JPH0374399A - カルダノラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルダノラクタム誘導体、その製造方法及びそ
れを含有する医薬製剤に関する。

本発明は下記式（Ｉ）を有するカルダノラクタム誘導体
及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。

目 式中、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル　フェニル、
ベンジル、ベンズヒドリル又はトリチル基であって、非
置換か又はＣｔ　−Ｃ、ｔアルコキシカルボキシ、カル
バモイル又はシ（Ｃｔ　””’　Ｃ４）アルキルアミノ
基により置換した前記の基を表わし、Ｒ１はデオキシ糖
、ジデオキシ糖　アミノデオキシ糖、アミノジデオキシ
糖若しくはアミノトリデオキシ糖、又は式−（ＣＨＲ４
）ｎＮＲ２Ｒ３［式中、ｎは１，２又は３を表わし、Ｒ
２及びＲ３は独立に水素原子、ベンジル若しくはＣ−Ｃ
ｉ、アルキル基を表わすか、又は結合している窒素原子
ど一緒になって、複素環残基（酸素及び窒素から選択さ
れる１〜２個のへテロ原子を含み、場合によりＣ”””
　Ｃ４アルキル基により置換してもよい）を形威し、Ｒ
４は水素原子を表わすか又はＲ２若しくはＲ３と共にそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって前記定義と
同じ複素環残基（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル基によ
り置換していてもよい）を形成する］のアミノアルキル
残基を表わす。Ｒｔが表わし得る糖には、Ｄ又はＬ系の
６−デオキジーへキソピラノンル２．６−ジブオキジヘ
キソピラノシル、　２−アミノ又は２−アルキルアミノ
−２−デオキシ−ヘキソピラノシル、　３−アミノ又は
　３−アルキルアミノ３−デオキシ−ヘキソピラノシル
、　３−アミノ又は３−アルキルアミノ−Ｓ，６−ジブ
オキジ−ヘキソピラノシル及び３−アミノ又は　３−ア
ルキルアミノ−２，Ｓ，６−トリデオキシーヘキソピラ
ノシルが挙げられる。

Ｃｔ　””’　Ｃ４アルキル基にはメチル、エチル、イ
ソプロピル及びｎ−プロピル基が挙げられる。好ましく
はＲはメチルである。Ｒ２及びＲ３が結合している窒素
と共に表わし得る複素環残基の式は好ましくは （式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルを表わす）である。

式中の波状の線は、置換基又は水素原子が環状構造の平
面の上方又は下方にあり、異なる絶対配置を有する光学
活性異性体の形を与え得ることを示す。これらの光学活
性の形を本発明は包含する。

好ましいことに、光学活性である出発物質を利用するこ
とにより式■の光学活性化合物を得ることが可能である
。

「薬学的に許容し得る塩」とは、遊離塩基の生物学的な
有効性と特性を保留し、かつ生物学的またはその他の点
で不適当ではない塩を称する。かかる塩は、塩化水素酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸又は燐酸のような無機酸及び
酢酸、プロピオン酸。

グリコール酸、ピルビン酸、しゅう酸、りんご酸マロン
酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、くえん
酸、安息香酸、けい皮酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸又はサリ
チル酸のような有機酸を用いて形成する。

本発明は更に、式（Ｉ）のカルダノラクタム誘導体又は
その薬学的に許容し得る塩の製造方法を提供し、その方
法は式（ＩＩ） 一口 目 ０ （式中、Ｒは前記定義と同じ）を有する化合物を弐ｍ：
Ａ−ｗ［式中Ｗは前記定義の糖残基又は（ＣＨＲ）　　
−ＮＲＲ（式中ｎ　、　Ｒ２。

４　　　ｎ　　　　　　　２　　３ Ｒ及びＲ４は前記定義と同じ）であって、Ａはハロゲン
原子を表わす］の糖又はアミノアルキルのハロゲン化物
と縮合し、かつ所望により、得られる式（Ｉ）のカルダ
ノラクタム誘導体をその薬学的に許容し得る塩に変換す
ることから成る。

縮合工程は７０゜〜１３０°Ｃの温度で、水素化すトリ
ウムの存在下に、適当な有機溶媒、例えばテ［・ラヒド
ロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドの中で
実施するのが望ましい。好ましくは、Ａは塩素又は臭素
原子を表わす。通常の操作の後、エーテル（Ｉ）をその
物自体又はしゅう酸塩のような結晶化し易い塩として単
離する。

出発物質として使用する式（ｍ）のアミノアルキルハロ
ゲン化物又は糖誘導体はよく知られた１ 化合物である。式（ｎ）のカルダノラクタムはＤｅｇｈ
ｅｎｇｈｉ等（Ｃａｎ、　１．　Ｃｈｅｍ、　、　４９
．２６７６、１９７１）の記載の方法若しくは類似の方
法により、又は非置換力ルダノラクタムのＮ−アルキル
化（同上）により製造し得る。

本発明のカルダノラクタム誘導体及びその薬学＋ 的に許容し得る塩は、Ｎａ　　、Ｋ　　−ＡＴＰアゼ活
性を阻害することなく特異的ウワバイン結合を阻害する
ことが可能であり、従ってそれらは高血圧の有用な治療
薬であり得る。

本発明の化合物は多様な剤液て投薬することができる。

例えば、経口的には錠剤、カプセル剤糖衣錠又はフィル
ムコーティング錠、溶液剤又は懸濁剤として、直腸的に
は、原剤として、非経口的には、例えば筋肉内注射又は
静脈内注射若しくは注入によって、又は局所的に投与さ
れる。薬用量は患者の年令１体重、病状及び投薬径路に
よつ↓　２ て異なる。

本発明は医薬製剤を含み、それは本発明の化合物と共に
、薬学的に許容し得る賦形剤（担体又は希釈剤であり得
る）を−緒に含有する。本発明の化合物を含有する医薬
製剤は通常下記の慣用方法により製造され、薬学的に適
当な形にして投与される。

例えば、固体の経口用剤液としては有効な化合物と一緒
に、希釈剤９例えば乳糖、デキストロース　サッカロー
ス、セルロース、トウモロコシ澱粉、若しくはバレイシ
ョ澱粉、滑沢剤２例えばンリカ　タルク　ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、及び
／又はポリエチレングリコール、結合剤９例えば澱粉、
アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース又はポリビニルピロリドン、崩壊剤
１例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩−３ 又は澱粉グリコール酸ナトリウム、飽和剤、染料、甘味
剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベー１−　、　
　ラウリルサルフェート、及び−船釣に、医薬組成物に
使用される無毒性で薬理的に不活性な物質を含有し得る
。これらの医薬製剤は公知方法、例えば、混合、顆粒化
、打錠、糖衣、又はフィルムコーティングの方法により
製造し得る。

経口投与のための分散系液剤は、例えばシロップ剤、乳
剤及び懸濁剤であり得る。シロップ剤は、例えばサッカ
ロース又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又
はソルビトールと混合したサッカロースを担体として含
有し得る。懸濁剤及び乳剤は例えば天然ゴム、カンテン
、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコ
ールを担体として含有し得る。

４ 筋肉内注射用の懸濁剤又は溶液剤は活性化合物と一緒に
、薬学的に許容し得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油
、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレングリ
コール、及び所望により適当量の塩酸リドカインを含有
し得る。

静脈注射又は注入用の溶液剤は、例えば滅菌水を担体と
して含有し得るか、あるいは好ましくはそれは滅菌等張
食塩水の形であり得る。

原剤は活性化合物と一緒に、薬学的に許容し得る担体、
例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシ
チンを含有し得る。局所使用の製剤、例えばクリーム剤
、ローション剤又はパスタ剤は、有効成分を慣用の油脂
性又は乳化性賦形剤と混和して製造し得る。

本発明化合物について次の効力検定を行なった。

５ （Ｎａ　　−に＋） ÷ ＡＴＰアーゼ酵素活性を阻害 （Ｎａ　　−に＋）　−ＡＴＰアーゼを濃厚にした＋ ミクロソーム分画を、Ｉｏ＋ｇｅｎｔｅｎ（ＢＢＡ　３
５６　　：　３６−５２、　１９７４）の方法によりイ
ヌ腎の外側髄質から製造した。ウワバイン（基準化合物
として）又はステロイドエーテルの濃度を増加させなが
ら部分的精製酵素（０，５Ａ９のタンパク質）を、３ｔ
ｎＭＭ　ｇ　Ｃｊ２２　。

３ｍＭ　ＥＧＴＡ、　８０ｍＭＨｅ　ｐ　ｅ　ｓ緩衝液
（ｐ８７．４）及び２ｍＭ　ｙ２−Ｐ３２−ＡＴＰ中で
最終体積１１０〃とじて、３７℃でＩ５分温装した。

０．１ｍＭの伶過塩素酸（最終濃度１０％）及び０５ｄ
の木炭懸濁液（２０％Ｗ／Ｖ）の添加により反応を停止
した。懸濁液を遠心分離して上澄み中の３２Ｐの−６ 含有量を液体シンチレーション計測により測定した（Ｆ
、Ｍａｌｌ等；　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　３
３　：第１号、４７〜５３、１９８４年参照）。

いろいろの濃度のカルダノラクタム誘導体及びウワバイ
ンの効果を（Ｎａ　　−に＋）−ＡＴＰア十 一ゼ活性全体の阻害百分率として表わし、ＩＣ５０値を
計算した。

ること 手順は別に記載されている（　Ｅ、　Ｅｒｄｍａｎｎ等
：Ａｚｎｅｉｍ、Ｆｏ＋ｓｈ、、　　３４　（ＩＩ）　
、　　第１Ｏ号：　　１３１４，１９８４年）。

１３０ｍＭ　Ｎａ（ｆｆｌ、　Ｉｎ＋Ｍ　ＭｇＣ４、１
０ｍＭグルコース　　１０ｍＭスクロース、　　１０ｍ
Ｍ　Ｔ　ｒ　ｉ　ｓ　／　ＨＱ２緩衝液（ｐ８７．４）
、　　２ｘ　ｌＯ’Ｍ　　３Ｈウワバインの中で非標識
のカルタノラクタム誘導体の濃度を上げながら、洗浄し
た赤血球（約１〜１．８ＸＩ０９個／ｄ）７ を３７℃に５時間温置した。高速濾過法（Ｗｈａ１ｍａ
ｎＧＦ／Ｃガラスフィルター膜）により膜結合ウワバイ
ンと分離して結合ウワバインを定量した。

「Ｗｈａｊｍａｎ　Ｊは商標である。フィルター中の放
射能を液体シンチレーション計測により測定した。

非特異的結合の定義を１０３Ｍ非標識ウワバインの存在
下の結合とした。

解離定数（ＫＤ値）はＥｒｄｍａｎｎ等（Ｓｃｈｍｉｅ
ｄｅｂｅｒｇ’＋　　Ａｒｃｈ、　　Ｐｈａ＋ｍａｃｏ
１．　２８３：３３５　　。

１９７３）の方法により、平衡において５０％だけ３Ｈ
−ウワバイン結合を阻害する非標識力ルダノラクタム誘
導体の濃度から計算した。

手順は別に記載されている（Ｇ　ａ　ｔ　ａ　ｙ等、　
Ｂｉｏ＋ｈｅｍＰｈａ＋ｍａｃｏ１．３３　＋　　２０
１３−２０２０．　１９８４）　　。

７４ｍＭ　　Ｍ　ｇ　Ｃ（１２，２ｍＭ　Ｋ　Ｃ（１８
４ｍＭスクロース。

１０ｍ１Ｊ　ＭＯＩ’　Ｓ／Ｔ　ｒ　ｉ　ｓ緩衝液（３
７°Ｃてｐ　Ｎ７．４）及び１０ｍＭグルコースの中で
２０〜２５％のへマドクリットに洗浄赤血球を懸濁した
。

ウワバインの濃度を増加しつつカルダノラクタム誘導体
の濃度を固定してＭｇ４＋スクロース＋ Ｋ　媒質を含有する管に、赤血球懸濁液を低温で添加し
た。管を３７°Ｃに製置して懸濁液の小部分を低温に下
げて、異なる時間（０−１０−２０−３０分）に遠心沈
降した。外部Ｎａ　　濃度を原子吸収により上澄み中で
測定した。いろいろのカルダノラクタム誘導体濃度の関
数としてウヮバイン感受性＋ Ｎａ　　流出の阻害の速度論的分析を行ない、各化合物
についてＩＣ５０を計算した。

で収縮期血圧の間接測定を実施した。動物を３６°Ｃの
環境にｌＯ〜１５分間置いて装圧が記録されるようにし
、次いてＷ＋Ｗ　ＢＰレコーダー８００５型を使用し間
接テイルカフ（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ）法により収縮期血
圧及び心拍数を測定した。化合物を　５％アラビアゴム
に懸濁し、１日１゜回４日間続けて経口的に投与して、
処置開始前並びに処置の第土日及び第４日の両日の投与
後１時間及び５時間で測定を実施した。

対照動物には担体のみ（０，２ｄ／体重１００　ｇ　）
を与えた。収縮期血圧の薬物の誘発する変化を処置前値
との差として計算した。

下記実施例により本発明を説明する。

実施例１ Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｔ、イタリーの供給する　８
〜１０週令の４頭の自然発症高血圧ラッ）　（ＳＨＲ，
京都）の群上　　９ ５０ｍの乾燥ＴＨＦ中に２　ｇ　（０，００５ｍｏｌ）
の（２０８゜０ ２１Ｒ）　−３β−ヒドロキシ−１４，２１−エポキシ
５β、　１４β−Ｎ−メチル−２０−カルダノラクタム
を加えた液を、鉱油中の水素化ナトリウム（２，１０２
ｇ−０，０４８ｍｏｌ）の５５−６０％分散液に、５０
成の乾燥ＴＨＦ中て添加した。それをＮ２の下で５時間
撹拌し還流した。反応屋台物に３−ジメチルアミノｌ−
プロピルクロリド（６，７９ｇ　−０，０５６ｍｏｌ）
を少しずつ添加し、その系を２０時間撹拌し還流した。

＋００−の水を少しずつ添加して、反応混合物を真空で
濃縮しＴＨＦを除いた。得た混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を水洗し、硫酸すｌ・リウム上で乾燥して
、真空蒸発した。残留物をヘキサン中で撹拌して濾過し
白色固体として１．７９ｇのエーテル↓を得、それを酸
性蓚酸塩として精製して１．８ｇ：融点１６０〜１６５
°Ｃ（分解）を得た。

ＦＤ　ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　４７２（Ｍ　　）　。Ｒ
１（ＣＨ２Ｃ＃２／ＭｅＯＨ＝４／１）　＝　０．　Ｉ
ＩＩ。ＨＳＯＬＭ中Ｃｅ（Ｓｏ　　）　　２％によ２４
　　　　　４２ り検出。

実施例２ 実施例工の手順を使用し、８０ｍ１の乾燥ＴＨＦ中で１
　ｇ　（０，００２６ｍｏｌ）の（２０Ｒ，２１Ｓ）　
−３βヒドロキシ−１４，２１−二ポキシ−５β、　　
１４β−Ｎメチル−２０−カルダノラクタム、５５〜６
０％水素化すＩ・リウム（１，０９ｇ　−０，０２５ｍ
ｏｌ）及び３．４ｇ（０，０３ｍｏｌ）の３−ジメチル
アミノ−１−プロピルクロリドから本化合物を製造した
。０．９ｇの（２０Ｒ，２１３）−３β−ジメチルアミ
ノプロポキシ−１４β、２１−エポキシ−５β−Ｎ−メ
チル−２０カルダノラクタムを泡状で得た。

十 ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　４７２（Ｍ　　）　。Ｒ１（Ｃ
１２Ｃ１，、／ＭｅＯＨ＝４／１）＝０．４１．　　Ｈ
Ｓｏ　　ＬＭ中Ｃｅ（ＳＯ）　　２％によ２　　４　　
　　　　　　　　４　２ り検出。

１ ２ 実施例３ 実施例４ 実施例上の手順を使用し、４５−の乾燥ＴＨＦ中で０．
４６４　ｇ　（０，００１２ｍｏｌ）の（２０８，２１
Ｒ）　−３βヒドロキシ−Ｎ、２１−エポキシ−５β、
１４βＮ−メチル−２０−カルダノラクタム、５５〜６
０％水素化ナトリウム（１，１５２ｇ　−０，０２６ｍ
ｏｌ）及び４ｇ（０，［１３ｍｏ　ｌ）の　２−ジエチ
ルアミノ−（−エチルクロリドから本化合物を製造した
。０．２８ｇの（２０８２１Ｒ）−３β−ジエチルアミ
ノエトキシ−１４，２１エポキシ−５β、　１４β−Ｎ
−メチル−２０−カルダノラクタムを泡状で得た。

ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　４８６（Ｍ　　）　。Ｒ１（Ｃ
Ｈ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ＝９／１）＝０．１１ｏＨＳｏ　
　ＬＭ中Ｃｅ（ＳＯ）　　２％にょ２４　　　　　４２ り検出。

３ ４５−ノ乾燥Ｔ　ＨＦ中テｏ、４６４ｇ　（０，０ＯＬ
２ｍｏｌ）　（Ｄ（２０８，２１Ｒ）−３β−ヒドロキ
シ−１４２１−エポキシ−５β、　１４β−Ｎ−メチル
−２０−カルダノラクタム、　１．１５２　ｇ　（０，
０２６ｍｏｌ）　（Ｄ　５５−６０％水素化ナトリウム
及び３−２ｇ　（０，０３ｍｏｌ）の　２−ジメチルア
ミノ−１−エチルクロリドから実施例上の手順と同様に
して、０．２ｇの（２０８，２１Ｒ）　−３βジメチル
アミノエトキシ−１４，２１−エポキシ５β、１４β−
Ｎ−メチル−２ｏ−カルダノラクタムを泡状で得た。

ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　４５８（Ｍ　　）　。Ｒｆ　（
ＣＨ２Ｃ１２／　ＭｅＯＩｌ−９／Ｉ）　＝　０．０６
゜ＨＳｏ　　ＬＭ中ｃｅ（ｓｏ）２％ニョ２４　　　　
　４２ り検出。

４ 実施例５ 実施例６ 実施例１の手順を使用し、４５−の乾燥ＴＨＦ中で０．
４６４　ｇ　（０，００１２ｎ＋ｏｌ）の（２０８，２
１Ｒ）　−３βヒドロキシ−１４，２１−エポキシ−５
β、　１４βＮ−メチル−２０−カルダノラクタム、１
．１５２ｇ（０，０２６ｍｏｌ）の５５−６０％水素化
ナトリウム及び４．５ｇ　（０，０３ｍｏｌ）の４−（
２−クロロエチル）モルホリンから本化合物を製造した
。０．４２０　ｇの（２０３゜２１Ｒ）−３β−モルホ
リノエトキシ−１４，２１−エポキシ−５β、　１４β
−Ｎ−メチル−２０−カルダノラクタムを泡状で得た。

＋ ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　５００（Ｍ　　）　。Ｒ１（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２２　／　ＭｅＯＨ＝９／１）　＝　０．３７
．　　ＨＳｏ　　Ｉ　Ｍ中Ｃｅ（Ｓｏ　　）　　２％に
よ２４　　　　　４２ り検出。

４５ｄの乾燥ＴＨＦ中で０．４６４　ｇ　（０，００１
２ｍｏｌ）の（２０８，２１Ｒ）　−３β−ヒドロキシ
−１４，２１−エポキシ−５β、　１４β−Ｎ−メチル
−２０−カルダノラクタム、１．１５２　ｇ　（０，０
２６＋ｎｏｌ）の５５〜６０％水素化ナトリウム及び４
ｇ　（０，０３ｍｏｌ）の　２−ピロリジノエチルクロ
リドから、実施例上の手順と同様にして０．４２ｇの（
２０Ｓ，２１Ｒ）　−３β−（２−ピロリジノエトキシ
）　−１４，２１−エポキシ−５β、１４βＮ−メチル
−２０−カルダノラクタムを得た。融点９０〜９４℃。

十 ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　４８４（Ｍ）　。Ｒ１（ＣＨＣ
＃３／ＭｅＯＨ＝４／１）＝　０．２７゜ＨＳＯＬＭ中
Ｃｅ（ＳＯ）　　２％により検２４　　　　　４２ 出。

５ ６ 実施例７ 実施例８ ４５ｄの乾燥Ｔ　ＨＦ中で０．４６４　ｇ　（０，００
１２ｍｏｌ）の（２０Ｒ，２ｔＳ）−３β−ヒドロキシ
−１４，２１−二ポキシ−５β、１４β−Ｎ−メチル−
２０−カルダノラクタム、１．１５２　ｇ　（（１，０
２６ｍｏｌ）の５５〜６０％水素化ナトリウム及び４ｇ
　（０，０３ｍｏｌ）の　２−ピロリジノエチルクロリ
ドから、実施例（の手順と同様にして０３９ｇの（２０
Ｒ，２１Ｓ）　−３β−（２−ピロリジノエトキシ）　
−１４，２１−エポキシ−５β、　　１４βＮ−メチル
−２０−カルダノラクタムを得た。融点１３８〜１４２
℃。

＋ ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　４８４（Ｍ　　）　。Ｒｆ　（
ＣＨＣＡ３／Ｍ［０Ｈ＝４／Ｉ）＝０．３゜＋１　　Ｓ
ｏ　　ＬＭ中Ｃｅ（ＳＯ）　　２％により検２４　　　
　　　４２ 出。

７ ダノラクタム 実施例１と同様に操作するが、Ｎ−（２−ブロモエチル
）フタルイミドを使用し、対応するフタルイミド誘導体
の加ヒドラジン分解を経て、標題化合物を５３％収率て
得た。融点８９〜９１’Ｃ０実施例９ 実施例２と同様に操作するか、（Ｎ−メチル−２（Ｓ）
−ピロリジル）−クロロメチル塩酸塩を使用し、標題化
合物を４０％収率て得た。融点１８６〜１８８°Ｃ０ ８ 実施例１０ 実施例１２ 実施例上と同様に操作するが、（２０８，２１Ｒ）３α
−ヒドロキシ−１４，２１−エポキシ−５β１４α−Ｎ
−メチル−２０−カルダノラクタムを使用し、標題化合
物を６０％収率で得た。融点２２０〜２２４℃。

実施例１１ 実施例１と同様に操作するが、Ｎ１３−クロロプロピル
）ピペリジンを使用し、標題化合物を７０％収率で得た
。融点１３８〜１４１’ｃ０実施例１３ 実施例１と同様に操作するが、Ｎ−（３−ブロモプロピ
ル）フタルイミドを使用し、対応するフタルイミド誘導
体の加ヒドラジン分解を経て、標題化合物を３５％収率
で得た。融点１５７〜１６４°Ｃ０９ 実施例１と同様に操作するが、（Ｎ−メチル−２（Ｓ）
−ピロリジル）クロロメチル塩酸塩を使用し、標題化合
物を６０％収率で得た。融点１６５〜１６７°Ｃ０ ０ 実施例１４ 実施例上と同様に操作するが、（２０８，２１Ｒ）３α
−ヒドロキシ−１４，２トエポキシ−５β１４β−Ｎ−
メチルーカルダノラクタム及びＮ−（２クロロエチル）
ピロリジンを使用し、標題化合物を４８％収率て得た。

融点９３〜９５°ｃ。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ）を有するカルダノラクタム誘導体
   及びその薬学的に許容し得る塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェ
   ニル、ベンジル、ベンズヒドリル又はトリチル基であっ
   て、非置換か又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、カルボキ
   シ、カルバモイル又はジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルア
   ミノ基により置換した前記の基を表わし、Ｒ＿１はデオ
   キシ糖、ジデオキシ糖、アミノデオキシ糖、アミノジデ
   オキシ糖若しくはアミノトリデオキシ糖、又は式−（Ｃ
   ＨＲ＿４）＿ｎ−ＮＲ＿２Ｒ＿３のアミノアルキル残基
   ｛式中、ｎは１、２又は３を表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３
   は独立に水素原子、ベンジル若しくはＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基を表わすか、又は結合している窒素原子と一緒
   になって、複素環残基（酸素及び窒素から選択される１
   〜２個のヘテロ原子を含み、場合によりＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキル基により置換していてもよい）を形成し、Ｒ＿
   ４は水素原子を表わすか、又はＲ＿２若しくはＲ＿３と
   共にそれらが結合している窒素原子と一緒になって前記
   定義と同じ複素環残基（場合によりＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル基により置換していてもよい）を形成する｝を表わ
   す。］
2. （２）Ｒがメチルである、請求項１に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２及びＲ＿３が結合している窒素原子と一緒
   になって、下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を表わす）
   の複素環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
4. （４）下記化合物から選択される、請求項１に記載の化
   合物。 （２０Ｓ，２１Ｒ）−３β−ジメチルアミノプロポキシ
   −１４，２１−エポキシ−５β，１４β−Ｎ−メチル−
   ２０−カルダノラクタム、 （２０Ｒ，２１Ｓ）−３β−ジメチルアミノプロポキシ
   −１４，２１−エポキシ−５β，１４β−Ｎ−メチル−
   ２０−カルダノラクタム、 （２０Ｓ，２１Ｒ）−３β−ジエチルアミノエトキシ−
   １４，２１−エポキシ−５β，１４β−Ｎ−メチル−２
   ０−カルダノラクタム、 （２０Ｓ，２１Ｒ）−３β−ジメチルアミノエトキシ−
   １４，２１−エポキシ−５β，１４β−Ｎ−メチル−２
   ０−カルダノラクタム、 （２０Ｓ，２１Ｒ）−３β−モルホリノエトキシ−１４
   ，２１−エポキシ−５β，１４β−Ｎ−メチル−２０−
   カルダノラクタム、 （２０Ｓ，２１Ｒ）−３β−（２−ピロリジノエトキシ
   ）−１４，２１−エポキシ−５β，１４β−Ｎ−メチル
   −２０−カルダノラクタム、及び （２０Ｒ，２１Ｓ）−３β−（２−ピロリジノエトキシ
   ）−１４，２１−エポキシ−５β，１４β−Ｎ−メチル
   −２０−カルダノラクタム。
5. （５）請求項１に定義した式（ I ）のカルダノラクタ
   ム誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法であ
   って、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒは請求項１の定義と同じ）の化合物を、式（
   III） Ａ−Ｗ ［式中、Ｗは請求項１の定義の糖残基又は −（ＣＨＲ＿４）＿ｎ−ＮＲ＿２Ｒ＿３（式中、ｎ、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は請求項１の定義と同じ）であ
   って、Ａはハロゲン原子を表わす］の糖又はアミノアル
   キルのハロゲン化物と縮合し、所望により、得られる式
   （ I ）のカルダノラクタム誘導体をその薬学的に許容
   し得る塩に変換することから成る前記製造方法。
6. （６）７０゜〜１３０゜の温度で、水素化ナトリウムの
   存在下に、有機溶媒中で縮合を行なう、請求項５に記載
   の方法。
7. （７）Ａが塩素又は臭素原子を表わす、請求項５又は６
   に記載の方法。
8. （８）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤及び有効成分
   として、請求項１〜４のいずれか一項に記載されるか、
   又は請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法により製
   造された式（ I ）のカルダノラクタム誘導体又はその
   薬学的に許容し得る塩から成る医薬製剤。
9. （９）ヒト又は動物の身体の治療に使用する、請求項１
   の定義の式（ I ）のカルダノラクタム誘導体又はその
   薬学的に許容し得る塩。
10. （１０）高血圧の治療に使用する請求項９に記載の化合
    物。