Exemplo 9: Preparação da Forma Cristalina III de 2-cloro-4-[(3S,3aR)- 3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila (2)
[0032] O composto representado pela fórmula (1) (100 mg) como preparado no Exemplo 1 foi adicionado a um tubo de centrífuga de 10 ml. Uma solução misturada (8 ml, água:acetonitrila = 10:1) foi adicionada ao tubo de centrífuga e agitada. A mistura resultante foi filtrada para produzir a Forma Cristalina III. Exemplo 10: Preparação da Forma Cristalina II de 2-cloro-4-[(3S,3aR)- 3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila
[0033] A Forma Cristalina III como preparada no Exemplo 8 foi secada durante 12 horas sob vácuo na temperatura ambiente para produzir a Forma Cristalina II. O espectro de difração de raio X em pó (XRD) da Forma Cristalina II foi mostrado na Fig. 2, e seus principais parâmetros foram como se segue:
Ensaio 1: Estabilidade da Forma Cristalina I do presente composto
[0034] Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1): A Forma Cristalina I foi preparada de acordo com o Exemplo 2. Condições de teste para investigar os fatores de influência: Testes de alta temperatura: (1) A Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1) foi colocada em um vidro de relógio seco e limpo, e mantida a 60 °C durante 10 dias. As amostras foram tomadas respectivamente no dia 5 e dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0; (2) A Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1) foi acondicionada e selada com um saco de polietileno de baixa densidade para uso farmacêutico na camada interna e com uma película de compósito de poliéster/alumínio/polietileno para o pacote farmacêutico na camada externa e mantida a 60 °C durante 10 dias. As amostras foram tiradas respectivamente no dia 5 e dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0. Teste de alta umidade: a Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1) foi colocada em um vidro de relógio seco e limpo e mantida a 25 °C sob uma umidade relativa de 90 % ± 5 % durante 10 dias. As amostras foram tiradas respectivamente no dia 5 e dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0. Teste de fotoestabilidade: a Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1) foi colocada em um vidro de relógio limpo e seco, e mantida a uma iluminação de 4500Lx ± 500Lx em uma caixa de iluminação durante 10 dias. As amostras foram tomadas respectivamente no dia 5 e dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0. Medição do teor do composto representado pela fórmula (1)
[0035] O teor do composto representado pela fórmula (1) foi medido através do uso de um método de padrão externo de acordo com a cromatografia líquida de alto desempenho na Chinese Pharmacopoeia, Appendix V D, Edition 2010. Medição do teor da substância relevante
[0036] O teor da substância relevante medido através do uso de um método de normalização de área de acordo com a Cromatografia Líquida de Alto Desempenho na Chinese Pharmacopoeia, Appendix V D, Edition 2010.
[0037] Os resultados de teste foram apresentados na Tabela 1. Tabela 1: Os resultados de investigação dos testes de fator de influência da Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1)
[0038] Os presentes inventores investigaram a estabilidade da Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1). Pode ficar nítido a partir dos resultados da investigação que o teor da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1), substancialmente não se alterou em uma temperatura elevada, em uma alta umidade e sob uma condição de iluminação. A Forma Cristalina I foi superior à forma amorfa na estabilidade, o que mostrou que a Forma Cristalina I do composto representado pela fórmula (1) teve uma estabilidade relativamente elevada que era adequada para a fabricação, armazenagem e transporte de medicamentos, e foi favorável para garantir a validade e a segurança no uso de medicamentos. Ensaio 2 Estabilidade para a Forma Cristalina II do presente composto Amostra:
[0039] Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1): A Forma Cristalina II foi preparada de acordo com o Exemplo 4.
[0040] Condições de teste para investigar os fatores de influência: Testes de alta temperatura: (1) A Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1) foi colocada em um vidro de relógio seco e limpo, e mantida a 60 °C durante 10 dias. As amostras foram tomadas no dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0; (2) A Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1) foi acondicionada e selada com um saco de polietileno de baixa densidade para uso farmacêutico na camada interna e com uma película de compósito de poliéster/alumínio/polietileno para o pacote farmacêutico na camada externa e mantida a 60 °C durante 10 dias. As amostras foram tiradas no dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0.
[0041] Teste de alta umidade: a Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1) foi colocada em um vidro de relógio seco e limpo e mantida a 25 °C sob uma umidade relativa de 90 % ± 5 % durante 10 dias. A amostra foi tirada respectivamente no dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0.
[0042] Teste de fotoestabilidade: a Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1) foi colocada em um vidro de relógio limpo e seco, e mantida em uma iluminação de 4500Lx ± 500Lx em uma caixa de iluminação durante 10 dias. A amostra foi tomada no dia 10. Os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na amostra foram medidos e comparados com os teores daqueles na amostra retirada no Dia 0. Medição do teor do composto representado pela fórmula (1)
[0043] O teor do composto representado pela fórmula (1) foi medido através do uso de um método de padrão externo de acordo com a cromatografia líquida de alto desempenho na Chinese Pharmacopoeia, Appendix V D, Edition 2010. Medição do teor da substância relevante
[0044] O teor da substância relevante medido através do uso de um método de normalização de área de acordo com a Cromatografia Líquida de Alto Desempenho na Chinese Pharmacopoeia, Appendix V D, Edition 2010.
[0045] Os resultados de teste foram apresentados na Tabela 2. Tabela 2: Os resultados de investigação dos testes de fator de influência da Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1)
[0046] Os presentes inventores investigaram a estabilidade da Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1). Pode ficar nítido a partir dos resultados da investigação que os teores da substância relevante e do composto representado pela fórmula (1) na Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1), substancialmente não se alterou em uma temperatura elevada, em uma alta umidade e sob uma condição de iluminação. A Forma Cristalina II foi superior à forma amorfa na estabilidade, o que mostrou que a Forma Cristalina II do composto representado pela fórmula (1) teve uma estabilidade relativamente elevada que era adequada para a fabricação, armazenagem e transporte de medicamentos, e foi favorável para garantir a validade e a segurança no uso de medicamentos. Ensaio 3
[0047] Proteção de órgãos e efeito de despressurização da Forma Cristalina I da presente invenção sobre os ratos sensíves a sal Dahl (Dahl/SS) induzidos com elevado teor de sal Amostra e preparação da amostra:
[0048] A dispersão de sólidos da Forma Cristalina I da presente invenção (Forma Cristalina I da presente invenção:PVPK30 = 1:8 (p/p)): a dispersão de sólidos da Forma Cristalina I da presente invenção foi formulada com uma quantidade adequada de água estéril para injeção em suspensões tendo concentrações de 0,03, 0,10, 0,30 e 1,00 mg/ml. A suspensão foi preparada antes do uso todos os dias. Grupo de animais e modelo:
[0049] Animais de experiência: Ratos macho Dahl/ss de categoria SPF (livre de patógenos específicos), 8 a 9 semanas, adquiridos através da Vital River Laboratories from HARLAN LABORATORIES, INC. Após uma semana de quarentena normal, os ratos com bom sinal e condição foram utilizados na experiência.
[0050] Os ratos Dahl/ss foram aleatoriamente divididos em seis grupos de acordo com a medida da pressão sanguínea antes da administração: Controle normal (n = 10), Grupo modelo (4 % NaCl, n = 12),
[0051] Grupos de tratamento com a Forma Cristalina I da presente invenção, quatro grupos: o grupo de tratamento com 0,3 mg/kg/dia (n = 11), o grupo de tratamento com 1 mg/kg/ dia (n = 11), o grupo de tratamento com 3 mg/kg/dia (n = 11), o grupo de tratamento com 10 mg/kg/dia (n = 11), n é o número de ratos. Método da experiência:
[0052] A atividade farmacodinâmica in vivo da Forma Cristalina I da presente invenção foi avaliada pelo modelo de rato Dahl/SS com hipertensão e insuficiência renal.
[0053] Uma semana antes da experiência, as pressões sanguíneas dos ratos foram monitorados duas vezes através da medição da pressão arterial com manguito de cauda, de modo que os ratos possam se acomodar com a operação de monitoramento da pressão arterial. As pressões sanguíneas dos ratos foram monitoradas uma vez antes do início da experiência e utilizadas como as pressões arteriais básicas antes da administração. Os ratos foram divididos aleatoriamente em grupos de acordo com a pressão arterial medida antes da administração. O modelo foi estabelecido através da alimentação dos ratos com uma ração com alto teor de sal (alimentação animal de experiência AIN-93G contendo 4 % NaCl) durante 42 dias, em que os ratos tiveram livre acesso a comida e água. Os ratos no grupo de controle foram alimentados com uma ração de baixo teor de sódio.
[0054] Os ratos nos grupos de tratamento com a Forma Cristalina I da presente invenção foram, respectivamente, administrados com a Forma Cristalina I da presente invenção em uma dosagem de 0,3, 1, 3 e 10 mg/kg/dia. Os ratos nos grupos de tratamento foram administrados por via oral por meio de sonda esofágica duas vezes por dia em 5 ml/kg. Os ratos no grupo modelo e no grupo de controle normal foram administrados com o mesmo volume de água estéril para injeção.
[0055] Medição da pressão arterial (pressão arterial sistólica, abreviada como SBP): A pressão sanguínea foi medida uma vez por semana durante seis semanas. As alterações na pressão do sangue foram analisadas para cada grupo.
[0056] Exames patológicos para o rim e o coração: Após a experiência, os ratos foram mortos de forma indolor. O coração e os rins bilaterais foram coletados para análise histopatológica. A insuficiência renal foi marcada e semi-quantitativamente analisada com base na mancha de hematoxilina-eosina (HE). A insuficiência cardíaca foi analisada pela medição da espessura da parede ventricular esquerda. Resultado da experiência:
[0057] Efeito da despressurização: pode ser visto que a Forma Cristalina I da presente invenção mostrou um efeito de despressurização significativo no modelo e apresentou uma certa conexão dependente da dose (Tabela 3). Tabela 3: SBP (mmHg, média ± SD)
[0058] Proteções renais e cardíacas: De acordo com as pontuações de insuficiência renal, os grupos de tratamento com a Forma Cristalina I da presente invenção apresentaram uma notável prevenção do aumento na pontuação de insuficiência renal (Tabela 4). Em comparação com o grupo modelo, a Forma Cristalina I da presente invenção significativamente reduziu a espessura da parede do ventrículo esquerdo (Tabela 4).
* P < 0,05, em comparação com o controle normal; #p < 0,05, em comparação com o grupo modelo.
[0059] Nos modelos de hipertensão e nefrose dos ratos Dhal/SS induzidos com elevado teor de sal, a Forma Cristalina I da presente invenção apresentou notável efeito de despressurização e proteção contra a insuficiência renal.
Claims (9)
1. Forma cristalina de um composto representado pela Fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1- carbonil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrila,
caracterizada pelo fato de que possui um padrão de difração de raios X em pó compreendendo os seguintes picos característicos expressos por 2θ grau, quando medidos utilizando a radiação de CuKa: Forma Cristalina I: 14,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2 °; Forma Cristalina II: 14,6° ± 0,2°, 19,9° ± 0,2 °, 21,2° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°; e Forma Cristalina I: 9,8° ± 0,2°, 12,9° ± 0,2°, 14,8° ± 0,2°, 15,4° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2 °, 19,8° ± 0,2 °, 22,6° ± 0,2°, 26,2° ± 0,2°; Forma Cristalina II: 4,5° ± 0.2°, 9,0° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 14,0° ± 0,2°, 14,6° ± 0,2°, 18,0° ± 0,2°, 18,7° ± 0,2°, 19,9° ± 0,2 °, 21,2° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°; e em que apresenta o seguinte perfil de NMR: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,375 - 8,395 (1H, d), 7,423 - 7,474 (2H, m), 7,264 - 7,276 (1H, d), 6,968 - 6,995 (1H, dd), 4,641 - 4,678 (1H, dd), 4,17 - 4,21 (1H, m), 3,99 (1H, s), 3,76 - 3,79 (1H, m), 3,515 (1H, m), 3,41 - 3,44 (1H, m), 3,230 - 3,322 (2H, m), 2,995 (1H, m), 2,321 - 2,352 (1H, m), 2,10 - 2,15 (2H, m), 1,978 - 2,089 (2H, m), 1,863 - 1,895 (1H, m), 1,758 - 1,777 (1H, m), 1,433 - 1,663 (7H, m), 1,221 - 1,352 (2H, m).
2. Processo para a preparação de uma forma cristalina de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma das seguintes etapas: colocar o composto representado pela fórmula (1) em um álcool inferior anidro, acetonitrila, um solvente misturado de acetato de etila e etanol, um solvente misturado de metanol e tetra-hidrofurano, ou um solvente misturado de acetonitrila e acetona, aquecer a solução resultante até que se torne transparente, depois esfriar a solução resultante para separar um sólido, e filtrar e secar o sólido separado para obter a Forma Cristalina I; ou colocar o composto representado pela fórmula (1) em um álcool inferior para dissolvê-lo, e depois adicionar a solução resultante gota a gota na água, filtrar a mistura resultante, e secar a substância filtrada sob vácuo para obter a Forma Cristalina II; ou lavar o composto representado pela fórmula (1) com uma solução misturada de água e acetonitrila, filtrar a mistura resultante, e secar a substância filtrada sob vácuo para obter a Forma Cristalina II; ou dissolver o composto representado pela fórmula (1) em acetona, adicionar a solução resultante gota a gota em n-heptano, e filtrar a mistura resultante para obter a Forma Cristalina I.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto representando pela Fórmula (1) é preparado por um processo que compreende as etapas de: (9) quiralmente decompor 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3- ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de etila para produzir 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila; (10) hidrolisar 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila para produzir ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico; (11) submeter ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3- ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico e 4-hidroxipiperidina a uma reação de condensação para produzir o composto representado pela Fórmula (1).
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto representando pela Fórmula (1) é preparado por um processo compreendendo as etapas de: (1) submeter 1,3-cicloexanodiona, acetato de amônio e acroleína a reações de condensação e adição para produzir 5-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina; (2) submeter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina a uma reação de oxidação para produzir 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-N- óxido; (3) submeter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-N-óxido, cloreto de N,N-dimetilcarbâmico, e trimetilsililcianeto a uma reação de substituição para produzir 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2- carbonitrila; (4) submeter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrila a reações de hidrólise e esterificação para produzir 5-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-carboxilato de etila; (5) submeter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxilato de etila e o ciclopentanocarbaldeído a uma reação de condensação para produzir 6-ciclopentilmetileno-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolina-2- carboxilato de (E)-etila; (6) submeter 2-cloro-4-fluorobenzonitrila e hidrato de hidrazina a uma reação de substituição para produzir 2-cloro-4- hidrazinobenzonitrila; (7) submeter 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrila e ácido clorídrico a uma reação de formação de sal para produzir cloridrato de 2-cloro -4-hidrazinobenzonitrila; (8) submeter 6-ciclopentilmetileno-5-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-carboxilato de (E)-etila e cloridrato de 2-cloro-4- hidrazinobenzonitrila a uma reação de condensação para produzir 2-(3- cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f] quinolina-7-carboxilato de etila; (9) quiralmente decompor 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3- ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de etila para produzir 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila; (10) hidrolisar 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4,5- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxilato de (3S,3aR)-etila para produzir ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico; (11) submeter ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3- ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolina-7-carboxílico e 4-hidroxipiperidina a uma reação de condensação para produzir o composto representado pela Fórmula (1).
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém a forma cristalina do composto representado pela Fórmula (1) como definida na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a forma cristalina compreende a Forma Cristalina I, Forma Cristalina II, ou uma combinação destas.
6. Uso da forma cristalina do composto representado pela fórmula (1) como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou da doença cardiovascular, em que a dita forma cristalina compreende as Formas Cristalinas I, II, ou uma combinação destas.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que dita doença cardiovascular compreende lesão cardíaca, hipertensão, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina do peito, hipertrofia cardíaca, miocardite, fibrose do coração e dos vasos sanguíneos, disfunção barorreceptora ou arritmia.
8. Forma cristalina do composto representado pela fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento e/ou prevenção da lesão renal ou da doença cardiovascular, em que dita forma cristalina compreende as Formas Cristalinas I, II, ou uma combinação destas.
9. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que dita doença cardiovascular compreende a lesão cardíaca, hipertensão, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina do peito, hipertrofia cardíaca, miocardite, fibrose do coração e dos vasos sanguíneos, disfunção barorreceptora ou arritmia.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210563636.8 | 2012-12-22 | ||
| CN201210563636 | 2012-12-22 | ||
| PCT/CN2013/090252 WO2014094664A1 (zh) | 2012-12-22 | 2013-12-23 | 作为盐皮质激素受体拮抗剂的化合物的晶型及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112015014839A2 BR112015014839A2 (pt) | 2017-07-11 |
| BR112015014839B1 true BR112015014839B1 (pt) | 2022-09-06 |
Family
ID=50977609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112015014839-5A BR112015014839B1 (pt) | 2012-12-22 | 2013-12-23 | Forma cristalina do composto utilizado como antagonista do receptor de mineralocorticoide, seus usos, seu processo de preparação e composição farmacêutica |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9809589B2 (pt) |
| EP (2) | EP2937348B1 (pt) |
| JP (6) | JP2016503041A (pt) |
| KR (1) | KR101737883B1 (pt) |
| CN (1) | CN105026391B (pt) |
| AU (1) | AU2013362400B2 (pt) |
| BR (1) | BR112015014839B1 (pt) |
| CA (1) | CA2895968C (pt) |
| ES (1) | ES2897496T3 (pt) |
| HK (2) | HK1212676A1 (pt) |
| IL (1) | IL239581B (pt) |
| MX (1) | MX360889B (pt) |
| NZ (1) | NZ709361A (pt) |
| RU (1) | RU2622105C2 (pt) |
| SG (1) | SG11201504928XA (pt) |
| WO (1) | WO2014094664A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201504485B (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX360889B (es) * | 2012-12-22 | 2018-11-20 | Kbp Biosciences Co Ltd | Forma cristalina de un compuesto usado como un antagonista del receptor mineralocorticoide y metodo de preparacion de la misma. |
| CU24569B1 (es) * | 2016-09-24 | 2022-01-13 | Kbp Biosciences Co Ltd | Composición farmacéutica como antagonista del receptor de mineralocorticoides |
| JP7291426B2 (ja) * | 2019-03-01 | 2023-06-15 | 山東亨利醫藥科技有限責任公司 | 縮合三環式化合物を調製するための方法、及びその中間体 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5245716B1 (pt) * | 1970-07-10 | 1977-11-17 | ||
| CN85101404A (zh) * | 1985-05-16 | 1987-01-17 | 帝人株式会社 | 头孢菌素衍生物的生产过程 |
| JPH04235188A (ja) * | 1990-06-19 | 1992-08-24 | Takeda Chem Ind Ltd | ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤 |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| JP3623531B2 (ja) * | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
| EP0847647B1 (en) * | 1996-06-28 | 2003-03-12 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method and arrangement for transmitting teletext pages |
| WO1998009969A1 (en) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Novel aryl-pyridazines |
| NZ540081A (en) * | 2002-11-22 | 2008-03-28 | Active Biotech Ab | Pyrazoloquinolines with immunomodulating activity |
| JPWO2006101082A1 (ja) * | 2005-03-21 | 2008-09-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法 |
| DE102007054497B3 (de) * | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| CN102372710A (zh) * | 2010-08-18 | 2012-03-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物 |
| SI2623498T1 (sl) * | 2010-09-30 | 2016-03-31 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Natrijeva sol 6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamida |
| MX360889B (es) * | 2012-12-22 | 2018-11-20 | Kbp Biosciences Co Ltd | Forma cristalina de un compuesto usado como un antagonista del receptor mineralocorticoide y metodo de preparacion de la misma. |
-
2013
- 2013-12-23 MX MX2015008193A patent/MX360889B/es active IP Right Grant
- 2013-12-23 KR KR1020157019924A patent/KR101737883B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-23 US US14/653,933 patent/US9809589B2/en active Active
- 2013-12-23 RU RU2015130222A patent/RU2622105C2/ru active
- 2013-12-23 SG SG11201504928XA patent/SG11201504928XA/en unknown
- 2013-12-23 AU AU2013362400A patent/AU2013362400B2/en active Active
- 2013-12-23 ES ES13864994T patent/ES2897496T3/es active Active
- 2013-12-23 BR BR112015014839-5A patent/BR112015014839B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-23 JP JP2015548180A patent/JP2016503041A/ja active Pending
- 2013-12-23 WO PCT/CN2013/090252 patent/WO2014094664A1/zh active Application Filing
- 2013-12-23 CN CN201380066871.7A patent/CN105026391B/zh active Active
- 2013-12-23 NZ NZ709361A patent/NZ709361A/en unknown
- 2013-12-23 CA CA2895968A patent/CA2895968C/en active Active
- 2013-12-23 EP EP13864994.2A patent/EP2937348B1/en active Active
- 2013-12-23 EP EP21194531.6A patent/EP3954688A1/en active Pending
-
2015
- 2015-06-22 ZA ZA2015/04485A patent/ZA201504485B/en unknown
- 2015-06-22 IL IL239581A patent/IL239581B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-15 HK HK16100440.8A patent/HK1212676A1/zh unknown
- 2016-05-03 HK HK16105012.5A patent/HK1217019A1/zh unknown
-
2017
- 2017-07-04 JP JP2017131078A patent/JP2017165787A/ja active Pending
-
2019
- 2019-02-05 JP JP2019018876A patent/JP2019065057A/ja active Pending
-
2020
- 2020-04-16 JP JP2020073415A patent/JP6986197B6/ja active Active
-
2021
- 2021-11-02 JP JP2021179425A patent/JP2022009922A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-17 JP JP2023195879A patent/JP2024009114A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6986197B2 (ja) | ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法 | |
| WO1997012860A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques et leur utilisation medicinale | |
| CN103739553B (zh) | 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途 | |
| CN116940568A (zh) | 呋喃稠环取代的戊二酰亚胺类化合物 | |
| CN106905253A (zh) | 一种超分子复合物的结晶 | |
| JPS63115865A (ja) | デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| CN101331112A (zh) | 一种联苯乙酸盐及其制备方法与应用 | |
| CN105566210A (zh) | 一种吡仑帕奈化合物 | |
| CN108929269B (zh) | 苄异喹啉类非去极化肌松剂及其制备方法和用途 | |
| JP2020528067A (ja) | ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 | |
| CN100567304C (zh) | 甲磺酸10-o-(二甲基胺基乙基)银杏内酯b半水结晶及其制备方法 | |
| JP2019529389A (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストの結晶性多形 | |
| CN105330659A (zh) | 一种利伐沙班化合物 | |
| JPH02292287A (ja) | プテリジン化合物及び該化合物を含有する抗不整脈、心臓保護、抗カリ尿及び利尿作用を有する組成物 | |
| JPS59163383A (ja) | ５−アミノ−１，２−ジチオ−ル−３−オン化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的組成物 | |
| CN107663198A (zh) | 奥美沙坦酯及其制备方法和用途 | |
| JP2022539853A (ja) | Ｃｘｃｒ２拮抗剤の結晶形及びその応用 | |
| JP2023545165A (ja) | 多置換ベンゼン環化合物マレイン酸塩の結晶形、その調製方法及びその用途 | |
| CN104370792A (zh) | 奥拉西坦化合物 | |
| CN105646387A (zh) | 一种塞利司他化合物 | |
| CN105646247A (zh) | 一种非索罗定化合物 | |
| JPH0374399A (ja) | カルダノラクタム誘導体 | |
| CN105646275A (zh) | 一种左米那普伦化合物 | |
| HU210353A9 (hu) | Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik. | |
| CN105646478A (zh) | 一种曲美替尼化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06I | Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/12/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: KBP BIOSCIENCES CO., LTD. (CN) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: KBP BIOSCIENCES PTE. LTD. (SG) |