JPH0374399A - カルダノラクタム誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルダノラクタム誘導体、その製造方法及びそ
れを含有する医薬製剤に関する。
れを含有する医薬製剤に関する。
本発明は下記式(I)を有するカルダノラクタム誘導体
及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
目
式中、Rは水素原子、C1〜C4アルキル フェニル、
ベンジル、ベンズヒドリル又はトリチル基であって、非
置換か又はCt −C、tアルコキシカルボキシ、カル
バモイル又はシ(Ct ””’ C4)アルキルアミノ
基により置換した前記の基を表わし、R1はデオキシ糖
、ジデオキシ糖 アミノデオキシ糖、アミノジデオキシ
糖若しくはアミノトリデオキシ糖、又は式−(CHR4
)nNR2R3[式中、nは1,2又は3を表わし、R
2及びR3は独立に水素原子、ベンジル若しくはC−C
i、アルキル基を表わすか、又は結合している窒素原子
ど一緒になって、複素環残基(酸素及び窒素から選択さ
れる1〜2個のへテロ原子を含み、場合によりC”””
C4アルキル基により置換してもよい)を形威し、R
4は水素原子を表わすか又はR2若しくはR3と共にそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって前記定義と
同じ複素環残基(場合によりC1〜C4アルキル基によ
り置換していてもよい)を形成する]のアミノアルキル
残基を表わす。Rtが表わし得る糖には、D又はL系の
6−デオキジーへキソピラノンル2.6−ジブオキジヘ
キソピラノシル、 2−アミノ又は2−アルキルアミノ
−2−デオキシ−ヘキソピラノシル、 3−アミノ又は
3−アルキルアミノ3−デオキシ−ヘキソピラノシル
、 3−アミノ又は3−アルキルアミノ−S,6−ジブ
オキジ−ヘキソピラノシル及び3−アミノ又は 3−ア
ルキルアミノ−2,S,6−トリデオキシーヘキソピラ
ノシルが挙げられる。
ベンジル、ベンズヒドリル又はトリチル基であって、非
置換か又はCt −C、tアルコキシカルボキシ、カル
バモイル又はシ(Ct ””’ C4)アルキルアミノ
基により置換した前記の基を表わし、R1はデオキシ糖
、ジデオキシ糖 アミノデオキシ糖、アミノジデオキシ
糖若しくはアミノトリデオキシ糖、又は式−(CHR4
)nNR2R3[式中、nは1,2又は3を表わし、R
2及びR3は独立に水素原子、ベンジル若しくはC−C
i、アルキル基を表わすか、又は結合している窒素原子
ど一緒になって、複素環残基(酸素及び窒素から選択さ
れる1〜2個のへテロ原子を含み、場合によりC”””
C4アルキル基により置換してもよい)を形威し、R
4は水素原子を表わすか又はR2若しくはR3と共にそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって前記定義と
同じ複素環残基(場合によりC1〜C4アルキル基によ
り置換していてもよい)を形成する]のアミノアルキル
残基を表わす。Rtが表わし得る糖には、D又はL系の
6−デオキジーへキソピラノンル2.6−ジブオキジヘ
キソピラノシル、 2−アミノ又は2−アルキルアミノ
−2−デオキシ−ヘキソピラノシル、 3−アミノ又は
3−アルキルアミノ3−デオキシ−ヘキソピラノシル
、 3−アミノ又は3−アルキルアミノ−S,6−ジブ
オキジ−ヘキソピラノシル及び3−アミノ又は 3−ア
ルキルアミノ−2,S,6−トリデオキシーヘキソピラ
ノシルが挙げられる。
Ct ””’ C4アルキル基にはメチル、エチル、イ
ソプロピル及びn−プロピル基が挙げられる。好ましく
はRはメチルである。R2及びR3が結合している窒素
と共に表わし得る複素環残基の式は好ましくは (式中、R4はC1〜C4アルキルを表わす)である。
ソプロピル及びn−プロピル基が挙げられる。好ましく
はRはメチルである。R2及びR3が結合している窒素
と共に表わし得る複素環残基の式は好ましくは (式中、R4はC1〜C4アルキルを表わす)である。
式中の波状の線は、置換基又は水素原子が環状構造の平
面の上方又は下方にあり、異なる絶対配置を有する光学
活性異性体の形を与え得ることを示す。これらの光学活
性の形を本発明は包含する。
面の上方又は下方にあり、異なる絶対配置を有する光学
活性異性体の形を与え得ることを示す。これらの光学活
性の形を本発明は包含する。
好ましいことに、光学活性である出発物質を利用するこ
とにより式■の光学活性化合物を得ることが可能である
。
とにより式■の光学活性化合物を得ることが可能である
。
「薬学的に許容し得る塩」とは、遊離塩基の生物学的な
有効性と特性を保留し、かつ生物学的またはその他の点
で不適当ではない塩を称する。かかる塩は、塩化水素酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸又は燐酸のような無機酸及び
酢酸、プロピオン酸。
有効性と特性を保留し、かつ生物学的またはその他の点
で不適当ではない塩を称する。かかる塩は、塩化水素酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸又は燐酸のような無機酸及び
酢酸、プロピオン酸。
グリコール酸、ピルビン酸、しゅう酸、りんご酸マロン
酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、くえん
酸、安息香酸、けい皮酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸又はサリ
チル酸のような有機酸を用いて形成する。
酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、くえん
酸、安息香酸、けい皮酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸又はサリ
チル酸のような有機酸を用いて形成する。
本発明は更に、式(I)のカルダノラクタム誘導体又は
その薬学的に許容し得る塩の製造方法を提供し、その方
法は式(II) 一口 目 0 (式中、Rは前記定義と同じ)を有する化合物を弐m:
A−w[式中Wは前記定義の糖残基又は(CHR)
−NRR(式中n 、 R2。
その薬学的に許容し得る塩の製造方法を提供し、その方
法は式(II) 一口 目 0 (式中、Rは前記定義と同じ)を有する化合物を弐m:
A−w[式中Wは前記定義の糖残基又は(CHR)
−NRR(式中n 、 R2。
4 n 2 3
R及びR4は前記定義と同じ)であって、Aはハロゲン
原子を表わす]の糖又はアミノアルキルのハロゲン化物
と縮合し、かつ所望により、得られる式(I)のカルダ
ノラクタム誘導体をその薬学的に許容し得る塩に変換す
ることから成る。
原子を表わす]の糖又はアミノアルキルのハロゲン化物
と縮合し、かつ所望により、得られる式(I)のカルダ
ノラクタム誘導体をその薬学的に許容し得る塩に変換す
ることから成る。
縮合工程は70゜〜130°Cの温度で、水素化すトリ
ウムの存在下に、適当な有機溶媒、例えばテ[・ラヒド
ロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドの中で
実施するのが望ましい。好ましくは、Aは塩素又は臭素
原子を表わす。通常の操作の後、エーテル(I)をその
物自体又はしゅう酸塩のような結晶化し易い塩として単
離する。
ウムの存在下に、適当な有機溶媒、例えばテ[・ラヒド
ロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドの中で
実施するのが望ましい。好ましくは、Aは塩素又は臭素
原子を表わす。通常の操作の後、エーテル(I)をその
物自体又はしゅう酸塩のような結晶化し易い塩として単
離する。
出発物質として使用する式(m)のアミノアルキルハロ
ゲン化物又は糖誘導体はよく知られた1 化合物である。式(n)のカルダノラクタムはDegh
enghi等(Can、 1. Chem、 、 49
.2676、1971)の記載の方法若しくは類似の方
法により、又は非置換力ルダノラクタムのN−アルキル
化(同上)により製造し得る。
ゲン化物又は糖誘導体はよく知られた1 化合物である。式(n)のカルダノラクタムはDegh
enghi等(Can、 1. Chem、 、 49
.2676、1971)の記載の方法若しくは類似の方
法により、又は非置換力ルダノラクタムのN−アルキル
化(同上)により製造し得る。
本発明のカルダノラクタム誘導体及びその薬学+
的に許容し得る塩は、Na 、K −ATPアゼ活
性を阻害することなく特異的ウワバイン結合を阻害する
ことが可能であり、従ってそれらは高血圧の有用な治療
薬であり得る。
性を阻害することなく特異的ウワバイン結合を阻害する
ことが可能であり、従ってそれらは高血圧の有用な治療
薬であり得る。
本発明の化合物は多様な剤液て投薬することができる。
例えば、経口的には錠剤、カプセル剤糖衣錠又はフィル
ムコーティング錠、溶液剤又は懸濁剤として、直腸的に
は、原剤として、非経口的には、例えば筋肉内注射又は
静脈内注射若しくは注入によって、又は局所的に投与さ
れる。薬用量は患者の年令1体重、病状及び投薬径路に
よつ↓ 2 て異なる。
ムコーティング錠、溶液剤又は懸濁剤として、直腸的に
は、原剤として、非経口的には、例えば筋肉内注射又は
静脈内注射若しくは注入によって、又は局所的に投与さ
れる。薬用量は患者の年令1体重、病状及び投薬径路に
よつ↓ 2 て異なる。
本発明は医薬製剤を含み、それは本発明の化合物と共に
、薬学的に許容し得る賦形剤(担体又は希釈剤であり得
る)を−緒に含有する。本発明の化合物を含有する医薬
製剤は通常下記の慣用方法により製造され、薬学的に適
当な形にして投与される。
、薬学的に許容し得る賦形剤(担体又は希釈剤であり得
る)を−緒に含有する。本発明の化合物を含有する医薬
製剤は通常下記の慣用方法により製造され、薬学的に適
当な形にして投与される。
例えば、固体の経口用剤液としては有効な化合物と一緒
に、希釈剤9例えば乳糖、デキストロース サッカロー
ス、セルロース、トウモロコシ澱粉、若しくはバレイシ
ョ澱粉、滑沢剤2例えばンリカ タルク ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、及び
/又はポリエチレングリコール、結合剤9例えば澱粉、
アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース又はポリビニルピロリドン、崩壊剤
1例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩−3 又は澱粉グリコール酸ナトリウム、飽和剤、染料、甘味
剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベー1− 、
ラウリルサルフェート、及び−船釣に、医薬組成物に
使用される無毒性で薬理的に不活性な物質を含有し得る
。これらの医薬製剤は公知方法、例えば、混合、顆粒化
、打錠、糖衣、又はフィルムコーティングの方法により
製造し得る。
に、希釈剤9例えば乳糖、デキストロース サッカロー
ス、セルロース、トウモロコシ澱粉、若しくはバレイシ
ョ澱粉、滑沢剤2例えばンリカ タルク ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、及び
/又はポリエチレングリコール、結合剤9例えば澱粉、
アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース又はポリビニルピロリドン、崩壊剤
1例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩−3 又は澱粉グリコール酸ナトリウム、飽和剤、染料、甘味
剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベー1− 、
ラウリルサルフェート、及び−船釣に、医薬組成物に
使用される無毒性で薬理的に不活性な物質を含有し得る
。これらの医薬製剤は公知方法、例えば、混合、顆粒化
、打錠、糖衣、又はフィルムコーティングの方法により
製造し得る。
経口投与のための分散系液剤は、例えばシロップ剤、乳
剤及び懸濁剤であり得る。シロップ剤は、例えばサッカ
ロース又はグリセリン及び/又はマンニトール及び/又
はソルビトールと混合したサッカロースを担体として含
有し得る。懸濁剤及び乳剤は例えば天然ゴム、カンテン
、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコ
ールを担体として含有し得る。
剤及び懸濁剤であり得る。シロップ剤は、例えばサッカ
ロース又はグリセリン及び/又はマンニトール及び/又
はソルビトールと混合したサッカロースを担体として含
有し得る。懸濁剤及び乳剤は例えば天然ゴム、カンテン
、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコ
ールを担体として含有し得る。
4
筋肉内注射用の懸濁剤又は溶液剤は活性化合物と一緒に
、薬学的に許容し得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油
、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレングリ
コール、及び所望により適当量の塩酸リドカインを含有
し得る。
、薬学的に許容し得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油
、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレングリ
コール、及び所望により適当量の塩酸リドカインを含有
し得る。
静脈注射又は注入用の溶液剤は、例えば滅菌水を担体と
して含有し得るか、あるいは好ましくはそれは滅菌等張
食塩水の形であり得る。
して含有し得るか、あるいは好ましくはそれは滅菌等張
食塩水の形であり得る。
原剤は活性化合物と一緒に、薬学的に許容し得る担体、
例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシ
チンを含有し得る。局所使用の製剤、例えばクリーム剤
、ローション剤又はパスタ剤は、有効成分を慣用の油脂
性又は乳化性賦形剤と混和して製造し得る。
例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシ
チンを含有し得る。局所使用の製剤、例えばクリーム剤
、ローション剤又はパスタ剤は、有効成分を慣用の油脂
性又は乳化性賦形剤と混和して製造し得る。
本発明化合物について次の効力検定を行なった。
5
(Na −に+)
÷
ATPアーゼ酵素活性を阻害
(Na −に+) −ATPアーゼを濃厚にした+
ミクロソーム分画を、Io+genten(BBA 3
56 : 36−52、 1974)の方法によりイ
ヌ腎の外側髄質から製造した。ウワバイン(基準化合物
として)又はステロイドエーテルの濃度を増加させなが
ら部分的精製酵素(0,5A9のタンパク質)を、3t
nMM g Cj22 。
56 : 36−52、 1974)の方法によりイ
ヌ腎の外側髄質から製造した。ウワバイン(基準化合物
として)又はステロイドエーテルの濃度を増加させなが
ら部分的精製酵素(0,5A9のタンパク質)を、3t
nMM g Cj22 。
3mM EGTA、 80mMHe p e s緩衝液
(p87.4)及び2mM y2−P32−ATP中で
最終体積110〃とじて、37℃でI5分温装した。
(p87.4)及び2mM y2−P32−ATP中で
最終体積110〃とじて、37℃でI5分温装した。
0.1mMの伶過塩素酸(最終濃度10%)及び05d
の木炭懸濁液(20%W/V)の添加により反応を停止
した。懸濁液を遠心分離して上澄み中の32Pの−6 含有量を液体シンチレーション計測により測定した(F
、Mall等; Biochem、 Pharm、 3
3 :第1号、47〜53、1984年参照)。
の木炭懸濁液(20%W/V)の添加により反応を停止
した。懸濁液を遠心分離して上澄み中の32Pの−6 含有量を液体シンチレーション計測により測定した(F
、Mall等; Biochem、 Pharm、 3
3 :第1号、47〜53、1984年参照)。
いろいろの濃度のカルダノラクタム誘導体及びウワバイ
ンの効果を(Na −に+)−ATPア十 一ゼ活性全体の阻害百分率として表わし、IC50値を
計算した。
ンの効果を(Na −に+)−ATPア十 一ゼ活性全体の阻害百分率として表わし、IC50値を
計算した。
ること
手順は別に記載されている( E、 Erdmann等
:Azneim、Fo+sh、、 34 (II)
、 第1O号: 1314,1984年)。
:Azneim、Fo+sh、、 34 (II)
、 第1O号: 1314,1984年)。
130mM Na(ffl、 In+M MgC4、1
0mMグルコース 10mMスクロース、 10m
M T r i s / HQ2緩衝液(p87.4)
、 2x lO’M 3Hウワバインの中で非標識
のカルタノラクタム誘導体の濃度を上げながら、洗浄し
た赤血球(約1〜1.8XI09個/d)7 を37℃に5時間温置した。高速濾過法(Wha1ma
nGF/Cガラスフィルター膜)により膜結合ウワバイ
ンと分離して結合ウワバインを定量した。
0mMグルコース 10mMスクロース、 10m
M T r i s / HQ2緩衝液(p87.4)
、 2x lO’M 3Hウワバインの中で非標識
のカルタノラクタム誘導体の濃度を上げながら、洗浄し
た赤血球(約1〜1.8XI09個/d)7 を37℃に5時間温置した。高速濾過法(Wha1ma
nGF/Cガラスフィルター膜)により膜結合ウワバイ
ンと分離して結合ウワバインを定量した。
「Whajman Jは商標である。フィルター中の放
射能を液体シンチレーション計測により測定した。
射能を液体シンチレーション計測により測定した。
非特異的結合の定義を103M非標識ウワバインの存在
下の結合とした。
下の結合とした。
解離定数(KD値)はErdmann等(Schmie
deberg’+ Arch、 Pha+maco
1. 283:335 。
deberg’+ Arch、 Pha+maco
1. 283:335 。
1973)の方法により、平衡において50%だけ3H
−ウワバイン結合を阻害する非標識力ルダノラクタム誘
導体の濃度から計算した。
−ウワバイン結合を阻害する非標識力ルダノラクタム誘
導体の濃度から計算した。
手順は別に記載されている(G a t a y等、
Bio+hemPha+maco1.33 + 20
13−2020. 1984) 。
Bio+hemPha+maco1.33 + 20
13−2020. 1984) 。
74mM M g C(12,2mM K C(18
4mMスクロース。
4mMスクロース。
10m1J MOI’ S/T r i s緩衝液(3
7°Cてp N7.4)及び10mMグルコースの中で
20〜25%のへマドクリットに洗浄赤血球を懸濁した
。
7°Cてp N7.4)及び10mMグルコースの中で
20〜25%のへマドクリットに洗浄赤血球を懸濁した
。
ウワバインの濃度を増加しつつカルダノラクタム誘導体
の濃度を固定してMg4+スクロース+ K 媒質を含有する管に、赤血球懸濁液を低温で添加し
た。管を37°Cに製置して懸濁液の小部分を低温に下
げて、異なる時間(0−10−20−30分)に遠心沈
降した。外部Na 濃度を原子吸収により上澄み中で
測定した。いろいろのカルダノラクタム誘導体濃度の関
数としてウヮバイン感受性+ Na 流出の阻害の速度論的分析を行ない、各化合物
についてIC50を計算した。
の濃度を固定してMg4+スクロース+ K 媒質を含有する管に、赤血球懸濁液を低温で添加し
た。管を37°Cに製置して懸濁液の小部分を低温に下
げて、異なる時間(0−10−20−30分)に遠心沈
降した。外部Na 濃度を原子吸収により上澄み中で
測定した。いろいろのカルダノラクタム誘導体濃度の関
数としてウヮバイン感受性+ Na 流出の阻害の速度論的分析を行ない、各化合物
についてIC50を計算した。
で収縮期血圧の間接測定を実施した。動物を36°Cの
環境にlO〜15分間置いて装圧が記録されるようにし
、次いてW+W BPレコーダー8005型を使用し間
接テイルカフ(tail cuff)法により収縮期血
圧及び心拍数を測定した。化合物を 5%アラビアゴム
に懸濁し、1日1゜回4日間続けて経口的に投与して、
処置開始前並びに処置の第土日及び第4日の両日の投与
後1時間及び5時間で測定を実施した。
環境にlO〜15分間置いて装圧が記録されるようにし
、次いてW+W BPレコーダー8005型を使用し間
接テイルカフ(tail cuff)法により収縮期血
圧及び心拍数を測定した。化合物を 5%アラビアゴム
に懸濁し、1日1゜回4日間続けて経口的に投与して、
処置開始前並びに処置の第土日及び第4日の両日の投与
後1時間及び5時間で測定を実施した。
対照動物には担体のみ(0,2d/体重100 g )
を与えた。収縮期血圧の薬物の誘発する変化を処置前値
との差として計算した。
を与えた。収縮期血圧の薬物の誘発する変化を処置前値
との差として計算した。
下記実施例により本発明を説明する。
実施例1
Charles Rivet、イタリーの供給する 8
〜10週令の4頭の自然発症高血圧ラッ) (SHR,
京都)の群上 9 50mの乾燥THF中に2 g (0,005mol)
の(208゜0 21R) −3β−ヒドロキシ−14,21−エポキシ
5β、 14β−N−メチル−20−カルダノラクタム
を加えた液を、鉱油中の水素化ナトリウム(2,102
g−0,048mol)の55−60%分散液に、50
成の乾燥THF中て添加した。それをN2の下で5時間
撹拌し還流した。反応屋台物に3−ジメチルアミノl−
プロピルクロリド(6,79g −0,056mol)
を少しずつ添加し、その系を20時間撹拌し還流した。
〜10週令の4頭の自然発症高血圧ラッ) (SHR,
京都)の群上 9 50mの乾燥THF中に2 g (0,005mol)
の(208゜0 21R) −3β−ヒドロキシ−14,21−エポキシ
5β、 14β−N−メチル−20−カルダノラクタム
を加えた液を、鉱油中の水素化ナトリウム(2,102
g−0,048mol)の55−60%分散液に、50
成の乾燥THF中て添加した。それをN2の下で5時間
撹拌し還流した。反応屋台物に3−ジメチルアミノl−
プロピルクロリド(6,79g −0,056mol)
を少しずつ添加し、その系を20時間撹拌し還流した。
+00−の水を少しずつ添加して、反応混合物を真空で
濃縮しTHFを除いた。得た混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を水洗し、硫酸すl・リウム上で乾燥して
、真空蒸発した。残留物をヘキサン中で撹拌して濾過し
白色固体として1.79gのエーテル↓を得、それを酸
性蓚酸塩として精製して1.8g:融点160〜165
°C(分解)を得た。
濃縮しTHFを除いた。得た混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を水洗し、硫酸すl・リウム上で乾燥して
、真空蒸発した。残留物をヘキサン中で撹拌して濾過し
白色固体として1.79gのエーテル↓を得、それを酸
性蓚酸塩として精製して1.8g:融点160〜165
°C(分解)を得た。
FD MS m/e : 472(M ) 。R
1(CH2C#2/MeOH=4/1) = 0. I
II。HSOLM中Ce(So ) 2%によ24
42 り検出。
1(CH2C#2/MeOH=4/1) = 0. I
II。HSOLM中Ce(So ) 2%によ24
42 り検出。
実施例2
実施例工の手順を使用し、80m1の乾燥THF中で1
g (0,0026mol)の(20R,21S)
−3βヒドロキシ−14,21−二ポキシ−5β、
14β−Nメチル−20−カルダノラクタム、55〜6
0%水素化すI・リウム(1,09g −0,025m
ol)及び3.4g(0,03mol)の3−ジメチル
アミノ−1−プロピルクロリドから本化合物を製造した
。0.9gの(20R,213)−3β−ジメチルアミ
ノプロポキシ−14β、21−エポキシ−5β−N−メ
チル−20カルダノラクタムを泡状で得た。
g (0,0026mol)の(20R,21S)
−3βヒドロキシ−14,21−二ポキシ−5β、
14β−Nメチル−20−カルダノラクタム、55〜6
0%水素化すI・リウム(1,09g −0,025m
ol)及び3.4g(0,03mol)の3−ジメチル
アミノ−1−プロピルクロリドから本化合物を製造した
。0.9gの(20R,213)−3β−ジメチルアミ
ノプロポキシ−14β、21−エポキシ−5β−N−メ
チル−20カルダノラクタムを泡状で得た。
十
MS m/e : 472(M ) 。R1(C
12C1,、/MeOH=4/1)=0.41. H
So LM中Ce(SO) 2%によ2 4
4 2 り検出。
12C1,、/MeOH=4/1)=0.41. H
So LM中Ce(SO) 2%によ2 4
4 2 り検出。
1
2
実施例3
実施例4
実施例上の手順を使用し、45−の乾燥THF中で0.
464 g (0,0012mol)の(208,21
R) −3βヒドロキシ−N、21−エポキシ−5β、
14βN−メチル−20−カルダノラクタム、55〜6
0%水素化ナトリウム(1,152g −0,026m
ol)及び4g(0,[13mo l)の 2−ジエチ
ルアミノ−(−エチルクロリドから本化合物を製造した
。0.28gの(20821R)−3β−ジエチルアミ
ノエトキシ−14,21エポキシ−5β、 14β−N
−メチル−20−カルダノラクタムを泡状で得た。
464 g (0,0012mol)の(208,21
R) −3βヒドロキシ−N、21−エポキシ−5β、
14βN−メチル−20−カルダノラクタム、55〜6
0%水素化ナトリウム(1,152g −0,026m
ol)及び4g(0,[13mo l)の 2−ジエチ
ルアミノ−(−エチルクロリドから本化合物を製造した
。0.28gの(20821R)−3β−ジエチルアミ
ノエトキシ−14,21エポキシ−5β、 14β−N
−メチル−20−カルダノラクタムを泡状で得た。
MS m/e : 486(M ) 。R1(C
H2C12/MeOH=9/1)=0.11oHSo
LM中Ce(SO) 2%にょ24 42 り検出。
H2C12/MeOH=9/1)=0.11oHSo
LM中Ce(SO) 2%にょ24 42 り検出。
3
45−ノ乾燥T HF中テo、464g (0,0OL
2mol) (D(208,21R)−3β−ヒドロキ
シ−1421−エポキシ−5β、 14β−N−メチル
−20−カルダノラクタム、 1.152 g (0,
026mol) (D 55−60%水素化ナトリウム
及び3−2g (0,03mol)の 2−ジメチルア
ミノ−1−エチルクロリドから実施例上の手順と同様に
して、0.2gの(208,21R) −3βジメチル
アミノエトキシ−14,21−エポキシ5β、14β−
N−メチル−2o−カルダノラクタムを泡状で得た。
2mol) (D(208,21R)−3β−ヒドロキ
シ−1421−エポキシ−5β、 14β−N−メチル
−20−カルダノラクタム、 1.152 g (0,
026mol) (D 55−60%水素化ナトリウム
及び3−2g (0,03mol)の 2−ジメチルア
ミノ−1−エチルクロリドから実施例上の手順と同様に
して、0.2gの(208,21R) −3βジメチル
アミノエトキシ−14,21−エポキシ5β、14β−
N−メチル−2o−カルダノラクタムを泡状で得た。
MS m/e : 458(M ) 。Rf (
CH2C12/ MeOIl−9/I) = 0.06
゜HSo LM中ce(so)2%ニョ24
42 り検出。
CH2C12/ MeOIl−9/I) = 0.06
゜HSo LM中ce(so)2%ニョ24
42 り検出。
4
実施例5
実施例6
実施例1の手順を使用し、45−の乾燥THF中で0.
464 g (0,0012n+ol)の(208,2
1R) −3βヒドロキシ−14,21−エポキシ−5
β、 14βN−メチル−20−カルダノラクタム、1
.152g(0,026mol)の55−60%水素化
ナトリウム及び4.5g (0,03mol)の4−(
2−クロロエチル)モルホリンから本化合物を製造した
。0.420 gの(203゜21R)−3β−モルホ
リノエトキシ−14,21−エポキシ−5β、 14β
−N−メチル−20−カルダノラクタムを泡状で得た。
464 g (0,0012n+ol)の(208,2
1R) −3βヒドロキシ−14,21−エポキシ−5
β、 14βN−メチル−20−カルダノラクタム、1
.152g(0,026mol)の55−60%水素化
ナトリウム及び4.5g (0,03mol)の4−(
2−クロロエチル)モルホリンから本化合物を製造した
。0.420 gの(203゜21R)−3β−モルホ
リノエトキシ−14,21−エポキシ−5β、 14β
−N−メチル−20−カルダノラクタムを泡状で得た。
+
MS m/e : 500(M ) 。R1(C
H2Cl22 / MeOH=9/1) = 0.37
. HSo I M中Ce(So ) 2%に
よ24 42 り検出。
H2Cl22 / MeOH=9/1) = 0.37
. HSo I M中Ce(So ) 2%に
よ24 42 り検出。
45dの乾燥THF中で0.464 g (0,001
2mol)の(208,21R) −3β−ヒドロキシ
−14,21−エポキシ−5β、 14β−N−メチル
−20−カルダノラクタム、1.152 g (0,0
26+nol)の55〜60%水素化ナトリウム及び4
g (0,03mol)の 2−ピロリジノエチルクロ
リドから、実施例上の手順と同様にして0.42gの(
20S,21R) −3β−(2−ピロリジノエトキシ
) −14,21−エポキシ−5β、14βN−メチル
−20−カルダノラクタムを得た。融点90〜94℃。
2mol)の(208,21R) −3β−ヒドロキシ
−14,21−エポキシ−5β、 14β−N−メチル
−20−カルダノラクタム、1.152 g (0,0
26+nol)の55〜60%水素化ナトリウム及び4
g (0,03mol)の 2−ピロリジノエチルクロ
リドから、実施例上の手順と同様にして0.42gの(
20S,21R) −3β−(2−ピロリジノエトキシ
) −14,21−エポキシ−5β、14βN−メチル
−20−カルダノラクタムを得た。融点90〜94℃。
十
MS m/e : 484(M) 。R1(CHC
#3/MeOH=4/1)= 0.27゜HSOLM中
Ce(SO) 2%により検24 42 出。
#3/MeOH=4/1)= 0.27゜HSOLM中
Ce(SO) 2%により検24 42 出。
5
6
実施例7
実施例8
45dの乾燥T HF中で0.464 g (0,00
12mol)の(20R,2tS)−3β−ヒドロキシ
−14,21−二ポキシ−5β、14β−N−メチル−
20−カルダノラクタム、1.152 g ((1,0
26mol)の55〜60%水素化ナトリウム及び4g
(0,03mol)の 2−ピロリジノエチルクロリ
ドから、実施例(の手順と同様にして039gの(20
R,21S) −3β−(2−ピロリジノエトキシ)
−14,21−エポキシ−5β、 14βN−メチル
−20−カルダノラクタムを得た。融点138〜142
℃。
12mol)の(20R,2tS)−3β−ヒドロキシ
−14,21−二ポキシ−5β、14β−N−メチル−
20−カルダノラクタム、1.152 g ((1,0
26mol)の55〜60%水素化ナトリウム及び4g
(0,03mol)の 2−ピロリジノエチルクロリ
ドから、実施例(の手順と同様にして039gの(20
R,21S) −3β−(2−ピロリジノエトキシ)
−14,21−エポキシ−5β、 14βN−メチル
−20−カルダノラクタムを得た。融点138〜142
℃。
+
MS m/e : 484(M ) 。Rf (
CHCA3/M[0H=4/I)=0.3゜+1 S
o LM中Ce(SO) 2%により検24
42 出。
CHCA3/M[0H=4/I)=0.3゜+1 S
o LM中Ce(SO) 2%により検24
42 出。
7
ダノラクタム
実施例1と同様に操作するが、N−(2−ブロモエチル
)フタルイミドを使用し、対応するフタルイミド誘導体
の加ヒドラジン分解を経て、標題化合物を53%収率て
得た。融点89〜91’C0実施例9 実施例2と同様に操作するか、(N−メチル−2(S)
−ピロリジル)−クロロメチル塩酸塩を使用し、標題化
合物を40%収率て得た。融点186〜188°C0 8 実施例10 実施例12 実施例上と同様に操作するが、(208,21R)3α
−ヒドロキシ−14,21−エポキシ−5β14α−N
−メチル−20−カルダノラクタムを使用し、標題化合
物を60%収率で得た。融点220〜224℃。
)フタルイミドを使用し、対応するフタルイミド誘導体
の加ヒドラジン分解を経て、標題化合物を53%収率て
得た。融点89〜91’C0実施例9 実施例2と同様に操作するか、(N−メチル−2(S)
−ピロリジル)−クロロメチル塩酸塩を使用し、標題化
合物を40%収率て得た。融点186〜188°C0 8 実施例10 実施例12 実施例上と同様に操作するが、(208,21R)3α
−ヒドロキシ−14,21−エポキシ−5β14α−N
−メチル−20−カルダノラクタムを使用し、標題化合
物を60%収率で得た。融点220〜224℃。
実施例11
実施例1と同様に操作するが、N13−クロロプロピル
)ピペリジンを使用し、標題化合物を70%収率で得た
。融点138〜141’c0実施例13 実施例1と同様に操作するが、N−(3−ブロモプロピ
ル)フタルイミドを使用し、対応するフタルイミド誘導
体の加ヒドラジン分解を経て、標題化合物を35%収率
で得た。融点157〜164°C09 実施例1と同様に操作するが、(N−メチル−2(S)
−ピロリジル)クロロメチル塩酸塩を使用し、標題化合
物を60%収率で得た。融点165〜167°C0 0 実施例14 実施例上と同様に操作するが、(208,21R)3α
−ヒドロキシ−14,2トエポキシ−5β14β−N−
メチルーカルダノラクタム及びN−(2クロロエチル)
ピロリジンを使用し、標題化合物を48%収率て得た。
)ピペリジンを使用し、標題化合物を70%収率で得た
。融点138〜141’c0実施例13 実施例1と同様に操作するが、N−(3−ブロモプロピ
ル)フタルイミドを使用し、対応するフタルイミド誘導
体の加ヒドラジン分解を経て、標題化合物を35%収率
で得た。融点157〜164°C09 実施例1と同様に操作するが、(N−メチル−2(S)
−ピロリジル)クロロメチル塩酸塩を使用し、標題化合
物を60%収率で得た。融点165〜167°C0 0 実施例14 実施例上と同様に操作するが、(208,21R)3α
−ヒドロキシ−14,2トエポキシ−5β14β−N−
メチルーカルダノラクタム及びN−(2クロロエチル)
ピロリジンを使用し、標題化合物を48%収率て得た。
融点93〜95°c。
Claims (10)
- (1)下記式( I )を有するカルダノラクタム誘導体
及びその薬学的に許容し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I [式中、Rは水素原子、C_1〜C_4アルキル、フェ
ニル、ベンジル、ベンズヒドリル又はトリチル基であっ
て、非置換か又はC_1〜C_4アルコキシ、カルボキ
シ、カルバモイル又はジ(C_1−C_4)アルキルア
ミノ基により置換した前記の基を表わし、R_1はデオ
キシ糖、ジデオキシ糖、アミノデオキシ糖、アミノジデ
オキシ糖若しくはアミノトリデオキシ糖、又は式−(C
HR_4)_n−NR_2R_3のアミノアルキル残基
{式中、nは1、2又は3を表わし、R_2及びR_3
は独立に水素原子、ベンジル若しくはC_1〜C_4ア
ルキル基を表わすか、又は結合している窒素原子と一緒
になって、複素環残基(酸素及び窒素から選択される1
〜2個のヘテロ原子を含み、場合によりC_1〜C_4
アルキル基により置換していてもよい)を形成し、R_
4は水素原子を表わすか、又はR_2若しくはR_3と
共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって前記
定義と同じ複素環残基(場合によりC_1〜C_4アル
キル基により置換していてもよい)を形成する}を表わ
す。] - (2)Rがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- (3)R_2及びR_3が結合している窒素原子と一緒
になって、下記の式: ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ (式中、R_4はC_1〜C_4アルキル基を表わす)
の複素環を形成する、請求項1又は2に記載の化合物。 - (4)下記化合物から選択される、請求項1に記載の化
合物。 (20S,21R)−3β−ジメチルアミノプロポキシ
−14,21−エポキシ−5β,14β−N−メチル−
20−カルダノラクタム、 (20R,21S)−3β−ジメチルアミノプロポキシ
−14,21−エポキシ−5β,14β−N−メチル−
20−カルダノラクタム、 (20S,21R)−3β−ジエチルアミノエトキシ−
14,21−エポキシ−5β,14β−N−メチル−2
0−カルダノラクタム、 (20S,21R)−3β−ジメチルアミノエトキシ−
14,21−エポキシ−5β,14β−N−メチル−2
0−カルダノラクタム、 (20S,21R)−3β−モルホリノエトキシ−14
,21−エポキシ−5β,14β−N−メチル−20−
カルダノラクタム、 (20S,21R)−3β−(2−ピロリジノエトキシ
)−14,21−エポキシ−5β,14β−N−メチル
−20−カルダノラクタム、及び (20R,21S)−3β−(2−ピロリジノエトキシ
)−14,21−エポキシ−5β,14β−N−メチル
−20−カルダノラクタム。 - (5)請求項1に定義した式( I )のカルダノラクタ
ム誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法であ
って、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中、Rは請求項1の定義と同じ)の化合物を、式(
III) A−W [式中、Wは請求項1の定義の糖残基又は −(CHR_4)_n−NR_2R_3(式中、n、R
_2、R_3及びR_4は請求項1の定義と同じ)であ
って、Aはハロゲン原子を表わす]の糖又はアミノアル
キルのハロゲン化物と縮合し、所望により、得られる式
( I )のカルダノラクタム誘導体をその薬学的に許容
し得る塩に変換することから成る前記製造方法。 - (6)70゜〜130゜の温度で、水素化ナトリウムの
存在下に、有機溶媒中で縮合を行なう、請求項5に記載
の方法。 - (7)Aが塩素又は臭素原子を表わす、請求項5又は6
に記載の方法。 - (8)薬学的に許容し得る担体又は希釈剤及び有効成分
として、請求項1〜4のいずれか一項に記載されるか、
又は請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法により製
造された式( I )のカルダノラクタム誘導体又はその
薬学的に許容し得る塩から成る医薬製剤。 - (9)ヒト又は動物の身体の治療に使用する、請求項1
の定義の式( I )のカルダノラクタム誘導体又はその
薬学的に許容し得る塩。 - (10)高血圧の治療に使用する請求項9に記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898916635A GB8916635D0 (en) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | Cardanolactam derivatives |
GB8916635.9 | 1989-07-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0374399A true JPH0374399A (ja) | 1991-03-28 |
Family
ID=10660355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2190343A Pending JPH0374399A (ja) | 1989-07-20 | 1990-07-18 | カルダノラクタム誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0409296A3 (ja) |
JP (1) | JPH0374399A (ja) |
GB (1) | GB8916635D0 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4221635C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-05-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3beta-Digitoxigenin- und 3beta-Dihydrodigitoxigenin-Derivate |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3462413A (en) * | 1967-11-02 | 1969-08-19 | American Home Prod | 14,21-oxidonorcholan-23-oic acid lactams and derivatives |
CA1038294A (en) * | 1975-04-14 | 1978-09-12 | American Home Products Corporation | Method and compositions for lowering intraocular pressure |
GB8600490D0 (en) * | 1986-01-09 | 1986-02-12 | Erba Farmitalia | Aminoglycoside norcholanic acid lactams |
-
1989
- 1989-07-20 GB GB898916635A patent/GB8916635D0/en active Pending
-
1990
- 1990-06-19 EP EP19900201585 patent/EP0409296A3/en not_active Withdrawn
- 1990-07-18 JP JP2190343A patent/JPH0374399A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0409296A2 (en) | 1991-01-23 |
EP0409296A3 (en) | 1992-07-22 |
GB8916635D0 (en) | 1989-09-06 |
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