CN105646387A - 一种塞利司他化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种塞利司他化合物及其制备方法，本发明得到的塞利司他晶体，具有的优点：纯度高，稳定性好。本发明还涉及使用这种塞利司他化合物制造治疗肥胖症的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及塞利司他新晶型及其制备方法，本发明还涉及使用这种塞利司他组合物治疗肥胖症中的应用。
背景技术
塞利司他(cetilistat)，是一种脂酶抑制剂，能够抑制消化道和胰腺分泌的脂肪酶活性，组织肠道吸收脂肪，最终导致体重下降，同时还能够通过减少内脏脂肪，改善疾病相关参数。塞利司他片于2013年9月在日本上市，用于治疗肥胖症及其并发症，通常情况下成人一次口服120mg，每次饭后立即服用，一天三次。
其结构如下所示：
塞利司他为白色至类白色结晶或结晶性粉末，其晶型、粒度以及制剂制备过程中颗粒成形对溶出度有重要影响。
在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的塞利司他杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的塞利司他，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种塞利司他化合物晶体。
本发明的另一个目的，公开了塞利司他化合物晶体的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了塞利司他的药物组合物。
本发明还公开了塞利司他的化合物晶体在制造治疗肥胖症的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种塞利司他化合物，该塞利司他化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了塞利司他化合物晶体的制备方法，
文献报道，塞利司他有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的塞利司他晶体的质量关系，通过将塞利司他在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明塞利司他化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该塞利司他化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。
具体包括下列步骤：塞利司他加入2-3倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述塞利司他化合物晶体。
所用塞利司他，根据现有文献提供的方法合成，合成的塞利司他的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含塞利司他化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的塞利司他的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。
本发明还提供了塞利司他化合物晶体在制造治疗肥胖症的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的塞利司他化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。
外观，含量无改变。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克塞利司他和400ml的乙醇-乙酸-水(5：0.5：1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述塞利司他化合物晶体,172.6克。纯度99.94%。
实施例2
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克塞利司他和600ml的乙醇-乙酸-水(8：1：2)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述塞利司他化合物晶体,173克。纯度99.99%。
实施例3
含有塞利司他化合物的胶囊
处方：塞利司他85克，丙二醇3.5ml，淀粉145克，制成1000粒。
工艺：将塞利司他、淀粉，用20%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，55℃干燥，整粒，填充胶囊。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示塞利司他化合物，
（Ⅰ）
所述塞利司他化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述塞利司他化合物晶体的制备方法，通过将塞利司他在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。
3.权利要求2所述塞利司他化合物晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：塞利司他加入2-3倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述塞利司他化合物晶体。
4.一种含有权利要求1所述塞利司他化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的塞利司他的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述塞利司他化合物在制造治疗肥胖症的药物中的应用。
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2014
- 2014-11-11 CN CN201410628118.9A patent/CN105646387A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160608 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |